●人工臓器 ─最近の進歩人工心臓（臨床）2013 〜 2014 年桜橋渡辺病院心臓血管外科正井崇史 Takafumi MASAI はじめに 1. 2. 心臓移植までのブリッジ使用（bridge to transplantation, 各種植込み型 LVAD の成績 1） EVAHEART BTT）として多用され有効性が認められてきた左室補助人 EVAHEAR T は，独自のクールシステム（回転軸の血液工心臓（left ventricular assist device, LVAD）であるが，最近シールに滅菌水が循環してシール部を冷却するシステム）では，心機能回復までのブリッジ（bridge to recover y, を有する植込み型遠心ポンプである。本邦では 2005 年よ BTR），移植非適応症例に対する永久使用（destination り臨床治験が開始され，2011 年 4 月より保険償還されてい therapy, DT），移植適応判断までの補助（bridge to る。2011 年 3 月から 2013 年 5 月までの J-MACS によると 1)， candidacy, BTC）など適応が拡大している。使用されるデ 95 例に植え込まれ，心移植 7 例（7.3％），現在補助中 77 例バイスとしては，従来の拍動型ポンプから小型の植込み型（80.2 ％），死亡 10 例（10.4 ％）で，6 カ月，1 年，2 年生存率遠心ポンプまたは軸流ポンプが主流となっている。本邦にはそれぞれ 93.4％，87.4％，87.4％であった。合併症としおいても，2011 年 4 月に EVAHEART，DuraHeart が保険償ては神経合併症（脳梗塞 17.7％）が問題であり，このうち還され，植込み型人工心臓実施施設での使用が可能となっ 25％が死亡している。これに対し，脱血カニューラの左室た。さらに，2013 年には HeartMate Ⅱ，2014 年には Jar vik 心筋刺入部に生ずる wedge thrombus 予防のため，2013 年 2000 FlowMaker が保険償還されており，欧米に追従して 9 月より脱血カニューラにチタンメッシュコーティングを植込み型連続流ポンプの時代となってきている。Japanese 施し rough surface とし，新生内膜形成を促進させる改良が Registr y for Mechanically Assisted Circulator y Suppor t なされ，今後の成績向上が期待される。ドライブライン感（J-MACS）の 2014 年 8 月までの植込み型 ventricular assist 染は 14 例（14.6％）に認められたが，他のデバイスよりは device（VAD）の集計は 274 例で，着実に増加している。し若干少ないとされている。Nipro 体外式 LVAS からかし，その適応は心移植までのブリッジに限定されており， EVAHEART への bridge to bridge（BTB）では，脱血管カフ DT ができない本邦においては，末期心不全の多くを占めのサイズミスマッチの問題などが指摘されていたが，手術る移植適応がなく回復が期待できない症例に対して，治療手技上のピットフォールや対策が報告されている 2) 。の術がないのが現状である。本稿ではこれら植込み型 VAD 2） DuraHeart の臨床成績と治療戦略について，2013 〜 2014 年の報告を DuraHear t は，インペラを磁気浮上させた第 3 世代植込中心に述べる。み型遠心ポンプである。第 2 世代連続流ポンプでは，インペラの接触軸と軸受の摩耗や熱発生による血栓形成，溶血が問題であったが，これを解決したポンプとして期待され， ■ 著者連絡先桜橋渡辺病院心臓血管外科（〒 530-0001 大阪府大阪市北区梅田 2-4-32） E-mail. [email protected] 150 2007 年に欧州で CE マークを取得している。米国では治験のみなされており，最近この 63 例の成績の報告があった 3) ．この報告では 16 例（25％）が心移植され，累積生存率は 6 か月 81％，1 年 76％とされている。ポンプ血栓症例，人工臓器 43 巻 3 号 2014 年溶血症例は認められなかったが，ドライブライン感染 19 例（30％），脳梗塞 8 例（13％）を認めている。ポンプ機能不全として，6 例（10％）にケーブルワイヤー断裂による磁気浮上不全が認められた。バックアップの動圧モードに移行したため，血行動態に問題を生じなかったが，改善を要する問題とされている。本邦では 2011 年 4 月より保険償還され，2014 年 6 月 30 日まで 52 例が J-MACS に登録されているが，現在まで詳細な報告はない。2008 〜 2011 年の単一施設における 25 例の報告があり 4)，平均補助日数は 615 日，心移植 7 例，補助継続 17 例，死亡 1 例で，良好な成績であったとされている。重大な合併症として，磁気浮上不全が 3 例（12％）に認められ，2 例でポンプの植替えがなされている。このため，2011 年 9 月より新規植込みが中止され，ケーブル補強後の 2013 年 7 月より再開されている。その他，ドライブライン感染が 6 例（24％）と比較的多く，Nipro 体外式 LVAS からの BTB が 9 例（36％）と多かったことも一因と考えられている。