Gestione dell’evento acuto nelle malattie mitocondriali S. Servidei, D. Sauchelli, C. Cuccagna, G. Primiano Istituto di Neurologia Università Cattolica Malattie mitocondriali • • • • • eterogenee sindromiche e non-sindromiche spesso multisistemiche esordio: dalla nascita alla vecchiaia prevalenza in popolazione con età >16 anni: 9.2 persone su 100,000 hanno una malattia mitocondriale clinicamente manifesta (Schaefer AM, Ann Neurol 2008) • causa di morbidità cronica più frequente di quello che si pensa Malattie mitocondriali 1. il sistema più frequentemente colpito è il sistema nervoso periferico (muscolo e nervo) 2. a seguire il sistema nervoso centrale 3. e poi orecchio, cuore, occhio, apparato endocrino, intestino, rene, midollo osseo… Malattie mitocondriali In attesa della “cura vera” presa in carico del malato misure sintomatiche emergenze trattamento “mitocondriale” evitare… stile di vita Malattie mitocondriali epilessia • L’epilessia influenza sia la mobidità che la mortalità • Peggioramento dopo periodi di persistente attività epilettica deprivazione energetica neuronale -> danno e morte neuronale-> altre crisi -> si aggrava il danno neuronale danno neuronale…. neccessità di un rapido ed adeguato controllo delle crisi prima dopo dopo le crisi, la risonanza magnetica, mostra rigonfiamnto ed alterazione di segnale che si modifica con il tempo e può essere seguito da atrofia cerebrale Malattie mitocondriali epilessia • Le crisi nelle malattie mitocondriali rispondono generalmente agli anticonvulsivanti convenzionali • lorazepam, levetiracetam, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, zonisamide sono in genere efficaci e ben tollerati • il levetiracetam, oltre all’azione antiepilettica, è efficace anche sul mioclono ed ha effeti neuroprotettivi Malattie mitocondriali epilessia L’acido valproico, anticonvulsivante efficace per le crisi parziali o generalizzate e per il mioclono, • tuttavia, dovrebbe essere evitato perchè: inibisce l’uptake della carnitina, possibilmente aumentando faticabilità, acidosi lattica, e iperammoniemia può innescare insufficienza epatica fulminante e sintomi simili alla sindrome di Reye (soprattutto nella mutazioni di POLG1) • il meccanismo che porta a questa reazione tossica non è completamnte chiarito Carbamazepina e oxcarbazepina possono favorire l’insorgenza di iposodiemia e leucopenia Malattie mitocondriali emicrania, dolore, febbre • Acido aceltisalicilico: vietato!!! • I farmaci antinfiammatori non steroidei sono mal tollerati e preferenzialmente controindicati (determinano il rilascio del citocromo c nel citoplasma) Farmaco di scelta: paracetamolo • Nell’emicrania: non ci sono evidenze contrarie all’uso dei triptani; i corticosteriodi possono essere efficaci nel trattamento degli attachi emicranici farmacoresistenti; profilassi secondaria della cefalea con calcio-antagonisti (flunarizina) in genere ben tollerata MELAS Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like epidodes Episodi stroke-like Acidosi lattica • Emicrania, cefalea a grappolo • Crisi epilettiche focali o generalizzate • Demenza • PEO/Miopatia mitocondriale • Neuropatia • Cardiomiopatia • Diabete • Nausea, vomito • Ipoacusia neurosensoriale, bassa statura • Trasmissione materna non mendeliana 87 % La mutazione più frequente è la A3243G (80% dei casi) MELAS: caratteristiche degli episodi stroke-like Pz.8 MR @ 8 d MR @ 2 d FLAIR DWI ADC MRA MR @ 30 d MR @ 120 d T1 +C T1 +C rCBF rCBV H1-MRS Gli eventi pseudo-ischemici sono ricorrenti e si manifestano in tempi ed aree diverse, muovendosi dalla corteccia temporale verso le regioni parietali ed occipitali circostanti, evolvendo lentamente in settimane o mesi (fino a sei mesi dal sintomo iniziale) Epilessia e MELAS • crisi epilettiche focali o generalizzate nel 44% dei pazienti e nel 72% degli episodi • la fosforilazione ossidativa mitocondriale rappresenta la maggior risorsa di ATP nei neuroni, ed i mitocondri