総説炎症性腸疾患（Inflammatoryboweldisease

京府医大誌
123
（4），233～245，2014．
炎症性腸疾患に対する分子標的治療
総
説
炎症性腸疾患（I
nf
l
ammat
or
yboweldi
s
eas
e:I
BD）に
対する分子標的治療
内藤裕二＊，内山和彦，髙木智久
京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科学
Cl
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c
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抄
録
近年，炎症性腸疾患（I
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:I
BD）に対する生物学的製剤による治療は飛躍的
に進歩してきた．腸管炎症における様々なサイトカインシグナル経路の活性化が I
BDの病態形成に必
須であり，それぞれのサイトカインによって誘導されるシグナル経路が治療の標的になり得ると考えら
れている．最近の研究では，これらのサイトカインシグナルによって，腸管粘膜での Tリンパ球の活性
化が誘導されることが明らかとなり，その活性化を抑制すること，Tリンパ球浸潤を抑制することが有
効な治療手段と考えられている．I
BDの病態に関与するサイトカインとしては t
umo
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（TNFα）
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（I
L）
6
，I
L12/
I
L23
，I
L10が重要であり，これらの標的サイトカインのより効
率的な抑制が，より副作用の少ない I
BDの治療となり得ると考えられ，臨床応用，開発が進められてい
る．
キーワード：潰瘍性大腸炎，クローン病，粘膜治癒，Tumo
rne
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α
平成26年 3月 4日受付
＊連絡先
内藤裕二〒602
‐8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
y
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j
p
233
内
234
緒
藤
裕
言
潰瘍性大腸炎（ul
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:UC）やクロー
ン病（Cr
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:CD）を代表とする炎症
性腸疾患（I
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e
:
以下 I
BD）
は原因不明の慢性再燃性消化管炎症疾患であ
BDは遺伝的な素因をもと
る１）２）．一般的には I
に，腸管と腸内細菌の相互作用によって異常な
急性および慢性炎症が遷延する状態であると考
BDを代表する
えられている３‐５）．UCと CDが I
疾患であるが，いずれもその疾患活動性が患者
の生活に大きく影響するため，病勢の良好なコ
ントロールが不可欠である．UCの多くは病変
が大腸に限局し，肛門から連続性の表層粘膜持
続炎症が主体であり，臨床的には出血を伴った
下痢が特徴である．一方，CDは多病巣性炎症
を主体とし，消化管のあらゆる部位に発症しう
る．また，炎症は消化管壁の全域に拡がり，病
勢の増悪とともに瘻孔や消化管外に膿瘍を形成
しうる．それらの I
BDの病因としては，細菌や
ウイルスなどの感染性因子，環境因子，遺伝因
子，炎症に対する粘膜免疫の不均衡などが考え
られているが，いまだに明らかではない６‐９）．
I
BDの病因が明らかでないため，その治療は
対症的となり，副腎皮質ステロイドや 5アミノ
サリチル酸製剤などがI
BDの治療薬として使用
されてきた．しかしながら，特に副腎皮質ステ
ロイドのみによる治療は，多くの CD患者がス
テロイド依存性もしくは抵抗性に移行すること
が大規模臨床試験の結果から明らかとなり，
I
BD患者にとって不十分な治療と考えられてい
