SOP 要件の整理（PAR と PQR） SOP 作成のアプローチ 1. 該当する GMP（ガイダンスまで含める）の要件を抽出する（該当手順書に関連するキーワードで抽出する）。 2. キーワードを整理する（手順書作成時に、必ずキーワードを入れること）。 3. 各 GMP のキーワードを含む文章を整理する。関連項目に対応させるとより作業しやすくなります（表 2～4）。 4. 手順書の項目に合わせて、キーワードを含む文章を分類する（表 1）。（オプション：三極に対応するための文章を作る） 5. 表 1 を会社の状況に合わせて、更に肉付けする。このような方法で、主要手順書を作成していくと、大きくはずれないものと思われます。作成日 2010 年作成者対応規則 □日本参照資料 ①米国：21CFR211、西山 ■米国 ■欧州 □WHO □その他（） ②JYL training course note、 ③PA/QR：US-EU Comparative Analysis and Interpretations, Mar.2008 ④欧州：EU GMP、 ⑤PQR Technical interpretation, Swiss Medicines Inspectrate, Oct. 2009、 ⑥GUIDANCE NOTES ON PRODUCT QUALITY REVIEW, ECEMBER 2008, Singapore HSA SOP 作成時の留意事項トレンディングは、データの整理とグラフ化を具体的に記述しましょう。 1 SOP 要件の整理（PAR と PQR）表 1：手順のポイント背景三極対応： 1. PAR/PQR は、好ましくないトレンドを識別する分析活動 2. 予防処置（CAPA）の一手段である 3. バリデーションのライフサイクルアプローチのモニタリングの手段である目的  製品の規格、製造手順、工程管理の変更の必要性を決定する（FDA）  既存工程の一貫性、出発原料および最終製品の現規格の適切性を確認する（EU）  傾向を明らかにし、製品と工程の改善を確認する（EU）三極対応：（好ましくない傾向を明らかにし） 1. 製品の規格、製造手順、工程管理の変更の必要性を決定する（FDA） 2. 既存工程の一貫性、出発原料および最終製品の現規格の適切性を確認する（EU）適用範囲  製造した各個別製品の製造経験の変動を代表するバッチ数（FDA）  輸出用製品も含む  製造した各製品群の全バッチ（EU）三極対応： 1. 過去 12 ヶ月（実施頻度の設定に依存、最低年１回）の照査期間 2. 各製品の全バッチ責任  品質保証が実施する（FDA/EU）  トレンド分析の評価は人（品質保証）が行う  QP は PQR が正確にタイムリーに実施されていることを保証する（EU のみ適用）  データを有する各部門は、品質保証にデータを（まとめて）提出する（まとめることはオプション/コンピュータデータベースから QA がクエリすることもできる）  マネジメントレビュー（EU）三極対応： 1. 品質保証がレビューを実施する 2 SOP 要件の整理（PAR と PQR） 2. データを有する各部門は、品質保証にデータを（まとめて）提出する（まとめることはオプション/コンピュータデータベースから QA がクエリすることもできる） 3. マネジメントは、提出された年次/品質照査のマネジメントレビューを行う[マネジメントレビューの手順については関係文書としてリストする]。用語の定義三極対応：関連法規  21CFR211.180(e)  EUGMP Chapter1 1.5  ICH Q７AGMP ガイダンス 2.5 三極対応：同上関連文書三極対応：  CAPA  マネジメントレビューなど手順三極対応：＜頻度＞ 1. 少なくとも年 1 回実施（バッチ数が多い場合は６ヶ月ごとでも可） 2. 年１回より製品を分けて毎月（または３か月に１回）レビューを行うほうが効率的（経験曲線）（照査期間は年度にこだわらない）＜レビューの時間枠＞ 1. レビューは照査対象期間終了後 6 ケ月以内 2. 結果の評価と活動の査定は、レビュー終了後３ケ月以内 3. 次回照査期間末までに完了する＜トレンド分析＞ 1. データを要約し、グラフや表で「目に見える化」し、評価と結論を含める 2. コンピュータによる分析可能 3. 好ましくない傾向の判断は人が行うこと 3 SOP 要件の整理（PAR と PQR）＜データの選定目安＞ 1. レビューするパラメータや工程管理のデータ 2. 選定データの範囲と深さはリスクベースで決定する 3. データはトレンドが識別できること 4. 製品や工程の必要性を識別できるデータを選定する 5. データの選定や要約は科学的根拠を有すること＜対象項目＞ 1. 対象バッチ（3.1-3.3） (ア) 照査期間中に製造された全バッチ（合否、再加工、回収など製造の経験の変動を識別する） (イ) 不合格バッチと不合格の理由を識別する (ウ) 輸出製品も含む (エ) 製品をグループ化しない (オ) バッチに関連する記録として工程管理と製品の試験結果（3.12） 2. 