sono essenziali per l’omeostasi del Ca2+ intracellulare modulazione della eccitabilità neuronale e della trasmissione sinaptica • mitocondri e stress ossidativo sono implicati nell’attivazione e nella modulzione di cascate metaboliche che portano alla morte neuronale per apoptosi nelle aree di epilettogenesi selettiva vulnerabilità di determinate aree cerebrali? MELAS: patofisiologia Gli episodi stroke-like sono la conseguenza di eventi neurovascolari non-sichemici • squilibrio tra richiesta energetica e ridotta capacità di produrre ATP per disfunzione mitochondriale di cellule endoteliali, neuroni, astrociti -> ipereccitabilità neuronale in una focale area cerebrale -> attività epilettica che depolarizza i neuroni adiacenti con propagazione alla corteccia circostante -> aumento della permeabilità capillare (conseguenza della crisi) + angiopatia mitocondriale -> marcato edema vasogenico a livello delle lesioni soprattutto corticali - > danno citotossico e perdita di una popolazione neuronale suscettibile con necrosi laminare o pseudolaminare • Le crisi epilettiche nella MELAS sono di gran lunga più comuni che negli stroke cardioembolici Malattie mitocondriali episodi stroke-like • Gli episodi stroke-like, che si riscontrano più frequentemente, ma non solo, nella MELAS, sono diversi dagli stroke ischemici e vanno trattati diversamente nella fase acuta: • steroidi • L-arginina e.v. (?) risultati discordanti • controllo dell’acidosi lattica • controllo delle crisi epilettiche • controllo dell’iperglicemia (diabete spesso associato), dell’iposodiemia e dell’ipokaliemia Malattie mitocondriali episodi stroke-like Non c’è consenso né standardizzazione del trattamento degli SLE Diversi, ma isolati, report sull’effetto benefico dei corticosteroidi sulle manifestazioni cliniche e l’evoluzione degli SLE (compatibilmente con la situazione metabolica generale, es. diabete…) Risultati discordanti sull’impiego dell’L-arginina (dose 0.5 g/kg e.v. e, se efficace, mantenimento cronico con 0.15–0.30 g/kg per os) Razionale dell’impiego: l-arginina substrato per l’ossido nitrico (NO) sintetasi -> produzione di NO e citrullina -> vasodilatazione Apparentemente sicura, ma non vi sono dati sull’uso in cronico -> dubbi sulla sicurezza nell’impiego prolungato; errori nella somministrazione in acuto “Cocktail” mitocondriale Malattie mitocondriali terapia Disfunzioni della catena respiratoria portano ad aumento di ROS -> apoptosi -> ulteriore danno delle membrane cellulari attraverso la perossidazione lipidica -> aumento del tasso di mutazione del DNAmt Scopo della terapia:agire sulla cascata patogenetica contrastando i danni da ROS con farmaci antiossidanti: vitamina E, CoQ10, idebenone, and acido lipoico, cofattori… Malattie mitocondriali terapia • CoQ10 ed il suo anlogo, idebenone, vengono impiegati diffusamente sia nelle malattie mitocondriali che in quelle neurodegenerative • La somministrazione di CoQ10 stimola la funzione della catena respiratoria, protegge le membrane, stimola la biogenesi mitocondriale -> miglioramento clinico e riduzione dell’intolleranza allo sforzo e della fatica nei pazienti mitocondriali • Alte dosi di idebenone sono impiegate con successo soprattutto nella LHON e sulla cardiopatia dell’atassia di Friedreich Malattie mitocondriali terapia • Oltre CoQ10 ed idebenone, • cocktail di vitamine e cofattori che includono riboflavina, tiamina, acido folico, L-carnitina, acido lipoico, vitamina E, creatina monoidrato • tutti questi composti non sono dannosi • tuttavia, eccetto che per specifici difetti biochimici, non vi sono protocolli di trattamento Malattie mitocondriali terapia Forte razionale per l’impiego dei “cocktail mitocondriali” ma: con le terapie combinate è spesso difficile capire se, quando e quale uno specifico componente è efficace o, al contrario, se un determinato componente è eventualmente responsabile di effetti collaterali numerose possibili combinazioni un