る１０）．また，CD患者の外科手術率も低下させな
いことが明らかとなっている１１）．このような，
I
BDに対する副腎皮質ステロイドの不十分な効
果発現や副作用のため，副腎皮質ステロイドに
かわり炎症のカスケードを特異的に阻害するよ
うな治療薬の開発，臨床応用が求められて来
た．
近年，自然免疫，獲得免疫の I
BDの病態への
関与が明らかとなってきており，特定の炎症メ
ディエーターを標的とした治療が可能となって
きている．I
BDの病態においては，腸管粘膜内
二
ほか
に存在する免疫担当細胞の持続する活性化が重
要であり９）１２），リンパ球など免疫担当細胞から分
泌される炎症性サイトカインを同定し，治療標
的とすることがI
BDの病態制御において効果的
である．原因は不明ではあるが，I
BD患者の腸
管粘膜では Tリンパ球の持続的活性化が生じて
おり，その治療法としては 1）Tリンパ球の活性
化に関与する特定のサイトカインシグナルを抗
体やシグナル伝達阻害薬により遮断する，2）
Tリンパ球の末梢血から組織への浸潤機構を解
析し，腸管への浸潤を抑制する，3）本来，生
体の有する炎症抑制性免疫細胞を利用して腸管
炎症を制御する，ことなどが考えられる．本稿
では，最近臨床応用，臨床試験が進展している
これら分子標的薬について，現状と今後の展望
を解説した．
Tumornec
r
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i
sf
ac
t
or
α（TNFα）
I
BDでは活性化したマクロファージやリンパ
球が様々な炎症性サイトカインを分泌するが，
その中でも TNFαは主要な役割を果たすこと
が解明されてきた．TNFαは膜蛋白として細
胞膜上に存在し，TNFαc
o
nv
e
r
t
i
nge
nz
y
meに
よって切断され，可溶性 TNFαとなる．この
可溶性 TNFαが活性を持ち，標的細胞表面の
TNFr
e
c
e
pt
o
r1
（TNFR1
）あるいは TNFr
e
c
e
pt
o
r2
（TNFR2
）に結合することで機能を発揮す
BD患者の腸管上皮および血清で TNFる１３）１４）．I
α発現が上昇していることは以前より報告され
ており，I
BDの病態の中心的役割を果たしてい
る可能性があり，治療標的として TNFα阻害
作用を発揮する薬剤が開発されてきた．そのな
かで，i
nf
l
i
x
i
ma
b
，a
d
a
l
i
muma
b
，c
e
r
t
o
l
i
z
uma
bな
どの抗 TNFαモノクローナル抗体が CDの治
療薬として効果を発揮することが明らかにされ
α抗体の効果は，可溶性 TNFた１５‐１９）．抗 TNFαの中和作用だけではなく，TNFα産生細胞の
細胞膜に存在する膜結合型 TNFαに結合する
ことによって細胞を傷害する作用にも由来す
る．事実，CD患者の血中単核球のアポトーシ
スが Fa
sリガンド経路とは別の経路で，ミトコ
ンドリアからのチトクローム c放出に伴うアポ
炎症性腸疾患に対する分子標的治療
トーシス誘導蛋白質の Ba
xや Ba
kの活性化に
よって誘導される２０）．実際，CD患者の血中 Tリ
ンパ球だけではなく，腸管生検組織内において
も，i
nf
l
i
x
i
ma
b投与によって Tリンパ球のアポ
トーシスが確認されている２１）．さらに，これら
の Tリンパ球のアポトーシスは CDの病態改善
に有用であることも示されている２２）．
抗 TNFα抗体のなかでも i
nf
l
i
x
i
ma
bが最初に
臨床応用され，I
BD臨床の場に大きなブレーク
スルーをもたらし，その後多くの抗体製剤（い
わゆるバイオ製剤）が臨床応用されることになっ
た（Ta
b
l
e1
）
．CDに対する i
nf
l
i
x
i
ma
bの臨床的な
有効性と安全性は ACCENTI試験２３），ACCENT
I
I試験２４）で明らかとなった．ACCENTI試験で
は，投与 54週後の有効性が維持できたのがプラ
セボ群 17％，5mg
/
kg維持投与群 43％，10mg
/
kg
維持投与群 53％であった．更に 10週目の内視
鏡的寛解率（muc
o
s
a
lhe
a
l
i
ng
）がプラセボ群 0％，
5mg
/
kgと 10mg
/
kg維持投与群を併せて 31％，
54週時点では前者が 7％であったのに対して後
nf
l
i
x
i
ma
bによる治療効果
