日本標準商品分類番号 87625 市販直後調査平成25年12月～平成26年6月ソブリアード®カプセル100mg C型慢性肝炎に対する3剤併用療法適正使用ハンドブック新発売【警告】本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1）本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者 2）エファビレンツ、リファンピシン、リファブチンを投与中の患者［「相互作用」の項参照］本剤と併用するペグインターフェロンアルファ（PEG-IFNα） -2a又は2b 製剤（遺伝子組換え）及びリバビリンの警告・禁忌については、各製品の最新の添付文書を参照ください。 SVD-0038 SVD.Gi015.3_1 2013年12月作成 2013年12月作成ソブリアード ® による 3 剤併用療法の流れ投与前に考慮すること対象患者の確認効能・効果、禁忌、慎重投与、相互作用、高齢者への投与目次 1. 適正使用に関するお願い（1）警告 …………………………………………………………………………………………… 4 2. 投与前に考慮すること（1）適応となる患者（効能・効果）……………………………………………………… 5 （2）適応とならない患者（禁忌） ………………………………………………………… 5 患者への服薬指導（3）慎重投与となる患者 …………………………………………………………………… 5 （4）相互作用 …………………………………………………………………………………… 6 （5）高齢者への投与 …………………………………………………………………………… 9 投与前問診・検査の実施（6）患者への服薬指導 ……………………………………………………………………… 9 （7）投与前問診・検査の実施 …………………………………………………………… 10 3. 投与中に考慮すること（1）用法・用量 ……………………………………………………………………………… 11 投与中に考慮すること 3 剤併用療法用法・用量（2）定期的な検査の実施 ………………………………………………………………… 12 （3）3 剤併用療法による副作用 ………………………………………………………… 13 1）主な副作用 ………………………………………………………………………… 13 2）重大な副作用 ……………………………………………………………………… 17 3）その他　頻度の高かった副作用……………………………………………… 20 4）腎機能への影響 …………………………………………………………………… 21 5）副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧 ……………………………… 22 定期的検査副作用の対応 4. 患者向け資材 ……………………………………………………………………………… 26 ドラッグ・インフォメーション ……………………………………………………… 28 治療終了 2 3 1 適正使用に関するお願いシメプレビル（販売名：ソブリアード ® カプセル 100mg）（以下、本剤）は、スウェーデンの Medivir 社及び Tibotec Pharmaceuticals Ltd.（現ヤンセン R&D アイルランド）により共同開発された第 2 世代の NS3/4A プロテアーゼ阻害剤です。 2 投与前に考慮すること（1）適応となる患者（効能・効果） ■セログループ 1 （ジェノタイプⅠ（1a）又はⅡ（1b））の C 型慢性肝炎患者が本剤の適応となります。国内臨床試験にて、ジェノタイプ 1 型かつ高ウイルス量の C 型慢性肝炎患者に対して、本剤、ペグインター ■血中 HCV RNA が陽性であることを確認してください。フェロンアルファ製剤（以下、PEG-IFN α）及びリバビリンの 3 剤併用療法により優れた抗ウイルス効果が ■慢性肝炎の診断とともに、自己免疫性肝炎・アルコール性肝炎等その他の慢性肝疾患、肝硬変（代償性 / 認められたことから、2013 年 9 月に「セログループ 1（ジェノタイプⅠ（ 1a）又はⅡ（ 1b））の C 型慢性肝炎における次のいずれかのウイルス血症の改善：1）血中 HCV RNA 量が高値の未治療患者、2）インターフェロン非代償性）及び肝不全ではないことを確認してください。を含む治療法で無効又は再燃となった患者」を効能・効果として承認されました。 ■初回治療患者では、血中 HCV RNA 量が RT-PCR 法で 5.0Log IU/mL 以上に相当する患者が適応と本剤は PEG-IFN α -2a 又は PEG-IFN α -2b、及びリバビリンと併用されますので、本剤投与開始前に本資材 ■他のプロテアーゼ阻害剤による既治療例については、ウイルス性肝疾患治療の十分な知識・経験を及び各製品の最新の添付文書を熟読の上、各製品の警告、禁忌、効能・効果、用法・用量、慎重投与、重要な基本的注意、相互作用、副作用等に留意して、本剤、PEG-IFN α、及びリバビリンの処方を開始いただくと共に、なります。持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ、本剤を投与してください（ p.4 「（1）警告」の項参照）。患者への十分な経過観察をお願い申し上げます。なお、副作用・感染症が発現した場合は、速やかに弊社担当者にご連絡賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。（1）警告本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断さ（2）適応とならない患者（次の患者には使用しないでください） ■本剤の禁忌・本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者・エファビレンツ（ストックリン）、リファンピシン（リファジン等）、リファブチン（ミコブティン）を投与中の患者れる患者に対してのみ投与してください。上記薬剤との併用により、シメプレビルの血漿中濃度が著しく低下し、本剤が十分な効果を示さないテラプレビル等、本剤と同様の作用機序を有する NS3/4A プロテアーゼ阻害剤を含む治療を規定の用可能性があります。法・用量に従って十分に投与されたにもかかわらず、十分に HCV RNA が低下しなかった患者（無効例）、及び HCV RNA が治療期間中に検出されなくなったものの、治療期間後に HCV RNA が再び検出された患者（再燃例）等では、治療に使用した NS3/4A プロテアーゼ阻害剤に対する耐性変異ウイルスが出現している可能性が高いと考えられます。テラプレビルでは、ごく一部ではあるものの、本剤と耐性変異部位が重複しています。そのため、交差耐性の潜在リスクを可能な限り排除するために、ウイルス性肝疾患の治療（ PEG-IFN α及びリバビリンの 2 剤併用療法を含む）に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ、本剤を投与してください（p.5「（1）適応となる患者（効能・効果）」の項参照）。 ■ PEG-IFN α -2a 又は 2b 、及びリバビリンの禁忌対象患者（各製品の最新の添付文書を参照ください）。 ■妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には使用しないでください。