苦情（3.4） (ア) 苦情リストの作成（苦情日、苦情の内容、確認の有無） (イ) 医療上の苦情と品質上の苦情を分ける (ウ) 確認できた苦情を抽出 (エ) 製造期間別に分ける 3. 回収（3.5） (ア) 全回収をリストする (イ) 理由と対応処置を記載する 4. 返品製品（3.6） (ア) 品質に起因する返品を対象とする (イ) 苦情の項目から抜粋可能 (ウ) 理由と対応処置を記載する 5. 救済製品（3.7） (ア) 全回収をリストする (イ) 理由と処置を記載する 6. 重大な逸脱（3.9） (ア) 逸脱リスト（理由と対応処置も記載）を作成する (イ) バッチ数に対する比率を決めて要約する（データの選定基準参照） 4 SOP 要件の整理（PAR と PQR） (ウ) 高比率の逸脱の理由を抽出 7. 調査（3.8） (ア) 全調査をリストする（２～６とリンクしている） (イ) 理由（原因）と対応処置を識別する (ウ) バッチ数に対する比率のトレンドを調べる 8. 安定性（3.10） (ア) ルーチンと非ルーチンに分ける (イ) 経時的変化をプロットし、有効期限内の安定性を推定する 9. 出発原料と包装資材（3.11） (ア) 新規供給業者や供給業者の評価から絞り込む（新規供給業者の評価という項目を設けると差別化できる） (イ) EU 以外は不要 (ウ) EUGMP の要点の報告書の項目＜出発原料、一次包装材料＞を参照 10. 工程の変更（3.13） (ア) 工程の変更を全てリストする (イ) 直近のバリデーション以降のすべての変更をリストし、重大性を識別する (ウ) 再バリデーションする必要性を判断する（軽微な変更の積み重ねが製品の品質に与える影響をリスク分析などで判断する） 11. 試験法の変更（3.14） (ア) 試験法の変更を全てリストする (イ) 直近のバリデーション以降のすべての変更をリストし、重大性を識別する (ウ) 試験法の変更の適切性を確認する (エ) 再バリデーションする必要性を判断する（軽微な変更の積み重ねが製品の品質に与える影響をリスク分析などで判断する） 12. 販売許可申請の変更、市販後の義務（3.15-16） (ア) EU 以外は不要（PQR の目的を達成する手段ではないため、範囲外として、業界ではあまり実施されていない） (イ) EUGMP の要点の報告書の項目＜販売承認の変更の申請/許可 /非承認のレビュー＞を参照 13. 不純物プロファイルの履歴データと申請データの比較（3.17） (ア) 製品や原料の規格を確認するために有効（１と９にリンク） (イ) PQR で実施しなくてもよい 14. 装置、ユーティリティの適格性確認の状態（3.18） 5 SOP 要件の整理（PAR と PQR） (ア) 大きな変更の場合は再バリデーション（１０にリンク） (イ) それ以外は、変更管理、逸脱、予防保守、校正、日常点検などの情報から引用可（管理状態にあることを示す） (ウ) EU 向けのみでよい (エ) EUGMP の要点の報告書の項目＜重要な装置とユーティリティの適格性確認の状況＞を参照 15. 技術契約の更新（3.19） (ア) 別の製造所で一部製造している場合のみ (イ) 技術契約書が最新版であることの確認 (ウ) EU 向けのみ (エ) EUGMP の要点の報告書の項目＜技術契約のレビュー＞を参照 16. 是正処置/予防処置の適切性と効果（3.20-22） (ア) CAPA の報告書の引用可 (イ) 実施した CAPA と効果の確認をリスト（できれば報告書番号） (ウ) EUGMP の要点の報告書の項目＜前回の製品の工程または装置の是正処置の適切性のレビュー＞も参照報告三極対応： 1. １～２頁の要約をつける（EUGMP の要点の報告書の項目＜要約＞を参照） 2. レビュー項目ごとにトレンド分析の結果を要約して記載する 3. 別紙（他の報告書など）および添付資料（図表など）の参照をつける 4. 結論として、好ましくない傾向の有無（または好ましくないことが疑われる傾向の有無）を識別し、実施したフォローアップについて記載する（調査依頼、CAPA 申請、再バリデーションの計画など） 5. 報告書を作成する時間枠を決めて[ 米国は各社の裁量、EU は EUGMP の要点の実施のタイミングを参照]記載する。