者が 50％であった２３）．I
が臨床的な寛解だけでなく，内視鏡的寛解つま
り粘膜治癒をもたらすことを初めて示した研究
成果である．外瘻閉鎖効果を評価した ACCENT
kg
I
I試験２４）では，0，2，6週の 3回 5mg/
のi
nf
l
i
x
i
ma
bを投与し，10週と 14週の時点で外
瘻が 50％以上閉鎖していた患者の割合は 69％
235
であった．従来の内科治療では不可能であった
外瘻治療を可能にした点で大きなブレークス
ルーとなった．その後，i
nf
l
i
x
i
ma
bは回盲部切
除を受けた CD患者の術後再発を防ぐことも明
らかとなった２５）．2008年に D’
Ha
e
nsらが罹病
期間 4年以内の活動期 CDを対象に早期より免
疫抑制剤と i
nf
l
i
x
i
ma
bを投与する t
o
pd
o
wn療法
群と従来のステロイド治療にて加療した後再燃
した場合に i
nf
l
i
x
i
ma
bを投与する s
t
e
pup療法群
o
p間での臨床効果を比較している２６）．結果，t
d
o
wn療法の方が寛解率も維持率も高いことが
明らかとなった．
CDに対する a
d
a
l
i
muma
bの臨床的有効性は，
１３）
２７）
CI
I
CLASSI
CI で寛解導入効果が，CLASSI
１８）
と CHARM Tr
i
a
l で寛解維持効果が示されてい
る．CLASSI
CI試験１３）によると，中等症～重症
CDの寛解導入には，初回 160mg
，2週間後 80
mgの皮下投与が a
d
a
l
i
muma
bの至適用量であり，
i
nf
l
i
x
i
ma
b治療歴に関わらず a
d
a
l
i
muma
bの有効
性が認められている．本邦でも臨床試験が行わ
れ，保険適応となっているが，維持療法として
のa
d
a
l
i
muma
bは 80mgではなく，40mg投与し
か認められていない．
図 1に最近の自験例を示す．症例は 20代前
半の男性で，2ヶ月前から持続する下痢，腹痛
の精査目的に近医受診．大腸内視鏡検査，病
理組織検査にて活動性 CDと確定診断され，加
Ta
b
l
e1 I
BDの治療に使用される抗体製剤
236
内
藤
裕
療目的に当院に紹介となった．血清 CRP高値，
CDAI
＝258であり，免疫抑制薬 a
z
a
t
hi
o
pr
i
ne
（50
mg
/
kg
）
，a
d
a
l
i
muma
b
（160/
80mg
）による寛解
導入療法と a
d
a
l
i
muma
b40mg
（隔週）で寛解維
持療法を行う To
pd
o
wn療法を実施した．治療
前内視鏡では，S状結腸に CDに典型的な縦走
潰瘍と敷石像を認めたが，治療 28週後に実施し
た内視鏡像では，潰瘍は瘢痕化し，敷石像も消
失し，いわゆる粘膜治癒の所見を得た．現在
も，2週毎の a
d
a
l
i
muma
bの皮下投与を自己注射
により継続している．この症例のように抗 TNFα抗体療法により粘膜治癒が得られる症例が近
年増加しているが，To
pd
o
wn療法の適応などに
ついての本邦におけるコンセンサスは得られて
いない．また，同様に内視鏡的に粘膜治癒が得
られている症例に関して抗 TNFα抗体を中止
する明確な基準はなく，実際，中止後の再燃が
高率であることも報告されている２８）．
二
ほか
UCに対する i
nf
l
i
x
i
ma
b
，a
d
a
l
i
muma
bの臨床的
な有効性と安全性は i
nf
l
i
x
i
ma
bは ACT1試験２９），
ACT2試験２９），a
d
a
l
i
muma
bは ULTRA1試験３０），
３１）
ULTRA2試験で明らかとなった．ACT1試験に
よると中等症から重症の UCに対して i
nf
l
i
x
i
ma
b
導入 8週間後に粘膜治癒を達成した症例（Ma
y
o
s
c
o
r
e0,
1を粘膜治癒として定義）では，達成で
きなかった症例（粘膜治癒率 18.
2％）に比較して
54週までの長期予後が良く
（粘膜治癒率 45.
5％）
，
手術回避率も高いとされた．a
d
a
l
i
mi
ma
bについ
ては，ステロイドもしくは免疫抑制薬に抵抗性
のMa
y
oスコア6以上の以上かつ内視鏡スコア2
以上の中等症～重症の活動性 UCを対象とした
場合，治療 8週後の Ma
y
oスコアによる寛解率
はプラセボ群 9.
2％，a
d
a
l
i
muma
b群 18.