本剤と併用するリバビリンの動物実験で催奇形性作用（ラット・ウサギ）及び胚・胎児致死作用（ラット）が認められています（リバビリンの最新の添付文書を参照ください）。また、本剤の動物実験では催奇形性は認められていませんが（ラット）、胎児の骨格変異及び骨化遅延の発生頻度増加（マウス）、母動物の体重増加抑制及び出生児の発育遅延（ラット）が認められています。 ■授乳中の婦人には使用しないでください。動物実験（ラット）で乳児への移行が認められています。（3）慎重投与となる患者（次の患者には慎重に投与してください） ■本剤の慎重投与・血中総ビリルビンが高値の患者国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験において、一過性の血中ビリルビン上昇が認められています。また、国内第国内第Ⅲ相臨床試験では血中総ビリルビン Ⅱ相臨床試験では血中総ビリルビン 2.0mg/dL 以上の患者、 1.5mg/dL 以上の患者が対象患者から除外されており、血中総ビリルビン値が高い患者に対して使用経験がありません。本剤投与開始前に血中ビリルビン値を確認し、血中総ビリルビン値が高い患者には十分な観察を行「1-1）血中ビリルビン上昇」の項参照）。いながら慎重に投与してください（p.13 4 5 ・中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh スコア B 又は C ＊）中等度以上の肝機能障害患者において、肝機能正常被験者と比較して、Cmax 及び AUC が上昇することが報告されています。また、国内臨床試験において、中等度以上の肝機能障害を有する C 型慢性肝炎患者における使用経験がないため、中等度以上の肝機能障害を有する C 型慢性肝炎患者には十分な観察を行いながら慎重に投与してください。＊本剤は肝硬変の適応はみとめられていません。 ■ PEG-IFN α -2a 又は PEG-IFN α -2b、及びリバビリンの慎重投与患者（各製品の最新の添付文書を参照ください）。（4）相互作用シメプレビルは主に CYP3A により代謝されます。また、シメプレビルはトランスポーター［ P 糖蛋白（P-gp）、OATP1B1］の基質であり、また、CYP3A、P-gp 及び OATP1B1 を阻害します。本剤と下記薬剤との併用は、本剤または併用薬剤の血中濃度が影響を受けることから、併用禁忌及び併用注意に設定されています。 ■併用禁忌（併用しないこと）下記薬剤の強い CYP3A（ 4）誘導作用で、併用により本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が著しく低下し効果が減弱します。そのため、本剤との併用は避けてください。エファビレンツ（ストックリン）、リファンピシン（リファジン等）、リファブチン（ミコブティン）（p.5「（2）適応とならない患者（禁忌）」の項参照） ◆併用禁忌（併用しないこと）併用薬剤血漿中濃度への影響シメプレビル併用薬剤エファビレンツストックリンリファンピシンリファジン等 ↓ ← → リファブチンミコブティン ↓ ND ◆併用注意（併用に注意すること）併用薬剤血漿中濃度への影響シメプレビル併用薬剤強力な CYP3A 阻害剤リトナビルダルナビル / リトナビル ↑ クラリスロマイシンイトラコナゾールボリコナゾールコビシスタットを含む薬剤等 ↑ ミルクシスル（マリアアザミ）含有食品 ↑ 他の HIV プロテアーゼ阻害剤アタザナビルホスアンプレナビルロピナビルインジナビルネルフィナビルサキナビル ↑↓ 他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤エトラビリンネビラピン ↓ カルバマゼピンフェノバルビタールフェニトイン NA ND ND ND ND ↓ ND セイヨウオトギリソウ（ St. John’ s Wort、セント・ジョー ↓ ND デキサメタゾン（全身性） ↓ ND エリスロマイシン ↑ ↑ ンズ・ワート）含有食品併用薬剤血漿中濃度への影響シメプレビル併用薬剤シクロスポリン NA ↑ シルデナフィルタダラフィル ND ↑ トリアゾラム ND ↑ アミオダロンジソピラミドフレカイニドリドカイン（全身性）メキシレチンプロパフェノンキニジン ND ↑ シンバスタチンアトルバスタチン NA ↑ ロスバスタチン NA ↑ プラバスタチンピタバスタチン ND ↑ アムロジピンベプリジルジルチアゼムフェロジピンニカルジピンニフェジピンニソルジピンベラパミル ND ↑ ジゴキシン NA ↑ タクロリムス NA ↓ ↑：血漿中濃度上昇　↑：血漿中濃度上昇の可能性あり　↑↓：血漿中濃度に影響を及ぼす可能性あり　↓：血漿中濃度低下　↓：血漿中濃度低下の可能性あり ND：データなし　NA：算出せず ↓：血漿中濃度低下　↓：血漿中濃度低下の可能性あり　← →：血漿中濃度に影響なし　ND：データなし ■ PEG-IFN α及びリバビリンの禁忌・併用注意を確認し、併用の可否を判断してください（各製品の最 ■併用注意（併用に注意すること）新の添付文書を参照ください）。薬剤との併用により、本剤又は併用薬剤の血中濃度が影響を受け、副作用の発現や効果減弱の可能性があります。リスクとベネフィットを考慮いただき、併用する場合には十分に観察を行いながら慎重に投与してください。 6 7 【参考】抗 HIV 薬又は免疫抑制剤（シクロスポリン / タクロリムス）とシメプレビルとの薬物相互作用試験結果（外国人成績）併用薬剤併用薬の投与量本剤の投与量本剤又は併用薬剤の薬物動態パラメータ比併用時 / 単独投与時（90% 信頼区間）例数 Cmax AUC Cmin エファビレンツエファビレンツリトナビルダルナビル / リトナビル 600mg q.d. 100mg b.i.d. 800mg/ 100mg q.d. 150mg q.d. 200mg q.d. 50mg q.d. 24 例 0.97 0.90 0.87 （0.89 ∼ 1.06）（0.85 ∼ 0.95）（0.81 ∼ 0.93）フマル酸塩 300mg q.d. 150mg q.d. 24 例 4.70 7.18 14.4 （3.84 ∼ 5.76）（5.63 ∼ 9.15）（10.3 ∼ 20.0） 1.79 a） 2.59 a） 4.58 a）（1.55 ∼ 2.06）（2.15 ∼ 3.11）（3.54 ∼ 5.92） 1.19 1.18 1.24 （1.10 ∼ 1.30）（1.13 ∼ 1.24）（1.15 ∼ 1.33） 0.86 0.93 リルピビリン 150mg q.d. 24 例 1.04 1.12 1.25 （0.95 ∼ 1.13）（1.05 ∼ 1.19）（1.16 ∼ 1.35）シメプレビル 1.10 1.06 0.96 （0.97 ∼ 1.26）（0.94 ∼ 1.19）（0.83 ∼ 1.11）ラルテグラビル 1.03 ラルテグラビルシクロスポリンタクロリムス 400mg b.i.d. 100mg 単回投与 2mg 単回投与 150mg q.d. 150mg q.d. 150mg q.d. 24 例 1.08 1.14 （0.78 ∼ 1.36）（0.85 ∼ 1.38）（0.97 ∼ 1.36） ■国内臨床試験において、貧血関連有害事象の発現割合は、本剤 100mg 12 週群※ 1 の 65 歳以上で 65 歳未満よりも高くなりましたが、 PR 群 ※ 2 でも同様の傾向が認められました（ p.17「 2-2 ）貧血」の項参照）。 ※ 1　本剤群：PEG-IFNα + リバビリン + シメプレビル投与 ※ 2　PR 群：PEG-IFNα + リバビリン + プラセボ投与（6）患者への服薬指導 ■国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験では、3 剤併用療法中、軽度のものも含めると、ほぼすべての被験者に有害事象の発現が認められています。3 剤併用療法のリスクとベネフィットを患者に十分に説明し、治療を開始してください。 ■妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者への避妊指導併用薬であるリバビリンの動物実験で催奇形性作用及び胚・胎児致死作用（ラット・ウサギ）が認められています（ p.5 「（ 2）適応とならない患者」の項参照）。本剤を含む 3 剤併用療法開始前に、妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、投与終了後 6 ヵ月後まで避妊するよう指導してください。また、パートナーが妊婦の男性患者には、リバビリンの精液中への移行が否定できないため、リバビリン投与中及び投与終了後 6 ヵ月間はコンドームを使用するよう指導してください（当項については 1.16 1.19 （1.07 ∼ 1.26）（1.13 ∼ 1.26） NA 0.76 0.83 （0.65 ∼ 0.90）（0.59 ∼ 1.16）必ずリバビリンの最新の添付文書をご参照ください）。 ■服用薬剤の確認副作用の発現や効果減弱の相互作用の危険性を回避するため、服用している薬剤についてすべて担当医に伝えるよう指導してください。また、新たに服用する薬剤についても、事前に担当医に相談す NA q.d.：1日1回、b.i.d.：1日2回、NA：算出せず a）本剤150 mg単独投与したときのシメプレビルの薬物動態パラメータと比較 ■上記以外の薬物相互作用試験の結果については添付文書「薬物動態の相互作用（in vitro 及び外国人成績）の項」をご参照ください。 65 歳以上と 65 歳未満のいずれにおいても PR 群※ 2 より高く、また 65 歳以上で 65 歳未満より高い結「1-1）血中ビリルビン上昇」の項参照）。果でした（p.13 0.93 0.89 0.86 （0.85 ∼ 1.02）（0.81 ∼ 0.98）（0.75 ∼ 0.98）タクロリムス 14 例至った有害事象、並びにビリルビン上昇関連事象及び貧血関連事象を除く他の重要な有害事象の発シメプレビルシクロスポリン 14 例 ■国内臨床試験において、すべての有害事象、重篤な有害事象、Grade 3 以上の有害事象、投与中止にシメプレビル 0.85 25mg q.d. 上の高齢者への使用経験はありません。 ■国内臨床試験において、血中ビリルビン上昇関連有害事象の発現割合は、本剤 100mg 12 週群※ 1 の（0.73 ∼ 0.99）（0.76 ∼ 0.98）（0.78 ∼ 1.11）リルピビリンに投与してください。国内臨床試験は、20 歳以上 70 歳以下の被験者を対象に実施しており、71 歳以現割合に、本剤 100mg 12 週群の 65 歳以上と 65 歳未満とで大きな違いは認められませんでした。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩テノホビルジソプロキシルることなどから、副作用が発現しやすくなることが考えられます。患者の状態を十分に観察し、慎重シメプレビルシメプレビル 25 例 ■高齢者では、一般に生理機能（免疫機能等）が低下していることや、合併症や併用薬の使用頻度が増え 0.49 0.29 0.09 （0.44 ∼ 0.54）（0.26 ∼ 0.33）（0.08 ∼ 0.12）シメプレビル 12 例（5）高齢者への投与るよう指導してください。 ■ PEG-IFN α -2a 又は PEG-IFN α -2b、及びリバビリンとの併用の必要性本剤の抗ウイルス効果を期待するには、PEG-IFN αとリバビリンとの 3 剤併用療法が必要であることを説明してください。 ■患者判断による本剤の減量・中止を避けること本剤の不十分な用量や不十分な期間の投与は、C 型肝炎ウイルス耐性変異を発現する危険性を高めるため、減量・中止せず 12 週間投与することが必要であり、副作用発現時等に患者判断による本剤の減量や投与中止をしないよう指導してください。 8 9 ■服薬時間の指導本剤を飲み忘れなく確実に投与するため、できる限り同じ時間に服用するよう指導してください。 ■服用を忘れた場合の対処法当日分の飲み忘れに気がついた場合、半日以内の飲み忘れであればできるだけ速やかに本剤を服用 3 投与中に考慮すること（1）用法・用量［ソブリアード ®］し、翌日からは通常の服用時間に戻すこと。通常、成人にはシメプレビルとして 100mg を 1 日 1 回経口投与します。また、飲み忘れてから半日以上が経過している場合には、当日分は服用せずに翌日の服用時から通常投与期間は 12 週間で、必ず PEG-IFN α -2a 又は PEG-IFN α -2b、及びリバビリンと併用します。の用法用量に戻すように指導してください。続く 12 週間は PEG-IFN α及びリバビリンによる 2 剤併用投与を実施します。なお、患者の治療歴や背景因子、及び初期の治療効果に応じて、PEG-IFN α及びリバビリンの 2 剤併用 ■本剤服用中の光線過敏症の発現予防本剤服用中は光線過敏症が発現することがあるので、過剰な太陽光線への曝露は避け、光曝露に対す「1-3）光線過敏症」の項参照）。る防護策を講じるよう指導してください（p.16 ■本剤の保存時の注意本剤は品質保持のために遮光、室温保存が必要です。そのため、遮光されている PTP 包装からカプセルを取り出すのは服用直前にするよう指導してください。［PEG-IFN α -2a （リバビリンとの併用による C 型慢性肝炎）］通常、成人には 1 回 180 μ g （PEG-IFN α -2a として）を週 1 回皮下に投与する。投与に際しては、患者の［PEG-IFN α -2b （リバビリンとの併用による C 型慢性肝炎）］通常、成人には 1 回 1.5 μ g/kg （ PEG-IFNα -2b として）を週 1 回皮下投与する。投与に際しては、患者の ■臨床検査 PEG-IFN αとリバビリンによる C 型慢性肝炎の 2 剤併用療法開始にあたっては、下記臨床検査値を確認することとされています。 3 剤併用療法開始時においても臨床検査を実施し、本剤を含む 3 剤併用療法の投与対象基準に適応するかご確認ください。なお、臨床検査値の値によっては、投与開始から原則 2 週間入院し、治療を開始してください。詳細は各製品の最新の添付文書を参照ください。 C 型慢性肝炎の PEG-IFN α及びリバビリンの 2 剤併用療法開始時に確認すべき臨床検査値基準投与前値 PEG-IFN α -2a1） PEG-IFN α -2b2）＋リバビリン錠＋リバビリンカプセル白血球数 3,000/ μ L 以上 4,000/mm 以上好中球数 1,500/ μ L 以上 1,500/mm 以上血小板数 90,000/ μ L 以上 100,000/mm3 以上ヘモグロビン量間は 48 週間を超えないこととします。状態を考慮し、減量・中止等の適切な処置を行ってください。