NCCN Guidelines Version 2.2015

NCCN Guidelines Version 2.2015
33
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
(NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン)
非ホジキンリンパ腫
2015年
第2版
NCCN.org
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NCCN Guidelines Version 2.2015 委員会メンバー
非ホジキンリンパ腫
* Andrew D. Zelenetz, MD, PhD/Chair † Þ
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
* Leo I. Gordon, MD/Co-Vice Chair ‡
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University
* William G. Wierda, MD, PhD/Co-Vice Chair † ‡
The University of Texas
MD Anderson Cancer Center
Jeremy S. Abramson, MD † ‡
Massachusetts General Hospital Cancer Center
Ranjana H. Advani, MD †
Stanford Cancer Institute
C. Babis Andreadis, MD, MSCE ‡
UCSF Helen Diller Family
Comprehensive Cancer Center
Nancy Bartlett, MD †
Siteman Cancer Center at BarnesJewish Hospital and Washington
University School of Medicine
* John C. Byrd, MD ‡ Þ
The Ohio State University Comprehensive
Cancer Center - James Cancer Hospital
and Solove Research Institute
Myron S. Czuczman, MD † ‡
Roswell Park Cancer Institute
Luis E. Fayad, MD ‡ Þ
The University of Texas
MD Anderson Cancer Center
Richard I. Fisher, MD ‡
Fox Chase Cancer Center
Martha J. Glenn, MD † ‡ Þ
Huntsman Cancer Institute
at the University of Utah
NCCN ガイドライン委員会に関する情報開示
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
Mayo Clinic Cancer Center
Nishitha Reddy, MD ‡ ξ
Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Nancy Lee Harris, MD ≠
Massachusetts General Hospital Cancer Center
Erin Reid, MD ‡
UC San Diego Moores Cancer Center
* Thomas M. Habermann, MD ‡
* Richard T. Hoppe, MD §
Stanford Cancer Institute
Steven M. Horwitz, MD † Þ
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Christopher R. Kelsey, MD §
Duke Cancer Institute
Ayman A. Saad, MD ‡ ξ
University of Alabama at Birmingham
Comprehensive Cancer Center
Lubomir Sokol, MD, PhD † ‡ Þ §
Moffitt Cancer Center
Lode J. Swinnen, MB, ChB ‡
The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer
Center at Johns Hopkins
Youn H. Kim, MD ϖ
Stanford Cancer Institute
Christina Tsien, MD §
University of Michigan
Comprehensive Cancer Center
Susan Krivacic, MPAff ¥
Consultant
Ann S. LaCasce, MD †
Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center
Auayporn Nademanee, MD † ‡ ξ
City of Hope Comprehensive Cancer Center
Pierluigi Porcu, MD ‡ Þ
The Ohio State University Comprehensive
Cancer Center - James Cancer Hospital
and Solove Research Institute
Oliver Press, MD, PhD † ‡
Fred Hutchinson Cancer Research Center/
Seattle Cancer Care Alliance
Rachel Rabinovitch, MD §
University of Colorado Cancer Center
Julie M. Vose, MD, MBA ‡ ξ
Fred & Pamela Buffett Cancer Center at
The Nebraska Medical Center
Lynn Wilson, MD, MPH §
Yale Cancer Center/Smilow Cancer Hospital
Joachim Yahalom, MD §
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Nadeem Zafar, MD ≠
St. Jude Children's Research Hospital/
University of Tennessee Health Science Center
NCCN
Mary Dwyer, MS
Hema Sundar, PhD
Sarika Trikha, PharmD
† 腫瘍内科学
‡ 血液学/血液腫瘍学
§ 放射線療法/
放射線腫瘍学
ξ 骨髄移植
≠ 病理学
Þ 内科学
ϖ 皮膚科学
¥ 患者支援団体
* 作成委員会メンバー
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NCCN Guidelines Version 2.2015 目次
非ホジキンリンパ腫
NCCN 非ホジキンリンパ腫委員会メンバー
ガイドライン更新の要約
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者
にとって、最良の管理法は臨床試験に
あると考えている。臨床試験への参加
が特に推奨される。
慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CSLL-1) 成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑
濾胞性リンパ腫(FOLL-1)
別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査
NCCN加盟施設で実施されている臨床
辺縁帯リンパ腫(MZL-1)
の利用(NHODG-A)
試験のオンライン検索:
胃 MALT リンパ腫(MALT-1)
nccn.org/clinical_trials/physician.html
胃以外の MALT リンパ腫(NGMLT-1)
NHL における支持療法(NHODG-B)
節性辺縁帯リンパ腫(NODE-1)
NCCNのエビデンスとコンセンサスに
脾辺縁帯リンパ腫(SPLN-1)
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判
よるカテゴリー:特に指定のない限り、
マントル細胞リンパ腫(MANT-1)
定規準(NHODG-C)
すべての推奨はカテゴリー2A
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(BCEL-1)
である。
バーキットリンパ腫(BURK-1)
放射線療法の原則(NHODG-D)
NCCNのエビデンスとコンセンサスによ
リンパ芽球性リンパ腫(BLAST-1)
るカテゴリーを参照。
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および
AIDS 関連 B 細胞リンパ腫(AIDS-1)
idelalisib)の使用に関して考慮すべき事項
有毛細胞白血病(HCL-1)
分類および病期分類(ST-1)
原発性皮膚 B 細胞リンパ腫(CUTB-1)
(NHODG-E)
末梢性 T 細胞リンパ腫(TCEL-1)
菌状息肉症/セザリー症候群(MFSS-1)
原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症
(PCTLD-1)
T 細胞大顆粒リンパ球性白血病(LGLL-1)
中枢神経系原発リンパ腫(NCCN Guidelines for CNS を参照)
成人 T 細胞白血病/リンパ腫(ATLL-1)
ワルデンストレームマクログロブリン血症/リンパ形質細胞性リンパ腫
T 細胞前リンパ球性白血病(TPLL-1)
(NCCN WM/LPL ガイドラインを参照)
節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型(NKTL-1)
移植後リンパ増殖性疾患(PTLD-1)
キャッスルマン病(CD-1)
NCCNガイドライン®は、エビデンスと現在受け入れられている治療方針に対する見解についての著者らの合意を記述したものである。NCCNガイド
ラインを適用または参照する臨床医には、患者のケアまたは治療法の決定において、個々の臨床状況に応じた独自の医学的判断を行うことが期待され
る。National Comprehensive Cancer Network®(NCCN®)は、その内容、使用、または適用に関して、意見陳述ないし保証を行うものではなく、い
かなる場合においても、その適用または使用について一切責任を負わない。NCCNガイドラインの著作権はNational Comprehensive Cancer Network®
にある。無断転載を禁止する。NCCNの明示の書面による許諾なく、NCCNガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる
形においても禁じられている。© 2015
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2015 年 1 版から 2015 年 2 版への更新は以下の通りである:
新規ガイドライン
CD-1
 新規ガイドラインとしてキャッスルマン病の治療が追加された。
慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫
CSLL-D 1 of 7
 脚注「g」が追加された:「CLL10 試験のデータから、若年患者における
BR レジメンに対する FCR レジメンの優位性が確認された。66 歳以上の患
者では、成績は両レジメンで同程度であり、毒性は BR レジメンの方が低か
った。高齢患者であっても免疫化学療法に適格であれば、BR が妥当な代替
レジメンとなる可能性があり、毒性としての骨髄抑制がより少なくな
る。」CSLL-D4 of 7 も同様。
CSLL-E
 CLL に対する治療後の効果判定
 脚注「c」が追加された:「末梢血における MRD 陰性には PFS の改善と
の関連が認められる。GCLLSG 研究の解析により、末梢血で MRD 陰性で
あれば、脾腫の残存は臨床的に重要でないことが示されている。Kovacs
G, Boettcher S, Bahlo J, et al. Blood 2014;124:Abstract 23.」
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫
BCEL-3
 脚注「k」が変更された:「一部の症例(副鼻腔、精巣、硬膜外または骨髄に大
細胞型リンパ腫を認める場合、HIV リンパ腫の場合、腎または副腎浸潤がある場
合、MYC と BCL2 蛋白の同時発現を認める場合…CNS 浸潤のリスク評価のため
の予後モデル(BCEL-A 2 of 2)を参照。」
BCEL-A 2 of 2
 新たな表「CNS 浸潤のリスク評価のための予後モデル」が追加された。
MS-1
 アルゴリズムの変更を反映させるべく CLL/SLL の考察の節が更新された。
マントル細胞リンパ腫
MANT-3
 HDT/ASCT の適応なし
 RCHOP による治療施行および RCHOP 以外による治療施行の両方に
「または BR」が追加された。
 リツキシマブ維持療法について、カテゴリー1 が「RCHOP 後」と明確化
された。
MANT-A 1 of 3
 寛解導入療法、less aggressive therapy
 ベンダムスチン+リツキシマブに「±リツキシマブ維持療法」が追加され
た。
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2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
全体的な変更
 ガイドライン全体を通じて、推奨される治療レジメンに関する参考文献が更新され
た。
 NHL の治療効果判定規準が NHL の Lugano 治療効果判定規準の最新版に差し替え
られた:Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for Initial
Evaluation, Staging and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin
Lymphoma – the Lugano Classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3067.
 FOLL-2、BCEL-2、AIDS-2 および NKTL-1 において、精査、必須の検査、「診断
に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および PET-CT」に関する箇条書きの複数の
項目が「診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT」にま
とめられた。
慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫
CSLL-1
 予後判定および/または治療決定に有用な検査
 刺激下の細胞遺伝学的検査、「複雑核型」が追加された。
 CD38 および ZAP-70 発現の測定、「メチル化」が選択肢として追加された。
 脚注「f」に「メチル化状態の評価は臨床試験以外で広く利用できるわけではな
い。」が追加された。
CSLL-3
 CLL の Rai 分類高リスク(III~IV 期)に「進行性の血球減少」が追加された。
 脚注
 脚注「j」が追加された:「末梢血中の前リンパ球の増加(5%超かつ 55%未満)
(いわゆる「CLL-PL[CLL with increased prolymphocytes]」)に加え、リ
ンパ節生検で拡大した proliferation center(20 倍の視野より拡大)の存在また
は高い増殖率(分裂細胞数が proliferation center1 つ当たり 2.4 を超えるか、
Ki-67 が Proliferation Center1 つ当たり 40%を超える場合)(いわゆる「移行
期 CLL[accelerated CLL]」)には、よりアグレッシブな性質や予後不良との
関連が認められる。これらの所見は、いずれも Richter's transformation を反映
したものとはみなされず、至適な管理法は確立されていない。」
 脚注「n」が追加された:「軽度の血球減少(好中球数 1,000/μL 未満、ヘモグロ
ビン 11g/dL 未満または血小板数 100,000/μL 未満)で安定している選択された患
者では、経過観察を継続してもよい。」
CSLL-4
 脚注が削除された:「長期の奏効が得られた場合は、同一の一次治療を施行する。
奏効が短期間の場合は、これまでに施行していない他の一次治療を考慮する。」
CSLL-5
 del (11q)または del (17p)を伴わない CLL および del (11q)を伴う CLL に
おける年齢および併存症に関する基準が以下のように明確化された:
 70 歳以上の患者およびまたは重大な併存症のある 70 歳未満の患者
 重大な併存症のない 70 歳以上の患者または 70 歳未満の患者
 一次治療の後ろに「治療の適応がある再発 CLL(CSLL-3 を参照)」が追
加された。
 短期の奏効と長期の奏効の区別を含めた治療に対する反応が、対応する脚
注とともに削除された。
CSLL-6
 一次治療
 箇条書きの最初の下位項目が変更された:「17p 欠失がある患者では、
免疫化学療法すべての治療による奏効割合が低くなる…」
 治療に対する反応
 「CR/PR」が「奏効」に置き換えられた。
 奏効、「同種造血幹細胞移植」に「を考慮」が追加された。
 再発・難治例の治療
 CR および PR の選択肢がまとめられ、「奏効」に置き換えられ、「推奨
されるレジメンを参照」が治療選択肢から削除された。
 「移植未施行(増悪)」における選択肢が追加された。
CSLL-7
 一次治療
 箇条書きの最初の項目に「アルキル化薬を含む免疫化学療法レジメンに
よる治療を受けた患者の転帰は比較的良好である。」が追加された。
 再発・難治例の治療
 CR および PR の選択肢がまとめられ、「奏効」に置き換えられ、「推奨
されるレジメンを参照」が治療選択肢から削除された。
CSLL-A
 複雑核型に関する表が、対応する脚注「d」とともに追加された。
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2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
CSLL-D 1 of 7
 健康状態不良(frail)で重大な併存症あり:
 「obinutuzumab+chlorambucil」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1
に変更された。
 「ofatumumab+chlorambucil」がカテゴリー2A の推奨として追加された。
was added as a category 2A recommendation.
 「obinutuzumab」がカテゴリー2B の推奨として追加された。
 「リツキシマブ」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー2B に変更された。
 「chlorambucil」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー2B に変更された。
 「ステロイドパルス療法」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー3 に変更さ
れた。
 del (11q)または del (17p)を伴わない CLL :
 一次治療、70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の患者
 「obinutuzumab+chlorambucil」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー
1 に変更された。
 「ofatumumab+chlorambucil」 がカテゴリー2A の推奨として追加され
た。
 「obinutuzumab」がカテゴリー2B の推奨として追加された。
 「シクロホスファミド、prednisone±リツキシマブ」が削除された。
 「フルダラビン±リツキシマブ」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー
2B に変更された。
 「chlorambucil」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー2B に変更され
た。
 「リツキシマブ」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー3 に変更された。
 「クラドリビン」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー3 に変更された。
 重大な併存症のない 70 歳未満の患者
 「FCR」 の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1 に変更された。
 「obinutuzumab+chlorambucil」が削除された。
 脚注:
 脚注「f」が追加された:「CNS 病変を伴うまれな状況では、クラドリビンが
有用となる可能性がある。」
CSLL-D 2 of 7
 del (11q)または del (17p)を伴わない CLL :
 再発・難治例の治療、短期の奏効と長期の奏効の区別が廃止された。
 再発・難治例の治療、70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の
患者
 「ibrutinib」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1 に変更された。
 「idelalisib+リツキシマブ」が「idelalisib±リツキシマブ」に変更され
た。
 「obinutuzumab」 がカテゴリー2A の推奨として追加された。
 再発・難治例の治療、重大な併存症のない 70 歳未満の患者
 「ibrutinib」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1 に変更された。
 「idelalisib+リツキシマブ」が「idelalisib±リツキシマブ」に変更され
た。
 「obinutuzumab」がカテゴリー2A の推奨として追加された。
 脚注
 脚注「k」に「アレムツズマブは、CLL を適応としてはもはや販売されていな
いが、臨床での使用のために入手できる場合もある。」が追加された。
CSLL-D 3 of 7
 del (17p)を伴う CLL :
 一次治療および再発・難治例の治療が望ましさに基づく順序に配置された。
 再発・難治例の治療
 「idelalisib+リツキシマブ」が「idelalisib±リツキシマブ」に変更され
た。
 「RCHOP」が削除された。
 「CFAR」が削除された。
CSLL-D 4 of 7
 del (11q)を伴う CLL :
 一次治療、70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の患者
 「obinutuzumab+chlorambucil」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリ
ー1 に変更された。
 「ofatumumab+chlorambucil」がカテゴリー2A の推奨として追加され
た。
 「リツキシマブ」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー3 に変更された。
次のページに続く
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
CSLL-D 5 of 7
 del (11q)を伴う CLL :
 再発・難治例の治療、短期の奏効と長期の奏効の区別が廃止された。
 再発・難治例の治療、70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の
患者
 「ibrutinib」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1 に変更された。
 「idelalisib+リツキシマブ」が「idelalisib±リツキシマブ」に変更され
た。
 「obinutuzumab」がカテゴリー2A の推奨として追加された。
 再発・難治例の治療、重大な併存症のない 70 歳未満の患者
 「ibrutinib」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー1 に変更された。
 「idelalisib+リツキシマブ」が「idelalisib±リツキシマブ」に変更され
た。
 「RCHOP」が削除された。
 「obinutuzumab」がカテゴリー2A の推奨として追加された。
CSLL-E
 部分寛解の定義が「A 群の規準の 2 つ以上+B 群の規準の 1 つを満たす必要が
ある」から「1)2 つ以上が認められる場合は、A 群の規準の 2 つに該当する必
要がある。A 群の規準(骨髄以外)の 1 つに該当する患者も反応について評価
可能とみなす。2)治療開始前のベースライン時から正常であったかどうかにか
かわらず、B 群の規準の 1 つに該当する。」に変更された。
濾胞性リンパ腫
FOLL-1
 診断、特定の状況で有用
 ICH に関する箇条書きの 3 番目の項目:「grade 3 の FL では、IRF4/MUM1」
が追加された。
 脚注「a」に「ただし、grade 3 の FL に対する既存の管理方針に関しては議論
がある。Grade 3a の FL については、濾胞性リンパ腫として治療する医師も
いれば、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)として治療する医師も
いる。」が追加された(BCEL-1 にも脚注「g」として追加)。
FOLL-2
 精査
 「PET-CT」が「一部の症例で有用」から「必須」に移動され、「診断に堪え
うる胸部/腹部/骨盤の造影 CT」に追加された。
FOLL-4
 Bulky 病変のある II 期、III 期、IV 期:
 経過観察の後ろに、サーベイランスの画像検査が次のように明確化された:
「治療完了後 2 年間:CT を 6 ヵ月毎を超えない頻度で施行する」
FOLL-5
 最初の見出しが「初回治療法の効果」から「治療終了時の治療効果」に変更さ
れた。
FOLL-6
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫への組織学的形質転換
 化学療法歴が少ないまたは全くない
 NR または進行、放射免疫療法の後ろに「または BCEL-C(二次治療)を参
照」が追加された。
FOLL-B 1 of 3
 FL 用の全レジメンの一覧が望ましさに基づく順序に配置された。
 一次治療
 「lenalidomide+リツキシマブ」がカテゴリー3 の推奨として追加された。
 高齢または状態の悪い患者に対する一次治療
 放射免疫療法の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー2B に変更された。
 一次治療における地固め療法または延長治療(任意)
 「放射免疫療法(化学療法または免疫化学療法による寛解導入療法後)」の
推奨度がカテゴリー1 からカテゴリー2A に変更された。
 二次治療および三次以降の治療
 「FCMR(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキ
シマブ)(カテゴリー1)」が削除された。
胃 MALT リンパ腫
MALT-1
 精査、「C 型肝炎検査」が「一部の症例で有用」から「 必須」に移動された。
MALT-2
 IE1 期が IE2 期 または IIE 期 H. pylori 陽性に併合された。
胃以外の MALT リンパ腫
NGMLT-1
 精査、「C 型肝炎検査」が「一部の症例で有用」から「必須」に移動された。
節性辺縁帯リンパ腫
NODE-1
 精査、「C 型肝炎検査」が「一部の症例で有用」から「必須」に移動された。
次のページに続く