certo cocktail può essere eficace per alcuni pazienti, ma non per altri necessità di testarne l’efficacia su un adeguato numero di pazienti poco interesse da parte delle case farmaceutiche Mitochondrial diseases therapy From a Cochrane review (Chinnery P et al. , Cochrane Database Syst Rev 2006;(1): CD004426) • very few randomized controlled clinical trials. Those that have been performed involved fewer than 20 study participants, with heterogeneous phenotypes • able to asses assessed the effect of only four oral agents: coenzyme Q10, creatine monohydrate, dichloroacetate, and dimethylglycine • objective evidence of locomotor functional improvement with CoQ10 and creatine monohydrate, but with conflicting data for both agents. The trials showed no diferences when using higher doses of the oral agent, ruling out inadequate dosage as an explanation for the resultant lack of response in nonresponders patients • Conclusion there is currently no clear evidence supporting or refuting the use of any of these agents in mitochondrial disorders and that further research is needed to establish the role of a wide range of therapeutic approaches Malattie mitocondriali compromissione cardiaca • Turbe del ritmo e blocchi di conduzione nella sindrome di Kearns Sayre o altri fenotipi -> monitoraggio accurato con frequenti registrazioni dell’ECG delle 24 h -> possibilità di impiantare pacemaker o, meno frequentemente, defibrillatore • Cardiomiopatia: in genere ipertrofica, non infrequente, soprattutto nella MELAS od in altre mutazioni del DNAmt o nelle encefalomiopatie multisitemiche infantili • Terapia: terapia cardiologica convenzionale Miopatie mitocondriali compromissione respiratoria necessario uno stretto monitoraggio respiratorio -> spirometria, polisonnografia, emogas • disturbi respiratori legati al controllo centrale della respirazione o ad insufficienza dei mm.respiratori • apnee notturne, ipercapnia anche pazienti con fenotipo lieve (es. PEO) possono avere problemi respiratori • nei pazienti con insufficienza respiratoria può essere necessario un supporto ventilatorio notturno o continuo, invasivo o non invasivo • in alcuni casi ipertensione polmonare da insufficienza respiratoria trascurata Malattie mitocondriali • Diabete mellito può rispondere per breve tempo a restrizioni dietetiche ed antidiabetici orali, ma in genere c’è un rapido shift verso l’insulina per l’insufficienza delle cellule pancreatiche; attenzione all’uso di metformina che può evidenziare o precitipitare l’acidosi lattica • Disfagia: dieta adeguata, uso di addensanti; in alcune situazioni di grave disfagia con polmoniti ab ingestis e/o importante cachessia -> gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) • reflusso gastroesofageo, dismotilità cronica con ritardo nello svuotamento gastrico, e pseudo-ostruzioni intestinali -> dieta adeguata, procinetici, antiacidi Malattie mitocondriali Neuropatia del plesso mioenterico o miopatia viscerale? • grave riduzione della citocromo ossidasi in tutto il tratto gastrointestinale: nelle cellule muscolari lisce della muscolaris mucosa e della muscolare esterna e nelle miocellule intorno alle arteriole intestinali • il deficit di COX è diffuso e non focale doppia colorazione COX/SDH e percentuale della mutazione A3243G: Betts et al, Neurology 2008 Malattie mitocondriali • Circa il 15% dei pazienti con malattie mitocondriali presenta disturbi legati all’apparato gastrointestinale Sintomi comuni: disfagia reflusso gastroesofageo, vomito, diarrea, rallentato svuotamento gastrointestinale, dolori addominali; diarrea cronica è presente nel 65–70% dei pazienti con MELAS Pseudo-ostruzioni intestinali da ridotta motilità o paralisi gastrointestinale in -> MNGIE, MELAS, POLG1 -> emergenza medica -> non va operata! • I disturbi GI sono il risultato della disfunzione motoria (e non direttamente delle funzioni di digestive, di assorbimento e secretorie) -> la dismotilità GI