5％で
２７）
．i
nf
l
i
x
i
ma
b二次無効例
あった
（ULTRA1試験）
また不耐例を含むステロイドもしくは免疫抑制
薬に抵抗性の中等症～重症の UCを対象とした
図 1 当院での a
d
a
l
i
muma
bを用いた To
pd
o
wn療法の一例．治療開始 28週後の大腸内視鏡像では粘膜治癒が得られて
いる．
炎症性腸疾患に対する分子標的治療
場合，治療 8週後の Ma
y
oスコアによる寛解率
はプラセボ群9.
3％，a
d
a
l
i
muma
b群16.
5％であっ
２
９）
．さらに52週時点での寛解
た（ULTRA2試験）
率はプラセボ群 8.
5％，a
d
a
l
i
muma
b群 17.
3％で
あった．本邦では，他の治療法で効果不十分な
中等症または重症の UC患者を対象としたプラ
セボ対照二重盲検比較試験が8週および52週後
の寛解率を主要評価項目として実施された．8週
後の寛解率はプラセボ群 11.
5％，a
d
a
l
i
muma
b
160/
80mg群 10.
0％，80/
40mg群 13.
8％と有意な
差はなく，52週後の寛解率はプラセボ群 7.
3％，
a
d
a
l
i
muma
b160/
80mg群 20％，80/
40mg群 26.
とa
d
a
l
i
muma
b群に有意であった３２）．以上の結果
から，UCに対しても i
nf
l
i
x
i
ma
b
，a
d
a
l
i
muma
b使
用は保険認可されている．最初に臨床応用され
たi
nf
l
i
x
i
ma
bと a
d
a
l
i
mi
ma
bの 2つの抗 TNFα抗
体製剤の登場は，中等症～重症の I
BDに対する
これまでステロイド薬中心の治療に劇的な変革
をもたらしたことは事実であり，本製剤により
手術回避，救命された患者が多いことも臨床現
場の実感として強烈なインパクトがあった．
しかし，CDに対する抗 TNFα抗体療法は投
与初期からの無効例（一次無効）
，維持療法中で
の無効例（二時無効）
，副作用などで投与困難な
抗 TNFα抗体不耐性などの「抗 TNFα抗体不
応例」が稀ではないことが明らかとなり，現在，
このような不応例に対する新規な治療法の登場
が待たれている（Ta
b
l
e1
）
．抗 TNFα抗体療法
の副作用としては，易感染性，特に結核，B型肝
炎ウイルスの再活性化ならびに悪性腫瘍，特に
肝脾リンパ腫の発生が心配されてきたが，結核
に関しては投与前のスクリーニングの実施によ
り発症は極めて低頻度に抑制できている．肝脾
リンパ腫ならびに悪性腫瘍の発生に関しては世
界的にみても治療歴が短く明確な結論は出てい
ない．
I
nt
erl
euki
n6（I
L6）
炎症性サイトカインである I
nt
e
r
l
e
uki
n6
（I
L6
）が I
BDの病態形成に関与している事は知ら
れており，実際，活動期 CD患者の血中 I
L6は
３３
‐
３
５）
上昇している．また，血中 I
L6濃度が CDの
237
活動性に関連していることより，血中 I
L6濃度
が CDの疾患活動性指標としても有用である３６）．
また，腸管粘膜における I
L6mRNAも CDにお
いて上昇しており，CDの内視鏡所見および組
織炎症の程度と相関している３７‐３９）．腸管粘膜に
おける I
L6は粘膜内の Tリンパ球やマクロ
ファージが産生するとされ４０）４１），マウス腸炎モ
デル
（d
e
x
t
r
a
ns
ul
f
a
t
es
o
d
i
um:DSS誘発腸炎モデ
ル）において，I
L6欠損マウスでは腸管粘膜の
炎症が軽減することが報告されている４２）．
I
L6はマクロファージの膜表面に存在する膜
結合型受容体が加水分解を受けて生成される可
溶性受容体に結合して効果を発揮する４３）．この
I
L6受容体に対する抗体投与により，様々なマ
ウス腸炎モデルで腸管粘膜の炎症が軽減された
ことより，実験腸炎モデルにおいても I
L6が腸
管炎症に重要な役割を果たしている事が証明さ
L6受容体抗体を用いた CD
れてきた４０）４４）．抗 I
に対する臨床試験は本邦で実施され，CDの疾
患活動性指標（Cr
o
hn
’
sDi
s
e
a
s
eAc
t
i
v
i
t
yI
nd
e
x
:
CDAI
）
が抗 I
L6受容体抗体投与によって改善さ
れることが明らかとなっている４５）４６）．しかしな
がら，内視鏡所見および組織炎症スコアは抗体
投与によっても改善を認めず，現段階において
臨床応用には至っていない．
I
nt
er
l
euki
n12/
23（I
L12/
23）
I
L12と I
L23は構造的に類似し，共通したサ
ブユニット p40を有するヘテロ二量体のサイト
カインであり，I
L12/
23シグナル経路に関連す
る遺伝子の変異が，CDの病態に関与している
ことが g
e
no
mewi
d
ea
s
s
o
c
i
a
t
i
o
ns