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
マントル細胞リンパ腫
MANT-1
 診断、特定の状況下で有用な検査
 「IHC による SOX11」が追加された。
BCEL-5
 III 期、IV 期
 治療終了時の再病期診断の後ろ、完全奏効、「経過観察」から「望ましい」が
削除された。
MANT-3
 巨大腫瘤のある II 期、III 期、IV 期、完全奏効と部分奏効が併合され、脚注
「l」が追加された:「部分奏効を改善するための二次治療を考慮。」
BCEL-6
 大量化学療法の適応がない患者、治療選択肢として「支持療法」が追加された。
 2 回目以降の再発
 選択肢として「別の二次治療(BCEL-C を参照)または緩和的 RT または支持
療法」が追加された。
 「2 回目以降の再発」に対する全ての選択肢は、大量化学療法に進む予定があ
る患者のうち二次治療に反応しなかった症例、もしくは二次治療に完全もしく
は部分奏効が得られた症例で地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化
学療法を施行した後に再発を来した症例に対する選択肢である。また大量化学
療法の適応がない患者についても、二次治療の後ろに、「2 回目以降の再発」
に対する選択肢が今回設定された。
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫
BCEL-2
 精査:
 「β2 ミクログロブリン」が「必須」から「一部の症例で有用」に移動され
た。
 箇条書きの項目が変更された:「十分な骨髄生検(>1.6cm)±骨髄穿刺;
PET で陰性となった場合は、他のリンパ腫亜型の確認が治療決定に重要とな
らない限り、骨髄の評価は必要ない」
 一部の症例で有用、「腰椎穿刺」を明確化するために「副鼻腔、精巣、硬膜
外または骨髄に大細胞型リンパ腫を認める場合、HIV リンパ腫の場合、もし
くは節外病変が 2 カ所以上にあり LDH が高値の場合に考慮」が追加され
た。
BCEL-3
 I 期、II 期
 Bulky mass なしおよび bulky mass ありのカットオフが変更された:
「bulky mass なし(7.5cm 未満 10cm 未満)」および「bulky mass あり
(7.5cm 10cm 以上)」
BCEL-4
 部分奏効、フォローアップ治療:「RCHOP 6 サイクル後の PET で陽性とな
った場合は、」が「自家造血幹細胞移植併用大量化学療法±移植前または移植
後の放射線療法」に追加された。
 脚注
 脚注「s」が追加された:「PET-CT の結果は PET の 5 段階評価(NHODGC 3 of 3 を参照)により解釈すべきである。」(BCEL-5 も同様)
 脚注「u」が削除された:「リツキシマブ維持療法を追加しても生存期間は
改善されないことを示したエビデンスがある。」
BCEL-A
 National Comprehensive Cancer Network 国際予後指標((NCCN-IPI)が追加
された。
BCEL-B 2 of 2
 グレーゾーンリンパ腫
 予後および治療、箇条書きの 4 番目の項目が変更された:「他の B 細胞リンパ
腫と同様に、リツキシマブとアントラサイクリン系薬剤をベースとする化学療
法(BCEL-C を参照)dose-adjusted R-EPOCH が有用であることが NIH のデ
ータから示唆されている。限局例では、続いて±放射線療法」
BCEL-C 1 of 4
 一次治療における地固め療法、「Double-hit DLBCL:自家造血幹細胞移植併用
大量化学療法」が追加された。
BCEL-C 2 of 4
 見出し「二次治療」が「二次治療および三次以降の治療」のように明確化され
た。
 二次治療および三次以降の治療(大量化学療法の適応がない)
 「CD30 陽性例に対するブレンツキシマブ ベドチン」がカテゴリー2B の推奨と
して追加された。
次のページに続く
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
バーキットリンパ腫
BURK-A 1 of 2
 二次治療:
 「大量シタラビン」に「リツキシマブ」が追加された。
AIDS 関連 B 細胞リンパ腫
AIDS-1
 診断、特定の状況で有用となる検査
 「KSHV LANA-1」が追加された。
AIDS-2
 精査、必須
 「C 型肝炎検査」が対応する脚注「C 型肝炎抗体と陽性ならウイルス量を調
べ、肝臓専門医にコンサルトすること。」とともに追加された。
 腰椎穿刺について明確化するために「ただし原発性滲出性リンパ腫
(PEL)と早期 DLBCL は除く」が追加された。
 精査、一部の症例で有用となる検査
 「免疫グロブリン定量」が追加された。
AIDS-3
 ボックス内の文章が変更された:「抗レトロウイルス薬は化学療法薬との併
用でも安全に投与できるが、一部のレジメンは中止が推奨され、化学療法薬
との相互作用を最小限に抑えるため、 HAART はプロテアーゼ阻害薬を含ま
ないレジメンか CYP3A4 に影響を及ぼさないレジメンに変更するよう考慮す
ること。抗レトロウイルス薬の変更は、必ず HIV 専門医にコンサルトした上
で決定すること。HAART との併用では、高い CR 割合が得られる(Barta et
al. Blood 2013,122:3251-3262)。(AIDS-4 も同様。)
 CD4 陽性細胞数に関する箇条書きの項目が変更された:「CD4 陽性細胞数が
100 未満の場合は、リツキシマブの中止を考慮 50 未満の場合は、感染性合併
症が増加するため、リツキシマブの有益性はそれほど明確ではない」
 脚注「d」が削除された:「リツキシマブベースのレジメンによる治療を受け
AIDS-4
 原発性中枢神経系リンパ腫
 箇条書きの最初の項目が追加された:「まだ受けていない場合は、HAART
を開始する」
 箇条書きの 2 番目の項目に「HIV のコントロールが不良な患者や
Performance Status が良好でない患者にも、大量メトトレキサートを考慮
する」が追加された。
 箇条書きの 4 番目の項目が変更された:「全身療法の適応がない患者には、
緩和的 RT 単独を考慮する」
AIDS-A
 AIDS 関連 B 細胞リンパ腫における支持療法が本ガイドラインの新しい節と
して追加された。
原発性皮膚 B 細胞リンパ腫
CUTB-1
 精査
 「PET-CT」が「一部の症例で有用となる検査」から「必須」に移動され、
「胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT」に追加された。
CUTB-2
 治療に対する反応に関するセクションが再発例のアルゴリズムに併合され、
大幅に変更された。
 初回治療
 孤立性/限局性、初回治療の選択肢が変更された:「局所 RT(望ましい)
および/または切除」
 汎発性、「chlorambucil±リツキシマブまたは CVP±リツキシマブなどの
緩和的化学療法」が「その他の全身療法」に変更された。
 脚注
 脚注「i」が追加された:「局所 RT は再発例には望ましくない。」
 脚注「l」が追加された:「無症状の患者では適切と考えられる。」
た活性抗レトロウイルス薬を使用中の患者では、CD4 陽性細胞数の低値
(100/μL 未満)が奏効割合および生存期間の悪化と関連しており、CD4 陽性
細胞数 50/μL 未満には治療関連死増加との関連が認められている。」
次のページに続く
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
末梢性 T 細胞リンパ腫
TCEL-3
 寛解導入療法:
 このページでは放射線療法が「ISRT」に明確化された。
TCEL-4
 2 回目以降の再発
 選択肢として「その他の二次治療(TCEL-B を参照)」が追加された。
 「2 回目以降の再発」に対する全ての選択肢は、大量化学療法に進む予定がある患
者のうち二次治療に反応しなかった症例、もしくは二次治療に完全もしくは部分
奏効が得られた症例で地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を
施行した後に再発を来した症例に対する選択肢である。また大量化学療法の適応
がない患者についても、二次治療の後ろに、「2 回目以降の再発」に対する選択肢
が今回設定された。
TCEL-B 1 of 3
 初回治療:
 その他の組織型
 各レジメンが「よく用いられているレジメン(アルファベット順)」のカテゴリ
ーと「その他のレジメン(アルファベット順)」のカテゴリーに分類された。
 「CHOP とそれに続く ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)」
が削除された。
 初回治療の地固め療法:
 文章が変更された:「IPI low の ALK 陽性 ALCL で寛解期にある患者では、地固
め療法としての移植は必要ない。予後良好な亜型あり、寛解期にある場合、地固
め療法としての移植は必要ない。」
 脚注「c」が追加された:「CHOP とそれに続く IVE レジメンは HSCT を含む。」
TCEL-B 2 of 3
 二次治療:
 見出し「二次治療」が「二次治療およびそれ以降の治療」のように明確化され
た。
 大量化学療法を行おうとする場合と大量化学療法の適応がない場合の両方に
「ベンダムスチン」が追加された。
 大量化学療法を行おうとする場合
 「CD30 陽性全身性 PTCL に対するブレンツキシマブ ベドチン」の推奨度がカ
テゴリー2B からカテゴリー2A に変更された。
 「MINE」レジメンが削除された。
 大量化学療法の適応がない場合
 「bortezomib」の推奨度がカテゴリー2A からカテゴリー2B に変更された。
菌状息肉症/セザリー症候群
MFSS-1
 精査:
 必須、画像検査
 「胸部/腹部/骨盤の造影 CT または全身 PET-CT」を施行する条件が次
のように明確化された:「(T2 期以上の MF または large cell
transformation を来した MF または毛包向性 MF、もしくは触知可能な
リンパ節腫大または臨床検査異常を認める場合)」
MFSS-2
 TNMB 表:
 皮膚、「T2a」および「T2b」が表に追加された。
MFSS-6
 脚注「v」が「Skin-directed therapy は紅斑期および局面期病変に対する
治療であり、腫瘤病変に対する治療ではない」から「腫瘤病変には放射線
療法が望ましい。」に変更された。
MFSS-A 1 of 4
 Skin-directed therapy:
 外用化学療法から「carmustine」が削除された。
 全身療法
 カテゴリーB
 一次治療のレジメンがアルファベット順に並べ変えられた。
 一次治療に「ブレンツキシマブ ベドチン」が追加された。
 「低用量 pralatrexate」が二次治療から一次治療に移動された。
 カテゴリーC
 レジメンがアルファベット順に並べ変えられた。
 「ブレンツキシマブ ベドチン」が追加された。
MFSS-B
 MF/SS における支持療法
 感染症、「ウイルス性皮膚感染症:限局性ウイルス感染症(HSV/VZV)
が皮膚に播種するリスクが高い」が追加された。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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NCCN Guidelines Version 2.2015 更新
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドライン 2014 年 5 版から 2015 年 1 版への更新は以下の通りである:
原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症
PCTLD-4
 一次治療
 「原発性皮膚 ALCL、多巣性病変」および「所属リンパ節病変を伴う皮膚
ALCL(全身性 ALCL を除く)」の両方に選択肢として「ブレンツキシマ
ブ ベドチン」が追加された。
PCTLD-5
 リンパ腫様丘疹症(LyP)
 病変が広範または症状あり、再発/難治例の後ろに、「難治性の場合」が
選択肢「ブレンツキシマブ ベドチンまたは臨床試験」とともに追加され
た。
節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型
NKTL-2
 脚注「i」が追加された:「鼻以外の IE 期というまれな状況において、単一
皮膚病変に対する病変部 RT を考慮することがある。」
NKTL-3
 脚注が削除された: 「本疾患における PET の役割は十分に確立されていな
い。」
有毛細胞白血病
HCL-2
 再発・難治性の後ろに治療選択肢「vemurafenib」とともに「増悪」が追加
され、対応する脚注「i」が追加された:「プリンアナログによる治療で反
応がみられない場合。」
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子
検査の利用
NHODG-A 1 of 11
 箇条書きの 3 番目の項目が変更された:「形態学的診断に適した一般的な検査項
目から開始し、限定した抗体検査を鑑別診断に基づき抗体検査を限定して行
う。」
NHL における支持療法
NHODG-B 2 of 3
 次の文章が追加された:「免疫抑制を生じる他の状況については、NCCN
Guidelines for Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections を参
照のこと。」
 B 型肝炎ウイルス(HBV)
 箇条書きの最初の項目、最初の下位項目に「スクリーニング検査のいずれかが
陽性であった場合のみ、PCR 法による B 型肝炎ウイルス量の測定と表面抗
体」が追加された。
 箇条書きの 3 番目の項目に「活動性疾患(PCR 陽性)がある場合は、予防では
なく治療/管理を考慮する。」が追加された。
 3 階層目の箇条書きの 3 番目の項目が追加された:「アデホビル、テルビブ
ジン、テノホビルなどの他の抗ウイルス薬は、有効性の証明された治療であ
り、代替薬として許容される。」
放射線療法の原則
NHODG-D
 原則が大幅に変更された。
病期分類
ST-3
 Lugano Modification of Ann Arbor Staging System が本ガイドラインの新たな
節として追加された。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
a
CLL/SLL
診断
必須:
 リンパ節または骨髄生検で診断した場合は、腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての
切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診断できない場合は再生検を施行する。
 CLL/SLL の診断に十分な量の血液でフローサイトメトリー(生検は一般に必要ない)
9
 CLL と診断するには、末梢血中に単クローン性の B リンパ球を 5×10 /L 以上認めることが必要で
ある
 確定診断にフローサイトメトリーを用いる場合は、次の細胞表面マーカーを用いたフローサイトメト
リーによる、確定診断に十分な免疫表現型検査が必要 b,c:κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、
CD10;サイトスピンによる cyclin D1 の分析または FISH 法による t(11;14);t(11q;v)の分析も含める
9
 SLL と診断するには、リンパ節腫大または脾腫を認め、かつ末梢血中の B リンパ球数が 5×10 /L 以
下であることが必要である
 SLL の診断は、リンパ節生検検体の組織病理学的評価によって確認すべきである
 フローサイトメトリーで診断を確定できない場合は、続いてリンパ節生検に進む。穿刺吸引生検
(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の初期診断には適さない。特定の状況では、切除または切
開生検で採取すべきリンパ節に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査法(免疫組織化
学[IHC]、フローサイトメトリー)と併せて針生検と FNA を併用することで、診断に十分な情報が
得られる可能性がある。
b,c
 次の IHC パネルによる、確定診断に十分な免疫表現型検査 :CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、
cyclin D1
 単クローン性 B リンパ球数 d
e
予後判定および/または治療決定に有用な検査 :
 FISH では以下のものを検出する:+12、del(11q)、del(13q)、del(17p);もしくは以下を検出するため
の刺激下の細胞遺伝学的検査:+12、del(11q)、del(13q)、del(17p)または複雑核型
 分子遺伝学的分析:IGHV 遺伝子の変異状態を検出する
 フローサイトメトリー、メチル化または免疫組織化学による CD38 および ZAP-70 発現量の測定 f
 TP53 の配列決定
CLL/SLL
CLL/SLL の精査
(CSLL-2)を
参照
単クローン性 B リンパ
球増加症(MBL)
 単クローン性 B リンパ
3
球数が 5,000/mm 未満
 すべてのリンパ節が
1.5cm 未満
 貧血なし
 血小板減少なし
経過観察
c
a
b
CLL = 慢性リンパ性白血病、SLL = 小リンパ球性リンパ腫。B-PLL と診断された症例
は、本ガイドラインの対象から除外する。
典型的な免疫表現型:CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20 dim、sIg
dim+、cyclin D1-。注:一部の症例では、sIg bright+、CD23-または dim の場合があ
り、一部の MCL では、CD23+となる場合がある。そのため、免疫組織化学による
cyclin D1 または FISH 法による t(11;14)の検討を全例で考慮すべきであり、典型的でな
い免疫表現型(CD23 dim または陰性、CD20 bright、sIg bright)を認めた症例ではこ
れらを実施すべきである。
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利
用(NHODG-A)を参照。
d
3
単クローン性 B リンパ球数が 5,000/mm 未満で、かつリンパ節腫大と他のリンパ球増殖性
疾患の臨床的特徴を認めない場合は、MBL と診断する。反応性リンパ節でも同じ表現型を
示す細胞集団を認めることがあるため、SLL の診断は、リンパ節構造の喪失を認めた場合の
みに限定すべきである。
e
CLL の予後情報(CSLL-A)を参照。
f
ZAP-70 の発現量は評価が困難となることがあり、臨床試験以外での ZAP-70 の評価は推奨
されない。メチル化状態の評価は臨床試験以外で広く利用できるわけではない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含める)と肝
臓および脾臓の大きさに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 B 型肝炎検査 g(抗 CD20 モノクローナル抗体による治療を検討して
いる場合)
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはアント
ラキノン系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している場合)
特定の状況で有用となる検査:
 免疫グロブリン定量
 網状赤血球数、ハプトグロビンおよび直接クームス試験
 治療開始前に胸部/腹部/骨盤 CT を施行すべきである(特に末梢リン
パ節腫大があり、症状からリンパ節の bulky 病変が示唆される場合)
 β2 ミクログロブリン
 LDH
 尿酸
 治療開始時に片側の骨髄生検(±穿刺)
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 PET は CLL では一般に有用とならないが、Richter's transformation
が疑われる場合にはリンパ節生検施行の指針として役立つことがある
g
SLL/限局性
(Ann Arbor 分類 I 期)
(CSLL-3 を参照)
CLL(Rai 分類 0~IV 期)
または SLL(Ann Arbor
分類 II~IV 期)
(CSLL-3 を参照)
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査が適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と
B 型肝炎コア抗体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性の場合は、ウイルス量を確認し、消化器
専門医にコンサルトする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
臨床像
SLL/限局性
(Ann Arbor
分類 I 期)h
局所 RT(適応
がある場合)
SLL
CLL
(Rai 分類
0~IV)
または
SLL(Ann
Arbor 分類
h
II~IV 期)
CLL
Rai 分類
低リスク
(0 期)
および
中リスク
(I~II 期)i
CLL
Rai 分類高
リスク
(III~IV 期)i
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
経過観察
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
治療の適応に関する評価 k:
 臨床試験に適格 l
適応なし
 重大な疾患関連症状:
 疲労(重度)
 盗汗
 体重減少
 感染を伴わない発熱
 切迫した臓器障害
 進行性の bulky 病変(脾臓が
肋骨縁より下へ 6cm を超える、
適応あり
リンパ節が 10cm を超える)
 進行性の貧血
m
 進行性の血小板減少
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
健康状態
不良(frail)
で重大な
併存症あり p
CSLL-4 を参照
11q または
17p の欠失を
伴わない CLL
(CSLL-5 を
参照)
機能状態が
十分 p
 FISH 法による
q
評価
 必要に応じて
画像検査
17p 欠失を
伴う CLL
(CSLL-6 を
参照)
進行性の血球減少 n
びまん性大細胞型 B 細胞
リンパ腫/ホジキンリンパ腫
j
への組織学的進展
アグレッシブリンパ腫とし
て管理(BCEL-C を参照)
同種造血幹細胞移植を検討
(BCEL-C を参照)
o
h
m
i
n
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
Rai および Binet 分類(CSLL-B)を参照。
j
末梢血中の前リンパ球の増加(5%超かつ 55%未満)(いわゆる「CLL-PL[CLL with increased
prolymphocytes]」)に加え、リンパ節生検で拡大した proliferation center(20 倍の視野より拡大)
の存在または高い増殖率(分裂細胞数が proliferation center1 つ当たり 2.4 を超えるか、Ki-67 が
Proliferation Center1 つ当たり 40%を超える場合)(いわゆる「移行期 CLL[accelerated CLL]」)
には、よりアグレッシブな性質や予後不良との関連が認められる。これらの所見は、いずれも
Richter's transformation を反映したものとはみなされず、至適な管理法は確立されていない。
k
9
リンパ球数単独では、200~300×10 /L を上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限
り、治療の適応とならない。
l
従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。
11q 欠失を伴う
CLL(CSLL-7
を参照)
3
血小板数が 100,000/mm を上回る場合は、一般に臨床的なリスクは伴わない。
軽度の血球減少(好中球数 1,000/μL 未満、ヘモグロビン 11g/dL 未満または血
小板数 100,000/μL 未満)で安定している選択された患者では、経過観察を継
続してもよい。
o
この状況では、BCEL-C に記載したレジメンに加えて、R-HyperCVAD も用い
られている。
p
Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified
cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly
patients. J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931.
q
治療の方向性を決定するには、FISH 法による再評価[t(11;14)、t(11q;v)、
+12、del(11q)、del(13q)、del(17p)]が必要である。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
健康状態不良(frail)で重大な併存症あり
一次治療
再発・難治例の治療
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
健康状態不良(frail)で重大な
併存症あり p(プリンアナログ
の投与に耐えられない)h,k,l
推奨レジメン(CSLL-D 1 of 7)
を参照
推奨レジメン(CSLL-D 2 of 7)
を参照
h
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
9
リンパ球数単独では、200~300×10 /L を上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。
l
従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。
p
Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients.
J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931.
k
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-4
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
11q または 17p 欠失を伴わない CLL
一次治療
再発・難治例の治療
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
del (11q)
または
del (17p)を
伴わない
CLLh,k,l
70 歳以上の患
者および重大な
併存症のある
70 歳未満の患
p
者
重大な併存症の
ない 70 歳未満
p
の患者
推奨レジメン
(CSLL-D 1 of 7)
を参照
推奨レジメン
(CSLL-D 1 of 7)
を参照
治療の適応が
ある再発 CLL
(CSLL-3 を
参照)
治療の適応が
ある再発 CLL
(CSLL-3 を
参照)
 FISH 法による再評価
 70 歳以上の患者と重大な併存症
のある 70 歳未満の患者に推奨さ
れる再発・難治例の治療レジメ
ンを参照
 del(11q)または del(17p)を伴わ
ない CLL、CSLL-D 2 of 7 を
参照
重大な併存症がない
場合は、同種造血幹
p
細胞移植を考慮
 FISH 法による再評価
 重大な併存症のない 70 歳未満の
患者に推奨される再発・難治例
の治療レジメンを参照
 del(11q)または del(17p)を伴わ
ない CLL、CSLL-D 2 of 7 を
参照
h
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
9
リンパ球数単独では、200~300×10 /L を上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。
l
従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。
p
Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients.
