1) Giovanna COTUGNO - Azienda Ospedaliera S.Camillo

INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN CAMILLO
Giovanna Cotugno
U.O. Patologia Metabolica
Responsabile: Dott. Carlo Dionisi Vici
Dip. Medicina Pediatrica
Direttore: Prof. A.Ugazio
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Roma
[email protected]
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Roma 28 Maggio 2014
Molecole
complesse
Metabolismo
intermedio
Metabolismo
energetico
• m. Metabolismo proteico
• m. Lisosomiali
• m. Perossisomiali
•
•
•
•
Aminoacidopatie
Acidurie organiche
Difetti ciclo urea
Intolleranza agli zuccheri
•
•
•
•
•
Glicogenosi
Difetto gluconeogenesi
Acidosi lattica
Difetti ox acidi grassi
Difetti catena respiratoria mitocondriale
SCARSO ACCRESCIMENTO E…
ipoglicemia
CASO CLINICO
M. M. ♀
y
y
y
y
y
y
y
Quartogenita da genitori non consanguinei
Parto eutocico a termine
PN Kg 3,220. L cm 50. Cc cm 34
Apgar 9
Ipoglicemia (30 mg/dl) neonatale
Scarso accrescimento
Irritabilità
CASO CLINICO
M. M.
♀
All’età di 11 mesi riscontro di ipertransaminasemia
(GOT 209, GPT 69 UI/L) e steatosi epatica.
Ricovero ospedaliero per due episodi critici con
ipotonia, pallore, fissità sguardo e perdita di coscienza
Glicemia 50 mg/dl
RMN encefalo negativa
EEG di tipo parossistico focale a sinistra.
Iniziata terapia con Tegretol
Successivo ricovero in altra struttura da dove veniva
dimessa con diagnosi di sospetto deficit di
glicosilazione delle proteine.
CASO CLINICO
M. M. ♀
A 18 mesi vitae ricovero OBG
Motivo del ricovero
y ipoglicemia
y regressione neuromotoria
y sospetta sdr CDG
P 3-15°L 15-20°Cc 3-15°centile
E.O. Cute roseo pallida normoidratata, all’ascoltazione
toracica nulla di patologico, addome trattabile, fegato a
2 cm dall’arco, milza all’arco costale, EN nella norma.
ESAMI DI LABORATORIO
yglicemia
39 mg/dl
ylattato
20.3 mg/dl
yGOT
43 UI/L
yGPT
29 UI/L
ybilirubina tot. 0.24 mg/dl
ybilirubina dir. 0.08 mg/dl
yfibrinogeno
226 mg/dl
yINR
1.08
yfosforo
5.8 mg/dl
yac. urico
4.3 mg/dl
yEGA
nella norma
yIEF transferrina
nella norma
yFNT
nella norma
yTLC zuccheri
lattosio +/-
TEST DEL DIGIUNO
Alla 18a ora
y glicemia
81 mg/dl
y NEFA
1128 mmol/l
y chetonuria
assente
y acilcarnitine
nella norma
y ac. organici ur. nella norma
CASO CLINICO
M. M. ♀
In terza giornata di ricovero viene rilevato un
ulteriore dato anamnestico:
M., così come tutti i suoi fratelli, rifiuta alimenti
zuccherati e frutta
TEST DA CARICO ORALE CON FRUTTOSIO
Dopo assunzione di frutta la bambina presentava
ipoglicemia (29 mg/dl) sintomatica
ATP
ADP
AMP
Acido urico
Glucochinasi
ATP
citrato
CASO CLINICO
M. M. ♀
DIETA priva di fruttosio, saccarosio e sorbitolo
HOLTER GLICEMICO/72 h
In dieta priva di fruttosio i valori risultavano
compresi tra 50-84 mg/dl (valore medio 69 mg/dl)
EEG sonno non dimostrativo in senso patologico
Sospesa la terapia anticomiziale
CONCLUSIONI
Dati diagnostici salienti
y anamnesi alimentare
y ipoglicemia
y statosi epatica
y scarso accrescimento
SCARSO ACCRESCIMENTO E…
disfunzione epatocellulare
MALATTIE METABOLICHE CON
DISFUNZIONE EPATOCELLULARE
CASO CLINICO
M. B. ♀
y
y
y
y
y
y
Anamnesi familiare negativa
Unigenita da genitori non consanguinei
Nata da parto eutocico a 37 sett EG
Apgar 8…9
PN 2,650 Kg. L 45 cm. Cc 32 cm.