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ud
y
（GWAS）
４７）
で明らかにされた．複数の免疫応答の段階
や，ナイーブ T細胞の分化がこれらのサイトカ
インによって調整されている．I
L12は CD4細
胞の Th1細胞への分化を促進し，また I
L23は
炎症反応に重要である Th17細胞の CD4細胞か
らの分化を促進している．従って，I
L12/
23経
路および Th17に関連する I
L17経路は UCや
CD治療の標的である．その経路としては I
L12
，
p40
，I
L17受容体，J
AK3
，I
L23受容体に対す
る抗体が含まれ，その中で I
L12と I
L23の共通
内
238
藤
裕
するサブユニットである p40に対する抗体であ
る us
t
e
ki
numa
bが pha
s
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I
I臨床試験で CD患者
に対して有効であることが示され４８），その後，
抗 TNFα抗体不応の 526名 CDを対象とした
us
t
e
ki
numa
b1,3,6mg
/
kg群とプラセボとの比
較試験が実施された４９）．投与 6週後の奏功率で
は 6mg
/
kg群はプラセボ群に比較して有意な差
を認めたが，寛解率では差がなかった．維持療
法の評価では 6mg
/
kg群はプラセボ群に比較し
て有意に寛解率を高めている結果となった．現
在，日本を含むグローバル試験での評価が進め
られている．他に経口的に投与する抗 I
L12/
23
抗体である a
pi
l
i
mo
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y
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s
eI
I
臨床試
験で検討されたが，この薬剤に関してはプラセ
ボと比較して有効性は認められなかった５０）．
I
nt
er
l
euki
n10（I
L10）
I
L10遺伝子の変異はヨーロッパの GWAS
において UCの発症に関連すると報告されてい
L10は腸
る５１）．抗炎症性サイトカインである I
管での炎症を抑制し，I
L10欠損マウスでは腸
L炎を自然発症する５２）．これらの結果を元に，I
10の皮下投与が CDの患者に対して検討された
が，残念ながら CDの改善効果は認められな
かった．しかし，UCの患者に対して経口ある
いは注腸投与による臨床検討が始まっており，
現在その効果について検証中である５３）．
I
nt
er
f
er
onα（I
FNα）
CD患者においては活動期の腸管粘膜におけ
るI
L12と I
L18の産生が亢進しており，その結
果，免疫応答が Th1有意となる．そのため，Th1
サイトカインの代表である I
FNαを阻害するこ
とが，CDの治療に有用であり，抗 I
FNα抗体
である f
o
nt
o
l
i
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uma
bは CDに対する臨床試験に
おいてプラセボ群と比較し CDAI
と CRPの著明
５４）
o
nt
o
l
i
z
uma
bに関しては 133
な改善を認めた．f
人および 45人の CD患者を対象とした臨床検討
が報告されているが，それぞれの検討で臨床症
状改善および寛解導入率でプラセボ群と比較し
て有用であったとされている５５）５６）．CDに対する
f
o
nt
o
l
i
z
uma
bの臨床的有用性を評価する為に，
二
ほか
さらなる大規模な検討が必要である．
Tol
l
l
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ker
ecept
or
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（TLRs
）
マウス実験潰瘍モデルでは，腸炎の形成は
全てのモデルにおいて腸内細菌の存在が必要
であり，リポポリサッカライド，pe
pt
i
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g
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，
f
l
a
g
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l
i
nなどの腸内細菌由来抗原が腸管上皮細
胞における免疫応答に深く関与していることが
l
l
報告されている５７）．腸管上皮細胞に存在する To
l
i
k
er
e
c
e
pt
o
r
（TLR）はこれらの腸内細菌由来抗
原を認識し，炎症性サイトカイン産生などの細
胞内シグナル経路を活性化する５８）．大腸で炎症