記録三極対応：関連資料備考 6 SOP 要件の整理（PAR と PQR） ◆FDA ＣＧＭＰの要点表2 目的  製品の規格、製造工程、管理工程の変更の必要性を判断する責任  品質保証が実施する  トレンド分析の評価は人（品質保証）が行う  データを有する各部門は、品質保証にデータを（まとめて）提出する（まとめることはオプション/コンピュータデータベースから QA がクエリすることもできる）手段  好ましくない傾向を確認するトレンド分析  収集データを視覚化して、トレンドを確認する  頻度対象バッチ上昇、下降、急変、上に片寄、下に片寄  最低年 1 回（カレンダー通りに区切る必要はない）  前回との比較を提案  その期間に製造したバッチの代表的な数（好ましくない傾向が見られたら全バッチをレビューする）レビューの結果  海外向けも含める  異なる製品をグルーピングしてはいけない  好ましくない傾向の有無を確認する  製品の規格、製造工程、管理工程の変更の必要性を判断する報告書  傾向分析に要約  好ましくない傾向の有無（または好ましくないことが疑われる傾向の有無）  好ましくない傾向または疑われる傾向のフォローアップと CAPA The FDA suggested that SOPs be reviewed annually along with the product annual review. They stated that the product annual review “would be incomplete if the standard operating procedures for production and process controls were themselves not reviewed. (GMP 9/98) FDA は、製品年次照査に伴って、SOP が年一回レビューされることを推奨している。製品年次照査は、「製造および工程管理の SOP がそれ自体レビューされていなければ、不完全である。…と述べている。(GMP 9/98) 7 SOP 要件の整理（PAR と PQR） ◆EUGMP の要点表4 背景  工程の一貫性とトレンドをレビューするシステムは、市場の問題がある製品の回収を可能にする目的責任  製品・原料の規格の適切性を確認する  既存工程の一貫性を確認する  販売承認保持者が製造しない場合は、その責任を技術契約書に明記する  QP、QCU、製造管理者または出荷可否の判定の責任者は PQR を確認し、署名する  ライセンスホルダーが署名してもよい  レビューは品質保証が実施する  データを有する各部門は、品質保証にデータを（まとめて）提出する（まとめることはオプション/コンピュータデータベースから QA がクエリすることもできる）手段  マネジメントはレビューを実施する  重要な傾向の明らかにする（再バリデーションや変更の必要性を決定する助けとなる）トレンド分析  製品と工程の改善を確認する  工程の管理状態を判断し、タイムリーに CAPA や再バリデーションをするため    工程が管理下にあるかどうか  工程が能力を有するかどうか統計的手法を活用  工程管理図  工程能力指数などトレンド  頻度上昇、下降、急変、上に偏り、下に偏り  少なくとも年 1 回（カレンダー通りに区切る必要はない）  定期的または周期的に  前回との比較を要求  キャンペーン製造の場合、1 年を超えてもよい（SOP に月数を限定しておく）データの要約  生データを要約し、グラフや表にすること（エンドレスの生データをリストしない） 8 SOP 要件の整理（PAR と PQR）対象バッチ  評価と結論を含める  全バッチ  海外向けも含める  バッチ数が少ない場合、他の製品との合理的なグルーピングをしてもよい実施のタイミン  レビューは照査対象期間終了後 6 ケ月以内グ  結果の評価と活動の査定は、レビュー終了後３ケ月以内  次回照査期間末までに完了する  出荷判定をする製造業者または販売承認所有者が包括的な複数社による PQR PQR の責任を有する（技術契約書に責任者とデータ提供者およびその範囲を記載）  協力者の部分的 PQR を参照する場合は、要約を入れる（SOP 作成）レビューの評価  製造業者およびライセンスホルダーは、PQR の結果をレビューする  ライセンスホルダーは、販売承認申請の記載要件を一貫して遂行していることを確認する評価とフォロー  CAPA や再バリデーションの必要性を評価する  マネジメントレビューによる評価  対象項目がレビューされたことの確認アップの SOP 記  載項目トレンドがレビューされて結論づけられたことの確認  販売承認に適合していることの確認  各国の発生情報を統合する（回収、返品、苦情、品質不良、逸脱、販売承認の変更）報告書  前回確定した活動のレビューとフォローアップ  評価を実施したことを示す文書化＜出発原料、一次包装材料（特に新たな供給業者）＞  その年に受け取った出発原料と包装資材の全バッチの要約とその承認の状態  原材料の供給業者/製造業者の要約  分析結果の編集と（トレンド）分析  表示、同一性、カールフィッシャーによる乾燥減量/含水量、粒径、関連物質および分析  供給業者/製造業者からの COA の結果の編集   供給業者の COA でバッチを出荷判定する場合重要な逸脱に関する詳細の要約 9 SOP 要件の整理（PAR と PQR）  供給業者の不合格ロットなど＜重要な工程管理と最終製品の結果のレビュー＞  その年に製造された全バッチの工程管理試験結果の編集とその（トレンド）分析  