Periodo neonatale normale
CASO CLINICO
M. B. ♀
A 1 anno e 4/12 vitae ricovero in OBG trasferita da altro Ospedale
Motivo del ricovero
y
y
y
y
y
scarso accrescimento
vomito
ipoglicemia
Ipertransaminasemia
epatomegalia
P 7,770 Kg (<3°c) L 79 cm (50° c)
E. O. Condizioni generali discrete, tessuto sottocutaneo scarsamente
rappresentato, al torace MV aspro non rumori patologici, addome
lievemente globoso trattabile, fegato 1 cm al di sopra OT.
ESAMI DI LABORATORIO
•Aminoacidi plasmatici
•GOT
149 UI/L
•GPT
99 UI/L
•ALP
1093 UI/L
•GammaGT
115 UI/L
•Albumina
3.8 gr/dl
•Fibrinogeno
196 mg/dl
•INR
1.42
•GR
4.120.000/mm3
•Hb
11 gr/dl
•PLT
• AFP
•Creatinina
209.000/mm3
14269 ng/ml
0.27 mg/dl
•Ca
8.9 mg/dl
•P
0.8 mg/dl
Tyr: 452 μmol/L (v.n. 30-100)
•FNT
- Glucosio: 479 mg/dl
- Aminoaciduria generalizzata
- Ca / creatinina: 1.06 mg/mg (v.n 0-0.53)
- Proteine: 3 mg/dl (v.n. 0-15)
- Beta 2 microglobulina: 0.52 mg/l (v.n.
assente)
Acidi organici urinari:
- Medio aumento Succinilacetone
TIROSINEMIA TIPO 1
(EPATORENALE)
y Deficit di fumaril-acetoacetato idrolasi
( FAH, 15q23-q25)
y Incidenza 1/100.000
y Autosomica recessiva
PATHWAY DEGRADAZIONE DELLA TIROSINA
TIROSINEMIA tipo 1
Precoce acuta
Tardiva
(neonato/lattante)
y Insufficienza epatica
y Epatomegalia
y Vomito
y Cirrosi
y Emorragie
y Scarso accrescimento
y Ipoglicemia
y Rachitismo vit D resistente
y Tubulopatia renale
(sindrome di Fanconi)
y Tubulopatia renale
y Cardiomiopatia
y Sepsi
y Polineurite, distonie
y Crisi neurologiche con
porfiria
TIROSINEMIA TIPO 1
y DIAGNOSI
↑ succinilacetone ur. (diagnostico)
↑ tirosina plasmatica
↑ acido δ aminolevulinico
↑ α fetoproteina
y TERAPIA
nitisinone (NTBC)
dieta ipoproteica
y COMPLICANZE
carcinoma epatocellulare (valutare α-FP)
insufficienza renale
TIROSINEMIA TIPO 1
CONCLUSIONI
Dati diagnostici salienti
y epatopatia
y tubulopatia renale
y scarso accrescimento
y ↑ succinilacetone ur.
y ↑ tirosina plasmatica
y ↑ α fetoproteina
SCARSO ACCRESCIMENTO E…
iperammoniemia
CASO CLINICO
T. F. ♂
y
y
y
y
y
Madre HBV positiva, due precedenti aborti
Unigenito da genitori non consanguinei
Gravidanza regolare
Parto eutocico a termine. PN Kg 3,650
Periodo neonatale
ecografia renale ed encefalo nella norma. Eseguiti I a dose vaccino
anti-HBV e Ig specifiche
y Inappetenza, scarsa crescita pondero-staturale
CASO CLINICO
A 2 anni e 1/12 episodio di gastroenterite acuta e calo
ponderale significativo
Esami ematochimici prescritti dal pediatra curante
Hb
ferritina
GOT
GPT
9.5 gr/dl
3220 ng/ml
76 UI/L
56 UI/L
CASO CLINICO
T. F. ♂
Ricovero OBG in urgenza
Motivo del ricovero
y anemia
y epatopatia
y Impetigine
Peso e lunghezza <3°centile. Cc 50-75°centile.
