Anno 24 No. 2 Febbraio 2014 PediatricsinReview ® Distrofia muscolare di Duchenne La guida all’autismo per il medico – Tsao – Harrington, Allen Torcicollo muscolare congenito e plagiocefalia posizionale – Kuo, Tritasavit, Graham 5 CREDITI ECM In quEsTo nuMERo scadenza 31/12/2014 Mensile € 10,00 - Anno 24 No. 2 - Febbraio 2014 - Aut. Trib. di Milano n. 578 del 13 ottobre 2003 - Poste Italiane SpA - Sped. in abb. post. - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1, comma 1, NE/VR PediatricsinReview® sommario Editorial Staff Editor-in-Chief: Joseph A. Zenel, Sioux Falls, SD Associate Editor: Hugh D. Allen, Houston, TX Editor, In Brief: Henry M. Adam, Bronx, NY Consulting Editor, In Brief: Janet Serwint, Baltimore, MD Editor, Index of Suspicion: Deepak M. Kamat, Detroit, MI Editor, CME: Paula Algranati, Longmeadow, MA Editor Emeritus: Lawrence F. Nazarian, Rochester, NY Founding Editor: Robert J. Haggerty, Canandaigua, NY Managing Editor: Luann Zanzola Editorial Associate: Sara Strand Medical Copyediting: Laura King Pediatrics in Review® Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Articoli Editorial Board Denise Bratcher, Kansas City, MO Brian Carter, Nashville, TN Deborah M. Consolini, Wilmington, DE Stephen E. Dolgin, New Hyde Park, NY B. Anne Eberhard, New Hyde Park, NY Philip Fischer, Rochester, MN Lynn Garfunkel, Rochester, NY Rani Gereige, Miami, FL Joseph Gigante, Nashville, TN Nupur Gupta, Boston, MA Jacob Hen, Bridgeport, CT Jeffrey D. Hord, Akron, OH Michael Macknin, Cleveland, OH Susan Massengill, Charlotte, NC Jennifer Miller, Gainesville, FL Carrie A. Phillipi, Portland, OR Peter Pizzutillo, Philadelphia, PA Mobeen Rathore, Jacksonville, FL E. Steve Roach, Columbus, OH Sarah E. Shea, Halifax, Nova Scotia Andrew Sirotnak, Denver, CO Alfred Tenore, Udine, Italy Miriam Weinstein, Toronto, ON Publisher: American Academy of Pediatrics Michael J. Held, Director, Division of Scholarly Journals and Professional Periodicals Febbraio 2014 - No. 2 PediatricsinReview®Ed. Italiana 55 Distrofia muscolare di Duchenne Chang-Yong Tsao 69 La guida all’autismo per il medico John W. Harrington, Korrie Allen Torcicollo muscolare congenito e plagiocefalia posizionale 87 Pubblicazione dell’American Academy of Pediatrics Alice A. Kuo, Sophie Tritasavit, John M. Graham Jr Via Cherubini, 6 - 20145 Milano Tel. 02 89692182 - Fax 02 22226053 e-mail: [email protected] Sito Internet: http://www.obiettivopediatra.it Indizio di sospetto Caso 1: Difficoltà di alimentazione e scarsa crescita in una lattante Caso 2: Dolore al quadrante superiore destro in una diciassettenne Caso 3: Iperbilirubinemia coniugata in un lattante di 11 mesi di vita REDAZIONE Direttore Responsabile: Paolo Sciacca Direttore Scientifico: Dott. Piercarlo Salari Comitato Scientifico di Sanitanova: Dott. Mauro Belluz Prof. Leonardo De Angelis Prof. Franco Fraschini Dott. Duilio Loi Prof. Paolo Magni 98 Caso 1: Hana Niebur, Javeed Akhter Caso 2: Erjola Balliu, Rachel Boykan, Maribeth Chitkara, Ayse Bag-Ozbek Caso 3: Marian Kim, Ruba K. Azzam, Joseph Hageman Responsabili Scientifici Corso ECM: Prof. Carlo Agostoni, Prof. Fabio Mosca Coordinatore Scientifico Corso ECM: Dott. Piercarlo Salari Redazione: Via Cherubini , 6 20145 Milano I testi contenuti nei box Considerazioni sulla realtà italiana non costituiscono materiale originale pubblicato su Pediatrics in Review Ed. Americana edito dall’American Academy of Pediatrics, ma sono curati dalla redazione scientifica di Pediatrics in Review Ed. Italiana. Importante: gli annunci pubblicitari verranno pubblicati solo se approvati dalla Direzione Scientifica della rivista e dall’American Academy of Pediatrics. Fotocomposizione: LASER – Bologna Tel. 051 6021388 In breve 106 Mastoidite Maya Bunik Stampa: Cierre Grafica V. 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I riassunti sono pubblicati a pag. 105. e11 Diagnosi visiva: bambina di 12 anni di età con costipazione e sanguinamento rettale Arvind Srinath, Danielle Wendel, Geoffrey Bond, Mark Lowe NOTA PER GLI ABBONATI Attivazione del percorso formativo FAD da 50 crediti ECM Obiettivo Pediatra • Effettuare il login nell’home page del sito www.obiettivopediatra.it con e-mail e password utilizzate in fase di registrazione; • Accedere alla sezione “Il mio pannello“, inserire il codice abbonato ricevuto via mail nell'apposito spazio “Sei in possesso di un codice? Usalo qui!” e cliccare sul tasto “Riscatta” (operazione da effettuare solo la prima volta); • Attivare i corsi ECM previsti dal percorso formativo da 50 crediti da lei acquistato, selezionando i corsi indicati nel messaggio di avviso della schermata “Il mio pannello“; • Svolgere i corsi e completare i relativi questionari ECM; • Scaricare gli attestati ECM dei corsi svolti. Pediatrics in Review Edizione Italiana, La redazione Articolo neurologia Distrofia muscolare di Duchenne Chang-Yong Tsao, MD* Dichiarazione dell’autore Il Dott. Tsao dichiara l’assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale (Albo Provider n°12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Spunto formativo 1. La distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne muscular dystrophy = DMD) può essere confusa con epatopatia a causa degli elevati valori plasmatici di alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase = ALT) e aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase = AST). Talvolta, soprattutto nello stadio precoce, quando il bambino non presenta debolezza muscolare evidente o progressiva, il paziente può essere occasionalmente sottoposto a inutile biopsia epatica o ad altre procedure diagnostiche gastrointestinali. Quando si visita un bambino in età prescolare con ritardo della deambulazione e difficoltà nella corsa, come pure con elevati livelli di ALT e AST, è utile effettuare il dosaggio della creatina chinasi (creatin kinase = CK) e della ␥-glutamil transpeptidasi (␥-glutamic transpeptidase = GGTP). Se si riscontrano valori plasmatici elevati di CK ma normali di GGTP è più probabile una miopatia. 2. In un maschietto d’età inferiore a 5 anni se il valore plasmatico di CK è di almeno 50 volte quello normale, i muscoli dei polpacci sono ingrossati e l’assetto ereditario è compatibile con un tratto recessivo X-linked, quella di DMD è la diagnosi più probabile. Lo studio della mutazione del gene della distrofina confermerà la diagnosi di DMD se si rileva una mutazione out-of-frame. Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori dovrebbero essere in grado di: 1. Conoscere gli aspetti clinici della DMD. 2. Conoscere la storia naturale e le complicanze tardive delle distrofie muscolari. 3. Conoscere la diagnosi differenziale di debolezza muscolare e aumento del valore plasmatico di creatina chinasi. 4. Conoscere le indagini di laboratorio disponibili per diagnosticare le miopatie dell’infanzia. 5. Formulare una diagnosi differenziale in un paziente con miopatia acquisita. Caso clinico Un bambino di 4 anni di età viene visitato nell’ambulatorio del suo pediatra per la valutazione di un’andatura sulle punte e un ritardo della deambulazione autonoma all’età di 2 anni. All’esame obiettivo presenta ipertrofia dei muscoli di entrambi i polpacci e per alzarsi da terra spinge sul pavimento e sulle cosce. Il suo valore plasmatico di creatina chinasi (creatine Abbreviazioni kinase = CK) è di 20.000 U/L (intervallo di normalità, 37–430 ALT: alanine aminotransferase = alanina U/L). L’indagine ematica sul gene della distrofina mostra una aminotransferasi delezione out-of-frame dell’esone 45. Anche lo zio materno AST: aspartate aminotransferase = aspartato aveva ipertrofia dei muscoli del polpaccio e debolezza muscolaaminotransferasi re e non era in grado di camminare dopo i 10 anni d’età. Al BMD: Becker muscular dystrophy = distrofia muscolare bambino viene posta diagnosi di distrofia muscolare di Duchendi Becker ne (Duchenne muscular dystrophy = DMD). CK: creatine kinase = creatina chinasi DMD: Duchenne muscular dystrophy = distrofia muscolare di Duchenne EMG: elettromiografia GGTP: ␥-glutamic transpeptidase = ␥-glutamil transpeptidasi Definizione delle distrofie Le distrofie muscolari sono costituite da un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da degenerazione muscolare progressiva, debolezza e atrofia. Tra le distrofie muscolari la DMD è la forma più comune e grave dell’infanzia. Essa è causata da muta- *Department of Clinical Pediatrics and Neurology, College of Medicine, The Ohio State University, Columbus, OH. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 55 neurologia distrofia muscolare di Duchenne zioni del gene della distrofina e viene quindi classificata come distrofinopatia. La maggior parte dei ragazzi con DMD non sono in grado di camminare dopo l’età di 12 anni. La distrofia muscolare di Becker (Becker muscular dystrophy = BMD) è una patologia allelica lieve rispetto alla DMD, con perdita della deambulazione autonoma dopo i 16 anni di età. Sia la DMD sia la BMD vengono ereditate come malattie recessive X-linked. In ciascuna gravidanza le madri portatrici hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione DMD. I figli che ereditano la mutazione saranno colpiti; le figlie che ereditano la mutazione diventano portatrici, presentano spesso aumento della CK e possono manifestare cardiomiopatia, debolezza muscolare o crampi muscolari. Epidemiologia della DMD e della BMD La DMD e la BMD sono causate da mutazioni del gene della distrofina situato su Xp21.2, che colpiscono 1 su 3.600-6.000 maschi nati vivi. (1) Il gene della distrofina è il più grande gene umano: contiene 79 esoni e codifica per la proteina distrofina (427 kDa). La maggior parte delle mutazioni sono dovute a delezioni (65%); altre mutazioni sono duplicazioni e mutazioni puntiformi. Un terzo dei nuovi casi sono indotti da mutazioni spontanee. Le mutazioni out-of-frame (note anche come frameshift) del gene della distrofina nella DMD alterano classicamente la reading frame, determinano l’assenza della produzione della proteina muscolare distrofina e provocano grave debolezza muscolare. (2)(3) La BMD, una distrofia muscolare più lieve con deficit di distrofina, è dovuta a mutazione in-frame del gene della distrofina, che consente la produzione di distrofina anomala o semifunzionale, con una conseguente debolezza muscolare meno grave. La BMD si verifica con minor frequenza ed è stata riportata avere un’incidenza di 1 su 18.450 maschi nati vivi. (3) Patogenesi della DMD e della BMD La distrofina si localizza sulla membrana muscolare ed è necessaria per la stabilità di quest’ultima. Essa fa parte del complesso proteico citosolico (Figura) (complesso distrofina-glicoproteina), che comprende anche i sarcoglicani e i distroglicani nella membrana muscolare, e connette il citoscheletro subsarcolemmale alla proteina laminina-␣2 nella matrice extracellulare. Con le mutazioni del gene distrofina ha luogo una riduzione o l’assenza di distrofina, sarcoglicani e distroglicani. Il risultato finale si traduce in lacerazione della membrana, necrosi muscolare e fibrosi, che esitano nella distrofia muscolare. L’espressione della distrofina si osserva non soltanto nei muscoli scheletrici ma anche in quelli lisci, nel muscolo cardiaco e nel cervello. Pertanto i bambini con DMD o BMD possono sviluppare anche problemi a livello di cuore, apparato gastrointestinale e sistema nervoso centrale. 56 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Aspetti clinici della DMD e della BMD I pazienti affetti da DMD spesso presentano ritardo della deambulazione e difficoltà nella corsa. Prima dei 5 anni d’età i bambini affetti camminano con un’andatura a base allargata, ondeggiante e in lordosi. Quando si alzano da terra i pazienti rivolgono il volto a terra e usano le mani per sollevarsi dal pavimento e poi spingono sulle cosce per raggiungere la postura eretta (segno di Gowers) a causa della debolezza muscolare prossimale. I muscoli del polpaccio e della coscia sono inizialmente ingrossati a causa di una vera ipertrofia muscolare, ma in seguito si verifica necrosi muscolare e la massa muscolare viene sostituita da tessuto adiposo e connettivale. A circa 6 anni di età si manifestano spesso contratture del tendine d’Achille, con conseguente andatura sulle punte. Le contratture della fascia ileotibiale spesso limitano la flessione dell’anca. La debolezza muscolare progredisce, interrompendo la deambulazione indipendente a circa 12 anni di età. Quando i ragazzi sono costretti alla sedia a rotelle subentrano contratture di gomiti e ginocchia. La scoliosi si verifica raramente prima degli 11 anni di età; tuttavia, dopo la perdita della deambulazione indipendente, si sviluppa rapidamente una scoliosi progressiva. Anche la progressiva debolezza dei muscoli respiratori può contribuire a una patologia toracica ostruttiva e restrittiva, compromettendo in questo modo la funzione polmonare. Insufficienza respiratoria e polmonite sono spesso causa di morte dei pazienti tra il secondo e il terzo decennio di vita. L’interessamento cardiaco è di solito asintomatico all’inizio del decorso; tuttavia si riscontrano frequentemente varie alterazioni elettrocardiografiche, tra cui accorciamento dell’intervallo PR, onde R alte alle precordiali destre e onde Q profonde e strette nelle sinistre. (4) Si possono riscontrare tachicardia sinusale, contrazioni atriali e ventricolari premature e altre aritmie cardiache. La cardiomiopatia si presenta a un’età media di circa 15 anni, (5) e in tarda adolescenza è di solito presente un’insufficienza cardiaca congestizia, che può causare la morte nel 20% dei pazienti con DMD. La risonanza magnetica cardiaca (6) e l’ecocardiografia potranno rilevare alterazioni cardiache. L’autopsia può dimostrare la fibrosi miocardica nella parete ventricolare sinistra posterobasale. (3)(7) Nei pazienti con DMD si possono osservare talvolta dilatazione gastrica acuta con vomito, dolore e distensione addominale intensi a seguito di ipomotilità gastrica, derivante dal deficit di distrofina nella muscolatura liscia dello stomaco. È stata occasionalmente riportata compromissione intellettiva a causa di alterazioni della distrofina in sede cerebrale. Si possono rilevare anche disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività e difficoltà di apprendimento. (3) Nei pazienti con DMD, soprattutto quando trattati con corticosteroidi, si rilevano altresì riduzione della densità ossea e aumento delle fratture delle ossa lunghe e della colonna vertebrale. neurologia distrofia muscolare di Duchenne Laminina Diagnosi differenziale delle miopatie genetiche Citoplasma Sarcolemma Lamina basale Matrice extracellulare Un bambino in età prescolare con debolezza muscolare attira spesso l’attenzione del suo medico di base a causa del ritardo della motricità grossolana, dell’andatura sulle punte, della Perlecano difficoltà a camminare o salire le scale e delle cadute. Quando in un bambiCollagene VI no in età prescolare si manifesta debolezza muscolare prossimale con Agrina Biglicano aumento del livello plasmatico di CK Integrina ␣7 di almeno 50 volte superiore al valore normale e l’assetto genetico famigliare è compatibile con un carattere recessivo X-linked (interessa soltanto i Sarcoglicani soggetti di sesso maschile della linea materna), la diagnosi più probabile è quella di distrofinopatia (DMD o BMD). Lo studio della mutazione del gene della distrofina può confermare la diagnosi di DMD (mutazione outof-frame) o di BMD (mutazione inframe). Nei bambini, tuttavia, la debolezza muscolare con aumento ER Apparato di Golgi del livello plasmatico di CK si può osservare anche in altre miopatie genetiche, tra cui la distrofia miotoniNucleo lamina ca di tipo 1, le distrofie muscolari congenite, le distrofie muscolari dei nesprina cingoli, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, le miopatie congenite, la paralisi periodica, la Figura. Rappresentazione schematica della localizzazione delle proteine a livello di miotonia congenita e le miopatie muscolo, sarcolemma e matrice extracellulare correlate alle varie forme di distrofia metaboliche (glicogenosi, miopatie da muscolare congenita. DG=distroglicano; DYB, dystrobrevin=distrobrevina; ER, endoplasmic reticulum=reticolo accumulo lipidico e patologie mitoendoplasmatico; L4=dominio 4; LE=dominio E; LG=dominio G; LN=dominio N (dominio condriali) (Tabella 1). Tra le altre della lamina); SY, syntrophin=sintrofina. Riproduzione autorizzata dagli Annals of malattie genetiche che causano deboNeurology. (6) lezza muscolare e aumento dei livelli sierici di CK nei bambini si dovrebbero includere anche la sindrome miaI pazienti con BMD presentano debolezza muscolare stenica congenita e l’atrofia muscolare spinale. prossimale dopo i 5 anni di età, ma possono mantenere La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss è una distrouna deambulazione indipendente dopo i 16 anni. I fia muscolare rara e lentamente progressiva che inizialpazienti con BMD conservano anche la forza antigravitamente provoca debolezza muscolare e atrofia nel distretto zionale dei muscoli flessori del collo, il che permette la difomero-peroneale, contratture precoci di gomiti, caviglie e ferenziazione dai pazienti con DMD che non hanno mai collo, e frequenti aritmie cardiache, difetti di conduzione forza antigravitazionale nei muscoli flessori del collo già o grave cardiomiopatia. I valori plasmatici di CK possono nei primi anni di vita. La cardiomiopatia è comune nei essere normali o elevati fino a 20 volte la norma. La distropazienti con BMD e può causare insufficienza cardiaca fia muscolare di Emery-Dreifuss può essere ereditata congestizia e morte. L’età del decesso oscilla tra il quarto come malattia X-linked e causata da mutazioni del gene e il sesto decennio di vita. EMD o del gene FHL1; tuttavia può essere anche una Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 57 neurologia distrofia muscolare di Duchenne malattia dominante o autosomica recessiva ed essere provocata da mutazioni del gene LMNA. (3) La distrofia miotonica di tipo 1 è una distrofia muscolare autosomica dominante che può presentarsi come forma congenita con grave debolezza muscolare generalizzata, debolezza facciale, piede torto, difficoltà di alimentazione e grave distress respiratorio che richiede supporto ventilatorio. La distrofia miotonica classica di tipo 1 si manifesta nella tarda infanzia con predominanza di debolezza muscolare distale nelle mani, nella porzione Tabella 1. distale delle gambe, nel collo, nel volto e miotonia. I livelli plasmatici di CK possono essere normali o leggermente elevati. La distrofia miotonica di tipo 1 è dovuta all’espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG (⬎50 CTG ripetizioni) nella regione non codificante del gene DMPK. Le distrofie muscolari dei cingoli sono un raro gruppo eterogeneo di distrofie muscolari genetiche attualmente costituito da 16 sottotipi autosomici recessivi e 8 sottotipi autosomici dominanti. Esse si manifestano come distrofie Aspetti chiave delle miopatie genetiche Miopatie genetiche Aspetti chiave Indagine Distrofia muscolare di Duchenne Progressiva debolezza dei muscoli di arti-cingoli, esordio prima dei 5 anni d’età, perdita della deambulazione dopo i 12 anni, cardiomiopatia Progressiva debolezza dei cingoli, esordio dopo i 5 anni d’età, deambulazione dopo i 15 anni, cardiomiopatia Tipo congenito: esordio alla nascita, debolezza e ipotonia generalizzate, insufficienza respiratoria Tipo classico: esordio in tarda infanzia; debolezza dei muscoli distali delle mani e delle gambe, di collo e viso; miotonia Esordio alla nascita o nella prima infanzia, ipotonia, grave debolezza generalizzata, contratture articolari, malformazioni di occhi e cervello, cardiomiopatia, colonna rigida Progressiva debolezza dei cingoli, esordio dalla prima infanzia fino all’adolescenza Debolezza dei muscoli facciali e degli stabilizzatori della scapola o dorsi-flessori del piede, esordio prima dei 20 anni d’età Progressiva debolezza muscolare in sede omeroperoneale; contratture precoci di gomiti, caviglie e collo; aritmie cardiache; esordio dall’infanzia fino all’adolescenza Oftalmoplegia esterna, debolezza dei muscoli prossimali, cardiomiopatia, sordità neurosensoriale, emicrania, diabete mellito, atassia, convulsioni; età di esordio dalla nascita in tutte le fasce d’età Debolezza e ipotonia generalizzate, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza respiratoria, difficoltà di alimentazione; esordio dalla nascita all’infanzia Debolezza dei muscoli prossimali, ipotonia, cardiomiopatia, esordio nella prima infanzia Ipertrofia muscolare, miotonia, debolezza muscolare, esordio dalla nascita all’infanzia Paralisi flaccida ripetuta delle quattro estremità, debolezza muscolare, esordio tra 1 e 20 anni d’età Grave debolezza generalizzata, ipotonia, debolezza facciale, oftalmoplegia, esordio alla nascita o nella prima infanzia Mutazione out-of-frame del gene della distrofina Distrofia muscolare di Becker Distrofia miotonica di tipo 1 Distrofie muscolari congenite Distrofie muscolari dei cingoli Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss Encefalopatia mitocondriale Malattia di Pompe Deficit sistemico primitivo di carnitina Miotonia congenita Paralisi periodica Miopatia congenita 58 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Mutazione in-frame del gene della distrofina Ripetizioni CTG ⬎1.000 nel tipo congenito; Ripetizioni CTG 50–1.000 nel tipo classico Mutazioni di geni multipli delle distrofie muscolari congenite Mutazioni di geni multipli delle distrofie muscolari dei cingoli Mutazione da riduzione di D4Z4: ripetizione 1–10 Mutazioni dei geni EMD, FHL1 e LMNA Mutazioni del DNA mitocondriale o nucleare Mutazioni del gene dell’␣-glicosidasi acida Mutazione del gene SLC22A5 Mutazione del gene CLCN1 Mutazioni del gene CACNA1S, del gene SCN4A e del gene KCNJ2 Mutazioni del gene MTM1, del gene RYR1, del gene DNM2 e del gene BIN1 neurologia distrofia muscolare di Duchenne Distrofie muscolari dei cingoli dell’infanzia tarsi con malformazioni oculari o cerebrali, cardiomiopatia e colonna vertebrale rigida. Le distrofie muscolari congenite, che sono anche Tipo di meno frequenti della DMD e della distrofia BMD, sono causate da mutazioni di muscolare più geni, compresi quelli che codifidei cingoli Gene Ereditarietà Proteina cano per proteine strutturali della 2A CAPN3 Autosomica Calpaina 3 matrice extracellulare e proteine del recessiva sarcolemma esterno (laminina-␣2; 2C SGCG Autosomica ␥-Sarcoglicano collagene 6A1, 6A2 e 6A3; integrirecessiva na ␣7; e integrina ␣9); geni che co␣-Sarcoglicano 2D SGCA Autosomica recessiva dificano glicosiltransferasi che in-Sarcoglicano 2E SGCB Autosomica fluenzano la glicosilazione di ␣-direcessiva stroglicano, che sono associati alla distro␦-Sarcoglicano 2F SGCD Autosomica fia muscolare congenita di Fukuyama, alla recessiva malattia muscolo-occhio-cervello, alla sin2G TCAP Autosomica Teletonina drome di Walker-Warburg e ad altre recessiva varianti di distrofia muscolare con2H TRIM32 Autosomica Tripartite motif containing 32 recessiva genita (POMT1, POMT2, POM2I FKRP Autosomica Proteina correlata alla fukutina GNT1, FKTN, FKRP, e LARGE); recessiva geni che codificano proteine dell’in2J TTN Autosomica Titina volucro nucleare (LMNA e nesprirecessiva na); e il gene SEPN1 nel reticolo 2K POMT1 Autosomica Proteina O-mannosiltransferasi 1 endoplasmatico. Le distrofie muscorecessiva lari congenite si trasmettono preva2M FKTN Autosomica Fukutina lentemente come carattere autosorecessiva 2N POMT2 Autosomica Proteina O-mannosiltransferasi 2 mico recessivo ma si presentano recessiva come raro tratto autosomico domi2O POMGNT1 Autosomica Proteina O-mannosio 1,2-Nnante nelle distrofie muscolari congerecessiva acetilglucosaminiltransferasi 1 nite LMNA-correlate e correlate al 2P DAG1 Autosomica Distroglicano collagene 6A1, 6A2, e 6A3. I livelli recessiva plasmatici di CK variano da normali 1B LMNA Autosomica Lamina A/C a moderatamente elevati. La coloradominante zione immunoistochimica del tessu1C CAV Autosomica Caveolina-3 dominante to muscolare può evidenziare specifiche carenze proteiche e contribuisce a orientare le indagini di mutamuscolari con esordio nell’infanzia o in età adulta, con zione genica per diagnosi specifiche. (10) progressiva debolezza muscolare e atrofia, più prossimale La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è una che distale, variano da molto lievi a gravi, e sono causate patologia autosomica dominante e si manifesta con deboda mutazioni di geni multipli diversi dal gene della distrolezza dei muscoli facciali e stabilizzatori della scapola o fina. I livelli plasmatici di CK sono di solito da moderatadorsiflessori del piede ma senza debolezza dei muscoli mente elevati a molto elevati. I prelievi bioptici di tessuto oculari e bulbari prima dei 20 anni d’età. Si tratta di una muscolare sono utili per le indagini istopatologiche e l’imdistrofia muscolare lentamente progressiva e correlata a munomarcatura per la rilevazione di alterazioni della procontrazioni (1-10 unità ripetute vs 11-1100 alleli normateina, e l’analisi del DNA è lo standard aureo per stabilire li) delle sequenze ripetute matrice D4Z4 di uno specifico la specifica forma di distrofia muscolare dei cingoli. Le aplotipo del cromosoma 4q35. In questa regione quella distrofie muscolari dei cingoli si osservano più comunedel DUX4 è stata proposta come alterazione genica mente nei bambini (Tabella 2). (8)(9) responsabile, ma ulteriori studi indicano in maniera più Le distrofie muscolari congenite si manifestano clasaccurata che si instaurano condizioni genetiche che consicamente alla nascita o nella prima infanzia con ipotosentono l’espressione di DUX4 con attivazione di una nia, grave debolezza muscolare (prossimale più che cascata di geni miotossici, compresi i fattori di trascrizione distale) e contratture articolari e possono anche presenp53 e PITX1 coinvolti nell’apoptosi e nell’atrofia muscoTabella 2. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 59 neurologia distrofia muscolare di Duchenne lare. I livelli plasmatici di CK variano dalla normalità a 5 volte il valore normale (⬍1.500 UI/L). (11)(12) Le miopatie congenite sono costituite da un gruppo di rare miopatie con alterazioni strutturali o di sviluppo ma senza alterazioni distrofiche nei muscoli e causate da diverse mutazioni geniche, come la miopatia miotubulare (gene MTM1), la miopatia “central core” (gene R⌼R1) e la miopatia centronucleare (geni DNM2, BIN1 e R⌼R1). Esse si manifestano di solito alla nascita o nella prima infanzia con grave debolezza e atrofia muscolare generalizzata, ipotonia, debolezza facciale e oftalmoparesi. La maggior parte delle miopatie congenite si trasmette per via ereditaria come tratto autosomico dominante o recessivo, tranne la rara forma X-linked di miopatia miotubulare. I livelli plasmatici di CK sono normali o quasi normali. Le malattie mitocondriali sono clinicamente e geneticamente gruppi eterogenei di disturbi che derivano da disfunzioni della catena respiratoria mitocondriale e sono causati da mutazioni del DNA mitocondriale o nucleare. Le patologie mitocondriali possono interessare un singolo organo, come gli occhi nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, ma il più delle volte colpiscono più organi, soprattutto quelli altamente dipendenti dal metabolismo aerobio, come il cuore, i muscoli scheletrici e il cervello. Si possono presentare a qualsiasi età e possono essere sindromiche, come l’encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictali, o non sindromiche. La biopsia dei muscoli scheletrici può rivelare fibre “raggiate rosse”, fibre “raggiate blu” o mitocondri anomali, suggestivi di una mitocondriopatia. Le malattie mitocondriali dovute a mutazioni di geni nucleari vengono ereditate come tratti autosomici dominanti o recessivi; quelle dovute a mutazioni del DNA mitocondriale vengono trasmesse per via ereditaria dalla madre. I livelli plasmatici di CK variano da normali a moderatamente elevati. La concentrazione di lattato nel plasma o nel iquido cerebrospinale è spesso elevata. Per la diagnosi definitiva sono indicate indagini per la ricerca di mutazioni del DNA mitocondriale o del DNA nucleare. La glicogenosi di tipo 2 (malattia di Pompe), una malattia autosomica recessiva, a causa di mutazioni del gene dell’␣-glucosidasi, si manifesta spesso nella prima infanzia con debolezza e ipotonia generalizzate, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza respiratoria, difficoltà di alimentazione e perdita dell’udito, ma può anche presentarsi con debolezza muscolare prossimale e insufficienza respiratoria, senza cardiomiopatia nell’infanzia o nell’età adulta. I livelli plasmatici di CK sono aumentati fino a 2.000 U/L. La biopsia muscolare rivela un aumento del deposito di glicogeno sotto forma di vacuoli lisosomiali di differente entità. In assenza di terapia enzimatica sostitutiva i pazienti con malattia di Pompe infantile di solito muoiono nel primo anno di vita a causa di progressiva 60 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro. Nella malattia infantile di Pompe si osserva un deficit completo di ␣-glucosidasi, mentre nella malattia di Pompe tardiva si riscontra un deficit parziale dell’enzima. La miopatia da accumulo di lipidi è caratterizzata da un aumento del deposito di lipidi nei muscoli scheletrici. Il tipo più importante, la carenza primitiva sistemica di carnitina, una malattia autosomica recessiva, può manifestarsi nella prima infanzia con debolezza muscolare prossimale, cardiomiopatia, e ipotonia, e in mancanza di trattamento con supplementazione di carnitina si verifica decesso precoce a causa di insufficienza cardiaca. Essa è causata da una mutazione del gene SLC22A5. I livelli plasmatici di CK sono aumentati, ma i valori di carnitina totale, libera e acilata risultano molto bassi (⬍10% del normale). La miotonia congenita è una rara malattia muscolare infantile dovuta alla mutazione del gene del canale del cloro CLCN1. Si trasmette per via ereditaria come tratto autosomico dominante o recessivo. È caratterizzata da rigidità muscolare a seguito della miotonia, attenuata da un breve esercizio. I muscoli sono di solito ipertrofici. I livelli plasmatici di CK possono essere elevati fino a 4 volte la norma. Talvolta si può osservare debolezza muscolare prossimale e distale. Tuttavia, a differenza della distrofia miotonica di tipo 1, non si riscontrano cataratta precoce, difetti della conduzione cardiaca e alterazioni endocrine. La paralisi periodica è caratterizzata da episodi ripetuti di paralisi flaccida dei 4 arti, aumento dei livelli plasmatici di CK (talora fino a 10 volte quello normale) e potassiemia variabile da bassa a normale o elevata. La paralisi flaccida ipokaliemica può durare da poche ore ad alcuni giorni. La paralisi periodica compare spesso dopo l’esercizio e dopo pasti ricchi in carboidrati. Alcuni pazienti con paralisi periodica ipokaliemica possono sviluppare debolezza muscolare persistente. Nei pazienti con paralisi periodica ipokaliemica si deve controllare il livello plasmatico di ormone tireostimolante, tiroxina libera e triiodotironina libera. Se il livello di ormone tireostimolante è basso ma quello di tiroxina e triiodotironina libera è elevato l’ipertiroidismo da paralisi tireotossica periodica sarebbe la causa di paralisi periodica ipokaliemica e i pazienti dovrebbero essere sottoposti a trattamento per l’ipertiroidismo. La paralisi periodica tireotossica è quindi distinta dalla paralisi periodica genetica ipokaliemica. La paralisi periodica ipokaliemica è stata associata a mutazioni del gene del canale del calcio CACNA1S e al gene del canale del sodio SCN4A. La paralisi periodica iperkaliemica è associata a mutazioni genetiche del canale del sodio SCN4A. Essa si verifica spesso in concomitanza all’assunzione di alimenti ricchi in potassio o durante il riposo dopo esercizio fisico. La sindrome di Andersen-Tawil è caratterizzata da paralisi flaccida, aritmie ventricolari, intervallo QT prolungato e dismorfismi facciali, come ipertelorismo oculare, orecchie con basso impianto e mandibola piccola. A questa sindro- neurologia distrofia muscolare di Duchenne me si associano mutazioni del gene del canale del potassio KCNJ2. La sindrome miastenica congenita è una rara malattia genetica della giunzione neuromuscolare e si manifesta dalla prima infanzia con affaticabilità e debolezza muscolare, che possono includere debolezza facciale, ptosi, debolezza alle 4 estremità, difficoltà di alimentazione o distress respiratorio. Il muscolo cardiaco e la muscolatura liscia non sono interessati. Non sono presenti anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina e anti-chinasi muscolo-specifica come si osserva invece nella miastenia gravis. Inoltre non si verifica alcun miglioramento con la terapia immunosoppressiva. La sindrome miastenica congenita viene trasmessa per via ereditaria con modalità autosomica recessiva o dominante. I livelli plasmatici di CK variano dalla norma a 10 volte la normalità. Di questo disturbo sono responsabili mutazioni di più geni che codificano per proteine della giunzione neuromuscolare. L’atrofia muscolare spinale è caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, più grave nei muscoli prossimali rispetto a quelli distali, in seguito alla degenerazione dei neuroni motori anteriori e dei nuclei del tronco cerebrale e all’assenza dei riflessi tendinei profondi. Il gene SMN1 è quello responsabile della malattia; il 95%-98% dei pazienti ha una delezione omozigote di SMN1 e il 2%-5% dei pazienti è eterozigote composto con una delezione o troncamento del gene SMN1 e una mutazione intragenica di SMN1. L’atrofia muscolare spinale è una frequente Tabella 3. patologia autosomica recessiva dell’infanzia. La comparsa della debolezza varia dall’epoca prenatale alla prima infanzia. I livelli plasmatici di CK variano da normali a leggermente elevati. I pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 non possono mai star seduti senza aiuto, e l’insorgenza della malattia ha luogo prima dei 6 mesi di vita. I pazienti con malattia di tipo 2 possono star seduti bene quando collocati in posizione seduta, ma non potranno mai camminare autonomamente e l’esordio è di solito tra i 6 e i 12 mesi di vita. I pazienti con malattia di tipo 3 sono in grado di camminare autonomamente e la comparsa di solito ha luogo dopo il 12° mese, durante l’infanzia. I pazienti con esordio prenatale spesso presentano gravi contratture articolari (artrogriposi), diplegia facciale e insufficienza respiratoria. Scarso incremento ponderale, scoliosi, polmonite e disturbi del sonno sono complicanze frequenti dell’atrofia muscolare spinale. Diagnosi differenziale delle miopatie acquisite La debolezza muscolare con un aumento del livello plasmatico di CK nei bambini si verifica anche in patologie acquisite, comprese le miopatie infiammatorie, e in quelle associate a malattie sistemiche, infezioni, miopatia da malattia critica, tossine, o farmaci (Tabella 3). La dermatomiosite giovanile è la più frequente miopatia idiopatica infiammatoria nei bambini; l’età media di insorgenza è di 7 anni, ma il 25% dei pazienti giunge alla visita prima dell’età di 4 anni. La dermatomiosite giova- Aspetti chiave e indagini delle miopatie acquisite Miopatia acquisita Aspetti chiave Indagini Dermatomiosite giovanile Debolezza generalizzata, rash palpebrale eliotropo, placche di Gottron, trombi periungueali, esordio nell’infanzia Debolezza generalizzata, assenza di rash eliotropo o placche di Gottron, esordio nell’infanzia Debolezza muscolare con infezioni acute virali, batteriche e di altra natura Debolezza degli arti, difficoltà di svezzamento dal ventilatore dei pazienti in unità di terapia intensiva (senza cardio- o pneumopatie) Dolore muscolare, debolezza, mioglobinuria dopo esposizione a farmaci o tossine nei pazienti con pregressa miopatia Debolezza dei muscoli prossimali in varie endocrinopatie Dermatomiosite o polimiosite riscontrate con altre connettivopatie Debolezza muscolare riscontrata con malattie infiammatorie dell’intestino, sarcoidosi, linfoma, leucemia e altre neoplasie Atrofia muscolare perifascicolare, infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti T CD4+) Infiammazione endomisiale (linfociti T CD8+ e macrofagi) Polimiosite giovanile Miosite infettiva Miopatia da malattia critica Miopatia tossica Miopatia endocrina Miosite overlap Altre miopatie infiammatorie Indagini sierologiche delle infezioni specifiche Perdita di miosina muscolare e necrosi Risoluzione o miglioramento dopo interruzione o rimozione delle tossine o dei farmaci Indagini endocrine specifiche per endocrinopatie Indagini reumatologiche specifiche Indagini specifiche per tumori maligni o sottostanti patologie infiammatorie Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 61 neurologia distrofia muscolare di Duchenne nile si presenta spesso con debolezza muscolare generalizzata (più grave nei muscoli prossimali), eruzione rossa o violacea eliotropa sulle palpebre, papule eritematose rilevate sopra le superfici articolari estensorie (placche di Gottron), e trombi o emorragie nelle anse del circolo capillare ungueale. I livelli plasmatici di CK variano da normale a 50 volte la norma. Allo stato attuale l’origine è sconosciuta, ma le influenze genetiche e ambientali svolgono un ruolo. Si tratta di una malattia sistemica che colpisce muscoli scheletrici, cute, apparato gastrointestinale, rene, cuore, polmone, e altri organi. Sono coinvolte sia l’immunità umorale sia quella cellulare. La biopsia di un muscolo scheletrico rivela in genere atrofia perifascicolare, fibrosi perimisiale, infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti CD4⫹), e degenerazione e rigenerazione muscolare. Nel 30% dei pazienti si possono osservare calcificazioni distrofiche a livello di ginocchia, gomiti, dita e glutei, responsabili di ulcere cutanee, dolore, eritema locale, edema e contratture articolari. La vasculopatia intestinale può causare ulcerazioni, emorragie o perforazione. La dermatomiosite negli adulti comporta inoltre un rischio di una neoplasia sottostante, ma questo rischio è molto più basso o inesistente nei bambini. (13) Nei bambini la polimiosite giovanile, un’altra miopatia infiammatoria idiopatica, si riscontra molto meno frequentemente della dermatomiosite. Sono stati segnalati casi sia nella prima sia nella seconda infanzia. L’età media alla diagnosi è di 12 anni. Si presenta con debolezza muscolare generalizzata, più grave nei muscoli prossimali, ma senza l’eruzione cutanea eliotropa sulle palpebre o le placche di Gottron. I livelli plasmatici di CK sono elevati, almeno 5-10 volte il valore normale. La biopsia muscolare rivela prevalenza di cellule infiammatorie in sede endomisiale (prevalentemente linfociti CD8⫹ e macrofagi) che circondano fibre muscolari non necrotiche ma senza atrofia muscolare perifascicolare. Possono verificarsi anche artrite, contratture e interessamento intestinale. (13)(14) La miosite overlap viene diagnosticata quando si osservano la dermatomiosite giovanile o la polimiosite con altre reumopatie, quali lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite giovanile idiopatica, sindrome di Sjögren, vasculite sistemica, malattia del tessuto connettivo misto, e malattia di Behçet. I livelli plasmatici di CK possono essere lievemente aumentati. (14) Altre miopatie infiammatorie si osservano in associazione ad altri disturbi infiammatori, come la malattia infiammatoria intestinale, la malattia celiaca e la sarcoidosi. Raramente in associazione alle miopatie infiammatorie si possono osservare linfoma, leucemia o altri tumori. (14) Sono state riportate infezioni virali associate alla miosite acuta, come quelle da virus influenzale, virus Coxsackie, virus di Epstein-Barr, echovirus, cytomegalovirus, virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1, virus parain62 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 fluenzali e virus dell’herpes simplex con debolezza muscolare e livelli plasmatici elevati di CK. Anche altre infezioni possono indurre debolezza muscolare e aumentare i livelli plasmatici di CK, tra cui infezioni batteriche (come quelle da stafilococco e la mionecrosi streptococcica), cisticercosi, trichinosi, toxoplasmosi, echinococcosi, malattia di Lyme, e infezioni fungine sistemiche, quale la sporotricosi. (14) Alcune endocrinopatie, come ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo, acromegalia, sindrome di Cushing e diabete mellito, possono essere associate a debolezza muscolare prossimale; i pazienti con ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo e acromegalia hanno anche aumento dei livelli plasmatici di CK. (14) La miopatia grave da malattia critica si osserva classicamente in pazienti in condizioni critiche, spesso con disfunzione e insufficienza multiorgano. In unità di terapia intensiva questi pazienti sono trattati con steroidi e bloccanti neuromuscolari. I pazienti sviluppano debolezza degli arti o difficoltà di svezzamento dal ventilatore ma non hanno cause non neuromusculari, come cardiopatie e pneumopatie. L’aumento dei livelli plasmatici di CK varia da lieve a molto elevato. Si possono osservare perdita muscolare di miosina e necrosi muscolare. La riabilitazione precoce nell’unità di terapia intensiva può migliorare il recupero funzionale e l’autonomia dei pazienti. Anche farmaci e altre tossine possono causare debolezza muscolare e aumento dei livelli plasmatici di CK. Si dovrebbe sospettare una miopatia tossica quando un paziente senza una preesistente malattia muscolare sviluppa dolori muscolari, stanchezza, debolezza o mioglobinuria, in correlazione temporale alla somministrazione di un farmaco o all’esposizione a una sostanza miotossica. È riportato che statine e farmaci ipocolesterolemizzanti, per quanto utili nel ridurre la colesterolemia delle lipoproteine ad alta densità e i rischi cardiovascolari, determinano debolezza muscolare, dolore, dolenzia e aumento di oltre 10 volte dei livelli plasmatici di CK nello 0,5% dei pazienti. Tra i diversi tipi di miopatie tossiche le statine provocano miopatia sia necrotizzante sia infiammatoria, clofibrato e alcol causano miopatia necrotizzante, i glucocorticoidi determinano atrofia delle fibre di tipo 2, l’emetina determina miopatia miofibrillare, clorochina e amiodarone causano miopatia lisosomiale, colchicina e vincristina causano miopatia antimicrotubulare, D-penicillamina e interferone alfa sono responsabili di miopatia infiammatoria e zidovudina di miopatia mitocondriale. Anche ciclosporina e tacrolimus, quando associati alle statine, inducono miopatia tossica. Sostanze a uso ricreativo, quali cocaina, eroina, amfetamine e alcol, sono spesso usate in combinazione e possono causare rabdomiolisi. Contaminanti a base di Ltriptofano, diuretici, amfotericina B e procainamide sono stati associati a miopatie tossiche. (14)(15) neurologia distrofia muscolare di Duchenne Miastenia gravis neonatale transitoria In aggiunta a quanto detto finora, la miastenia gravis neonatale transitoria, una patologia della giunzione neuromuscolare, può manifestarsi con debolezza muscolare derivante dal passaggio transplacentare di anticorpi materni contro il sito recettoriale, tra cui anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina e anticorpi specifici per la chinasi muscolare. Il quadro clinico comprende ipotonia e debolezza generalizzate, suzione e pianto deboli, difficoltà di deglutizione e talvolta distress respiratorio. Di solito si rende evidente nei primi 2 giorni di vita e dura per 2-4 mesi. Di solito è efficace il trattamento con piridostigmina o neostigmina prima delle poppate. Raramente, nei casi gravi, possono essere necessarie la ventilazione assistita, immunoglobuline per via endovenosa o l’exsanguinotrasfusione. Indagini di laboratorio delle miopatie Esami generali Il dosaggio della CK plasmatica è il primo esame di laboratorio per valutare le miopatie, siano esse genetiche o acquisite. Il valore di CK di un paziente può variare dalla normalità fino a 50 volte il livello normale. Nei pazienti con DMD il livello di CK è di almeno 10 volte e spesso fino a 100 volte la norma. In altre miopatie si osserva di solito un incremento inferiore di CK. Alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase = ALT), aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase = AST), aldolasi e lattato deidrogenasi derivano anch’esse dai muscoli e possono avere livelli elevati nelle miopatie; pertanto, quando esse risultano elevate nel corso di un’indagine sulla malattia di un paziente, è utile dosare sia il livello plasmatico di CK sia della ␥-glutamil transpeptidasi (␥-glutamic transpeptidase = GGTP). Se si riscontrano livelli elevati di CK ma normali di GGTP è più probabile che si tratti di una miopatia e le epatopatie non sono causa di aumento di ALT, AST, aldolasi e lattato deidrogenasi. I livelli plasmatici di lattato possono risultare elevati nelle mitocondriopatie a riposo. I valori plasmatici e urinari di carnitina e acilcarnitina possono essere elevati nelle miopatie lipidiche. Quando le miopatie si associano a ipo- o ipertiroidismo si dovrebbero dosare nel plasma gli anticorpi antiormone tireostimolante, anti-ormoni tiroidei e anti-tiroide. La determinazione di velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva, anticorpi anti-nucleo, C3 e C4 può essere necessaria se si considera l’ipotesi che una collagenopatia sia la causa della debolezza muscolare. Gli elettroliti plasmatici possono rivelare ipokaliemia o iperkaliemia nella paralisi periodica. Nelle miopatie metaboliche o in quelle lentamente progressive, come nella distrofia muscolare, si può rilevare la presenza di mioglobina a livello plasmatico e urinario. L’elettromiografia (EMG) può rivelare alterazioni miopatiche, ma può anche essere normale nelle miopatie. I reperti EMGrafici possono includere potenziali d’azione da miopatia, attività inserzionale anomala, onde positive, potenziali di fibrillazione, scariche miotoniche e scariche complesse ripetitive. I reperti EMGrafici miopatici sono aspecifici e devono essere associati a esami neurologici e a esami di laboratorio per la diagnosi corretta. Le indagini sulla conduzione nervosa risultano di solito anomale nelle neuropatie ma normali nelle miopatie. Stimolazioni nervose ripetitive sono utili nella diagnosi di malattie della giunzione neuromuscolare, quali miastenia gravis, botulismo infantile e sindrome miastenica, ma danno esiti normali nelle miopatie. La biopsia muscolare è indicata se gli elementi clinici e laboratoristici suggeriscono una miopatia. Per dimostrare le caratteristiche specifiche di una miopatia, per la biopsia si scelgono di solito i muscoli moderatamente deboli, mentre si dovrebbero evitare quelli gravemente deboli e i muscoli recentemente traumatizzati. I campioni di muscolo possono essere esaminati mediante analisi istologica generale, colorazioni e reazioni istochimiche, dosaggio quantitativo di enzimi specifici, valutazione in microscopia elettronica e mutazioni geniche specifiche. La biopsia muscolare classica in vari tipi di distrofie muscolari mostra una variabilità della dimensione delle fibre, aumento del tessuto connettivo intorno alle singole fibre muscolari e presenza di fibre muscolari necrotiche e in fase rigenerativa. Tuttavia colorazioni istochimiche specifiche con anticorpi anti-distrofina, destroglicani, sarcoglicani, laminina␣2 e altre proteine specifiche possono orientare ulteriori studi specifici su mutazioni geniche. Sui campioni di muscolo si possono effettuare anche particolari indagini istochimiche per miopatie da accumulo di lipidi, miopatie da accumulo di glicogeno e miopatie mitocondriali, seguite da dosaggio di enzimi specifici e indagini di mutazione genica. Per varie miopatie congenite si possono identificare specifiche anomalie strutturali. Per specifiche miopatie congenite si possono effettuare ulteriori indagini di mutazione genica. I prelievi bioptici di muscolo mostrano classicamente atrofia perifascicolare e infiammazione perivascolare (linfociti B e linfociti T CD4⫹) nella dermatomiosite e cellule infiammatorie endomisiali (prevalentemente linfociti T CD8⫹ e macrofagi) che circondano le fibre non necrotiche senza atrofia perifascicolare nella polimiosite. Indagini di imaging cerebrale La risonanza magnetica cerebrale spettroscopica può essere utile nel riscontro di un incremento di acido lattico. La risonanza magnetica cerebrale può mostrare alterazioni della sostanza grigia o della sostanza bianca, dei gangli della base, del talamo e del tronco encefalico suggestive di malattie mitocondriali. Nelle distrofie muscolari congenite causate da deficit della laminina-␣2 si osservano alteraPediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 63 neurologia distrofia muscolare di Duchenne zioni della sostanza bianca cerebrale. Nella malattia muscolo-occhio-cervello, nella distrofia muscolare congenita di Fukuyama e nella sindrome di Walker-Warburg si rilevano vari difetti della migrazione neuronale. Indagini genetiche La genetica molecolare è utile nella diagnosi di miopatie ereditarie e può evitare molte altre indagini tradizionali, quali EMG, esami della conduzione nervosa o perfino biopsie muscolari in alcune miopatie. Per esempio la DMD può essere diagnosticata da mutazioni del gene della distrofina nel sangue che mostrano mutazioni outof-frame e la BMD da mutazioni in-frame del gene della distrofina. La distrofia miotonica di tipo 1 può essere diagnosticata nel sangue attraverso l’espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG superiore a 50. Nel sangue si possono effettuare indagini di mutazione del DNA mitocondriale per le mutazioni più comuni, come per esempio per l’encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e la sindrome simil-ictale (mutazione 3243 A-G) e l’epilessia mioclonica con fibre “raggiate rosse” (mutazione 8344 A-G). Trattamento della DMD Per il trattamento della DMD nei bambini d’età superiore a 5 anni è raccomandato il prednisone a 0,75 mg/kg/die (dosaggio massimo, 40 mg/die) a fronte dei vantaggi dimostrati sulla forza e sulla funzione muscolare, in quanto può prolungare la deambulazione indipendente da pochi mesi fino a 2 anni. In altri paesi europei si impiega deflazacort al dosaggio di 0,9 mg/kg/die (dosaggio massimo, 39 mg/die), un derivato del prednisolone, non disponibile però negli Stati Uniti. I suoi effetti avversi sono incremento ponderale, bassa statura, facies cushingoide, irsutismo, cataratta e aumento del rischio di fratture di vertebre e ossa lunghe. (16)(17) Nei pazienti con DMD e BMD si verificano cardiomiopatia e aritmie cardiache. Poiché la cardiomiopatia può manifestarsi anni prima dello scompenso cardiaco e le aritmie cardiache si presentano spesso nei pazienti con DMD e BMD più grandi, all’età di 10 anni o qualora fossero sintomatiche è raccomandata una valutazione cardiaca completa, che comprende anamnesi dettagliata ed esame obiettivo, elettrocardiogramma, monitoraggio Holter ed ecocardiografia, Alcuni pazienti più piccoli, di 7 anni d’età, hanno presentato cardiomiopatia all’ecocardiografia (5)(18) È stato riportato che il trattamento con inibitori dell’angiotensina, -bloccanti e diuretici è utile nei pazienti con anomalie cardiache. (5) Sono raccomandate valutazioni cardiache continue. (2)(5)(18) È raccomandata una terapia polmonare gestita da uno specialista pneumologo con esperienza nella DMD e nella BMD per la patologia toracica associata restrittiva e ostruttiva. Per questi pazienti sono necessarie le indagini 64 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 di funzionalità respiratoria, la ventilazione assistita non invasiva con pressione positiva nasale bilivello e altri interventi polmonari. Sono necessarie le vaccinazioni con vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente nei pazienti d’età uguale o superiore a 2 anni, con vaccino antinfluenzale inattivato annuale trivalente nei pazienti d’età uguale o superiore a 6 mesi e altre vaccinazioni appropriate. (2)(3) Si dovrebbero evitare i vaccini ad agente vivo inalati per via nasale perché questi pazienti sono immunodepressi dal trattamento steroideo. Nella DMD la terapia fisica è necessaria per migliorare la funzione motoria e per la prevenzione delle contratture. Lo stiramento di tendine d’Achille, fasce ileotibiali e dell’anca può essere effettuato dai genitori e dai terapisti fisici per prevenire le contratture e si possono impiegare docce notturne per ritardare le contratture del tendine d’Achille. Nella DMD è raccomandata la valutazione nutrizionale da parte di un dietista per una corretta alimentazione e il controllo del peso. È raccomandata una supplementazione giornaliera di multivitaminici, minerali e vitamina D. La difficoltà di masticazione e deglutizione può portare ad aspirazione. La valutazione di tali difficoltà richiede un’indagine videofluoroscopica della deglutizione e l’invio a un esperto in disturbi della parola e del linguaggio per una corretta gestione della disfagia. Nei pazienti con DMD si riscontrano spesso stipsi e reflusso gastroesofageo, che richiedono un trattamento medico adeguato. (2)(3) Questi bambini tendono ad autolimitare l’assunzione di liquidi per evitare minzioni frequenti e scomode. Questa abitudine dovrebbe essere scoraggiata in quanto possono svilupparsi calcoli renali e può manifestarsi ipotensione, soprattutto con il trattamento con inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. In molti pazienti con DMD compare la scoliosi, spesso con rapida progressione dopo la perdita della deambulazione, che richiede regolare follow-up da parte di chirurghi ortopedici esperti. La fusione spinale posteriore può raddrizzare la colonna vertebrale, rallentarne ulteriormente la deformazione e ridurre il declino respiratorio. Ai pazieni con DMD, soprattutto a quelli sottoposti a trattamento con corticosteroidi a lungo termine, è raccomandata l’assorbimetria a raggi X a doppia energia per lo studio della densità ossea al fine di identificare l’osteoporosi. (2)(3) Sono obbligatorie le visite da parte di specialisti polmonari e cardiologici prima degli interventi per prevenire le complicanze post-operatorie. Quando sottoposti ad anestesia generale e chirurgia ai pazienti con DMD e BMD non devono essere somministrati anestetici inalatori, come l’alotano, e miorilassanti depolarizzanti, come la succinilcolina, al fine di prevenire condizioni di ipertermia maligna o rabdomiolisi. (2)(3) Trattamento delle altre miopatie Per le altre distrofie muscolari, tra cui BMD, distrofia mio- neurologia distrofia muscolare di Duchenne tonica di tipo 1, distrofie muscolari di Emery-Dreifuss, distrofia facio-scapolo-omerale, distrofie muscolari dei cingoli o distrofie muscolari congenite, sarebbero necessari trattamenti sintomatici simili a quelli della DMD, comprese le valutazioni e le terapie cardiologiche e polmonari, la terapia fisica e la valutazione nutrizionale. Può essere necessario l’uso appropriato corretto di ortesi cavigliapiede, sedia a rotelle o altri tutori. Per la paralisi periodica, nella forma ipokaliemica sarebbe indicato potassio per via orale o endovenosa al fine di normalizzare i livelli di potassiemia e abbreviare l’episodio paralitico. Tuttavia nella paralisi periodica tireotossica è necessario il trattamento dell’ipertiroidismo. Per la paralisi periodica iperkaliemica si può prevenire o interrompere la debolezza muscolare mediante un esercizio fisico leggero e l’assunzione orale di carboidrati, l’inalazione di salbutamolo o attraverso l’assunzione di gluconato di calcio per via endovenosa. Per la prevenzione di tutti i tipi di paralisi periodica si può somministrare acetazolamide. (20) Nel 2006 la Food and Drug Administration ha approvato l’uso di alglucosidasi alfa (Myozyme) per la malattia di Pompe infantile. Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa lenta al dosaggio di 20-40 mg/kg per ogni somministrazione ogni 2 settimane: esso può ridurre la massa cardiaca in varia misura e migliorare la frazione di eiezione. Per il deficit sistemico primitivo di carnitina il trattamento con 100-400 mg/kg al giorno di levocarnitina orale può migliorare la debolezza muscolare e la cardiomiopatia e prevenire lo scompenso metabolico. (19) Per le mitocondriopatie non ci sono chiare evidenze a sostegno dell’uso di qualsiasi intervento nelle patologie mitocondriali secondo una Cochrane Database Systemic Review del 2012. Per la miotonia congenita secondo una revisione Cochrane del 2010 è impossibile stabilire se il trattamento farmacologico sia sicuro ed efficace nella terapia della miotonia congenita a causa della qualità insufficiente dei dati e della mancanza di studi randomizzati. Per le miopatie congenite sono disponibili soltanto trattamenti sintomatici di supporto, tra cui valutazioni e trattamenti cardiologici e polmonari, terapia fisica, valutazione nutrizionale, uso appropriato di ortesi cavigliapiede, sedia a rotelle o altri tutori. Per la miopatia infiammatoria secondo una revisione Cochrane del 2012 i corticosteroidi sono il trattamento principale, ma a causa dei suoi effetti negativi si pone la necessità di ulteriore trattamento con farmaci che deprimono il sistema immunitario (immunosoppressori) o lo controllano (terapie immunomodulanti) con lo scopo di migliorare gli esiti del paziente. C’è tuttavia mancanza di studi randomizzati controllati di alta qualità che valutino l’efficacia e la tossicità degli immunosoppressori nella miosite infiammatoria. Recentemente i membri della Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance hanno sviluppato piani di trattamento condivisi per la miosite infiammatoria, tra cui l’uso di prednisone orale e metotrexato, l’aggiunta di metilprednisolone per via endovenosa all’inizio del trattamento in un consenso sulla terapia condiviso, e l’aggiunta di metilprednisolone e immunoglobuline per via endovenosa in un altro consenso. (13) Per le miopatie endocrine il trattamento delle endocrinopatie sottostanti è necessario e può migliorare la debolezza muscolare. (20) Per la miopatia da malattia critica la riabilitazione precoce in unità di terapia intensiva può migliorare il recupero funzionale e l’indipendenza dei pazienti. (21) Per le miopatie da farmaci, dopo l’interruzione dei farmaci sospetti, i segni clinici o biochimici di interessamento muscolare di solito migliorano. Per quanto riguarda la miopatia da statine (quando si verificano mialgie e aumento dei livelli plasmatici di CK) il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve essere attentamente monitorato per mioglobinuria e deterioramento della funzione renale. Nella maggior parte dei pazienti con miopatia da statine si verifica un progressivo miglioramento dei sintomi muscolari. Il recupero completo avviene 2-3 mesi dopo la sospensione della statina. (15) Riassunto • Sulla base di solide evidenze di ricerca, la distrofia muscolare di Duchenne (Duchenne muscular dystrophy = DMD), la forma più grave di distrofia muscolare dell’infanzia, è una patologia recessiva X-linked causata da mutazioni out-of-frame del gene della distrofina. È pertanto classificata come una distrofinopatia. L’età di esordio è prima dei 5 anni. I pazienti con DMD presentano debolezza progressiva simmetrica dei muscoli dei cingoli e diventano dipendenti dalla sedia a rotelle dopo i 12 anni d’età. (2)(3) • Sulla base di alcune evidenze di ricerca, la cardiomiopatia e l’insufficienza cardiaca congestizia si osservano di solito nei pazienti con DMD nella tarda adolescenza. Una volta che si instaura la dipendenza dalla sedia a rotelle spesso si sviluppano scoliosi progressiva e insufficienza respiratoria. L’insufficienza respiratoria e la cardiomiopatia sono cause frequenti di morte e pochi sopravvivono oltre il terzo decennio di vita. (2)(3)(4)(5)(6)(7) • Sulla base di alcune evidenze di ricerca, nei pazienti con DMD d’età superiore a 5 anni è raccomandata una singola somministrazione al mattino di prednisone 0,75 mg/kg/die (dosaggio massimo, 40 mg/die) o deflazacort 0,9 mg/kg/die (dosaggio massimo, 39 mg/die), un derivato del prednisolone (non disponibile negli Stati Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 65 neurologia distrofia muscolare di Duchenne Uniti), che possono protrarre da qualche mese a 2 anni la deambulazione indipendente. (2)(3)(16)(17) • Sulla base di alcune evidenze di ricerca è stato riportato che il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, -bloccanti e diuretici è vantaggioso nei pazienti affetti da DMD con alterazioni cardiache. (2)(3)(5)(18) • Sulla base dell’opinione degli esperti i bambini con debolezza muscolare e aumento dei valori plasmatici di creatina chinasi possono essere associati a miopatie genetiche o acquisite (Tabelle 1 e 3). (14)(15) RINGRAZIAMENTI. L’autore desidera esprimere pieno apprezzamento a Jerry R. Mendell, MD per la sua revisione critica e gli utili suggerimenti e alla signora Abigail White per la sua assistenza di segreteria. Considerazioni sulla realtà italiana Il pediatra di famiglia e le miopatie Per quanto le miopatie siano rare - l’incidenza della distrofia muscolare di Duchenne in Italia è 1:3.500 nati maschi e quella delle patologie neuromuscolari che colpiscono bambini e adulti è di 1:2.000 - esse hanno un impatto gravoso sul piano socioassistenziale e rappresentano un settore di notevole rilevanza per il pediatra di famiglia, che nella propria carriera potrebbe imbattersi in 5-10 bambini affetti. Il sospetto clinico il più delle volte è suggerito dal riscontro di debolezza muscolare, intolleranza allo sforzo e affaticabilità eccessiva: la prescrizione di alcune indagini di laboratorio, in particolare il dosaggio degli enzimi muscolari, può agevolare la diagnosi, che spetta in ogni caso al centro specialistico, al quale il piccolo paziente deve essere opportunamente indirizzato. Compito del pediatra di famiglia è invece quello di assisterlo nella vita ordinaria: i centri di terzo livello, infatti, non sono distribuiti in maniera omogenea sul territorio, ma questo non è da ritenere un fattore di criticità, in quanto normalmente il bambino vi accede una o due volte l’anno. È invece importante identificare una sede sufficientemente vicina in cui svolgere i programmi di riabilitazione motoria e pianificare la necessaria assistenza fisioterapica. Va tuttavia precisato che, al di fuori della gestione delle sue problematiche specifiche, un bambino con patologia muscolare non comporta differenze sostanziali per quanto riguarda le strategie vaccinali e il trattamento delle comuni infezioni, fatta eccezione per la proscrizione di mucolitici nei casi d’insufficienza respiratoria: il loro impiego è infatti sconsigliato in quanto, in concomitanza con l’indebolimento del riflesso tussigeno, potrebbe favorire il ristagno delle secrezioni bronchiali. Sempre in quest’ambito è importante che il pediatra acquisti familiarità con l’assistenza ventilatoria, nella consapevolezza, però, di non doversi accollare responsabilità al di 66 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 fuori delle proprie competenze internistiche: l’aggiornamento su bisogni e modalità assistenziali e il contatto preventivo con il centro di riferimento possono essere sufficienti a metterlo nella condizione di affrontare al meglio le necessità del proprio paziente e di interfacciarsi con i suoi genitori, che spesso risultano già addestrati a utilizzare il ventilatore. Un’ulteriore considerazione riguarda la qualità di vita, che in un bambino con distrofia muscolare è fortemente condizionata dall’ambiente circostante. In altre parole, per fare un esempio concreto, è minore l’impatto su di essa della dipendenza dalle tecniche di ventilazione non invasiva rispetto a quello di eventuali barriere architettoniche nel contesto domestico e scolastico. L’aspettativa di vita è nettamente aumentata negli ultimi decenni e la ricerca è attivamente impegnata nell’identificazione di strategie innovative, quali farmaci per rallentare la degenerazione muscolare, tecniche di ingegneria genetica per ricostruire l’espressione di proteine funzionalmente alterate o mancanti e l’impiego delle cellule staminali. La prudenza, però, è sempre d’obbligo, in quanto le metodiche sperimentali, prima dell’applicazione su larga scala, devono essere sottoposte a rigorosi studi di validazione dell’efficacia e non diventare grossolano prestesto di facili entusiasmi. Consulenza di Carlo Minetti, direttore UO Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Università di Genova e Istituto G. Gaslini Testo a cura di P.C. Salari Bibliografia 1. Mendell JR, Shilling C, Leslie ND, et al. Evidence-based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2012;71(3):304–313 2. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010;9(1):77–93 3. Darras BT, Miller DT, Urion DK. Dystrophinopathies. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, es. GeneReviews™ [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-. 4. Thrush PT, Allen HD, Viollet L, Mendell JR. Re-examination of the electrocardiogram in boys with Duchenne muscular dystrophy and correlation with its dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2009; 103(2):262–265. 5. Viollet L, Thrush PT, Flanigan KM, Mendell JR, Allen HD. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and/or beta blockers on the cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol. 2012;110(1):98–102. 6. Hor KN, Wansapura J, Markham LW, et al. Circumferential strain analysis identifies strata of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a cardiac magnetic resonance tagging study. J Am Coll Cardiol. 2009;53(14):1204–1210 7. Muntoni F. Cardiac complications of childhood myopathies. J Child Neurol. 2003;18(3):191–202 8. Rosales XQ, al-Dahhak R, Tsao CY. Childhood onset of limbgirdle muscular dystrophy [published correction appears in Pediatr Neurol. 2013;48(6):483]. Pediatr Neurol. 2012;46(1):13–23 9. Nigro V, Aurino S, Piluso G. Limb girdle muscular dystrophies: update on genetic diagnosis and therapeutic approaches. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):429–436 neurologia distrofia muscolare di Duchenne 10. Mercuri E, Muntoni F. The ever-expanding spectrum of congenital muscular dystrophies. Ann Neurol. 2012;72(1):9–17 11. Richard JLF, Lemmers RJLF, Miller DG, van der Maarel SM. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, eds. GeneReviews™ [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-.. 12. Tassin A, Laoudj-Chenivesse D, Vanderplanck C, et al. Article 1: DUX4 expression in FSHD muscle cells: how could such a rare protein cause myopathy? J Cell Mol Med. 2013;17(1):76–89. 13. Huber A, Feldman BM. An update on inflammatory myositis in children. Curr Opin Rheumatol. 2013;25(5):630–635 10.1097/ BOR.0b013e3283635634 14. Feldman BM, Rider LG, Reed AM, Pachman LM. Juvenile dermatomyositis and other idiopathic inflammatory myopathies of childhood. Lancet. 2008;371(9631):2201–2212 15. Dalakas MC. Toxic and drug-induced myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(8):832–838 16. Moxley RT III, Ashwal S, Pandya S, et al; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; Practice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter: corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2005;64(1):13–20 17. Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1):CD003725 18. American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005;116(6):1569–1573 19. El-Hattab AE. Systemic primary carnitine deficiency. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, eds. GeneReviews™ [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-.. 20. Sternberg D, Tabti N, Hainque B, Fontaine B. Hypokalemic periodic paralysis. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, eds. GeneReviews™ [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-. 21. Latronico N, Bolton CF. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011;10(10):931–941 Traduzione a cura di P.C. Salari Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 67 salute orale fluoro PIR Quiz 16. Un bambino di 5 anni di età, che non ha camminato fino a 23 mesi, presenta andatura sulle punte. All’esame obiettivo mostra ipertrofia dei polpacci e fa fatica ad alzarsi dalla posizione prona sul pavimento. L’indagine più appropriata per contribuire a formulare la diagnosi è: A. B. C. D. Risonanza magnetica cerebrale Elettromiografia Dosaggio della creatina chinasi plasmatica Dosaggio della potassiemia 17. State seguendo un bambino di 10 anni di età sottoposto a terapia steroidea per distrofia muscolare di Duchenne. Nel contesto specifico, quale dei seguenti non è un effetto avverso del prednisone: A. Cataratta B. Irsutismo C. Ipoglicemia D. Bassa statura 18. State dando consigli ai genitori di una neonata di 2 giorni di vita con difficoltà di suzione e ipotonia, la cui madre è affetta da miastenia gravis. Tra le affermazioni seguenti la più appropriata è: A. Il passaggio transplacentare degli anticorpi materni contro il recettore dell’acetilcolina è responsabile della debolezza muscolare transitoria B. È improbabile che il trattamento con piridostigmina sia utile C. La bambina potrà presentare debolezza muscolare per 6-12 mesi D. La bambina ha ereditato dalla madre una mutazione del gene che codifica per una proteina della giunzione neuromuscolare 19. Un bambinbo di 6 anni di età in precedenza sano presenta debolezza muscolare per una settimana, più marcata in sede prossimale. Alla visita osservate normali riflessi tendinei profondi parallelamente all’eruzione di papule eritematose sulle superficie articolari estensorie. La diagnosi più probabile è: A. B. C. D. Distrofia muscolare di Becker Distrofia facio-scapolo-omerale Polimiosite giovanile Assunzione di simvastatina 20. Una neonata presenta insufficienza respiratoria, fascicolazioni della lingua e artrogriposi. Sospettate una diagnosi di atrofia muscolare spinale. Il gene che alle indagini risulterà più probabilmente mutato è: A. ␣-glucosidasi acida B. MTM1 C. SLC22A5 D. SMN1 68 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Articolo problemi evolutivi/comportamentali La guida all’autismo per il medico John W. Harrington, MD,* Korrie Allen, PsyD† Dichiarazione dell’autore I Dottori Harrington e Allen dichiarano l’assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. Spunto formativo 1. Poiché nell’1%-2% dei bambini viene posta una diagnosi di disturbo dello spettro autistico, i pediatri devono possedere una formazione adeguata nello screening e nella diagnosi, in particolare in relazione ai cambiamenti presentati nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione (DSM-5). L’attuazione di interventi in caso di autismo, sia basati sull’evidenza sia complementari, impone anche che il pediatra abbia familiarità con i trattamenti disponibili. 2. Nei bambini con autismo vi sono buone probabilità che sia presente un disturbo mentale concomitante, che i pediatri devono essere in grado di identificare onde poter iniziare il trattamento o procedere all’invio allo specialista. 3. I bambini con autismo hanno minori probabilità di disporre di una casa medica rispetto ad altri bambini con fabbisogni sanitari particolari. Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori dovrebbero essere in grado di: SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale (Albo Provider n°12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. 1. Descrivere i segni e i sintomi di un disturbo dello spettro autistico e, quindi, essere informati delle modifiche apportate di recente al DSM-5. 2. Conoscere gli strumenti di screening più appropriati per l’autismo e come usarli efficacemente. 3. Prendere in considerazione una diagnosi differenziale e avviare la valutazione, oltre a offrire una consulenza basata sull’evidenza scientifica a un paziente con una diagnosi recente di autismo. 4. Individuare e offrire metodi di screening per le patologie mentali concomitanti nei bambini con autismo. 5. Avere dimestichezza con le comuni medicine e terapie complementari e alternative. 6. Garantire una casa medica più completa ai bambini con autismo e alle loro famiglie. Introduzione Abbreviazioni American Academy of Pediatrics applied behavioral analysis = analisi comportamentale applicata ADHD: attention-deficit/hyperactivity disorder = disturbo da deficit dell’attenzione/iperattività ASD: autism spectrum disorder = disturbi dello spettro autistico CAM: complementary and alternative medicine = medicina complementare e alternativa DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edizione DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione M-CHAT: Modified Checklist for Autism in Toddlers AAP: ABA: I disturbi dello spettro autistico (autistic spectrum disorder = ASD) comprendono un continuum di disturbi dello sviluppo neuromotorio caratterizzati da deficit della comunicazione e interazione sociale, associati a pattern restrittivi e ripetitivi di comportamenti, interessi e attività. (In questo articolo, ASD e autismo verranno usati come sinonimi). I pediatri possono influire significativamente sulla prognosi dei bambini con ASD ponendo precocemente la diagnosi e inviandoli allo specialista per effettuare trattamenti comportamentali basati sull’evidenza scientifica. Riconoscendo i segni e i sintomi precoci dell’autismo e trattando i comuni problemi di comorbilità, come i disturbi del sonno, quelli gastroenterici, le crisi convulsive e gli aspetti comportamentali e psichiatrici, oltre alla conoscenza della medicina complementare e alternativa (complementary and alternative medicine = CAM), i medici possono offrire una casa medica più completa a pazienti e famigliari. *General Academic Pediatrics, Children’s Hospital of The King’s Daughters, Department of Pediatrics, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, † Department of Pediatrics, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 69 problemi evolutivi/comportamentali autismo Epidemiologia Dati recenti della National Survey of Children’s Health 2011-2012, che valuta le diagnosi di ASD riferite dai genitori nei bambini in età scolare, pongono la prevalenza dell’autismo al 2%. (1) Peraltro l’Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network dei Centers for Disease Control and Prevention stima la prevalenza dell’autismo in 1 caso ogni 88 bambini. Poiché i maschi ne sono affetti con frequenza di quattro volte superiore rispetto alle femmine, ciò si traduce in un’incidenza di un caso ogni 54 maschi e uno ogni 252 femmine. (2) Questa stima recente della frequenza mostra un aumento del 23% rispetto alla stima di 1 caso ogni 110 bambini del 2006. Grazie al suo costante aumento negli ultimi 20 anni, l’ASD è divenuto un urgente problema di salute pubblica. Un recente studio di Hallmayer et al (3) sulla più ampia casistica di fratelli e gemelli identici ha mostrato che i fattori genetici e ambientali hanno pari effetto nel determinare una diagnosi di autismo, con frequenze di rischio nei fratelli di almeno il 25%. L’incremento dei casi di autismo negli ultimi 20 anni ha sollevato preoccupazioni e domande a livello di opinione pubblica sulle possibili cause. Le ragioni dell’aumento comprendono le sostituzioni diagnostiche, l’ampliamento della definizione di ASD e un miglioramento delle tecniche di screening e diagnosi. Per sostituzione diagnostica si intende il fatto che, in precedenza, in questi bambini veniva posta una semplice diagnosi di ritardo dello sviluppo e/o di handicap intellettivo invece di una diagnosi corretta di ASD. Le reti di monitoraggio hanno permesso di esaminare numerose cartelle (mediche e scolastiche), il che ha consentito una migliore identificazione dei bambini in cui era stata posta una diagnosi di ASD. Inoltre hanno avuto effetto gli sforzi comuni da parte di più organismi (American Academy of Pediatrics, Autism Speaks, e FirstSigns.org) per migliorare lo screening in età inferiori. Infine la definizione più ampia dell’autismo, oggi indicato come ASD, ha permesso di diagnosticare un maggior numero di casi. Il report più recente dei Centers for Disease Control and Prevention indica che il maggior aumento nei casi si è osservato nei pazienti con funzioni maggiori e patologia meno grave e nelle popolazioni afroamericana e ispanica. (1)(2) Sintomi e segni di ASD Comunicazione, reciprocità sociale, comportamenti ripetitivi o restrittivi Comunemente il primo segno che allerta un pediatra sulla possibilità di un autismo in un bambino è un deficit di comunicazione, manifestato da un ritardo o da un uso anomalo del linguaggio all’età approssimativa di 18-24 mesi. Un bambino con autismo può essere inizialmente muto, mostrare un ritardo significativo nell’acquisizione del linguaggio o mostrare una regressione nel suo uso. Se 70 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 il bambino già parla, può mostrare solo un’ecolalia, ripetendo parole o frasi udite in precedenza. In alcuni casi i bambini con autismo possono sviluppare il linguaggio normalmente ed essere piuttosto verbosi, ma parlare solo tangenzialmente dei propri interessi, senza alcuna preoccupazione per la risposta dell’ascoltatore. I bambini con autismo, poi, possono avere difficoltà a modulare il tono vocale (monotonia), con scarse inflessioni nella voce. A causa di questi deficit nel linguaggio e nella reciprocità, molti bambini tendono a non essere capaci di iniziare o continuare una conversazione con gli altri. La reciprocità sociale è “il dare e ricevere” delle interazioni sociali e richiede che il bambino sia in grado di riconoscere la prospettiva di un’altra persona. I bambini con autismo hanno difficoltà nella reciprocità sociale; vale a dire che hanno problemi nella costruzione di relazioni con i coetanei. Questa incapacità alla condivisione sociale o alla reciprocità implica che un bambino con autismo non riesca a empatizzare adeguatamente. Questi deficit sociali influiscono negativamente sulla capacità di un soggetto di mantenere un’attenzione congiunta (la capacità di svolgere un’attività insieme a un’altra persona), di leggere il linguaggio corporeo e di rispondere ai segnali non verbali. Una bandierina rossa per queste situazioni è l’incapacità di indicare un oggetto desiderato a 18 mesi di vita (indicare protoimperativo), ma ancora più importante è se il bambino indica per attirare l’attenzione di qualcuno su qualcosa, situazione indicata come “puntamento protodichiarativo”. I bambini con autismo possono trascinare il genitore verso un oggetto desiderato guidandolo per mano. Nei bambini con autismo il contatto visivo diretto può essere difficoltoso ed evitato. Uno studio di Yale ha confrontato il pattern dello sguardo dei bambini con autismo con quello di coetanei normali durante la simulazione video di un gioco con un adulto. I bambini con autismo tendevano a trascorrere più tempo guardando la bocca dell’adulto, invece degli occhi, al contrario dei coetanei che spendevano più tempo guardando gli occhi dell’adulto rispetto alla bocca. (4) I comportamenti ripetitivi e restrittivi osservati nell’autismo possono essere i sintomi maggiormente isolanti della malattia. Spesso i bambini desiderano fortemente una routine rigida e sono estremamente disturbati se si verificano deviazioni da questa. Questo confidare sul mantenimento di una routine non funzionale per evitare conflitti può rendere la vita della famiglia molto stressante. Movimenti ripetitivi, come il flapping delle mani o l’intenso interesse per le parti di un oggetto, come il far girare le ruote di una macchinina, sono spie di questi comportamenti. I bambini con autismo possono anche avere difficoltà nell’addormentarsi o nel restare addormentati, oltre a manifestare preferenze alimentari limitate e un’ipersensibilità o iposensibilità in uno dei cinque sensi. I comportamenti ripetitivi e restrittivi, parallelamente ai problemi evolutivi/comportamentali autismo problemi sensoriali, hanno assunto ora una particolare rilevanza e caratterizzano alcune delle modifiche classificative apportate di recente nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione (DSM-5). Comprendere le differenze tra il DSM-IV e il DSM-5 Vi sono state varie discussioni sui cambiamenti apportati al Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edizione (DSM-IV). Il nuovo DSM-5 è stato accettato e pubblicato nel maggio 2013. Il DSM-5 fonde comunicazione e comportamenti interattivi sociali in una singola categoria di sintomi e accresce l’importanza del comportamento ripetitivo e restrittivo nei criteri richiesti per la diagnosi di un ASD. Inoltre il DSM-5 permette l’esistenza di diagnosi concomitanti con quella di autismo, mentre in precedenza un bambino inquadrato in base al DSM-IV non poteva essere affetto contemporaneamente da autismo e da un disturbo da deficit dell’attenzione/ iperattività (attention-deficit/hyperactivity disorder = ADHD). Per ricavare maggiori e più specifiche indicazioni sulle caratteristiche diagnostiche, la diagnosi differenziale e le comorbilità, si rinvia il lettore al DSM-5 in toto. I criteri del DSM-5 sono elencati di seguito (riproduzione autorizzata del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione [Copyright 2013], American Psychiatric Association). Per porre una diagnosi di ASD in base al DSM-5, un bambino deve soddisfare i criteri riportati nei punti A, B, C, D ed E: “A. Deficit persistenti nella comunicazione sociale e nell’interazione sociale in vari contesti, come indicato da quanto segue; al momento attuale o in base all’anamnesi (gli esempi sono solo illustrativi e non esaustivi): 1. Deficit nella reciprocità socio-emotiva; variabile, per esempio, da un approccio sociale anormale e un’incapacità di mantenere una normale conversazione a due; a una riduzione della condivisione di interessi, emozioni, o affetti, fino all’incapacità di rispondere alle interazioni sociali. 2. Deficit nei comportamenti comunicativi non verbali utilizzati per l’interazione sociale; variabile, per esempio, da una comunicazione verbale e non verbale scarsamente integrata; ad alterazioni del contatto visivo e del linguaggio corporeo o deficit nella comprensione e nell’uso della gestualità; fino a una totale assenza di mimica facciale e di comunicazione non verbale. 3. Deficit nello sviluppo, nel mantenimento e nella comprensione delle relazioni; variabile, per esempio, da difficoltà nell’adeguare il comportamento per adattarsi ai diversi contesti sociali; a difficoltà nel condividere il gioco immaginativo o nel creare legami di amicizia; fino all’assenza di interesse per i coetanei. Specificare la gravità al momento attuale: La gravità si basa sulle alterazioni della comunicazione sociale e sui comportamenti ripetitivi e restrittivi (si veda la Tabella 1). B. Modelli di comportamento restrittivi o ripetitivi, interessi, o attività, manifestati da almeno due dei seguenti, al momento attuale o in base all’anamnesi (gli esempi sono solo illustrativi e non esaustivi): 1. Movimenti motori o uso di oggetti o linguaggio stereotipati o ripetitivi (come stereotipie motorie semplici, allineamento dei giocattoli o rotazione di oggetti, ecolalia o frasi idiosincratiche). 2. Insistenza sull’identica, inflessibile aderenza alle routine, o pattern ritualizzati di comportamenti verbali o non verbali (come estremo stress di fronte a piccoli cambiamenti, difficoltà nelle transizioni, pattern rigidi di pensiero, rituali di saluto, necessità di percorrere la stessa strada o di mangiare lo stesso cibo ogni giorno). 3. Interessi fissi e fortemente limitati che sono anormali per intensità o focalizzazione (come forte attaccamento o preoccupazione per oggetti insoliti, interessi eccessivamente circoscritti o perseveranti). 4. Iper- o ipo-reattività agli input sensoriali o interesse insolito per gli aspetti sensoriali dell’ambiente (come un’apparente indifferenza a dolore/temperatura, risposta negativa a suoni o motivi specifici, annusare o toccare esageratamente gli oggetti, fascinazione visiva per luci o movimenti). Specificare la gravità al momento attuale: La gravità si basa sulle alterazioni della comunicazione sociale e sui comportamenti ripetitivi e restrittivi (si veda la Tabella 1). C. I sintomi devono essere presenti nelle fasi precoci dello sviluppo (ma possono non manifestarsi pienamente finché le richieste sul piano sociale non eccedono le capacità limitate o possono essere mascherati da strategie apprese nelle età successive). D.I sintomi causano un deficit clinicamente significativo sul piano sociale, occupazionale o in altre aree di funzionamento al momento attuale. E. Questi disturbi non vengono giustificati meglio da una disabilità intellettiva (disturbo dello sviluppo intellettivo) o da un ritardo globale dello sviluppo. Spesso sono presenti contemporaneamente una disabilità intellettiva e un disturbo dello spettro autistico; per porre una diagnosi di comorbilità di disturbo dello spettro autistico e disabilità intellettiva, il livello della comunicazione sociale deve essere al di sotto di quello atteso per il livello di sviluppo generale. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 71 problemi evolutivi/comportamentali autismo Tabella 1. Livelli di gravità dei disturbi dello spettro autistico Livello di gravità Comunicazione sociale Comportamenti limitati e ripetitivi Livello 3: richiede un sostegno molto importante Deficit gravi nella comunicazione sociale verbale e non verbale provocano pesanti criticità di funzionamento, un avvio molto limitato delle interazioni sociali e risposte modestissime alle aperture sociali da parte degli altri. Per esempio, una persona con un linguaggio limitato a pochissime parole comprensibili che raramente avvia un’interazione e, quando lo fa, compie approcci insoliti unicamente per soddisfare i bisogni e risponde solo ad approcci sociali molto diretti. Marcati deficit nella comunicazione sociale verbale e non verbale; insufficienza sul piano sociale evidente anche quando sono in atto i sostegni; avvio limitato delle interazioni sociali; e risposte ridotte o anormali alle aperture sociali da parte degli altri. Per esempio, un soggetto che pronuncia frasi semplici, la cui interazione è circoscritta a interessi particolari e limitati e che ha una comunicazione non verbale marcatamente casuale. In assenza di un sostegno in atto, i deficit nella comunicazione sociale provocano criticità non trascurabili. Difficoltà nell’avviare le interazioni sociali e chiari esempi di risposte atipiche o senza successo alle aperture sociali da parte di altri. Può mostrare una riduzione dell’interesse nelle interazioni sociali. Per esempio, un soggetto in grado di formulare frasi complete e che partecipa alla comunicazione, ma la cui conversazione attiva e passiva con gli altri non ha successo e i cui tentativi di crearsi delle amicizie sono casuali e tipicamente fallimentari. Inflessibilità del comportamento, estrema difficoltà ad affrontare i cambiamenti o altri comportamenti limitati/ripetitivi che interferiscono marcatamente con il funzionamento in tutte le sfere. Grande stress/difficoltà nel modificare lo scopo o le azioni. Livello 2: richiede un sostegno importante Livello 1: necessità di un sostegno Inflessibilità del comportamento, difficoltà ad affrontare i cambiamenti, o altri comportamenti limitati/ripetitivi si manifestano abbastanza frequentemente da essere evidenti per un osservatore casuale e interferiscono con il funzionamento in vari contesti. Stress e/o difficoltà nel modificare lo scopo o le azioni. Inflessibilità del comportamento che provoca interferenze significative con il funzionamento in uno o più contesti. Difficoltà a passare da un’attività all’altra. Problemi di organizzazione e pianificazione che interferiscono con l’indipendenza. Riproduzione autorizzata dal Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione (Copyright ©2013). American Psychiatric Association. Tutti i diritti riservati. Nota: Nei soggetti con una diagnosi ben definita in base al DSM-IV di disturbo autistico, malattia di Asperger o disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato si deve porre una diagnosi di disturbo dello spettro autistico. I soggetti con marcati deficit nella comunicazione sociale, ma i cui sintomi non rientrano altrimenti nei criteri per un disturbo dello spettro autistico, devono essere valutati per un disturbo della comunicazione sociale (pragmatica)”. Una volta posta una diagnosi di ASD, il DSM-5 fornisce un metodo per la valutazione della gravità che può essere usato per graduare il livello di funzionamento del bambino. Come indicato nei criteri diagnostici, la valuta72 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 zione del livello di gravità si basa sia sui deficit nella comunicazione sociale, sia sui pattern ripetitivi e restrittivi di comportamento, ma devono essere valutati separatamente. Questo processo è delineato nella Tabella 1. Si può essere tentati di utilizzare questa gradazione della gravità sul piano del funzionamento per definire l’eleggibilità del bambino ai servizi di supporto; tuttavia la gravità può variare nel tempo e in alcune situazioni, e pertanto l’erogazione dei servizi di supporto va decisa a livello individuale. La Tabella 2 riassume i cambiamenti specifici fra DSM-IV e DSM-5. Le modifiche del DSM-5 possono servire a chiarire il processo diagnostico per l’autismo, anche se alcuni fra problemi evolutivi/comportamentali autismo Tabella 2. Confronto dei cambiamenti dal DSM-IV al DSM-5 per l’ASD DSM-IV per l’ASD Modificazioni del DSM-5 per l’ASD 1. Disturbo di Rett 1. Il disturbo di Rett è eliminato perché considerato una malattia genetica 2. Queste tre patologie ora verranno ufficialmente chiamate ASD 2. Disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato, disturbo di Asperger e disturbo disintegrativo dell’infanzia 3. Comportamenti sensoriali insoliti non parte dei criteri 4. Tre categorie sintomatologiche (deficit nell’interazione sociale, deficit nella comunicazione, comportamenti ripetitivi e restrittivi) 3. I comportamenti sensoriali insoliti verranno aggiunti ai criteri 4. Due categorie di sintomi (deficit nella comunicazione sociale e nell’interazione sociale combinati e comportamenti ripetitivi e restrittivi) ma richiesti più criteri per categoria ASD, autism spectrum disorders=disturbi dello spettro autistico; DSM-IV=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edizione; DSM-5= Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione. coloro che si oppongono a questo cambiamento sono preoccupati che esso possa portare a una riduzione dell’incidenza complessiva in quanto riconosce solo i soggetti più gravi, escludendo così i bambini che potrebbero trarre beneficio dai servizi di supporto per l’autismo. Gli autori delle modifiche, invece, pensano che questo non accadrà. Tuttavia in studi recenti che hanno impiegato i criteri del DSM-5 in confronto a quelli del DSM-IV, fino al 48% in meno dei bambini ai primi passi avrebbe ricevuto una diagnosi di autismo. (5) Il riallineamento con le novità del DSM-5 sarà sicuramente problematico nei prossimi anni, se si tiene presente che il motivo dell’aumento dell’incidenza dell’autismo negli ultimi 20 anni non è ancora completamente chiaro. Le possibili cause di ASD e i dubbi sui vaccini È ben noto che alcune patologie su base genetica (come la sindrome dell’X fragile, la neurofibromatosi e la sclerosi tuberosa) si associano più facilmente all’autismo e che devono essere prese in considerazione quando si sta ponendo una diagnosi di ASD (Tabella 3). Inoltre grazie a raffinate tecniche genetiche, come i microarray per l’ibridizzazione genomica comparativa, il linkage del genoma in toto e gli studi di associazione genetica, gli studiosi hanno identificato degli “hot spot” su pressoché ogni cromosoma che possono coincidere con uno specifico polimorfismo di un singolo nucleotide o con una variante nel numero di copie. (6) Fatto interessante, non è sempre il gene ma le sequenze che intervengono fra geni (introni) e come sono metilate a svolgere un ruolo critico nelle modalità di attivazione e “spegnimento” dei geni. Peraltro anche nonostante la notevole possibilità di visualizzare fino a 10.000 coppie di basi nel genoma, il 75% circa dei bambini in cui viene posta una diagnosi di autismo non mostra anomalie genetiche evidenti anche dopo accertamenti rigorosi. (7) In assenza di una costante associazione genetica con l’autismo, la ricerca di una possibile causa ambientale ha spinto alcuni a valutare l’implicazione dei vaccini, perché sono somministrati nel corso della prima infanzia e nello stesso periodo in cui viene posta la diagnosi di autismo nei bambini. Inizialmente il vaccino contro morbillo-parotiterosolia venne indicato come una causa di autismo grazie a una piccola e mal definita casistica raccolta da un gastroenterologo inglese, Andrew Wakefield. Questo articolo venne poi ritirato da Lancet quando emerse che era viziato da modalità di arruolamento scorrette e da vari bias. Una volta dimostrata l’assenza di legami con il vaccino morbillo-parotite-rosolia, divenne popolare una teoria (riciclata) relativa al mercurio presente come conservante (thimerosal) nelle fiale multidose di vaccino come causa dell’autismo; anche questa teoria fu poi confutata. Comunque i produttori eliminarono il thimerosal dai vaccini. Sfortunatamente alcuni genitori e siti web anti-vaccinazioni continuano a cercare di manipolare i dati, trasformando relazioni temporali in relazioni causali. È quindi importante che il pediatra sia a conoscenza di queste informazioni scorrette e in grado di controbattervi con la moltitudine di studi che hanno dimostrato l’assenza di associazioni causali tra vaccini e autismo. (8) È importante informare i genitori dei rischi legati alla non-vaccinazione. Se un genitore rimane comunque fermamente contrario alla vaccinazione dei propri figli per paura dell’autismo, anche dopo un esaustivo uso di dati scientifici basati sull’evidenza a sostegno del contrario, l’American Academy of Pediatrics (AAP) raccomanda di far compilare un modulo per il rifiuto delle vaccinazioni (http://www2. aap.org/immunization/pediatricians/pdf/Refusalto Vaccinate.pdf ) Storicamente alcune esposizioni e vari fattori ambientali sono stati associati a un aumento del rischio di autismo; infezione rubeolica, esposizione a talidomide o acido valproico nel primo trimestre, e fenilchetonuria non trattata. In California nel 2000 è stato avviato lo studio Childhood Autism Risk from Genetics and Environment su ulteriori fattori ambientali. Alcuni fattori identificati come rischiosi Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 73 problemi evolutivi/comportamentali autismo Tabella 3. Sindromi associate ad autismoa Sindrome legata all’autismo Esame clinico e/o dati anamnestici Sclerosi tuberosa Chiazze di ipomelanosi, adenoma sebaceo, chiazze ruvide, tuberosità, convulsioni, e disabilità intellettiva Due dei 6 seguenti criteri: 6 chiazze caffelatte, ⱖ2 neurofibromi o 1 plessiforme, lentiggini ascellari o inguinali, glioma ottico, ⱖ2 noduli di Lisch, displasia sfenoidea o pseudoartrosi tibiale, consanguineo di 1° grado con neurofibroma tipo 1 Deficit del linguaggio e intellettuali, convulsioni, movimenti ipermotori e atassici, crisi parossistiche di riso, e atteggiamento allegro Quadro clinico non costante, micro- e macrocefalia, mandibola larga, mani grandi, macro-orchidismo Regressione dello sviluppo, comportamento “preoccupato”, femmine, microcefalia Neurofibromatosi Sindrome di Angelman Sindrome dell’X fragile Sindrome di Rett Pazienti con sindrome e con autismo, % Pazienti con autismo e con sindrome, % TSC1 e TSC2 20-40 1 RM, valutazione oculistica, cardiaca e renale NF1 40-50 in alcuni studi 0,3 Valutazione oculistica, RM, valutazione della colonna per scoliosi, cardiologica per soffi, e della pressione per ipertensione UBE3A 50 Rara FISH o microarray per 15q11.2-q13, EEG, RM FMR1 25 (maschi) e 6 (femmine) 1-2 Test per l’X fragile con ricerca di ripetizioni CGG ⬎200 MECP2 Tutte femmine, ma con il DSM-5 viene considerata una patologia distinta Rara EEG, ricerca del gene MECP2 Gene/i associato/i Esami da prendere in considerazione EEG=elettroencefalogramma; FISH, fluorescent in situ hybridization=ibridazione fluorescente in situ; RM=risonanza magnetica. a Altre patologie associate ad autismo sono: duplicazione 15q, delezione 16p11, delezione 22q, sindrome da displasia corticale-epilessia focale, sindrome di Joubert, sindrome di Potocki-Lupski, sindrome PTEN amartoma tumorale, sindrome di Smith-Lemli-Opitz, trisomia 21, e sindrome di Timothy. (5) sono la prematurità, la gemellarità o le gravidanze multiple, e un’età materna o paterna avanzata al momento del concepimento. Un recente studio danese ha suggerito anche una possibile risposta immune in base a febbre prolungata nelle gravide. (9) Attualmente nessun fattore ambientale definito può predire la diagnosi; pertanto la capacità del medico di eseguire uno screening precoce per l’autismo assume un’importanza particolare. 74 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Screening Nel 2007 l’AAP ha raccomandato che tutti i bambini fra 18 e 24 mesi di vita eseguano uno screening per ASD. Una diagnosi precoce di autismo permette ai genitori di accedere a trattamenti comportamentali intensivi (come l’analisi comportamentale applicata [applied behavioral analysis = ABA]) che possono migliorare la prognosi complessiva del bambino sul piano di linguaggio, comporta- problemi evolutivi/comportamentali autismo menti adattativi, prestazioni scolastiche e QI. Gli studi hanno confermato che la diagnosi di un ASD può essere posta in modo affidabile già nel secondo anno di vita, anche se l’affidabilità predittiva e la stabilità di una diagnosi a quest’età rimangono più basse. I bambini nei quali, mediante lo screening, si sospetta un ASD devono essere valutati più a fondo quanto prima possibile. L’AAP ha sviluppato il Caring for Children with Autism Spectrum Disorders: A Resource Toolkit for Clinicians (o, più semplicemente, l’Autism Toolkit [www.aap.org]) come utile guida per i pediatri a screening, identificazione e trattamento dei bambini con ASD. Lo strumento presenta diversi item pratici (fogli informativi per medici e genitori) che aiutano un medico di famiglia a gestire la casa medica per i bambini con autismo, discutono lo screening e le modalità di identificazione dell’autismo e forniscono i tre seguenti strumenti di screening (reperibili separatamente in rete) da utilizzare nelle diverse età (Tabella 4): 1. Nei bambini al di sotto dei 18 mesi di vita si può eseguire lo screening con il Communication and Symbolic Behavior Scales and Developmental Profile. 2. Nei bambini fra 18 e 30 mesi di vita si può usare la Modified Checklist for Autism in Toddlers (MCHAT). 3. Nei bambini in età prescolare o della scuola elementare lo strumento suggerito è il Childhood Autism Screening test. L’Infant Toddler Checklist, nota anche come Communication and Symbolic Behavior Scales and Developmental Profile, usa un totale di 24 domande raggruppate in tappe dello sviluppo e comunicazione sociale. Vi è anche una domanda finale a risposta libera che chiede “avete dei dubbi sullo sviluppo del vostro bambino?” (http://firstwords.fsu.edu/pdf/checklist.pdf). La checklist è stata elaborata come uno screening su base ampia per i problemi di sviluppo e ha identificato problemi in 56 bambini su 60 in cui è stata poi posta una diagnosi di autismo estratti da un numeroso campione di popolazione. (10) Peral- Tabella 4. tro non è in grado di distinguere facilmente fra i bambini con autismo e quelli con altri ritardi nella comunicazione. Lo M-CHAT è stato sviluppato a partire dalla precedente versione inglese, denominata CHAT. Lo M-CHAT utilizza 23 domande con risposta sì/no che ampliano il precedente CHAT. L’aspetto problematico dello MCHAT è che prevede che il medico esegua un colloquio di follow-up con un questionario orale M-CHAT (http://www2.gsu.edu/~psydlr/Diana_L._Robins,_Ph. D..html) nel caso di screening risultati positivi, il che può avvenire in un caso su dieci. Questo screening di secondo livello dopo un risultato positivo allo M-CHAT è stato studiato per l’utilizzo mediante colloqui telefonici, che possono permettere di escludere 5 bambini su 6 dall’invio allo specialista. (11). Questo processo di screening in due stadi è stato combinato e integrato in uno screening online su www.m-chat.org. Sfortunatamente lo M-CHAT non è affidabile nei bambini al di sopra dei 3 anni di età. Pertanto manchiamo ancora di uno strumento di screening per l’autismo validato per i bambini dopo i 3 anni di età e, in particolare, per quelli in età scolare. Nei bambini che soddisfano i criteri diagnostici dell’ASD, la diagnosi viene spesso posta fra 2 e 3 anni. Tuttavia l’identificazione dei casi più sfumati di ASD può richiedere più tempo. La maggior parte dei casi sfumati si verifica in bambini con disfunzioni intellettive minime e competenze linguistiche migliori. Le difficoltà di “funzionamento” possono non rendersi evidenti fino all’età scolare, quando le richieste sul piano sociale divengono maggiori. L’identificazione dei bambini più grandi con ASD può essere difficile per il medico, l’insegnante e il genitore. L’impiego del Childhood Autism Screening Test può rivelarsi utile. Questo test è composto da domande con risposta sì/no, con 1 punto totalizzato per ogni risposta indicativa di ASD a domande sulle competenze sociali e sull’interesse a stare in mezzo alla gente. Le domande sono 37 e il punteggio massimo è 31. La soglia per una positività dello screening è di almeno 15. Si tratta solo di un test di screening, ma può essere utile Strumenti di screening per i disturbi dello spettro autistico Misura Acronimo Fascia di età Descrizione Infant and Toddler Checklist, chiamata anche Communication and Symbolic Behavior Scales and Developmental Profile Modified Checklist for Autism in Toddlers ITC CSBS-DP 9-24 mesi M-CHAT 16-30 mesi Childhood Autism Screening Test CAST 4-11 anni Progettato per uno screening dei ritardi della comunicazione, ma recentemente è stato testato con successo come screening precoce per l’autismo (http://firstwords.fsu.edu/pdf/checklist.pdf) Questionario con 23 voci a risposta sì/no (www.firstsigns.org e www.m-chat.org) (online versioni gratuite con punteggio) Qualche studio a favore di un suo uso come strumento di screening universale (http://autismresearchcentre. com/project_9_cast) (dominio pubblico) Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 75 problemi evolutivi/comportamentali autismo quando si deve dare una risposta ai dubbi di insegnanti e genitori o, se il test risulta positivo, per prendere in considerazione un test diagnostico di secondo livello, come l’Autism Diagnostic Observation Schedule. Alcuni bambini, in cui la diagnosi di ASD non era stata ancora posta prima dell’ingresso nella scuola elementare, potrebbero essere stati “etichettati” come affetti da problemi comportamentali o concomitanti, come iperattività, disattenzione, aggressività, disturbi dell’umore o disturbi dell’apprendimento. In alternativa, in un bambino potrebbe essere stata posta una diagnosi iniziale di ASD quando in realtà un’altra patologia potrebbe spiegare la causa dei sintomi. Inoltre alcuni bambini con una diagnosi iniziale di ASD potrebbero non soddisfare più nel corso del tempo i criteri per l’ASD, sia naturalmente o in conseguenza della terapia. A volte il processo diagnostico può non essere rettilineo e può essere opportuno prendere in considerazione una diagnosi differenziale, parallelamente a test diagnostici mirati. Procedimento diagnostico iniziale e diagnosi differenziale Tutti i bambini in corso di valutazione devono eseguire un esame clinico completo, ricercando in particolare eventuali anomalie neurologiche (macrocefalia e ipotonia) o singolarità, come il camminare sulle punte, dismorfie suggestive di una sindrome e segni neurocutanei suggestivi di neurofibromatosi o di sclerosi tuberosa, come macchie caffelatte o chiazze di ipomelanosi (Tabella 3). Inoltre il medico deve valutare l’anamnesi clinica e famigliare, concentrandosi sugli aspetti dello sviluppo e del comportamento. I bambini al di sotto dei 3 anni di età con un ritardo dello sviluppo devono essere immediatamente inviati a programmi di intervento precoce, indipendentemente dal fatto che il medico sia più o meno sicuro della diagnosi di autismo. Nei bambini al di sopra dei 3 anni di età, si deve procedere all’invio ai servizi di sostegno della scuola locale. In genere i team di valutazione di questi servizi sono composti da un patologo del linguaggio, un fisioterapista e un terapista occupazionale. La disponibilità di più terapisti e valutazioni aiuta a chiarire la diagnosi e a pianificare il trattamento. I bambini con problemi di comunicazione e/o un ritardo del linguaggio devono eseguire anche una valutazione audiologica, che può essere difficoltosa e richiedere, alla fine, l’esecuzione dei potenziali uditivi del tronco encefalico in sedazione o un test di risposta dei potenziali evocati uditivi del tronco encefalico. La decisione sulle indagini di laboratorio o diagnostiche sarà guidata dall’esame clinico e dall’anamnesi. Nei bambini in cui è stata posta una diagnosi di autismo, la valutazione di un’esposizione al piombo, di una sindrome dell’X fragile e un saggio di ibridizzazione genomica comparativa dovrebbero costituire lo standard; oltre a ciò il ricorso agli esami di 76 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 neuroimaging, all’elettroencefalogramma o alle indagini metaboliche deve essere guidato dalle indicazioni dell’esame clinico o dell’anamnesi. Quando alcune patologie si accoppiano e possono simulare un quadro di autismo sorgono dei dilemmi diagnostici, come quando si è in presenza di un disturbo del linguaggio con ADHD o un handicap intellettivo associato a deficit visivi. Inoltre quando si considera la diagnosi differenziale di un bambino con ritardo significativo dello sviluppo, è importante ricordare che situazioni psicosociali difficili possono evocare risposte in grado di simulare rapidamente un autismo o altri quadri di ritardo dello sviluppo. Questi disturbi possono comprendere il disturbo da stress post-traumatico, i disturbi da attaccamento reattivo e il maltrattamento infantile. In genere queste patologie possono essere diagnosticate nel corso del tempo, grazie a valutazioni ripetute, a consulenze e alla terapia. Ciò può comunque richiedere alcuni mesi e la diagnosi di autismo va tenuta in sospeso fino a quando non è stata valutata la sicurezza e la stabilità dell’ambiente domestico. Le segnalazioni obbligatorie di maltrattamento devono essere tempestive in caso di sospetto, ed è importante la comunicazione di follow-up con le autorità coinvolte. Dopo la conferma della diagnosi di autismo è importante aiutare la famiglia nell’identificazione di una strategia di trattamento per garantire la terapia più efficace per il loro bambino. Gli interventi intensivi psicologici e scolastici rappresentano al momento attuale i trattamenti di base per affrontare i deficit principali dei bambini con autismo. La valutazione e il processo diagnostico sono spesso molto stressanti per la famiglia e il bambino; ma anche il trattamento e l’assistenza clinica possono esserlo. Il coinvolgimento dei genitori al termine del processo diagnostico deve essere indirizzato all’informazione, all’ottenimento di risorse e all’accesso ai servizi di sostegno. Autism Speaks è una delle più grandi organizzazioni per la tutela e la ricerca dedicate alle necessità dei soggetti e delle famiglie che combattono l’autismo. Essa fornisce due utili strumenti per i genitori: uno per i bambini con un autismo con basso “funzionamento” (http://www.autismspeaks.org/docs/family_services_docs/100_day_kit.pdf) e l’altro per i bambini con handicap intellettivo minimo e “funzionamento” più alto (http://www.autismspeaks. org/docs/family_services_docs/AS-HFA_Tool_Kit.pdf). Come si è detto, l’AAP fornisce una serie di utili opuscoli informativi derivati dall’Autism Toolkit, fra cui Understanding Autism Spectrum Disorders, che aiuta i genitori a orientarsi fra le conseguenze di una diagnosi iniziale di autismo. Un altro utile strumento di informazione per specializzandi e medici è l’Autism Case Training: A Developmental-Behavioral Pediatrics Curriculum (http://www.cdc. gov/ncbddd/actearly/act/class.html). problemi evolutivi/comportamentali autismo I trattamenti basati sull’evidenza A causa del rapido aumento dei tassi di prevalenza dell’ASD, molti servizi per il trattamento non sono disponibili prontamente e il peso del trattamento ricade sul medico. Spesso le famiglie si rivolgono inizialmente al pediatra per essere guidati nelle scelte terapeutiche e scolastiche. I bambini con ASD mostrano alti tassi di utilizzo dei servizi a causa della complessità e della precocità di esordio della patologia, della sua persistenza per tutta la vita e per i deficit associati. Inoltre molti bambini presentano anche comportamenti disturbati associati (aggressioni, collericità, e autolesionismo), che sono motivi comuni per l’invio ai servizi di supporto medici e mentali. Disponiamo di diverse terapie e trattamenti comportamentali ed educazionali ben definiti per trattare i sintomi cardine dell’autismo. Noto in precedenza come “modificazione comportamentale”, l’ABA è un approccio di trattamento comportamentale teso ad accrescere i comportamenti socialmente appropriati e a ridurre la gravità e/o la comparsa di comportamenti problematici. Ampiamente riconosciuto come un trattamento efficace dell’autismo, l’ABA è stato approvato da numerosi Stati e agenzie fede- Tabella 5. rali, fra cui l’US Surgeon General. (12) L’ABA è focalizzato sull’identificazione della funzione di un comportamento problematico e sulla costruzione di competenze per migliorare tale comportamento. Per favorire un comportamento appropriato, l’ABA si concentra sull’insegnamento di comportamenti specifici in maniera sistematica nel contesto di tentativi ripetuti. La terapia è adeguata in modo da soddisfare le necessità del singolo e richiede il supporto della famiglia. Gli studi hanno dimostrato che l’ABA permette un miglioramento della comunicazione, della capacità di relazionarsi sul piano sociale e della riduzione dei comportamenti ripetitivi; peraltro queste tecniche richiedono un’ulteriore formazione per la generalizzazione nei vari ambienti e situazioni. L’ABA è estremamente faticosa e costosa e può rendersi necessaria per anni. Mentre l’ABA si evolveva, sono stati sviluppati diversi approcci terapeutici che utilizzano la struttura dell’ABA per migliorare i comportamenti associati all’autismo. Inoltre molti bambini con ASD richiedono terapie addizionali per trattare problemi come i ritardi del linguaggio e i problemi sensoriali (Tabella 5). Interventi terapeutici aggiuntivi per l’autismo Trattamenti Descrizione Pivotal Response Training Questo metodo è un approccio guidato dai dati teso a migliorare i deficit linguistici, sociali, comportamentali e nel gioco comuni nei bambini con ASD. Questo metodo si concentra sui servizi globali per tutta la vita del paziente, specifici per il soggetto e il suo ambiente personale, sui deficit nelle competenze e le situazioni famigliari particolari. I genitori svolgono un ruolo integrale nel processo terapeutico. Le strategie educative vengono definite individualmente per valutare il potenziale di acquisizione di competenze nell’apprendimento, piuttosto che i deficit. Una valutazione chiamata Psycho Education Profile viene usata per identificare le aree in cui si ritiene che le competenze siano adeguate, non ancora sviluppate o dove stanno emergendo. Il modello DIR è un programma intensivo che richiede l’azione dei genitori insieme con il bambino in una serie di ambiti e sessioni nel corso della giornata, spesso di almeno 20 minuti. Al centro del modello DIR vi è Floortime, in cui il genitore si sdraia letteralmente per terra per interagire con il bambino, uno-auno, per ⬎20 minuti, in giochi o interazioni diretti sul bambino. Scopo della terapia della parola e del linguaggio è migliorare la comunicazione verbale e non verbale mediante metodi didattici e naturali. Ciò può comprendere anche il linguaggio dei segni e le tecniche di aumento della comunicazione, come il Picture Exchange and Communication System. La terapia occupazionale ha lo scopo di migliorare i deficit motori fini e le competenze scolastiche e nella cura della persona. Inoltre la terapia tratta gli aspetti dell’integrazione dell’informazione sensoriale. Treatment and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Children (TEACCH) Developmental, individual-difference, relartionship based model (DIR)/Floortime Terapia della parola e del linguaggio Terapia occupazionale Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 77 problemi evolutivi/comportamentali autismo Diagnosi concomitanti Fino alla metà dei bambini con ASD presenta una disabilità intellettiva in base alle valutazioni con i test standardizzati. Tuttavia molti di questi bambini possono possedere una serie di punti di forza nelle competenze visivospaziali che sono difficilmente testabili. Molti dei bambini con autismo vengono identificati inizialmente a causa del ritardo del linguaggio. Inoltre in questi bambini i deficit del linguaggio pragmatico e semantico sono causa di difficoltà nell’apprendimento. I bimbi con ASD frequentano classi speciali o le classi normali con un programma personalizzato o in accordo con il piano 504. I bambini con autismo possono presentare problemi clinici comuni, come disturbi del sonno, stipsi e irritabilità, che il medico può facilmente trattare. Invece il trattamento dei problemi mentali compresenti, come ansia, ADHD e comportamenti disruttivi, può essere più difficoltoso. A causa della complessità dell’ASD, è importante prendere in considerazione ogni possibile diagnosi per poter rispondere a tutti i bisogni del bambino e della sua famiglia. Con la crescita questi disturbi mentali potrebbero divenire l’aspetto problematico o la diagnosi definitiva, in alcuni casi. Un sito utile per conoscere e scaricare test per le diagnosi concomitanti può essere il seguente: http://www2.massgeneral.org/schoolpsychiatry/screeningtools_table.asp. Tuttavia questi strumenti di screening non sono specifici per i bambini con ASD. ANSIE E FOBIE. Ansie e fobie possono essere osservate fin nella metà dei bambini con un ASD. Molti bambini possono manifestare più di una fobia e/o ansia in relazione a oggetti o situazioni. Lo screening con la Spence Children’s Anxiety Scale può servire a discernere se un bambino soffre di un’ansia da separazione e generalizzata, parallelamente a una fobia sociale e a disturbi da panico (http://www.scaswebsite.com/). Il Self-report for Childhood Anxiety Related Disorders attua uno screening per 5 fattori: ansia generalizzata, ansia da separazione, fobia sociale, fobia della scuola, e sintomi fisici di ansia (http:// psychiatry.pitt.edu/reasearch/tools-research/assessmentinstruments). Nella pratica clinica raramente sono necessari farmaci, a meno che l’ansia sia decisamente debilitante. Peraltro la capacità di identificare un disturbo lieve da ansia è utile per i genitori quando si spiega loro come modificare questi inadeguati adattamenti comportamentali. DISTURBI OSSESSIVO-COMPULSIVI. I disturbi ossessivocompulsivi sono considerati per frequenza la seconda condizione concomitante con ASD e molte volte definiscono alcuni comportamenti iniziali dei bambini in base alla loro indisponibilità a modificare le proprie routine. Più di un terzo dei bambini con ASD mantiene un qualche tipo di ossessione-compulsione che ne limiterà la capacità di interazione sociale. È abbastanza facile porre domande ai 78 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 genitori su questi comportamenti e possono non essere necessari strumenti di screening specifici. I trattamenti con basse dosi di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono stati attuati in piccoli studi, con risultati variabili. È interessante una recente rassegna Cochrane sull’uso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina nei bambini con autismo che non ha evidenziato effetti dimostrabili sull’ansia o sui disturbi ossessivo-compulsivi. (13) ADHD. Gli ADHD sono un’altra comune condizione concomitante nei bambini con ASD. L’utilizzo della definizione inclusiva di tutti i tipi di ADHD (disattento, iperattivo, e in combinazione) può andare a comprendere i due terzi circa di tutti i bambini con ASD. Nei bambini può essere posta una diagnosi di ADHD e attuato un trattamento con metilfenidato e amfetamine prima che si pervenga a una diagnosi di ASD. Alcuni studi hanno suggerito che gli ADHD potrebbero in realtà essere inseriti nel continuum dello spettro autistico. (14) Lo screening e il follow-up degli ADHD può essere attuato utilizzando i form Vanderbilt (http://www.pampapediatrics.com/ client_images/File/vanderbilt-forms.pdf). Il problema più importante per i bambini con autismo con ADHD è che possono essere maggiormente sensibili ai farmaci e presentare effetti collaterali e irritabilità a dosi più basse rispetto ai bambini esenti da ASD. Pertanto il mantra con i farmaci è “parti basso e vai piano”. Un modello terapeutico per la valutazione e il trattamento degli ADHD nei bambini con autismo è proposto in Figura. (15) DEPRESSIONE. In genere nei bambini con autismo si può osservare un quadro di depressione con la crescita e, forse, con l’acquisizione della consapevolezza della propria patologia. Nella scuola media la pressione a conformarsi è molto forte e la tolleranza nei confronti della diversità è bassa. I bambini con ASD hanno buone probabilità di essere derisi e presi in giro e di subire atti di bullismo con le conseguenti difficoltà di adattamento. Questo può aumentarne l’isolamento sociale e provocare tristezza, crisi di pianto e depressione di entità tali da richiedere un trattamento e una consulenza medica. La Pediatric Symptom Checklist, a volte, è utile come screening globale quando può essere presente più di una patologia concomitante. La Pediatric Symptom Checklist è disponibile in forma abbreviata (Pediatric Symptom Checklist 17) o più estesa (Pediatric Symptom Checklist 35) (http:// brightfutures.org/mentalhealth/pdf/professionals/ ped_symptom_chklst.pdf). COMPORTAMENTI DISRUTTIVI. I comportamenti disruttivi possono aggravarsi in forme di aggressività, che causano la sospensione dalla scuola e lesioni a fratelli o genitori. A volte è sufficiente una terapia comportamentale che problemi evolutivi/comportamentali autismo 1. Bambino con ASD e sintomi di ADHD che necessita di un trattamento farmacologico 2. Il profilo clinico indica l’opportunità di un tentativo con stimolanti? • Fattori a favore: evidenza moderata, utile nell’iperattività e nella disattenzione Fattori contrari: età < 5 anni, QI < 50, tic o stereotipie gravi, psicosi (anamnesi positiva), disturbi da umore instabile, ansia grave, basso peso o alimentazione scarsa Controindicazioni: anamnesi personale o famigliare positiva per patologie cardiache senza autorizzazione del cardiologo • • Diagramma di flusso per la scelta pratica del farmaco per i bambini con disturbi dello spettro autistico (ASD) e sintomi di un disturbo da deficit dell’attenzione/iperattività (ADHD) Sì Stimolanti1,2 a) Metilfenidato b) Sali di amfetamina No 3 & 4. Il profilo clinico è a favore di un alfa-agonista o di un inibitore della ricaptazione della noradrenalina? Inibitore della captazione Alfa-agonista della noradrenalina • • Fattori a favore: Modesta evidenza, possono beneficiarne l’iperattività, la disattenzione e l’ansia Fattori contrari: età < 6 anni, anamnesi positiva per l’attivazione di terapia con antidepressivo o disturbo bipolare • • • Fattori a favore: scarsa evidenza, possono beneficiarne l’iperattività, forse l’impulsività/aggressività, anche i tic Fattori contrari: importanti sintomi di disattenzione, ansia o depressione gravi Controindicazioni: anamnesi personale o famigliare positiva per patologie cardiache nell’infanzia senza autorizzazione del cardiologo Inibitore della ricaptazione della norepinefrina1 a) Atomoxetina Sì Alfa-agonisti1,2,3 a) Guanfacina b) Clonidina No 5. Il profilo clinico indica l’opportunità di un tentativo con antipsicotici atipici?4 • • • Fattori a favore: evidenza forte, ne beneficia l’iperattività, come anche irritabilità/aggressività/agitazione, tic Fattori contari: solo lieve-moderato miglioramento dei sintomi, sintomi di disattenzione importanti, obesità, anamnesi personale o famigliare positiva per diabete, dislipidemie o ictus Controindicazioni: anamnesi personale o famigliare positiva per sindrome del QT lungo, anamnesi personale positiva per discinesia tardiva Antipsicotici1,2,3 Sì a) Risperidone b) Aripiprazolo No No 1 Se un paziente mostra una risposta parziale, valutare un aumento della dose, aumentando il tempo per consentire un ulteriore miglioramento, o introdurre un 2° farmaco. Ciò va riservato alle situazioni in cui più tentativi con singoli farmaci non portano a benefìci adeguati. 