市 販 直 後 調 査 2014 年 10 月～2015 年 4 月 2014 年 10 月改訂（第 3 版） 医 師：処方医の制限 薬剤師：処方医の確認 日本標準商品分類番号 87449 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成 スギ花粉症の減感作療法（アレルゲン免疫療法）薬 処方せん医薬品 注) 注)注意－医師等の処方せんにより使用すること 剤 形 液剤（舌下液剤） 製 剤 の 規 制 区 分 処方せん医薬品 規 量 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル、パック 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 名 該当しない 一 格 ・ 般 含 注意－医師等の処方せんにより使用すること 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発 売 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 ：2014 年 1 月 17日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 ：2014 年 9 月 2日 発 売 年 月 日 ：2014 年10 月 8日 開発・製造販売（輸入）・ 提 携 ・ 販 売 会 社 名 製 造 販 売 元 ：鳥 居 薬 品 株 式 会 社 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 鳥居薬品株式会社 お客様相談室 TEL：0120-316-834 FAX：03-3231-6890 医療関係者向けホームページ http://www.torii.co.jp （医療関係者の皆様へ） 本 IF は 2014 年 9 月作成の添付文書の記載に基づき作成した。 最新の添付文書情報は、医薬品医療機器情報提供ホームページ http://www.info.pmda.go.jp/ にてご確認ください。 IF 利用の手引きの概要 ―日本病院薬剤師会― 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す） がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用 情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な 場合がある。 医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質 疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するた めの情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。 昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品イ ンタビューフォーム」（以下、IF と略す）の位置付け並びに IF 記載様式を策定した。 その後、医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた。 更に 10 年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬 剤師、双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成 20 年 9 月に 日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では、IF を紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF 等の電磁的 データとして提供すること（e-IF）が原則となった。この変更にあわせて、添付文書に おいて「効能・効果の追加」、 「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があ った場合に、改訂の根拠データを追加した最新版の e-IF が提供されることとなった。 最新版の e-IF は、（独）医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ （http://www.info.pmda.go.jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師 会では、e-IF を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮し て、薬価基準収載にあわせて e-IF の情報を検討する組織を設置して、個々の IF が添付 文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を 再評価し、製薬企業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とする ことを考えた。そこで今般、IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公 表する運びとなった。 2. IF とは IF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、 医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の 適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の 医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬 企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの 及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い 換えると、製薬企業から提供された IF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応すると ともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。 ［IF の様式］ ①規格は A4 版、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記 載し、一色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒 体ではこれに従うものとする。 ②IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文 を記載するものとし、2 頁にまとめる。 ［IF の作成］ ①IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。 ②IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師 をはじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」 （以下、 「IF 記載要領 2013」と略す） により作成された IF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子 媒体（PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①「IF 記載要領 2013」は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用とな る。 ②上記以外の医薬品については、 「IF 記載要領 2013」による作成・提供は強制される ものではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点 並びに適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改 訂される。 3. IF の利用にあたって 「IF 記載要領 2013」においては、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本として いる。情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。 電子媒体の IF については、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホーム ページに掲載場所が設定されている。 製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、 IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等につ いては製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関 しては、IF が改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知 らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備す るとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホーム ページで確認する。 なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での 発売状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意す べきである。 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して 頂きたい。しかし、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、 製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載 要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・表 現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。 また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、インターネット での公開等も踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていること を理解して情報を活用する必要がある。 （2013 年 4 月改訂） 目次 I. 概要に関する項目 ················································ 1 10.製剤中の有効成分の確認試験法 ····················· 10 1.開発の経緯 ································································· 1 11.製剤中の有効成分の定量法······························· 10 2.製品の治療学的・製剤学的特性 ························· 2 12.力価 ············································································ 11 II. 名称に関する項目 ··············································· 5 13.混入する可能性のある夾雑物 ····························· 11 1.販売名 ·········································································· 5 14.注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 11 2.一般名 ·········································································· 5 15.刺激性 ······································································· 13 3.構造式又は示性式··················································· 5 16.その他·········································································· 13 4.分子式及び分子量 ··················································· 5 V. 治療に関する項目 ··········································· 14 5.化学名（命名法） ······················································· 5 1.効能又は効果 ·························································· 14 6.慣用名、別名、略号、記号番号 ·························· 5 2.用法及び用量 ·························································· 15 7.CAS 登録番号 ··························································· 5 3.臨床成績··································································· 17 III. 有効成分に関する項目 ···································· 6 VI. 薬効薬理に関する項目································· 26 1.物理化学的性質 ······················································· 6 1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ···· 26 2.有効成分の各種条件下における安定性 ············ 6 2.薬理作用··································································· 26 3.有効成分の確認試験法 ········································· 7 VII. 薬物動態に関する項目 ······························· 28 4.有効成分の定量法 ··················································· 7 1.血中濃度の推移・測定法····································· 28 IV. 製剤に関する項目 ············································· 8 2.薬物速度論的パラメータ ······································· 28 1.剤形 ·············································································· 8 3.吸収 ············································································ 29 2.製剤の組成 ································································· 8 4.分布 ············································································ 29 3.用時溶解して使用する製剤の調製法 ················· 8 5.代謝 ············································································ 30 4.懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ················· 9 6.排泄 ············································································ 30 5.製剤の各種条件下における安定性 ····················· 9 7.トランスポーターに関する情報 ······························· 30 6.溶解後の安定性······················································ 10 8.透析等による除去率 ·············································· 30 7.他剤との配合変化（物理化学的変化）············· 10 VIII. 安全性（使用上の注意等）に関する項目··· 31 8.溶出性 ········································································ 10 1.警告内容とその理由 ··············································· 31 9.生物学的試験法 ····················································· 10 2.禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ··········· 32 3.効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 ···· 32 11.薬価基準収載年月日 ··········································· 51 4.用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 ···· 32 12.効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等 5.慎重投与内容とその理由······································ 32 の年月日及びその内容 ·········································· 51 6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ····· 33 13.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ····· 51 7.相互作用 ··································································· 38 14.再審査期間 ······························································ 51 8.副作用 ········································································ 39 15.投薬期間制限医薬品に関する情報 ················· 51 9.高齢者への投与 ······················································ 44 16.各種コード·································································· 51 10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与························· 44 17.保険給付上の注意················································· 51 11.小児等への投与······················································· 44 XI. 文献 ···································································· 52 12.臨床検査結果に及ぼす影響································ 45 1.引用文献··································································· 52 13.過量投与 ··································································· 45 2.その他の参考文献··················································· 53 14.適用上の注意 ·························································· 45 XII. 参考資料 ························································· 54 15.その他の注意····························································· 45 1.主な外国での発売状況········································· 54 16.その他 ·········································································· 45 2.海外における臨床支援情報 ································ 54 IX. 非臨床試験に関する項目 ···························· 46 XIII. 備考 ·································································· 55 1.薬理試験 ··································································· 46 その他の関連資料 ······················································· 55 2.毒性試験 ··································································· 46 X. 管理的事項に関する項目 ····························· 48 1.規制区分 ··································································· 48 2.有効期間又は使用期限 ······································· 48 3.貯法・保存条件 ······················································· 48 4.薬剤取扱い上の注意点 ········································ 48 5.承認条件等 ······························································ 49 6.包装 ············································································ 49 7.容器の材質 ······························································· 50 8.同一成分・同効薬 ·················································· 50 9.国際誕生年月日 ····················································· 50 10.製造販売承認年月日及び承認番号 ················ 50 I. 概要に関する項目 1.開発の経緯 減感作療法(アレルゲン免疫療法)は、1911 年に Noon ら 1）が初めて報告して以来 100 年を経過す る治療法で、アレルギー疾患の原因であるアレルゲンを少量から投与し、徐々に増量し、アレルゲ ンに対する反応を減弱させることにより、アレルギー反応の進展を防ぐことを目的とするもので、 本治療法の位置付けについては 1998 年に WHO の Position Paper2）に記載されている。 我が国においては、鳥居薬品が 1963 年にアレルゲン免疫療法薬としてアレルゲンハウスダストエ キス※1 を、また 1969 年には治療用のスギ花粉エキスの販売を開始し、その後治療用のスギ花粉エ キスについては、標準化の検討を行い、2000 年にスギ花粉の主要抗原である Cry j 1※2 量を一定の 範囲で含有する治療用の標準化スギ花粉エキス※3 を発売した。 従来、アレルゲン免疫療法は皮下注射による方法(SCIT：Subcutaneous Immunotherapy)が中心 であったが、投与が煩雑で、注射による疼痛、長期間に渡る定期的な通院等、患者の負担が大きく、 また、アナフィラキシーショック等の重篤な副作用の発現が課題となっていた。このためヨーロッ パを中心に、注射以外の投与方法が検討され、1986 年には舌下免疫療法(SLIT：Sublingual Immunotherapy)の最初の randomized controlled trial が報告 3）された。その後も数多くの SLIT の臨床試験が行われ、2009 年の WAO(World Allergy Organization)の Position Paper4）に SLIT の有用性が記されている。 我が国でもスギ花粉症に対する SLIT の臨床研究（厚生労働科学研究 5）、東京都福祉保険局 6）等 7) ～12) ）が実施され、有用性が評価されてきた。 鳥居薬品では、これらの SLIT の有用性データ 5)～12)を踏まえ、スギ花粉症に対する SLIT 製剤の開 発を行い、2012 年 12 月製造販売承認申請を行い、2014 年 1 月にシダトレンスギ花粉舌下液製剤 の製造販売承認を取得した。 ※1：現在の販売名 治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ハウスダスト 1:10、1:100 診断用アレルゲン皮内エキス治療用アレルゲンエキス皮下注「トリイ」ハウスダスト 1:1,000 ※2：Cry j1：日本スギ（Cryptomeria japonica）花粉中に存在する主要アレルゲンの一つであり、ヒト皮膚反応活 性と相関することが報告されている 13）。 ※3：現在の販売名 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉 2,000JAU/mL、200JAU/mL -1- 2.製品の治療学的・製剤学的特性 本剤は、国内で初めて承認された原因アレルゲンを含有するスギ花粉エキスを舌下に投与するアレ ルゲン免疫療法薬(SLIT 製剤)である。［「V．1．効能又は効果、2．用法及び用量」の項］参照 本剤は、従来の皮下注射によるアレルゲン免疫療法薬(SCIT 製剤)とは異なり、1 日 1 回、舌下に 滴下する方法で、患者が自ら服用する製剤である。［「V．2．用法及び用量」の項］参照 本剤は、原因アレルゲンを含有する製剤であり、アレルギー反応の誘発(特にアナフィラキシーシ ョックの発現)に注意が必要である。 このため本剤投与に際しては、緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し、減感作療法に関する 十分な知識・経験を持つ医師のもと投与すべきであることを踏まえ、以下の警告を設定し、承認条 件が課されている。 【警告】 本剤は、緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し、本剤に関する十分な知識と減感作療法に 関する十分な知識・経験を持ち、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師のもとで 処方・使用すること。薬剤師においては、調剤前に当該医師を確認した上で調剤を行うこと。 【承認条件】 舌下投与による減感作療法に関する十分な知識・経験を持つ医師によってのみ処方・使用される とともに、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師・医療機関のもとでのみ用いら れ、薬局においては調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤がなされるよう、製造販売 にあたって必要な措置を講じること。 (1) 本剤処方及び調剤時の留意点 1) 医師の処方に関する制限 本剤を処方できる医師の要件は 関連学会主催の舌下免疫療法（減感作療法）に関する講習会を受講し、続いて鳥居薬品が実施す る「シダトレン適正使用 e ラーニング」、「シダトレン適正使用 e テスト」及び「医療機関登録」 を行い「受講修了医師」としてデータベースに登録された医師である。 ［「Ⅷ．1．警告内容とその理由」の項］参照 -2- 2) 薬剤師による確認 本剤を調剤する薬剤師は 本剤を調剤する前に、本剤の処方元医師が、「受講修了医師」であるか否かの確認（①医師名ま たはシダトレン受講修了医師番号、②医療機関名）をシダトレン登録医師確認窓口（コールセン ター若しくは確認用サイト）にて必ず行う。 なお、シダトレン登録医師確認窓口は、本剤発売日までに稼働する。 また、患者に対しては本剤の服用に際し、医師に相談すべきこと、服用方法、服用上の注意、取 扱い方法、服用後特に気をつけることの理解及び患者携帯カード※の携帯を確認する。 ［「Ⅷ．1．警告内容とその理由」の項］参照 ［「X．4．(3) 調剤時の留意点について」の項］参照 ※：患者携帯カード 患者本人及びかかりつけ医療機関の情報、シダトレン服用後のアナフィラキシーの前兆等について記載され たカード 詳細は弊社 MR または医療者用 Web サイト「アレルゲン免疫療法.jp｣ 参照 3) 本剤投与に際し対象となる患者の確認 ① 投与禁忌患者（「禁忌」より） ・本剤の投与によりショックを起こしたことのある患者 ・重症の気管支喘息患者 ・悪性腫瘍、または免疫系に影響を及ぼす全身性疾患（例えば自己免疫疾患、免疫複合体疾 患、または免疫不全症等） ② 投与前の確認事項（「効能又は効果に関連する使用上の注意」より） ・本剤の投与開始に際し、皮膚反応テスト〔スクラッチテスト（プリックテスト）、皮内テス ト〕または特異的 IgE 抗体検査を行い、スギ花粉症の確定診断を行うこと。 ・本剤の投与開始にあたっては、前シーズンの花粉飛散時期における患者の症状を踏まえ、 他の治療法も勘案した上で、本剤の適用の可否を判断すること。 ・スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い（特異的 IgE 抗体値が高い）スギ花粉 症患者に対する本剤の有効性、安全性は確立していない。 4) 初回投与時の注意（用法及び用量に関連する使用上の注意の項 参照） ① スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しない。 ② 初回投与時は医師の監督のもと、投与後少なくとも 30 分間は患者を安静な状態に保たせ、十 分な観察を行う。また、ショック、アナフィラキシー等の発現時に救急処置のとれる準備を しておく。 -3- 5) 患者への説明・指導すべき事項（重要な基本的注意(1)～(6)） ① 本剤の投与により、アレルギー反応に基づく副作用、特にアナフィラキシー等の発現のおそ れがあり、また発現した際の対処法について患者等に対して十分に説明し、理解を得た上で 使用を開始する。 ② 本剤服用後 30 分、投与開始初期、スギ花粉飛散時期はアナフィラキシー等の発現に特に注意 する。 ③ 本剤を服用する前後 2 時間程度は、激しい運動、アルコール摂取、入浴等を避ける。 ④ アナフィラキシー等が発現した場合の対処等を考慮し、家族のいる場所や日中の服用が望ま しい。 ⑤ 喘息発作時、気管支喘息の症状が激しいときは、本剤服用の可否について医師に相談する。 ⑥ 急性感染症罹患時や体調が悪い場合は、本剤服用の可否について医師に相談する。 ⑦ 患者携帯カードを常に携帯する。 6) 服用方法 本剤による治療は、投与量・濃度を上げる増量期と、その後の維持期とに分かれる。 