（7）投与前問診・検査の実施検査項目投与を更に 24 週間投与することを考慮してください。ただし、PEG-IFN α及びリバビリンの総投与期 12g/dL 以上 3 3 12g/dL 以上 1）PEG-IFNα-2a及びリバビリンの2剤併用療法において、投与開始前の臨床検査値が上記の基準に近い患者では、投与開始から2週間は原則入院させること。 2）PEG-IFNα-2b投与開始前のヘモグロビン濃度が14g/dL未満、好中球数2,000/mm3未満あるいは血小板数120,000/mm3未満の患者、高齢者及び女性では減量を要する頻度が高くなる傾向が認められているので、投与開始から2週間は原則入院させること。状態を考慮し、減量・中止等の適切な処置を行ってください。なお、下記を参考に患者の体重に応じて必要量を用いてください。体重（kg）投与量（μ g） 35 ∼ 45 60 46 ∼ 60 80 61 ∼ 75 100 76 ∼ 90 120 91 ∼ 120 150 使用バイアル液量（mL） 0.3 100 μ g/0.5mL 用 0.4 0.5 150 μ g/0.5mL 用 0.4 0.5 ［リバビリン（PEG-IFN αとの併用による C 型慢性肝炎）］通常、成人には患者体重に応じて下記の用法・用量で経口投与する。投与に際しては、患者の状態を考慮し、減量、中止等の適切な処置を行ってください。体重 1 日投与量朝食後夕食後 60kg 以下 600mg 200mg 400mg 60kg を超え 80kg 以下 800mg 400mg 400mg 1,000mg 400mg 600mg 80kg を超える＊ PEG-IFN α及びリバビリンの用法・用量は必ず、各製品の最新の添付文書をご確認ください。 ■妊娠検査「（ 2）適本剤を含む 3 剤併用療法は、妊婦及び妊娠する可能性のある女性には実施できません（ p.5 応とならない患者」の項参照）。投与直前の妊娠検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始してください。 10 11 ［3 剤併用療法の投与スケジュール］ 0週【参考】PEG-IFN α及びリバビリン 2 剤併用療法中に実施すべき定期的な検査（抜粋） 12 週検査項目 24週ソブリアード ® カプセル100mg （1日1回1カプセル）血液学的検査 PEG-IFNα-2a 180μg 又は PEG-IFNα-2b 1.5μg/kg （週1回皮下投与）リバビリン（600 ～1,000mg/ 日の1日2 回朝夕食後経口投与） ■ PEG-IFN α及びリバビリンの投与を中止するときは、本剤の投与も中止してください。 ■本剤の吸収に食事の影響は受けないことが確認されていますので、投与のタイミングは設定していません。 ■投与中に PEG-IFN α製剤及びリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、各製品の最新の添付文書を参照ください。 ■ PEG-IFN α及びリバビリンの 48 週間投与が必要な場合の明確な指標はありませんが、国内臨床試定期的眼底検査定期的 12 週間に 1 度心電図検査 ― 定期的乾癬の定期的検査定期的 ― 3）妊娠検査 ■妊娠していないことを確認するため、妊娠検査を毎月 1 回実施してください（リバビリンの最新の添付文書をご参照ください）。（3）3 剤併用療法による副作用本剤を含む 3 剤併用療法を実施した患者で認められた主な副作用について紹介します。なお、国内臨床試験で報告された全副作用については副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧（ p.22）をご参照ください。とにより、再燃率を抑え、SVR 率を向上させる可能性が示唆されています。 1-1）血中ビリルビン上昇 ■ 3 剤併用療法の効果を確認するため、RT-PCR 法により血中 HCV RNA 量の測定を実施してください。以下の基準に該当した場合には、本剤の有効性が得られない患者である可能性があるため、治療中止を考慮してください。 ①治療開始 4 週で HCV RNA 量が 3.0log IU/mL 以下にならない患者 ② 12 週時に HCV RNA が陰性化しない患者 ③治療中に HCV RNA 量が 2.0log IU/mL 以上上昇した患者 2）臨床検査の実施 ■本剤投与中に血中ビリルビン上昇が報告されています。定期的に血中ビリルビン値、肝機能検査値を「1-1）血中ビリルビン上昇」の項参照）。観察してください（p.13 ■血液学的検査を実施してください。貧血が報告されています（p.17 「2-2）貧血」の項参照）。 ■本剤と併用する PEG-IFN α及びリバビリンの最新の添付文書を確認し、2 剤併用療法中に必要な定期的な検査を実施してください。各製剤の減量・中止基準に達した場合、各製品の添付文書に従い、減量又は投与中止を考慮してください。 12 甲状腺機能検査 1）主な副作用 1）血中 HCV RNA の測定投与前投与開始後 8 週間は毎週その後は 4 週間に 1 度投与前、4 週ごと験の結果等により、前治療無効患者に対しては PEG-IFN α及びリバビリンの投与を 48 週とするこ（2）定期的な検査の実施投与前投与開始後 1 週間は週 2 回以上以後、投与開始後 8 週間までは毎週その後は 4 週に 1 回以上定期的投与終了後は回復するまで定期的生化学的検査 ■耐性変異ウイルス発現のリスクを排除するため、患者に本剤を飲み忘れなく毎日服用するよう指導 ■副作用や効果不十分等により本剤を中止した場合には、本剤の投与を再開しないでください。 PEG-IFN α -2 ｂ＋リバビリンカプセル＋リバビリン錠自己免疫疾患の患者又はその素因のある患者の定期的検査 ※患者の治療歴や背景因子、及び初期の治療効果に応じて、PEG-IFNα及びリバビリンの2剤併用投与をさらに24週間投与することを考慮してください。ただし、総投与期間は48週を超えないでください。「患者への服薬指導」の項参照）。してください（p.9 PEG-IFN α -2a （ MedDRA PT で血中ビリルビン増加、高ビリルビン血症、抱合ビリルビン増加、血中非抱合ビリルビン増加とコーディングされた事象）国内臨床試験（安全性解析対象）436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で血中ビリルビン上昇関連事象が 30.5％（133/436 例）に認められました。 ■重症度国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験で認められた血中ビリルビン上昇関連事象は、一過性又は医学的介入 / 薬物治療は不要もしくは最小限のものを要した程度でした。3 剤すべての投与中止に至った症例はありませんでしたが、本剤の投与中止に至った症例は 4 例※認められました。 ※　いずれも国内第Ⅱ相臨床試験で規定した投与中止基準（基準値上限の2.5倍超）に合致した症例でした。第Ⅱ相臨床試験の結果を踏まえ、第Ⅲ相臨床試験では投与中止基準が基準値上限の5倍超に変更されました。 ■対処方法定期的に血中ビリルビン値及び肝機能検査値を測定してください。国内臨床試験時に認められたビリルビン値上昇は他の肝機能値上昇（ ALT、AST）を伴わず軽度かつ一過性でした。