Linfomi HCV-correlati - Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi

Linfomi
HCV-correlati
Michele Merli
UOC Ematologia
Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi
Polo universitario, Varese
Linfomi non-Hodgkin HCV-associati:
problema o opportunità?
• Problema: linfomi aggressivi (DLBCL)
• Tossicità
• Esclusione dai trial clinici
• Opportunità: linfomi indolenti (MZL, LPL, FL)
• Modello peculiare di linfomi antigene-dipendenti
• Targeted-therapy: terapia antivirale
(“chemo-free”, ora anche “IFN-free”)
2013-2014: la rivoluzione nella terapia
dell’epatite C (IFN-free therapy)
IFN +
RBV
GT1
1991
BOC or
TVR + P/R
SIM or
SOF + P/R
2011
2013
1998 2001
GT2/3
IFN
PegIFN
+ RBV
2013
SOF +
RBV
Approvazione
*Italia (AIFA), 28/10/14, categorie specifiche, centri selezionati
ABT450 +
OMB+ DSV+
RBV (12w)*
2014
SOF + LDV
(8 w)
Epidemiologia dell’infezione da HCV
• 2.2% della popolazione mondiale
• 130 milioni di persone
• Prevalenza (HCV Ab+): 1-20% a seconda dei paesi, dell’età e
dello stato socio-economico
• Italia: 4.4% (aggiustata per l’età): >1 milione
• Nord: 1.6% (=Sud-Europa)
• Sud: 7.3%
• Genotipo 1b: più frequente
• Genotipo 2c: più frequente nel Sud
Ansaldi et al, JMV 2005
Il virus HCV
• Uno dei 6 virus definiti “cancerogeni per l’uomo” dalla IARC: HCC
e NHL (evidenze biologiche, epidemiologiche e terapeutiche)
• Piccolo virus a RNA (singolo filamento, polarità positiva, 9600 b)
• 6 genotipi maggiori (<30-35% di differenza nella sequenza)
• ORF, singola poliproteina precursore (3000 aa): proteine
strutturali e non-strutturali (rilasciate da proteasi cellulari e virali)
• In grado di sfuggire all’immunità innata ed acquisita (Ab): >80%
dei pazienti non elimina il virus → infezione cronica
Spettro delle malattie linfoproliferative
HCV-correlate
Linfoma
basso grado
(Ag-dipendente)
Linfoma alto grado
(Ag-indipendente)
Lesioni genetiche addizionali ?
De Novo ?
Espansione
oligo-monoclonale
(MC tipo II)
Stimolo HCV (Ag-dipendenza)
dipendenza)
Linfociti
B
0
policlonali
Evidenze biologiche e teorie patogenetiche
1) Antigen-driven proliferation
• Modello patogenetico: Helicobacter Pylori e linfoma MALT gastrico
• MC e NHL HCV+: evidenze di selezione antigenica
• Ipermutazione somatica (SHM), uso preferenziale di VH1-69
• Tuttavia non confermata reattività fra BCR e Ag di HCV (Ng et al, 2014)
• Legame tra proteina virale E2 e recettore
linfocitario CD81
• CD81/CD19/CD21: complesso
costimolatorio del BCR
• Segnali intracellulari proliferativi:
↑IL-6, ↑BlyS,↓miR-26B
iperattivazione NF-kB pathway
Pileri et al, 1998; De Re et al 2000; Machida et al 2005
2) Replicazione virale intracellulare
• Replicazione HCV nei linfociti B in vivo
(evidenza di HCV-RNA-): dimostrata in
alcuni studi ma non in altri
• Evidenze in vitro (modelli animali)
• topi transgenici esprimenti il genoma
HCV in linf B: il 25% sviluppa DLBCL
• ↓A20 iperattivazione NF-kB
Kasama et al, Blood 2010
Kasama et al, PlosOne 2014
3) “Hit and run” theory
• Mutazioni di geni oncosoppressori indotte
dal virus entrato transitoriamente nei
linfociti B (“mutator phenotype”)