図1 HeartMate Ⅱ（HM Ⅱ）による destination therapy（DT）の成績：従来の拍動型デバイスを用いた DT との比較 CIRC HF: circulation heart failure, INTrEPID: Investigation of NontransplantEligible Patients Who Are Intrope Dependent , JACC: Journal of the American College of Cardiology, NEJM: New England Journal of Medicine, OMM: optimal medical therapy, REMATCH: randomized evaluation of mechanical assistance for the treatment of congestive heart failure, VE: HeartMate VE LVAD, XVE: HeartMate XVE LVAD. Reprinted from J Am Coll Cardiol, 63, Jorde UP, Kushwaha SS, Tatooles AJ, et al, Results of the destination therapy post-food and dr ug administration approval study with a continuous flow left ventricular assist device: a prospective study using the INTERMACS registry (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support), 1751-7, Copyright (2014), with permission from Elsevier. 3） HeartMate Ⅱ 小型の植込み型軸流ポンプで，米国では 2008 年 4 月に BTT 目的，2010 年 1 月に DT 目的で Food and Dr ug 可能である。欧米では 600 例以上植え込まれているが，最 Administration（FDA）に承認され，世界で最も多く 17,000 近のまとまった報告はない。本邦では，保険承認以前の例以上に使用されている。2008 年 4 月から 2012 年 12 2005 〜 2010 年の 8 例において，6 例が移植，1 例は DT で月に登録された 6,910 例の Interagency Registr y for 1,618 日間の補助中，死亡 1 例と良好な成績が報告されてい Mechanically Assisted Circulatory Support（INTERMACS）る 9) 。ポンプは小型であるため体表面積の少ない成人や一データベースによれば 5)，累積生存率は 1 年 80％，2 年 69％部小児での植込みが可能であり，2 基の Jar vik 2000 とされている。死因およびポンプ交換を要した原因の主た FlowMaker を用いた長期両心補助の報告もある 10) 。問題るものはポンプ血栓であるが，その回避率は 1 年で 95％，2 点としては，ポンプ刺入部の wedge thrombus による血栓，年で 92％と良好な成績が報告されている。その他本デバおよびこれがポンプに進展し溶血を生ずることであったイスに特徴的な合併症として，術後出血および消化管出血が，ポンプ本体を microsphere 加工して rough surface にしがあり，高回転ポンプによる後天性 von Willebrand 病が指たことと，インペラの軸受けがピンベアリングであったの摘されているが，これらは遠心ポンプ型のデバイスでも起を 2010 年以降コーンベアリングにしたことによりこの問。本邦では 2013 年 4 月より保題は改善している 10) 。本邦では 2014 年 1 月より保険償還険償還され，2014 年 7 月までに 101 例に植え込まれているされ，Jar vik Heart 社によれば 2014 年 7 月までに 15 例に植が，現在のところ 6 例の報告があるのみであり，米国と遜え込まれ，いずれも現在サポート中とのことである。こり得るとの報告もある 6) 色ない成績が報告されている 7) 5） HeartWare HVAD（図 2）。最近，米国における DT 目的での使用認可後の 247 例の INTERMACS の結果が報告動圧・磁気のハイブリッド軸受けを持つ，第 3 世代の心。累積生存率は 1 年 74％，2 年 61％であり，従来嚢内植込み型小型遠心ポンプである。欧州およびオーストされた 8) の拍動型デバイスによる DT と比較し，飛躍的な成績の向ラリアでの CE マーク取得後のデータでは，2009 年 2 月か上が見られる（図 1）。Stroke，感染などの合併症フリーのら 2012 年 11 月までに 254 例に植え込まれ，22％が移植さ生存率も 1 年 58％，2 年 43％と quality of life（QOL）も良好れ，累積生存率は 1 年で 85％，2 年で 79％であった。合併であることが伺える。症は少ないとされているが，ポンプ血栓が問題で，8.1％に 4） Jarvik 2000 FlowMaker 発症し，その半数にポンプ交換を要したとされている 11) 。左室心尖部植込み型の軸流ポンプで，ポンプポケットが米国では 2012 年に FDA の承認を得，BTT では Hear tMate 不要であるため体表面積の小さい症例でも容易に植込みが Ⅱ に匹敵する良好な成績が報告されている 12) 。また，人工臓器 43 巻 3 号 2014 年 151 図2 The HeartWare HVAD （a）Blood pump，（b）Monitor，（c）Controller and battery. Reprinted from Surg Today, 2014, Current status of third generation implantable left ventricular assist devices in Japan, Duraheart and HeartWare, Sawa Y, figure 5, with kind permission from Springer Science and Business Media. 