重量のばらつき、寸法、摩損度、硬度、崩壊時間、充てん量のばらつき（アンプル、バイアル、ボトル）、pH など  最終製品の試験結果の編集とその（トレンド）分析  表示/外観、同一性、ｐH、カールフィッシャーによる乾燥減量/含水量、粘度、溶出試験、不純物と関連物質、（あれば）分解物、分析（力価）など＜規格外の全バッチと調査のレビュー＞  不合格バッチの要約  バッチと原因の識別をリストする  不合格の理由の要約  調査と是正処置の要約＜重大な逸脱・不適合、その調査と実施した CAPA の効果＞  データのトレンド分析をベースにした全ての逸脱・不適合と不適合の原因の要約  トレンド分析を用いて実施した CAPA の編集＜工程・分析法の変更の全てのレビュー＞  工程の変更の要約  撹拌時間、混合時間、乾燥時間、コーティング工程、打錠スピード/時間、充てんスピードなどの変更  分析法の変更の要約  溶剤、バッファ、試薬、pH、展開溶媒の組成、HPLC/GC 法のパラメータ（流速、温度、波長、ランタイム、カラム）などの変更  製品品質の変更の影響のレビュー/報告＜販売承認の変更の申請/承認/非承認のレビュー（第三国への輸出品も含む）＞  製品をグループ化した場合は、登録している製品数の要約 10 SOP 要件の整理（PAR と PQR）  製品規格の変更および承認の状況の要約   規制当局の決定を文書化申請して承認/非承認されなかった製品数の要約＜安定性モニタリングと好ましくない傾向の結果のレビュー＞  照査期間中に安定性試験に供したバッチ数の要約と供した理由  安定性試験報告と結果の要約  各条件の規格外（リアルタイム/長期および加速試験）とその安定性試験の結果のレビュー＜品質に関連する返品、苦情、回収のレビューとその時に実施した調査＞  品質不良の可能性で返品されたバッチとその理由の要約  その年に受けた苦情とその性質の要約  回収したバッチとその理由の要約  苦情のフォローで作成した調査報告書と再発防止のためにとった行動の編集＜前回の製品の工程または装置の是正処置の適切性のレビュー＞  前回の PQR で実施した是正処置すべての要約  各是正処置の実施状況を含む  問題への取り組みの効果を含む＜新たな販売承認と販売承認の変更に対する市販後のコミットメントのレビュー＞  外国も含めて、当局に登録した規格に関する変更の要約  市販後のコミットメントの状況とそのレビュー＜重要な装置とユーティリティの適格性確認の状況＞  製造および試験室の装置/機器の数の要約  装置/ユーティリティの適格性確認/再適格性確認の状態（方針）の要約  製造工程と QC ラボで使用する装置/ユーティリティ  適格性確認をしたかどうか、次の適格性確認の日付または方針 11 SOP 要件の整理（PAR と PQR）  適格性確認、保守、校正などの実際の結果は PQR の要件ではない。  バリデーション報告書の相互参照でよい＜技術契約のレビュー＞  製造および試験装置の定期保守に関する製造業者と供給業者の間の技術要件をカバーした契約書のレビュー   概要報告でよい（もしあれば）委託元と委託先の間で交わした技術要件をカバーした契約書のレビュー   概要報告でよい技術契約書は、毎年レビューする必要がある  技術契約の改訂/更新の必要があるかどうかを決定するため＜要約＞  販売承認申請で約束した品質管理パラメータのトレンド分析は、製品およびバッチで編集すること  市場からの苦情の調査と計画された是正処置  製品の回収、回収の理由、是正処置  返品製品  救済製品  自社規格に不適合のもの  製造の段階でのバッチの失敗とその調査  処方、工程、包装で実施した変更  安定性試験と参考品のレビューの結果  薬局方/薬事の法規の規制の変更 t  供給者の変更  施設/装置の変更 1.5 Regular periodic or rolling quality reviews of all licensed medicinal products, including export only products, should be conducted with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product to highlight any trends and to identify product and process improvements. 1.5. 輸出のみを対象とする製品も含めて、すべての許可医薬品の定期的または 12 SOP 要件の整理（PAR と PQR）周期的な品質照査は、既存工程の一貫性、出発原料および最終製品の現規格の適切性を確認（verifying）する目的で、傾向を明らかにし、製品と工程の改善（の必要性）を確認するために実施されるべきである。その照査は前回の照査を考慮し、少なくとも以下の項目を含めて、通常、毎年（annually）実施され、記録されるべきである： 13