J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931.
k
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-5
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
17p 欠失を伴う CLL
一次治療
治療に対する反応
再発・難治例の治療
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
奏効 s
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
経過観察
または
臨床試験
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
奏効 s
del (17p)を
伴う CLLh,k,r
 臨床試験
 17p 欠失がある患者では、免
疫化学療法による奏効割合が
低くなる;
標準治療がない場合は、臨床
試験への参加が推奨される。
 推奨レジメン(CSLL-D 3 of 7)
を参照
同種造血幹細胞
移植を考慮
無効(増悪)
移植未施行
(増悪)
臨床試験
または
推奨される再発・難治例
の治療レジメン
(CSLL-D 3 of 7)を参照
無効
h
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
9
リンパ球数単独では、200~300×10 /L を上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。
r
陽性率が低い患者では、偽陽性の結果が出る可能性があるため、再検査すべきである。
s
効果判定規準:CLL(CSLL-E)または SLL(NHODG-C)を参照。
k
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CSLL-6
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
11q 欠失を伴う CLL
一次治療
治療に対する
反応
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
再発・難治例の治療
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
移植適応あり
del (11q)を伴う
CLLh,k
 アルキル化薬を含む
免疫化学療法レジメ
ンによる治療を受け
た患者の転帰は比較
的良好である。
同種造血幹細胞
移植を考慮
奏効 s
経過観察
または
臨床試験
無効(増悪)
PR s
移植未施行
(増悪)
 臨床試験
 推奨レジメン
(CSLL-D 4 of 7)
を参照
移植適応なし
CR
s
経過観察
または
臨床試験
増悪
臨床試験
または
推奨される再発・難治
例の治療レジメン
(CSLL-D 5 of 7)を
参照
無効
h
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
9
リンパ球数単独では、200~300×10 /L を上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。
s
効果判定規準:CLL(CSLL-E)または SLL(NHODG-C)を参照。
k
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CSLL-7
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
CLL の予後情報
a
免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子(IGHV)の変異とフローサイトメトリーによる代替マーカー
転帰との関連性
良好
不良
変異率>2%
変異率≦2%
CD38
<30%
≧30%
Zap 70
<20%
≧20%
DNA 配列決定 b
IGHV
フローサイトメトリー
間期核を用いた細胞遺伝学的検査(FISH 法)c
複雑核型
d
不良
中間
良好
不良
del(11q)
del(17p)
正常
+12
del(13q)(単独の異常
として)
核型分析において複数の細胞
で互いに関連性のない染色体
異常を 3 以上認める
a
この表は、治療が必要になるまでの無増悪期間および生存期間を指標とした場合に有用となる予後情報を提供するものである。del(11q)および/または del(17p)を
伴う患者では、化学療法および免疫化学療法による治療アプローチでの無増悪生存期間が短くなる。del(17p)を伴う患者では、アレムツズマブまたは高用量ステ
ロイドで反応が得られる。
b
VH3-21 を含む IGHV 再構成は、たとえ変異がある場合でも予後不良因子である。
c
FISH 法で同定される異常細胞の割合を特定する正式な研究が進行中であるが、この表に記載しているように、10%未満の細胞集団は臨床的な影響を及ぼさない
ようである。
d
複雑核型は、刺激した CLL 細胞での通常の核型分析の結果に基づく。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CSLL-A
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
CLL の病期分類
Rai 分類
a
Binet 分類 b
病期
説明
リスク状態
病期
説明
0
リンパ球増加:末梢血中のリンパ球数
>15,000/μL かつ
骨髄中のリンパ球割合>40%
低
A
ヘモグロビン≧10g/dL かつ
3
血小板数≧100,000/mm かつ
リンパ節腫大領域の数<3
I
0 期の条件に加えて、リンパ節腫大を
認める
中
B
ヘモグロビン≧10g/dL かつ
血小板数≧100,000/mm3 かつ
リンパ節腫大領域の数が 3 以上
II
0~I 期の条件に加えて、脾腫、肝腫大
またはその両方を認める
中
Cc
IIIc
0~II 期の条件に加えて、
ヘモグロビン<11.0g/dL または
ヘマトクリット<33%
高
ヘモグロビン<10g/dL かつ/または
血小板数<100,000/mm3 かつ
リンパ節腫大領域の数は問わない
IVc
0~III 期の条件に加えて、
血小板数<100,000/μL
高
a
この研究は Blood 誌で最初に公表された。Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical
staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2):219-234. © The American Society of Hematology.
b
出典:Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a
multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.
c
これらの病期の定義では、免疫関連の血球減少は考慮しない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-B
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
CLL 患者に対する支持療法
a
繰り返す気道感染症
(抗生物質の静脈内投与
または入院を要するもの)
 必要に応じて抗菌薬を投与する
 血清 IgG を評価し、500mg/dL を下回った場合:
 IVIG 0.3~0.5g/kg の月 1 回投与を開始する
 用量/投与間隔を調節して最低値を約 500mg/dL に維持する
抗感染症薬の予防投与
 プリンアナログおよび/またはアレムツズマブの投与を受けている患者には(耐えられるなら)治療中および治療後
に以下の予防が推奨される
 ヘルペスウイルス(アシクロビルまたは同等の薬剤)
 PCP(スルファメトキサゾール/トリメトプリム合剤または同等の薬剤)
 アレムツズマブ:CMV の再活性化のリスクが高まることに留意すること。現時点での適切な管理には議論があり、
ウイルス血症を認めた際にガンシクロビル(経口または静注)を予防投与する医師もいれば、ウイルス量が上昇した
際にガンシクロビルを使用する医師もいる。CMV 血症の場合は、PCR 法による定量で少なくとも 2~3 週毎に測定
すべきである。感染症専門医へのコンサルテーションが必要になる場合もある。
 抗 CD20 モノクローナル抗体およびアレムツズマブの投与を受けている高リスク患者では、HBV の感染予防および
モニタリングが推奨される。感染時の管理に関する詳細については、NHL に対する支持療法(NHODG-B)を参照。
自己免疫性血球減少症
 自己免疫性溶血性貧血(AIHA):網状赤血球数、ハプトグロビン、DAT により診断
 フルダラビンによる治療中に発生した AIHA:投与を中止して治療を行い、その後はフルダラビンの使用を避ける
 免疫性血小板減少性紫斑病(ITP):血小板数低値の原因に関する骨髄の評価
 赤芽球癆(PRCA):パルボウイルス B19 に関する評価および骨髄評価
 治療:ステロイド、リツキシマブ、IVIG、シクロスポリン A、脾摘、エルトロンボパグまたはロミプロスチム(ITP
に対して)
ワクチン接種
 毎年のインフルエンザワクチン接種 a
 5 年毎の肺炎球菌ワクチン(Prevnar が望ましい)接種
 帯状疱疹生ワクチンを含め、生ワクチンの使用はすべて避ける
血液製剤の投与
 施設基準または公表された基準に従った輸血
 輸血関連 GVHD を回避するため、血液製剤はすべて放射線照射済みのものを使用する
リツキシマブの投与を受けた患者では、約 9 ヵ月までに B 細胞数の回復がみられる。B 細胞数が回復するまでの間は、一般に
インフルエンザワクチンの効果は望めないため、接種しても免疫が得られたと考えてはならない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-C
1 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
CLL 患者に対する支持療法
腫瘍崩壊症候群(TLS)
 TLS のリスクが高い bulky 病変を有する患者では、TLS の予防を考慮すること。
 NHL における TLS の症状、予防、管理に関する詳細については、NHL に対する支持療法(NHODG-B)を参照の
こと。
tumor flare reaction
 lenalidomide の投与を受けている患者に推奨される tumor flare reaction の管理
 tumor flare reaction:
 治療開始と同時に発生する痛みを伴うリンパ節腫大あるいは局所炎症の所見を伴うリンパ節腫大とともに、脾腫、
微熱、発疹がみられることもある。
 治療:
 ステロイド(例えば、prednisone 25~50mg を 5~10 日間経口投与)
 発疹および掻痒に対して抗ヒスタミン薬(セチリジン 10mg を 1 日 4 回経口またはロラタジン 10mg を 1 日 1 回経
口投与)
 予防:
 bulky 病変(5cm を超える)の患者では考慮する
 ステロイド(prednisone 20mg を 5~7 日間経口投与した後、5~7 日かけて速やかに漸減する)
血栓予防
 lenalidomide の投与を受けている患者における血栓塞栓症の予防に推奨される:
12
 血小板数が 50 x 10 /L を超える場合はアスピリン 81mg を連日投与する
 すでにワルファリンなどの抗凝固薬を使用している患者では、アスピリンは不要である
 上記の内容には NCCN Guidelines for Venous Thromboembolic Disease と異なる部分があるが、同ガイドライン
における lenalidomide に関する推奨は、多発性骨髄腫患者のみを対象として言及されたものである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-C
2 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
(望ましい順に記載)
del (11q)または del (17p)を伴わない CLL
健康状態不良(frail)で重大な併存症あり
(プリンアナログに耐えられない)
 obinutuzumab+chlorambucil
(カテゴリー1)
 ofatumumab+chlorambucil
 リツキシマブ+chlorambucil
 obinutuzumab(カテゴリー2B)
 リツキシマブ(カテゴリー2B)
 chlorambucil(カテゴリー2B)
 ステロイドパルス療法(カテゴリー3)
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
一次治療 b
 70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の患者
 obinutuzumab+chlorambucil(カテゴリー1)
 ofatumumab+chlorambucil
 リツキシマブ+chlorambucil
2
 ベンダムスチン(第 1 サイクルは 70mg/m とし、
2
患者が耐えられる場合は 90mg/m まで漸増)
±リツキシマブ
 obinutuzumab(カテゴリー2B)
c,d,e
 フルダラビン
±リツキシマブ
(カテゴリー2B)
 chlorambucil(カテゴリー2B)
 リツキシマブ(カテゴリー3)
f
 クラドリビン(カテゴリー3)
 重大な併存症のない 70 歳未満の患者
 免疫化学療法
 FCRc (フルダラビン e、シクロホスファミド、リツキシマ
ブ)(カテゴリー1)g
 FRc (フルダラビン e、リツキシマブ)
 PCR(ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ)
 ベンダムスチン±リツキシマブ g
再発・難治例の治療
del (11q)または del (17p)を
伴わない CLL の再発・難治
例の治療に推奨されるレジ
メン(2 of 7)を参照
del (17p) を伴う CLL に推奨されるレジメン(3 of 7)を参照
del (11q) を伴う CLL に推奨されるレジメン(4 of 7)を参照
a
CSLL-D 6 of 7 および CSLL-D 7 of 7 のレジメンに関する参考文献を参照。
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
c
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から
排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。
d
70 歳以上の患者では、一次治療でフルダラビンを使用しても、chlorambucil を含
む他の治療法を上回る効果は得られない。
e
フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。
b
f
CNS 病変を伴うまれな状況では、クラドリビンが有用となる可能性があ
る。
g
CLL10 試験のデータから、若年患者における BR レジメンに対する FCR
レジメンの優位性が確認された。66 歳以上の患者では、成績は両レジメ
ンで同程度であり、毒性は BR レジメンの方が低かった。高齢患者であっ
ても免疫化学療法に適格であれば、BR が妥当な代替レジメンとなる可能
性があり、毒性としての骨髄抑制がより少なくなる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-D
1 of 7
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
(望ましい順に記載)
del (11q)または del (17p)を伴わない CLL
再発・難治例の治療
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
b
 70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の
 重大な併存症のない 70 歳未満の患者
h
患者
 ibrutinib (カテゴリー1)
h
h,i
 ibrutinib (カテゴリー1)
 idelalisib±リツキシマブ
h,i
 idelalisib±リツキシマブ
 免疫化学療法
 免疫化学療法
 FCR c , e
 低用量 FCRc,e
 PCR
 低用量 PCR
 ベンダムスチン±リツキシマブ
 ベンダムスチン±リツキシマブ
 フルダラビン c,e+アレムツズマブ
 高用量メチルプレドニゾロン(HDMP)+リツキシマブ
 RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミ
 リツキシマブ+chlorambucil
ド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、
 ofatumumab
prednisone)
c
e
 obinutuzumab
 OFAR (オキサリプラチン、フルダラビン 、
j
 lenalidomide ±リツキシマブ
シタラビン、リツキシマブ)
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
 ofatumumab
 dose dense リツキシマブ(カテゴリー2B)
 obinutuzumab
j
 lenalidomide ±リツキシマブ
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
 HDMP+リツキシマブ
i
del (17p) を伴う CLL に推奨されるレジメン(3 of 7)を参照
del (11q) を伴う CLL に推奨されるレジメン(4 of 7)を参照
a
CSLL-D 6 of 7 および CSLL-D 7 of 7 のレジメンに関する参考文献を参
照。
b
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
c
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)でも、フルダラビンを含む併用療法を
選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。
e
フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。
h
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特別
な考慮事項(NHODG-E)を参照。
他の併存疾患(クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、も
しくは細胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3 以上の好
中球減少または grade 3 以上の血小板減少)のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考
えられる患者が適応となる。
j
Lenalidomide は CLL 患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因
子製剤および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はな
い。以下を参照: Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract
980. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan
A, Miller KC, Musial L, et al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.
k
アレムツズマブは、CLL を適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用の
ために入手できる場合もある。bulky(5cm を超える)なリンパ節腫大がある症例では
比較的有効性が低い。CMV の再活性化についてモニタリングすること。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-D
2 of 7
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
(望ましい順に記載)
del (17p)を伴う CLL
一次治療 b
h
 ibrutinib
 HDMP+リツキシマブ
c,e
 FCR
c,e
 FR
 obinutuzumab+chlorambucil
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
再発・難治例の治療 b
h
 ibrutinib
h,i
 idelalisib±リツキシマブ
 HDMP±リツキシマブ
j
 lenalidomide ±リツキシマブ
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
l
 ofatumumab
c,e
 OFAR
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
del (11q)または del (17p)を伴わない CLL に推奨されるレジメン(1 of 7)を参照
del (11q) を伴う CLL に推奨されるレジメン(4 of 7)を参照
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
i
a
CSLL-D 6 of 7 および CSLL-D 7 of 7 のレジメンに関する参考文献
を参照。
b
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
c
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)でも、フルダラビンを含む併用療
法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきで
ある。
e
フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参
照。
h
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特
別な考慮事項(NHODG-E)を参照。
他の併存疾患(クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、もしくは細
胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3 以上の好中球減少または
grade 3 以上の血小板減少)のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられる患者が適応と
なる。
j
Lenalidomide は CLL 患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因子製剤
および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はない。以下を参
照: Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract 980. Badoux XC,
Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et
al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.
k
アレムツズマブは、CLL を適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用のために入
手できる場合もある。bulky(5cm を超える)なリンパ節腫大がある症例では比較的有効性が
低い。CMV の再活性化についてモニタリングすること。
l
これは 5cm を超えるリンパ節のある患者では有効でない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-D
3 of 7
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
推奨される治療レジメン a
(望ましい順に記載)
del (11q)を伴う CLL
b
一次治療
 70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳未満の患者
 obinutuzumab+chlorambucil(カテゴリー1)
 ofatumumab+chlorambucil
 リツキシマブ+chlorambucil
 ベンダムスチン(第 1 サイクルは 70mg/m2 とし、
患者が耐えられる場合は 90mg/m2 まで漸増)
±リツキシマブ g
 シクロホスファミド、prednisone±リツキシマブ
c,d,e,g
 低用量 FCR
 chlorambucil
 リツキシマブ(カテゴリー3)
 重大な併存症のない 70 歳未満の患者
 免疫化学療法
 FCRc,e,g
 ベンダムスチン±リツキシマブ g
 PCR
 obinutuzumab+chlorambucil
再発・難治例の治療 b
del (11q)を伴う CLL の再発・難治例
の治療に推奨されるレジメン(5 of 7)
を参照
del (11q)または del (17p)を伴わない CLL に推奨されるレジメン(1 of 7)を参照
del (17p) を伴う CLL に推奨されるレジメン(3 of 7)を参照
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
a
CSLL-D 6 of 7 および CSLL-D 7 of 7 のレジメンに関する参考文献を参照。
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
c
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。
d
70 歳以上の患者では、一次治療でフルダラビンを使用しても、chlorambucil を含む他の治療法を上回る効果は得られない。
e
フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。
g
CLL10 試験のデータから、若年患者における BR レジメンに対する FCR レジメンの優位性が確認された。66 歳以上の患者では、成績は両レジメンで同程度で
あり、毒性は BR レジメンの方が低かった。高齢患者であっても免疫化学療法に適格であれば、BR が妥当な代替レジメンとなる可能性があり、毒性としての
骨髄抑制がより少なくなる。
b
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-D
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
推奨される治療レジメン a
(望ましい順に記載)
del (11q)を伴う CLL
再発・難治例の治療 b
CLL 患者に対する支持療法
(CSLL-C)を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化を参照(NHODG-B)
 70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70 歳
未満の患者
h
 ibrutinib (カテゴリー1)
h,i
 idelalisib±リツキシマブ
 免疫化学療法
c,e
 低用量 FCR
 低用量 PCR
 ベンダムスチン±リツキシマブ
 HDMP+リツキシマブ
 リツキシマブ+chlorambucil
 ofatumumab
 obinutuzumab
j
 lenalidomide ±リツキシマブ
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
 dose dense リツキシマブ(カテゴリー2B)
 重大な併存症のない 70 歳未満の患者
h
 ibrutinib (カテゴリー1)
h,i
 idelalisib±リツキシマブ
 免疫化学療法
 FCRc,e
 PCR
 ベンダムスチン±リツキシマブ
 フルダラビン c,e+アレムツズマブ
 OFAR c,e 上】
 ofatumumab
 obinutuzumab
j
 lenalidomide ±リツキシマブ
k
 アレムツズマブ ±リツキシマブ
 HDMP+リツキシマブ
del (11q)または del (17p)を伴わない CLL に推奨されるレジメン(1 of 7)を参照
del (17p) を伴う CLL に推奨されるレジメン(3 of 7)を参照
i
a
CSLL-D 6 of 7 および CSLL-D 7 of 7 のレジメンに関する参考文献
を参照。
b
CLL 患者に対する支持療法(CSLL-C)を参照。
c
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)でも、フルダラビンを含む併用療
法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきで
ある。
e
フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参
照。
h
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特
別な考慮事項(NHODG-E)を参照。
他の併存疾患(クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、もしく
は細胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3 以上の好中球減少
または grade 3 以上の血小板減少)のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられる患者
が適応となる。
j
Lenalidomide は CLL 患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因子製
剤および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はない。以下を
参照: Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract 980. Badoux
XC, Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan A, Miller KC,
Musial L, et al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.
k
アレムツズマブは、CLL を適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用のため
に入手できる場合もある。bulky(5cm を超える)なリンパ節腫大がある症例では比較的有
効性が低い。CMV の再活性化についてモニタリングすること。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
アレムツズマブ
Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic
lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004;103:3278-3281.
Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients
who have failed fludarabine: Results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561.
Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as firstline therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25:5616-5623.
アレムツズマブ+リツキシマブ
Faderl S, Thomas DA, O'Brien S, et al. Experience with alemtuzumab plus rituximab in
patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003;101:3413-3415.
ベンダムスチン+リツキシマブ
Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with
relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the
German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29:3559-3566.
Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for
previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of
the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30:3209-3216.
Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine
compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol 2009;27:4378-4384.
Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in
previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a
randomized phase III trial. Br J Haematol 2012;159:67-77.
Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F),
cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to
bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts)
with advanced chronic chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international,
randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study)[abstract].
Blood 2014;124:Abstract 19.
Chlorambucil+リツキシマブ
Hillmen P, Gribben JG, Follows GA, et al. Rituximab Plus Chlorambucil As First-Line
Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Analysis of an Open-Label Phase II
Study. J Clin Oncol 2014;32:1236-1241.