2 Se durante il trattamento farmacologico emergono effetti collaterali lievi-moderati, valutare farmaci alternativi della stessa classe. Se emergono effetti collaterali gravi, passare a una classe di farmaci diversa (tornare all’inizio dell’algoritmo). 3 Permettere che gli effetti della sedazione svaniscano prima di valutare i benefìci. 4 Gli antipsicotici atipici vanno considerati solo quando i sintomi di ADHD sono fonte di preoccupazione sul piano della sicurezza (o per indicazioni non-ADHD come irritabilità/agitazione). Va valutata l’opportunità di una consulenza specialistica prima di prescrivere un antipsicotico per sintomi di ADHD. 6. Dopo l’algoritmo farmacologico, il bambino mostra un beneficio adeguato in rapporto agli effetti collaterali? Sì 7. Proseguire il monitoraggio regolare dell’attuale trattamento medico, del sonno, del comportamento, delle prestazioni scolastiche e/o farmacologico dell’ASD e delle altre comorbilità Figura. Un modello terapeutico per la valutazione e il trattamento farmacologico dei disturbi da deficit dell’attenzione/iperattività in un bambino con autismo. (15) Riproduzione autorizzata da Mahajan R, Bernal MP, Panzer R, et al. Clinical practice pathway for evaluation and medication choice for attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in autism spectrum disorders. Pediatrics. 2012;130(suppl 2):S125-S138. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 79 problemi evolutivi/comportamentali autismo tratti queste esplosioni sul piano emotivo, ma molte volte può rendersi necessario decidere di iniziare una terapia con antipsicotici, come risperidone o aripiprazolo. È importante condurre una valutazione completa per identificare i comportamenti e concentrarsi su di essi prima di lanciarsi nel trattamento farmacologico. Una tabella completa, presentata nell’articolo di Myers et al, (16) che riesamina l’approccio clinico prima di passare al trattamento farmacologico, è riportata nella Tabella 6. DISTURBI BIPOLARI. Occasionalmente i bambini con ASD possono presentare rapidi cicli di depressione e riduzione del fabbisogno di sonno con attività simil-maniacali. Se vi è il dubbio di un disturbo bipolare, è meglio richiedere una consulenza psichiatrica per una valutazione e un supporto. A volte si impiegano anticomiziali stabilizzatori dell’umore, come carbamazepina o acido valproico, oppure agenti antipsicotici atipici, come risperidone o aripiprazolo. Il ricorso ai farmaci psicotropi come trattamento di sintomi acuti di irritabilità o comportamenti disruttivi tende ad avvenire quando il bambino cresce e se la disabilità intellettiva si accresce quando viene inserito in un ambiente educativo più restrittivo. In questi bambini con ASD e comportamenti problematici è quindi importante ricorrere a terapie combinate con programmi di educazione per i genitori associati alla terapia farmacologica. (17) Terapie CAM per l’autismo Nei bambini con ASD si ricorre spesso alla CAM. Frequentemente i genitori ricorrono alla CAM parallelamente ai trattamenti convenzionali, attuando quella che viene spesso indicata come medicina integrativa. (18) I genitori sembrano maggiormente propensi a ricorrere alle terapie CAM se il bambino presenta patologie concomitanti a livello gastroenterico, crisi convulsive o disturbi comportamentali. È importante conoscere e offrire un approccio aperto e non pregiudiziale quando si parla delle terapie CAM con i genitori. Sfortunatamente alcune di queste terapie CAM sono oggetto di attenzione dei media (come la secretina e l’ossigeno iperbarico) trasformandosi in mode passeggere per genitori che possono disporre o meno di un reddito adeguato. Purtroppo molte di queste terapie non sono state studiate adeguatamente e genitori vulnerabili sviluppano la falsa speranza che ogni nuovo trattamento possa curare il loro bambino con autismo. Le linee guida che seguono possono essere utili per i genitori interessati a tentare una terapia biomedica e/o CAM: 1. Condurre ricerche sul farmaco o terapia quanto più possibile approfondite. Chiedere informazioni al medico e condividere le prospettive su efficacia e sicurezza del trattamento. 80 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 2. Conoscere il comportamento che si vuole migliorare. Il trattamento ha lo scopo di migliorare un comportamento disruttivo o aumentare la produzione del linguaggio? 3. Iniziare un solo trattamento per volta. Non introdurne 2 o 3 contemporaneamente; questo renderebbe difficile capire quale funzioni e quale no. 4. Comprendere che un bambino con autismo, col tempo, procederà nello sviluppo, anche se la progressione potrebbe essere lenta. 5. Ricordare che un bambino con autismo può presentare naturalmente settimane positive e settimane negative. 6. Prestare attenzione agli altri fattori che potrebbero influire sull’esito del trattamento (transizioni nella vita, separazione dei genitori, nascita di un fratello). 7. Valutare l’adeguatezza del sonno, eliminando dalla cameretta i dispositivi elettronici e mantenendo una routine costante per l’orario. Prendere in considerazione le apnee ostruttive nel sonno se un bambino con autismo russa intensamente, sembra smettere di respirare nel sonno, o essere sonnolento di giorno. Ricordare che una quantità di sonno insufficiente può influire negativamente sull’umore e indurre comportamenti disruttivi, disattenzione e iperattività, oltre a comportamenti rituali. I tipi di terapie CAM in commercio per i genitori comprendono aspetti nutrizionali, di immunomodulazione, terapie biochimiche e metaboliche, di disintossicazione, manipolative e corporee, la terapia di integrazione sensoriale, la musico-terapia e altre forme di terapia espressiva, e ulteriori terapie, come il nuoto con i delfini, l’ippoterapia e l’ossigeno iperbarico. NUTRIZIONE. Sono diffuse le diete senza glutine e senza caseina, come anche l’uso di vitamina B6, magnesio, vitamina C, carnosina, acidi grassi 3 e terapie combinate ipervitaminiche. IMMUNOMODULAZIONE. Antimicotici e antibiotici, parallelamente a prebiotici e probiotici, sono molto popolari in accordo con l’ipotesi non dimostrata che i bambini con autismo possano soffrire di immunodeficienze di base. TERAPIE BIOCHIMICHE E METABOLICHE. Sono state suggerite alterazioni del metabolismo e si è pensato possano essere utili precursori e fattori coenzimatici (come iniezioni di dimetil-glicina, trimetil-glicina e vitamina B12). DISINTOSSICAZIONE. I genitori potrebbero aver eseguito analisi del capello o indagini sierologiche non standardizzate. I risultati di questi esami non certificati possono indurre i genitori a credere che il loro bambino sia intossicato da metalli pesanti e che sia necessaria una terapia chelante. Alcuni medici propongono la terapia chelante, problemi evolutivi/comportamentali autismo ma i genitori devono essere informati che si sono verificati dei decessi in seguito all’uso di protocolli di chelazione impropri nei bambini con autismo. (19) PRATICHE MANIPOLATIVE E CORPOREE. Queste pratiche comprendono la manipolazione chiropratica, il massaggio craniosacrale, la massoterapia e la guarigione a distanza. Tabella 6. TERAPIA DI INTEGRAZIONE SENSORIALE. Questa viene a volte accomunata alla terapia occupazionale, mentre in realtà indica modalità come la terapia integrativa uditiva, che ha lo scopo di riaddestrare i riflessi uditivi del bambino. MUSICA E ALTRE TERAPIE ESPRESSIVE. In genere la musicoterapia e le altre terapie espressive prevedono Approccio clinico al trattamento psicofarmacologico (16) Identificare e valutare i comportamenti da trattare Colloquio con i genitori Intensità Durata Fattori riacutizzanti o scatenanti (ora, sede o luogo, situazioni di richiesta, rifiuti e transizioni) Fattori migliorativi e risposta agli interventi comportamentali Trend temporali (aumento, riduzione o stabili) Livello di interferenza con il funzionamento Considerare scale di valutazione del comportamento basale e/o misurazioni delle prestazioni basali o dati osservazionali diretti Prevedere suggerimenti da parte del personale scolastico e di altri caregiver Valutazione dei sostegni esistenti e disponibili Servizi e sostegni comportamentali Programma educativo, terapie riabilitative Assistenza rispettosa, sostegno psicosociale alla famiglia Ricerca di fattori medici che possono indurre o riacutizzare i comportamenti da trattare Valutare le cause di dolore o sofferenza (per esempio, infettive, gastrointestinali, dentali e allergiche) Valutare le altre cause mediche o fattori contributivi (per esempio, disturbi del sonno, convulsioni, e ciclo mestruale) Completare ogni indagine medica che potrebbe avere un peso sulle scelte terapeutiche Valutare l’opportunità di farmaci psicotropi in base alla presenza di: Evidenza che i sintomi da trattare interferiscono sostanzialmente con l’apprendimento o i progressi scolastici, la socializzazione, la salute o la sicurezza (del paziente e/o degli altri che lo circondano) o la qualità di vita Risposta non ottimale agli interventi comportamentali disponibili e alle modificazioni ambientali Evidenza di ricerca che i sintomi comportamentali da trattare o le diagnosi psichiatriche coesistenti sono suscettibili di un trattamento farmacologico Scegliere il farmaco in base a: Efficacia probabile sullo specifico sintomo da trattare Effetti collaterali potenziali Considerazioni pratiche come la disponibilità della formulazione, lo schema di somministrazione, e i costi e la necessità di un monitoraggio di laboratorio o elettrocardiologico Consenso informato (orale o scritto) dal genitore/tutore e, quando possibile, assenso del paziente Stendere un piano per il monitoraggio degli effetti Identificare gli indicatori di esito Discutere l’andamento temporale degli effetti attesi Organizzare un follow-up telefonico, il completamento di scale di valutazione, la rivalutazione dei dati comportamentali, e le visite, in conseguenza di tutto ciò Delineare un programma su cosa si potrebbe tentare successivamente se la risposta fosse negativa o non ottimale o per trattare altri sintomi Passaggio a un farmaco diverso Aggiungere un altro farmaco per migliorare una risposta parziale o subottimale al primo farmaco (stesso sintomo da trattare) Aggiungere un farmaco differente per ulteriori sintomi che rimangono problematici Eseguire esami di laboratorio di base se necessario per il farmaco che si prescriverà e programmare un monitoraggio di follow-up adeguato Valutare il range di dosaggio ragionevole per un singolo farmaco per un periodo di tempo adeguato prima di cambiarlo o introdurre un farmaco differente Monitoraggio sistematico degli effetti collaterali Considerare una sospensione attenta del farmaco dopo 6-12 mesi di terapia per determinare se ve ne sia ancora la necessità Riproduzione autorizzata da Myers SM, Johnson CP, American Academy of Pediatrics, Council on Children With Disabilities. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120(5):1162-1182 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 81 problemi evolutivi/comportamentali autismo l’ascolto o il movimento in accordo con la musica, oltre al ricorso alla drammatizzazione e ad altre attività teatrali. Per il medico, un principio etico generale, sviluppato da Cohen et al, (20) offre una guida utilizzando una semplice tabella filosofica 2 ⫻ 2 che richiede una risposta sì/no sulla sicurezza e l’efficacia delle terapie CAM. I 4 esiti di queste domande possono somigliare a questi: 1. Se una terapia CAM è sicura ed efficace, allora consigliala. 2. Se una terapia CAM è sicura, ma la sua efficacia è sconosciuta, allora tollerala. 3. Se vi sono dubbi sulla sicurezza di una terapia CAM, ma è efficace, fai un monitoraggio attento. 4. Se una terapia CAM non è sicura e non è efficace, sconsigliala. Una terapia CAM da considerare sicura ed efficace è la melatonina per il sonno. In alternativa, qualcosa che è noto per essere poco sicuro e difficilmente efficace, come la chelazione per una presunta intossicazione da metalli pesanti, va sconsigliata. Altre terapie generalmente sicure, come il massaggio e gran parte delle integrazioni nutrizionali, possono essere tollerate, ma si devono monitorare il miglioramento del comportamento di cui sono obiettivo e la sicurezza. Una parte della creazione della casa medica implica sapere che i genitori probabilmente prenderanno in considerazione varie terapie CAM e, quindi, che si deve esserne a conoscenza. Assistenza incentrata sulla famiglia La presenza di un bambino con autismo modifica le dinamiche di tutta la famiglia, fratelli e consanguinei. Le opzioni educative e terapeutiche sono difficili da ottenere e, se non vengono offerte dalla scuola locale, possono essere negate dalle compagnie assicurative. I medici devono essere in grado di chiedere ai genitori che cosa vogliono (risorse e informazioni) e non supporre che cosa vogliono (assistenza rispettosa), ricorrendo a un linguaggio comprensibile quando parlano del loro “bambino con autismo” e non del loro “bambino autistico”. Continuità assistenziale Le transizioni o modificazioni dell’ambiente sono estremamente difficili per il bambino e la famiglia, di modo che questi eventi devono essere gestiti proattivamente, se possibile. Sono sempre necessari un condizionamento comportamentale e una funzione genitoriale continuativa, specialmente nei momenti di stress elevato, come un trasloco, il passaggio dall’infanzia all’adolescenza e in caso di dispute o divorzio dei genitori. Regressioni e/o plateau prolungati nello sviluppo devono essere considerati bandierine rosse che indicano uno stress occulto e problemi medici o psicologici, e impongono un intervento. La discussione della transizione dall’adolescenza all’età adulta deve iniziare presto (alla fine della scuola media), di modo che i genitori possano preparare il figlio alle opzioni legate alla vita in comunità, alla tutela e alle sue alternative, e alla possibilità di studi avanzati. Assistenza globale e coordinata La casa medica Nell’indagine fra i medici condotta nel 2009 da Golnik et al (21) sui bambini con autismo, i medici di famiglia avevano segnalato una sensazione di scarsa competenza, una richiesta di maggiori informazioni e la necessità di un miglioramento nell’erogazione dell’assistenza primaria ai bambini con autismo. Qui di seguito sono delineati i sei principali requisiti di cui dovrebbe disporre una casa medica per una famiglia con un problema di autismo. Accessibilità Con l’aumento del numero di bambini con autismo, è necessario che i pediatri acquisiscano competenze nella complessa gestione dell’assistenza. È fondamentale organizzare un sistema di programmazione che permetta allo staff di fissare un appuntamento di prima mattina o garantire uno spazio di tempo più ampio per i pazienti con autismo. Attualmente molti genitori ricorrono al pediatra soltanto per le patologie intercorrenti e le visite di controllo, ma non per gli aspetti legati allo sviluppo e al comportamento. I pediatri devono essere aperti e comprensivi nelle discussioni sul ricorso alle terapie CAM. 82 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Si deve disporre di informazioni sui gruppi di supporto locali e sulle risorse mediche e ricreative che possano offrire trattamenti e attività specifiche per i bambini con autismo, a domicilio e fuori casa. Una lista deve comprendere i medici superspecialisti, psicologi, dentisti, agenzie locali per la salute mentale, terapisti (terapisti del linguaggio, terapisti occupazionali, e fisioterapisti), centri di tutela, e programmi di intervento precoce e di sostegno scolastico. I genitori potrebbero aver bisogno di lettere o altre modalità di comunicazione con campeggi, squadre sportive, associazioni ricreative che delineino gli aspetti più importanti dell’assistenza al figlio. Vanno consigliati gli sport meno subordinati a regole, come nuoto e corsa, e lo sviluppo di capacità non verbali, come musica, danza, e karate. Quando possibile, i bambini con ASD dovrebbero essere integrati con i bambini neurologicamente normali per migliorarne le competenze sociali, anche se non disponiamo di dati a sostegno della teoria che questo tipo di integrazione offra una prognosi migliore. (22) La casa medica deve essere in contatto diretto con la scuola, disporre di un elenco degli insegnanti e anche dell’indirizzo e-mail o del telefono dei genitori, insieme con il loro consenso. L’assistenza deve comprendere anche la possi- problemi evolutivi/comportamentali autismo bilità di riconoscere i problemi mentali nel bambino e anche nei genitori. stenza di un bambino con autismo sarà gratificato dalla piena espressione del potenziale del bambino per una vita più indipendente e produttiva. Assistenza compassionevole I bambini con autismo hanno un aspetto fisico normale, per cui i loro genitori quando sono in pubblico possono essere accusati di crescere un bambino indisciplinato. I genitori possono esserne imbarazzati e continuare a lamentarsi della perdita del figlio “perfetto” che speravano di avere. La consulenza deve concentrarsi su quello che il bambino può fare, e non su quello che gli altri pensano del loro bambino. Una casa medica deve essere mentalmente aperta sui trattamenti e sulle terapie suggerite dai genitori e deve offrire sostegno e attenzione. Non tutti i genitori hanno bisogno o richiedono un’assistenza supplementare; tuttavia è importante menzionare le possibilità offerte da Medicaid e l’accesso ai programmi sociali. Mentre la casa medica deve ribadire gli aspetti positivi delle terapie, non deve offrire false speranze e obiettivi non realistici. Si devono trattare gli aspetti legati alla sicurezza, fra cui la fuga, descritta finanche nel 50% dei bambini con autismo. (23) In queste situazioni vanno consigliati metodi di contenimento delle braccia o delle gambe utilizzabili in base alla normativa (http://projectlifesaver.org). Assistenza culturalmente sensibile Le varie culture hanno percezioni differenti dell’accettabilità sociale di alcuni comportamenti e critiche legate alle cause dell’ASD. I genitori possono avere livelli culturali diversi e gli strumenti di screening per l’autismo possono non essere adeguati per le varie lingue. Le famiglie immigrate hanno maggiori probabilità di non disporre di una copertura assicurativa, di non conoscere le risorse locali per l’autismo e possono più facilmente prendere in considerazione le terapie alternative. Le informazioni sull’autismo dovrebbero essere disponibili in più lingue. Conclusione La costruzione di una casa medica per i bambini e le famiglie che affrontano un problema di autismo può essere tanto problematica quanto premiante. Strumenti di screening e tecniche diagnostiche migliorate contribuiscono a identificare e trattare più precocemente i bambini migliorandone la prognosi. Un miglioramento delle conoscenze e la valutazione dei problemi concomitanti sono aspetti aggiuntivi importanti per poter fornire un’assistenza completa alle famiglie gravate da ASD. La conoscenza dei trattamenti scientificamente provati, la disponibilità a discutere le terapie CAM e il mantenimento di un complesso locale di risorse e di sanitari per l’autismo sono aspetti critici per un’assistenza ottimale dei pazienti con ASD. Il pediatra che si prende il tempo per aiutare le famiglie a orientarsi fra i vari interventi e gli aspetti legati all’assi- Riassunto • Sulla base delle indagini epidemiologiche più recenti, i disturbi dello spettro autistico (autistic spectrum disorder = ASD) interessano approssimativamente l’1%2% dei bambini. (1)(2) • Sulla base di alcune evidenze di ricerca e del consenso degli esperti, la Modified Checklist for Autism in Toddlers è un utile strumento di screening per l’autismo nei bambini fra 16 e 30 mesi di vita. (11) • Il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edizione, evolve da una categoria con 3 sintomi a una con 2 sintomi nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edizione (DSM-5): i deficit nella comunicazione sociale e nell’interazione sociale sono combinati con i comportamenti ripetitivi e restrittivi e per ogni categoria sono richiesti più criteri. Il DSM-5 incorpora tutte le precedenti diagnosi di autismo (autismo classico, sindrome di Asperger, e disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato) nella sola diagnosi di ASD. • Sulla base di evidenze moderate-forti, il ricorso all’analisi comportamentale applicata e a programmi comportamentali intensivi ha un effetto positivo sul linguaggio e sui deficit principali dei bambini con autismo. (16) • Attualmente non disponiamo di evidenze (se non modeste) per approvare la maggior parte delle terapie complementari e alternative utilizzate dai genitori, come le modificazioni dietetiche (eliminazione del glutine), vitamine, chelazione, e ossigeno iperbarico. (16) • Sulla base del consenso degli esperti e di qualche studio, i pediatri devono migliorare le proprie capacità di garantire ai bambini con autismo una casa medica accessibile, che offra un’assistenza centrata sulla famiglia, continuativa, completa e coordinata, compassionevole e culturalmente sensibile. (20) Considerazioni sulla realtà italiana La diagnosi precoce e la gestione del disturbo autistico nel contesto della triade pediatra-genitori-neuropsichiatra infantile Nell’ambito dell’autismo non sono disponibili dati epidemiologici sufficientemente convincenti sulla realtà italiana, a Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 83 problemi evolutivi/comportamentali autismo partire da quelli recepiti dall’Istituto Superiore di Sanità nelle discusse linee guida del 2011. Anche i dati riportati dai sistemi informativi delle regioni Piemonte ed Emilia Romagna, che indicano valori di prevalenza di presa in carico da parte dei servizi di neuropsichiatria infantile nell’ordine di 20-25 su 10mila, risultano superati: oggi, infatti, si attende in media che circa un bambino su 88 presenti un disturbo dello spettro autistico (1 su 54 maschi e 1 su 252 femmine), la cui prevalenza si attesta intorno al 2% circa, con previsione di riduzione rispetto ai nuovi criteri introdotti dal DSM–V dopo l’aumento esponenziale a livello mondiale osservato negli ultimi anni. Allo stato attuale, in effetti, è maggiore l’affinamento delle capacità di individuazione dell’autismo da parte dei pediatri e dei neuropsichiatri infantili, come pure migliore è la preparazione culturale dei genitori, cosicché è molto remota la probabilità che la diagnosi sia posta quando il bambino frequenta ormai la scuola elementare. Per quanto riguarda la diagnosi precoce due elementi pratici meritano di essere richiamati all’attenzione. Il primo, oggetto di una recente pubblicazione (Jones W, Klin A. Attention to eyes is present but in decline in 2-6-month-old infants later diagnosed with autism. Nature. 2013;504:427-31), è la riduzione progressiva della fissazione oculare dal secondo al sesto mese di vita, che indurrebbe tra l’altro a considerare l’autismo un disturbo acquisito e non congenito, in contrasto con una serie di alterazioni morfo-strutturali cerebrali documentate da alcuni studi di neurobiologia. Un altro interessante marker è la circonferenza cranica: il bambino con autismo, infatti, presenta microcrania alla nascita e macrocrania al sesto mese (il superamento della mediana si osserva di solito a 4-5 mesi di vita). La precocità della diagnosi è determinante per la prognosi, ma purtroppo la realtà italiana è caratterizzata da notevoli disparità territoriali: a regioni che hanno destinato importanti risorse, quali Piemonte ed Emilia Romagna, si contrappongono infatti regioni, come quelle dell’estremo Sud, in cui mancano servizi di neuropsichiatria infantile. L’approccio italiano è caratterizzato dalla prevalenza nei servizi pubblici di tecniche riabilitative incentrate sul bambino inteso come persona. In genere vengono utilizzate un insieme di pratiche che ricorrono come principale strumento al gioco per sostenere l'evoluzione e lo sviluppo della personalità, intesa come unità di corpo e mente (terapie della neuropsicomotoricità e modello Denver e DIR, Developmental, Individual-Difference, Relationship-Based) e che sono centrate sull'importanza della dimensione emozionale e relazionale. Negli ultimi anni molti servizi privati e pubblici si stanno invece orientando verso tecniche cognitivo-comportamentali come l’analisi applicata del comportamento (applied behavioral analysis = ABA) e il modello riabilitativo educativo TEACCH (Treatment and Education of Autistic and related Communication Handicapped Children). Di fatto, però, l’assenza di evidenze sufficientemente solide mette in luce molteplici punti di debolezza delle singole strategie e impedisce confronti diretti di efficacia. Se tuttavia non mancano interessanti progetti di ricerca, in Italia si avverte la necessità di incrementare la collaborazione tra pediatri, psicologi e neuropsichiatri infantili al fine di integrare le risorse sul territorio, diffondere le conoscenze, potenziare la diagnosi precoce 84 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 e migliorare la presa in carico integrata, nel contesto di una standardizzazione del processo diagnostico e del monitoraggio che consenta una più agile acquisizione delle reali prove di efficacia delle singole tecniche terapeutiche. Consulenza di Umberto Balottin, Direttore dell’Unità complessa di Neurologia e Psichiatria dell’età evolutiva - IRCCS Mondino di Pavia Testo a cura di P.C. Salari Bibliografia 1. Blumberg SJ, BramlettMD, KoganMD, Schieve LA, Jones JR, Lu MC. Changes in Prevalence of Parent-Reported ASD in School-aged US Children: 2007 to 2011–2012. National Health Statistics Report No. 65. 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J Autism Dev Disord. 2001;31(2):131–144 Schall CM, McDonough JT. Autism spectrum disorders in adolescence and early adulthood: characteristics and issues. J Vocat Rehabil. 2009;32:81–88 Sinzig J, Walter D, Doepfner M. Attention deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with autism spectrum disorder: symptom or syndrome? J Atten Disord. 2009;13(2): 117–126 Traduzione a cura di L. Rosti Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/developmental-disabilities/Pages/DiagnosingAutism.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/developmental-disabilities/paginas/diagnosingautism.aspx • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/developmental-disabilities/Pages/Early-Signsof-Autism-Spectrum-Disorders.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/developmental-disabilities/paginas/early-signsof-autism-spectrum-disorders.aspx Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 85 problemi evolutivi/comportamentali autismo PIR Quiz Il questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova. 21. Una bimba di 30 mesi di vita giunge per una visita di controllo. Quale dei seguenti è lo strumento di screening più appropriato in questa bambina per i disturbi dello spettro autistico (autistic spectrum disorder = ASD)? A. B. C. D. Autism Diagnostic Observation Schedule. Childhood Autism Screening Test. Communication and Symbolic Behavior Scales and Developmental Profile. Modified Checklist for Autism in Toddlers. 22. Un bambino di 2 anni di età presenta un grave ritardo del linguaggio. Quale dei seguenti esami va eseguito per primo? A. B. C. D. Esame audiologico. Ricerca dell’X fragile. Piombemia. Indagini metaboliche. 