ウサギ摘出心臓を用いた各種イオンチャネルブロッカーの DSTC 心機能に対する影響 ○ 中野浩司、松原史典、金納明宏株式会社薬物安全性試験センター Drug Safety Testing Center 目東松山研究所的近年医薬品開発において、心機能に対する安全性評価はより重要視されるようになるとともに、各種イオンチャネルに対する化合物の影響が注目されるようになってきた。そこで我々は、ウサギ摘出心臓を用いて各種イオンチャネルブロッカーの心機能に対する影響について検討を行った。方法 Krebs-Henseleit 液 (37.0 ± 0.2ºC，pH 7.4 ± 0.1) 流速 25 mL/min，灌流圧 70 mmHg ウサギから心臓を摘出後、ランゲンドルフ式摘出心臓循環装置に取り付けた。 37.0±0.2℃、pH7.4±0.1 に調整した Krebs-Henseleit 液を灌流させることで心臓を維持し灌流液た。左心室内圧、心電図および単相性活動電位の測定を行った。化合物の適用は、3 用カニューレ (大動脈) 量を各 20 分間隔で累積適用した。左心室内圧 [収縮期最大圧 (LVPSP)、拡張終期圧 (LVEDP) および一次微分最大値心電図電極 (－) (カニューレ) バルーンカテーテル (左心室内) (LV dP/dt max)]、心電図 [心拍数 (RR 間隔)、PR 間隔、QRS 時間、QT 間隔および QTc (Fridericia’s formula: QTc=QT/RR1/3)] および単相性活動電位 (MAPD30、MAPD90 および MAP電極 (左心室自由壁) 左心室 MAPD30-90) について解析した。結 Ca チャネルブロッカー (Nifedipine; 3, 10, 30 nmol/L) 25 5 0 0 -25 -5 -50 -10 200 300 % Change from Pre (%) 10 50 10 25 5 0 0 -25 -5 -50 -10 0 10 20 Concentration (nmol/L) Concentration (μmol/L) HR MAPD90 PR MAPD30-90 QRS LVPSP QTc LV dP/dt max MAPD30 LVEDP HR MAPD90 5 0 0 -25 -5 -50 -10 20 30 % Change from Pre (%) 25 10 PR MAPD30-90 QRS LVPSP 10 25 5 0 0 -25 -5 -50 -10 0 QTc LV dP/dt max MAPD30 LVEDP HR MAPD90 10 20 Concentration (nmol/L) 5 0 0 -25 -5 -50 -10 HR MAPD90 PR MAPD30-90 QRS LVPSP 8 QTc LV dP/dt max 10 % Change from Pre (%) 25 4 6 Concentration (μmol/L) QRS LVPSP QTc LV dP/dt max MAPD30 LVEDP 50 10 25 5 0 0 -25 -5 -50 -10 0 HR MAPD90 MAPD30 LVEDP 総 20 40 60 Concentration (μmol/L) PR MAPD30-90 QRS LVPSP 80 QTc LV dP/dt max 100 LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) 10 2 PR MAPD30-90 30 K チャネルブロッカー (4-Aminopyridine; 10, 30, 100 μmol/L) 50 LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) % Change from Pre (%) IK1 ブロッカー (ML133; 1, 3, 10 μmol/L) 0 MAPD30 LVEDP 50 Concentration (μmol/L) HR MAPD90 QTc LV dP/dt max LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) 10 0 QRS LVPSP IKr ブロッカー (E-4031; 3, 10, 30 nmol/L) 50 LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) % Change from Pre (%) IKs ブロッカー (Chromanol 293B; 3, 10, 30 μmol/L) PR MAPD30-90 30 LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) 50 100 果 LVEDP; Δ value from Pre (mmHg) % Change from Pre (%) Na チャネルブロッカー (Lidocaine; 30, 100, 300 μmol/L) 0 右心室心電図電極 (+) (心尖部) MAPD30 LVEDP 括各種イオンチャネルブロッカーの作用を検出することができた。ウサギ摘出心臓を用いた総合的な心機能評価の有用性が示唆された。 Copyright 2014, Drug Safety Testing Center Co.,Ltd. http://www.dstc.jp/