Foa R, Giudice ID, Cuneo A, et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance
rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J
Hematol 2014;89:480-486.
FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and
cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label,
phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164-1174.
Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide
prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in
previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1756-1765.
Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F),
cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to
bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with
advanced chronic chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international,
randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study)[abstract]. Blood
2014;124:Abstract 19.
フルダラビン+アレムツズマブ
Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective
and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: Results of
a Phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:7024-7031.
Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al. Fludarabine plus alemtuzumab versus
fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised
phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12:1204-1213.
フルダラビン+リツキシマブ
Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with
concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with Bcell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB
9712). Blood 2003;101:6-14.
HDMP(高用量メチルプレドニゾロン)+リツキシマブ
Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage
therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable
cytogenetic features. Leukemia and Lymphoma 2007;48:2412-2417.
Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose
methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23:17791789.
Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, et al. High dose methylprednisolone can induce
remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol 2003;82:759-765.
CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)
Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and
CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.
Blood 2001;98:2319-2325.
次のページに続く
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CLL/SLL
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
Ibrutinib
Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic
lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2013;369:32-42.
Byrd JC, Brown JR, O'Brien S; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in
previously treated chronic lymphoid leukemia. N Eng J Med 2014;371:213-223.
O'Brien SM, Furman RR, Coutre SE, et al. Independent evaluation of ibrutinib efficacy 3 years
post-initiation of monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic
leukemia including deletion 17p disease [abstract]. J Clin Oncol 2014;32(15_suppl):Abstract 7014
Idelalisib
Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic
lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2014;370:997-1007.
Gopal A, Kahl B, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent
lymphoma. N Engl J Med 2014; 370:1008-1018.
Lenalidomide
Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol
2006;24:5343-5349.
Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in
patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:5291-5297.
Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage
therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
2013;31:584-591.
Ofatumumab+chlorambucil
Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Ofatumumab + chlorambucil versus chlorambucil alone
in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results of the phase III study
Complement 1 (OMB110911) [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 528.
OFAR(oxaliplatin、フルダラビン、シタラビン、リツキシマブ)
Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W, et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine,
cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's Syndrome or
fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008;26:196-203.
Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S, et al. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine,
cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic
leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:568-574.
PCR(ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ)
Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, et al. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an
active, well-tolerated regimen for patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia.
J Clin Oncol 2006;24:1575-1581.
Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin,
cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying
toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007;109:405-411.
Obinutuzumab
Flynn JM, Byrd JC, Kipps TJ, et al. Obinutuzumab (GA101) 1,000 mg versus 2,000 mg in patients
with chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results of the phase II GAGE (GAO4768g) trial
[abstract]. J Clin Oncol 2014;32(15_suppl):Abstract 7083.
Cartron G, de Guibert S, Dilhuydy MS, et al. Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory
chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study. Blood
2014;124:2196-2202.
Obinutuzumab+chlorambucil
Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and
coexisting conditions. N Eng J Med 2014;370:1101-1110.
Ofatumumab
Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in
fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1749-1755.
Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human
monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic
leukemia: a phase 1-2 study. Blood 2008;111:1094-1100.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
CLL/SLL
CLL に対する治療後の効果判定 a,b
パラメータ
CR
A群
†
リンパ節腫大
肝腫大
脾腫
骨髄
c
‡
末梢血中のリンパ球数
B群
増殖因子製剤投与前の血小板数
輸血および増殖因子製剤投与前
のヘモグロビン
増殖因子製剤投与前の好中球数
‡
PR
PD
1.5cm を超えるものがない
50%以上の減少
50%以上の増加
なし
50%以上の減少
50%以上の増加
なし
50%以上の減少
50%以上の増加
正形成性、リンパ球 30%未
満、B リンパ球結節なし;低
形成性骨髄により骨髄不完全
回復の CR(CRi)と定義
骨髄浸潤または B リンパ球結節の
50%の減少
<4,000/μL
ベースラインから 50%以上の
減少
ベースラインから 50%以上増加
>100,000/μL
>100,000/μL またはベースラ
インから 50%以上の増加
CLL によるベースラインから 50%
以上の減少
>11.0g/dL
>11g/dL またはベースライン
から 50%以上の増加
CLL によるベースラインから
2g/dL を超える減少
>1,500/μL
>1,500/μL またはベースライン
から 50%を超える改善
b
A 群の規準は腫瘍量を定義するものである。B 群の規準は造血系(すなわち骨髄)の機能を定義するものである。
完全寛解(CR):すべての規準を満たすとともに、疾患関連の全身症状が消失していなければならない。
部分寛解(PR):1)2 つ以上が認められる場合は、A 群の規準の 2 つに該当する必要がある。A 群の規準(骨髄以外)の 1 つに該当する患者も反応について
評価可能とみなす。2)治療開始前のベースライン時から正常であったかどうかにかかわらず、B 群の規準の 1 つに該当する。
安定は、進行(PD)が認められないものの、PR 以上には達しなかった場合である。
PD:新たな病変の出現;上記の A 群または B 群の規準を 1 つ以上満たさなければならない。
†
複数のリンパ節の積和(臨床試験では CT により評価し、一般診療では身体診察により評価する)。
‡
これらのパラメータは、一部の反応カテゴリーには関係しない。
a
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic
leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the
National Cancer Institute-Working Group 1996 Guidelines. Blood 2008;111:5446-5456.
b
リンパ節の縮小、臓器腫大の減少、またはヘモグロビン値/血小板数の改善が認められる状況では、進行性
のリンパ球増加症単独では PD とみなさない。
c
末梢血における MRD 陰性には PFS の改善との関連が認められ
る。GCLLSG 研究の解析により、末梢血で MRD 陰性であれば、
脾腫の残存は臨床的に重要でないことが示されている。 Kovacs
G, Boettcher S, Bahlo J, et al. Blood 2014;124:Abstract 23.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CSLL-E
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫a(grade 1~2)
診断
b
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての切片(プレパラート)
について血液病理の専門家による再評価を行う。提供された検体で十分に診断で
きない場合は再生検を施行する。
 穿刺吸引細胞診(FNA)またはコア針生検単独は一般にリンパ腫の初回診断には
適さない。リンパ節に容易に到達できず、切除または切開生検が行えない特定の
状況では、鑑別診断に適した補助的検査法(免疫組織化学[IHC]、フローサイ
トメトリー、IgH および TCR 遺伝子再構成に対する PCR、主要な転座の FISH)
と併せて針生検と FNA を併用することで、診断に十分としてもよい。FNA の検
体で組織学的悪性度を判定することはできない。
c,d
 確定診断に十分な免疫表現型検査
e
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2 、BLC6、cyclin D1、
CD21、または CD23、もしくは
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、CD19、CD20、
CD5、CD23、CD10
精査(FOLL-2)
を参照
特定の状況で有用:
e
 以下を検出する分子遺伝学的解析:抗原受容体遺伝子の再構成、BCL2 再構成
e
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(14;18)、BCL6 再構成
f
 IHC パネル:Ki-67 ;grade 3 の FL では、IRF4/MUM1
a
Grade 1~2 の濾胞性リンパ腫。Grade 3 の濾胞性リンパ腫については多くの議論がある。濾胞性リンパ腫における Grade 3a と Grade 3b の区別については、これ
までに臨床的な意義は示されていない。ただし、grade 3 の FL に対する既存の管理方針に関しては議論がある。Grade 3a の FL については、濾胞性リンパ腫として
治療する医師もいれば、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)として治療する医師もいる。Grade 3 の濾胞性リンパ腫は、一般的には NCCN びまん性大細
胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン(BCEL-1)に従って治療されている。濾胞性リンパ腫の grade にかかわらず、DLBCL の領域が認められる場合は、DLBCL と診
断した上で DLBCL として治療すべきである。
b
胚中心細胞型または濾胞中心細胞型の表現型を示すことは、濾胞性リンパ腫と同義ではなく、バーキットリンパ腫と一部の DLBCL でも認められる。
c
典型的な免疫表現型:CD10+、BCL2+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、cyclin D1-、BCL6+。まれに濾胞性リンパ腫で CD10-または BCL2-となる症例もある。
d
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
e
BCL2 再構成と t(14;18)をいずれも認めない若年の限局例では、小児型濾胞性リンパ腫の可能性を考慮する。小児型濾胞性リンパ腫の診断評価には、BCL6 再構成の
分析が有用となりうる。
f
Ki-67 proliferation fraction が 30%を超えると、よりアグレッシブな臨床経過をたどりやすいことを示した報告が複数あるが、この所見を治療決定の指針にすべきと
するエビデンスは得られていない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫a(grade 1~2)
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含める)と肝臓および脾臓の大き
さに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 β2 ミクログロブリン
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
g
 B 型肝炎検査
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT
h
 臨床病期が I~II 期であることを確認するための骨髄生検+骨髄穿刺
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している場合)
一部の症例で有用:
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはアントラキノン系
薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
 頸部 CT
 尿酸
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 蛋白分画および/または免疫グロブリン定量
 C 型肝炎検査
I 期、
II 期
初回治療
(FOLL-3)
を参照
Bulky 病変
のある II 期、
III 期、IV 期
初回治療
(FOLL-4)
を参照
a
Grade 1~2 の濾胞性リンパ腫。Grade 3 の濾胞性リンパ腫については多くの議論がある。濾胞性リンパ腫における Grade 3a と Grade 3b の区別については、これ
までに臨床的な意義は示されていない。ただし、grade 3 の FL に対する既存の管理方針に関しては議論がある。Grade 3a の FL については、濾胞性リンパ腫として
治療する医師もいれば、DLBCL として治療する医師もいる。Grade 3 の濾胞性リンパ腫は、一般的には NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン
(BCEL-1)に従って治療されている。濾胞性リンパ腫の grade にかかわらず、DLBCL の領域が認められる場合は、DLBCL と診断した上で DLBCL として治療すべ
きである。
g
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗
体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性であった場合は、B 型肝炎ウイルス量を測定し、消化器専門医にコン
サルトする。
h
両側または片側で 1.6cm を超える長さの針生検を施行する。放射免疫療法を考慮している場合は、両側での針生検が推奨され、病理医は全体での細胞成分の割合と
骨髄に浸潤したリンパ腫細胞成分の割合を報告すべきである。初回治療を経過観察とする場合は、骨髄生検を延期してもよい。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
病期
初回治療
ISRTi(臨床病期 I 期
または隣接する II 期
[contiguous stage II]
では望ましい)
または
抗体療法±化学療法
j
(FOLL-B を参照)
I 期、
II 期
または
抗体療法±化学療法
(FOLL-B を参照)+ISRT
(カテゴリー2B)j
治療に対する反応
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
CR l
または
PR l
II 期 bulky 病変あり、
III 期、IV 期
(FOLL-4)を参照
NR
CR l
l
l
PR
または
NR
CR l
または
PR l
NR
または
ISRT を
考慮
CR
または
PR l
NR
II 期 bulky 病変あり、
III 期、IV 期
(FOLL-4)を参照
II 期 bulky 病変あり、
III 期、IV 期
(FOLL-4)を参照
臨床像
 病歴と診察および臨
床検査を 5 年間は 3~
6 ヵ月毎、その後は年
1 回または臨床的に適
応となる場合に行う
サーベイランスの画像
検査 m
 治療完了から 2 年
間:CT を 6 ヵ月毎を
超えない頻度で施行
する
 2 年目以降:年 1 回を
超えない頻度で実施
l,n
 進行 、II 期
bulky 病変あり、
III 期、IV 期
(FOLL-4)を参照
 組織学的形質転換
については、
FOLL-6 を参照
経過観察
k
(一部の症例)
i
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
化学療法または照射野を広げた放射線療法を開始することで、治療成功生存期
間(FFS)を延長できるが、全生存期間の延長はこれまで示されていない。こ
れらの治療法は任意である。
k
病巣部放射線療法(involved-site radiation therapy:ISRT)で想定される毒性
が想定される臨床効果を上回る状況では、経過観察が適切となりうる。
l
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
m
臨床的な適応がある場合は必ず画像検査を施行すべきである。経過観察の画
像検査については、考察のコンセンサスに基づく画像検査の推奨に関するセ
クションを参照。
j
n
進行と判定された患者では組織学的形質転換の可能性を考慮する。特に LDH 値の
上昇、単一部位での不釣合いな増大、節外病変の発生、または新たな B 症状の出現
が認められる場合は、強く疑うこと。臨床的に組織学的形質転換が疑われる場合
は、組織学的形質転換が疑われる領域の同定に FDG-PET が有用となりうる。FDGPET で FDG 集積の著明な不均一または強い集積部位が認められる場合は、組織学
的形質転換を示している可能性があり、FDG 集積が最も高い領域を対象として生検
を施行すべきである。組織学的形質転換を診断する上では、機能的画像検査を生検
の代わりとすることはできない。組織学的形質転換が組織学的に確認された場合
は、アントラサイクリン系薬剤をベースとする治療を施行する。
組織学的形質転換の管理(FOLL-6)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
病期
初回治療
適応
なし
Bulky 病変
のある II 期、
III 期、IV 期
治療適応:o
p
 臨床試験に適格
 症状あり
 切迫した臓器障害
 リンパ腫に続発した
血球減少
 Bulky 病変あり
 確実な進行
適応
あり
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
経過観察
(カテゴリー1)
臨床像
 病歴と診察および臨床検査を 5 年間は
3~6 ヵ月毎、その後は年 1 回または臨床
的に適応となる場合に行う
m
サーベイランスの画像検査
 2 年間:CT を 6 ヵ月毎を超えない頻度で
施行する
 2 年目以降:年 1 回を超えない頻度で実施
 進行
 組織学的形質転換
については、
FOLL-6 を参照
PET-CT
を考慮 n
推奨されるレジメン(FOLL-B)を参照
または
q
臨床試験
または
局所放射線療法(局所症状の緩和)i
治療終了時の治療
効果(FOLL-5)
を参照
p
l,n
i
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
m
臨床的な適応がある場合は必ず画像検査を施行すべきである。経過観察の画像検査について
は、考察のコンセンサスに基づく画像検査の推奨に関するセクションを参照。
n
進行と判定された患者では組織学的形質転換の可能性を考慮する。特に LDH 値の上昇、単一
部位での不釣合いな増大、節外病変の発生、または新たな B 症状の出現が認められる場合
は、強く疑うこと。臨床的に組織学的形質転換が疑われる場合は、組織学的形質転換が疑わ
れる領域の同定に FDG-PET が有用となりうる。FDG-PET で FDG 集積の著明な不均一また
は強い集積部位が認められる場合は、組織学的形質転換を示している可能性があり、FDG 集
積が最も高い領域を対象として生検を施行すべきである。組織学的形質転換を診断する上で
は、機能的画像検査を生検の代わりとすることはできない。組織学的形質転換が組織学的に
確認された場合は、アントラサイクリン系薬剤をベースとする治療を施行する。
組織学的形質転換の管理(FOLL-6)を参照。
l
o
GELF 規準(FOLL-A)を参照。
経過観察中の患者に対して適切な臨床試験を考慮する。
q
従来の治療法では治癒が望めないことを考慮して、一次治療から試
験的な治療を考慮する。
p
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-4
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
治療終了時の
治療効果
CR l
または
PR l
任意の延長治療
地固め療法
または延長治
療(FOLL-B
を参照)
または
経過観察
PET-CT
(望ましい)
または CT
を考慮 r
フォローアップ
臨床像
 病歴と診察および臨
床検査を 5 年間は 3~
6 ヵ月毎、その後は年
1 回または臨床的に適
応となる場合に行う
サーベイランスの画像
検査 m
 治療完了から 2 年
間:CT を 6 ヵ月毎を
超えない頻度で施行
する
 2 年目以降:CT を年
1 回を超えない頻度で
実施
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
l,n
 進行
 組織学的形質転
換については、
FOLL-6 を参照
l,n
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
l
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
m
臨床的な適応がある場合は必ず画像検査を施行すべきである。経過観察の画像検
査については、考察のコンセンサスに基づく画像検査の推奨に関するセクション
を参照。
n
進行と判定された患者では組織学的形質転換の可能性を考慮する。特に LDH 値の
上昇、単一部位での不釣合いな増大、節外病変の発生、または新たな B 症状の出
現が認められる場合は、強く疑うこと。臨床的に組織学的形質転換が疑われる場
合は、組織学的形質転換が疑われる領域の同定に FDG-PET が有用となりうる。
o
治療適応:
 臨床試験に適格
 症状あり
 切迫した臓器障害
 リンパ腫に続発し
た血球減少
 Bulky 病変あり
 確実な進行
 NR または進行
 組織学的形質転換については、
FOLL-6 を参照
i
二次治療および
三次以降の治療
適応
なし
適応
あり
経過観察
PET-CT
を考慮 n
推奨される
レジメン
(FOLL-B)
を参照
または
臨床試験 s
または
局所放射線療
法(局所症状
の緩和)i
FDG-PET で FDG 集積の著明な不均一または強い集積部位が認められる場合
は、組織学的形質転換を示している可能性があり、FDG 集積が最も高い領域を
対象として生検を施行すべきである。組織学的形質転換を診断する上では、機
能的画像検査を生検の代わりとすることはできない。組織学的形質転換が組織
学的に確認された場合は、アントラサイクリン系薬剤をベースとする治療を施
行する。組織学的形質転換の管理(FOLL-6)を参照。
o
GELF 規準(FOLL-A)を参照。
r
PET 陽性での PR では PFS が短かいが(考察を参照)、この時点での追加治療
は予後を変化させるかは示されていない。
s
臨床試験では、新しい薬剤、レジメンまたは移植を用いることがある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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FOLL-5
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫への組織学的形質転換
多くの治療歴
がある
びまん性大細胞
型 B 細胞リンパ
腫への組織学的
形質転換 t
化学療法歴が
少ない u または
全くない
臨床試験
または
放射免疫療法
または
化学療法(BCEL-C を参照、治療選択は治療歴
を考慮に入れて高度に個別化する必要がある)
±リツキシマブ
または
ISRT
または
最善の支持療法
(NCCN Guidelines for Palliative Care を参照)
化学療法(禁忌でない限り
アントラサイクリン系薬剤
をベースとする化学療法が
望ましい)(BCEL-C の一
次治療を参照)+リツキシ
マブ±RT v
l
PET-CT
(望ましい)
または CT を
考慮
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
組織学的形質転換の病理学的評価としては、BCL2 再構成[t(14;18)]および MYC 再構成
[t(8;14)または亜型である t(8;22)、t(2;8)]に対する FISH。
u
病巣部放射線療法(involved-site radiation therapy:ISRT)単独またはリツキシマブを含む
1 コースの単剤療法。
v
局所領域の組織学的形質転換には、放射線療法の追加を考慮する。
w
この治療は臨床試験として施行することが強く推奨される。
t
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
反応あり
l
経過観察
または
臨床試験
または
自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
w
または同種造血幹細胞移植を考慮
l
自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
または同種造血幹細胞移植を考慮 w
または
臨床試験
または
放射免疫療法を考慮
CR
PR
自家造血幹細胞移植併用大量
化学療法または同種造血幹細
胞移植を考慮 w
NR
または
進行 l
臨床試験
または
放射免疫療法または BCEL-C
(二次治療)を参照
または
緩和療法または最善の支持療法
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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FOLL-6
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
リンパ節領域
GELF 規準 a,b
 長径 3cm 以上の腫大リンパ節があるリンパ節領域が 3 つ以上ある
 節性か節外かにかかわらず、最大径が 7cm 以上の腫瘤を認める
 B 症状を認める
 脾腫を認める
 胸水または腹水を認める
9
9
 血球減少(白血球数<1.0×10 /L または血小板数<100×10 /L)を認める
9
 白血化(リンパ腫細胞数>5.0×10 /L)を認める
右頸部
左頸部
耳前
上頸部
内または下頸部
後頸部
鎖骨上
耳前
上頸部
内または下頸部
後頸部
鎖骨上
縦隔
気管傍
縦隔
肺門
左腋窩
右腋窩
FLIPI-1 規準
年齢
Ann Arbor 病期
ヘモグロビン値
血清 LDH 値
d
病変リンパ節領域の数
a,c,d
≧60 歳
III~IV
<12g/dL
>ULN(正常上限)
≧5
右滑車上
左滑車上
傍大動脈
Aortic
傍大動脈
腸間膜
腸間膜
脾門
門脈
腹腔動脈周囲
総腸骨
外腸骨
右鼠径
左鼠径
鼠径
大腿
鼠径
大腿
右膝窩
左膝窩
FLIPI チャートに従ったリスク群
凡例
該当因子数
底
中
高
青=両側にあり
黒=正中にあり
0~1
2
≧3
病変領域数の算定に用いる人体図
e
© 2007 Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
無断転載を禁止する。医療または研究での使用に限り、フォトコピーまたは同様の手段により本画像
をコピーすることが許可されている。著作権を侵害するその他の使用については、Dana-Farber
Cancer Institute, Inc.の書面による明確な承諾を得ない限り、許可されない。
c
a
これにより、治療決定の指針とすることのできる予後予測に有用な情
報が得られる。
b
Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, et al. Doxorubicin containing
regimen with or without interferon alfa 2b for advanced follicular
lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d'Etude
des Lymphomes Folliculaire 86 trial. J Clin Oncol 1998;16:2332-2338.