投 与 方 法 に 応 じ 、 増 量 期 200JAU/mL 及 び 2,000JAU/mL ボ ト ル 製 剤 (10mL) と 維 持 期 2,000JAU/mL パック製剤(1mL)がある。 ① 増量期（投与開始後の 2 週間） 1 週目は 200JAU/mL 製剤を、次いで 2 週目は 10 倍活性の高い 2,000JAU/mL 製剤を用い徐々 に増量する。 ② 維持期（増量期終了以降） 2,000JAU/mL 製剤を 1mL。 いずれも毎日 1 回投与する。 ［「Ⅴ．治療に関する項目」の項］参照 (2) 副作用 国内臨床試験において安全性評価対象 266 例中 36 例(13.5%)、52 件(19.5%)の副作用が認められ た。 主な症状は、口内炎 5 件(1.9%)、舌下腫脹 5 件(1.9%)、咽喉頭そう痒感 5 件(1.9%)、口腔内腫脹 4 件(1.5%)、耳そう痒感 3 件(1.1%)、頭痛 3 件(1.1%)等であった。（承認時） ［「Ⅷ．8．(1) 副作用の概要」の項］参照 【重大な副作用】 ショック、アナフィラキシー（頻度不明） ショック、アナフィラキシーがあらわれる可能性があるので、観察を十分に行い、血圧低下、呼吸 困難、全身潮紅、顔面浮腫・咽頭浮腫等の血管浮腫、蕁麻疹、喘息等の異常が認められたときには、 投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。 ［「Ⅷ．8．(2) 重大な副作用と初期症状」の項］参照 -4- II. 名称に関する項目 1.販売名 (1)和名 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック (2)洋名 Cedartolen (3)名称の由来 スギ(cedar)花粉に対する免疫反応を、寛容(tolerance)へ導くという意味から cedartolen 2.一般名 (1)和名（命名法） 該当しない (2)洋名（命名法） 該当しない (3) ステム 該当しない 3.構造式又は示性式 該当しない 4.分子式及び分子量 該当しない 5.化学名（命名法） 該当しない 6.慣用名、別名、略号、記号番号 治験番号：TO-194SL 7.CAS 登録番号 該当しない -5- III. 有効成分に関する項目 1.物理化学的性質 (1)外観・性状 有効成分：標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 性 状：淡黄色澄明の液 (2)溶解性 該当しない (3)吸湿性 該当しない (4)融点（分解点）、沸点、凝固点 該当資料なし (5)酸塩基解離定数 該当資料なし (6)分配係数 該当資料なし (7)その他の主な示性値 該当資料なし 2.有効成分の各種条件下における安定性 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 試験 温度 長期試験 －20±5℃ 温度 5±3℃ 苛酷試験 光 5±3℃ 光 保存形態 暗所 密閉式 ステンレス容器 密閉式 ステンレス容器 暗所 総照度 120 万 Lx･ hr、総近紫外放射 ガラスアンプル エネルギー （曝光又は遮光） 2 * 以上 200W･h/m 保存期間 結果 3, 6, 9, 12, 24 ヵ月まで 18, 24, 30, 変化なし 36 ヵ月 (試験継続中) 2, 4, 6 ヵ月 変化なし 13 日 変化なし 試験項目：性状、確認試験、pH、定量法（Cry j 1） ＊：D65 ランプを使用して、総照度が 120 万 Lx･hr となるよう照射した結果、総近紫外放射エネルギー量は 341.1W･ h/m2 となった。 -6- 3.有効成分の確認試験法 4.有効成分の定量法 -7- IV. 製剤に関する項目 1.剤形 (1)投与経路 舌下投与 (2)剤形の区別、規格及び性状 1) 剤形の区分 液剤（舌下液剤） 2) 規格 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル、パック 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 3) 性状 無色澄明の液 (3)製剤の物性 該当資料なし (4)識別コード 該当しない (5)pH、浸透圧比、粘度、比重、安定な pH 域等 pH シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル ：4.0～5.5 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル、パック ：3.5～5.0 (6)無菌の有無 該当しない 2.製剤の組成 (1)有効成分（活性成分）の含量 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル、パック 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 (2)添加物 濃グリセリン、塩化ナトリウム (3)添付溶解液の組成及び容量 該当しない 3.用時溶解して使用する製剤の調製法 該当しない -8- 4.懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 該当しない 5.製剤の各種条件下における安定性 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 試験 長期試験 加速試験 苛酷試験（光） 温度/湿度 5±3℃ 25±2℃/ 60±5%RH 5±3℃ 10mL 光 保存形態 ボトル容器 暗所 ボトル容器 暗所 総照度 120 万 Lx･ ボトル容器 hr、総近紫外放射 エネルギー （曝光又は遮光） 200W･h/m2 以上* 保存期間 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 3, 7, 14 日, 1, 3, 6 ヵ月 13 日 結果 18 ヵ月まで 変化なし （試験継続中） 3 ヵ月まで変化 なし。6 ヵ月で Cry j 1 含量が初 期値の 50-60% に低下。 変化なし 試験項目：性状、pH、定量（Cry j 1）、微生物限度試験（苛酷試験（光）では実施していない） 各 3Lot、1Lot 3 回測定 ＊：D65 ランプを使用して、総照度が 120 万 Lx･hr となるよう照射した結果、 総近紫外放射エネルギー量は 382.99W･ h/m2 となった。 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル 試験 長期試験 加速試験 苛酷試験(光) 温度/湿度 5±3℃ 25±2℃/ 60±5%RH 5±3℃ 光 10mL 保存形態 ボトル容器 暗所 ボトル容器 暗所 総照度 120 万 Lx･ hr、総近紫外放射 ボトル容器 エネルギー (曝光又は遮光) 2 * 200W･h/m 以上 保存期間 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 3, 7, 14 日 1, 3 ヵ月 13 日 結果 18 ヵ月まで 変化なし （試験継続中） 7 日まで変化な し。Cry j 1 含量が 14 日で規格を下 回り､1 ヵ月で初 期値の 50-60%、 3 ヵ月で 20-10% に低下。 変化なし 試験項目：性状、pH、確認試験、定量法（Cry j 1）、微生物限度試験（苛酷試験（光）では実施していない） 各 3Lot、1Lot 3 回測定 ＊：D65 ランプを使用して、総照度が 120 万 Lx･hr となるよう照射した結果、 総近紫外放射エネルギー量は 382.99W･ h/m2 となった。 -9- シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 試験 長期試験 加速試験 温度/湿度 5±3℃ 25±2℃/ 60±5%RH 1mL 光 保存形態 アルミラミネート 暗所 容器 暗所 保存期間 結果 3, 6, 9, 12, 24 ヵ月まで 18, 24, 30, 変化なし 36 ヵ月 （試験継続中） 7 日まで変化な し。Cry j 1 含量が 14 日で規格を下 回り､1 ヵ月で初 期値の 50-60%、 3 ヵ月で 20-10% に低下。 アルミラミネート 3, 7, 14 日, 容器 1, 3 ヵ月 試験項目：性状、pH、確認試験、定量法（Cry j 1）、分包品の製剤均一性試験、微生物限度試験 各 3Lot、1Lot 3 回測定 6.溶解後の安定性 該当しない 7.他剤との配合変化（物理化学的変化） 該当しない 8.溶出性 該当しない 9.生物学的試験法 該当しない 10.製剤中の有効成分の確認試験法 11.製剤中の有効成分の定量法 - 10 - 12.力価 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル、パック 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 ＜参考＞ 一般社団法人日本アレルギー学会アレルゲン検討委員会にて、アレルギー患者の皮膚試験に基づ き、国内独自のアレルゲン活性単位として JAU/mL が設定されている。 スギ花粉エキスにおいては 1mL 中 Cry j 1 を 7.3～21μg 含むエキスはその力価を 10,000JAU/mL と表示できることが定められている。14) 13.混入する可能性のある夾雑物 該当資料なし 14.注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 (1) 増量期用ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル 容器に付属のディスペンサーを装着し、ポンプを押下(プッシュ)し必要量を舌下に滴下すること。 なお、ディスペンサー初回装着時には 5 回空押し(プッシュ)してから使用すること。また次回以降 は 1 回空押し(プッシュ)してから使用すること。 1 押下（1 プッシュ）は 0.2mL である。 ①ボトル容器のセッティング ボトルのキャップをはずし、付属のディス ペンサーをボトルに取り付けます。 ②初回服用時 ディスペンサーのキャップをはずし、ティ ッシュぺーバーなどに、ポンプを 5 回押下 （プッシュ)して薬液が出ることを確認し てください。 - 11 - ③次回以降服用時 ディスペンサーのキャップをはずし、ティ ッシュぺーバーなどに、ポンプを 1 回押下 （プッシュ)して薬液が出ることを確認し てください。 ④服用方法 大きく口を開け、舌の下に一度にその日の 服用量をプッシュします。 【ディスペンサーの吐出量の検討】 ボトル容器にディスペンサーを取り付けた際、本剤 200JAU/mL 10mL、2,000JAU/mL 10mL と もに、吐出回数 5 回目以降は 3 回の平均値として目的とする 0.2 mL の吐出量が担保されることを 確認した。 よって、ディスペンサー初回取り付け時は、吐出量の担保のためにディスペンサー内を内容液で満 たす必要があるため、使用前に 5 回空押しすることとした。 200JAU/mL 10mL における吐出量の検討結果(初回取り付け時) 吐出回数 吐出量*（mL） 3回 4回 5回 6回 7回 8回 9回 10 回 平均値** 0.01 0.11 0.20 0.21 0.21 0.21 0.20 0.20 標準偏差 0.02 0.03 0.02 0.01 0.00 0.01 0.01 0.01 *：吐出 1～2 回目は内容液が吐出されないため、記載省略 **：3 回測定の平均値 2,000JAU/mL 10mL における吐出量の検討結果(初回取り付け時) 吐出回数 吐出量*（mL） 3回 4回 5回 6回 7回 8回 9回 10 回 平均値** 0.00 0.11 0.20 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 標準偏差 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 *：吐出 1～2 回目は内容液が吐出されないため、記載省略 **：3 回測定の平均値 なお、転倒、落下等の衝撃を受けた場合や持ち運んだ時には、薬液が容器外に出る可能性があるが、 1 回の空押しをすることで、新たな液で充てんされるため、吐出量に影響を及ぼすことはないこと から、使用 2 日目以降の空押しを 1 回とすることとした。 - 12 - (2) 維持期用パック シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 服用時にアルミラミネート容器を開封し、舌下に全量（1mL）滴下すること。 ①パックの開封方法 ▲印全体を指でつまみ、切り口から開けて ください。 本体をつまむと液が飛び出るおそれがあ ります。 ②服用方法 大きく口を開け、舌の下に一度に薬液をす べて滴下します。 15.刺激性 (1) 雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 2.5、10mL/kg(それぞれ臨床用量 の約 750、約 3,000 倍)及び溶媒※2.5、10mL/kg を単回経口投与した結果、消化管に対して刺激を 示さなかった。 (2) 雌雄 SD ラットに本剤の標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.1、0.5、2.5mL/kg/day(そ れぞれ臨床用量の約 30、約 150、約 750 倍)及び溶媒※0.1、0.5、2.5mL/kg/day を 1 日 1 回 2 週間 反復経口投与した結果、消化管に対して刺激性を示さなかった。 (3) 雌雄 NZW ウサギに標準化スギ花粉エキス 2,000JAU/mL を 0.2mL/body/day(臨床用量の約 3.6 倍)、 生理食塩液 0.2mL/body/day 及び溶媒※0.2mL/body/day を、1 日 1 回舌下投与(20 分間舌下に保持、 保持時間は臨床の 10 倍)を 1 週間反復した結果、舌下粘膜に対して刺激性を示さなかった。 ※：50%グリセリン・塩化ナトリウム溶液 グリセリン 50%(w/w)、塩化ナトリウム 5%(w/w) 16.その他 なし - 13 - V. 治療に関する項目 1.効能又は効果 (1) 効能又は効果 スギ花粉症（減感作療法） （解説） 本剤は、スギ花粉から抽出したスギ花粉症の原因アレルゲンを含有するエキス製剤であり、舌下投 与によるスギ花粉症の減感作療法(アレルゲン免疫療法)薬として開発された。 なお、通常のアレルギー疾患の対症療法薬とは異なり、服用して直ちに効果が得られるものではな い。またスギ花粉に対する過敏性を減弱させ、症状の軽減を図るものであり、花粉飛散時期には対 症療法薬を併用する場合もある。 (2) 効能又は効果に関連する使用上の注意 ＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞ 1. 本剤の投与開始に際し、皮膚反応テスト〔スクラッチテスト（プリックテスト）、皮内テスト〕ま たは特異的 IgE 抗体検査を行い、スギ花粉症の確定診断を行うこと。 2. 本剤の使用開始にあたっては、前シーズンの花粉飛散時期における患者の症状を踏まえ、他の治療 法も勘案した上で、本剤の適用の可否を判断すること。 3. スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い（特異的 IgE 抗体値が高い）スギ花粉症患者に 対する本剤の有効性、安全性は確立していない。〔使用経験がない〕 （解説） 1. スギ花粉症以外の患者では本剤の効果は望めないため、投与開始に際しては問診に加え、スギ花 粉症の確定診断を実施すべきであるとして設定した。また、確定診断の具体的検査方法(皮膚反 応テスト、特異的 IgE 抗体検査)も併記した。 2. スギ花粉症の治療として、スギ花粉飛散時期における対症療法薬の投与及び手術等で十分な効果 が得られる患者もいることから、本剤の使用開始にあたっては、前シーズンの花粉飛散時期にお ける患者の症状(対症療法薬の投与及び手術等での効果)を踏まえ、他の対症療法等による治療法 も勘案した上で、本剤の適用の可否を判断するよう設定した。 3. 本剤の臨床試験においては、スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い(ハウスダスト 1※、ハウスダスト 2※、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アスペルギルス、アルテルナリ ア及びカンジダの特異的 IgE 抗体値が Class 5 以上)患者は対象としていないため、このような 患者に対する有効性、安全性は確立していないことから設定した。 ※：ハウスダスト 1、2 は製造元が異なる抗原を用いている - 14 - 2.