が惹起されると TLRの発現が亢進し，さらに
TLR2，TLR4，TLR5，TLR9の遺伝子変異が
CDの病態に関与していることも報告されてい
る５９‐６２）．特にグラム陰性菌による TLR4の刺激
は，腸管上皮細胞からの炎症性サイトカインの
持続的な産生を促し，I
BD患者の大腸粘膜上皮
で TLR4の発現が亢進している６３）．TLRは宿主・
腸内細菌間の相互作用で中心的な役割を果たす
ものであり，この相互作用を制御することが
I
BDの病勢コントロールに重要であると考えら
れている．
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i
onmol
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血管内皮細胞に発現する Es
e
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CAM1
，I
CAM2
，VCAM1
，Ma
d
CAM1などの接着
分子は白血球の血管壁接着を誘導し，消化管組
織への白血球遊走を促進することで，組織炎症
を増強する．これらの接着分子は白血球に存在
するインテグリンと相互作用を示し，血管内か
ら組織へ遊走する．いくつかの接着分子は I
BD
の長期寛解維持あるいは，再燃予防のための標
t
a
l
i
z
uma
bは
的因子として注目されてきた６４）．na
好中球以外の流血中白血球の細胞膜表面に発現
しているα4インテグリンに対するヒト化した
モノクローナル抗体であり，VCAM1/
α4
β1と
MAd
CAM1/
α4
β7を介した白血球接着，遊走経
路を阻害し，炎症細胞の腸管組織への侵入を阻
害することが期待された．活動期 CDを対象と
した臨床試験は，投与 8週後の CDAIが 70％以
上低下し，12週まで維持されていることを主要
炎症性腸疾患に対する分子標的治療
評価項目として na
t
a
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z
uma
b
（300mg
，0
，4
，8
週）の寛解導入効果が比較された．結果，12週
時点での寛解率はプラセボ群 32％，na
t
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uma
b
群 48％で，na
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bによる有意な寛解導入
β7に対する抗体製剤で
効果が得られた６５）．α4
ある v
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uma
bの既存治療不応の UCならび
に CDを対象としたグローバル臨床試験の結果
α抗体不応
が最近報告されている６６）６７）．抗 TNFの UCを対象とした GEMI
NII試験では，投与
6週後の Ma
y
oスコア改善率および投与 52週後
の寛解率（Ma
y
oスコアが 2以下かつ他のサブ
スコアで 1を超えるものがない）の主要評価項目
でプラセボに比較して v
e
d
o
l
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uma
b投与群で有
意に有効であり，副次評価項目の粘膜治癒率，ス
テロイドフリー寛解率においても v
e
d
o
l
i
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uma
b
６
７）
α抗体不応
投与群で有意であった．抗 TNFの CDを対象とした GEMI
NII
I試験では，主要
評価項目である CDAIで評価した投与 6週後，
52週後の寛解率は v
e
d
o
l
i
z
uma
b投与群で有意に
６６）
CAM1発現を抑制す
改善していた．また，I
る遺伝子のアンチセンスを用いた抗 I
CAM1療
法は，I
BD患者の治療に有用であると考えられ
ている．残念ながら全身投与での検討では有用
な結果は得られなかったが，局所投与，特に大
腸切除後の回腸嚢炎に対する治療では良好な結
果が得られている６８）．
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（GF）は腸管上皮細胞の創傷治
癒過程を促進することが知られている６９）．これま
での臨床研究で，I
BDにおいては損傷を受けた腸
管粘膜の上皮再生はその病態を考える上で非常
に重要であり，e
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mul
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o
r
（GCSF）などの GFは