この研究は Blood 誌で最初に公表された。Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al.
Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265. © The
American Society of Hematology.
d
FLIPI-2(Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4555-4562)に
より積極的な治療後の転帰を予測できる(考察を参照)。
e
このマップは、FLIPI-1 規準における病変リンパ節領域の数を決定するために使用するも
のであり、従来の Ann Arbor 分類の病変部マップとは異なる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a,b
(望ましい順に記載)
c
一次治療
二次治療および三次以降の治療
 免疫化学療法(一次治療に掲載されているもの)
 ベンダムスチン+リツキシマブ(カテゴリー1)
 リツキシマブ
 RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、
 Lenalidomide±リツキシマブ
ビンクリスチン、prednisone)(カテゴリー1)
d,e
 放射免疫療法 (カテゴリー1)
 RCVP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、
i
 Idelalisib
prednisone)(カテゴリー1)
h
2
 フルダラビン +リツキシマブ
 リツキシマブ(375mg/m 、週 1 回、計 4 回)
h,j
 RFND (リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタ
 Lenalidomide+リツキシマブ(カテゴリー3)
ゾン)
 移植可能性にかかわらず、DLBCL に対する二次治療(BCEL-C 2 of 4)
高齢または状態の悪い(治療担当医の判断で上記のいずれにも耐え
を参照
られないと予想される場合)患者に対する一次治療
2
 リツキシマブ(望ましい)(375mg/m 、週 1 回、計 4 回)
二次治療における地固め療法または延長治療
2
 アルキル化薬(chlorambucil またはシクロホスファミド)単剤±
 リツキシマブ 375mg/m を 12 週毎に 2 年間にわたり投与する維持療法
リツキシマブ
(カテゴリー1)(任意)
d,e
 放射免疫療法 (カテゴリー2B)
 自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
 高度に選択された患者には同種造血幹細胞移植
一次治療における地固め療法または延長治療(任意)f
2
 初診時から高腫瘍量の患者では、リツキシマブ 375mg/m を 8 週
局所の bulky 病変または局所症状を有する患者では、4~30Gy の
毎に計 12 回投与する維持療法(カテゴリー1)
ISRT±追加の全身療法を考慮する。
 初回治療がリツキシマブ単剤であった場合は、リツキシマブ
2
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮(NHODG-B を参照)
375mg/m を 8 週毎に計 4 回投与する地固め療法
モノクローナル抗体とウイルスの再活性化(NHODG-B)を参照
 放射免疫療法(化学療法または免疫化学療法による寛解導入療法
後)d,e,g
e
a
レジメンに関する参考文献 FOLL-B 2 of 3 および FOLL-B 3 of 3 を参照。
b
初回治療の選択では、年齢、併存症、将来可能となりうる治療法(自家造血幹
細胞移植併用大量化学療法など)などの多くの因子を考慮する必要がある。
したがって、治療法の選択は高度に個別化される。
c
多剤併用化学療法については、リツキシマブの追加により、全奏効割合、奏効
期間および無増悪生存期間が一貫して改善されている。さらに、全生存期間の
改善が確認された研究もある。
d
患者を選択する上では、骨髄中の細胞割合が 15%超と十分であり、骨髄のリン
パ腫浸潤が 25%未満であり、かつ血小板数が 100,000 を超えることが必要条件
となる。自家造血幹細胞移植による治療歴がある患者で放射免疫療法を行う場
合、三次医療機関への紹介が強く推奨される。
放射免疫療法が考慮されている場合は、両側での針生検が推奨され、病理医は全細胞成分の割合と骨
髄に浸潤したリンパ腫細胞の割合を報告するべきである。細胞遺伝学的検査±FISH により既知の
MDS マーカーを検索する。2010 年現在の最新情報によると、放射免疫療法による治療で MDS リス
クが高くなる傾向が示唆される。
f
ベンダムスチン+リツキシマブによる一次治療後の放射免疫療法による地固め療法またはリツキシマ
ブの延長投与についてのけ研究はまだ行われていない。
g
リツキシマブを含むレジメンが放射免疫療法による地固め療法に及ぼす影響については、完全には明
らかにされていない。
h
フルダラビンを含むレジメンは、移植のための幹細胞動員に悪影響を及ぼす。
i
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特別な考慮事項(NHODG-E)を
参照。
j
RFND レジメンは、幹細胞毒性および二次性悪性腫瘍のリスクを伴う可能性がある(考察を参照)。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-B
1 of 3
NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
一次治療
ベンダムスチン+リツキシマブ
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus
CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell
lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet
2013;381:1203-1210.
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Open-label, randomized, noninferiority study of
bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent
NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.
シクロホスファミド
Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single-agent versus combination
chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia
group B. J Clin Oncol 2003;21:5-15.
RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、
prednisone)
Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B, et al. Prolonged clinical and molecular
remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with
rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 2004;22:4711-4716.
Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the
combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
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follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective
randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood
2005;106:3725-3732.
RCVP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、prednisone)
Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with
cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously
untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.
リツキシマブ
Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA, III, et al. Rituximab as first-line and maintenance
therapy for patients with indolent Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:42614267.
Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as
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Clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97:101-106.
Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of patients with follicular
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Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in
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Martin P, Jung S-H, Johnson JL, et al. CALGB 50803 (Alliance): A phase II trial of
lenalidomide plus rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma
[abstract]. J Clin Oncol 2014;32:Abstract 8521.
Fowler N, Davis R, Rawal S, et al. Safety and activity of lenalidomide and rituximab in
untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology
2014;15:1311-1318.
放射免疫療法
Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, et al. 90Yttrium ibritumomab tiuxetan as first line
treatment for follicular lymphoma. first results from an international phase II clinical trial
[abstract]. Blood 2010;116:Abstract 593.
一次治療における地固め療法または延長投与
放射免疫療法(化学療法または免疫化学療法による寛解導入療法後)
Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III trial of consolidation therapy with
Yttrium-90–Ibritumomab Tiuxetan compared with no additional therapy after first remission
in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:5156-5164.
Hagenbeek A, Radford J, Van Hoof A, et al. 90Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®)
consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-hodgkin's lymphoma:
Updated results after a median follow-up of 66.2 months from the international,
randomized, phase III First-Line Indolent Trial (FIT) in 414 Patients [abstract]. Blood
2010;116:Abstract 594.
Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. 90Yttrium-ibritumomab tuxetan consolidation
of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: Updated results after
a median follow-up of 7.3 years from the international, randomized, phase III first-line
indolent trial. J Clin Oncol 2013;31:1977-1983.
免疫化学療法とその後のリツキシマブ
Salles GA, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with
high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy
(PRIMA): A phase 3, randomised controlled trial. The Lancet 2011;377:42-51.
Salles, G, Seymour JF, Feugier P, et al. Updated 6 year follow-up of the PRIMA study
confirms the benefit of 2-year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients
responding to frontline immunochemotherapy [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 509.
リツキシマブの延長投与
Ghielmini M, Schmitz SH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients
with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration
compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-4423.
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
FOLL-B
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NCCN Guidelines Version 2.2015
濾胞性リンパ腫(grade 1~2)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
二次治療および三次以降の治療
フルダラビン+リツキシマブ
Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in combination with
fludarabine chemotherapy in low-grade of follicular lymphoma. J Clin Oncol
2005;23:694-704.
Idelalisib
Gopal A, Kahl B, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with
relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-1018.
Lenalidomide±リツキシマブ
Leonard J, Jung S-H, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of
lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent
follicular lymphoma [abstract]. J Clin Oncol 2012;30:Abstract 8000.
Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces
durable responses in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin's Lymphoma. J
Clin Oncol 2009;27:5404-5409.
放射免疫療法
Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan
radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's
lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262-3269.
Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab
immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or
transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:2453-2463.
リツキシマブ
McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20
monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients
respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833.
Ghielmini M, Schmitz SH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in
patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and
response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood
2004;103:4416-4423.
RFND(リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン)
McLaughlin P, Hagemeister FB, Rodriguez MA, et al. Safety of fludarabine,
mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of
stage IV indolent lymphoma. Semin Oncol 2000;27:37-41.
二次治療における地固め療法または延長投与
リツキシマブ維持療法
van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al. Rituximab maintenance treatment
of relapsed/resistant follicular non-hodgkin's lymphoma: Long-term outcome of the
EORTC 20981 Phase III randomized Intergroup Study. J Clin Oncol 2010;28:28532858.
Forstpointer R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab
leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a
combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM)
in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results
of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study
Group (GLSG). Blood 2006;108:4003-4008.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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辺縁帯リンパ腫
粘膜関連リンパ組織型
節外性辺縁帯リンパ腫
(MALT リンパ腫)
胃
診断および精査(MALT-1)を参照
胃以外/
皮膚以外
診断および精査(NGMLT-1)を参照
皮膚
原発性皮膚辺縁帯リンパ腫(CUTB-1)を参照
節性辺縁帯リンパ腫
診断および精査(NODE-1)を参照
脾辺縁帯リンパ腫
診断および精査(SPLN-1)を参照
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MZL-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
診断
精査
必須:
 腫瘍に典型的なパラフィンブロック 1 つ以上で、すべて
の切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で十
分に診断できない場合は再生検を施行する a,b。
 胃 MALT リンパ腫の診断には内視鏡下生検が必要であ
り、FNA は決して十分ではない。
c,d
 確定診断に十分なマーカー検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、
κ/λ、CD21 または CD23、cyclin D1、BCL6
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:
κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10
 Helicobacter pylori(H. pylori)染色(胃)、陽性なら
続いて PCR または FISH 法による t(11;18)の検索 e
必須:
 胃以外の部位(眼、皮膚)に注意を向けた身体診察
 Performance Status
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
 病理組織学的検査で H. pylori 陰性となった場合は、非侵襲
的な H. pylori 検査法(便抗原検査、尿素呼気試験、血液抗
体検査)を使用する
g
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 C 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤 CT(診断可能な造影剤使用)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している
場合)
特定の状況で有用:
 以下を検出する分子遺伝学的分析:抗原受容体遺伝子の
再構成;形質細胞分化を認める場合は、WM と MZL の鑑
別のために MYD88 遺伝子の変異状態
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(1;14)、t(3;14)、
t(11;14)f、t(11;18)
 FISH または PCR:t(14;18)
一部の症例で有用:
 骨髄生検±骨髄穿刺
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系また
はアントラセンジオン系薬剤をベースとするレジメンの適応
がある場合)
h
 超音波内視鏡検査(可能な場合)と複数の部位の生検
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 SPEP
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
初回治療
(MALT-2)
を参照
a
H. pylori 陽性の異型リンパ球浸潤が認められ、診断に至らない場合は、リン
パ腫の確定または除外を目的として、H. pylori を除菌する前に再生検を施行
すべきである。
b
DLBCL の領域がある場合は、NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイ
ドライン(BCEL-1)に従って治療すべきである。
c
典型的な免疫表現型:CD10−、CD5−、CD20+、cyclin D1−、濾胞 BCL2−。
d
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺
伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
e
t(11;18)陽性の胃 MALT リンパ腫患者は、局所進行例である可能性が高く、
抗生物質で奏効が得られる可能性が低い。
f
IHC 法で cyclin D1 陽性であれば、FISH 法による t(11;14)の検索は必要ない。
抗体療法+化学療法により HBV が再活性化するリスクがあるため、B 型肝炎検査の
適応となる。危険因子のない患者では、B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体を検査
項目に含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加
する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
h
腫瘍に対する効果が得られる可能性は浸潤深度に関係しているため、H. pylori 陽性の
患者では、この検査が特に有用である。
g
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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MALT-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
病期 i
IE1 期または IE2 期
または IIE 期 j
H. pylori 陽性
初回治療
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化(NHODG-B)を参照
j
内視鏡検査による H. pylori 除菌の
評価(MALT-3)
現時点で受け入れられている
H. pylori に対する抗生物質治療
ISRT l,m またはリツキシマブ
(ISRT の禁忌がある場合)を考慮
症状なし
H. pylori 陽性、
t(11;18)陽性 k
現時点で受け入れら
れている H. pylori に
対する抗生物質治療
IE 期または IIE 期
H. pylori 陰性
ISRT l,m(望ましい)
または
リツキシマブ(ISRT の禁忌がある場合)
IIIE/IV 期
(進行期はまれ)
i
j
k
治療の適応:
n
 臨床試験に適格
 症状あり
 消化管出血
 切迫した臓器障害
 bulky 病変
 確実な進行
 患者の希望
内視鏡検査による再病期診断
(MALT-4 に従う)
症状あり
内視鏡検査による再病期診
断(MALT-4 に従う)
適応なし
経過観察
適応あり
寛解導入免疫化学療法
または
特定の状況では局所
m
RT
o
消化管リンパ腫に対する Lugano 分類(MALT-A)を参照。
粘膜下組織または所属リンパ節の病変では、抗生物質治療で奏効が得られる可能
性がはるかに低い評価後も病変が残存する場合は、早期に RT を考慮してもよい。
t(11;18)は、抗生物質治療の無効(5%未満)を予測する因子である。これらの患者
には、H. plyori の除菌を目的として抗生物質が使用される。このような患者では、
リンパ腫に対する別の療法を考慮すべきである。Liu H, Ye H, RuskoneFourmestraux A, et al. t(11;18) is a marker for all stage gastric MALT lymphomas
that will not respond to H. pylori eradication. Gastroenterology 2002;122:1286-1294.