produce tuttavia scarsa digestione e malassorbimento • Il trattamento è di supporto: dieta, antiacidi, procinetici ed enterocinetici (domperidone, metoclopramide, levosulpiride, cisapride, eritromicina, neostigmina, pirodostigmina, prucalopride); nei casi più gravi può essere necessario ricorrere ad alimentazione parenterale, gastrotomia o digiunostomia), cocktail mitocondriale le malattie mitocondriali • • • • Intolleranza allo sforzo Fatica muscolare precoce, mialgie Tachicardia, dispnea Abnorme produzione di acido lattico Ridotta capacità di lavoro Riduzione del consumo di ossigeno Assenza di una chiara soglia anaerobica e respiratoria ---> precoce e progressivo aumento dell’acido lattico e del quoziente respiratorio durante l’esercizio; ritardo nello smaltimento dell’acido lattico post-esercizio Malattie mitocondriali acidosi lattica • comune • il lattato è neurotossico e cardiotossico; può determinare ipertensione polmonare • può rappresentare una grave emergenza medica • diversi agenti e metodi che abbassano i livelli di lattato: riposo metabolico dicloroacetato: abbassa i livelli di lattato, ma non c’è evidenza di miglioramento clinico; determina neuropatia tossica parzialmente irreversibile (Cochrane report) bicarbonati: effetto transitorio; discussa l’efficacia -> possono innescare delle reazioni paradosse, possono esarcerbare le disfunzioni cerebrali Malattie mitocondriali acidosi lattica • L’uso in cronico dei bicarbonati è inefficace e non supportato da evidenze • L’uso in acuto dei bicarbonati può essere teoricamnete valido ma al contrario può addirittura peggiorare lo scompenso metabolico determinando • riduzione del pH intracellulare (-> aumento della CO2 -> la membrana cellulare è più permeabile alla CO2 che al bicarbonato -> il pH intracellulare diminuisce proporzionalmente all’aumento del pH extracellulare) • riduzione della concentrazione del calcio ionizzato ed aumento del Ca++ intracellulare (affinità all’albumina pH dipendente) • riduzione dell’estrazione tessutale dell’O2 (pH dipendente) • L’impiego dei bicarbonati deve essere limitato solo alle condizioni di grave acidosi • Continuous venovenous hemofiltration: può fornire grandi quantità di basi senza sovraccarico di liquidi, rimuove direttamente il lattato (ma meno del 3% della clearance del lattato), permette di mitigare l’effetto dell’alcalinizzazione sulla concentrazione del calcio ionizzato rifornendo il calcio > esperienza solo anedottica Malattie mitocondriali evitare … • stress psichici, stress fisici, freddo e caldo eccessivi, infezioni, nicotina, …. • alcuni farmaci: acido acetil-salicilico (inibisce il trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria; episodi Reye-like), statine (riducono il CoQ endogeno), tetracicline (inibiscono la betaossidazione), barbiturici, cloranfenicolo (riducono la sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la dimensione dei mitocondri), acid valproico (inibisce l’uptake di carnitine ed inibisce la catena respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza epatica acuta in POLG1), biguanidi (favoriscono l’acidosi lattica), aminoglicosidici (sordità)…. Adeguato stile di vita: è importante dormire adeguatamente e svolgere una moderata e regolare attività fisica al di sotto del limite Malattie mitocondriali - antibiotici evitare … • stress psichici, stress fisici, freddo e caldo eccessivi, infezioni, nicotina, …. • alcuni farmaci: acido acetil-salicilico (inibisce il trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria; episodi Reye-like), statine (riducono il CoQ endogeno), tetracicline (inibiscono la betaossidazione), barbiturici, cloranfenicolo (riducono la sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la dimensione dei mitocondri), acid valproico (inibisce l’uptake di carnitine ed inibisce la catena respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza epatica acuta in POLG1), biguanidi (favoriscono l’acidosi