腸管炎症の制御や組織修復を促す因子として注
目されてきた．その中でも，GMCSFは 5ASA
製剤で治療中の CD患者に対して有用性は認め
なかったが，ステロイド依存性 CD患者に対し
て，プラセボ群と比較して有意にステロイド離
239
脱が可能であったと報告されている７０）．また，
GCSFは手術後 CD患者の再燃を予防するとさ
れている７１）７２）．しかしながら，他の GHに関して
の臨床効果は現在のところ認められていない．
KGF2
，EGFに関する pha
s
eI
I臨床試験におい
ても，CD，UCともに治療効果はみられなかっ
た７３）７４）．
腸
内
細
菌
従来，腸内細菌は培養法により解析が行われ
てきたが，メタゲノム解析の進歩により新たな
知見が集積されつつある．腸管の免疫制御にお
いて樹状細胞，マクロファージ，制御性 T細胞
などによる免疫制御機構が明らかとなりつつあ
る．ヒトの腸内から免疫反応を抑制する制御性
T細胞を誘導する腸内細菌が同定され，17種類
のクロストリジウム属菌からなることが明らか
BD患者に
となった７５）．さらに，健常人の便を I
移入（f
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n
）することにより腸炎
を治療しようとする臨床試験も開始されてい
る．腸内細菌による免疫抑制には，食物繊維を
細菌が代謝し産生する酪酸などの短鎖脂肪酸が
c
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b
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関与することも報告されており７６），Mi
Guta
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sには新たな治療標的分子が潜んでいる
可能性が高い．
お
わ
り
に
I
BDの病態は複雑であり，Tリンパ球やマク
ロファージなどの免疫担当細胞のみならず，大
腸上皮細胞も治療標的細胞と考えられている．
また，I
BDの病態に関与する様々な分子も治療
BDにお
標的として検討されている７７）．近年，I
ける詳細な免疫機構が明らかとなりつつあり，
臨床的により効果的な分子標的薬が開発されて
いる．バイオ製剤の臨床試験はグローバル試験
が採用されている．欧米の臨床応用に時間差無
く本邦のI
BD患者に新薬を届けるためには時代
の流れから必然であり，医師として積極的な協
力が必要である．しかしながら，GWASで得ら
れた疾患感受性遺伝子は欧米と日本（東アジア）
では大きく異なる７８）．欧米で同定された自然免
疫，獲得免疫に重要な NOD2,
I
L23R,
TYK2遺伝
240
内
藤
裕
子 SNPは本邦では全く検出されない．本邦あ
るいは東アジアのI
BD患者に適切な治療法も必
要なのではないかと考えている．
二
ほか
基礎的研究に対して奨学寄附金を受けている．本文中
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bの臨床開発試験に協力医師として参加した．
内山和彦，髙木智久は開示すべき潜在的利益相反状態は
ない．
内藤裕二は，エーザイ株式会社から消化管炎症病態の
文
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炎症性腸疾患に対する分子標的治療
著者プロフィール
内藤裕二 Yuj
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所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科学・准教授
京都府立医科大学付属病院中央診断部内視鏡室長
略
歴：昭和5
8
年 5月京都府立医科大学附属病院研修医，第一内科勤務
昭和6
0
年 4月健康保険鞍馬口病院内科医員
昭和6
2
年 4月京都府立医科大学附属病院修練医，第一内科勤務
平成 2年 4月彦根中央病院内科勤務
平成1
0
年 4月京都府立医科大学助手，第一内科学教室勤務
平成1
2
年 4月京都府知事公室職員課参事，京都府立医科大学助手（併任）
平成1
4
年 4月京都府立医科大学講師（学内）
，第一内科学教室勤務
平成1
7
年 6月京都府立医科大学医学部生体機能分析医学講座助教授
平成2
0
年 7月京都府立医科大学医学部内科学教室
（消化器内科学部門）
／消
化器先進医療開発講座准教授
平成2
1
年 4月京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科学准教授，中
央診断部内視鏡室長・現在に至る
専門分野：消化器内科，消化器内視鏡，炎症性腸疾患
主な業績： 1．Fuk
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