用法及び用量 (1) 増量期（1～2 週目） 通常、成人及び 12 歳以上の小児には、増量期として投与開始後 2 週間、以下の用量を 1 日 1 回、 舌下に滴下し、2 分間保持した後、飲み込む。その後 5 分間は、うがい・飲食を控える。 1 週目増量期 2 週目増量期 シダトレン スギ花粉舌下液 シダトレン スギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 2,000JAU/mL ボトル 1 日目 0.2mL 1 日目 0.2mL 2 日目 0.2mL 2 日目 0.2mL 3 日目 0.4mL 3 日目 0.4mL 4 日目 0.4mL 4 日目 0.4mL 5 日目 0.6mL 5 日目 0.6mL 6 日目 0.8mL 6 日目 0.8mL 7 日目 1mL 7 日目 1mL (2) 維持期（3 週目以降） 増量期終了後、維持期として、シダトレン スギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パックの全量（1mL） を 1 日 1 回、舌下に滴下し、2 分間保持した後、飲み込む。その後 5 分間は、うがい・飲食を控 える。 （解説） 本剤による治療は、投与量・濃度を上げる増量期と、その後の維持期とに分かれる。 1) 増量期（投与開始後の 2 週間） 1 週目は低濃度の 200JAU/mL 製剤を、次いで 2 週目は 10 倍高濃度の 2,000JAU/mL 製剤を用 い徐々に増量する。 2) 維持期（増量期終了以降） 2,000JAU/mL 製剤を 1mL、いずれも毎日 1 回投与する。 シダトレンは、増量期 2 濃度(200JAU/mL、2,000JAU/mL)ボトル製剤と維持期 1 濃度 (2,000JAU/mL)パック製剤からなる。 本剤の「用法及び用量」は、治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉 2,000JAU/mL、 200JAU/mL(以下、標準化スギ花粉エキス製剤)を用いた臨床研究の用法及び用量を参考に実施し た、臨床試験(国内第Ⅲ相比較試験)の結果に基づき設定した。 臨床試験における用法及び用量の設定根拠を以下に示した。 臨床試験の用法及び用量 ① 投与方法 SLIT の投与方法としては、舌下に 2 分間程度保持し、その後吐き出す「吐き出し法」とそのま ま飲み込む「嚥下法」があり、本邦で実施された標準化スギ花粉エキス製剤を用いた臨床研究は、 すべて「吐き出し法」により実施されている。一方、欧州では、SLIT 製剤の臨床研究の初期に - 15 - おいて両方の方法が試みられていたが、 「嚥下法」において特別な問題が認められないことから、 現在では「嚥下法」が主流となっている。 以上のことを踏まえ、本剤の臨床試験においては、被験者の服薬時の負担軽減及び利便性の向上 を考慮し、投与方法には「嚥下法」を採用した。また、舌下における保持時間は、本邦で既に実 施されていた臨床研究 5)～8) と同じ「2 分間」とし、さらに舌下投与を確実にするために海外の SLIT 製剤の用法及び用量を参考 15)に「その後 5 分間は、うがい・飲食を控える」とした。 ② 増量期の設定と用法及び用量 これまで本邦で実施された標準化スギ花粉エキス製剤を用いた SLIT の臨床研究 5)～12)､16)は、い ずれも安全性を考慮し、少量の初回投与から維持期の投与量まで漸増する増量期を設けて実施さ れている。このことから、本剤の臨床試験においても被験者の安全性を考慮し、2 週間の増量期 を設定した。初回投与量は維持期投与量の 50 分の 1 である 200JAU/mL の 0.2m を 1 日 1 回投 与することとし、2 週間かけて 2,000JAU/mL 1mL を 1 日 1 回投与まで増量することした。 ③ 維持期の設定と用法及び用量 アレルゲン免疫療法におけるアレルゲンの投与量については、低い投与量では十分な効果が期待 できないため、アナフィラキシー等の許容できない副作用が発現しない範囲において臨床的に明 らかな効果が得られる最大の投与量が至適用量として必要であるとされている。 岡本、藤村らが実施したスギ花粉症患者を対象とした SLIT の臨床研究 9)､11)は、維持期投与量と して 2,000JAU/mL を 1 日 1 回 1mL 投与して実施されたが、アナフィラキシー等の許容できな い副作用は発現しておらず、かつ、有効性が認められた。このことから、本剤の臨床試験におい ても、現在の製法で製剤化し得る最も高濃度の 2,000JAU/mL を、舌下に 2 分間保持することが 許容されうる 1mL の用量で 1 日 1 回投与、すなわち 2,000JAU/mL パックの全量（1mL）を 1 日 1 回投与する方法を維持期の用法及び用量として設定した。 (3) 用法及び用量に関連する使用上の注意 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 1. スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しないこと。〔スギ花粉飛散時期はスギ花粉アレルゲンに対 する患者の過敏性が高まっている場合が多い。 〕 2. 初回投与時は医師の監督のもと、投与後少なくとも 30 分間は患者を安静な状態に保たせ、十分な 観察を行うこと。また、ショック、アナフィラキシー等の発現時に救急処置のとれる準備をしてお くこと。〔本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であるため、アナフィラキシー等の発現のお それがある。 〕 （解説） 1. スギ花粉症患者では、血清中総 IgE、スギ花粉特異的 IgE がスギ花粉の非飛散期に比べ、飛散 期で高く、好酸球も上昇したとの報告があり 17） 、スギ花粉飛散時期においては、患者のスギ花 粉抗原に対する過敏性が高まっている場合が多いと考えられる。 本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり、スギ花粉飛散時期に新たに投与を開始した場 合、患者のスギ花粉抗原に対する過敏性が高まっているため、アレルギー反応が誘発され易いと 考えられる。また本剤の臨床試験では、投与開始初期（およそ 1 ヵ月）に副作用が多く発現し ていること(［「Ⅷ．6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法(7)」の項］参照)も踏まえ、安 全性を考慮して「スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しないこと。 」と設定した。 2. 本剤はアナフィラキシー等の発現のおそれがあること、またスギ花粉アレルゲンに対する反応性 は個々の患者で異なることから、特に初回投与時は患者の状態を把握するため、医師の監督のも と患者を安静な状態に保たせ、十分な観察を行うよう設定した。またショック、アナフィラキシ - 16 - ー等の発現に備えるため、救急処置のとれる準備をしておくことを設定した。 なお、一般に I 型アレルギー反応は通常 30 分以内で発現すること、また本剤の臨床試験におけ る投与方法「少なくとも投与後 30 分間は医療機関内で経過観察を行う。」を参考に観察時間を 設定した。 また、欧州で承認されている SLIT 製剤 15)､18) でも同様に、初回投与時は投与後医師の監督下に 20～30 分間おくことが推奨されていることも参考にして設定した。 3.臨床成績 (1)臨床データパッケージ 試験区分 評価資料 検証的試験 試験デザイン 対 象 評価項目 国内第Ⅲ相 無作為化プラセボ対照 12 歳以上 65 歳未満 有効性、 比較試験 二重盲検並行群間比較 のスギ花粉症患者 安全性 試験 531 例 注：本剤は、国内第Ⅲ相比較試験以外の臨床試験は実施していない。 なお、我が国ではこれまでに厚生労働科学研究を始め、既存の『治療用標準化アレルゲンエキ ス皮下注「トリイ」スギ花粉 2,000JAU/mL、200JAU/mL』を用いた舌下投与の臨床研究が複 数行われている。 ［「XⅢ．その他の関連資料 既存スギ花粉エキス製剤を用いた舌下投与の主な臨床研究一覧」 の項］参照 (2)臨床効果 国内第Ⅲ相比較試験(無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験)19) 12 歳以上 65 歳未満のスギ花粉症患者 531 例を対象に、プラセボを対照とした無作為化二重盲検並 行群間比較試験にて、シダトレンまたはプラセボのいずれかを、花粉飛散時期(第 1 シーズン目) のおよそ 20～9 週間前(中央値：18.9 週間)から投与を開始し、第 2 シーズン目が終わるまで、1 日 1 回最長 83 週間(最初の 2 週間増量期、以降維持期)投与した結果、シダトレン投与群の花粉飛 散第 2 シーズン目の症状ピーク期及びその前後 1 週間の総合鼻症状薬物スコア※の平均値は次表の とおりであり、統計学的に有意な差が示された(p<0.0001、Student t 検定)。 ※：総合鼻症状薬物スコア 鼻症状 3 項目(くしゃみ、鼻汁、鼻閉)の程度のスコア及び、レスキュー薬使用のスコ アを合計したスコア 総合鼻症状薬物スコアの平均値 平均値の差 例数 平均値±標準偏差 a) シダトレン投与群 241 4.00±2.99 -1.71 プラセボ投与群 241 5.71±3.70 (-2.31, -1.11) 投与群 a) 症状ピーク期＋前後 1 週間（2012 年 3 月 19 日～3 月 31 日） b) Student t 検定 ［「Ⅴ．3．(5) 2)比較試験」の項］参照 - 17 - (95%信頼区間) p 値 b) p<0.0001 (3)臨床薬理試験 該当資料なし (4)探索的試験 該当資料なし (5)検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 該当資料なし 2) 比較試験 無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験(第Ⅲ相)19) 目的：スギ花粉症患者を対象とし、総合鼻症状スコア及び薬物スコアの合計点である総合鼻症状薬 物スコアを主要評価項目とするプラセボを対象とした無作為化二重盲検並行群間比較試験 による有効性、安全性の確認 試験デザイン 無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 対象 スギ花粉症患者(12 歳以上 65 歳未満)531 例 シダトレン投与群：266 例 主な登録基準 プラセボ投与群：265 例 1)同意取得日 12 歳以上 65 歳未満の患者 2)観察開始日のスギ花粉に対する特異的 IgE 抗体検査で Class 3 以上の患 者 3)2009 年及び 2010 年のスギ花粉飛散期間中に、くしゃみ、鼻汁又は鼻閉 のいずれかの症状*を有しかつ 1 週間以上発現した患者 こう び ＊：鼻症状は、くしゃみまたは鼻汁（擤鼻回数）が目安として 6 回以上、鼻閉が目安 として「鼻閉が強く、口呼吸が 1 日のうち、ときどきあり」以上とした。 主な除外基準 1)評価の支障となる鼻疾患(鼻茸、鼻中隔弯曲症等)、慢性副鼻腔炎等を合 併している患者 2)加療を要する通年性アレルギー性鼻炎、薬物性鼻炎、非アレルギー性鼻 炎を合併している患者又は口腔アレルギー症候群と診断された患者 3)潰瘍性口内炎又はグレード 2*以上の炎症等を伴う口腔内の異常を有す る患者 4)観察開始日のハウスダスト 1、ハウスダスト 2、コナヒョウヒダニ、ヤ ケヒョウヒダニ、アスペルギルス、アルテルナリア及びカンジダに対す る特異的 IgE 抗体検査でいずれかが Class 5 以上の患者 5)観察開始日から前 3 年以内に鼻症状の治療のためにレーザー治療、手術 を受けた患者 6)過去にスギ花粉症に対する特異的免疫療法を実施した患者 「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」 （平成 4 年 6 月 29 日薬安第 80 号） *： による 試験方法 【投与方法】 シダトレンまたはプラセボのいずれかを、1 日 1 回、舌下に滴下し、2 分 間保持した後、飲み込み、その後 5 分間はうがい・飲食を控えた。 初回投与は必ず医療機関で行い、少なくとも投与後 30 分間は医療機関内 にて経過観察を行った。 - 18 - 【投与量】 1)増量期(最初の 2 週間) 1 週目：シダトレン 200JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 0.2mL～ 1mL 漸増 2 週目：シダトレン 2,000JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 0.2mL～ 1mL 漸増 2)維持期（最初の 2 週間以降） シダトレン 2,000JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 1mL 【投与期間】 1)2011 年の花粉飛散時期(第 1 シーズン目)のおよそ 20～9 週間前(中央 値：18.9 週間)より投与を開始し、2011 年(1 シーズン目)のスギ花粉飛 散期間及び 2012 年(2 シーズン目)のスギ花粉飛散期間を含めて、最長 約 83 週間(最初の 2 週間増量期、以降維持期)の毎日投与を行った。 •増量期：2 週間 •維持期：70～81 週間 •合計投与期間：72～83 週間 主要評価項目 スギ花粉飛散期第 2 シーズン(2012 年)における症状ピーク期間の総合鼻 症状薬物スコア 副次評価項目 1)総合鼻症状薬物スコア(主要評価項目の評価期間と異なる評価期間にお ける評価) 2)総合眼症状薬物スコア 3)症状スコア(くしゃみ、鼻汁、鼻閉、眼の痒み、涙目) 4)レスキュー薬(フェキソフェナジン塩酸塩錠、トラマゾリン塩酸塩点鼻 液、ケトチフェンフマル酸塩点眼液)の累積使用回数 5)日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票(JRQLQ No.1)の総括的状態等 評価期間 スギ花粉飛散期第 2 シーズン(2012 年)及び第 1 シーズン(2011 年)の以下 の評価期間で評価した。 ・症状ピーク期間 2012 年 3 月 19 日～3 月 31 日及び 2011 年 3 月 7 日～3 月 27 日 1 週間の総合鼻症状薬物スコアの積算値をスライドさせ最も高い値を示 した週(2012 年は 3 月 26 日～4 月 1 日、2011 年は 3 月 14 日～3 月 20 日)とその前後 1 週間。ヒノキ花粉の影響を避けるため、3 月 31 日を越 えた場合でも終了日は 3 月 31 日とした。 ・スギ花粉全飛散期間(スギ花粉飛散開始日からスギ花粉飛散終了日) 2012 年 3 月 3 日～4 月 27 日及び 2011 年 2 月 17 日～4 月 30 日 1 月 1 日より初めて 2 日間連続して 1 日 1 個/cm2 以上のスギ花粉を観測 した最初の日の前日(スギ花粉飛散開始日)から 3 日間連続して 1 日 0 個 /cm2 が続いた最初の日の前日(スギ花粉飛散終了日)まで。 スギ花粉飛散終了日が 4 月 30 日を超えた場合でも、有効性評価データ の収集期間が 4 月 30 日までのため、評価終了日は 4 月 30 日とした。 ＜花粉情報＞ 東京都千代田区のスギ花粉状況 Data source：東京都健康安全研究センター健康危機管理情報課集計 - 19 - 結果 臨床成績 1)症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコア（2 シーズン目：2012 年） 総合鼻症状薬物スコアの平均値は、プラセボ群と比較してしてシダトレ ン群が有意に低かった。 表 症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコアの平均値 投与群 例数 平均値± 標準偏差 a) 群間差 (95%信頼区間) シダトレン群 241 4.00±2.99 -1.71 プラセボ群 241 5.71±3.70 (-2.31, -1.11) p 値 b) p<0.0001 a) 症状ピーク期＋前後 1 週間（2012 年 3 月 19 日～3 月 31 日） b) Student t 検定 2)スギ花粉全飛散期間の総合鼻症状薬物スコア(2 シーズン目：2012 年) 総合鼻症状薬物スコアの平均値は、プラセボ群と比較してシダトレン群 が有意に低かった。 