そのため、特に処置なく、治療継続が可能であると考えられますが、ビリルビン高値からの低下が認められない場合や他の肝機能値に異常がある場合等は治療継続によるリスクとベネフィットを考慮し、投与中止もご検討ください。参考として、次に国内第Ⅲ相臨床試験時の血中ビリルビン上昇の重症度別の対処方法をご紹介します。 13 ■特別な背景を有する患者集団※ 1 における血中ビリルビン上昇【参考】国内第Ⅲ相臨床試験で用いた血中ビリルビン値別の本剤の対処方法血中ビリルビン値男性、65 歳以上、及び血小板数低値（ 150 × 109/L 未満）の患者において、それぞれ血中ビリルビン対処方法 ≧ 1.1 ∼≦ 1.5 × ULN ※ すべての薬剤（本剤、PEG-IFN α、リバビリン）の投与の継続可否は、治験責任医師又は治験分担医師が判断する。＞ 1.5 ∼≦ 2.5 × ULN ※ ＞ 2.5 ∼≦ 5.0 × ULN ※ 再検査（検査結果確認後 48 時間以内に実施する）においても、同等もしくは高値となった場合は、本剤の投与を中止し、PEG-IFN α及びリバビリンの投与継続については治験責任医師又は治験分担医師が判断する。＞ 5.0 × ULN ※ ※　ULN（Upper Limit of Normal）基準値上限 ■血中総ビリルビン値の推移血中総ビリルビン値の上昇は一過性で、投与開始 1 週後より上昇、2 週時に最高値となり、本剤投与期間終了 4 週後にはベースライン付近まで回復しました。なお、血中ビリルビン上昇に伴い、ALT 値 /AST 値が上昇する傾向は認められませんでした。血中総ビリルビン濃度（平均値）の推移（本剤100mg 12週/24週群、PR群）上昇関連有害事象が多く認められました。 ※ 1　国内臨床試験の本剤 100mg12 週群において、年齢、性別、血小板数、及び BMI のカテゴリー別における安全性が検討されました。特別な背景を有する患者集団における血中ビリルビン上昇関連有害事象発現率（本剤 100mg 12 週群、PR 群）年齢患者集団 n 数（％） 65 歳未満本剤 100mg 12 週群 76/261 （29.1） PR 群 6/61 （9.8）性別 65 歳以上 28 /69 （40.6） 0/12 女性 54/133 （40.6） 50/197 （25.4） 4/31 （0）血小板数（ベースライン）男性 ※2 （12.9） 2/42 （4.8） 150 × 109/L 150 × 109/L 36/87 （41.4） 68/243 （28.0）未満 5/15 （33.3）以上 1/58 （1.7） ※2　国内第Ⅲ相臨床試験における年齢上限は70歳 ■発現機序（mg/dL） in vitro 試験での検討結果から、臨床で認められた血漿中ビリルビン濃度の上昇には、本剤による 1.25 OATP1B1 又は MRP2 阻害作用の関与が示唆されました。平均値 ± 標準誤差 1.00 基準値上限 ■症例概要重篤な高ビリルビン血症を発現した患者の概要を示します。総ビリルビン本剤との因果関係が否定されなかった重篤な高ビリルビン血症の 1 例 0.75 年齢・性別経過・処置転帰 C 型慢性肝炎の初回治療のため、3 剤併用療法を開始した。 7 日目（発現日） Grade 3 の総ビリルビン高値（ 4.2mg/dL）が認められ、 0.50 60 代 0.25 基準値下限 0 0 2 4 ● PR※1 73 71 73 ■ 本剤 100mg 12W※2 330 330 326 本剤 100mg 24W※2 66 66 66 8 69 12 66 16 64 20 64 24 62 322 314 304 303 297 66 62 55 54 51 28 36 42 48 治療終了 4 12 24（週）フォローアップ期間 49 59 55 55 73 69 59 64 19 19 18 18 330 324 305 313 1 1 1 1 66 65 53 63 女性本剤のみ休薬した。 9 日目総ビリルビン 3.2mg/dL に減少し、本剤の投与を再開※。 2 週目総ビリルビン値は 3.5mg/dL であった。黄疸症状を有しており、慎重な観察を行うため入院期間を延長した（当初の入院予定は投与開始日から 2 週間）。 2 週の 3 日後退院し、高ビリルビン血症は 14 週に回復と判断された。因果関係本剤：ほぼ確実回復 PEG-IFN α -2b 及びリバビリン：多分なし ※　国内臨床試験では、治験責任医師又は分担医師が必要と判断した場合、1回あたり最長4日間（休日等により被験者の来院が困難な場合には最長7日間）かつ累積16日間を超えない範囲での休薬が認められていましたが、原則、副作用や治療効果不十分等により本剤を中止した場合には、本剤の投与を再開しないでください。個々の被験者における血中総ビリルビン値の異常値は、ほとんどが基準値の 2.5 倍（ Grade2）以下でした。 Grade 別の血中総ビリルビン値異常（本剤 100mg 12 週 /24 週群、PR 群） ≧ 1.1 ∼≦ 1.5 × ULN ※ 3 ＞ 1.5 ∼≦ 2.5 × ULN ※ 3 ＞ 2.5 ∼≦ 5.0 × ULN ※ 3 Grade 3 Grade 4 ＞ 5.0 × ULN ※ 3 本剤 100mg12 週群※ 2 82/330（24.8） 60/330（18.2） 13/330（3.9） 1/330（0.3）本剤 100mg24 週群※ 2 13/66（19.7） 14/66（21.2） 3/66（4.5） 1/66（1.5） 5/73（6.8） 5/73（6.8） 1/73（1.4） 0/73（0）血中総ビリルビン値 n 数（％） PR 群 ※1 Grade 1 Grade 2 ※1　PR群：PEG-IFNα+リバビリン +プラセボ投与 ※2　本剤群：PEG-IFNα+リバビリン +本剤投与 ※3　ULN（Upper Limit of Normal）基準値上限 14 15 2）3 剤併用療法による重大な副作用 1-2）発疹（MedDRA PT で発疹、紅斑、丘疹性皮疹、薬疹、丘疹、皮膚剥脱、眼瞼紅斑、紅斑性皮疹、膿疱性皮疹とコーディングされた事象）国内臨床試験（安全性解析対象）436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で発疹関連事象が 46.6％（203/436 例）に認められました。国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験で認められた、発疹関連事象において、スティーブンス・ジョンソン症侯群又は中毒性表皮壊死等の重大な皮膚障害は認められておりませんが、入院の延長を伴う重篤な事象が 4 例、3 剤すべての投与中止に至った事象が 4 例に認められました。本剤投与中は、PEG-IFN α及びリバビリンの 2 剤併用療法時と同様に、観察を十分に行い、発疹・紅斑等の異常が認められた場合には、適切な処置を行ってください。本剤投与中は、患者の状態を観察し、重大な皮膚障害が疑われた場合には、必要に応じて皮膚科へ紹（194/436例）、ヘモグロビン減少が23.4％（102/436例）に認められました。しかし、本む）が44.5% 転帰因果関係 C 型慢性肝炎の初回治療のため、3 剤併用療法を開始した。 2 日目（発現日） Grade 2 の発疹［上・下肢（近位）、背部、臀部にかけて発赤剤を含む３剤併用療法による貧血の増悪は認められませんでした。 ■重症度を伴う丘疹（融合性＋、そう痒あり）］を認める。キソフェナジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンクリーム及びプロピオン酸クロベタゾール（白色ワセリン）で治療。症状不変のため経過観察とし、入院期間を延長。 10 日目退院。 28 日目発疹は回復。 ■対処方法国内臨床試験（安全性解析対象） 436例において、3剤併用療法を実施した患者で貧血（溶血性貧血含本剤との因果関係が否定されなかった重篤な発疹の 1 例男性重大な皮膚障害の発現は認められませんでしたが、入院を伴う重篤な多形紅斑が 0.2％（ 1/436 例）に 2-2）貧血（MedDRA PT で貧血、溶血性貧血、ヘモグロビン減少とコーディングされた事象）入院の延長を伴う重篤な発疹を発現した患者の概要を示します。 50 代国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験において、スティーブンス・ジョンソン症侯群又は中毒性表皮壊死といった介するなど、適切な処置を行ってください。 ■症例概要 5 日目本剤、PEG-IFN α -2a、及びリバビリンの投与を中止。経口フェ ■重症度認められました。 ■対処方法経過・処置国内臨床試験（安全性解析対象）436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で多形紅斑が 0.7％（3/436 例）に認められました。 ■重症度年齢・性別 2-1）多形紅斑回復本剤、PEG - IFN α -2a 及びリバビリンとの因果関係：可能性大国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験において、入院を伴う重篤な貧血が 0.2％（1/436 例）に認められました。 1-3）光線過敏症（MedDRA PT で光線過敏性反応、サンバーン、光線性皮膚症とコーディングされた事象）国内臨床試験（安全性解析対象）436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で光線過敏性反応関連事象が 1.8％（8/436 例）に認められました。 ■重症度国内第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験で認められた、光線過敏症関連事象において、重篤と判断された事象や投与中止に至った事象はありませんでした。しかし、in vitro 試験で光毒性が認められており、海外臨床試験において、入院を要する重篤な光線過敏症が報告されています。 ■対処方法本剤を含む 3 剤併用療法中は、日中の屋外に出るときは濃い色の長袖や帽子を着用したり、日焼け止めを塗布する等、一般的な光線過敏症の予防対策をして紫外線に当たらないよう患者に指導してください。 16 17 ■対処方法 ■ヘモグロビン量の推移 PEG-IFN α及びリバビリンの重大な副作用の一つに貧血が知られています。本剤を含む 3 剤併用療ヘモグロビン量（平均値）の低下は、投与開始 8 週までに減少を認め、その後ほとんどの症例において法中は、定期的に血液学的検査を実施し、ヘモグロビン減少等が発現した場合には、ヘモグロビンの低値で推移し、全ての薬剤投与終了後速やかに上昇し、後観察 12 週にベースライン付近まで回復し濃度に応じ、PEG-IFN α及びリバビリンの最新の添付文書に従い、減量・中止等の適切な処置を行っました。てください（各製品の最新の添付文書をご参照ください）。ヘモグロビン量（平均値）の推移（本剤100mg 12週/24週群、PR群）【参考】PEG-IFN α -2a 及びリバビリン 2 剤併用療法時（C 型慢性肝炎）の減量・投与中止基準検査項目好中球数血小板数数値 750/ μ L 未満変更なし 500/ μ L 未満 50,000/ μ L 未満（g/dL） PEG-IFN α -2a リバビリン 90 μ g に減量中止（ 50,000/ μ L 以上に回復後 90 μ g で再開可）中止 25,000/ μ L 未満 13.0 中止（再開不可）減量 600mg/ 日→ 400mg/ 日変更なし 800mg/ 日→ 600mg/ 日 1,000mg/ 日→ 600mg/ 日 8.5g/dL 未満ヘモグロビン量（心疾患又はその既往あり）ヘモグロビン量 10g/dL 未満ヘモグロビン量（心疾患又はその既往なし）中止減量 10g/dL 未満、又は投与中、 600mg/ 日→ 400mg/ 日投与前値に比べ 2g/dL 以変更なし 800mg/ 日→ 600mg/ 日上の減少が 4 週間持続 1,000mg/ 日→ 600mg/ 日 8.5g/dL 未満、又は減量後、 4 週間経過しても 12g/dL 12.0 11.0 10.0 9.0 中止未満 8.0 【参考】PEG-IFN α -2b 及びリバビリン 2 剤併用療法時（C 型慢性肝炎）の減量・投与中止基準検査項目白血球数好中球数血小板数ヘモグロビン量平均値 ± 標準誤差 14.0 中止数値 1,500/mm3 未満変更なし 1,000/mm3 未満 750/mm3 未満 500/mm 未満 50,000/mm3 未満半量に減量中止 3 80,000/mm3 未満半量に減量中止変更なし変更なし半量に減量中止 PEG-IFN α -2a 及びリバビリン 2 剤併用療法時（C 型慢性肝炎）と共通詳細は各製品の最新添付文書をご参照ください。 0 2 4 8 12 16 20 24 28 36 42 48 PEG-IFN α -2b リバビリン ● PR※1 73 72 73 ■ 本剤 100mg 12W※2 330 330 327 本剤 100mg 24W※2 66 66 66 69 66 64 64 62 321 313 305 302 296 66 62 55 54 51 治療終了 4 24（週） 12 フォローアップ期間 60 58 55 55 73 69 59 64 20 19 3 18 330 325 302 313 1 1 1 1 66 66 52 63 （ Grade 2）までの低下個々の被験者におけるヘモグロビン量（平均値）の低下は、ほとんどが 8.0g/dL でした。 Grade 別のヘモグロビン量（平均値）異常（本剤 100mg 12 週 /24 週群、PR 群）ヘモグロビン量 n 数（％） Grade 1 9.5-10.5g/dL 本剤 100mg12 週群※ 2 131/330（39.7） 86/330（26.1） 3/330（0.9） 0/330（0）本剤 100mg24 週群※ 2 17/6（25.8） 27/66（40.9） 1/66（1.5） 0/66（0） PR 群※ 1 35/73（47.9） 20/73（27.4） 1/73（1.4） 0/73（0） Grade 2 8.0-9.4g/dL Grade 3 6.5-7.9g/dL Grade 4 ＜ 6.5g/dL ※1　PR群：PEG-IFNα+リバビリン +プラセボ投与 ※2　本剤群：PEG-IFNα+リバビリン +本剤投与 18 19 4）腎機能への影響 ■特別な背景を有する患者集団※ 1 における貧血関連有害事象（MedDRA PT で貧血、溶血性貧血、又はヘモグロビン減少とコーディングされた事象） 65 歳以上、女性において、それぞれ貧血関連有害事象が多く認められました。なお、同様の傾向が PR 群でも認められました。 ※ 1　国内臨床試験の本剤 100mg 12 週群において、年齢、性別、血小板数、及び BMI のカテゴリー別における安全性が検討されました。特別な背景を有する患者集団における貧血関連有害事象発現率（本剤 100mg 12 週群、PR 群）年齢国内臨床試験（安全性解析対象）436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で血中クレアチニン増加が 0.5％（2/436 例）認められましたが、腎機能への大きな影響は認められませんでした。 ■血中クレアチニン量の推移血中クレアチニン量（平均値）にほとんど変化はなく、血中クレアチニン量が基準値上限の 1.5 倍（Grade 2）を超えた事象は認められませんでした。性別患者集団 n 数（％） 65 歳未満本剤 100mg 12 週群 198/261（75.9） 58/69（84.1） 94/133（70.7） PR 群 45/61（73.8） 11/12（91.7） 21/31（67.7） 65 歳以上 ※2 男性血中クレアチニン量（平均値）の推移（本剤100mg 12週/24週群、PR群）女性 162/197（82.2）（mg/dL） 35/42（83.3）平均値 ± 標準誤差 ※2　国内第Ⅲ相臨床試験における年齢上限は70歳基準値上限 1.0 0.9 血中クレアチニン量 3）その他頻度の高かった副作用国内臨床試験（安全性解析対象） 436 例において、3 剤併用療法を実施した患者で 30 ％以上の頻度で発現した副作用［ MedDRA PT］は、発熱（ 54.4％）、白血球数減少（ 50.9％）、倦怠感（ 46.1％）、貧血（ 44.3％）、発疹（ 41.1％）、好中球数減少（ 39.9％）、頭痛（ 39.0％）、血小板数減少（ 35.8％）でした。（詳「副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧」をご参照ください。）細は p.22 0.8 0.7 0.6 3 剤併用療法時に上記の副作用が高頻度に認められました。本剤を含む 3 剤併用療法中は、PEG-IFN α及びリバビリンの 2 剤併用療法時と同様に観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な基準値下限 0.5 処置を行ってください。 0.4 0 2 4 ● PR※1 73 71 73 ■ 本剤 100mg 12W※2 330 330 326 本剤 100mg 24W※2 66 66 66 8 69 12 66 16 64 20 64 24 62 322 314 304 303 297 66 62 55 54 51 28 36 42 48 治療終了 4 24（週） 12 フォローアップ期間 49 59 55 55 73 69 59 64 19 19 18 18 330 324 305 313 1 1 1 1 66 65 53 63 ※1　PR群：PEG-IFNα+リバビリン +プラセボ投与 ※2　本剤群：PEG-IFNα+リバビリン +本剤投与 20 21 5）副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧国内臨床試験（安全性解析対象症例）436 例において、3 剤併用療法を実施中の患者で副作用（MedDRA PT）が 97.7％（426/436 例）に認められました。安全性解析対象症例数 436 例副作用発現症例数 426 例副作用発現症例率（%） 97.7% 副作用の種類感染症および寄生虫症鼻咽頭炎膀胱炎咽頭炎口腔ヘルペス気管支炎蜂巣炎外耳炎足部白癬上気道感染カンジダ症感染性皮膚炎胃腸炎麦粒腫ヘルペス性角膜炎腹膜炎肺炎急性腎盂腎炎膿疱性皮疹鼻炎敗血症副鼻腔炎皮下組織膿瘍感染性腸炎感染性皮膚嚢腫良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）脂肪腫皮膚乳頭腫血液およびリンパ系障害貧血白血球減少症好中球減少症血小板減少症赤血球減少症溶血性貧血免疫系障害過敏症内分泌障害甲状腺機能低下症甲状腺障害 22 発現症例数（%） 53（12.2） 19（ 4.4） 7（ 1.6） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 207（47.5） 193（44.3） 34（ 7.8） 25（ 5.7） 17（ 3.9） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 13（ 3.0） 4（ 0.9） 3（ 0.7）副作用の種類甲状腺機能亢進症慢性甲状腺炎バセドウ病自己免疫性甲状腺炎代謝および栄養障害食欲減退低カルシウム血症高尿酸血症低カリウム血症高トリグリセリド血症低アルブミン血症低コレステロール血症糖尿病高血糖高脂血症精神障害不眠症うつ病気分変化睡眠障害不安抑うつ気分神経過敏不安障害適応障害神経系障害頭痛味覚異常浮動性めまい感覚鈍麻体位性めまい傾眠注意力障害知覚過敏失神アカシジア味覚減退末梢性ニューロパチー錯感覚嗅覚錯誤失神寸前の状態発現症例数（%） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 127（29.1） 108（24.8） 13（ 3.0） 6（ 1.4） 5（ 1.1） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 83（19.0） 72（16.5） 7（ 1.6） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 220（50.5） 170（39.0） 44（10.1） 14（ 3.2） 10（ 2.3） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2）副作用の種類緊張性頭痛振戦三叉神経痛眼障害網膜滲出物網膜出血網膜症眼乾燥眼瞼炎結膜炎アレルギー性結膜炎眼痛眼そう痒症眼部不快感眼精疲労羞明硝子体浮遊物霰粒腫結膜出血糖尿病網膜症眼瞼紅斑眼瞼浮腫視神経乳頭出血網膜虚血閃輝暗点霧視視力障害眼瞼そう痒症耳および迷路障害回転性めまい耳鳴耳不快感感音性難聴耳痛耳管開放耳管炎頭位性回転性めまい突発難聴外耳痛外耳の炎症心臓障害動悸心拡大上室性期外収縮血管障害高血圧起立性低血圧潮紅低血圧静脈瘤発現症例数（%） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 67（15.4） 17（ 3.9） 10（ 2.3） 10（ 2.3） 6（ 1.4） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 25（ 5.7） 8（ 1.8） 6（ 1.4） 5（ 1.1） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 7（ 1.6） 5（ 1.1） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 10（ 2.3） 4（ 0.9） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2）副作用の種類ほてり呼吸器、胸郭および縦隔障害咳嗽口腔咽頭痛湿性咳嗽呼吸困難鼻漏口腔咽頭不快感鼻出血鼻部不快感発声障害間質性肺疾患上気道の炎症喘息アレルギー性鼻炎くしゃみ胃腸障害口内炎悪心下痢腹部不快感便秘上腹部痛嘔吐口唇炎歯肉炎腹痛胃炎心窩部不快感口内乾燥齲歯舌炎口腔内不快感歯周炎口の錯感覚アフタ性口内炎おくび胃食道逆流性疾患歯肉出血舌痛歯痛腹部膨満下腹部痛腹部圧痛裂肛バレット食道消化不良小腸炎腸炎硬便発現症例数（%） 