23. Un bambino di 5 anni di età, in cui era stata precedentemente posta una diagnosi di ASD, soddisfa i criteri per un disturbo da deficit dell’attenzione/iperattività (attention-deficit/hyperactivity disorder = ADHD). Il suo pediatra prescrive una dose iniziale di metilfenidato. Quale dei seguenti avvertimenti è più appropriato per la terapia degli ADHD in questo bambino? A. Un dosaggio di metilfenidato più alto rispetto ai bambini con ADHD e un aumento più rapido del dosaggio a causa della presenza di un ASD. B. Un dosaggio di metilfenidato più basso rispetto ai bambini con ADHD e un aumento più lento del dosaggio a causa della presenza di un ASD. C. Un dosaggio di metilfenidato leggermente più elevato rispetto ai bambini con ADHD a causa della presenza dell’ASD. D. Un dosaggio di metilfenidato uguale a quello per i bambini con ADHD. 24. I genitori di una bambini di 4 anni di età con una diagnosi di ASD vogliono conoscere le migliori e maggiormente accettate terapie complementari e alternative per la patologia della bimba. Quale delle seguenti terapie è più accettabile in questa categoria? A. B. C. D. Chelazione per un’intossicazione da metalli pesanti. Massoterapia. Melatonina. Terapia con iniezioni di vitamina B12. 25. I genitori di un bambino di 9 anni di età con un ASD chiedono quali attività extra-curriculari sarebbero più indicate per il bambino. Quali dei seguenti sport sarebbero più indicati in un bambino con questa diagnosi? A. B. C. D. Baseball. Ginnastica. Calcio Nuoto. 86 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Articolo disturbi muscoloscheletrici Torcicollo muscolare congenito e plagiocefalia posizionale Alice A. Kuo, MD, PhD,* Sophie Tritasavit, DPT,† John M. Graham Jr, MD, ScD‡ Dichiarazione dell’autore I Dottori Kuo, Tritasavit e Graham dichiarano l’assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale (Albo Provider n°12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Spunto formativo In una popolazione di neonati normali l’incidenza del torcicollo è nell’ordine del 16%. Il torcicollo è ampiamente sottoriportato nei lattanti con plagiocefalia posizionale. L’identificazione precoce del torcicollo e l’invio a servizi di intervento precoce da parte di un fisioterapista potrebbero comportare la correzione completa del torcicollo e della plagiocefalia posizionale ed evitare la necessità di ortesi craniche o della chirurgia. Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori dovrebbero essere in grado di: 1. Conoscere la prevalenza del torcicollo muscolare congenito (congenital muscular torticollis = CMT) e la sua associazione con la plagiocefalia posizionale. 2. Offrire consulenza ai genitori sull’importanza della posizione prona nel trattamento del CMT e nella prevenzione della plagiocefalia posizionale. 3. Orientare i genitori alle strategie per trattare il CMT e prevenire la plagiocefalia posizionale. 4. Inviare in maniera appropriata a un fisioterapista per il trattamento del CMT. Introduzione Il termine torcicollo si riferisce all’assetto posizionale che si verifica quando la testa è piegata e girata da un lato. Il torcicollo muscolare congenito (congenital muscular torticollis = CMT) acquisito in fase prenatale è il tipo più comune di torcicollo ed è dovuto all’asimmetria della lunghezza e/o della forza dei muscoli sternocleidomastoidei (sternocleidomastoid = SCM) su ciascun lato del collo. Si ritiene che il torcicollo muscolare congenito sia dovuto alla discesa della testa fetale o a un anomalo posizionamento fetale intrauterino nel corso del terzo trimestre, con conseguente trauma al muscolo SCM e occasionali deformazioni associate di dorso, fianchi e piedi. Teorie alternative, ma potenzialmente concomitanti, sull'origine del CMT chiamano in causa la fibrosi del muscolo SCM, conseguente a occlusione venosa dovuta a flessione laterale persistente e rotazione del collo in utero, oppure un trauma del muscolo SCM nel corso di un parto difficoltoso. Diagnosi differenziale del torcicollo Anche se il CMT è la tipologia di torcicollo più comune, si dovrebbero prendere in considerazione altre cause di postura anomala del capo. La sindrome di Sandifer è un’associazione di ernia iatale e atteggiamenti anomali della testa e del collo. La postura anomala è stata attribuita al tentativo di ridurre il dolore legato a esofagite, conseguente a reflusso gastroesofageo e a ernia iatale. Nei bambini con questa sindrome dopo il trattamento dell’ernia iatale mediante fundoplicatio il torcicollo spesso si risolve, con ripresa della normale motilità e del normale aspetto della testa e del collo. Alcuni casi di torcicollo sono associati ad alterazioni oculari, come debolezza del muscolo obliquo superiore o dei muscoli retti laterali oppure presenza di nistagmo. La correzione chirurgica dei muscoli estrinseci spesso comporta la Abbreviazioni scomparsa del torcicollo oculare. Le malformazioni vertebrali CMT: congenital muscular torticollis = torcicollo congenite possono causare un posizionamento anomalo della muscolare congenito testa, come si osserva nella sindrome di Klippel-Feil. Anche le SCM: sternocleidomastoid = sternocleidomastoideo infezioni post-traumatiche e l'infiammazione delle strutture *Departments of Pediatrics and Internal Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA. † Early Start Pediatric Physical Therapy, Los Angeles, CA. ‡ Medical Genetics Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 87 disturbi muscoloscheletrici torcicollo adiacenti, le malattie neoplastiche e rare patologie neurologiche strutturali e funzionali possono causare torcicollo nell'infanzia. Il torcicollo parossistico è una condizione autolimitante insolita che consiste in spasmi intermittenti del muscolo SCM, che spesso interessano sporadicamente entrambi i lati. Il trattamento è inefficace e di solito il torcicollo si risolve entro i 2-3 anni d’età. Epidemiologia, associazione di plagiocefalia L’entità in cui il torcicollo è presente alla nascita non è ben conosciuta, anche se gli studi più datati citano tassi di torcicollo inferiori all'1%. Molti studi clinici hanno dimostrato che i bambini con CMT hanno una maggiore incidenza di altre malformazioni, come il metatarso addotto e la displasia evolutiva dell'anca, di entità tale per cui numerosi autori raccomandano lo screening per la displasia evolutiva dell'anca nei bambini con torcicollo. (1) In studi più recenti sono stati riportati tassi di torcicollo di 0,3%-3,92% nei neonati con interessamento più grave del collo o presenza di un tumore a carico del muscolo SCM. Un recente studio prospettico di Stellwagen et al. (2) ha rilevato che ben il 16% dei neonati presenta segni di torcicollo alla nascita, rendendo il CMT la più comune anomalia muscolo-scheletrica congenita. L'aumento dei parti multipli a causa dei trattamenti avanzati per l’infertilità ha portato a un aumento dell'incidenza di CMT. (3) Diversi fattori di rischio sono stati associati allo sviluppo di plagiocefalia posizionale (appiattimento occipitale simmetrico o asimmetrico), tra cui il torcicollo. Dopo l’attuazione della campagna “Back to sleep” nel 1992 il numero di bambini con plagiocefalia posizionale è notevolmente aumentato. Si ritiene comunemente che la posizione supina sia la causa principale di appiattimento occipitale, ma la maggior parte dei bambini che dormono sul dorso non vanno incontro a un appiattimento occipitale clinicamente significativo. Un'altra teoria ipotizza che la deformazione abbia inizio in utero e la zona congenitamente pianeggiante sia la superficie su cui il bambino preferisce giacere; non è stata tuttavia riscontrata alcuna correlazione tra asimmetria del cranio alla nascita e successivo appiattimento occipitale. Il reperto più frequentemente associato nei bambini con plagiocefalia posizionale è il torcicollo. In una recente casistica prospettica Rogers et al. (4) hanno stabilito che, sebbene sia stato rilevato che oltre il 90% dei bambini con plagiocefalia posizionale ha una posizione preferenziale della testa con asimmetria rotazionale del capo (cioè torcicollo), soltanto il 24% dei bambini era stato in precedenza diagnosticato o trattato per torcicollo, il che indica che nei neonati con plagiocefalia posizionale l'incidenza di torcicollo è sottovalutata e sottodiagnosticata. Fisiopatologia e aspetti clinici del CMT L’esame delle caratteristiche istologiche del tessuto mu88 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 scolare affetto dello SCM nei pazienti con CMT dimostra che il muscolo è stato sostituito da tessuto fibroso denso. Alcuni studi di risonanza magnetica sul tessuto affetto suggeriscono che il CMT possa essere causato da sindrome intrauterina o perinatale compartimentale dello SCM. L’ischemia e l’edema all'interno del compartimento del muscolo SCM possono conseguire a flessione con inclinazione laterale e rotazione della testa e del collo, responsabili di un trauma al muscolo SCM. La fibrosi interstiziale del muscolo è talvolta palpabile come una massa fibrosa fusiforme o un tumore che si rende evidente nelle prime 3 settimane dopo la nascita e raggiunge le dimensioni massime entro l'età di 1 mese. Questa massa comprende mioblasti, fibroblasti, miofibroblasti e cellule mesenchimali che di solito maturano e si differenziano. I mioblasti possono essere meccanicamente stimolati ad andare incontro a ipertrofia e iperplasia in vitro mediante stiramento e rilascio intermittenti, e il corretto orientamento delle fibre scheletriche durante la miogenesi è mantenuto da contrazioni ritmiche. C’è quindi una buona giustificazione fisiologica di un inizio precoce della terapia fisica al fine di prevenire la fibrosi muscolare. (5) Sotto il profilo clinico nei bambini con CMT la testa è tipicamente inclinata verso il lato del muscolo colpito e ruotata verso il lato opposto (sebbene i lattanti con CMT possano presentare un’inclinazione e rotazione omolaterale, la diagnosi differenziale dell’inclinazione e rotazione omolaterale dovrebbe comprendere cause diverse dal CMT, come una malformazione vertebrale congenita, un tumore intracranico, alterazioni oculari, infezioni o tumore maligno). Nel CMT può essere presente asimmetria del cranio e del volto (in aggiunta alla plagiocefalia). L’asimmetria con ipoplasia mandibolare può essere la prima indicazione della presenza di CMT e alcune madri riferiscono che i bambini con CMT hanno difficoltà all’allattamento ugualmente da entrambi i seni. Le orecchie sono asimmetriche e l'orecchio sul lato del torcicollo o del muscolo SCM interessato è spesso più piccolo mentre l’orecchio dal lato opposto è dislocato in avanti con appiattimento occipitale controlaterale. L'occhio omolaterale è spesso più piccolo e l'area frontale omolaterale si appiattisce per effetto delle forze dell’appiattimento parietale occipitale controlaterale (Fig 1). Oltre all’asimmetria facciale che si verifica con il CMT, alla persistente inclinazione del capo e alla percezione del bambino dell’ambiente circostante conseguono esiti di sviluppo atipici posturali e della motricità grossolana. I bambini piccoli si affidano alle risposte di raddrizzamento del collo per affrontare i movimenti antigravitazionali e generare un controllo posturale stabilizzante. Il torcicollo muscolare congenito può alterare la base bilanciata del sostegno oppure l'interazione tra gruppi muscolari profondi e superficiali. Le alterazioni posturali dei neona- disturbi muscoloscheletrici torcicollo Appiattimento frontale a destra Dislocazione in avanti dell’orecchio sinistro Appiattimento parietale a sinistra Figura 1. Aspetti dell’asimmetria legata alla plagiocefalia in un lattante di 4 mesi di vita. ti con CMT comprendono l’escursione e la flessione laterale della spalla sul lato accorciato. La direzione dello sguardo è spesso orientata verso il lato della rotazione del capo, rinforzando ulteriormente la rotazione medesima verso il lato colpito. Per i lattanti con ritardo dello sviluppo la plagiocefalia e il CMT associato sono più comuni perché non sono in grado di muoversi normalmente per evitare l'appiattimento e la persistenza della postura di preferenza. Un'ipotesi associata suggerisce che in presenza di CMT le dinamiche muscolari siano alterate. I muscoli addominali obliqui agiscono come stabilizzatori delle coste per vicariare la stabilità del cingolo scapolare e la stabilità e funzionalità del braccio. I muscoli del cingolo scapolare che originano dalla gabbia toracica necessitano di una base stabile per poter funzionare normalmente. Il complesso di cingolo scapolare e gabbia toracica, come il punto di inserzione di molti dei principali gruppi muscolari del collo, tra cui le porzioni clavicolari del muscolo SCM, contribuisce – e ne è al tempo stesso interessato – a un’attività muscolare del collo scarsamente coordinata. (6) Sulla base di studi che hanno riscontrato un'associazione tra CMT e ritardo motorio grossolano, un’altra teoria suggerisce che alcuni bambini con CMT hanno ipotonia o ridotto tono muscolare che potrebbe averli predisposti a un posizionamento sfavorevole intrauterino nella prima collocazione. È stato riscontrato che in alcuni bambini con CMT altre aree di sviluppo sono in ritardo, tra cui la capacità di risolvere problemi, l’interazione personale-sociale, il controllo della motricità fine e la comunicazione. Questo effetto potrebbe essere dovuto all’incapacità dei lattanti con CMT con forza più debole del tronco di interagire con l’ambiente circostante e stimolare tutti gli ambiti dello sviluppo o a un'altra causa sottostante al ritardo complessivo dello sviluppo. Nei bambini più grandi e negli adulti con CMT non corretto possono persistere malformazioni cranio-facciali, responsabili di un’evidente asimmetria del volto. L’asimmetria ossea facciale comincia a manifestarsi a 5 anni di età, epoca in cui si osservano le alterazioni mandibolari e occlusali. La deformazione delle orbite e del mascellare si verifica a un’età maggiore ed è caratterizzata dalla deviazione e riduzione dell’altezza verticale nel lato interessato. La gravità delle deformazioni osservate può aumentare con l'età. È stato osservato che i bambini più grandi con CMT non corretto hanno maggiori problemi scolastici e richiedono servizi didattici più specifici anche se la ragione di tale associazione non è chiara. La preoccupazione il più delle volte identificata dai genitori di questi bambini è legata all'aspetto del cranio del bambino e alla possibilità che sarà preso in giro, si sentirà a disagio o sarà in altro modo stigmatizzato a causa di questa condizione. È possibile che lo sviluppo psicologico del bambino sia influenzato dalla condizione ed esiti in un peggiore rendimento scolastico. Negli adulti con CMT non trattato la conseguente asimmetria facciale ha portato talvolta a tentativi di correzione chirurgica da parte di chirurghi plastici e maxillofacciali. Questi tentativi hanno portato al miglioramento dell’asimmetria del viso ma hanno raramente determinato una correzione completa. Sebbene le descrizioni degli adulti con CMT non trattato si siano concentrate in gran parte sulla questione estetica dell’asimmetria del viso, sulla base dei deficit della motricità grossolana identificati nell’infanzia si potrebbe postulare che gli adulti con CMT non trattato abbiano maggiori problemi motori al collo e alla parte superiore del tronco, come debolezza o rigidità, che possono causare disfunzione posturale o dell’allineamento e disturbi cronici al collo e al dorso. Valutazione del CMT nell’ambulatorio del medico di base Nell’ambulatorio di primo livello il pediatra generalista dovrebbe avere un elevato indice di sospetto di CMT se la storia del parto è positiva per travaglio o parto difficoltosi, riduzione dei movimenti fetali, oligoidramnios, elevato peso alla nascita, posizione podalica o parti multipli (di solito interessano il bambino che in utero si trova nella posizione più bassa). (7) Nei lattanti con CMT le madri spesso segnalano che durante la gravidanza il feto era rimasto in una certa posizione e che il dorso era sempre sullo stesso lato. All'esame obiettivo le sequele da asimmetria del CMT possono essere più evidenti rispetto alla limitata escursione di movimento del collo, soprattutto nei neonati con collo corto. La plagiocefalia dovrebbe essere esaminata a partire dal vertice del cranio e si manifesterà come un appiattimento lieve della fronte da un lato e dell'occipite sul lato opposto (Fig 1). Il disallineamento degli occhi, l’asimmetria delle orecchie, l’appiattimento della mandiPediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 89 disturbi muscoloscheletrici torcicollo Aspetti caratteristici del torcicollo Lieve appiattimento frontale Occhio più piccolo e più alto Orecchio elevato Mandibola inclinata Orecchio “a tazza” Profilo della mandibola appiattito Orecchio controlaterale appiattito Depressione del collo sotto l’orecchio Aspetti di asimmetria facciale in un neonato con torcicollo sinistro e inclinazione della mandibola Figura 2. Aspetti caratteristici del torcicollo. Nel disegno all’esame obiettivo sono evidenti a destra l’inclinazione della mandibola e dell’arcata gengivale. In questo lattante l’inclinazione della mandibola ha comportato difficoltà nell’allattamento al seno e la necessità di una visita dal pediatra. Illustrazione, sinistra: Copyrighted 2014. Advanstar. 107408:114AT. Immagine, destra: Wall V, Glass R. Mandibular Asymmetry and Breastfeeding Problems: Experience From 11 Cases. J Hum Lact. 2006;22(3):328-34. © 2006 by SAGE Publications. Riproduzione autorizzata da SAGE Publications. bola e l’inclinazione del margine inferiore della mandibola e del margine gengivale (più evidente quando il margine gengivale inferiore viene posto a confronto con quello superiore) sono tutti elementi caratteristici del torcicollo (Fig 2). Un piccolo numero di bambini con CMT può proporre un dilemma diagnostico se è presente torcicollo bilaterale. Questi bambini presentano un ventaglio di disturbi del movimento in entrambi i lati e un lato è peggiore dell’altro. Questa diagnosi viene spesso mancata perché i bambini con torcicollo bilaterale di solito non presentano un’inclinazione evidente della testa. In questi casi la discrepanza tra destra e sinistra non è così marcata perché entrambi sono limitati. Questi bambini non presentano plagiocefalia evidente ma possono invece mostrare brachicefalia (appiattimento e ampliamento della parte posteriore del capo). Per esempio se il bambino ha una limitata escursione della rotazione in entrambi i lati, il capo si troverà più o meno posizionato sulla linea mediana, forse con una leggera tendenza a una debole rotazione da un lato (Fig 3). A numerosi operatori sanitari pediatrici sfugge la diagnosi di CMT perché se sembra che il bambino sia in 90 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 grado generalmente di guardare da entrambi i lati si conclude che non abbia il torcicollo. In realtà, la maggior parte dei lattanti con torcicollo può guardare in una certa misura verso entrambi i lati, e la classica compromissione nel CMT è priva di un’escursione completa di movimento verso un lato. Gli operatori sanitari pediatrici devono essere consapevoli che l’escursione del movimento normale per neonati e bambini d’età inferiore ai 3 anni è diversa rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Nei bambini più grandi e negli adulti l’escursione completa passiva cervicale del movimento in rotazione è di 90° (mento sulla spalla); tuttavia nei bambini dalla nascita ai 3 anni di età l’escursione completa del movimento passivo in rotazione è di 100°-110° (il grado in cui qualcun altro può ruotare il mento del lattante 10°-20° oltre la spalla). Nei bambini più grandi e negli adulti l’escursione completa della mobilizzazione cervicale passiva in flessione laterale è di 45°; tuttavia nei bambini tra la nascita e i 3 anni d’età essa è compresa tra 65° e 75° (in generale il vertice dell’orecchio dovrebbe essere in grado di toccare la spalla omolaterale). Se la ridotta escursione del movimento persiste nonostante diverse settimane di terapia fisica si disturbi muscoloscheletrici torcicollo Rotazione Arom: L > R Lrot Arom = 75° Lrot Arom = 86° Rrot Arom = 63° Rrot Prom = 78° Flessione laterale PROM (inclinazione di lato): R > L Rsb Prom = 48° Lab Prom = 26° Figura 3. Misurazioni di un lattante di 4 mesi di vita con torcicollo bilaterale più marcato nel lato destro rispetto al sinistro. Questo lattante presenta compromissione bilaterale dell’escursione della mobilizzazione attiva e passiva. Le alterazioni principali sono limitazione della rotazione a destra e della flessione laterale a sinistra, entrambe correlate all’accorciamento del muscolo sternocleidomastoideo destro. AROM, active range of motion=escursione della mobilizzazione attiva; Lrot, left rotation=rotazione a sinistra; Lsb, left side bend=inclinazione dal lato sinistro; PROM, passive range of motion=escursione della mobilizzazione passiva; Rrot, right rotation=rotazione a destra; Rsb, right side bend=inclinazione dal lato destro. possono prendere in considerazione indagini di diagnostica per immagini. Trattamento iniziale del CMT La maggior parte dei casi di CMT, se diagnosticati con sufficiente precocità, possono essere trattati con successo in maniera conservativa con esercizi di stretching del collo. Questi esercizi comportano la sollecitazione del lattante a guardare gli oggetti sul lato meno preferito, ponendolo nella culla in modo che la porta sia sul lato meno preferito e tenendo il bambino in modo tale che sia rivolto verso l'esterno dalla parte meno preferita. La maggior parte degli operatori sanitari pediatrici è in grado di spiegare ai genitori queste strategie. Gli esercizi passivi di stretching del collo sono più difficili da mostrare ai genitori per gli operatori sanitari pediatrici e altrettanto difficili da svolgere in maniera efficace dai genitori a casa. La raccomandazione per esercizi efficaci di stretching del collo è di mantenere ogni allungamento per 30-60 secondi, fare 3 ripetizioni di ogni trazione e praticare il ciclo di trazioni 6-8 volte al giorno. Idealmente un periodo di stretching dovrebbe durare circa 5-10 minuti a seconda della capacità collaborativa del lattante. Il coinvolgimento con il lattante è fondamentale per rendere gli esercizi di stretching efficaci e piacevoli da eseguire per il caregiver. Molte volte gli operatori sanitari pediatrici e anche alcuni fisioterapisti consegnano ai genitori un foglio di istruzioni e si aspettano che i genitori comprendano da soli come praticare gli esercizi. Molti genitori sono intimiditi dall’entità della protesta del lattante e si preoccupano che gli esercizi possano essere dolorosi. Inoltre molti genitori non compiono gli esercizi in modo efficace per paura di far male al lattante. Un fisioterapista esperto nel trattamento del CMT sarà in grado di fornire una guida adeguata in modo che i genitori possano effettuare gli esercizi in maniera efficace e sicura mentre sono coinvolti con il bambino in un approccio positivo. Nei casi di bambini che frequentano un nido anche i caregiver non genitori dovrebbero essere istruiti a praticare gli esercizi. Questi esercizi sono molto più facili da eseguire nei lattanti e nei bambini più piccoli che sono coinvolti con il caregiver che esegue gli esercizi. Quando i lattanti crescono e hanno maggiore desiderio di movimento autonomo può essere difficile per i genitori svolgere gli esercizi in maniera efficace e frequente secondo le raccomandazioni. Gli esercizi di stretching devono essere praticati in modo da allungare il muscolo SCM appropriato e dovrebbero essere basati su un esame oggettivo per identificare i deficit muscolari specifici e non sui rapporti dei genitori delle preferenze di inclinazione o di lato. Tuttavia, nei casi di accorciamento monolaterale del muscolo SCM, il lato sano può avere un’eccessiva flessibilità. Per questo motivo gli operatori sanitari pediatrici non dovrebbero di base istruire i genitori a eseguire esercizi in entrambi i lati del collo perché questo potrebbe causare un’ampia discrepanza nella flessibilità dei due muscoli SCM, con conseguente aggravamento dell’inclinazione. A causa delle difficoltà Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 91 disturbi muscoloscheletrici torcicollo di insegnare ai genitori come praticare gli esercizi in modo appropriato e di dare consigli generali posturali che potrebbero far peggiorare la plagiocefalia o provocare nuove deformità della testa è prudente un invio precoce alla fisioterapia, anche per un breve periodo. Si osserva frequentemente che i bambini con CMT che sono sottoposti a un programma di esercizi di stretching possono presentare periodi di regressione dopo i progressi osservati. Sembra che tali momenti di regressione siano associati agli scatti di crescita. Si ipotizza che il muscolo SCM sul lato interessato non possa crescere o svilupparsi alla stessa velocità come sul lato non affetto, comportando un rischio di ritorno della contrattura. Durante i periodi di malattia, dentizione e acquisizione di nuove funzioni motorie potrebbe verificarsi anche la regressione del torcicollo posturale. Gli operatori sanitari pediatrici nell’ambito delle cure primarie devono fornire anche consigli sulla posizione nel sonno e sul tempo trascorso “sulla pancia” come parte del trattamento del CMT. Data la forte associazione tra la posizione prona nel sonno e la sindrome della morte improvvisa del lattante è consigliabile posizionare il lattante supino nel sonno, tranne che nei casi di prematurità, reflusso gastroesofageo o apnea ostruttiva nel sonno. La chiave della gestione efficace consiste nel collocare i neonati in decubito supino, con variazione regolare della posizione della testa per evitarne un indebito appiattimento. Promuovere la posizione prona quando i bambini sono svegli e sotto osservazione può aiutare a ridurre al minimo queste differenze nel normale sviluppo motorio rinforzando i muscoli del collo del bambino e agevolando le attività motorie in posizione prona. Poiché la maggior parte dei neonati che dormono supini non sono soliti guardare il mondo dalla posizione prona, hanno bisogno di questa esperienza visiva per facilitare il loro sviluppo motorio. Offrire ai neonati un tempo adeguato sulla pancia mentre sono svegli è importante anche per facilitare lo sviluppo della rotazione del capo in posizione prona come meccanismo di protezione chiave nel caso in cui il bambino passi dalla posizione supina a quella prona durante il sonno. I neonati con CMT possono avere un periodo più difficile in posizione prona a causa dello sviluppo più lento della motricità grossolana o della rigidità muscolare del collo e/o della debolezza complessiva. Si dovrebbe consigliare ai genitori di sollecitare la posizione prona nonostante le proteste del lattante e metterlo più volte durante il giorno a pancia in giù, all’inizio per previ periodi di 1-2 minuti. I genitori che sono preoccupati del posizionamento del capo possono informarsi sui vari posizionatori sonno o altri prodotti o cuscini per il posizionamento disponibili sul mercato. Spesso sono a forma di ciambella e promettono di “scaricare la pressione dall’area appiattita del capo in modo che esso possa arrotondarsi durante la crescita”. 