表 スギ花粉全飛散期間の総合鼻症状薬物スコアの平均値 投与群 例数 平均値± 標準偏差 a) 群間差 (95%信頼区間) シダトレン群 241 3.33±2.56 -1.14 プラセボ群 241 4.47±2.94 (-1.63, -0.65) p 値 b) p<0.0001 a) スギ花粉全飛散期間（2012 年 3 月 3 日～4 月 27 日） b) Student t 検定 図 スギ花粉全飛散期間・症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコア （評価基準） 総合鼻症状薬物スコア：鼻症状 3 項目(くしゃみ、鼻汁、鼻閉)の程度のスコア とレスキュー薬使用のスコアを合計したスコア(最高 18 点) - 20 - 3)総合眼症状薬物スコア(2 シーズン目：2012 年) 症状ピーク期間、スギ花粉全飛散期間において、総合眼症状薬物スコア は、プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に低かった。 図 症状ピーク期間における総合眼症状薬物スコア 図 スギ花粉全飛散期間における総合眼症状薬物スコア （評価基準） 総合眼症状薬物スコア：眼症状 2 項目(眼の痒み、涙目)の程度のスコアとレス キュー薬(ケトチフェンフマル酸塩点眼液)使用のスコア(最高 9 点) - 21 - 4)症状ピーク期間における各症状スコア(くしゃみ、鼻汁、鼻閉、眼の痒 み、涙目) (2 シーズン目：2012 年) 各症状のスコアは、プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に低かっ た。 図 症状ピーク期間における各症状スコア （評価基準） 鼻症状スコア：鼻症状 3 項目(くしゃみ、鼻汁、鼻閉)の程度のスコア(最高各 4 点) 眼症状スコア：眼症状 2 項目(眼の痒み、涙目)の程度のスコア(最高各 3 点) 5)スギ花粉全飛散期間における各レスキュー薬の累積使用回数の比較 （2 シーズン目：2012 年） レスキュー薬の累積使用回数は、プラセボ群と比較してシダトレン群が 有意に少なかった。 図 スギ花粉全飛散期間における各レスキュー薬の累積使用回数 - 22 - 6)日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票（JRQLQ No.1）の総括的状態 (第 2 シーズン目：2012 年) 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票（JRQLQ No.1）の総括的状態 は、プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に優れていた。 図 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票（JRQLQ No.1）の総括的状態 （評価基準） 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票(JRQLQ No.1)の総括的状態： 患者本人が日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票（JRQLQ No.1）の総括的 状態に従い、「晴ればれ」とした状態を 0 点、 「泣きたい」状態を 4 点として、 最近 1～2 週間の状態(症状、生活や気持ちを含めて)全般を顔の表情で表す顔 番号に◯印を付けることでスコア化した。 7)各評価期間中に寛解と判断した症例の割合 各シーズンの症状ピーク期における※1 寛解※2 と判断した症例※3 の割合 は、第 1 シーズン目(2011 年)で、シダトレン投与群 2.3%(6/261 例)、 プラセボ投与群 1.6%（4/256 例）、第 2 シーズン目(2012 年)で、シダ トレン投与群 17.0%(41/241 例)、プラセボ投与群 8.3%(20/241 例)であ った。シダトレン投与群のうち、第 1 シーズン目(2011 年)で治療反応 性が認められなかった患者※181 例のうち、第 2 シーズン目(2012 年)で 治療反応性が認められた患者※2 は 32 例、治療反応性が認められなかっ た患者は 36 例であった。 図 各評価期間における寛解と判断した症例の割合 - 23 - ※1：評価期間における総合鼻症状薬物スコアの平均値がプラセボ群の平均値(第 1 シーズン目：8.61、第 2 シーズン目：5.71)より高いスコアの症例と定義 ※2：評価期間における総合鼻症状薬物スコアの平均値がプラセボ群の平均値(同 上)より 20%以上低いスコアの症例と定義 ※3：各鼻症状及び眼症状のすべてが下記に該当し､かつレスキュー薬が未使用の 症例と定義 こう び ・くしゃみ・鼻汁（擤鼻回数）：0～5 回 ・鼻閉：口呼吸が全くないが鼻閉あり以下 ・眼の痒み：少し痒い､または気にならない ・涙目：涙は出るが物事にあまり差支えない､または気にならない 副作用 表 プラセボ対照二重盲検比較試験における本剤及びプラセボの副作用一覧 本剤投与群 (n=266) 副作用 器官別大分類 基本語 全体 耳及び迷路障害 耳不快感 耳そう痒症 眼障害 眼脂 眼そう痒症 胃腸障害 アフタ性口内炎 下痢 口腔浮腫＊＊ 口腔内不快感 口腔粘膜変色 口内炎 口腔そう痒症 口の錯感覚 舌のそう痒 全身障害及び投与局所様態 口渇 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 喘息 咳嗽 発声障害 鼻漏 くしゃみ 咽喉刺激感 鼻部不快感 口腔咽頭不快感 - 24 - 件数 52 4 1 3 2 1 1 22 0 1 10 1 0 5 3 1 1 0 0 4 1 3 14 1 0 1 2 2 5 2 1 プラセボ投与群 (n=265) 例数 発現率＊ 件数 36 4 1 3 2 1 1 20 0 1 10 1 0 5 3 1 1 0 0 4 1 3 11 1 0 1 2 2 5 2 1 13.5 1.5 0.4 1.1 0.8 0.4 0.4 7.5 0.0 0.4 3.8 0.4 0.0 1.9 1.1 0.4 0.4 0.0 0.0 1.5 0.4 1.1 4.1 0.4 0.0 0.4 0.8 0.8 1.9 0.8 0.4 27 1 0 1 0 0 0 12 2 0 0 2 1 4 2 1 0 1 1 2 0 2 8 0 1 0 2 2 2 1 0 例数 発現率＊ 14 1 0 1 0 0 0 7 1 0 0 1 1 2 2 1 0 1 1 2 0 2 5 0 1 0 2 2 2 1 0 5.3 0.4 0.0 0.4 0.0 0.0 0.0 2.6 0.4 0.0 0.0 0.4 0.4 0.8 0.8 0.4 0.0 0.4 0.4 0.8 0.0 0.8 1.9 0.0 0.4 0.0 0.8 0.8 0.8 0.4 0.0 皮膚及び皮下組織障害 そう痒症 発疹 顔面腫脹 蕁麻疹 中毒性皮疹 6 0 2 1 2 1 6 0 2 1 2 1 2.3 0.0 0.8 0.4 0.8 0.4 3 1 2 0 0 0 3 1 2 0 0 0 1.1 0.4 0.8 0.0 0.0 0.0 MedDRA/J V.13.0 ＊：発現率 各幅作用の発現例数／投与症例数の％ ＊＊：基本語の口腔浮腫 10 例中、添付文書に記載の副作用名は口腔内腫脹 4 例（投与 3～4 週で 発現）、舌下腫脹 5 例（投与 3～4 週で発現）､舌下浮腫 1 例（投与 43 日で発現） 注）同一被験者に、同一の器官別大分類に属する異なる基本語の副作用が発現した場合には、そ の器官別大分類における発現例数は 1 として集計。 同一被験者に、異なる器官別大分類に属する副作用が発現した場合には、それぞれの器官別大分 類について発現例数を 1 として集計。 3) 安全性試験 該当資料なし 4) 患者・病態別試験 該当資料なし (6)治療的使用 1) 使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査） ・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験） 該当資料なし 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 該当しない - 25 - VI. 薬効薬理に関する項目 1.薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 なし 2.薬理作用 (1)作用部位・作用機序 アレルゲン免疫療法の効果発現メカニズムは十分に解明されていないが、舌下アレルゲン免疫療法 では口腔粘膜下の樹状細胞によるアレルゲンの捕捉が起こり、免疫反応が引き起こされると考えら れている 。免疫反応として、Th2 細胞増加の抑制及び Th1 細胞の増加、制御性 T 細胞の誘導、 20） 抗原特異的 IgG 及び IgA の増加が報告されており、その結果としてアレルギー症状の発現を抑制 するものと推測されている 4)､20）。 監修：日本医科大学大学院医学研究科頭頸部・感覚器科学分野 - 26 - 教授 大久保公裕 先生 (2)薬効を裏付ける試験成績 該当資料なし (3)作用発現時間・持続時間 該当資料なし - 27 - VII. 薬物動態に関する項目 1.血中濃度の推移・測定法 (1)治療上有効な血中濃度 該当資料なし (2)最高血中濃度到達時間 該当資料なし (3)臨床試験で確認された血中濃度 該当資料なし (4)中毒域 該当資料なし (5)食事・併用薬の影響 該当資料なし (6)母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因 該当資料なし 2.薬物速度論的パラメータ (1)解析方法 該当資料なし (2)吸収速度定数 該当資料なし (3)バイオアベイラビリティ 該当資料なし (4)消失速度定数 該当資料なし (5)クリアランス 該当資料なし (6)分布容積 該当資料なし (7)血漿蛋白結合率 該当資料なし - 28 - 3.吸収 該当資料なし ＜参考＞ [125I]Cry j 1 を SD ラットに単回皮下投与又は単回舌下投与したときの血漿中放射能濃度 ①単回皮下投与 血漿中放射能濃度は投与後 2 時間に最高濃度を示し、投与後 24 時間では最高濃度の 22%に、 投与後 168 時間では最高濃度の 3%に減少した。 ②単回舌下投与 血漿中放射能濃度は投与後 4 時間（検体採取最終時点）まで経時的に上昇したが、投与後 4 時 間の血漿中放射能濃度は単回皮下投与時の最高放射能濃度（投与後 2 時間値）の約 1/20 であっ た。 4.分布 (1)血液－脳関門通過性 該当資料なし (2)血液－胎盤関門通過性 該当資料なし (3)乳汁への移行性 該当資料なし (4)髄液への移行性 該当資料なし (5)その他の組織への移行性 該当資料なし ＜参考＞ SD ラットに[125I]Cry j 1 を単回皮下投与又は単回舌下投与したときの組織内放射能濃度 ①単回皮下投与 放射能は甲状腺に最も多く分布した。 ②単回舌下投与 皮下投与と同様に甲状腺に多く分布し、また気管及び肺についても高濃度の放射能が認められ た。 舌下投与で肺及び気管に高濃度の放射能が認められたのは、投与液が唾液とともに呼吸に伴っ て流入したものと推察された。 また、舌下投与時には顎下リンパ節に皮下投与に比べて多く放射能分布する特徴が見られた。 なお、甲状腺への分布は皮下又は舌下投与された[125I]Cry j 1 のヨードが甲状腺に蓄積した結果 であると推察された。 - 29 - 5.代謝 (1)代謝部位及び代謝経路 該当資料なし ＜参考＞ [125I]Cry j 1 を単回皮下投与した際、投与後 30 分の血漿中からは Cry j 1 は認められなかった。 (2)代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種 該当資料なし (3)初回通過効果の有無及びその割合 該当資料なし (4)代謝物の活性の有無及び比率 該当資料なし (5)活性代謝物の速度論的パラメータ 該当資料なし 6.排泄 (1)排泄部位及び経路 該当資料なし (2)排泄率 該当資料なし ＜参考＞ [125I]Cry j 1 を単回皮下投与した際、放射能の尿及び糞中への排泄は、投与後 168 時間までの尿中 排泄率は投与量の 74.4%、糞中排泄率は投与量の 6.3%であり、[125I]Cry j 1 由来の放射能は主と して尿中に排泄された。 (3)排泄速度 該当資料なし 7.トランスポーターに関する情報 該当資料なし 8.透析等による除去率 該当資料なし - 30 - VIII. 安全性（使用上の注意等）に関する項目 1. 警告内容とその理由 【警告】 本剤は、緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し、本剤に関する十分な知識と減感作療法に関す る十分な知識・経験を持ち、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師のもとで処方・使 用すること。薬剤師においては、調剤前に当該医師を確認した上で調剤を行うこと。 （解説） 本剤は通常の対症療法薬とは異なり、原因アレルゲンを含有するスギ花粉エキスを投与する療法で あるため、本剤投与の際のアレルギー反応の誘発（特にアナフィラキシーショックの発現）に注意 が必要であること、また本剤は従来の SCIT とは異なり、患者が自ら服用することから、本剤は緊 急時に十分に対応できる医療機関に所属し、本剤に関する十分な知識と減感作療法に関する十分な 知識・経験を持ち、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師※1 のもとで処方・使用す べきとして設定した。 また、薬剤師※2 には調剤前に当該医師を確認するよう設定した。 なお、欧州で承認されている SLIT 製剤 15)､18)においても同様の記載（アレルギー性疾患の治療経験 及びアレルギー反応を治療する能力を有する医師が開始する場合に限定されること）がある。 ※1：本剤を処方できる医師の要件は、関連学会主催の舌下免疫療法（減感作療法）に関する講習会を受講し、続 いて鳥居薬品が実施する「シダトレン適正使用 e ラーニング」､「シダトレン適正使用 e テスト」及び「医療 機関登録」を行い「受講修了医師」としてデータベースに登録された医師のみとなる。 ※2：本剤を調剤する前に、本剤の処方元医師が、 「受講修了医師」であるか否かの確認（①医師名またはシダトレ ン受講修了医師番号※3、②医療機関名）をシダトレン登録医師確認窓口（コールセンター若しくは確認用サ イト）にて必ず行う。 ※3：シダトレン受講修了医師番号 シダトレン処方が可能である「受講修了医師」に付される固有の番号 シダトレン登録医師確認窓口で薬剤師が処方要件を満たす「受講修了医師」の識別コードとして登録・使用 される 詳細は弊社 MR または医療者用 Web サイト「アレルゲン免疫療法.jp｣参照 - 31 - 2.禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） 【禁忌】（次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の投与によりショックを起こしたことのある患者 2. 重症の気管支喘息患者 〔本剤の投与により喘息発作を誘発するおそれがある。〕 3. 悪性腫瘍、または免疫系に影響を及ぼす全身性疾患（例えば自己免疫疾患、免疫複合体疾患、ま たは免疫不全症等） 〔免疫系に異常がある場合、本剤の有効性、安全性に影響を与えるおそれがある。また本剤の投与 によりこれらの疾患に影響を与えるおそれがある。〕 （解説） 1. 本剤でショックを起こした患者に、再度本剤を投与した場合、ショックを起こすおそれがあるた め設定した。 2. 本剤の投与によりアレルギー反応が惹起された場合、喘息発作を誘発するおそれがあるため設定 した。 3. 免疫系に異常がある場合、本剤の有効性、安全性への影響が、また本剤の投与により、これらの 疾患への影響が懸念されるため設定した。 3.効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 ［「Ⅴ．1．（2）効能又は効果に関連する使用上の注意」の項］参照 4.用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 ［「Ⅴ．2．（3）用法及び用量に関連する使用上の注意」の項］参照 5.慎重投与内容とその理由 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 本剤の投与、またはアレルゲンエキスによる診断・治療、あるいはスギ花粉を含む食品の摂取 等によりアレルギー症状を発現したことのある患者〔本剤の投与によりアレルギー反応に基づ く副作用を起こすおそれがある。〕 （解説） 本剤の投与でショックを起こした患者は「禁忌」としたが、本剤またはアレルゲンエキスによる診 断・治療、あるいはスギ花粉を含む食品の摂取 21)等によりアレルギー症状を発現したことのある患 者においても注意が必要であることから「慎重投与」とした。 ＜参考＞ 2007 年（平成 19 年）2 月、花粉症対策商品として販売されていたスギ花粉加工食品のカプセル を飲んだ女性が、アナフィラキシーショックで一時意識不明の重体になった。