E. O. Condizioni generali mediocri, cute e mucose pallide, edema
dorso piedi bilateralmente, cheilite angolare, xerosi cutanea,
dermatite impetiginizzata al volto, macrocrania relativa, bozze
frontali prominenti, al torace MV aspro non rumori patologici,
addome globoso trattabile, fegato e milza a 3 cm dall’arco costale.
ESAMI DI LABORATORIO
yGR
2720/mm3
yHb
7.2 gr/dl
yGB
8420/mm3
ypiastrine
191000/mm3
yferritina
2162 ng/ml
yLDH
2890 UI/L
yfibrinogeno
80 mg/dl
yproteine tot.
4.6 g/dl
yalbumina
2.5 g/dl
yGOT
77 UI/L
yGPT
63 UI/L
yAmmoniemia 140 µg/dl
(post-prandiale)
y Aminoacidi plasmatici
Lys 22 μmol/L
Orn assente
Arg 11 μmol/L
v.n. 80-300
v.n. 50-200
v.n. 30-90
y Aminoacidi urinari
↓ Lys
↓ Orn
↓ Arg
y Acido orotico ur.
22.2 uM/mM creat
(v. n. 0.1-10)
PATOGENESI INTOLLERANZA ALLE PROTEINE CON LISINURIA
ESAMI STRUMENTALI
y ECOGRAFIA ADDOME
fegato di dimensioni modicamente aumentate. Non lesioni focali.
Strie iperecogene perivascolari. Via biliari e milza nella norma.
Reni di dimensioni normali, iperecogenicità periferica anulare delle
piramidi compatibile con nefrocalcinosi di primo grado
y RX TORACE nella norma
y TC TORACE senza mdc
diffuse aree a vetro smerigliato con alcuni sfumati micronoduli
centrolobulari nel LID, segmento lingulare superiore, segmento
posteriore del LSD
y ECG, ECOCARDIOGRAMMA nella norma
y RX MANO E POLSO età scheletrica 1 anno e 6 mesi (età cronologica 2
anni e 3/12)
INTOLLERANZA ALLE PROTEINE CON
LISINURIA
y Aumento ferritina, LDH, zinco
y Linfoistiocitosi emofagocitica
y Interstiziopatia polmonare con proteinosi alveolare
y Proteinuria, glicosuria, fosfaturia, acidosi tubulare renale,
microematuria, ridotta filtrazione glomerulare
y Aumento escrezione urinaria e ridotta concentrazione
plasmatica degli aminoacidi dibasici cationici (lisina, arginina,
ornitina) per difetto di trasporto a livello della membrana delle
cellule epiteliali del tubulo renale e piccolo intestino.
y Iperammoniemia e presenza di acido orotico urinario dopo
pasto proteico
INTOLLERANZA ALLE PROTEINE CON
LISINURIA
CONCLUSIONI
Dati diagnostici salienti
y
y
y
y
anemia
iperferritinemia
aumento LDH
aumento aa dibasici
cationici plasm.
y riduzione aa dibasici
cationici ur.
y iperammoniemia e
presenza ac. orotico ur.
dopo pasto proteico
SCARSO ACCRESCIMENTO E…
acidosi lattica
CAUSE EZIOLOGICHE
IPERLATTACIDEMIE
Secondarie
y Acidemie organiche
(metilmalonica,
propionica,
isovalerica)
y Citrullinemia
y Deficit ox acidi grassi
CASO CLINICO
M. M.♀
y Unigenita da genitori non consanguinei
y Nata a 40 sett EG da TC per presentazione podalica
y Apgar 8…10
y PN 3,060 Kg. L 50 cm. Cc 34,5 cm.