p
再発が確認された場合は、内視鏡
検査により再病期診断を行い、
NCCN 濾胞性リンパ腫ガイドライ
ン(FOLL-5)に従って管理
l
組織型および血清抗体検査の両方で陰性となった場合は、RT が推奨される。
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
n
従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として試験段階の治療法を考
慮すること。
o
外科的切除は、一般に特定の臨床状況(すなわち生命を脅かす出血)のみに制
限される。
p
推奨治療レジメン(FOLL-B)を参照。
m
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MALT-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
抗生物質治療から 3 ヵ月後の再病期診断およびフォローアップ内視鏡検査
抗生物質治療後
追加治療
H. pylori 陰性、
リンパ腫陰性
3 ヵ月後に内視鏡検査/
生検 q により H. pylori/
リンパ腫の再病期診断
(症状がみられる場合
は 3 ヵ月後より前に再
病期診断)
経過観察
症状なし
さらに 3 ヵ月の
経過観察 r
または
m,r,s
RT
症状あり
RT
H. pylori 陰性、
リンパ腫陽性
m
フォローアップ内視鏡検査
(MALT-5)を参照
H. pylori 陽性、
リンパ腫陰性
抗生物質による
二次治療
SD
H. pylori 陽性、
リンパ腫陽性
PD または
症状あり
m
q
r
s
RT m および抗生物
質による二次治療
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
生検により大細胞型リンパ腫を除外する。DLBCL の領域がある場合は、NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン(BCEL-1)に従って治療す
べきである。
再評価によって、反応が緩徐であること、または無症状で増悪もないことが示唆される場合は、経過観察の継続が妥当なこともある。経過観察から 3 ヵ月後
という早い時点で RT を考慮してもよいが、経過観察は最長 18 ヵ月まで延長することができる(カテゴリー2B)。
初診時の臨床病期が IE2 期または IIE 期であった患者で抗生物質で効果が得られない場合は、早期の RT を考慮すべきである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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MALT-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
RT から 3~6 ヵ月後の再病期診断およびフォローアップ内視鏡検査
追加治療
RT 後
H. pylori 陰性、
リンパ腫陰性
経過観察
H. pylori 陰性、
リンパ腫陽性
I 期、II 期濾胞性リンパ腫に対す
る初回治療(FOLL-3)を参照
H. pylori 陽性、
リンパ腫陰性
抗生物質治療を考慮
H. pylori 陽性、
リンパ腫陽性
I 期、II 期濾胞性リンパ腫に対する
初回治療(FOLL-3)を参照
フォローアップ内視鏡検査
(MALT-5)を参照
RT から 3~6 ヵ月後
に内視鏡検査および
q
生検 により再病期
診断
q
フォローアップ内視鏡検査
(MALT-5)を参照
生検により大細胞型リンパ腫を除外する。DLBCL の領域がある場合は、NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン(BCEL-1)に従って治療す
べきである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MALT-4
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
フォローアップ内視鏡検査
RT 後に再発
CR
臨床フォローアップを
5 年間は 3~6 ヵ月
毎、その後は年 1 回
または臨床的に適応と
なり次第実施する t
濾胞性リンパ腫の治療適応
(FOLL-4)を参照
全身療法
抗生物質治療後
に再発
局所 RT m
3 ヵ月後に再度の
q
内視鏡検査
RT による治
療歴あり
濾胞性リンパ腫の治療適応
(FOLL-4)を参照
NR
抗生物質による治
療歴あり
m
q
t
局所 RT m
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
生検により大細胞型リンパ腫を除外する。DLBCL の領域がある場合は、NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン(BCEL-1)に従って治療す
べきである。
フォローアップにおける内視鏡および画像検査の至適な施行間隔は不明である。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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MALT-5
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃MALTリンパ腫
胃 MALT リンパ腫の病期分類:分類間の比較
消化管リンパ腫の Lugano 分類
IE 期
IV 期 b
腫瘍の進展
IE
T1 N0 M0
粘膜、粘膜下組織
IE
T2 N0 M0
固有筋層
IE
T3 N0 M0
漿膜
IIE1=局所リンパ節への進展
IIE
T1-3 N1 M0
胃周辺リンパ節
IIE2=遠隔リンパ節への進展
IIE
T1-3 N2 M0
より遠位の所属リンパ節
漿膜を越えて隣接する臓
器または組織に浸潤して
いる
IIE
T4 N0 M0
隣接組織への浸潤
播種性の節外進展または横隔
膜より上部の同時性リンパ節
病変
IIIE
T1-4 N3 M0
IV
T1-4 N0-3 M1
横隔膜の両側に分布する複
数のリンパ節/遠隔転移(例
えば、骨髄または別の節外
部位)
IE2=固有筋層、漿膜
IIE 期
胃リンパ腫用に改変
された TNM 病期分類
消化管に限局している a
IE1=粘膜、粘膜下組織
IIE 期
Ann Arbor
分類での
病期
腹部内に進展している
Yahalom J et al. Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT lymphoma)
in Mauch et al eds. Non-Hodgkin's Lymphomas. Philadelphia: Lippincott, 2004:352. (http://lww.com)
a
b
単一の原発病変または隣接しない複数の病変。
MALT リンパ腫における複数部位の節外病変は、他のリンパ腫における複数の節外病変とは生物学的に異なるものと考えられるため、そのような状態にある患者
の管理としては、切除または RT によって各部位を個別に治療してもよい。対照的に、播種性にリンパ節病変がみられる場合の経過は、節性辺縁帯リンパ腫や播種
性の濾胞性リンパ腫の経過に近いと考えられる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MALT-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫a
胃以外MALTリンパ腫b
診断
必須:
 腫瘍に典型的なパラフィンブロック 1 つ以上で、すべて
の切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で十
分に診断できない場合は再生検を施行する。
c,d
 確定診断に十分なマーカー検査 。
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、
κ/λ、CD21 または CD23、cyclin D1
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:
κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10
特定の状況で有用:
 以下を検出する分子生物学的分析:抗原受容体遺伝子の
再構成;形質細胞分化を認める場合は、WM と MZL の鑑
別のために MYD88 遺伝子の変異状態;PCR 法による
t(11;18)の検索
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(11;18)、t(11;14)、
t(3;14)
 FISH または PCR:t(14;18)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
精査
必須:
 身体診察と Performance Status の評価
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
e
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 C 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤 CT(診断可能な造影剤使用)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定
している場合)
一部の症例で有用:
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン
系またはアントラセンジオン系薬剤をベースとする
レジメンの適応がある場合)
 骨髄生検±骨髄穿刺
f
 内視鏡検査と複数の部位に対する生検
 PET-CT
 MRI
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 SPEP
初回治療
(NGMLT-2)
を参照
a
胃以外の節外性辺縁帯リンパ腫の好発部位としては、腸管(小腸および大腸)、乳房、頭頸部、肺、眼付属器、卵巣、耳下腺、前立腺、唾液腺などがある。胃以外の
部位でも感染性病原体との関連が報告されているが、これらの病原体に対する検査は本疾患の精査または管理に必要ではない。
b
このガイドラインは皮膚以外を対象としているため、皮膚原発の辺縁帯リンパ腫については、CUTB を参照。
c
典型的な免疫表現型:CD10−、CD5−、CD20+、cyclin D1−、濾胞 BCL2−。
d
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
e
t(11;18)陽性の胃 MALT リンパ腫患者は、局所進行例である可能性が高く、抗生物質で奏効が得られる可能性が低い。
f
IHC 法で cyclin D1 陽性であれば、FISH 法による t(11;14)の検索は必要ない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NGMLT-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
節外性辺縁帯B細胞リンパ腫
胃以外MALTリンパ腫
病期
初回治療 i
追加治療
ISRT j,k(望ましい)
または
l
I~II 期
特定の部位 (肺、乳房[乳腺腫
瘤摘出術]、甲状腺、結腸/小
腸)では手術を考慮してもよい
または
一部の症例ではリツキシマブ
または
m
一部の症例では経過観察
節外性
g
(複数部位)
RT
または
一部の症例では経過観察 m
III 期、IV 期:節外
病変および複数の
リンパ節領域
進行期の濾胞性リンパ腫
(FOLL-4)に準じて管理
I~IV 期、MALT
リンパ腫と大細
胞型リンパ腫の
合併 h
NCCN びまん性大細胞型 B
細胞リンパ腫ガイドライン
(BCEL-1)に従って治療
切除断端
陽性
局所 RT を考慮
切除断端
陰性
経過観察
臨床フォローアッ
プを 5 年間は 3~6
ヵ月毎、その後は
年 1 回または臨床
的に適応となり次
n
第実施する
局所再発
RT
または
進行期の濾胞性
リンパ腫
(FOLL-4)に
準じて管理
全身再発
進行期の濾胞性
リンパ腫
(FOLL-4)に
準じて管理
g
診断時および再発時ともに、各部位の治療が適応となる場合がある(例え
ば、両側結膜)。
h
DLBCL と MALT 細胞リンパ腫の合併は、 DLBCL として管理される。
NCCN びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫ガイドライン(BCEL-1)を参照。
i
眼および皮膚の辺縁帯リンパ腫では、抗生物質で反応が得られたという事例
の報告があることから、他の治療を開始する前にドキシサイクリンの経験的
投与を 1 コース行う医師もいる。
j
線量は部位により異なり、眼病変のみ低線量照射が用いられる。
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
l
十分な診断を目的とする外科的切除が適切な治療となる場合もある。
m
診断時の生検が切除生検であった患者と RT または全身療法では重大な合併症が生
じる恐れのある患者に対しては、経過観察を考慮してもよい。
n
フォローアップとしては、診断検査と臨床的な適応に応じた画像検査を施行する。
k
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NGMLT-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
節性辺縁帯リンパ腫
a
診断
必須:
 腫瘍に典型的なパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての切片を血
液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診断できない場合
は再生検を施行する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の初期診
断には適さない。特定の状況では、切除または切開生検でリンパ節
に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査法(免疫
組織化学[IHC]、フローサイトメトリー、IgH および TCR 遺伝子
再構成に対する PCR、主要な転座に対する FISH)と併せて針生検
と FNA を併用することで、診断に十分な情報が得られる可能性が
ある。FNA の検体で組織学的悪性度を判定することはできない。
b,c
 確定診断ができる免疫表現型検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、κ/λ、CD21
または CD23、cyclin D1 または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD19、CD20、CD5、CD23、CD10
 若年患者の限局例では、小児節性辺縁帯リンパ腫の可能性を考慮す
べきである。
特定の状況で診断をあきらかにするのに有用:
 分子遺伝学的分析による抗原受容体遺伝子再構成の検出;形質細胞
への分化が認められる場合は、WM と MZL の鑑別に MYD88 変異状
態評価;IHC または配列決定法による MZL を HCL と鑑別する
BRAF 変異状態評価;PCR による t(11;18)検索
 Cytogenetics or FISH: t(11;18), t(1;14), del(13q), del(7q)
 FISH または PCR:t(14;18)
精査
必須:
 身体診察と Performance Status の評価
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
d
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 C 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤 CT(診断可能な造影剤使用)
 臨床病期が I~II 期であることを確認するための骨髄
生検+骨髄穿刺 e
 節外部位原発である可能性を除外するための評価
 頸部リンパ節:眼、耳下腺、甲状腺および唾液腺
 腋窩リンパ節:肺、乳房および皮膚
 縦隔/肺門リンパ節:肺
 腹部リンパ節:脾臓および消化管
 鼠径/腸骨リンパ節:消化管および皮膚
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定し
ている場合)
一部の症例で有用:
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン
系またはアントラセンジオン系薬剤をベースとするレ
ジメンの適応がある場合)
 状況に応じて追加する画像検査
 PET-CT
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 SPEP
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 濾胞性
リンパ腫ガイ
ドライン
(FOLL-2)に
従って管理
d
a
節性 MZL はまれであり、大半は節外性 MALT リンパ腫から進展したもので
ある。節性 FL、MCL、リンパ形質細胞性リンパ腫および CLL(いずれも本
疾患より頻度が高い)との鑑別も必要である。
b
典型的な免疫表現型:CD10−、CD5−、CD20+、CD23−/+、CD43−/+、cyclin
D1-、濾胞 BCL2−。
c
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/
遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
抗体療法+化学療法により HBV が再活性化するリスクがあるため、B 型肝炎検査の
適応となる。危険因子のない患者では、B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体を検査
項目に含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加
する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
e
両側または片側で 2cm を超える針生検を施行する。放射線免疫療法を考慮している
場合は、両側での針生検が推奨され、病理医は全体での細胞成分の割合と骨髄に浸潤
した細胞成分の割合を報告すべきである。初回治療を経過観察とする場合は、骨髄生
検を延期してもよい。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NODE-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
脾辺縁帯リンパ腫
診断
必須:
 腫瘍に典型的なパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての切片を血
液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診断できない場合
は再生検を施行する a。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の初期診
断には適さない。特定の状況では、切除または切開生検でリンパ節
に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査法(免疫
組織化学、フローサイトメトリー、IgH および TCR 遺伝子再構成に
対する PCR、主要な転座に対する FISH)と併せて針生検と FNA を
併用することで、診断に十分な情報が得られる可能性がある。
b,c
 確定診断に十分なマーカー検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、κ/λ、CD21
または CD23、cyclin D1、IgD、CD43、annexin A1; または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析(末梢血、骨
髄または組織):κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、
CD43、CD103
特定の状況で診断をあきらかにするのに有用:
 分子遺伝学的分析による抗原受容体遺伝子再構成の検出;形質細胞
への分化が認められる場合は、WM と MZL の鑑別に MYD88 変異状
態評価;IHC または配列決定法による MZL を HCL と鑑別する
BRAF 変異状態評価;PCR による t(11;18)検索
 細胞遺伝学的検査または FISH:CLL パネル;t(11;18)、t(11;14)、
del(7q)
 FISH または PCR:t(14;18)
a
SMZL では、免疫表現型が非特異的で、骨髄の形態学的特徴では診断できない場
合があることから、脾摘が最も確実な診断法である。ただし、免疫グロブリン
(Ig)軽鎖制限(light chain restriction)を認めるが小細胞型 B 細胞腫瘍の他の特
徴(CD5、CD10、cyclin D1)を欠いた小型リンパ系細胞による骨髄浸潤(末梢血
への進展は問わない)が認められれば、SMZL の診断を下すことができる。パラ
フィン切片において、検出可能な量の細胞質 Ig を伴う形質細胞様分化を認めるこ
ともある。このような症例では、鑑別診断にリンパ形質細胞性リンパ腫を含めて
もよい。特徴的な骨髄類洞内リンパ球浸潤を認める患者で、免疫表現型が一致し
ている場合は、骨髄生検による診断が強く推奨される。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
精査
必須:
 身体診察と Performance Status の評価
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
d
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 C 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤 CT(診断可能な造影剤使用)
 骨髄生検±骨髄穿刺
 SPEP および/または免疫グロブリン定量
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定し
ている場合)
管理
(SPLN-2)
を参照
一部の症例で有用:
 状況に応じて追加する画像検査
 PET-CT
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 血液の免疫固定法(免疫グロブリン高値または SPEP
陽性の場合)
 クリオグロブリン
 直接クームス試験
b
典型的な免疫表現型:CD10−、CD5−、CD20+、CD23−/+、CD43−/+、cyclin
D1−、濾胞 BCL2−、annexin A1−、CD103−(有毛細胞白血病との鑑別)、IgM
と IgD の共発現。
c
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/
遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
d
抗体療法+化学療法により HBV が再活性化するリスクがあるため、B 型肝炎
検査の適応となる。危険因子のない患者では、B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コ
ア抗体を検査項目に含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患
者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化
器専門医にコンサルトする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
SPLN-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
脾辺縁帯リンパ腫
臨床像
管理
無症状、進行性の血球
減少なし、脾腫なし
経過観察
モノクローナル抗体とウイルス
再活性化(NHODG-B)を参照
肝炎治療の
禁忌なし
C 型肝炎
陽性
フォローアップ
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
肝臓専門医に
コンサルト
適切な治療
CR/
PR
無効
肝炎治療の
禁忌あり
脾腫あり
 血球減少あり
 症状あり
C 型肝炎
陰性
臨床フォローア
ップを 5 年間は
3~6 ヵ月毎、
その後は年 1 回
または臨床的に
適応となり次第
g
実施する
増悪した場合
は、NCCN 濾胞
性リンパ腫ガイ
ドラインの進行
期(FOLL-4)
に従って管理
脾摘 e
または
f
リツキシマブ
評価
症状なし
経過観察
e
脾摘の 2 週間以上前に肺炎球菌および髄膜炎菌ワクチンを接種すべきである。
Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or
without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107:125-135.
g
フォローアップとしては、診断検査と臨床的な適応に応じた画像検査を施行する。
f
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
SPLN-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
診断
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上の、全標本を血
液病理学的に検討する。提供された検体が診断困難なもので
あれば再生検する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の
初回診断には適さない。特定の状況下、例えば切除または切
開生検でリンパ節に容易に到達できない場合は、鑑別診断に
適した補助的検査法(免疫組織化学[IHC]、フローサイト
メトリー、IgH および TCR 遺伝子再構成に関する PCR、主
要な転座に関する FISH)を針生検や FNA と併用すること
で、診断に十分な情報が得られる可能性がある。
a,b
 確定診断に適切な免疫表現型検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、cyclin D1、CD10、
CD21、CD23、BCL2、BCL6、Ki-67c
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:
κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10
特定の状況下で有用な検査:
 以下を検出する分子学的解析:抗原受容体遺伝子の再構成、
CCND1 再構成
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(11;14)、t(14;18)、CLL パ
ネル
 IHC による SOX11
精査
必須:
 身体診察:Waldeyer 輪を含むリンパ節関連領域と肝臓
および脾臓の大きさに注意
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
 骨髄生検±骨髄穿刺
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤部の造影 CT
d
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 アントラサイクリン系またはアントラキノン系薬をベース
とするレジメンの適応がある場合は、MUGA スキャン/心
エコー検査
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定してい
る場合)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
寛解導入療法
(MANT-2)
を参照
特定の状況下で有用な検査:
e
 (上部消化管)内視鏡検査/下部消化管内視鏡検査
 頸部 CT
 尿酸
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 腰椎穿刺(芽球型または中枢神経系症状に対して)
 β2 ミクログロブリン
 PET-CT
a
典型的な免疫表現型:CD5+、CD20+、CD43+、CD23-/+、cyclin D1+、CD10-/+。
注:一部の MCL 症例では、CD5-または CD23+となることもある。本症が疑われる
場合は、cyclin D1 免疫染色または FISH による t(11;14)の検索を行うべきである。
その他は典型的な免疫表現型を示すが CCND1 陰性となるまれな MCL 症例(5%未
満)も存在する。
b
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検
査の利用(NHODG-A)を参照。
c
Ki-67 proliferation fraction が 30%未満は、比較的良好な予後と関連する。ただし、
これを治療の指針として用いるべきではない。
d
抗体療法+化学療法では HBV 再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の
適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B
型肝炎コア抗体が含まれる。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患
者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消
化器専門医にコンサルトする。
e
I~II 期であることを確認するために必須。詳細については考察を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MANT-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
寛解導入療法 f
初回治療法
の効果
完全
奏効 i
I 期、II 期
(限局期での
受診は極めて
まれ)
推奨されるレジメ
ンを参照
(MANT-A)±RT g
または
放射線療法 g,h
部分奏効
または
i
増悪
巨大腫瘤の
ある II 期、
III 期、IV 期
フォローアップ
臨床的なフォロー
アップを最初の
5 年間は 3~6 ヵ月
毎、その後は年
1 回または臨床的な
適応に応じて実施
前治療が
RT 単独
再発
二次治療
前治療が
RT 単独
寛解導入療法
(MANT-3)
を参照
再発
前治療が
化学療法±RT
寛解導入療法(MANT-3)
を参照
臨床試験 j
または
二次治療
 RT
 推奨されるレジメン
(MANT-A)を参照
前治療が
化学療法±RT
寛解導入療法(MANT-3)
を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
i
f
造血幹細胞移植併用大量化学療法を計画するため、早期の紹介が勧められる。 非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
j
補助療法の臨床試験、もしくは再発例を対象とする自家または同種造血幹細胞移
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
h
植併用大量化学療法や骨髄非破壊的前処置併用造血幹細胞移植を用いた免疫療
Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Limited-stage mantle-cell
lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561.
法、あるいは新規薬の治療を評価する臨床試験などが適切である。
g
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MANT-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
寛解導入療法 f
初回治療法
の効果
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
HDT/ASCT
の適応あり
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
完全または
l
i
部分 奏効
巨大腫瘤の
ある II 期、
III 期、IV 期
臨床試験
または
推奨されるレジ
メン(MANT-A)
を参照
または
高度に選択され
た症例では経過
観察 k
地固め療法
フォローアップ
再発
臨床的なフォロ
ーアップを最初
の 5 年間は 3~6
ヵ月毎、その後
は年 1 回または
臨床的な適応に
応じて実施
再発
 臨床試験
 自家造血幹細胞移植併用
大量化学療法
RCHOP または
BR による治療
施行例
HDT/ASCT
の適応なし
リツキシマブ維
持療法
(RCHOP 後は
カテゴリー1)
(MANT-A
を参照)
RCHOP または
BR 以外による
治療施行例
増悪
二次治療
j
臨床試験
または
二次治療
 RT
 推奨される
レジメン
(MANT-A)
を参照
i
f
造血幹細胞移植併用大量化学療法を計画するため、早期の紹介が勧められる。
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
j
補助療法の臨床試験、もしくは再発例を対象とする自家または同種造血幹細胞移植併用大量化学療法や骨髄非破壊的前処置併用造血幹細胞
移植を用いた免疫療法、あるいは新規薬の治療を評価する臨床試験などが適切である。
k
Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-1213.
l
部分奏効を改善するための二次治療を考慮。
i
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MANT-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
(アルファベット順)
d
一次治療における地固め療法
寛解導入療法
 臨床試験
 Aggressive therapy/積極的治療
e
b
 自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
 CALGB レジメン (治療 1、2、2.5:リツキシマブ+メトトレキサートと強化
CHOP[シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、
二次治療
prednisone];治療 3:エトポシド、シタラビン、リツキシマブ;治療 4:
 ベンダムスチン±リツキシマブ
carmustine、エトポシド、シクロホスファミド/自家造血幹細胞移植;治療 5:
 ボルテゾミブ±リツキシマブ
リツキシマブ維持療法)(治療 2.5 は、治療 3 施行前の骨髄生検で MCL 細胞割
 クラドリビン+リツキシマブ
合が 15%を超える場合に選択する)
 FC(フルダラビン、シクロホスファミド)±リツキシマブ
 HyperCVAD(シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+デキサ
 FCMR(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、
メタゾンと大量メトトレキサート+シタラビンを交互に投与)+リツキシマブ
b
リツキシマブ)
 NORDIC レジメン (用量強化寛解導入免疫化学療法として、リツキシマブ+シ
 FMR(フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ)
クロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、prednisone 用量強化免
f
 Ibrutinib
疫化学療法[maxi-CHOP]とリツキシマブ+大量シタラビンとを交互に投与)
b
 交互併用 RCHOP/RDHAP (リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチ  Lenalidomide±リツキシマブ
 PCR(ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ)
ン、ドキソルビシン、prednisone)/(リツキシマブ、デキサメタゾン、シスプ
 PEPC(prednisone、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスフ
ラチン、シタラビン)
b
ァミド)±リツキシマブ
 逐次併用 RCHOP/RICE (リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシ
 移植療法の可否にかかわらず、DLBCL に対する二次治療(BCEL-C
ン、ビンクリスチン、prednisone)/(リツキシマブ、イホスファミド、カルボ
2 of 4)を参照
プラチン、エトポシド)
 Less aggressive therapy/非積極的(積極的治療適応外の)治療
二次治療における地固め療法
 ベンダムスチン+リツキシマブ±リツキシマブ維持療法
 同種造血幹細胞移植(骨髄非破壊的または骨髄破壊的前処置)
 VR-CAP(ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシ
ン、prednisone)
 クラドリビン+リツキシマブ
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮(NHODG-B を参照)
c
 CHOP+リツキシマブ とその後に地固め療法としてリツキシマブ維持療法
モノクローナル抗体とウイルスの再活性化(NHODG-B)を参照
2
(375mg/m を増悪まで 8 週間毎で投与)(維持療法についてはカテゴリー1)
 66 歳以上の患者では、改変リツキシマブ-Hyper-CVAD とリツキシマブ維持療法
a
MANT-A 2 of 3 および MANT-A 3 of 3 の各レジメンに関する参考文献を参照。
これらのレジメンは、一次治療の地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
(HDT/ASCT)を含む。
c
RCHOP は CHOP と比べ優れなかったことを実証したランダム化試験がある。
d
定型的には、患者は地固め療法の前に aggressive therapy/積極的治療による寛解導入療法
を受けるが、less aggressive therapy/非積極的治療による寛解導入療法に続いて大量化学
b
e
f
療法で地固め療法を施行した場合にも、良好な長期成績が得られる可能性がある。
アントラサイクリン系薬を含むレジメンでのランダム化試験のデータは、一次治療におい
て自家造血幹細胞移植併用大量化学療法による地固め療法を追加することで無増悪生存期
間が改善することを示唆している。
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特別な考慮事項
(NHODG-E)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MANT-A
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NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
寛解導入療法
Aggressive therapy/積極的治療
Hyper-CVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾ
ンと高用量メトトレキサートおよびシタラビンを交互に投与)+リツキシマブ
Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after
treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyperCVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol
2005;23:7013-7023.
Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high
dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell
lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol
2012;156:346-353.
Nordic レジメン(用量強化寛解導入免疫化学療法として、リツキシマブ+シクロホスフ
ァミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、prednisone 用量強化免疫化学療法[maxiCHOP]とリツキシマブ+大量シタラビンとを交互に投与)
Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell
lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem
cell rescue: A non-randomized phase-II multicenter study by the Nordic Lymphoma
Group. Blood 2008;112:2687-2693.
