Linfoma non Hodgkin: miglioramento delle possibilità di cura

I confini
della scienza
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Linfoma non Hodgkin:
miglioramento
delle possibilità di cura
grazie ai nuovi farmaci
biologici
I
Dottor Maurizio Martelli
Ricercatore presso il Dipartimento
di Biotecnologie Cellulari
ed Ematologia
“Sapienza” Università Di Roma.
l linfoma non Hodgkin (LNH) è un
tumore maligno che origina dai
linfociti (B e T), cellule principali del
sistema immunitario presenti nel sangue e nel tessuto linfatico di linfonodi,
milza, timo e del midollo osseo. I LNH
rappresentano globalmente il 4-5%
delle nuove diagnosi di neoplasia nella
popolazione occidentale e in Italia
sono la quinta forma di cancro più
comune negli uomini e la sesta nelle
donne. L’età mediana di insorgenza è
compresa tra i 50 e 60 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età.
Le cause del LNH non sono ancora
del tutto chiare. Tuttavia alcuni fattori
clinici pre-esistenti possono aumentare
il rischio d’insorgenza come: uno stato
di immunodepressione indotto dalla
terapia per un trapianto d’organo o
dall’infezione da HIV; malattie autoimmuni; infezioni virali croniche come
l’epatite C o infezioni batteriche come
quella da l’Helicobacter Pylori che rappresenta la prima causa di linfoma primitivo dello stomaco. Tra gli agenti
esterni: esposizione a insetticidi, benzene, radiazioni ionizzanti e agenti
chemioterapici impiegati per precedenti tumori.
Negli ultimi anni, grazie al crescente
impiego di sofisticate metodiche di
laboratorio, sono state identificate più
di 40 forme diverse di LNH, ciascuna
delle quali è caratterizzata da un peculiare quadro istologico, immunoistochimico e genetico-molecolare a cui può
seguire un diverso andamento clinicoprognostico e quindi uno specifico e
diversificato approccio terapeutico.
In caso di sospetta diagnosi di LNH
è innanzitutto necessario sottoporsi
rapidamente ad una accurata visita
medica. L’ingrossamento dei linfonodi
del collo, ascelle o inguine in assenza
di dolore è spesso l’unico segno di
In caso di sospetta diagnosi
di LNH è necessario
sottoporsi rapidamente ad
una accurata visita medica.
L’ingrossamento dei
linfonodi del collo, ascelle
o inguine in assenza
di dolore è spesso
l’unico segno di linfoma.
linfoma. Altri sintomi sistemici possono
essere presenti come la febbre, la
sudorazione notturna, la perdita di
peso e il prurito persistente. La diagnosi di LNH viene fatta esclusivamente
attraverso la biopsia di un intero linfonodo o di un campione congruo della
massa neoplastica. Le tecniche di
agoaspirato linfonodale non assicurano
l’attendibilità della diagnosi e sono
insufficienti per una corretta caratterizzazione del tumore. Il tessuto prelevato
deve essere analizzato da un esperto
emolinfopatologo in quanto una accurata diagnosi istopatologica rappresenta la base per il successo delle future
cure.
Una volta effettuata la diagnosi, il
paziente deve essere poi sottoposto ad
alcuni esami strumentali al fine di stabilire l’esatta estensione della malattia.
Negli ultimi anni l’impiego della tomoscintigrafia a emissione di positroni
(PET) in co-registrazione con la TAC si
è sempre più diffuso in considerazione
dell’alta specificità della captazione
del 18-Fluorodeoxyglucosio (18-FDG)
da parte delle cellule linfomatose, sia
nella fase di stadiazione iniziale che
nella rivalutazione della risposta alla
terapia. Infatti la PET oltre che una
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valutazione quantitativa, permette una
valutazione funzionale di attività della
malattia presente. Pertanto la persistenza di un segnale positivo alla PET alla
fine del trattamento risulta essere altamente predittiva di presenza di tessuto
tumorale attivo e quindi di malattia
persistente. Per tale motivo le recenti
linee guida hanno introdotto la negatività della PET tra i criteri fondamentali
per definire la risposta completa al trattamento.
Storicamente i linfomi vengono sud-
divisi in linfomi indolenti o a basso
grado di malignità e linfomi aggressivi
o ad alto grado di malignità. I primi
presentano un andamento clinico più
lento, che in genere consente una
lunga sopravvivenza, calcolata in anni,
anche quando non si ottiene l’eradicazione della malattia. Il linfoma follicolare rappresenta circa la metà di tutti i
LNH indolenti. Per questi tumori, la
chemioterapia convenzionale (CHOP,
CVP) è stata per anni l’unica modalità
di cura, con cui si ottenevano delle
buone remissioni di malattia, ma una
persistente elevata incidenza di ricadute e quindi una bassa percentuale di
guarigioni definitive. Un grosso passo
avanti è stato compiuto grazie alla
creazione in laboratorio di anticorpi
monoclonali diretti contro gli antigeni
presenti sulla superficie delle cellule
neoplastiche. I primi anticorpi monoclonali studiati e sperimentati sono
stati quelli diretti contro l’antigene
CD20 espresso da tutti i linfomi indolenti e aggressivi a cellule B. Tra questi
il Rituximab ha ricevuto la più ampia
sperimentazione clinica di efficacia e
sicurezza. Nelle prime fasi di valutazione il Rituximab ha dimostrato la sua
efficacia come agente singolo in
pazienti ricaduti dopo chemioterapia,
poi nelle fasi successive ha dimostrato
la sua maggiore efficacia in combinazione (immuno-chemioterapia) con la
chemioterapia convenzionale
CHOP/CVP. Quest’ultima rappresenta
attualmente l’opzione di scelta per la
maggior parte dei pazienti sia in prima
linea che al momento della ricaduta, in
quanto chiaramente superiore alla sola
chemioterapia sia in termini di percentuali di risposta che di sopravvivenza
libera da malattia. Del tutto recentemente l’associazione della
Bendamustina con il Rituximab ha
suscitato un notevole interesse nel trattamento dei linfomi indolenti, a seguito
di un ampio studio che ha dimostrato
la non inferiorità terapeutica, rispetto
alla immuno-chemioterapia standard
R-CHOP, ma con una significativa
minore tossicità clinica.