• Studi in vitro, scarse evidenze in vivo
Tucci et al, J Virol 2013, Machida et al, PNAS 2004
Associazione tra HCV e NHL:
studi epidemiologici
Studi di coorte, prospettici (8 studi):
• sviluppo di linfoma in coorti di soggetti HCV+ seguiti nel tempo
• eccesso di rischio di NHL x2 in 3 studi
Ohsawa 1999, Waters 2005, Amin 2006, Franceschi 2006, Giordano et al. 2007
Studi caso-controllo (37 studi):
• confronto prevalenza HCV+
in pazienti NHL vs controlli sani
11
7
8
20
• Odds ratio (OR) x2 nell’80% degli studi
• Italia: OR 3.1 (NHL indolenti 2.3 ; NHL aggressivi 3.5); AR 4.6%
Mele et al, Blood 2003
Registro lombardo dei Linfomi HCV-positivi
Studio osservazionale prospettico
• 2008-2012 (10 centri ematologici lombardi):
→ 241 pazienti consecutivi con linfoma e HCV+
• Età mediana alla diagnosi 69 anni
• M/F: 40/60%
• Localizzazioni extranodali: 62% (milza 22%)
• Diagnosi di HCV+ precedente NHL: 69%
(mediana 11 anni)
Istotipi
%
DLBCL
44
MZL
28
B-NHL nos
10
FL
10
LPL
3
• Alla diagnosi: 90% HCV-RNA+
• Crioglobulinemia e CM associate ad
istotipi indolenti (p=0.002)
Rattotti et al, ASH 2013
Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+
• Risposta ematologica (ORR ~75%) direttamente correlata a SVR
• Il più forte elemento a favore del ruolo eziopatogenetico di HCV
• ~70 pz totali, piccole casistiche, nessuno studio prospettico
• 60 pz MZL, 7 LPL, 27 iNHL nos
• CR: 44%, PR 33% (ORR 77%)
Progr 7%; SD 18%
0.75
OS
PFS
Survival
0.50
• 52 pz Gen 2; 37 Gen 1
0.25
• 33 pz IFNα; 67 peg-IFNα
1.00
Terapia antivirale nei linfomi indolenti in 1a linea:
studio FIL (100 pazienti)
5-yr OS 92% (95% CI: 83%-96%)
• DOR mediana: 33m
0.00
5-yr PFS 63% (95%CI: 50%-73%)
0
5
10
Time (Years)
• SVR (clearance HCV RNA): 80 pz (80%)
• Risposta ematologica: direttamente correlata a SVR (p<0.001)
Arcaini et. al, Ann Onc 2014
15
Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+:
effetto sulla sopravvivenza
• 704 pazienti con linfoma indolente HCV+
Age >60 yrs
3.89
1.71 – 8.85
0.001
Cirrhosis
2.81
1.24 – 6.35
0.013
Albumin <3.5 g/dl
3.16
1.64 – 6.09
0.001
Cryoglobulinemia
0.36
0.15 – 0.88
0.024
AT at any time
0.21
0.06 – 0.73
0.014
0.75
p
OS
Survival
0.50
95% CI
No AT at any time
0.25
HR
AT at any time
HR 0.29 (95% CI 0.19-0.45)
0.00
Multivariate analysis for OS (indolent NHL)
1.00
• Terapia antivirale “at any time” (1a o ≥2a linea):
valore prognostico indipendente sulla sopravvivenza (OS)
0
5
p<0.001
10
Time (Years)
Arcaini et. al, Ann Onc 2014
15
Terapia antivirale nei linfomi indolenti HCV+:
linee guida
Dreyling et al, Ann Onc 2013
“the panel recommends initial antiviral
2014
therapy in asyntomatic patients with lowgrade HCV-positive indolent B-cell NHL”
Terapia antivirale
terapia standard di 1a linea nei pazienti affetti da iNHL
HCV+ asintomatici (che non necessitano di terapia antilinfoma convenzionale immediata)
Nuovi farmaci antivirali (DAA)
NS5B Nucleoside Inhibitors (NI)
SOFOSBUVIR
NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI)
•Potenza intermedia
•Copertura di tutti i genotipi (1-6)
•Elevata barriera alla resistenza
Sofosbuvir-based IFN-free therapy