CALGB レジメン
Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous
stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB
59909. J Clin Oncol 2009;27:6101-6108.
RCHOP/RICE
Schaffel R, Hedvat CV, Teruya-Feldstein J, et al. Prognostic impact of proliferative index
determined by quantitative image analysis and the International Prognostic Index in
patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2010;21:133-139.
RCHOP/RDHAP
Pott C, Hoster E, Beldjord K, et al. R-CHOP/R-DHAP compared to R-CHOP induction
followed by high dose therapy with autologous stem cell transplantation induces higher
rates of molecular remission in MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the
European MCL Network [abstract]. Blood 2010;116:Abstract 965.
Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by
autologous stem cell transplantation (ASCT) in mantle cell lymphoma (MCL): a phase II
study from the GELA. Blood 2013;121:48-53.
Less aggressive therapy/非積極的(積極的治療適応外の)治療
ベンダムスチン+リツキシマブ
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP
plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an
open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:12031210.
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Open-label, randomized, noninferiority study of
bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent NHL
or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.
ベンダムスチン+リツキシマブ+リツキシマブ維持療法
Rummel, MJ, Balser, Kaiser, U et al. Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus
rituximab in patients with relapsed follicular, indolent, or mantle cell lymphomas – 8-year
follow-up results of the randomized phase III study NHL 2-2003 on behalf of the StiL (Study
Group Indolent Lymphomas, Germany) [abstract]. Blood 2014;124:Abstract 145.
VR-CAP(ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、
prednisone)
Cavalli F, et al. Randomized phase 3 study of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and
prednisone plus vincristine (R-CHOP) or bortezomib (VR-CAP) in newly diagnosed mantle
cell lymphoma patients ineligible for bone marrow transplantation [abstract]. J Clin Oncol
2014;32(5s):Abstract 8500.
CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)+リツキ
シマブ
Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response
and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated
mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade
Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.
Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell
lymphoma. N Eng J Med 2012;367:520-531.
クラドリビン+リツキシマブ
Inwards DJ, Fishkin PA, Hillman DW, et al. Long-term results of the treatment of patients with
mantle cell lymphoma with cladribine (2-CDA) alone (95-80-53) or 2-CDA and rituximab
(N0189) in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008;113:108-116.
Spurgeon SE, Pindyck T, Okada C, et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for
newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-1494.
改変 Hyper-CVAD とリツキシマブ維持療法
Kahl BS, Long WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction
chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: A pilot
study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 2006;17:1418-1423.
次のページに続く
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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MANT-A
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NCCN Guidelines Version 2.2015
マントル細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
一次治療における地固め療法
自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy
followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs
progression-free survival in mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the
European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684.
Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, et al. Chemotherapy with rituximab followed by highdose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma.
Cancer 2005;104:1434-1441.
Ritchie D, Seymour J, Grigg A, et al. The hyper-CVAD–rituximab chemotherapy programme
followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces
excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann
Hematol 2007;86:101-105.
van 't Veer MB, de Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and beam with autograft rescue
in R-CHOP responsive mantle cell lymphoma patients. Br J Haematol 2009;144:524-530.
リツキシマブ維持療法
Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell
lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-531.
二次治療
ベンダムスチン
Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine
plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. J
Clin Oncol 2008; 26:4473-4479.
Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a
favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J
Clin Oncol 2005;23:3383-3389.
ボルテゾミブ
Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell
lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann
Oncol 2009;20:520-525.
Baiocchi RA, Alinari L, Lustberg ME, et al. Phase 2 trial of rituximab and bortezomib in patients with
relapsed or refractory mantle cell and follicular lymphoma. Cancer 2011;117:2442-2451.
クラドリビン
Rummel MJ, Chow KU, Jager E, et al. Treatment of mantle-cell lymphomas with intermittent twohour infusion of cladribine as first-line therapy or in first relapse. Ann Oncol 1999;10:115-117.
Inwards DJ, Fishkin PA, Hillman DW, et al. Long-term results of the treatment of patients with
mantle cell lymphoma with cladribine (2-CDA) alone (95-80-53) or 2-CDA and rituximab (N0189) in
the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008;113:108-116.
FC(フルダラビン+シクロホスファミド)±リツキシマブ
Cohen BJ, Moskowitz C, Straus D et al. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the
treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2001;42:1015-1022.
FCMR(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ)
Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine,
cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs
survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell
lymphoma - results of a prospective randomized study of the German low grade lymphoma study
group (GLSG). Blood 2004;104:3064-3071.
FMR(フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ)
Levine AM, Tulpule A, Smith L, Espina BM, Mohrbacher AF, Feinstein DI. Results of a pilot trial of
fludarabine, mitoxantrone and rituxan in mantle cell lymphoma [abstract]. Blood 2005;106:Abstract
945.
Ibrutinib
Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell
lymphoma. N Eng J Med 2013;369:507-516.
Lenalidomide
Habermann TM, Lossos IS, Justice G, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high
response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br J Haematol
2009;145:344-349.
Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for
relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2011;22:1622-1627.
Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma
who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE)
study. J Clin Oncol 2013;31:3688-3695.
Lenalidomide+リツキシマブ
Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients
with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol
2012;13:716-723.
PEP-C(prednisone、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスファミド)±リツキシマブ
Coleman M, Martin P, Ruan J, et al. Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide
(PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose
metronomic, multidrug therapy. Cancer 2008;112:2228-2232.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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MANT-A
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NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
診断 a,b
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての切片を
血液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診断できない
場合は再生検を施行する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の初期
診断には適さない。特定の状況では、切除または切開生検でリン
パ節に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査法
(免疫組織化学、フローサイトメトリー、IgH および TCR 遺伝子
再構成に対する PCR、主要な転座に対する FISH)と併せて針生
検と FNA を併用することで、診断に十分な情報が得られる可能
性がある。
 診断確定および GCB 型と非 GCB 型の鑑別に十分な免疫表現型
検査 c,d
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、BCL2、
BCL6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20
特定の状況で有用:
 リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検査
 IHC パネル:cyclin D1、κ/λ、CD30、CD138、EBER-ISH、
ALK、HHV8
e
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(14;18) 、t(3;v)、t(8;14)、t(8;v)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
亜型
 対象に含まれる亜型:
f
 DLBCL, NOS
 濾胞性リンパ腫(grade は問わない)と併発した
DLBCL
 胃 MALT リンパ腫と併発した DLBCL
 胃以外の MALT リンパ腫と併発した DLBCL
g
 Grade 3 の濾胞性リンパ腫
 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫
 慢性炎症関連 DLBCL
 ALK 陽性 DLBCL
 老人性EBV陽性 DLBCL
 T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫
精査
(BCEL-2)
を参照
 対象に含まれない亜型:
 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫(CUTB-1 を参照)
 中枢神経系原発 DLBCL(NCCN Guidelines for
CNS を参照)
原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫(PMBL)、BCEL-B 1 of 2 を参照
グレーゾーンリンパ腫、BCEL-B 2 of 2 を参照
d
a
バーキットリンパ腫との中間の組織型、または proliferation index が 90%超
の高値を示す CD10 陽性の DLBCL 腫瘍(バーキットリンパ腫に類似する特
徴の有無は問わない)には、BURK-A で示すように、より強力な治療法を考
慮してもよい。このような症例では、BCL2、BCL6 および MYC 再構成に関
する評価を行うことが適切と考えられる。
b
国際予後指標(BCEL-A)を参照。
c
典型的な免疫表現型:CD20+、CD45+、CD3-;細分類に使用される他の
マーカー。
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検
査の利用(NHODG-A)を参照。
e
Double-hit リンパ腫を検索するための DLBCL 患者の選択に関するガイドラインは策
定されていない。MYC 再構成と t(14;18)を同時に認める DLBCL に対する標準治療は
確定されていない。
f
胚中心(濾胞中心)表現型は、濾胞性リンパ腫と同等ではなく、DLBCL およびバー
キットリンパ腫で認められることがある。診断確定には形態学的評価が必要である。
g
Grade 3 の FL の管理方針については議論がある。Grade 3a の FL については、濾胞
性リンパ腫として治療する医師もいれば、DLBCL.として治療する医師もいる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含める)と肝臓および脾臓の大
きさに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 尿酸
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT
 十分な骨髄生検(>1.6cm)±骨髄穿刺;PET で陰性となった場合は、他のリ
ンパ腫亜型の確認が治療決定に重要とならない限り、骨髄の評価は必要ない
b
 国際予後指標(IPI)の計算
h
 B 型肝炎検査
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはアントラキノン
系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査
寛解導入療法
(BCEL-3)を参照
一部の症例で有用:
 頸部 CT、頭部 CT、または MRI
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 HIV
 腰椎穿刺(副鼻腔、精巣、硬膜外または骨髄に大細胞型リンパ腫を認める場
合、HIV リンパ腫の場合、もしくは節外病変が 2 カ所以上にあり LDH が高値
の場合に考慮)
 β2 ミクログロブリン
b
h
国際予後指標(BCEL-A)を参照。
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原
と B 型肝炎コア抗体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測
定し、消化器専門医にコンサルトする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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BCEL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
寛解導入療法 m
病期
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
I 期、II 期
bulky mass なし
(7.5cm 未満)
RCHOPn×3 サイクル+RTo
または
RCHOPn×6 サイクル±RTo
bulky mass あり
(7.5cm 以上)
RCHOPn×6 サイクル±RTo(カテゴリー1)
放射線療法前の
評価(BCEL-4)
を参照
i,j
III 期、IV 期
i,k,l
臨床試験 p
または
RCHOPq(カテゴリー1)r
2~4 サイクル後
放射線療法前の
評価(BCEL-4)
を参照
治療中の再病期
診断(BCEL-5)
を参照
i
精巣リンパ腫では、化学療法の完了後に精巣に対する放射線療法(25~30Gy)
を施行すべきである。
j
化学療法の適応がない患者には、病巣部放射線療法(involved-site radiation
therapy:ISRT)が推奨される。
k
一部の症例(副鼻腔、精巣、硬膜外または骨髄に大細胞型リンパ腫を認める場
合、HIV リンパ腫の場合、腎または副腎浸潤がある場合、 MYC と BCL2 蛋白の
同時発現を認める場合、もしくは節外病変が 2 カ所以上にあり LDH が高値の場
合)では、CNS 事象のリスクが高まる場合がある。それらの事象の至適な管理
方針は不明であるが、治療コース中のメトトレキサートおよび/またはシタラビ
2
ン 4~8 回の髄腔内投与、もしくはメトトレキサート(3~3.5 g/m )の全身投
与による CNS 予防を考慮することができる。IE 期の乳房 DLBCL に関する最近
のデータによると、CNS 浸潤の潜在的リスクであることが示唆されている。
CNS 浸潤のリスク評価のための予後モデル(BCEL-A 2 of 2)を参照。
l
CNS 浸潤を合併する全身性の病変については、BCEL-C を参照。
推奨は HIV 陰性リンパ腫のみを対象としている。HIV 陽性 DLBCL については、
AIDS-2 を参照。
n
アントラサイクリン系薬剤に耐えられない患者については、左室機能が不良な患
者向けのレジメンに関する BCEL-C を参照。
o
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
p
大量化学療法を含めてもよい。
q
最新の臨床試験結果に基づくと、毒性が低いことから CHOP が望ましいが、
アントラサイクリン系薬剤をベースとする同等の他のレジメンが許容される
(BCEL-C を参照)。
r
一部の症例では、最初に bulky mass に対する放射線療法が有益となる可能性が
ある(カテゴリー2B)。
m
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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BCEL-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
フォローアップ治療
放射線療法前の評価
(寛解導入免疫化学療法
の終了時)
t
I 期、II 期:
放射線療法前の評
価、陽性であった
すべての検査を再
施行する。
PET-CT で陽性 s
となった場合は、
治療コースを変更
する前に再生検を
施行する。
完全奏効
(PET 陰性)
予定した治療コース
v
を完了
部分奏効 t,u
(PET 陽性)
放射線療法を高線量とし
た治療コースを完了 o,v
または
RCHOP 6 サイクル後の
PET で陽性となった場合
は、自家造血幹細胞移植
併用大量化学療法±移植
前または移植後の放射線
療法 u
または
臨床試験 u(同種造血幹
細胞移植±移植前または
移植後の放射線療法を含
めてもよい)
無効
または
t
進行
治療終了時の
再病期診断
最初の治療効果
(寛解導入化学
療法の完了後)
治療完了時点で、
陽性であったすべ
ての検査を再施行
する v。PET-CT で
s
陽性 となった場合
は、治療コースを
変更する前に再生
検を施行する。
完全
奏効 t,w
フォローアップ
臨床評価
 病歴と診察および
臨床検査を 5 年間
は 3~6 ヵ月毎、
その後は年 1 回ま
たは臨床的に適応
となる場合に行う
像検査
 臨床的に適応とな
る場合にのみ CT
を再施行する
再発、
再発・難治例
(BCEL-6)
を参照
部分
t
奏効
無効
または
進行 t
再発例に対する追加治療(BCEL-6)を参照
または
化学療法の適応がない一部の患者では放射線療法
o
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
PET-CT の結果は PET の 5 段階評価(NHODG-C 3 of 3 を参照)により解釈す
べきである。
t
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
u
PET で陽性となった場合は、追加治療の前に再生検を強く考慮すべきである。
s
v
PET-CT の至適な実施時期は不明であるが、放射線療法の終了から PET-CT の
再施行までは 8 週間以上の間隔を空けることが推奨される。治療後の変化によ
り、偽陽性となる可能性がある。
w
第一寛解期にある患者は、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を含む地固め
療法の臨床試験に適格である可能性がある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-4
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
治療中の再病期診断
奏効
III 期、IV 期:
2~4 サイクル
の終了後、
再病期診断に
より治療効果
を確認する x
無効
または
進行 t
フォローアップ治療
RCHOPy を合計
6 サイクルまで継続
(カテゴリー1)
または
臨床試験
治療終了時の
再病期診断
治療終了時には、
陽性であったすべ
ての検査を再施行
する。PET-CT で
s
陽性 となった場
合は、治療コース
を変更する前に再
生検を施行する。
再発例に対する追加治療
(BCEL-6)を参照
または
化学療法の適応がない一部の
患者では放射線療法
フォローアップ
最初の治療効果
(寛解導入化学
療法の完了後)
完全奏効 t
(PET
陰性)
部分奏効 t,u
(PET
陽性)
無効
または
進行 t
経過観察
または
初診時に bulky
mass が存在した
部位に対する放射
線療法を考慮
または
高リスク患者では
自家造血幹細胞移
植併用大量化学療
法を考慮(カテゴ
リー2B)
臨床評価
 病歴と診察および臨床
検査を 5 年間は 3~6
ヵ月毎、その後は年
1 回または臨床的に適
応となる場合に行う
画像検査
 治療完了後 2 年間は 6
ヵ月に 1 回を超えない
頻度で CT を施行し、
その後は臨床的に適応
となる場合にのみ施行
再発、
再発・難治例
(BCEL-6)
を参照
s
PET-CT の結果は PET の 5 段階評価(NHODG-C 3 of 3 を参照)により解釈すべきである。
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
u
PET で陽性となった場合は、追加治療の前に再生検を強く考慮すべきである。
x
治療中の再病期診断時の PET-CT は、偽陽性の増加につながる可能性があるため、選択した症例で慎重に検討すべきである。PET-CT を施行して陽性となった
場合は、治療コースを変更する前に再生検を施行する。
y
他のレジメンについては、BCEL-C を参照。
t
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-5
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
再発・難治例
追加治療
2 回目の治療効果
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
t
完全奏効
または
部分奏効 t
大量化学療法
に進む予定が
ある患者
二次治療
推奨されるレジメン
(BCEL-C)を参照
地固め療法/追加治療
自家造血幹細胞移植併用
大量化学療法(CR では
カテゴリー1、その他は
すべてカテゴリー2A)
±IFRT z
または
臨床試験
または
選択された症例では同種
aa
造血幹細胞移植
無効
再発・難
l
治性
大量化学療法
の適応がない
患者
臨床試験
または
二次治療
推奨されるレジメン
(BCEL-C)を参照
または
緩和的 RT
または
支持療法
2 回目以降の再発
bb
臨床試験
または
別の二次治療
(BCEL-C を参照)
または
緩和的 RT
または
支持療法
l
CNS 浸潤を合併する全身性の病変については、BCEL-C を参照。
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
z
以前に病変があった部位に対する放射線療法を自家造血幹細胞移植併用大量化学療法始前または終了後に追加してもよい。
aa
選択される状況としては、造血幹細胞動員の不成功や骨髄病変の残存などがある。
bb
臨床試験または個別化したレジメン:長期の無病期間が認められた患者を除いて、連続で 3 つのレジメンによる治療後に進行を来した患者では、現時
点で利用可能な化学療法レジメンによって更なる利益が得られる可能性は低い。
t
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-6
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
国際予後指標(IPI)a
国際予後指標、すべての患者:
 Low
0 または 1
 Low intermediate
2
 High intermediate
3
 High
4 または 5
すべての患者:
 年齢>60 歳
 血清 LDH 値>正常
 Performance Status 2~4
 III 期または IV 期
 複数の部位に節外病変あり
年齢調整国際予後指標(Age-adjusted International Prognostic Index)a
60 歳以下の患者:
国際予後指標、60 歳以下の患者:
 III 期または IV 期
 Low
0
 血清 LDH 値>正常
 Low/intermediate
1
 Performance Status 2~4
 High/intermediate
2
 High
3
b
年齢(歳)
>40~≦60
>60~≦75
≧75
LDH、標準化比
>1~≦3
>3
Ann Arbor 分類で III~IV 期
節外病変*
Performance Status≧2
1
2
3
1
2
1
1
1
NCCN-IPI
リスク群
 Low
 Low-intermediate
 High-intermediate
 High
0–1
2–3
4–5
≥6
* 骨髄、CNS、肝臓/消化管または肺の病変。
a
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-hodgkin’s lymphoma.
N Engl J Med1993; 329:987-994.
b
この研究は Blood 誌で最初に公表された。Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index
(NCCN- IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-842. © The American
Society of Hematology
精査(BCEL-2)
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-A
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考察
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
CNS 浸潤のリスク評価のための予後モデル 1,2
 年齢>60 歳
 血清 LDH 値>正常
 Performance Status>1
 III 期または IV 期
 複数の部位に節外病変あり
 腎または副腎への浸潤
低リスク
中間リスク
高リスク
0-1
2-3
4-6
1
Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. A new prognostic model to assess the risk of CNS disease in patients with aggressive B-cell lymphoma
[abstract]. Hematol Oncol 2013;31 (Suppl. 1):96-150; Abstract 047.
2
Savage K, et al Validation of a prognostic model to assess the risk of CNS disease in patients with aggressive B-cell lymphoma [abstract]. Blood
2014;124(21):Abstract 394.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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BCEL-A
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
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考察
原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫
原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫(PMBL)は、原発部位を縦隔とする(他の病変部位の有無は問わない)、DLBCL の組織像を呈する臨床的
に独立した疾患として定義することができる。PBML は、ホジキンリンパ腫と PMBL の中間的特徴を示すグレーゾーンリンパ腫と重複してお
り、特有な診断的特徴を有する。
グレーゾーンリンパ腫(BCEL-B 2 of 2)を参照。
 診断確定には、臨床所見と病理学的所見の相関を確認する必要がある。
 至適な一次治療については、NHL の他の亜型よりも多くの議論があるが、以下のレジメンがある:
 RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)×6 サイクル+RT
a
 Dose-adjusted EPOCH-R([エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン]+リツキシマブ) ×6 サ
イクル;残存局所病変に対して、放射線療法を追加できる。
b
 RCHOP×4 サイクルに続いて ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド) ×3 サイクル±放射線療法(カテゴリー2B)
 放射線療法の役割については議論がある。治療終了時の PET-CT が陰性で、かつ初診時に bulky mass がなかった場合は、経過観察を考慮して
もよい。
 縦隔の残存腫瘤がよくみられる。治療後には PET-CT の施行が不可欠である。全身療法による追加治療を検討している場合は、PET-CT で陽性
となった腫瘤の生検が推奨される。
a
b
Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;368:1408-1416.