Sebbene questi linfomi presentino
elevate percentuali di remissioni con i
moderni approcci di terapia, purtroppo
tendono a ripresentarsi anche a distanza di diversi anni. Una riduzione signi-
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ficativa delle recidive con un conseguente aumento della sopravvivenza
libera da malattia è stata ottenuta con
la somministrazione di Rituximab in
mantenimento (infusioni trimestrali per
due anni). Il trattamento intensivo con
trapianto autologo di cellule staminali
emopoietiche nei linfomi indolenti è
una procedura attualmente riservata ai
pazienti ricaduti dopo una o più linee
di terapia. Il trapianto da donatore
comporta rischi maggiori, pertanto la
decisione sul suo impiego richiede una
valutazione molto accurata del paziente e dello stato di malattia. Attualmente
trova indicazione nei pazienti giovani
(fino a 65 anni di età) ed in assenza di
malattie concomitanti, ricaduti o refrattari dopo un trattamento che include il
trapianto autologo.
I linfomi aggressivi o ad alto grado
di malignità sono invece caratterizzati
da un decorso clinico più rapido e da
una breve sopravvivenza, nei casi non
adeguatamente trattati o non responsivi
al trattamento. Nonostante la loro
aggressività se trattati in maniera idonea possono guarire nel 60-70% dei
casi. La forma più frequente di LNH
aggressivo è il linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), che rappresenta da
solo circa il 30% di tutti i linfomi.
Diversi studi hanno chiaramente dimostrato anche in queste forme il beneficio dell’immuno-chemioterapia sia nei
pazienti anziani che nei giovani . Il follow-up a 10 anni del primo studio,
condotto dal gruppo cooperativo francese GELA, ha confermato che la
sopravvivenza a lungo termine dei
pazienti affetti da DLBCL e trattati con
l’associazione Rituximab-CHOP ( RCHOP) è significativamente superiore a
quella dei pazienti trattati con la sola
chemioterapia CHOP. Il trapianto auto-
logo è considerato allo stato attuale la
terapia standard dei pazienti in recidiva con una possibilità di guarigione in
circa il 35-40% dei casi. Rimane invece molto controverso il ruolo di questa
procedura nei pazienti all’esordio di
malattia cosiddetti “a prognosi sfavorevole”, ovvero con un rischio particolarmente elevato di ricaduta di malattia.
Infatti, nonostante i progressi compiuti
nella diagnosi e cura dei LNH, una
quota di pazienti non si giova delle
migliori terapie disponibili, incluso il
trapianto.
Pertanto la maggior parte degli studi
in corso sono rivolti alla comprensione
dei meccanismi biologici, che in questi
casi rendono le cellule capaci di
sopravvivere nonostante il trattamento
immuno-chemioterapico, e alla sperimentazione di nuove molecole ‘intelligenti’ che siano in grado di interferire
selettivamente con i suddetti meccanismi. Tra questi la Lenalidomide, farmaco biologico con proprietà anti-angiogenetiche ed immunomodulanti e
l’Ibrutinib farmaco in grado di inibire
selettivamente un recettore delle cellule B tumorali . Questi due farmaci
hanno dimostrato di essere efficaci
come agenti singoli in pazienti con
diagnosi di linfoma indolente o aggressivo, ricaduti o refrattari alla immunochemioterapia convenzionale. Nel
prossimo futuro numerosi studi clinici
internazionali valuteranno l’associazione di questi nuovi farmaci biologici
con l’immuno-chemioterapia standard
(R-CHOP) nei pazienti con nuova diagnosi a prognosi sfavorevole, nell’intento di aumentare le percentuali di
remissione della malattia a fronte di
una tossicità accettabile anche nei
pazienti più anziani. Del tutto recentemente uno studio prospettico americano ha dimostrato inoltre l'elevata efficacia della combinazione di due soli
farmaci biologici come il Rituximab e
la Lenalidomide, in assenza di farmaci
chemioterapici, nel linfoma follicolare
all’esordio di malattia.
Alla luce di questi dati, l’auspicio
per il prossimo futuro è di personalizzare sempre più le terapie dei pazienti
con LNH in base alla caratterizzazione
biologica del tumore cercando di combinare i vecchi con i nuovi farmaci ed
in casi selezionati sostituire la chemioterapia tradizionale, con i suoi pesanti
effetti collaterali e psicologici, con farmaci biologici più mirati e meno tossici.

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