lattica), aminoglicosidici (sordità)…. • ->>> linezolid (inibisce la sintesi proteica) Malattie mitocondriali - antibiotici • I mitocondri sono nati come batteri: numerose componenti molecolari e strutturali dei sistemi di espressione proteica presentano analogie in batteri e mitocondri • Numerose classi di antibiotici hanno come target il ribosoma -> RNAr mitocondriale muta di più di quello nucleare -> mutazioni -> inibizione del sistema translazionale mitocondriale • Dimostrazione in vivo ed in vitro dell’effetto dannoso sui mitocondri (inibizione sintesi proteica) di: tetracicline, cloranfenicolo, antibiotici amninoglicosidici linezolid (usato sempre di più nel trattamento dello Staphylococcus aureus resistente) -> in cronico può indurre acidosi lattica e talora mioglobinuria; nei pazienti mitocondriali puoò essere tossico anche in acuto Malattie mitocondriali anestesia generale • I mitocondri sono un potenziale sito di azione dell’anestesia generale problematiche: risposta allo stress metabolico connesso all’interveno uso degli agenti anestetici gestione perioperatoria e delle complicanze Le miopatie mitocondriali non sono associate ad alto rischio di Ipertermia Maligna Malattie mitocondriali anestesia generale • E’ necessario un’attenta gestione perioperatoria (prima, durante e dopo l’anestesia) della somministrazione di fluidi (no a disitratazione), dell’apporto calorico (evitare il digiuno prolungato), della glicemia, dell’acido lattico e degli elettroliti (attenzione ad iposodiemia e ipokaliemia) • I pazienti più a rischio sono quelli con infezioni sistemiche o polmonari già al momento dell’anestesia • Attenta valutazione preoperatoria: deficit della ventilazione e/o della tosse, disfagia, cardiopatia, alterazione della motilità gastroenterica, disturbi metabolici (iperglicemia, acidosi lattica) Malattie mitocondriali anestesia generale • Quali anestetici? evitare succinilcolina (rabdomiolisi, arresto cardiaco iperkaliemico soprattutto in presenza di denervazione) l’anestesia può essere indotta rapidamente con sevoflurane o propofol (x massimo 30-60 min) e va mantenuta con gli agenti alogenati • attenzione ai farmaci bloccanti neuromusculari (in alcuni pazienti effetto prolungato) • preferire l’anestesia epidurale quando possibile • PRIS: propofol infusion syndrome: il Propofol è un agente intravenoso usato per sedazione ed anestesia generale. L’uso prolungato di Propofol può provocare, anche in persone senza difetti metabolici, cardiomiopatia acuta, rabdomilolisi, acidosi lattica. • L’uso del Propofol deve essere pertanto limitato solo alla breve induzione dell’anestesia con stretto monitoraggio dei lattati Malattie mitocondriali anestesia generale mantenere la normotermia durante l’intervento (la capacità di produrre calore può essere alterata nei pazienti mitocondriali per la malfunzione della catena repiratoria nel muscolo e nel grasso bruno responsabile della termogenesi; l’ipotermia deprime la funzione mitocondriale e determina ulteriore stress nel riguadagnare la normotermia dopo l’intervento) stretto controllo perioperatorio dell’acidosi lattica: evitare eccessivo stress mantenere normoglicemia adeguata ossigenazione mantenere stabili le funzioni cardiovascolari mantenere adeguato lo scambio di gas usare fluidi ev privi di lattato Nei pazienti critici meglio estubare in TIPO dopo 24-48 h Malattie mitochondriali La terapia della malattie mitocondriali è attualmente limitata a misure sintomatiche che aiutano a preservare l’integrità dei mitocondri sani e a mantenere la funzione cellulare Tuttavia, le cure sintomatiche ed un attento follow-up, per individuare e trattare tempestivamente le complicanze, possono migliorare la qualità della vita e la prognosi di questi malati É necessario un impegno collaborativo e multidisciplinare per definire le più adeguate linee guida nella presa in carico dei malati mitocondriali
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