これを受け、同年 4 月 19 日厚生労働省より、スギ花粉を主成分とするエキス、カプセル、錠剤などのものについて - 32 - は、花粉症の治療または予防のために減感作療法に使用する医薬品として判断され、薬事法に抵 触するとして販売を禁止した。また、微量のスギ花粉を含む食品についても、スギ花粉が入って いることを明記した上で、 「スギ花粉症の方は、重篤なアレルギー症状を引き起こす可能性がある ため注意すること」との注意喚起の表示を行うこととの通知 21)が出された。 http://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/04/h0419-3.html 関連情報 平成 19 年 2 月 26 日 厚生労働省医薬食品局食品安全部「都道府県等から報告されたいわゆる健 康食品に係る健康被害事例について（お知らせ）」 https://hfnet.nih.go.jp/usr/kiso/pdf/sugi070227.pdf (2) 気管支喘息患者〔本剤の投与により喘息発作を誘発するおそれがある。〕 （解説） 重症の気管支喘息患者については「禁忌」としたが、一般の気管支喘息患者においても注意が必要 であることから「慎重投与」とした。 6.重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (1) 本剤の投与により、アレルギー反応に基づく副作用、特にアナフィラキシー等の発現のおそれ があること、また発現した際の対処法について患者等に対して十分に説明し、理解を得た上で 使用を開始すること。 初回投与時は、患者の状態を十分に観察し、その後も問診等により患者の状態を十分に把握し、 顔面腫脹、咽喉刺激感、口腔浮腫、発声障害、蕁麻疹、中毒性皮疹等の異常が認められた場合 には、本剤投与の継続を慎重に判断し、症状に応じて休薬または投与を中止するなど適切な処 置を行うこと。 （解説） 本剤の臨床試験においてショック等の重篤なアレルギー反応の報告はないが、本剤がスギ花粉由来 のアレルゲンを含む液であり、また本剤と同一成分の皮下注射用の既存製剤においてショック等の 報告があることから、本剤においてもショック等の重篤なアレルギー反応を誘発する潜在的リスク がある。 このため、本剤投与の際、アレルギー反応が誘発（特にショックの発現）するおそれがあることか ら、その副作用及び対処方法について患者に十分な説明を行い、理解を得た上で投与を開始するよ う設定した。 さらに初回投与時は、患者の状態を十分に観察すること。また、その後も問診等により患者の状態 を十分に把握し、特に本剤の臨床試験で投与中止または休薬となった副作用（顔面腫脹、咽喉刺激 感、口腔浮腫、発声障害、蕁麻疹、中毒性皮疹）等の異常が認められた場合には、症状に応じて休 薬または投与を中止するなど適切な処置を行うよう設定した。 なお、本剤の臨床試験において副作用のため投与中止､または休薬となった症例は下記のとおりで ある。 - 33 - ＜参考＞ 1. 本剤の臨床試験において副作用のため投与中止､または休薬となった症例一覧 副作用 件 年 発現時期 投与状況 重症度 性別 数 齢 (投与後) 基本語 下層語 投与中止 中毒性皮疹 中毒疹 中等度 40 歳代 女性 423 日 1 休薬 発声障害 嗄声 中等度 1 40 歳代 女性 144 日 休薬 咽喉刺激感 咽頭そう痒感 中等度 1 休薬 顔面腫脹 顔面腫脹 軽度 1 40 歳代 女性 40 日 休薬 口腔浮腫 軽度 30 歳代 女性 43 日 1 口腔浮腫 休薬 口腔腫脹 軽度 1 30 歳代 男性 23 日 休薬 蕁麻疹 蕁麻疹 軽度 30 歳代 男性 37 日 1 計 7 休薬 期間 ― 転帰 回復 3日 回復 5日 2日 8日 1日 回復 回復 回復 回復 MedDRA/J Ver.13.0 2. 中等度の副作用を発現した症例一覧 (1)中毒性皮疹 患者 性・年齢 女性 40 歳代 副作用名 経過及び処置 投与 423 日 午前中 掻爬性湿疹を伴う全身の発疹、そう痒出現。 同日皮膚科受診し、内服薬を処方される。 （内服 薬名は不明） 副作用発現 6 日目 皮膚科再診､症状は軽快､発疹は大腿部に軽度残るのみ となった。 副作用発現 13 日目 発疹､そう痒はほぼ消失。 副作用発現 14 日目 皮膚科再診､症状悪化なければ以降再診不要となる。 副作用発現 23 日目 消失し、終了とした。 治療薬：不明、転帰：回復（投与 446 日）、投与中止（投与中止日不明） 中毒疹 - 34 - (2)咽喉刺激感（咽頭そう痒）、発声障害（嗄声） 患者 副作用名 経過及び処置 性・年齢 女性 40 歳代 (軽度の舌下腫脹) (投与 22 日) 軽度の舌下腫脹発現したが継続投与（発現後 1 日目に 回復）。 鼻・咽頭そう痒 感､嗄声 投与 144 日 09:00 本剤を服薬し、服薬 10 分後に入浴したところ、 鼻・咽頭そう痒感及び咽頭違和感が出現（入浴 2-3 分後に出現し、5 分後に消失）。その後、嗄声 も自覚した。呼吸困難等は認めず。 10:10 声が出ないため、被験者の家族より連絡（電話） があり、状況を確認。 入浴に伴い血行が良くなり、治験薬の吸収が促進 されたことによるアレルギー反応の可能性が考 えられた。 花粉症症状に対して処方していたフェキソフェ ナジン塩酸塩錠 60mg の内服を指示 10:50 フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg を内服。 14:00 症状が消失。念のため、睡眠前にフェキソフェナ ジン塩酸塩錠 60mg の追加内服を指示。 23:00 フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg 内服。 次回来院時に詳細確認がとれるまで休薬とした（休薬期 間：3 日間）。 その後試験を再開したが副作用は発現しなかった。 治療薬：フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg、転帰：回復（投与 144 日）、投与再開 (2) 本剤服用後 30 分、投与開始初期、スギ花粉飛散時期はアナフィラキシー等の発現に特に注意す るよう患者等に指導すること。 （解説） ①本剤服用後 30 分：一般に I 型のアレルギー反応は 30 分以内に発現する ②投与開始初期：本剤の投与開始初期（およそ 1 ヵ月以内）に副作用の発現が多い ③スギ花粉飛散時期：患者のスギ花粉抗原に対する過敏性が高まっている可能性がある 以上のことから、特にこのような状況に置けるアナフィラキシー等の発現に注意するよう患者等に 指導することを設定した。 (3) 本剤を服用する前後 2 時間程度は、激しい運動、アルコール摂取、入浴等を避けるよう患者等 に指導すること。 〔循環動態の亢進により、本剤の吸収が促進され、副作用が発現するおそれが ある。〕 （解説） 本剤の臨床試験において、本剤服用後に入浴し中等度の副作用を発現した症例が 1 例報告されてお り、入浴により本剤の吸収が促進したことによると考えられている。 - 35 - このため、入浴と同様に循環動態を亢進することが想定される激しい運動、アルコール摂取等は、 本剤服用前後 2 時間程度は行わないこととして設定した。 なお 2 時間と設定した根拠は、「食物アレルギーの診療の手引き 2011」22)を参考とした。 P35 副作用が中等度の症例について(2) 咽喉刺激感（咽頭そう痒）、発声障害（嗄声）参照 (4) アナフィラキシー等が発現した場合の対処等を考慮し、家族のいる場所や日中の服用が望まし いことを患者等に指導すること。 （解説） 本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり、本剤を服用した際、アレルギー反応が誘発（特 にショックの発現）するおそれがあるため、その対処等を考慮した場合、家族がいる場所や日中の 服用が望ましいことから、患者に指導することを設定した。 (5) 喘息発作時、気管支喘息の症状が激しいときは、本剤服用の可否について医師に相談するよう 患者等に指導すること。 （解説） 喘息発作時、気管支喘息の症状が激しいときに本剤を服用した場合、喘息症状が悪化するおそれが あることから設定した。 (6) 急性感染症罹患時や体調が悪い場合は、本剤服用の可否について医師に相談するよう患者等に 指導すること。 〔体調が悪いときには本剤の服用により副作用の発現のおそれがある。特に急性 感染症罹患時には喘息症状を発現するおそれがある。〕 （解説） 急性感染症罹患時や体調が悪いときは、本剤服用により副作用発現のおそれが高まると考えられる ことから、患者にこのような場合「医師に相談する」よう設定した。 (7) 本剤の投与開始初期（およそ 1 ヵ月）に副作用の発現（主に口腔内の症状）が多い。特に維持 期開始初期に口腔内の腫脹が多く発現しているので、症状の発現に注意すること。 （解説） 本剤の臨床試験（投与期間：約 1 年半）で発現した副作用 52 件中、投与開始後 2 週間（増量期） 以内に 21 件（40.4%：21/52）、また投与開始後およそ 1 ヵ月以内に 36 件（69.2%：36 件/52 件） と、投与開始初期に副作用の発現が多く認められている。また投与初期に認められた副作用が主に 口腔内の症状であったことから、投与開始初期（およそ 1 ヵ月）における注意喚起として設定した。 さらに本剤で認められている口腔内の腫脹（口腔内腫脹、舌下腫脹）の副作用 9 例は、いずれも維 持期開始初期（本剤投与開始 3～4 週目）に発現していることから特に注意喚起した。 なお口腔内の腫脹は、臨床試験のプラセボ投与群では認められていない（P24 表 プラセボ対照二 重盲検比較試験における本剤及びプラセボの副作用一覧 参照）。このため本剤の有効成分に起因す る副作用（アレルギー反応）の可能性があるので十分注意すること。 - 36 - ＜参考＞ 投与開始 4 週間以内に認められた副作用一覧 投与 1～2 週目に認められた副作用 21 件 副作用（基本語） 投与 3～4 週目に認められた副作用 15 件 件数 副作用（基本語） 件数 口内炎 3 口腔腫脹 8 咽頭そう痒感 3 口腔粘膜腫脹 1 咽喉そう痒 1 口腔内不快感 1 口内そう痒 1 舌そう痒 1 鼻汁 2 口内そう痒 1 鼻部そう痒感 2 耳そう痒症 1 くしゃみ 2 耳の異常感 1 耳そう痒症 2 眼のそう痒感 1 頭痛 3 眼脂 1 下痢 1 MedDRA/J Ver.13.0 (8) 抜歯後等口腔内の術後または口腔内に傷や炎症等がある場合は、口腔内の状態を十分観察し、 本剤投与の可否を判断すること。 〔口腔内の状態によっては本剤の吸収に影響を与えるおそれが ある。また、本剤が傷や炎症部位に刺激を与えるおそれがある。〕 （解説） 本剤は舌下液製剤であり、口腔内の術後や口腔内に傷や炎症がある場合、本剤の吸収に影響を与え るおそれがある。また、本剤が傷や炎症部位に刺激を与えるおそれがあるため、口腔内の状態に注 意し、本剤投与の可否を判断するよう設定した。 (9) 症状の改善を認めても、直ちに本剤による治療を中止すると症状が再発する可能性があるので、 本療法の中止にあたっては症状の経緯を十分に観察し慎重に行うこと。 （解説） 減感作療法による症状の寛解のためには、一般に長期間の投与が必要であり、症状の改善が認めら れても、直ちに投与を中止すると再発の可能性がある。減感作療法の中止には、患者の症状の経緯、 状態を十分観察し決定する必要があるため設定した。 (10) 非選択的β遮断薬服用の患者への注意 本剤が投与されたときに、本剤による反応（アレルギー反応）が強くあらわれることがある。 また、本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき、アドレナリン の効果が通常の用量では十分発現しないことがある。 （解説） 非選択的β遮断薬服用患者においては、本剤投与の際アレルギー反応が強くあらわれることがある - 37 - ため設定した。 また、本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき、非選択的β遮断薬 服用の患者ではアドレナリンの効果が通常の用量では十分発現しないことがあるため設定した。 (11) 三環系抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAOI）服用の患者への注意 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき、アドレナリンの効果 が増強されることがある。 （解説） 三環系抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAOI）服用の患者では、本剤によるアレル ギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき、アドレナリンの効果が増強される可能性が あるため設定した。 (12) 全身性ステロイド薬投与の患者への注意 全身性ステロイド薬の投与により、免疫系が抑制され本剤の効果が得られない可能性がある。 （解説） 全身性ステロイド薬の投与の患者では、免疫系が抑制された状態となることから、本剤の効果が得 られない可能性があるため設定した。 (13) 重症の心疾患、肺疾患及び高血圧症の患者への注意 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき、アドレナリンにより 症状を悪化させるおそれがある。 （解説） 重症の心疾患、肺疾患及び高血圧症の患者では、本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレ ナリンを投与したとき、アドレナリンにより症状を悪化させるおそれがあるため設定した。 (14) 投与開始後、初回の花粉飛散時期（第 1 シーズン目）終了時点で本剤投与による治療効果が得 られなかった患者に対しては、それ以降の本剤投与の継続を慎重に判断すること（【臨床成績】 の項参照）。 （解説） 初回の花粉飛散時期（第 1 シーズン目）終了時点で本剤投与による治療効果が得られなかった患者 の中には、その後継続投与しても十分な効果が得られない場合があることから（P17 ［「Ⅴ．3．(2) 臨床効果」の項］参照） 、それ以降の本剤投与の継続を慎重に判断することと設定した。 7.相互作用 (1)併用禁忌とその理由 該当しない (2)併用注意とその理由 該当しない - 38 - 8.副作用 (1)副作用の概要 国内臨床試験において安全性評価対象 266 例中 36 例（13.5%）、52 件（19.5%）の副作用が認めら れた。 主な症状は、口内炎 5 件（1.9%）、舌下腫脹 5 件（1.9%）、咽喉頭そう痒感 5 件（1.9%）、口腔内 腫脹 4 件（1.5%）、耳そう痒感 3 件（1.1%）、頭痛 3 件（1.1%）等であった。（承認時） (2)重大な副作用と初期症状 ショック、アナフィラキシー（頻度不明） ショック、アナフィラキシーがあらわれる可能性があるので、観察を十分に行い、血圧低下、呼吸 困難、全身潮紅、顔面浮腫・咽頭浮腫等の血管浮腫、蕁麻疹､喘息等の異常が認められたときには､ 投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。 また、ショック、アナフィラキシーを予知しうる症状として以下のようなものがある。 口腔内異常感、皮膚のそう痒感、蕁麻疹、紅斑・皮膚の発赤、胃痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、 視覚異常、視野狭窄、鼻閉塞感、くしゃみ、嗄声、咽喉頭そう痒感・異常感、胸部絞扼感､息苦し さ、呼吸困難、咳嗽、喘鳴、チアノーゼ、頭痛、耳鳴、不快感、悪寒、四肢や顔のしびれ、顔面 潮紅、発汗、めまい感、振戦、蒼白、動悸、頻脈、不整脈、血圧低下、不安、恐怖感、意識混濁 等。 （解説） 本剤の臨床試験においてショック、アナフィラキシー等の重篤な副作用の報告は認められていない が、中等度の中毒性皮疹、軽度の蕁麻疹、発疹等のアレルギー反応と推察される副作用が報告され ている。また、本剤がスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり、本剤と同一成分の皮下注射用の 既存スギ花粉エキス製剤においてショック等の報告があることから、ショック、アナフィラキシー を本剤の潜在的リスクとして注意喚起を行うため設定した。 なお、ショック、アナフィラキシーを予知しうる症状については、厚生労働省 重篤副作用疾患別 対応マニュアル「アナフィラキシー」平成 20 年 3 月 31 日・平成 22 年 6 月一部改訂を参考とした。 （http://www.info.pmda.go.jp/juutoku/juutoku_index.html） (3)その他の副作用 次のような症状があらわれた場合には症状に応じて投与を中止するなど､適切な処置を行うこと。 