Gen 1
+RBV : 76-84%
+LDV+RBV: 100%
+LDV 8w*: 95%
Gen 2
+RBV 12w: 93%
Gen 3
+RBV 24w: 85%
•Tossicità ematologica
(anemia) minima
•Sostenibilità
*monosomministrazione giornaliera
Gane et al, NEJM 2013
Zeuzem et al, NEJM 2014
Afdhal et al NEJM 2014
Sulkowsky et al NEJM 2014
A multicenter study to evaluate the anti-lymphoma
activity of an interferon-free antiviral treatment with
sofosbuvir for hepatitis C virus-associated indolent Bcell lymphomas patients
STUDY COORDINATORS
Luca Arcaini, MD
Department of Hematology Oncology, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo,
University of Pavia, Italy
Raffaele Bruno, MD
Department of Infectious Diseases, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, University
of Pavia, Italy
Linfomi aggressivi HCV+ (DLBCL)
• DLBCL: istotipo più frequentemente associato ad HCV
• Prsentazione specifica vs DLBCL HCV-:
• interessamento splenico ed extranodale
• evoluzione da B-NHL a basso grado (SMZL)
• Terapia antivirale non efficace: immuno-CT (R-CHOP)
• Tossicità epatica (ruolo di Rituximab, ALT baseline, HCV-RNA)
• Rituximab: non associato a tox epatica severa (16 vs 14%)
Studio
Tox epatica (gr 3-4)
N°casi
N°Ritux
→ R-CHOP terapia standard
Besson et al, JCO 2006
23
1
30%
• ALT elevate baseline: associate a tox epatica severa
Visco et al, Ann Onc 2006
156
35
15%
→ stretto monitoraggio
Ennishi et al, Blood 2010
131
131
27% (vs 3% HCV-)
• HCV-RNA
: aumenta con (R-)CHOP
ma non
predittivo di
tox
Merli et al, Haematol 2014
535
255
14%
epatica severa
→ non indicato monitoraggio
Merli et al, Haematologica 2014
DLBCL HCV+: prognosi
• 535 pz DLBCL HCV+
• R-CHOP (n=255) o CHOP
• CR 69%, PR 16% (ORR 85%)
• 3y OS 71%, PFS 55% (simile
vs casistiche DLBCL HCV-)
HR
95% CI
p
ECOG ≥2
4.05
2.20 – 7.48
<0.001
Albumina <3.5 g/dl
2.42
1.31 – 4.48
0.005
HCV-RNA >106 IU/ml 2.25
1.22 – 4.15
0.010
0 HPS factor
• Fattori prognostici: ECOG,
Albumina, HCV-RNA
1 HPS factor
• Nuovo score HPS:
Hepatitis C Prognostic Score
• HPS più predittivo di IPI
Merli et al, Haematologica 2014
2-3 HPS factors
DLBCL HCV+ e terapia antivirale
•23 pazienti con DLBCL HCV+
trattati con terapia antivirale
dopo CR (R-CHOP):
→miglior OS (possibile
↓rischio cirrosi e recidiva)
OS
AT
No AT
p=0.008
Merli M et al, Hematologica 2014
Proposte di studio in ambito FIL in DLBCL HCV+:
• Terapia antivirale dopo R-CHOP nei pz in CR
(sequenziale)
• Terapia antivirale insieme a R-CHOP con SOF + RBV o
altri DAA (concomitante)
Conclusioni e prospettive
• Linfomi indolenti HCV+:
• efficacia anti-linfoma della terapia antivirale: elemento più
forte a sostegno del ruolo eziopatogenetico di HCV
• terapia antivirale (pegIFN-RBV ): terapia standard di 1a linea
• in attivazione studi con terapia IFN-free (Sofosbuvir + RBV)
• DLBCL HCV+:
• tossicità epatica severa con R-CHOP: ~15%
• nuovi fattori e score prognostici clinici (HPS), da integrare in
futuro con nuovi fattori prognostici molecolari (NOTCH)
• in studio nuove strategie integrate di terapia antivirale
sequenziale o concomitante (con DAA) a R-CHOP

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