92 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Anche se la Food and Drug Administration e la Consumer Product Safety Commission hanno messo in guardia contro l'uso nei lattanti di posizionatori sonno a causa del rischio di soffocamento, l'uso di questi prodotti intrinsecamente non coglie il nocciolo della questione, che cioè i bambini dovrebbero trascorrere delle ore svegli in posizione prona sotto sorveglianza di un adulto. Inoltre molti genitori oggi fanno uso di seggiolini per auto che servono anche per il trasporto del lattante, molti dei quali si fissano direttamente in passeggini e supporti senza dover rimuovere il bambino, facendo sì che egli trascorra periodi protratti in una certa posizione. Per i lattanti a rischio di CMT o plagiocefalia i seggiolini per auto dovrebbero essere utilizzati soltanto per ragioni di sicurezza in veicoli in movimento piuttosto che per comodità. Invio alla fisioterapia L'intervento precoce è fondamentale per il successo del trattamento sia del CMT sia della conseguente plagiocefalia posizionale. Quanto più tempestivamente i neonati sono identificati e trattati con valido stretching e strategie efficaci, tanto più breve è la durata del trattamento necessario per ottenere un’escursione completa di movimento del collo e la risoluzione della plagiocefalia. L'obiettivo è di evitare interventi costosi o invasivi, come ortesi craniche (caschi) o interventi chirurgici. Diversi studi hanno documentato l'efficacia della terapia fisica nel trattamento di CMT e plagiocefalia e nell’evitamento di ortesi craniche o interventi chirurgici (Fig 4). La sfida a livello di ambulatorio di cure primarie nel trattamento efficace del CMT è l'incapacità di quantificare i progressi con lo stretching e le strategie attuate dai genitori. Spesso i genitori non riveleranno che non stanno facendo gli esercizi con la frequenza (o per nulla) raccomandata dall’operatore sanitario pediatrico oppure che Età di inizio della fisioterapia: 6° mese 25/2/11 1° visita – “Prima” 01/4/11 A 5 settimane di distanza – “Dopo” Figura 4. Correzione della plagiocefalia con tecniche di posizionamento in un lattante di 6 settimane di vita che è stato diagnosticato e inviato a un fisioterapista specializzato in neonati. Nell’arco di 5 settimane è stato ottenuto un significativo miglioramento estetico senza l’impiego di ortesi cranica. disturbi muscoloscheletrici torcicollo non vogliono sottoporre i loro piccoli lattanti agli esercizi e pensano che sia meglio attendere fino a quando il bambino non diventa più grande di età o di corporatura. L’invio precoce a un fisioterapista può istituire uno stretching efficace del muscolo SCM interessato da parte di un professionista preparato e con esperienza. Oltre ad assicurare che il bambino sia sottoposto a esercizi efficaci per almeno un certo periodo, il fisioterapista può anche dimostrare e insegnare al caregiver come praticare gli esercizi a casa in modo che essi siano più efficaci. Inoltre, dato il rischio di ulteriori ritardi motori associati alla diagnosi di CMT, il coinvolgimento di un fisioterapista può risolvere anche questi problemi. Gli operatori sanitari pediatrici dovrebbero cercare di identificare un fisioterapista che abbia esperienza di lavoro con i neonati. I fisioterapisti generali, che lavorano principalmente con gli adulti o addirittura i fisioterapisti pediatrici che tendono a lavorare con i bambini in età scolare affetti da lesioni sportive o problematiche neurologiche, potrebbero non avere l'esperienza per trattare il CMT nei neonati. Se il CMT persiste dopo 6 mesi di terapia fisica si dovrebbe poi considerare un percorso diagnostico supplementare per valutare altre cause potenziali, quali malformazioni vertebrali congenite. Tale percorso può prevedere radiografie della colonna cervicale e del cranio in proiezione antero-posteriore e laterale, la visita oftalmologica e la risonanza magnetica della colonna cervicale (così come l'ecografia renale e l’ecocardiografia se si stanno valutando malformazioni vertebrali congenite). Iniezioni di tossina botulinica e trattamento chirurgico dei muscoli SCM La tossina botulinica (Botox) è stata impiegata per migliorare l'efficacia dello stretching sul lato della contrattura e permettere il rafforzamento dei muscoli iperstirati e indeboliti sul lato opposto del collo. Nei casi gravi di CMT che sono refrattari al trattamento conservativo con esercizi di stretching o nei casi di CMT che sono stati identificati o trattati in lattanti più grandi o in bambini che già camminano può essere necessario l’intervento chirurgico sui muscoli SCM. L'intervento chirurgico è indicato se i sintomi persistono dopo l’anno di età nonostante il trattamento conservativo. Un criterio alternativo per l'intervento chirurgico è la presenza di deficit residui nell’intervallo di rotazione maggiore di 15° dopo almeno 6 mesi di esercizi manuali controllati. Le tecniche chirurgiche per allungare i muscoli SCM accorciati sono la sezione unipolare, la sezione bipolare, la sezione endoscopica e l’allungamento subperiosteo. Dopo il rilascio chirurgico dei muscoli SCM è raccomandata la fisioterapia post-operatoria consistente in esercizi di escursione di movimento. Ortesi craniche e altri dispositivi Per i bambini con CMT la cui inclinazione laterale non si risolve con i soli esercizi ci sono due trattamenti aggiuntivi: l’ortesi tubolare per il collare da torcicollo e il nastro terapeutico elastico. Questi presidi terapeutici offrono un maggiore feedback sensoriale al bambino quando si inclina nella direzione preferita, inducendo quindi una risposta neuromuscolare per correggere l'inclinazione. Nessuno strumento terapeutico dovrebbe essere utilizzato fino a quando un fisioterapista non stabilisca che il bambino sta mostrando segni di maturazione motoria appropriati all'età che gli consentono di rispondere in maniera ottimale. Alcuni lattanti con CMT mostrano una plagiocefalia deformante coesistente sufficientemente grave da giustificare l'uso di un’ortesi per il rimodellamento cranico. La durata del trattamento con un’ortesi di rimodellamento cranico potrebbe essere più lunga se il torcicollo non si è risolto e se il lattante ha dei limiti residui nell’escursione del movimento cervicale. Tuttavia, fino a poco tempo fa, molti genitori avevano difficoltà a ottenere ortesi craniche con la copertura assicurativa a causa della mancanza di opportuni codici di rimborso e dell'errata percezione che la plagiocefalia fosse una condizione estetica (e non medica). Il costo medio di un’ortesi per il rimodellamento cranico è di varie migliaia di dollari e non di rado i bambini avranno bisogno di più di un’ortesi per la crescita del cranio nel corso del periodo di rimodellamento. L'uso di ortesi craniche per il trattamento della plagiocefalia rimane alquanto controverso sia per l’efficacia complessiva sia per il rapporto costo/efficacia di tale intervento. Non sono stati ancora condotti studi prospettici randomizzati controllati di confronto dell’efficacia di ortesi craniche di riposizionamento e della terapia fisica. Riassunto • Sulla base di studi osservazionali, i pediatri di base dovrebbero prendere in considerazione la diagnosi di torcicollo muscolare congenito (congenital muscular torticollis = CMT) nei neonati con fattori di rischio legati al parto per malposizionamento o costrizione intrauterina (C). • Sulla base di studi osservazionali, il CMT è spesso associato ad altre condizioni, tra cui plagiocefalia posizionale e ritardo della motricità grossolana da debolezza dei muscoli del tronco e/o mancanza di controllo del capo nella prima infanzia (C). • Sulla base di studi osservazionali, gli operatori sanitari pediatrici dovrebbero consigliare ai genitori di tenere i lattanti sulla pancia ogni volta che sono svegli e sotto la supervisione di un adulto al fine di favorire lo sviluppo delle loro capacità motorie in posizione prona (C). • Sulla base del consenso degli esperti, la diagnosi precoce di CMT (con o senza plagiocefalia posizionale) e Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 93 disturbi muscoloscheletrici torcicollo l’invio tempestivo a un fisioterapista esperto nel trattamento del CMT dovrebbero essere considerati al fine di evitare trattamenti più costosi o invasivi, quali ortesi craniche o chirurgia (D). Considerazioni sulla realtà italiana Ancora una volta leggendo un articolo scritto da autori americani, questa volta sul torcicollo muscolare congenito (congentital muscular torticollis = CMT) proposto da Kuo et al., la realtà sanitaria americana appare sia per modalità di approccio alla patologia, sia per le risorse strumentali disponibili, sia per l’algoritmo decisionale proposto al pediatra di famiglia (PDF) a cui è rivolto principalmente l’articolo, molto diversa dalla realtà sanitaria italiana. Come in altri distretti anatomici e per altre patologie ortopedico-pediatriche quali la displasia dell’anca ma anche per le malattie della tiroide o polmonari del neonato, la metodica ecografica non trova il dovuto spazio nella realtà sanitaria americana e quindi anche in questo recente aggiornamento sul tema CMT e plagiocefalia. Va segnalato che nella realtà sanitaria italiana è presente dal 1982, anno di fondazione, la Società Italiana di Ultrasonologia in Medicina e Biologia (SIUMB); la società conta più di 2.000 medici associati e da anni e continuativamente è dedita alla formazione in ambito ecografico degli specialisti afferenti dai più vari campi di competenza. Trovare un medico ecografista competente in ambito muscolo-scheletrico non sarà difficile per il PDF. Non è comprensibile come mai una metodica strumentale non dannosa per il paziente, ripetibile, affidabile e a basso costo quale è l’ecografia non venga presa in dovuta considerazione dai colleghi d’oltreoceano; ciò, nonostante già da anni siano disponibili i risultati condotti su vasta scala e pubblicati con tale metodica (1-3). Salta all’occhio questo “gap” culturale perché nulla appare più indicato nell’analisi del CMT dell’indagine ecografica del muscolo sternocleidomastoideo (SCM = sternocleidomastoid muscle); per quanto ci riguarda, essa rappresenta l’esame “gold standard” nella valutazione di una anomala postura del capo in un neonato con sospetto CMT. Questo esame dovrebbe essere tenuto in considerazione da tutte le figure coinvolte nel “management” di questa malattia e cioè in primo luogo dal PDF, poi dal radiologo ecografista, dall’ortopedico infantile, dal fisioterapista e, se vogliamo considerare una nuova figura apparsa di recente nel panorama sanitario, anche dall’osteopata. Nessuna di queste figure, aldilà dell’approccio terapeutico che si vorrà intraprendere, può esonerarsi dal tener presente il substrato anatomo-patologico che coinvolge il SCM e che sta alla base di una anomala postura del capo del neonato sia in presenza sia in assenza di un CMT. Chan et al. (1) già nel 1992 riportavano i risultati di uno studio accurato del CMT mediante ecografia; esso può essere schematicamente così riassunto: 1) presenza di ematoma nel contesto del SCM, 2) presenza di ipotrofia del tessuto muscolare del SCM, 3) presenza di ecogenità e cioè fibrosi del SCM (Figure 1-3). Il dato 94 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Figura 1. Immagine ecografica del muscolo sternocleidomastoideo destro (A) e sinistro (B) in un neonato di 2 mesi di vita affetto da torcicollo muscolare congenito destro. A) ematoma (frecce) B) dimensioni ed eco-struttura normali nel muscolo sternocleidomastoideo controlaterale (frecce) Figura 2. Immagine ecografica del muscolo sternocleidomastoideo destro (A) e sinistro (B) in un neonato di 5 mesi di vita con torcicollo posturale sinistro. A) dimensioni (6,3 mm) (frecce) ed ecostruttura normali B) eco-struttura normale ma ridotte dimensioni di spessore (4,5 mm) (frecce) in muscolo ipotrofico. Figura 3. Immagine ecografica del muscolo sternoclei- domastoideo destro (A) e sinistro (B) in un neonato di 5 mesi di vita affetto da torcicollo muscolare congenito destro. A) ecostruttura più riflettente pur con conservata visualizzazione dei fasci maggiori come da evidente componente fibrotica (freccia). Dimensioni del capo sternale 3,4 mm, del capo claveare 5,2 mm. B) ecostruttura normale del muscolo sternocleidomastoideo controlaterale, dimensioni del capo sternale 4,2 mm, del capo claveare 6,1 mm. disturbi muscoloscheletrici torcicollo importante è che tutti questi reperti ecografici possono essere presenti in un atteggiamento in flessione laterale omolaterale e rotazione controlaterale del collo in un neonato, che rappresenta il quadro clinico su cui si basa la diagnosi di CMT. Distinguere strumentalmente questi diversi quadri morfologico-strutturali, introdurre una classificazione ecografica degli stessi e impostare di conseguenza un trattamento per così dire “eco-guidato” ci appare un notevole progresso rispetto ad una valutazione solamente clinica del neonato; quest’ultima, per quanto accurata possa essere, non può verificare e documentare l’aspetto morfologico e strutturale del SCM. Prima di chiedersi se una terapia possa avere efficacia rispetto ad un'altra, nella fattispecie la fisioterapia convenzionale verso l’osteopatia, o il collare verso l’ortesi cranica o verso la chirurgia, appare determinante distinguere e classificare il reperto anatomo-patologico presente: diverso sarà trattare un ematoma del SCM alla sua comparsa dal trattare una fibrosi del SCM o una ipotrofia posturale. Nello studio ecografico di Chen et al. del 1992 appare inoltre interessante ai fini terapeutici il dato del diverso coinvolgimento dei due capi muscolari del SCM e cioè quello sternale e quello claveare. Il 57% dei pazienti ha un coinvolgimento del solo capo sternale, il 43% di entrambi i capi e lo 0% del solo capo claveare. Affidare il neonato ad un trattamento fisioterapico con questo dato in più ci appare rilevante per gli esercizi posturali e di stretching che saranno messi in atto con tecniche più mirate. I punti su cui ci troviamo completamente o perlomeno parzialmente in accordo sono i seguenti: 1) sono in aumento i casi di plagiocefalia posizionale da quando sono state messe in atto le linee guida per la SIDS e cioè il rigoroso posizionamento del neonato in posizione supina. Ha, di conseguenza, una sua logica, come si legge, posizionare il neonato sveglio in posizione prona per attuare con lui non solo gli esercizi atti a migliorare la motilità del collo in presenza di STC, ma anche per attuare una prevenzione precoce e per evitare le conseguenze di una plagiocefalia; 2) una grave plagiocefalia porta ad un avanzamento compensatorio dell’osso frontale omolaterale, a una asimmetria orbitaria e ad una malocclusione con ciò che ne consegue se non riconosciuta e trattata; 3) l’associazione del CMT con la plagiocefalia è un dato indiscutibile. Già Chen et al. (2) in uno studio su 1.021 neonati sottoposti ad ecografia del STC avevano sottolineato la significativa concomitanza della plagiocefalia con il CMT. Dallo stesso studio emerge tuttavia che l’incidenza del CMT è del 3.92%, Nell’articolo di Kuo et al. viene invece riportata un’incidenza del 16% di CMT su tutti i nati. Questo dato ci appare molto elevato; in esso sono probabilmente raccolti tutti, anche i minimi, atteggiamenti posturali di lato del capo che, in assenza di alterazioni muscolari documentate, vanno incontro ad una risoluzione spontanea. Anche dal punto di vista epidemiologico, quindi, ci appare importante classificare mediante un esame morfologicostrumentale i pazienti in base agli effettivi reperti muscolari presenti; 4) il trattamento della plagiocefalia mediante ortesi cranica è alquanto controverso. Che tale trattamento porti significativamente ad una guarigione della deformità cranica non è un dato ancora apparso in letteratura. Dal punto di vista strettamente economico, inoltre, appare di difficile attuazione proporre un’ortesi del costo di circa 2.000 euro (prezzo in Italia), che va sostituita ogni 3 mesi circa per la crescita fisiologica del cranio del neonato. Nella diagnosi differenziale, infine, è da tenere in considerazione la craniostenosi unilaterale; essa rappresenta un quadro clinico sicuramente raro, ma importante da ricordare. Nel dubbio di una craniostenosi, che raramente si manifesta con una deformità a rombo del cranio, tipica invece della plagiocefalia, è utile ricorrere a una consulenza neurochirurgica. Per quanto riguarda l’esperienza personale sul CMT e la plagiocefalia abbiamo adottato dal 1994, dopo la pubblicazione del lavoro di Chan et al., la discriminante ecografica nel trattamento del CMT. In particolare: 1) in presenza di ematoma con infarcimento emorragico del tessuto muscolare del STC, adottiamo il trattamento ortesico e fisioterapico combinato e cioè il posizionamento di un collarino al neonato al fine di consentire una cicatrizzazione in posizione neutra o in ipercorrezione del tessuto muscolare con concomitante trattamento fisiokinesiterapico; 2) in presenza di una ipotrofia del STC inviamo immediatamente il neonato al fisioterapista che attuerà una terapia di rinforzo muscolare o meglio una terapia rivolta al reclutamento delle fibre muscolari del muscolo ipotrofico; 3) in presenza di fibrosi inviamo il neonato al fisioterapista che attuerà una intensa terapia di stretching muscolare per guadagnare l’allungamento del tessuto muscolare fibrotico. Solo raramente siamo dovuti ricorrere all’intervento chirurgico di allungamento biterminale del STC. Inviare il neonato all’ortopedico infantile in presenza di CMT e plagiocefalia o al neurochirurgo se si preferisce, per quanto quest’ultimo sarà, per competenza, più attento alla plagiocefalia, è la decisione da prendere da parte del PDF. Il PDF deve ricordare che la plagiocefalia è molto spesso associata a CMT e per questo porrà molta attenzione alla valutazione clinica della plagiocefalia perché più facile da individuare rispetto a un CTM nelle sue varie forme. Una volta individuata sarà compito del neurochirurgo per la plagiocefalia o dell’ortopedico infantile per il CMT con plagiocefalia associata, classificare il reperto e mettere in atto quanto più precocemente possibile la strategia terapeutica corretta, per lo più in collaborazione con un fisioterapista. In assenza di queste specifiche figure professionali sul territorio, come sembra di intuire dall’articolo di Kuo et al., il PDF potrà o meglio dovrà prendersi direttamente cura della diagnostica e dell’invio del neonato al fisioterapista. Bibliografia 1. Chan YL, Cheng JC, Metreweli C. Ultrasonography of congenital muscular torticollis. Pediatr Radiol. 1992;22(5): 356-60. 2. Chen MM1, Chang HC, Hsieh CF, Yen MF, Chen TH Predictive model for congenital muscular torticollis: analysis of Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 95 disturbi muscoloscheletrici torcicollo 2. Stellwagen L, Hubbard E, Chambers C, Jones KL. Torticollis, 1021 infants with sonography. Arch Phys Med Rehabil. 2005 Nov;86(11):2199-203. 3. Tatli B1, Aydinli N, Caliskan M, Ozmen M, Bilir F, Acar G. Congenital muscular torticollis: evaluation and classification. Pediatr Neurol. 2006 Jan;34(1):41-4. Consulenza di Maurizio De Pellegrin, Unità Funzionale di Ortopedia e Traumatologia Pediatrica, IRCCS Ospedale San Raffaele, Via Olgettina 60, Milano [email protected] RINGRAZIAMENTI. Gli autori desiderano ringraziare Mina Kang, MD e Christopher Thrash, MD per la loro attenta revisione del manoscritto. facial asymmetry and plagiocephaly in normal newborns. Arch Dis Child. 2008;93(10):827–831 3. Littlefield TR, Kelly KM, Pomatto JK, Beals SP. Multiple-birth infants at higher risk for development of deformational plagiocephaly. Pediatrics. 1999;103(3):565–569 4. Rogers GF, Oh AK, Mulliken JB. The role of congenital muscular torticollis in the development of deformational plagiocephaly. Plast Reconstr Surg. 2009;123(2):643–652 5. Graham JM Jr. Congenital muscular torticollis. In: Recognizable Patterns of Human Deformation. 3rd ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2007:130-140. 6. Hylton N. Infants with torticollis: the relationship between asymmetric head and neck positioning and postural development. In: Karmel-Ross, ed. Torticollis: Differential Diagnosis, Assessment and Treatment, Surgical Management and Bracing. New York, NY: Haworth Press; 1997:91-117. 7. Littlefield TR, Kelly KM, Pomatto JK, Beals SP. Multiplebirth infants at higher risk for development of deformational plagiocephaly, II: is one twin at greater risk? Pediatrics. 2002;109(1):19–25 Traduzione a cura di P.C. Salari Bibliografia 1. von Heideken J, Green DW, Burke SW, et al. The relationship between developmental dysplasia of the hip and congenital muscular torticollis. J Pediatr Orthop. 2006;26(6):805–808 Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/head-neck-nervous-system/Pages/Positional-SkullDeformities-and-Torticollis.aspx • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/ages-stages/baby/Pages/Positional-Skull-Deformities-in-Infants-Audio.aspx • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/head-neck-nervous-system/Pages/Head-Tilt.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/head-neck-nervous-system/paginas/headtilt.aspx 96 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 disturbi muscoloscheletrici torcicollo PIR Quiz Il questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova. 26. Al bilancio di salute a 2 mesi di vita notate che il capo di una vostra assistita è ruotato a destra e il suo occipite è inclinato verso la sua spalla sinistra. I reperti del restante esame obiettivo sono normali. La spiegazione PIÙ PROBABILE è: A. Malformazione della colonna cervicale B. Ernia iatale C. Lesione al muscolo sternocleidomastoideo D. Debolezza dei muscoli extraoculari 27. Osservandolo dall’alto in basso un bambino di 5 mesi di vita presenta l’occipite abbastanza appiattito a sinistra e un cranio leggermente asimmetrico. Questi elementi sono spiegati CON MAGGIORE PROBABILITÀ da: A. Campagna “Back to Sleep” B. Malformazioni della colonna cervicale C. Torcicollo muscolare congenito D. Ernia iatale 28. L’aspetto diagnostico PIÙ AFFIDABILE del torcicollo muscolare congenito in un lattante di 4 mesi di vita è: A. Asimmetria del cranio visto da sopra B. Deformità dell’orbita C. Incapacità di girare la testa da entrambi i lati D. Anomalia occlusale 29. Un lattante di 2 mesi di vita presenta una lieve plagiocefalia posizionale. Oltre a raccomandare una maggior durata di mantenimento della posizione prona quando è sveglio, la terapia PIÙ APPROPRIATA in questo caso sarebbe anche: A. Iniezione di tossina botulinica B. Esercizi di stretching del collo praticati dai genitori C. Prescrizione di ortesi cranica D. Ortosi tubolare per torcicollo 30. Un lattante di 4 mesi di vita presenta una moderata plagiocefalia posizionale che finora non ha risposto alla posizione prona e ad esercizi di stretching del collo effettuati dai suoi genitori. A questo punto l’intervento PIÙ APPROPRIATO sarebbe: A. Iniezione di tossina botulinica B. Proseguimento degli esercizi di stretching del collo da parte dei soli genitori C. Invio a un fisioterapista esperto D. Ortosi tubulare per torcicollo Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 97 indizio di sospetto Caso 1: Difficoltà di alimentazione e scarsa crescita in una lattante Caso 2: Dolore al quadrante superiore destro in una diciassettenne Caso 3: Iperbilirubinemia coniugata in un lattante di 11 mesi di vita Il lettore è incoraggiato a mettere per iscritto alcune possibili diagnosi per ciascun caso prima di passare alla discussione. Il lettore è incoraggiato a mettere per iscritto alcune possibili diagnosi prima di passare alla discussione. Invitiamo i lettori a contribuire alla presentazione e discussione di casi clinici. Per favore informatevi preventivamente contattando il Dott. Deepak Kamat all’indirizzo [email protected]. Dichiarazione dell’autore I Dottori Niebur, Akhter, Balliu, BagOzbek, Boykan, Chitkara, Kim, Azzam, e Hageman dichiarano l’assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. 98 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 Caso 1 Presentazione Una bimba afro-americana di 3 mesi di vita è diventata irritabile e da un mese ha episodi di vomito non biliare e non ematico. Inoltre continua a presentare un mughetto orale nonostante il trattamento con applicazioni locali di nistatina. La mamma è preoccupata perché la bimba ha perso peso nel corso dell’ultimo mese. La bimba era nata a termine, da parto vaginale, dopo una gravidanza non complicata, con un peso sul 50° percentile. La nascita era stata complicata da una sospetta emorragia materno-fetale che aveva richiesto una trasfusione. Dopo la dimissione, l’anemia è persistita e la bimba assume un preparato multivitaminico con ferro. Ha eseguito le vaccinazioni del secondo mese, compresa quella per il rotavirus. L’anamnesi famigliare è negativa. Vive in casa con i genitori e una sorellastra più grande. Non va al Nido. Clinicamente appare una bimba molto magra, lamentosa ma consolabile. I parametri vitali sono nella norma per l’età, mentre il peso è al di sotto del quinto percentile. Sulla lingua, le gengive e le mucose orali sono presenti chiazze bianche su una base eritematosa. La restante obiettività è nella norma. Gli esami di laboratorio mostrano valori normali di un pannello metabolico completo, dell’amilasi e della lipasi. L’emocromo completo evidenzia un’anemia normocitica con un’emoglobina di 7,3 g/dL (73 g/L) e un ematocrito del 23,1% (0,23). Le piastrine sono aumentate a 712 ⫻ 103/L (712 ⫻ 109/L). La conta leucocitaria è normale, ma la differen- ziale mostra una linfopenia con una conta assoluta di 1.400/L (1,4 ⫻ 109/L). La bambina viene ricoverata per un approfondimento. Un pasto opaco mostra un’irregolarità del lume esofageo. Ulteriori procedure e accertamenti di laboratorio portano alla diagnosi. Caso 2 Presentazione Una diciassettenne lamenta da 5 giorni un dolore al quadrante superiore destro (right upper quadrant = RUQ), acuto e di tipo colico, che si irradia al dorso e alle spalle. Non ha avuto febbre, tosse o sintomi da raffreddamento, vomito, diarrea, disuria, aumento delle minzioni o ematuria. L’anamnesi è muta. Il menarca si è verificato a 10 anni. La paziente è sessualmente attiva con un partner. Come farmaci, assume la pillola anticoncezionale. È in regola con le vaccinazioni. L’anamnesi famigliare è positiva per nefrolitiasi. Clinicamente appare vigile e leggermente sofferente. I parametri vitali sono come segue: temperatura, 37,6°C; frequenza cardiaca, 98 battiti/minuto (basale, 60 battiti/minuto); pressione arteriosa, 139/65 mm Hg (basale, 100/60 mm Hg); frequenza respiratoria, 18 atti/minuto; e saturazione di ossigeno, 100% in aria ambiente. All’esame dell’addome riferisce un forte dolore al RUQ, assenza di dolore all’angolo costovertebrale, negatività dei segni di Murphy, dello psoas e dell’otturatore. L’esame pelvico evidenzia una cervice da nullipara, senza secrezione o dolore al movimen- indizio di sospetto to della cervice, un fondo non dolente e annessi non palpabili e non dolenti. La restante obiettività è nella norma. I primi esami, compresa una radiografia del torace, l’ecografia del RUQ e la tomografia computerizzata dell’addome e della pelvi, sono nella norma. Emocromo completo, un pannello metabolico completo, e amilasi e lipasi sieriche sono nella norma. Il dosaggio della gonadotropina corionica umana  nel siero è negativo. L’esame delle urine mostra elevati livelli di chetoni, tracce di sangue e proteine, 180 leucociti per campo ad alta risoluzione e 4 eritrociti per campo ad alta risoluzione. La paziente viene trattata con liquidi e ceftriaxone per via endovenosa per una diagnosi presuntiva di pielonefrite. Nonostante il trattamento, il dolore persiste tanto da richiedere analgesici per via parenterale. L’urinocoltura è negativa. Un nuovo esame urine conferma la piuria. Una nuova ecografia e i risultati degli esami ancora in corso svelano la diagnosi. Caso 3 Presentazione Un bimbo mediorientale di 11 mesi di vita viene inviato al nostro ambulatorio per la valutazione di un ittero esordito in seconda giornata di vita. La gravidanza e il periodo perinatale erano stati normali. È stato visto presso il centro di riferimento a partire dai 3 mesi e mezzo di vita e ha presentato un decorso clinico lungo e complicato. L’anamnesi famigliare è negativa per patologie epatiche. Clinicamente appare un lattante piccolo per l’età, con peso al di sotto del 3° percentile e lunghezza e circonferenza cranica sul 10° percentile. È presente un ittero sclerale e cutaneo. L’addome è trattabile, ma disteso, con un fegato ingrossato (6 cm al di sotto dell’arcata costale) e una milza palpabile (anch’essa a 6 cm dal margine costale). È presente un moderato versamento ascitico. La massa muscolare appare ridotta. I risultati degli esami di laboratorio sono i seguenti: emoglobina, 9,7 g/dL (97 g/L); volume corpuscolare medio, 82 m (82 fL); piastrine, 246 ⫻ 103/L (246 ⫻ 109/L); tempo di protrombina, 17 secondi; rapporto normalizzato internazionale, 1,3; albumina, 3,1 g/dL (31 g/L); bilirubina totale, 12 mg/dL (205 mol/L); bilirubina diretta, 7,9 mg/dL (135 mol/L); alanina aminotransferasi, 204 U/L; aspartato aminotransferasi, elevata a 325 U/L; e ␥-glutamil transpeptidasi, elevata a 115 U/L. Un’ecografia addominale svela la diagnosi. Caso 1 Discussione La diagnosi differenziale di uno scarso accrescimento comprende un ampio spettro di patologie e aspetti psicosociali. Peraltro quando una crescita ridotta si accompagna a infezioni ricorrenti od opportunistiche si deve pensare a patologie da immunodeficienza. In questo caso, al pasto opaco fece seguito un’esofagogastroduodenoscopia, che rilevò una diffusa esofagite con erosioni e placche bianchastre. Lo spazzolamento delle lesioni confermò la diagnosi di candidosi esofagea, un’infezione opportunistica spesso dovuta a una disfunzione delle cellule T. La valutazione immunologica comprese il dosaggio quantitativo nel siero delle immunoglobuline, che mostrò livelli normali di IgG e bassi di IgA e IgM per l’età, e i test per il virus dell’immunodeficienza umana (immunoassay enzimatico e PCR per il DNA), che risultarono negativi. L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie con citometria di flusso mostrò l’assenza di linfociti T, con un numero normale di linfociti B e cellule natural killer (NK), suggerendo così un’immunodeficienza a carico delle cellule T, come una sindrome di DiGeorge completa o un’immunodeficienza combinata grave (severe combined immunodeficiency = SCID). Le indagini genetiche rivelarono una mutazio- ne a carico del recettore per l’interleuchina 7␣, confermando così la diagnosi di SCID. Le immunodeficienze primarie comprendono uno spettro fenotipico basato sulla parte del sistema immunitario interessato. Il sistema immunitario è composto da due branche principali: il sistema innato e quello adattativo. Il sistema immunitario innato costituisce la prima linea di difesa contro i patogeni, mentre quello adattativo modella e mantiene la sua risposta contro specifici microbi per garantire specificità e memoria. Il sistema immunitario innato comprende le cellule NK, neutrofili, macrofagi e complemento. Reagisce contro comuni strutture microbiche e derivati dei danni tissutali, senza specificità o memoria nei confronti di un particolare antigene. Suoi difetti provocano una difficoltà nell’eliminazione e nel contenimento delle infezioni batteriche e fungine. Ascessi, granulomi e problemi di guarigione delle ferite sono complicanze frequenti dei difetti della fagocitosi. I deficit del complemento spesso portano a infezioni sinupolmonari ricorrenti o sepsi da batteri capsulati. Il sistema adattativo è caratterizzato da due componenti: l’immunità umorale e cellulare. L’immunità adattativa genera linfociti capaci di un riarrangiamento genetico in grado di evocare risposte immuni più intense e di trasformarsi in cellule di memoria con vita lunga in grado di riattivarsi rapidamente in caso di nuova esposizione allo stesso antigene. I linfociti B producono anticorpi contro antigeni specifici. Tuttavia i linfociti B dipendono dalle cellule T per poter mettere in atto una risposta valida. Oltre a contribuire all’immunità umorale, i linfociti T distruggono le cellule infette da batteri, virus e funghi intracellulari, come funzione dell’immunità cellulare. Mentre i deficit delle cellule B possono portare a infezioni batteriche gravi, le anomalie delle cellule T interferiscono con l’immunità umorale e Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 99 indizio di sospetto cellulare, con conseguenti gravi infezioni batteriche, fungine e virali. La patologia La SCID si osserva in circa un nato vivo su 30.000-70.000. I maschi sono colpiti più frequentemente per l’alta incidenza della trasmissione legata all’X. Si verificano anche la trasmissione per via autosomica recessiva e per mutazioni de novo. La SCID è la conseguenza di un’assenza o di una funzione alterata dei linfociti T e può implicare anche un’assenza o una disfunzione delle cellule B e/o NK. Nella SCID sono interessati sia il sistema immunitario umorale sia quello cellulare, predisponendo il paziente a una serie di infezioni gravi, come polmoniti persistenti o ricorrenti, otiti medie, e sepsi. I pazienti sono anche a rischio per infezioni opportunistiche da Candida, Pneumocystis jiroveci e virus. Inoltre gli individui colpiti presentano un deficit di crescita. Nell’anamnesi famigliare sono spesso descritti fratelli deceduti in tenera età. La valutazione deve essere eseguita in collaborazione con un immunologo clinico. L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie con citometria di flusso può stabilire se sono presenti cellule T, B e NK. Si deve valutare anche la funzione immunitaria. La funzione dei linfociti T può essere studiata mediante test di proliferazione in vitro e quella delle cellule NK mediante test di citotossicità. Il livello sierico della IgG è un indicatore della funzione dei linfociti B solo dopo i primi 36 mesi di vita, a causa del passaggio transplacentare di anticorpi materni durante il terzo trimestre di gravidanza. Nei bambini di oltre 6 mesi di vita, si possono dosare le isoemagglutinine per verificare la produzione di anticorpi specifici. Nei bambini vaccinati i titoli anticorpali contro difterite, tetano e Haemophilus influenzae tipo b sono indici affidabili della funzione delle cellule B. Le indagini genetiche possono confermare le mutazioni 100 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 sospettate. L’identificazione dei bambini malati prima che sviluppino infezioni gravi è possibile in quanto sempre più stati hanno inserito lo screening della SCID negli screening neonatali obbligatori. Trattamento Il trattamento iniziale della SCID consiste nella profilassi contro le infezioni, tipicamente con acyclovir, antimicotici azolici, immunoglobuline per via endovenosa e pentamidina o trimethoprim-sulfametossazolo per la Pneumocystis. Va incoraggiato un isolamento protettivo e si devono evitare le vaccinazioni con virus vivi. È importante, invece, far vaccinare i famigliari ed evitare il contatto con soggetti malati. La frequenza del nido può esporre a un importante rischio infettivo e va quindi evitata. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è potenzialmente curativo e può ricostituire il sistema immunitario, specialmente quando sono disponibili donatori HLA-identici. È tuttavia fondamentale un’identificazione precoce dei casi di SCID perché la sopravvivenza si riduce se il trapianto viene eseguito ad età più avanzate o durante la terapia per infezioni gravi. Anche la terapia genetica e la terapia enzimatica sostitutiva sono trattamenti potenziali. Senza terapia la SCID è di solito fatale entro i primi 2 anni di vita. La nostra paziente fu trattata con fluconazolo per via endovenosa, ottenendo un graduale miglioramento del vomito e del mughetto. Le venne anche prescritta una profilassi con acyclovir, pentamidina e immunoglobuline per via endovenosa. La paziente e tutta la sua famiglia eseguirono una tipizzazione HLA, ma non fu identificato un donatore adeguato. Nel frattempo sviluppò un episodio di sepsi per un’infezione da catetere centrale ma guarì. Fu infine sottoposta a trapianto utilizzando sangue placentare HLA-compatibile e attualmente sta bene. Insegnamenti per il medico • L’immunodeficienza grave combinata (severe combined immunodeficiency = SCID) rappresenta un’emergenza immunologica che richiede un’identificazione e un trattamento tempestivi. • Il quadro clinico iniziale comprende infezioni ricorrenti, scarso accrescimento e linfopenia. • Profilassi, isolamento protettivo, trattamento aggressivo delle infezioni e preparazione alla terapia definitiva in collaborazione con un’équipe multidisciplinare sono i cardini del trattamento. • La diagnosi di SCID prima dello sviluppo di infezioni è critica per migliorare la prognosi. (Hana Niebur, MD, and Javeed Akhter, MD, Advocate Children’s Hospital-Oak Lawn Campus, Department of Pediatrics, Oak Lawn, IL) Caso 2 Discussione In considerazione della sede del dolore lamentato dalla paziente, della piuria e della positività dell’anamnesi famigliare, inizialmente si sospettò una nefrolitiasi con pielonefrite. Dopo 3 giorni senza alcun miglioramento della sintomatologia e persistenza della piuria, nonostante la negatività dell’urinocoltura, si pose il sospetto di una periepatite secondaria a un’infezione a trasmissione sessuale e fu iniziata una terapia empirica con doxiciclina. Una nuova ecografia rivelò un versamento periepatico e pericolecistico e un versamento pleurico destro. In terza giornata fu eseguita una reazione polimerasica a catena su un campione di fluido cervicale che risultò positiva per Chlamydia trachomatis. Fu posta una diagnosi clinica di sindrome di FitzHugh-Curtis (Fitz-Hugh-Curtis syndrome = FHCS). Il dolore regredì con il trattamento con doxiciclina e la paziente fu dimessa. indizio di sospetto La patologia È difficile determinare incidenza e prevalenza della FHCS per la variabilità del quadro clinico e la confusione con altre diagnosi, più frequentemente colecistite e colangite. Si pensa che la FHCS sia la complicanza di una malattia infiammatoria pelvica (pelvic inflammatory disease = PID) compresa fra il 4% e il 27% dei casi, a seconda dei criteri diagnostici applicati. La sindrome di Fitz-Hugh-Curtis comporta un’infiammazione della capsula epatica associata a un’infezione del tratto genitale nella femmina; si ipotizza che l’anatomia meno matura delle adolescenti possa renderle particolarmente suscettibili alle infezioni. La patogenesi della FHCS non è ben chiara. La diffusione di batteri dal tratto genitale alla capsula del fegato è probabilmente la conseguenza della circolazione di fluido addominale sopra il recesso paracolico destro verso lo spazio subfrenico e la superficie epatica. Peraltro può verificarsi anche una diffusione di batteri per via linfatica ed ematogena. La sindrome di FitzHugh-Curtis è stata descritta anche nel maschio. In precedenza si riteneva che Neisseria gonorrhoeae fosse il principale agente eziologico ma, attualmente, i casi di FHCS da C trachomatis superano quelli da N gonorrhoeae di almeno 5 volte. Di solito la FHCS si manifesta con un dolore acuto, di tipo pleurico al RUQ. Altri sintomi sono il dolore addominale basso o epigastrico; febbre e/o secrezione vaginale possono essere presenti, ma non sempre. Clinicamente i segni di PID, come dolore al movimento cervicale e dolore annessiale o uterino, aumentano il sospetto di una FHCS, ma non sempre sono presenti. La diagnosi differenziale comprende la pielonefrite, la nefrolitiasi, la colecistite, la colangite, l’appendicite, l’ascesso tubo-ovarico, e l’ascesso perirenale e renale. Una periepatite può essere differenziata da altre cause di RUQ solo con la visualizzazione diretta del fegato in laparoscopia o laparotomia. Tuttavia nella maggior parte dei casi la diagnosi si pone in base all’esame clinico e all’identificazione di un patogeno, più comunemente dal fluido cervicale. Si possono testare anche campioni di fluidi rettali, uretrali o faringei. L’esame colturale è lo standard di riferimento, anche se i test di amplificazione degli acidi nucleici si stanno diffondendo sempre più per l’alta sensibilità e specificità, la rapidità di esecuzione e la facilità di uso. I test di funzionalità epatica sono di solito normali o solo leggermente mossi e questo può servire a escludere un’epatite. Non si è dimostrata utile per la diagnosi la velocità di eritrosedimentazione. La conta dei leucociti può essere normale o aumentata. Per porre diagnosi di FHCS gli studi di imaging non sono necessari, ma possono essere utili per chiarire una diagnosi altrimenti ambigua. L’ecografia è l’esame di scelta per valutare colecisti e fegato ed escludere una colecistite, un colelitiasi e un ascesso tubo-ovarico. Alcune anomalie ecografiche supportano la diagnosi di FHCS: aderenze periepatiche con versamento associato in cavità addominale e aumento dell’ampiezza del tessuto extrarenale anteriore dovuto all’infiammazione. Anche un enhancement della capsula epatica alla tomografia computerizzata con contrasto può confortare la diagnosi. L’esplorazione chirurgica o laparoscopica per visualizzare le aderenze periepatiche è necessaria solo se i sintomi non regrediscono con la terapia. Trattamento Il trattamento della FHCS è simile a quello della PID. La maggior parte delle pazienti può essere trattata ambulatorialmente, mentre il ricovero è consigliabile se la paziente è gravida; è una potenziale candidata alla chirurgia; è molto sofferente, con nausea, vomito o febbre alta; o ha un ascesso tubo-ovarico. Si devono ricoverare anche le pazienti immunocompro- messe o non in grado di tollerare i farmaci per via orale. Gli antibiotici devono essere mirati contro C trachomatis e N gonorrhoeae, oltre che ai patogeni anaerobi, perché la PID e la FHCS sono spesso polimicrobiche. Nelle pazienti con sintomi lievi o moderati, le terapie parenterale e orale si equivalgono. Il trattamento ambulatoriale consiste in una singola dose di ceftriaxone più doxiciclina per 14 giorni, con o senza metronidazolo. Se i sintomi non regrediscono entro 72 ore di terapia per via orale o la terapia non è tollerata, la paziente va ricoverata. Gli schemi terapeutici consigliati in caso di ricovero prevedono il cefotetan o il cefoxitin più doxaciclina o clindamicina più gentamicina. I Centers for Disease Control and Prevention hanno formulato raccomandazioni alternative. Le pazienti che hanno iniziato la terapia parenterale possono passare a quella per bocca quando i sintomi regrediscono. Complicanze La maggior parte dei casi di FHCS si risolve con una terapia adeguata. Le complicanze a lungo termine sono simili a quelle della PID. In un recente studio condotto su adolescenti e donne con PID, seguite per 84 mesi, il 42,7% delle pazienti riferiva un dolore addominale cronico, il 18,6% problemi di infertilità e il 21,3% episodi ricorrenti di PID. Insegnamenti per il medico • Nelle donne sessualmente attive con dolore al quadrante superiore destro (right upper quadrant = RUQ), la diagnosi differenziale deve comprendere anche la sindrome di Fitz-Hugh-Curtis (FitzHugh-Curtis syndrome = FHCS). • Di solito la diagnosi si pone in base al quadro clinico, eliminando le altre cause di dolore al RUQ e isolando il patogeno. La tomografia computerizzata e l’ecografia del RUQ possono contribuire alla dia- Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 101 indizio di sospetto gnosi. Gli altri esami di laboratorio non sono generalmente utili. • In caso di risposta al trattamento con gli antibiotici più adeguati non è indicato un approfondimento. • Una diagnosi di FHCS offre l’opportunità di un’educazione e informazione sul sesso sicuro e deve spingere il medico a ricercare eventuali altre malattie a trasmissione sessuale. (Erjola Balliu, Rachel Boykan, Maribeth Chitkara, Department of Pediatrics, Stony Brook Long Island Children’s Hospital, Stony Brook, NY; Ayse BagOzbek, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY) tazione ed escrezione. All’ecografia addominale sfuggì una piccola cisti del coledoco e la colecisti apparve contratta. Gli esami per la colestasi intraepatica famigliare, una rara epatopatia autosomica recessiva, risultarono negativi. A 6 mesi di vita presentò due episodi di melena. Inoltre sviluppò ripetuti episodi di ascite, sempre più gravi, trattati con albumina e diuretici. A 8 mesi di vita sviluppò anche una batteriemia e una peritonite. In seguito la cirrosi portò a un quadro di ipertensione portale e varici esofagee, trattate con terapia sclerosante. Fu sottoposto a trapianto epatico da donatore vivente (la madre). L’esame istologico del fegato espiantato mostrò una cisti del coledoco tipo 4°, con interessamento dei dotti extraepatici e ilari (Figura). Caso 3 Discussione L’ecografia addominale evidenziò una cisti del coledoco. Fu posta una diagnosi di epatopatia in stadio terminale con cirrosi biliare secondaria a cisti ostruttiva del coledoco. Riesaminando la sua anamnesi clinica rilevammo che in occasione della prima visita presso il centro di riferimento (a 3 mesi e mezzo di vita) il paziente aveva ricevuto un’assistenza medica incostante per un ittero e feci acoliche. La dieta era inadeguata e la crescita lenta. Si scaricava quattro volte al giorno e le feci avevano un colore gessoso ed erano pastose. L’ittero era persistente. Era presente forte prurito e lo sviluppo neurocomportamentale era lento. Non aveva presentato febbre, ematemesi o melena. I primi esami di laboratorio avevano evidenziato una iperbilirubinemia (bilirubina diretta 4,3 mg/dL [74 mol/L]). A 4 mesi di vita una biopsia epatica mostrò una proliferazione dei dotti e una fibrosi in stadio 3-4. Una scintigrafia epatobiliare con acido iminodiacetico, che può essere utile per definire i pattern di escrezione e identificare le forme ostruttive, nel nostro paziente non fu chiarificatrice su cap- 102 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 La patologia La cisti del coledoco è una condizione rara, in cui si osserva una dilatazione congenita dell’albero biliare intraepatico e/o extraepatico. Si è calcolato che l’incidenza nei paesi occidentali sia compresa fra 1:13.000 e 1:2.000.000 nati vivi; la maggior parte dei casi è stata descritta in Giappone, dove l’incidenza può arrivare a 1 caso ogni 1.000 nati vivi; è più comune nelle femmine (4:1). Una cisti del coledoco può essere individuata a qualunque età e in qualsiasi porzione del tratto biliare. Cisti sono presenti nel 2% dei bambini con ittero ostruttivo. La causa non è chiara, ma le teorie maggiormente accettate implicano una mancata canalizzazione dell’albero biliare durante lo sviluppo fetale e il reflusso di enzimi pancreatici nel dotto biliare comune, dove provocano lesioni e una dilatazione. Esistono 5 tipi di cisti del coledoco, originariamente descritte da Vater nel 1723, classificate da Alonzo-Lej nel 1959 e modificate da Todani nel 1977. Il tipo 1 vede una dilatazione dell’albero biliare extraepatico ed è il più comune, seguito dal tipo 4, caratterizzato da una dilatazione dell’albero biliare extraepatico e/o intraepatico. Il quadro clinico classico è costituito da dolore al RUQ, una massa addominale e ittero, ma questa triade si osserva raramente. L’ittero è il sintomo più comune nei neonati, mentre il dolore addominale lo è nei bambini più grandi. I neonati possono essere anche asintomatici o mostrare un quadro clinico simile a quello dell’atresia delle vie biliari (ittero prolungato, colestasi, feci chiare e urine scure). L’o- Figura. Immagine macroscopica del fegato che mostra strutture tubulari verdi che rappresentano cisti del coledoco. indizio di sospetto struzione prolungata porta col tempo a cirrosi biliare e ipertensione portale. Diagnosi I neonati e i lattanti con iperbilirubinemia diretta persistente devono essere valutati tempestivamente, ricercando cause anatomiche di ostruzione delle vie biliari. Lo spettro delle condizioni ostruttive delle vie biliari nel neonato varia dall’atresia biliare extraepatica alle modificazioni cistiche extraepatiche e/o intraepatiche. L’ecografia può confermare il sospetto clinico di cisti del coledoco, dando informazioni su dimensioni, forma e sede della cisti, anche se le cisti di piccole dimensioni possono essere difficili da visualizzare. L’ecografia prenatale si è rivelata utile per la diagnosi precoce e per l’organizzazione del trattamento chirurgico neonatale immediato e può identificare le cisti del coledoco già nel secondo trimestre. Il quadro ecografico classico della cisti del coledoco è una dilatazione dei dotti biliari e la cisti. La colangiografia in risonanza magnetica può essere utile per delineare l’albero biliare e le caratteristiche della cisti del coledoco. I ritardi diagnostici sono stati attribuiti a diagnosi scorrette di epatite, valutazioni incomplete di un dolore addominale o pancreatiti e a riscontri ecografici non chiari. Un ritardo diagnostico può portare a colangite, pancreatite, cirrosi biliare, rottura della cisti, degenerazione maligna o altre complicanze come quelle osservate nel nostro paziente. Vi è una chiara associazione fra cisti del coledoco e neoplasie maligne, con un’incidenza anche del 30%, classicamente l’adenocarcinoma del dotto biliare e, meno spesso, il colangiocarcinoma. Nei casi di escissione completa della cisti il rischio neoplastico si avvicina allo zero. Pertanto sono fondamentali un’identificazione precoce e un trattamento chirurgico adeguato che preveda la completa escissione della cisti. Trattamento In genere l’escissione completa della mucosa della cisti del coledoco con ricostruzione per garantire il drenaggio della bile mediante una coledocodigiunostomia Roux-en-Y è considerata la terapia di scelta, quando possibile. La chirurgia delle cisti del coledoco nei lattanti e nei pazienti asintomatici è considerata sicura. Poiché si è osservato che le modificazioni progressive iniziano precocemente, anche già dal primo giorno di vita, è stato consigliato di procedere immediatamente alla correzione chirurgica per arrestare l’evoluzione della malattia ed evitare le complicanze legate all’infezione della cisti e alla progressiva patologia epatica. Inoltre il tempo medio dell’intervento è più breve nei neonati, con una minor frequenza di complicanze rispetto ai bambini più grandi. La prognosi dipende dalla precocità della diagnosi, dalla completa escissione della cisti e dalla ricostruzione chirurgica. Dopo l’intervento una colangite può svilupparsi fin nel 15% dei pazienti, anche se in altri casi la fibrosi epatica precoce può regredire e la funzionalità epatica migliorare dopo l’intervento. Insegnamenti per il medico • Un ittero prolungato in un lattante impone una valutazione rapida e approfondita. • Benché relativamente rare, le cisti del coledoco sono un aspetto importante da considerare nella diagnosi differenziale di un ittero protratto. • La precoce identificazione ecografica e il tempestivo invio a un gastroenterologo e a un chirurgo pediatra possono avere un impatto importante sulla prognosi. (Marian Kim, MD, and Ruba K. Azzam, MD, University of Chicago, Comer Children’s Hospital, Chicago, IL; Joseph Hageman, MD, Evanston Hospital, North Shore University Health System, Evanston, IL) Per accedere all’elenco delle Letture consigliate per questi casi, visitate il sito http://pedsinreview.aappublications. org e cliccate su “Index of Suspicion”. Traduzione a cura di L. Rosti Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org Caso 1: Difficoltà di alimentazione e scarsa crescita in una lattante • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/ages-stages/baby/feeding-nutrition/Pages/Signs-of-Feeding-Difficulties.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/ages-stages/baby/feeding-nutrition/paginas/signs-of-feeding-difficulties. aspx • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/chronic/Pages/Failure-to-Thrive.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/chronic/paginas/failure-to-thrive.aspx Caso 3: Iperbilirubinemia coniugata in un lattante di 11 mesi di vita • Inglese: http://www.healthychildren.org/English/news/Pages/AAP-Issues-Guidelines-for-Care-of-Infants-in-PlannedHome-Births.aspx Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 103 PediatricsinReview ® p a g i n e e l e t t r o n i c h e F e b b r a i o 2 0 1 4 Pediatrics in Review pagine elettroniche è l’estensione Internet della rivista Pediatrics in Review, che fornisce ulteriori articoli originali in campo pediatrico tramite il Web. Articoli riveduti da esperti, attinenti a importanti progressi in campo medico, verranno pubblicati su Pediatrics in Review pagine elettroniche. Questi articoli sono inseriti nell’indice di Index Medicus, MEDLINE e PubMed, tra altri servizi. I riassunti degli articoli di Pediatrics in Review pagine elettroniche saranno pubblicati tradotti in lingua italiana in questa sezione, che si distingue per il particolare colore giallo delle pagine. Gli articoli originali nella versione integrale saranno disponibili solo online così come il testo integrale originale dell’edizione a stampa di Pediatrics in Review. Gli abbonati all’edizione italiana di Pediatrics in Review possono accedere al sommario completo della rivista utilizzando il proprio Codice Abbonato Personale (AAP ID number) che può essere richiesto per e-mail all’indirizzo [email protected]. Il Codice Abbonato Personale può essere utilizzato per accedere inizialmente alle aree controllate del sito; verrà quindi richiesto di inserire il proprio username (AAP ID number) e di creare la propria password personale. L’indirizzo del sito è http://pedsinreview.aappublications.org. S o m m a r i o e11 e r i a s s u n t i Diagnosi visiva: bambina di 12 anni di età con costipazione e sanguinamento rettale A. Srinath, D. Wendel, G. Bond, M. Lowe e11. RIASSUNTO. Diagnosi visiva: bambina di 12 anni di età con costipazione e sanguinamento rettale. Arvind Srinath, Danielle Wendel, Geoffrey Bond, Mark Lowe. Una bambina di 12 anni di età con positività anamnestica per costipazione ben controllata si presenta al pronto soccorso dopo un movimento intestinale fastidioso, abbondante, non ematico a casa, seguito da un intorpidimento della zona sacrale e da gocciolamento di sangue rosso vivo dal retto. Una rassegna degli apparati rivela da 1 a 2 movimenti intestinali al giorno con crampi occasionali, defecazione dolorosa (dischezia), e sensazione di svuotamento incompleto (tenesmo). La bambina è nel premenarca e nega facili sanguinamenti, contusioni o traumi. Nega inoltre sintomi costituzionali, ulcere orali, pirosi, o anemia. L’anamnesi famigliare è positiva per allergie alimentari e glioblastoma multiforme evolutivo a carico di entrambi i rami della famiglia. L’anamnesi famigliare è muta per malattia infiammatoria intestinale, polipi, coagulopatia, o patologie reumatologiche. La paziente è ricoverata a causa di sanguinamento rettale, tachicardia e lieve anemia. Gli esami di laboratorio e la successiva tomografia computerizzata (TC) con contrasto dell’addome rivelano la diagnosi. Pediatrics in Review Edizione Originale. 2014;35:e11-e14. URL: pedsinreview. aappublications.org/cgi/content/full/35/2/e11. Traduzione a cura di V.T. Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Figura 1. Iperplasia linfoide lungo il colon (frecce). Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 105 in breve In Breve Mastoidite Maya Bunik, MD, MSPH University of Colorado–Denver, Aurora, CO Dichiarazione dell’autore La Dott.ssa Bunik dichiara l’assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. Conservative Management of Acute Mastoiditis in Children. Bakhos D, Trijolet JP, Morinière S, Pondaven S, Al Zahrani M, Lescanne E. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;137(4):346–350 Mastoiditis in a Paediatric Population: A Review of 11 Years Experience In Management. Pang LH, Barakate MS, Havas TE. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73(11):1520–1524 Pediatric Mastoiditis in the Pneumococcal Conjugate Vaccine Era: Symptom Duration Guides Empiric Antimicrobial Therapy. Roddy MG, Glazier SS, Agrawal D. Pediatr Emerg Care. 2007;23(11): 779–784 A Systematic Review of Diagnostic Criteria for Acute Mastoiditis in Children. van den Aardweg MT, Rovers MM, de Ru JA, Albers FW, Schilder AG. Otol Neurotol. 2008;29(6):751–757 La mastoidite acuta nei bambini comprende l’infezione dell'osso temporale associata a otite media di durata inferiore a 3 settimane. Anche con un’adeguata disponibilità di antibiotici e il trattamento con essi la mastoidite può evolversi rapidamente e determinare complicanze craniche, di cui più frequente è l’ascesso periostale. Il meccanismo di diffusione alle cellule aeree mastoidee è l'erosione diretta dell’osso oppure attra106 Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 verso le vene emissarie mastoidee. In tale contesto l’alterazione del drenaggio delle cellule aeree provoca la mastoidite. L'incidenza è bassa e varia in funzione delle aree geografiche e del tasso di trattamento dell’otite media batterica. Essa è più frequente nei bambini d’età inferiore ai 2 anni. La presentazione clinica maggiormente predittiva di mastoidite comprende sintomi quali otalgia, febbre e segni di gonfiore retroauricolare, dolore ed eritema. Una massa fluttuante può causare lo spostamento in avanti del padiglione auricolare. La durata dei sintomi, prima della diagnosi e del trattamento, è in media di 10 giorni. Oltre l’80% dei bambini presenta all’esame otoscopico una membrana timpanica estroflessa o perforata. La diagnosi viene posta attraverso il riconoscimento del quadro clinico parallelamente a una valutazione radiologica il più delle volte mediante tomografia computerizzata ma anche risonanza magnetica. Alcuni comuni reperti radiologici sono la perdita del contorno dei setti ossei che delimitano le cellule aeree mastoidee insieme all’edema dei tessuti molli. I pazienti pediatrici nella maggior parte dei casi presentano nell’emocromo un incremento dei globuli bianchi con un aumento dei neutrofili immaturi (spostamento a sinistra). La causa batterica più comune rimane Streptococcus pneumoniae, anche nell’era successiva all’introduzione del vaccino pneumococcico coniugato. Altri microrganismi sono Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes e Haemophilus influenzae. Il trattamento di solito prevede sia antibiotici per via sistemica sia il drenaggio chirurgico. Relativamente agli antibiotici la prima scelta per gli individui con positività anamnestica negativa per otite cronica dovrebbe essere ceftriaxone per via endovenosa più clindamicina, in attesa della coltura. Oltre il 50% dei bambini al momento del rico- vero stava assumendo antibiotici, di solito per otite. Se il bambino ha avuto una storia di otite media ricorrente, allora ceftazidime, cefepime, o piperacillinatazobactam dovrebbero sostituire il ceftriaxone al fine di una maggiore copertura nei confronti di Pseudomonas. Le colture ottenute in sede perioperatoria dall’orecchio medio o dalla mastoide dovrebbero continuare a orientare la terapia antibiotica durante il ricovero. Il trattamento chirurgico è di solito necessario e varia dalla miringotomia a un intervento più ampio. Recentemente, quale alternativa alla mastoidectomia tradizionale, è stato studiato un approccio più conservativo, consistente nella puntura e aspirazione retroauricolare. I risultati preliminari dimostrano che la puntura retroauricolare offre il vantaggio di una degenza ospedaliera più breve rispetto a quella per la mastoidectomia. Le complicanze della mastoidite si verificano in circa il 17% dei casi al momento della presentazione e sono ipoacusia trasmissiva, paralisi facciale e complicanze intracraniche, come trombosi del seno, ascesso subdurale ed epidurale e meningite. Commento: Per quanto ci sia una costellazione di sintomi e di reperti obiettivi comunemente riscontrati nella mastoidite, c’è una mancanza di consenso dei criteri. L'incidenza della mastoidite si è ridotta con la maggiore disponibilità e impiego degli antibiotici. Va segnalato che l'introduzione del vaccino pneumococcico 7-valente non ha determinato un’ulteriore diminuzione dell'incidenza, sebbene le dimensioni del campione di questo studio fossero piccole. Come affermato dal Dottor Bunik, S pneumoniae rimane il microrganismo più frequente nella forma acuta, mentre Pseudomonas è il patogeno più comune nelle infezioni croniche. Nei pazienti con segni neurologici, febbre protratta dopo 2 o 3 giorni di trattamento e presenza di vomito o letargia è stata suggerita l’ese- in breve cuzione di tomografia computerizzata o risonanza magnetica del cranio. Se la risonanza magnetica è disponibile, questa indagine è preferita in virtù della sua maggiore sensibilità, minore invasività e assenza di radiazioni. La decisione di quando operare è in continua evoluzione in base alle evidenze più recenti. L’intervento chirurgico immediato è necessario se sono evidenti complicanze endocraniche. Gli approcci chirurgici più comuni sono stati la mastoidectomia e il posizionamento di tubo timpanostomico. È stata proposta una nuova strategia chirurgica con puntura retroauricolare e tubo timpanostomico e un piccolo studio ha dimostrato identici tassi di guarigione ma una durata più breve della degenza ospedaliera rispetto alla mastoidectomia. I medici devono rimanere all'erta alla diagnosi di mastoidite e intraprendere un’appropriata sommini- strazione di antibiotici con il consulto di un otorinolaringoiatra. Janet Serwint, MD Consulting Editor, In Brief Traduzione a cura di P.C. Salari Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Pediatrics in Review Anno 24 No.2 Febbraio 2014 107
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