口腔内 1～2％未満 1％未満 口内炎、舌下腫脹、口 口腔内そう痒感、口腔 腔内腫脹 内違和感､舌下浮腫､舌 頻度不明※ 下そう痒感、舌そう痒 感、舌ピリピリ感 鼻 鼻汁、くしゃみ、鼻部 鼻閉 そう痒感 眼 眼脂、眼のそう痒感 眼の充血、眼瞼浮腫、流涙 耳鳴 耳 耳そう痒感 耳違和感 呼吸器 咽喉頭そう痒感 咳喘息、咽喉頭違和感、 嗄声 消化器 下痢 - 39 - 胃痛、腹痛、嘔吐 中枢神経系 頭痛 皮膚 めまい感 立ちくらみ 皮疹、蕁麻疹、顔面腫 顔面潮紅、そう痒感 脹、中毒疹 その他 口唇の浮腫・腫脹、手足の むくみ、不快感、倦怠感、 頻脈、発汗、発熱、脱力感、 リンパ腺の腫脹、動悸 ※頻度不明：本剤で発現は認められていないが、同一成分の治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」 スギ花粉 2,000JAU/mL、200JAU/mL の添付文書の「その他の副作用（注射部位は除く）」に記 載の副作用。 本剤の臨床試験で認められた全 52 件の副作用について、発現部位、発現頻度別に分類し記載した。 発現頻度は 266 例中、口内炎、舌下腫脹、咽喉頭そう痒感が各 5 件（1.9%）、口腔内腫脹が 4 件（1.5%）、 耳そう痒感、頭痛が各 3 件(1.1%)であったため、頻度を 1～2%未満(3～5 件)と、1%未満(1～2 件) に分類して記載した。 なお、頻度不明の項には、既存スギ花粉エキス製剤の使用上の注意「その他の副作用（注射部位は 除く）」に記載の副作用の内、本剤では認められていない副作用を注意喚起として記した。 (4)項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 国内臨床試験における承認時までの主な副作用を以下に示した。 安全性解析対象症例数 266 例 副作用発現例数(%)件数 36 例（13.5）52 件 器官別大分類 基本語 耳および迷路障害 発現件数 (%) 下層語 発現件数 (%) 添付文書記載 副作用名 発現件数 (%) 4 (1.5) 耳不快感 1 (0.4) 耳の異常感 1 (0.4) 耳違和感 1 (0.4) 耳そう痒症 3 (1.1) 耳そう痒症 3 (1.1) 耳そう痒症 3 (1.1) 2 (0.8) 眼障害 眼脂 1 (0.4) 眼脂 1 (0.4) 眼脂 1 (0.4) 眼そう痒症 1 (0.4) 眼そう痒感 1 (0.4) 眼そう痒感 1 (0.4) 下痢 1 (0.4) 下痢 1 (0.4) 胃腸障害 下痢 20 (7.5) 1 (0.4) 口腔腫脹注＊ 口腔浮腫 10 (3.8) 8 (3.0) 口腔内腫脹 注＊ 4 (1.5) 舌下腫脹注＊ 5 (1.9) 1 (0.4) 舌下浮腫 1 (0.4) 口腔粘膜腫脹注＊ 1 (0.4) 口腔浮腫 口腔内不快感 1 (0.4) 口腔内不快感 1 (0.4) 口腔内違和感 1 (0.4) 口内炎 5 (1.9) 口内炎 5 (1.9) 口内炎 5 (1.9) 口腔そう痒症 3 (1.1) 口腔そう痒 3 (1.1) 口腔そう痒感 2 (0.8) 舌下そう痒感 1 (0.4) 口の錯感覚 1 (0.4) 舌ピリピリ感 1 (0.4) 舌ピリピリ感 1 (0.4) 舌そう痒 1 (0.4) 舌そう痒 1 (0.4) 舌そう痒感 1 (0.4) - 40 - 4 (1.5) 神経系障害 浮動性めまい 1 (0.4) めまい感 1 (0.4) めまい感 1 (0.4) 頭痛 3 (1.1) 頭痛 3 (1.1) 頭痛 3 (1.1) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 11 (4.1) 喘息 1 (0.4) 咳喘息 1 (0.4) 咳喘息 1 (0.4) 発声障害 1 (0.4) 嗄声 1 (0.4) 嗄声 1 (0.4) 鼻漏 2 (0.8) 鼻汁 2 (0.8) 鼻汁 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) 咽喉刺激感 5 (1.9) 咽喉そう痒 1 (0.4) 咽頭そう痒感 4 (1.5) 咽喉頭そう痒感 5 (1.9) 鼻部不快感 2 (0.8) 鼻部そう痒感 2 (0.8) 鼻部そう痒感 2 (0.8) 口腔咽頭不快感 1 (0.4) 咽頭不快感 1 (0.4) 咽喉頭違和感 1 (0.4) 6 (2.3) 皮膚および皮下組織障害 発疹 2 (0.8) 皮疹 2 (0.8) 皮疹 2 (0.8) 顔面腫脹 1 (0.4) 顔面腫脹 1 (0.4) 顔面腫脹 1 (0.4) 蕁麻疹 2 (0.8) 蕁麻疹 2 (0.8) 蕁麻疹 2 (0.8) 中毒性皮疹 1 (0.4) 中毒疹 1 (0.4) 中毒疹 1 (0.4) MedDRA/J V.13.0 注＊：添付文書記載副作用名は、報告副作用名を参考に、本剤が舌下液であることを考慮し、舌下・口腔底 の腫脹を舌下腫脹としてまとめた。 副作用（下層語） 添付文書副作用名 4件 口腔内腫脹 口腔腫脹 8件 5件 舌下腫脹 口腔粘膜腫脹 1件 - 41 - 報告副作用名 口腔内腫脹 2件 口腔内腫脹感 2件 舌下部腫脹 1件 舌下腫脹 1件 口腔底腫脹感 1件 右口腔底腫脹 1件 口腔底粘膜発赤・腫脹 1件 (5)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 1) 年齢層別の副作用一覧 本剤投与症例数 副作用 例数 件数 %＊ 12 歳～ 5例 2例 2件 40.0% 15 歳～ 16 例 3例 4件 18.8% 20 歳～ 31 例 2例 3件 6.5% 30 歳～ 64 例 12 例 20 件 18.8% 40 歳～ 93 例 14 例 18 件 15.1% 50 歳～ 41 例 2例 4件 4.9% 16 例 1例 1件 6.3% 266 例 36 例 52 件 13.5% 60 歳～ 65 歳未満 計 ＊：副作用例数／本剤投与症例数 % 注：中等度の副作用は 40 歳代で 2 例 3 件 - 42 - 件 数 1 3 1 1 1 4 5 1 1 5 2 1 1 1 1 3 1 1 2 2 5 2 1 2 1 2 1 52 添付文書 副作用名 耳違和感 耳そう痒感 眼脂 眼のそう痒感 下痢 口腔内腫脹 舌下腫脹 舌下浮腫 口腔内違和感 口内炎 口腔内そう痒感 舌下そう痒感 舌ピリピリ感 舌そう痒感 めまい感 頭痛 咳喘息 嗄声 鼻汁 くしゃみ 咽喉頭そう痒感 鼻部そう痒感 咽喉頭違和感 皮疹 顔面腫脹 蕁麻疹 中毒疹 計 副作用の発現状況 1 49 2 2 4 2 1 2 1 2 1 3 1 45 1 2 2 4 2 1 2 1 5 2 1 1 1 1 3 1 1 3 1 1 1 3 5 1 継 続 3 1 1 1 4 5 1 1 5 2 1 1 1 1 3 1 軽 度 中 等 度 重症度 6 1 1 1 1 1 1 休 薬 措置 1 1 投 与 中 止 1 40 2 2 4 2 1 2 1 2 2 1 1 1 1 3 3 1 1 1 3 5 無 1 2 1 12 1 1 1 3 1 1 有 治療 4 1 1 1 1 9 1 1 1 1 2 1 1 1 ～ 3日 ～ 1週 (7 日） 8 1 1 2 1 1 1 1 ～ 2週 （14 日） 7 1 1 1 1 1 1 1 ～ 3週 (21 日） 6 1 1 1 1 1 1 3 2 1 0 4 1 1 1 1 1 1 1 1 2 11 1 1 1 2 1 3 2 ～ ～ ～ ～ ～ ～ 8週 12週 16週 24週 36週 61週 ～ (56 (84 (112 (168 （252 （427 3日 日） 日） 日） 日） 日） 日） - 43 - 8 1 3 4 ～ 4週 (28 日） 副作用発現時期（投与開始からの期間） 2) 副作用別の重症度、措置・治療、発現時期・転帰に関する情報一覧 6 1 1 1 1 1 1 ～ 1週 (7 日） 8 1 1 1 1 2 2 ～ 2週 （14 日） 4 1 1 2 ～ 3週 (21 日） 1 4 1 1 1 ～ 4週 (28 日） 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 3 1 1 1 1 1 回 復 転 帰 3 52 1 1 1 ～ ～ ～ ～ ～ 8週 12週 16週 24週 36週 (56 (84 (112 (168 （252 日） 日） 日） 日） 日） 副作用発現から転帰までの期間 (6)薬物アレルギーに対する注意及び試験法 該当資料なし 9.高齢者への投与 65 歳以上の高齢者に対する使用経験はない。一般に高齢者では免疫機能及びその他生理機能が低下 しているため、本剤による十分な治療効果が得られない可能性や、副作用がより重篤となるおそれ があることから、投与の可否を慎重に判断すること。 （解説） 本剤の臨床試験では 65 歳以上の高齢者での使用経験がない。一般に高齢者では免疫機能及びその 他の生理機能が低下しているため、本剤による十分な治療効果が得られない可能性や、副作用がよ り重篤となるおそれがあることから、投与の可否を慎重に判断することを設定した。 10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、アレルギー反応に伴って遊離されるヒ スタミンが子宮筋収縮作用を有することが知られているので、妊婦または妊娠している可能性 のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 (2) 授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせ ること。〔授乳中の投与に関する安全性は確立していない〕 （解説） (1) 本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないこと、また本剤投与によりアレルギー反応 が誘発されヒスタミンを遊離する可能性があるため設定した。 ＜参考＞ 本剤の臨床試験において 2 例の被験者は妊娠のため本剤の投与を中止（投与 244 日目及び 372 日目）したが、その後問題なく出産した。 (2) 本剤の授乳中の投与に関する安全性は確立していないため設定した。 11.小児等への投与 12 歳未満の小児等に対する安全性は確立していない。（使用経験がない） （解説） 本剤は 12 歳未満の小児等のスギ花粉症患者に対する臨床試験は実施していないため設定した。 ＜参考＞ 本剤の 15 歳未満の患者で認められた副作用 症例 年齢 性別 副作用(下層語) 重症度 発現時期 （投与後） 投与 転帰 1 13 歳 女性 口内そう痒 軽度 8日 継続 回復 2 13 歳 女性 頭痛 軽度 2日 継続 回復 - 44 - 12.臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13.過量投与 (1) 徴候・症状 本剤の過量投与によりショック、アナフィラキシーを起こす可能性がある。 (2) 処置 ショック、アナフィラキシーを予知しうる症状に注意し、適切な処置を行うこと。 〔3.副作用(1) 重大な副作用の項参照〕 （解説） 本剤の過量投与によりショック、アナフィラキシーを起こす可能性があるため設定し、アナフィラ キシーを早期に認識しうる症状、処置について「3．副作用(1)重大な副作用」の項を参照するよう 記載した。 14.適用上の注意 本剤は舌下投与のみに用いること。 （解説） 既存スギ花粉エキス製剤を製造販売しているため、本剤を誤って皮下注射しないよう設定した。 15.その他の注意 なし 16.その他 なし - 45 - IX. 非臨床試験に関する項目 1.薬理試験 効力を裏付ける試験、副次的薬理試験、安全性薬理試験等は実施していない。 (1)薬効薬理試験（「VI.薬効薬理に関する項目」参照） (2)副次的薬理試験 該当資料なし (3)安全性薬理試験 該当資料なし (4)その他の薬理試験 該当資料なし 2.毒性試験 (1)単回投与毒性試験 雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 2.5mL/kg、5mL/kg 及び溶媒※ 5mL/kg を単回皮下投与した結果、一般状態の観察で投与 1 時間後尿中潜血、自発運動の低下、痂 皮及び脱毛が認められたが、いずれも一過性あるいは回復性が認められており、標準化スギ花粉エ キス原液 10,000JAU/mL 投与に起因する変化ではないと考えられた。 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の概略致死量は 5mL/kg(臨床用量の約 1,500 倍)を超え る量と考えらた。 (2)反復投与毒性試験 ラット 26 週間反復経口投与毒性試験 雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL、希釈した 2,000JAU/mL 及び 200JAU/mL(臨床用量の約 300、60、6 倍)、生理食塩液及び溶媒※をそれぞれ 1mL/kg、1 日 1 回 26 週間反復経口投与した。また、標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 群、生理食塩液 群及び溶媒群においては回復群を設定し、26 週間反復経口投与終了 4 週間後の回復性を検討した。 その結果、本剤投与群において死亡例は認められず、全身毒性を示唆する変化も認められなかっ た。また、実施した諸検査項目において病理組織学的検査以外では注目すべき変化は認められな かたった。病理組織学的検査の投与部位局所(胃)において、溶媒対照群で前胃の境界縁扁平上皮 の過形成及び腺胃(境界縁辺部の腺胃)の球状白の増加(いずれも軽度)が、また標準化スギ花粉エ キス原液 10,000JAU/mL 群においても溶媒対照群と同質・同程度の変化が認められたが、いずれ も溶媒の刺激性に起因したものと考えられた。これらの変化はいずれも 4 週間の休薬により消失 しており、毒性学的に軽度な変化であった。本試験条件下における本剤の無毒性量は、全身毒性 の観点から 10,000JAU/kg/day（臨床用量の約 300 倍）と判断した。 ※：50%グリセリン・塩化ナトリウム溶液 グリセリン 50%(w/w)、塩化ナトリウム 5%(w/w) - 46 - (3)生殖発生毒性試験 該当資料なし (4)その他の特殊毒性 遺伝性試験 1) 細菌を用いる復帰突然変異試験 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の遺伝子突然変異誘発性の有無を Salmonella typhimurium 及び Escherichia coli を用い検討した結果、遺伝子突然変異誘発性は認められな かった。 2) ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の染色体異常誘発性をチャイニーズハムスター肺由 来の線維芽細胞株を用い検討した結果、染色体異常誘発性は認められなかった。 - 47 - X. 管理的事項に関する項目 1.規制区分 製 剤：処方せん医薬品注） 注）注意―医師等の処方せんにより使用すること 有効成分：該当しない 2.有効期間又は使用期限 使用期限：直接の容器、外箱に表示 シダトレン スギ花粉舌下液 200JAU/mL、2,000JAU/mL ボトル：1 年 6 箇月 シダトレン スギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック：2 年 3.貯法・保存条件 貯法：2～8℃保存､気密容器 4.薬剤取扱い上の注意点 (1)薬局での取扱い上の留意点について (2)薬剤交付時の取扱いについて（患者等に留意すべき必須事項等） 1) 本剤は冷所（2～8℃）に保管すること。 2) 本剤は小児の手の届かない所に保管すること。 3) シダトレン スギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル（増量期用）、 シダトレン スギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル（増量期用） 容器に付属のディスペンサーを装着し､ポンプを押下（プッシュ）し必要量を舌下に滴下するこ と。 なお、ディスペンサー初回装着時には 5 回空押し（プッシュ）してから使用すること。また次 回以降は 1 回空押し（プッシュ）してから使用すること。 1 押下（1 プッシュ）は 0.2mL である。 ［「Ⅳ. 14 (1)増量期用ボトル」の項］参照 4) シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック（維持期用） 服用時にアルミラミネート容器を開封し、舌下に全量（1mL）滴下すること。 ［「Ⅳ. 14 (2)維持期用パック」の項］参照 5) 患者向医薬品ガイド：あり、くすりのしおり：あり - 48 - (3)調剤時の留意点について 本剤を調剤する場合、薬剤師は調剤前に以下を確認すること。 