表1 当院における INTERMACS profile 1 症例に対する LVAD 治療の成績 INTERMACS profile 1 に対する Nipro 体外式 LVAS 装着例： 17 例（2006 年 3 月〜 2014 年 7 月）年齢 34 〜 73：平均 57 歳疾患 AMI（LMT） 8例 ICM 2例 DCM 6例心筋炎 1例補助期間 3 〜 843 日成績 LVAS 離脱・退院 4 例： DCM 2 例，心筋炎 1 例，AMI 1 例移植 1 例：DCM On going 1 例： AMI（EVAHEART へ移行） Dead on device 11 例（＞ 65 歳 9 例）： AMI 6 例（骨格筋芽細胞移植 1），ICM 2 例， DCM 3 例 AMI: acute myocardial infarction, DCM: dilated cardiomyopathy, ICM: ischemic cardiomyopathy, LMT: left main trunk, LVAD: left ventricular assist device. 式 LVAS からの BTB を余儀なくされることが多い。体外式 LVAD から植込み型 LVAD への conversion はドライブライン感染，ポケット感染が多いと言われており 4)，BTT を目的とした LVAD 治療のリスクとなる。欧米では，このような症例に対し，植込み型 VAD を装着し，ショック，臓器障害の改善を待って移植登録を行う BTC という適応が増加しており，BTT を凌駕している 14) 。さらには，短期左心補助のデバイスを装着し，早期に移植適応の判断を行い，植込み型 VAD に移行するという方法も試みられている。欧米では，デバイスとして CentriMag15)，Impella16) などが用いられている。 2）移植適応外症例に対する BTR と DT 2001 年 Yacoub ら 17) が報告した LVAD による mechanical unloading とβブロッカーや angiotensin converting enzyme （ACE）阻害剤の投与を組み合わせた combination therapy により，これまで人工心臓補助を要した心筋症症例の数パーセントしか離脱できないとされていたのが，20 〜 40％程度の離脱が可能となった 18),19) 。これにより BTR も Jar vik 2000 FlowMaker 同様心嚢内植込み式の小型のポン LVAD 治療の一戦略として広く普及した。最近では症例数プであることから 20 kg 以上の小児への適応や，両心補助は少ないものの，植込み型連続流ポンプ補助での BTR 症例の報告もあり，今後注目されるポンプである 13) 。本邦でも報告されている 5),20) 。今後このような症例の離脱基準，は未だ製造販売承認を得ていないが，9 例の臨床研究報告離脱法などの議論がなされると思われる。表 1 は当院におがあり，小型ながら平均 4.8 l/min の補助が得られ，1 例がける INTERMACS profile 1 症例の LVAD 治療の成績であ脳出血で死亡したが，5 例が移植待機中であると報告される。離脱例は拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, ている 4) 。 DCM）や心筋炎症例であり，虚血性心筋症（ischemic 補助人工心臓治療の治療戦略と本邦における問 3. 題点 cardiomyopathy, ICM）や広範囲急性心筋梗塞例など，心筋 viability が少ない症例では，BTR は非常に困難である。しかも，末期の ICM や心筋梗塞例は高齢のため心移植に至ら 1） BTT，BTB，BTC ないケースが殆どである。市中病院で経験する末期心不全前述にもあるように，本邦においても植込み型 VAD の保症例はこのような症例が圧倒的に多く，治療の術がないの険償還以後，着実な症例数の増加が認められる。しかし，が現状である。これに対し，心筋再生治療に期待が寄せら現在なおその適応は BTT に限られており，INTERMACS れ，当院でも左冠動脈主幹部梗塞の 1 例に，LVAD 下に骨格 profile 1 の症例は心移植適応判定を得るために，Nipro 体外筋芽細胞および骨髄幹細胞を移植したが，LVAD 離脱には 152 人工臓器 43 巻 3 号 2014 年至らなかった。最近では，DCM，ICM に対する骨格筋芽細胞シートの有用性が報告されているが，特に末期 ICM において，BTR の機会を増加させ得るかはまだ明らかでな 9) い 21) 。今後，induced pluripotent stem（iPS）心筋細胞シートの効果が期待されるが 22)，現時点での最も現実的な治療手段は，植込み型 LVAD の DT 使用と考えられ，本邦での保 10) 険適用を切に願うものである。まとめ 4. 本邦ではすでに 4 種の植込み型連続流ポンプが保険償還 11) され，その症例数も着実に増加し，良好な成績が報告されている。しかし，適応は BTT のみであり，末期心不全症例の多くを占める移植適応外症例の救命治療が今後の課題で 12) ある。植込み型 LVAD の DT 使用の早期認可と，心筋再生治療に期待が寄せられる。 13) 本稿の著者には規定された COI はない。文 14) 献 1) Saito S, Yamazaki K, Nishinaka T, et al: Post-approval study of a highly pulsed, low-shear-rate, continuous-flow, left v entric ula r a ssist device, E VA HE A R T : a J ap a n e s e multicenter study using J-MACS. 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