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 12 mesi
Scarso accrescimento dai primi mesi di vita
y RIST, RAST alimentari, AGA, EMA: nella norma
y Dieta PPLV per due mesi senza successo
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 1 anno e 8/12
Ricovero ospedaliero in altra struttura
Motivo del ricovero: SCARSO ACCRESCIMENTO
P 8,200 Kg L 74 cm
y Acidosi metabolica
y Test arginina per GH nella norma
y Ecografia apparato urinario nella norma
y Età ossea ritardata
Diagnosi dimissione: acidosi tubulare renale, ipertricosi
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 2 anni e 3/12
Nuovo ricovero presso la stessa struttura
Motivo del ricovero: atassia, tremori arti inferiori,
scarso accrescimento
y Acidosi
y Iperlattacidemia (3.6 mmol/l)
y Aminoacidi plasmatici e urinari nella norma
y Ac. organici urinari: ↑ ac. 3 OH butirrico, modico ↑ ac.
lattico, succinico, glutarico, adipico
CASO CLINICO
M.M. ♀
y EEG nella norma
y RMN encefalo: “aree di alterata intensità di segnale a
livello della giunzione della giunzione bulbo midollare e
mesencefalica da riferire in prima ipotesi a danno di
natura metabolica”.
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 2 anni e 4/12
Ricovero OBG U.O. Patologia Metabolica
P 8,500 Kg <<3°c
L 78 cm
<<3°c
Cc 46,5 cm
3°c
EO: condizioni generali discrete, cute pallida
normoidratata, t. sottocutaneo scarsamente
rappresentato, ipetricosi, occhi alonati, faringe deterso, al
torace MV aspro, non rumori patologici, attività cardiaca
ritmica, addome globoso trattabile, fegato e milza nei
limiti, atassia, tremori agli arti inferiori.
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 2 anni e 4/12
y CONSULENZA NEUROLOGICA
Bambina con storia di ritardo delle tappe motorie,
debolezza muscolare e recente regressione
motoria. Sviluppo cognitivo normale. La RMN
encefalo evidenzia iperintensità dei nuclei
subtalamici, cui si associa acidosi lattica e
tubulopatia.
Ipotesi diagnostica: encefalopatia mitocondriale.
y BIOPSIA MUSCOLARE
83% di riduzione della COX
CASO CLINICO
M.M. ♀ età 2 anni e 4/12
Quadro clinico attuale
y Ritardo psicomotorio grave
y Tetraparesi spastico-distonica
y Insufficienza respiratoria cronica in VMI
y CMP ipertrofica
y Calcolosi renale a stampo
y Portatrice tracheostomia e PEG
CONCLUSIONI
Dati diagnostici salienti
• iposviluppo somatico
• acidosi metabolica
• tubulopatia
• ipertricosi
• biopsia muscolare
MITOCONDRIOPATIE
SNC e SNP: emicrania, mioclono, regressione/ritardo psicomotorio, demenza,
emiparesi, convulsioni, atassia, emianopsia, cecità corticale, distonia,
parkinsonismo, tremore, neuropatia periferica
Sistema neuromuscolare: debolezza muscolare, oftalmoplegia, ptosi palpebrale,
intolleranza all’esercizio fisico, mioglobinuria
Organi di senso: retinopatia pigmentosa, cataratta, atrofia ottica, sordità/ipoacusia
neurosensoriale
Apparato gastroenterico: malassorbimento, pseudo-ostruzioni intestinali,
disfunzione pancreas esocrino
Apparato urinario: sindrome di Fanconi
Sistema endocrino: diabete mellito, bassa statura, ipoparatiroidismo
Sistema cardiovascolare: cardiomiopatia, blocchi di conduzione
Sistema ematopoietico: anemia sideroblastica
Altro: scarso accrescimento, faticabilità, apnee intermittenti
ENCEFALOPATIE METABOLICHE
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