本剤の処方元医師が、関連学会主催の舌下免疫療法（減感作療法）に関する講習会を受講し、続い て鳥居薬品が実施する「シダトレン適正使用 e ラーニング」､「シダトレン適正使用 e テスト」及 び「医療機関登録」を行い「受講修了医師」としてデータベースに登録された医師であるか否かの 確認（医師名またはシダトレン受講修了医師番号※1、医療機関名）をシダトレン登録医師確認窓口 （コールセンター若しくは確認用サイト）にて必ず行うこと。 また、その確認ができない場合には調剤を拒むこと。 なお、上記に基づく理由により調剤を拒むことについては、薬剤師法（昭和 35 年法律第 146 号） 第 21 条（調剤の求めに応じる義務）の「正当な理由」に当たるものと解される※2。 ［「Ⅰ．2．（1）2) 薬剤師による確認」の項］参照 ※1：シダトレン受講修了医師番号 シダトレン処方が可能である「受講修了医師」に付される固有の番号。 シダトレン登録医師確認窓口で薬剤師が処方要件を満たす「受講修了医師」の識別コードとして登録・使用さ れる。 ※2：平成 26 年 1 月 17 日 薬食審査発 0117 第 5 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知「舌下投与用標準化ス ギ花粉エキスの原液製剤の使用に当たっての留意事項について」 5.承認条件等 舌下投与による減感作療法に関する十分な知識・経験を持つ医師によってのみ処方・使用されると ともに、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師・医療機関のもとでのみ用いられ、 薬局においては調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤がなされるよう、製造販売にあた って必要な措置を講じること。 6.包装 1 週目増量期用 200JAU/mL ボトル PET 容器 10mL：1 本 （ディスペンサー付属） 2 週目増量期用 2,000JAU/mL ボトル PET 容器 10mL：1 本 （ディスペンサー付属） 3 週目以降維持期用 2,000JAU/mL 分包品 アルミラミネート容器 （1 シート：1 包×7 連 - 49 - 1mL：14 包 2 シート入り） 7.容器の材質 (1) 10mL 容器部：PET ディスペンサー部：下記参照 ● ① ② 部品名称 部品材質 ① トップキャップ： PP ② スパウト： PP ● ③ ● ⑫ ⑤ ③ ピストン（1）： PP ④ ピストン（2）： PP ● ● ● ⑪ ⑤ ネジキャップ： PP ⑥ シリンダー： HDPE ● ● ⑧ ● ④ ● ⑥ ⑦ ボール： ステンレス ⑧ ベン： LDPE ⑨ スプリング： ステンレス ● ⑨ ⑦ ⑩ ⑩ パイプ： LDPE ⑪ パッキン： 発泡 PE PP フィルム付 ● ⑫ シリンダーブッシュ： PP PP：ポリプロピレン HDPE：高密度ポリエチレン（High Density Polyethylene） LDPE：低密度ポリエチレン（Low Density Polyethylene） PEPP：ポリエチレン･ポリプロピレン (2) 1mL 容器：アルミラミネート 8.同一成分・同効薬 同一成分薬：治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉 2,000JAU/mL、治療用標 準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉 200JAU/mL 同 効 薬：同上 9.国際誕生年月日 国内開発 10.製造販売承認年月日及び承認番号 販売名 承認年月日 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック - 50 - 承認番号 22600AMX00021000 2014.1.17 22600AMX00022000 22600AMX00023000 11.薬価基準収載年月日 販売名 薬価収載年月日 発売年月 2014.9.2 2014.10.8 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 12.効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 該当しない 13.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 該当しない 14.再審査期間 6 年（2014 年 1 月 17 日～2020 年 1 月 16 日） 15.投薬期間制限医薬品に関する情報 本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 97 号（平成 20 年 3 月 19 日付、平成 18 年厚生労 働省告示第 107 号一部改正）に基づき、平成 27 年 9 月末日までは、投薬は 1 回 14 日分を限度と されています。 16.各種コード 販売名 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 厚生労働省薬価基準 収載医薬品コード レセプト電算 処理コード HOT(9)番号 4490029S1020 622307901 123079601 4490029S1038 622308001 123080201 4490029S2026 622308101 123081901 17.保険給付上の注意 該当しない - 51 - XI. 文献 1.引用文献 1) Noon L. et al. ： Prophylactic inoculation against hay fever Lancet 177, 1572-1573, 1911 2) Bousquet J. et al. 3) Glenis K. et al. ： Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases, WHO position paper Allergy 53(44 Suppl) 1-42, 1998 ＜参考＞ 翻訳 ・ 「アレルゲン免疫療法：アレルギー疾患に対する治療ワクチン」に対する 世界保健機関（WHO）の見解 アレルギー47(7)698－704, 1998 ・WHO 見解書 アレルゲン免疫療法：アレルギー疾患の治療ワクチン アレルギー47(8)749－794, 1998 ： Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite Clinical Allergy 16, 483-491, 1986 4) Canonica GW. et al. ： Sub-Lingual Immunotherapy World Allergy Organization Position Paper 2009. WAO Journal November 233-281, 2009 5) 阪口雅弘 他 ： スギ花粉症およびダニアレルギーに対する新しい免疫療法の開発，舌下免 疫療法における臨床試験および作用機序の解析に関する研究. 厚生労働 科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）総合研究 報告書 2009 年 3 月; 54-64. 6) 大久保公裕 他 ：「スギ花粉症の舌下減感作療法の臨床研究報告書 2009 年 10 月」東京都福 祉保険局 7) Okubo K. et al. ： A randomized double-blind comparative study of sublingual immunotherapy for cedar pollinosis Allergol Int. 57(3) 265-275, 2008 8) 湯田厚司 ： 小児スギ花粉症に対する抗原特異的舌下免疫療法 他 アレルギー58(2) 124-132, 2009 9) 岡本美孝 他 ： スギ花粉症に対する舌下免疫療法の有効性，効果予測法の確立研究，スギ 花粉エキスによる舌下免疫療法の有効性とバイオマーカーの検討. 厚生 労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）分担 研究報告書 2010 年 3 月; 12-14. 10) Horiguchi S. et al. 11) 岡本美孝 他 ： A randomized controlled trial of sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis Int Arch Allergy Immunol. 146(1) 76-84, 2008; ： スギ花粉症に対する舌下免疫療法の有効性，効果予測法の確立研究，スギ 花粉エキスによる舌下免疫療法の有効性とバイオマーカーの検討. 厚生 労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）分担 研究報告書 2011 年 3 月; 9-11 12) Fujimura T et al. ： Increase of regulatory T cells and the ratio of specific IgE to total IgE are candidates for response monitoring or prognostic biomarkers in 2-year sublingual immunotherapy (SLIT) for Japanese cedar pollinosis Clin Immunol. 139(1) 65-74, 2011 - 52 - 13) 安枝浩 他 ： Enzyme-Linked Immunosorbent Assay によるスギ花粉、ヒョウヒダニア レルゲンの定量とアレルゲンエキス標準化への応用 アレルギー40(9) 1218-1225, 1991 14) 安枝浩 他 ： 我が国におけるアレルゲン標準化の基本方針とスギ花粉アレルゲンエキ スの標準化 アレルギー45(4) 416- 421, 1996 15) electronic Medicines Compendium (eMC)：Grazax SmPC <http://www.medicines.org.uk/EMC/default.aspx>, (accessed 2013 Oct. 8th) 16) 藤枝重治 他 ：リアルタイムモニター飛散の情報のあり方の研究と舌下ペプチド・アジュ バント療法の臨床研究、舌下免疫療法における網羅的蛋白解析と経年的効 果の検討 厚生労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患予防・治療研究事業）総 括研究報告書 17) 清水金忠 他 2009 年 3 月 183-6 ： 花粉症患者及び非花粉症患者における花粉飛散期及び非飛散期での血中 マーカーの変動；日本花粉学会第 47 回（2006 年）､一般演題 16 18) SÚKL：Oralair SmPC <http://www.sukl.eu/modules/medication/detail.php?code=0156254&tab=texts>, (accessed 2013 Oct. 8th) 19) 鳥居薬品株式会社社内資料：臨床成績 20) Bahceciler NN et al : Subcutaneous versus sublingual immunotherapy for allergic rhinitis and/or asthma Immunotherapy 3(6) 747-756, 2011 21) 平成 19 年 4 月 19 日 薬食監麻発第 0419003 号 食安新発第 0419001 号 「スギ花粉を含む製品 の薬事法上の措置等について」 22) 海老澤元宏 ： 厚生労働科学研究班による食物アレルギーの診療の手引き 2011 2.その他の参考文献 - 53 - XII. 参考資料 1.主な外国での発売状況 該当しない 2.海外における臨床支援情報 該当しない - 54 - XIII. 備考 その他の関連資料 既存スギ花粉エキス製剤『治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉 2,000JAU/mL、 200JAU/mL』を用いた舌下投与の主な臨床研究一覧 対象：スギ花粉症患者 研究者 試験期間 デザイン 被験者数 (解析対照例) 2005 年 10 月 プ ラ セ ボ 対 Horiguchi 他 10) ～ 照単盲検 ( 厚 生 労 働 科 2006 年 4 月 学研究) 67 （63） Okubo 他 7) 2004 年 10 月 プ ラ セ ボ 対 ～ 照二重盲検 (厚生労働科 学研究) 2005 年 4 月 61 （57） 阪口 他 5) 2006 年 9 月 プ ラ セ ボ 対 ～ 照二重盲検 (厚生労働科 学研究) 2008 年 5 月 120 （103） 湯田 他 8) 2006 年 12 月 非盲検 (厚生労働科 ～ (実薬のみ) 学研究) 2007 年 4 月 (小児対象) 10 投与期間 投与方法 成績 投与量 上段：有効性 *1 *2 下段：安全性 上段：増量期、下段：維持期 SMS*3：有意低下 3週 5 回/週 20JAU/mL 0.2mL～ 2,000JAU/mL 1mL 回/週 1 2,000JAU/mL 実薬群で 2 例に顔 最長 27 週 か胸の軽度の蕁 1mL 麻疹、11 例に口腔 内の掻痒感又は 痛み（治療なしで 回復） ：有意低下 回/日 滴 SMS*3 1 2JAU/mL 1 4週 ～ QOL 2,000JAU/mL スコア：有意改善 20 滴 最長 23 週 5 週は 2,000JAU/mL 実薬群で 6 例に口 腔内の痒み（軽 2 回/週、 20 滴 度） 6 週以降 1 回/週 記載なし 記載なし 記載なし SMS *3：有意低 下 記載なし 1 回/週 4週 1 回/日 最長 13 週 - 55 - 2,000JAU/mL 1mL 2JAU/mL 1 滴 ～ 2,000JAU/mL 20 滴 治療を要する副 作用なし 鼻症状の印象： 「極めて良い」2 例、 「かなり良い」 5 例、全例で「昨 年より良い」 5 週は 2,000JAU/mL 一時的なアトピ 2 回/週、 20 滴 ー性皮膚炎の軽 6 週以降 度増悪 1 例 1 回/週 研究者 試験期間 デザイン 大久保 他 6) 2006 年 4 月 非盲検 ～ (東京都福祉 (実薬のみ) 保健局) 2009 年 4 月 藤枝 他 16) (厚生労働科 学研究) 藤枝 他 16) (厚生労働科 学研究) 2005 年 ～ 2008 年 2005 年 ～ 2008 年 非盲検 非盲検比較 投与期間 投与方法 投与量 *1 *2 上段：増量期、下段：維持期 4週 1 回/日 2JAU/mL 1 滴 193 （142） ～ 2,000JAU/mL 20 滴 最長 100 週 5 週は 2,000JAU/mL 2 回/週、 20 滴 6 週以降 1 回/週、 2007 年 5 月以降 1 回/2 週 記載なし 記載なし 1 、 2 、 3 、 4 記載なし 年目：各 16、 34、34、14 被験者数 (解析対照例) 最長 3 年 6 ヵ月 週 1 回：16、 記載なし 隔日：11 岡本 他 9) 2008 年 11 月 プラセボ対 (厚生労働 ～ 照二重盲検 科学研究) 2009 年 4 月 50 岡本 他 11) 2009 年 11 月 プラセボ対 ～ 照二重盲検 (厚生労働 科学研究) 2010 年 4 月 85 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 1 回/日 記載なし 成績 上段：有効性 下段：安全性 症状の消失又は 軽減：約 70% 鼻、目及び皮膚の 痒み、鼻水、くし ゃみ、舌の違和 感、発疹：軽微 投与の継続に伴 い、症状スコア・ 薬物スコアとも 軽減 記載なし 隔日投与群では、 週 1 回投与群と比 較して SMS*3 で 優れていたが、有 意差なし 記載なし 症状スコアがプ ラセボと比較し て有意に低下 Grade2 を超える 最長 5 ヵ月 1 回/日 2,000JAU/mL 有害事象なし 1 mL 記載なし 記載なし 記載なし 花粉飛散ピーク 時に症状スコア がプラセボと比 較して有意に低 下 最長 6 ヵ月 1 回/日 2,000JAU/mL Grade2 を超える 有害事象なし 1 mL *1：維持期投与期間は試験期間等より推定される期間であり、詳細な記載は報告書にない。 *2：治療用標準化アレルゲンエキス皮下注「トリイ」スギ花粉を 2 分間舌下に保持し、その後吐き出す。 *3：symptom medication score（症状薬物スコア） - 56 - KM5－1410M CDT DB001B
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