1（ 0.2） 86（19.7） 38（ 8.7） 18（ 4.1） 10（ 2.3） 7（ 1.6） 6（ 1.4） 6（ 1.4） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 249（57.1） 80（18.3） 64（14.7） 48（11.0） 46（10.6） 29（ 6.7） 18（ 4.1） 16（ 3.7） 13（ 3.0） 7（ 1.6） 6（ 1.4） 6（ 1.4） 5（ 1.1） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 23 副作用の種類白色便萎縮性胃炎びらん性胃炎胃腸障害血便排泄痔核過敏性腸症候群歯周病肛門周囲痛流涎過多舌障害口唇びらん直腸しぶり口の感覚鈍麻胃腸の炎症歯肉紅斑舌色素沈着肝胆道系障害高ビリルビン血症肝機能異常脂肪肝肝細胞損傷皮膚および皮下組織障害発疹そう痒症脱毛症皮膚乾燥紅斑湿疹全身性そう痒症光線過敏性反応蕁麻疹アレルギー性皮膚炎皮脂欠乏性湿疹紅色汗疹接触性皮膚炎多形紅斑丘疹性皮疹ざ瘡アトピー性皮膚炎薬疹貨幣状湿疹扁平苔癬丘疹ひび・あかぎれ皮膚剥脱乾皮症色素沈着障害皮膚嚢腫発汗障害 24 発現症例数（%） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 45（10.3） 36（ 8.3） 8（ 1.8） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 320（73.4） 179（41.1） 100（22.9） 98（22.5） 27（ 6.2） 27（ 6.2） 9（ 2.1） 7（ 1.6） 5（ 1.1） 5（ 1.1） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2）副作用の種類斑状出血結節性紅斑皮下出血爪変色爪の障害皮膚疼痛紫斑紅斑性皮疹酒さ脂漏性皮膚炎皮膚びらん爪破損光線性皮膚症慢性蕁麻疹爪色素沈着乾癬様皮膚炎筋骨格系および結合組織障害関節痛筋肉痛背部痛筋骨格硬直関節炎四肢痛筋痙縮頚部痛関節拘縮関節硬直関節腫脹腰部脊柱管狭窄症筋攣縮筋骨格痛変形性脊椎症滑液嚢腫顎関節症候群腱鞘炎筋骨格不快感腎および尿路障害頻尿蛋白尿着色尿夜間頻尿膀胱炎様症状生殖系および乳房障害不正子宮出血外陰部びらん月経困難症子宮内膜症月経過多不規則月経腟分泌物発現症例数（%） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 176（40.4） 112（25.7） 61（14.0） 36（ 8.3） 12（ 2.8） 6（ 1.4） 5（ 1.1） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 8（ 1.8） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 9（ 2.1） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2）副作用の種類乳房不快感先天性、家族性および遺伝性障害表皮融解発現症例数（%） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2）一般・全身障害および投与部位の状態 354（81.2）発熱倦怠感疲労注射部位反応悪寒注射部位そう痒感口渇無力症胸部不快感注射部位紅斑胸痛熱感疼痛非心臓性胸痛顔面浮腫異常感冷感注射部位静脈炎易刺激性末梢性浮腫乾燥症臨床検査白血球数減少好中球数減少血小板数減少ヘモグロビン減少血中ビリルビン増加ヘマトクリット減少赤血球数減少血中トリグリセリド増加体重減少血中カルシウム減少リパーゼ増加血中コレステロール減少 237（54.4） 201（46.1） 51（11.7） 37（ 8.5） 7（ 1.6） 5（ 1.1） 4（ 0.9） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 3（ 0.7） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 2（ 0.5） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 1（ 0.2） 357（81.9） 222（50.9） 174（39.9） 156（35.8） 102（23.4） 83（19.0） 67（15.4） 59（13.5） 44（10.1） 36（ 8.3） 30（ 6.9） 27（ 6.2） 24（ 5.5）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 21（ 4.8）アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 18（ 4.1）高比重リポ蛋白減少血中アルブミン減少血中尿酸増加 17（ 3.9） 15（ 3.4） 15（ 3.4）血中アルカリホスファターゼ増加 15（ 3.4）血中乳酸脱水素酵素増加 14（ 3.2）副作用の種類発現症例数（%）血中甲状腺刺激ホルモン増加 14（ 3.2）抱合ビリルビン増加血中リン減少 α1 酸性糖蛋白増加好酸球百分率増加アミラーゼ増加血中非抱合ビリルビン増加低比重リポ蛋白減少単球百分率増加リンパ球百分率増加血中カリウム減少尿中血陽性肝機能検査異常総蛋白減少トランスアミナーゼ上昇血中クレアチニン増加血中ブドウ糖増加血圧低下血圧上昇好酸球数減少 13（ 8（ 7（ 7（ 6（ 6（ 6（ 6（ 5（ 4（ 3（ 3（ 3（ 3（ 2（ 2（ 2（ 2（ 2（ 3.0） 1.8） 1.6） 1.6） 1.4） 1.4） 1.4） 1.4） 1.1） 0.9） 0.7） 0.7） 0.7） 0.7） 0.5） 0.5） 0.5） 0.5） 0.5） γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 2（ 0.5）好中球百分率減少尿中蛋白陽性尿色調異常血中ナトリウム減少 2（ 2（ 2（ 1（血中甲状腺刺激ホルモン減少 1（ 0.2）血中尿素増加心電図Ｔ波逆転ＩＮＲ減少脂質減少平均赤血球容積増加総蛋白増加甲状腺機能検査異常心電図異常Ｔ波リンパ球百分率減少肝酵素上昇尿沈渣異常尿中ウロビリノーゲン増加傷害、中毒および処置合併症サンバーン凍瘡上顆炎転倒創合併症 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 1（ 6（ 2（ 1（ 1（ 1（ 1（ 0.5） 0.5） 0.5） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） 1.4） 0.5） 0.2） 0.2） 0.2） 0.2） MedDRA/J V15.0 承認時社内集計 25 4 患者向け資材 ■患者向けの資材を準備中です。なお、患者向け資材は、弊社の医薬品情報サイト「 URL:http://www.janssen.co.jp 」でご案内しております。 26 27 MEMO MEMO