Moskowitz C, Hamlin PA, Jr., Maragulia J, et al. Sequential dose-dense RCHOP followed by ICE consolidation (MSKCC protocol 01-142) without radiotherapy for
patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma [abstract]. Blood 2010;116:Abstract 420.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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BCEL-B
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
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考察
グレーゾーンリンパ腫
類義語
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)と古典的ホジキンリン
パ腫(CHL)の中間的特徴を有する分類不能の B 細胞リンパ腫
 ホジキンリンパ腫の特徴を有する大細胞型 B 細胞リンパ腫
 ホジキン様未分化大細胞リンパ腫
臨床像
 大きな前縦隔腫瘤を有し、鎖骨上リンパ節病変を伴う場合と伴わない
場合がある
 男性により多くみられ、初発年齢は 20~40 歳
形態学的特徴
 びまん性に線維化を来した間質中に多形性細胞を認める
 典型的には PMBL の細胞より大型で多形性が強く、ときに凹窩細胞
(lacunar cell)やホジキン様細胞に類似することがある
 好中球浸潤を伴わない壊死をしばしば認める
免疫表現型
 PMBL と CHL の中間的な特徴を示すことが多い
 CD45 が陽性となることが多く、CD15、CD20、CD30 および CD79a も
高頻度で陽性となる
 EBV 陰性(陽性例は 20%未満)
 PAX5、BOB.1、OCT-2 は陽性であることが多く、BCL6 は一定でない
 CD10、ALK は陰性
 形態像がより PMBL に類似している場合は、CD20 陰性、CD15 陽性また
は EBV 陽性であることにより、グレーゾーンリンパ腫が示唆される。
 形態像がより CHL に類似している場合は、CD20(および/または他の B
細胞マーカー)が強陽性かつ CD15 が陰性であることにより、グレーゾ
ーンリンパ腫が示唆される
予後および治療
 CHL または PMBL のいずれかより予後が不良であることが示唆されてい
る。
 治療に関するコンセンサスは存在しないが、アグレッシブ大細胞型 B 細
胞リンパ腫(またはホジキン型)向けのレジメンが提案されている。
 腫瘍細胞が CD20 陽性である場合は、化学療法へのリツキシマブの追加
を考慮すべきである。
 他の B 細胞リンパ腫と同様に、リツキシマブとアントラサイクリン系薬
剤をベースとする化学療法(BCEL-C を参照)が有用であることがデータ
から示唆されている。限局例では、続いて±放射線療法
参考文献:
Dunleavy K, Pittaluga S, Tay K, et al. Comparative clinical and biological features of primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL) and mediastinal grey zone lymphoma
(MGZL) [abstract]. Blood 2009;114:Abstract 106.
Jaffe ES, Stein H, Swerdlow SH, et al. B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin
lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (ed 4th). Lyon: IARC; 2008:267268.
Quintanilla-Martinez L, de Jong D, de Mascarel A, et al. Gray zones around diffuse large B cell lymphoma. Conclusions based on the workshop of the XIV meeting of the
European Association for Hematopathology and the Society of Hematopathology in Bordeaux, France. J Hematop 2009;2:211-236.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-B
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NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
推奨される治療レジメン a
(アルファベット順)
一次治療
 RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)(カテゴリー1)
 Dose-dense RCHOP 14(カテゴリー3)
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)+リツキシマブ
(カテゴリー2B)
左室機能が不良または非常に状態が悪い患者に対する一次治療 b,c
 RCEPP(リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、prednisone、プロカルバジン)
 RCDOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、リポソーマル・ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)
 RCNOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、prednisone)
d
 DA-EPOCH (エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)+リツキシマブ
 RCEOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、prednisone)
併存症を有する 80 歳以上の患者
 R-mini-CHOP
一次治療における地固め療法(任意)
 年齢調整 IPI で high risk:自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(カテゴリー2B)
 Double-hit DLBCL:自家造血幹細胞移植併用大量化学療法
CNS 浸潤を伴った発症
2
 実質病変:RCHOP の 21 日サイクルの 15 日目にメトトレキサート 3g/m 以上を全身投与し、
さらに増殖因子製剤を投与する。
 髄膜病変:メトトレキサート/シタラビンを髄腔内投与し、Ommaya リザーバーの留置および/
またはメトトレキサートの全身投与(3~3.5g/m2)を考慮
BCEL-C 2 of 4 の二次治療を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
a
BCEL-C 3 of 4 および BCEL-C 4 of 4 のレジメンに関する参考文献を参照。
心機能障害のある患者でレジメンにアントラサイクリン系またはアントラキノン系薬剤を含める場合は、心機能のモニタリングをより高頻度で実施すべきである。
c
これらのレジメンの使用に関して公表された文献は限られているが、NCCN 加盟施設では、左室機能が不良な DLBCL 患者に対する一次治療でこれらが使用されて
いる。
d
増量が必要な場合でも、ドキソルビシンは基本用量を維持し、増量すべきではない。
b
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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BCEL-C
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考察
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
推奨される治療レジメン a
(アルファベット順)
二次治療および三次以降の治療 b,e,f(大量化学療法に進む予定がある患者):
 DHAP(デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン)±リツキシマブ
 ESHAP(エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン)±リツキシマブ
 GDP(ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン)±リツキシマブまたは GDC(ゲムシタビン、デキサメタゾン、
カルボプラチン)±リツキシマブ
 GemOx(ゲムシタビン、oxaliplatin)±リツキシマブ
 ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)±リツキシマブ
 MINE(メスナ、イホスファミド、ミトキサントロン、エトポシド)±リツキシマブ
二次治療および三次以降の治療 b,e,f(大量化学療法の適応がない)
 ベンダムスチン±リツキシマブ
 CD30 陽性例に対するブレンツキシマブ ベドチン(カテゴリー2B)
 CEPP(シクロホスファミド、エトポシド、prednisone、プロカルバジン)±リツキシマブ経口および静注
 CEOP(シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、prednisone)±リツキシマブ
 DA-EPOCH±リツキシマブ
 GDP±リツキシマブ
 GemOx±リツキシマブ
 lenalidomide±リツキシマブ
 リツキシマブ
BCEL-C 1 of 4 の一次治療を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
a
BCEL-C 3 of 4 および BCEL-C 4 of 4 のレジメンに関する参考文献を参照。
心機能障害のある患者でレジメンにアントラサイクリン系またはアントラキノン系薬剤を含める場合は、心機能のモニタリングをより高頻度で実施すべきである。
e
フルコースの治療終了後に追加でアントラサイクリン系薬剤を投与する場合は、心機能の慎重なモニタリングが不可欠である。心保護薬としてデクスラゾキサンを
追加してもよい。
f
妥当な寛解期間(6 ヵ月以上)が経過してから再発した場合は、二次治療にリツキシマブを含めるべきであるが、一次治療で難治性と判定された患者では、多くの
場合、リツキシマブを省略すべきである。
b
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-C
2 of 4
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
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考察
推奨される治療レジメン
参考文献
一次治療
CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)+リツキシマブ
と放射線療法
Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus
radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med
1998;339:21-26.
Horning SJ, Weller E, Kim K, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage
diffuse aggressive non-hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. J
Clin Oncol 2004;22:3032-3038.
Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and
involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest
Oncology Group Study 0014. J Clin Oncol 2008;26:2258-2263.
CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)+リツキシマブ
Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5
trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in
DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 2010;116:20402045.
Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes
de l'Adulte. J Clin Oncol 2005;23:4117-4126.
Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus
CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell
lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet
Oncol 2006;7:379-391.
Dose-dense CHOP 14+リツキシマブ
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or
without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised
controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9:105-116.
Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin
lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet
2013;381:1817-1826.
Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキ
ソルビシン)+リツキシマブ
Purroy N, Lopez A, Vallespi T, Gironella M, Bergua J, Sancho JM. Dose-adjusted EPOCH plus
rituximab (DA-EPOCH-R) in untreated patients with poor risk large B-cell lymphoma. A phase 2
study conducted by the Spanish PETHEMA Group [Abstract]. Blood 2009;114:Abstract 2701.
Wilson WH, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab
in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal
center biomarkers. J Clin Oncol 2008;26:2717-2724.
Wilson WH, Jung SH, Porcu P, et al. A Cancer and Leukemia Group B multi-center study of DAEPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular
subtype. Haematologica 2012;97:758-765.
左室機能が不良な患者に対する一次治療
CDOP(シクロホスファミド、リポソーマル・ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)+リ
ツキシマブ
Martino R, Perea G, Caballero MD, et al. Cyclophosphamide, pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx),
vincristine and prednisone (CCOP) in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: Results from a
prospective phase II study. Haematologica 2002;87:822-827.
Zaja F, Tomadini V, Zaccaria A, et al. CHOP-rituximab with pegylated liposomal doxorubicin for the
treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47:2174-2180.
CNOP(シクロホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、prednisone)+リツキシマブ
Bessell EM, Burton A, Haynes AP, et al. A randomised multicentre trial of modified CHOP versus MCOP
in patients aged 65 years and over with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2003;14:258267.
Bezwoda W, Rastogi RB, Erazo Valla A, et al. Long-term results of a multicentre randomised,
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Sonneveld P, de Ridder M, van der Lelie H, et al. Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the
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RCEOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、prednisone)
Moccia A, Schaff K, Hoskins P, et al. R-CHOP with etoposide substituted for doxorubicin (R-CEOP):
Excellent outcome in diffuse large B cell lymphoma for patients with a contraindication to anthracyclines
[abstract]. Blood 2009;114:Abstract 408.
高齢(80 歳以上)患者に対する一次治療
R-mini-CHOP
Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in
elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase
2 trial. Lancet Oncol 2011;12:460-468.
一次治療における地固め療法
Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive nonHodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1681-1690.
次のページに続く
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-C
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NCCN Guidelines Version 2.2015
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
二次治療および三次以降の治療
ベンダムスチン±リツキシマブ
Weidmann E, Kim SZ, Rost A, et al. Bendamustine is effective in relapsed or refractory
aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2002;13:1285-1289.
Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with
relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol 2014;93:403-409.
Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, et al. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab
in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2013;31:2103-2109.
ブレンツキシマブ ベドチン
Bartlett, N, Sharman J, Oki Y, et al. A phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with
relapsed or refractory CD30-positive non-Hodgkin lymphomas: Interim results in patients
with DLBCL and other B-Cell lymphomas [abstract]. Blood 2013;122; Abstract:848.
DHAP(デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン)±リツキシマブ
Velasquez WS, Cabanillas F, Salvador P, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with
cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP). Blood 1988;71:117122.
Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, et al. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in
combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory
aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Invest 2006;24:593-600.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for
relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-4190.
ESHAP(エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン)±リツキシマブ
Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP - an effective chemotherapy regimen in
refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study. J Clin Oncol 1994;12:1169-1176.
Martin A, Conde E, Arnan M, et al. R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or
refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on
outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica 2008;93:1829-1836.
GDP(ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン)±リツキシマブ
Crump M, Baetz T, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with
recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by
the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer
2004;101:1835-1842.
GDC(ゲムシタビン、デキサメタゾン、カルボプラチン)±リツキシマブ
Gopal AK, Press OW, Shustov AR, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, carboplatin,
dexamethasone, and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: a prospective
multi-center phase II study by the Puget Sound Oncology Consortium. Leuk Lymphoma
2010;51:1523-1529.
GemOX(ゲムシタビン、oxaliplatin)+リツキシマブ
Lopez A, Gutierrez A, Palacios A, et al. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen
in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J
Haematol 2008;80:127-132.
ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)±リツキシマブ
Zelenetz AD, Hamlin P, Kewalramani T, et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based
second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive nonHodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2003;14[suppl 1]:i5-10.
Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al. Rituximab and ICE (RICE) as second-line
therapy prior to autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse
large B-cell lymphoma. Blood 2004;103:3684-8.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation
for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-4190.
Lenalidomide±リツキシマブ
Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent
lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol
2011;22:1622-1627.
Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory
aggressive Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4952-4957.
Wang M, Fowler N, Wagner-Bartak N, et al. Oral lenalidomide with rituximab in relapsed or
refractory diffuse large cell, follicular, and transformed lymphoma: a phase II clinical trial.
Leukemia 2013;27:1902-1909.
CEPP(シクロホスファミド、エトポシド、prednisone、プロカルバジン)±リツキシマブ
Chao NJ, Rosenberg SA, and Horning SJ. CEPP(B): An effective and well-tolerated regimen in
poor-risk, aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1990;76:1293-1298.
EPOCH+リツキシマブ
Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, et al. Role of a doxorubicin-containing regimen in
relapsed and resistant lymphomas: An 8-year follow-up study of EPOCH. J Clin Oncol
2000;18:3633-3642.
Jermann M, Jost LM, Taverna C, et al. Rituximab-EPOCH, an effective salvage therapy for
relapsed, refractory or transformed B-cell lymphomas: Results of a phase II study. Ann Oncol
2004;15:511-516.
RGemOx(リツキシマブ、ゲムシタビン、oxaliplatin)
Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M, et al. Long-term results of gemcitabine plus
oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with
refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:907-916.
El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective
salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for
high-dose therapy. Ann Oncol 2007;18:1363-1368.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BCEL-C
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NCCN Guidelines Version 2.2015
バーキットリンパ腫
診断 a,b
精査
必須:
 腫瘍の典型的な部分のパラフィンブロック 1 つ以上で、すべて
の切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診
断できない場合は再生検を施行する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独では一般にリンパ腫の
初期診断には適さない。切除または切開生検で採取すべきリン
パ節に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査
法(免疫組織化学[IHC]、フローサイトメトリー、IgH およ
び TCR 遺伝子再構成に対する PCR、主要な転座に対する
FISH)と併せて針生検と FNA を併用することで、診断に十分
な情報が得られる可能性がある。
c,d,e
 確定診断に十分な免疫表現型検査
 IHC パネル:CD45(LCA)、CD20、CD3、CD10、Ki-67、
BLC2、BCL6、TdT
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD45、CD20、CD3、CD5、CD19、CD10、TdT
 細胞遺伝学的検査±FISH:t(8;14)またはその変異型;MYC
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含め
る)と肝臓および脾臓の大きさに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 尿酸
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT
 腰椎穿刺
 脳脊髄液のフローサイトメトリー
 片側または両側での骨髄生検±骨髄穿刺
 HIV 検査(陽性の場合は AIDS-1 を参照)
f
 B 型肝炎検査
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン
系またはアントラキノン系薬剤をベースとするレジ
メンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定
している場合)
一部の症例で有用:
 頸部 CT
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 脳 MRI
g
 PET-CT
特定の状況で有用:
 FISH:BCL2;BCL6 再構成
 EBER-ISH
a
2008 年の WHO 分類では、DLBCL とバーキットリンパ腫の鑑別は常に可
能とは限らないことが認識されている。鑑別できない状況では、本ガイド
ラインに従った積極的治療が一部の症例で適切となる。Double-hit または
triple-hit の腫瘍に対する治療については議論がある。至適なレジメンは確
立されていない。
b
本疾患は複雑であるが治癒可能であり、本疾患の管理に精通した施設で治
療を行うことが望ましい。
c
典型的な免疫表現型:sIg+、CD10+、CD20+、TdT-、Ki-67+(≧95%)、
BCL2-、BCL6+、唯一の異常として MYC 再構成を伴う単純核型。
d
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/
遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
リスク評価
および寛解導入
療法(BURK-2)
を参照
e
最初にフローサイトメトリーを行った場合は、選択したマーカー(Ki-67 および BCL2)
を IHC に用いることで、フローサイトメトリーで得られた結果を補うことができる。
f
免疫療法+化学療法による HBV の再活性化リスクがあるため、B 型肝炎検査の適応とな
る。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体を含
める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性
となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
g
PET-CT の結果を得るために、治療の開始を遅らせてはならない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BURK-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
バーキットリンパ腫
リスク評価
低リスク
 LDH 正常
 腹部病変の完全切
除または腹部以外
の単一の腫瘤で
10cm 未満
寛解導入療法
最初の治療効果
完全奏効 j
臨床試験 h
または
推奨されるレジメン i
(BURK-A)を参照
完全奏効後のフォローアップ:
最初の 1 年間は 2~3 ヵ月毎、
次の 1 年間は 3 ヵ月毎、
k
その後は 6 ヵ月毎
h
臨床試験
または
個別のアプローチ
または
緩和的 RT
完全奏効
未満 j
腫瘍崩壊症候群の予防が必須
である(NHODG-B を参照)
経過観察
モノクローナル抗体とウイル
スの再活性化(NHODG-B)
を参照
高リスク
再発
臨床試験
または
i
二次化学療法 (BURK-A)とその
後の HDT/ASCT または一部の患者
での同種造血幹細胞移植
または
支持療法
完全奏効 j
臨床試験 h
または
推奨されるレジメン i
(BURK-A)を参照
完全奏効後のフォローアップ:
最初の 1 年間は 2~3 ヵ月毎、
次の 1 年間は 3 ヵ月毎、
その後は 6 ヵ月毎 k
または
臨床試験での
地固め療法
完全奏効
j
未満
h
臨床試験としては、大量化学療法と同種または自家造血幹細胞救援を含めてもよい。
バーキットリンパ腫を対象とするレジメンには、いずれも CNS に対する予防/治療が含まれている。
j
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準(NHODG-C)を参照。
k
2 年以降の再発はまれであるため、個々の患者の特徴に基づいて個別にフォローアップを行うべきである。
i
臨床試験
または
i
二次化学療法 (BURK-A)とその
後の HDT/ASCT または一部の患者
での同種造血幹細胞移植
または
支持療法
臨床試験 h
または
個別のアプローチ
または
緩和的 RT
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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BURK-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
バーキットリンパ腫
推奨される治療レジメン a,b
(アルファベット順)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
腫瘍崩壊症候群の予防が必須である
(NHODG-B を参照)
CHOP は十分な治療法ではない。
モノクローナル抗体とウイルスの再活性化
寛解導入療法
(NHODG-B)を参照
低リスク例―多剤併用レジメン
 CALGB 10002 レジメン(シクロホスファミドおよび prednisone に続いてイホスファミドまたはシクロホスファミドいずれかを含むサイクル;大量メト
トレキサート、ロイコボリン、ビンクリスチンおよびデキサメタゾンとドキソルビシン、エトポシド、シタラビンのいずれか;もしくは 3 剤併用髄腔内
化学療法[メトトレキサート、シタラビンおよびヒドロコルチゾン])+リツキシマブ
 CODOX-M(オリジナルまたは改変)(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンに加えて、メトトレキサートおよびシタラビンの髄腔内
投与とその後の大量メトトレキサートの全身投与)±リツキシマブ(3 サイクル)
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)+リツキシマブ(最低 3 サイクル+CR
に達成後に 1 サイクル)(このレジメンにはメトトレキサートの髄腔内投与が含まれる)(データは CNS 浸潤がない患者を対象としたものである)
 HyperCVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン)と大量メトトレキサートおよびシタラビンとの交替療法+
リツキシマブ(このレジメンには髄腔内療法が含まれる)
高リスク例―多剤併用レジメン
 CALGB 10002 レジメン(シクロホスファミドおよび prednisone に続いてイホスファミドまたはシクロホスファミドいずれかを含むサイクル;大量メト
トレキサート、ロイコボリン、ビンクリスチンおよびデキサメタゾンとドキソルビシン、エトポシド、シタラビンのいずれか;もしくは 3 剤併用髄腔内
化学療法[メトトレキサート、シタラビンおよびヒドロコルチゾン]に加えて、一部の患者では予防的 CNS 照射)+リツキシマブ
 CODOX-M(オリジナルまたは改変)(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンに加えて、メトトレキサートおよびシタラビンの髄腔内
投与とその後の大量メトトレキサートの全身投与)と IVAC(イホスファミド、シタラビン、エトポシドに加えて、メトトレキサートの髄腔内投与)の交
替療法±リツキシマブ
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)+リツキシマブ(積極的治療に耐えられ
ない高リスク患者が対象)(このレジメンにはメトトレキサートの髄腔内投与が含まれる)(データは CNS 浸潤がない患者を対象としたものである)
 HyperCVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン)と大量メトトレキサートおよびシタラビンとの交替療法+
リツキシマブ(このレジメンには髄腔内療法が含まれる)
二次治療(相応の寛解期間が得られた一部の患者)
根治的な二次治療は存在せず、以下のレジメンに関するデータも限られている:
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)+リツキシマブ(最低 3 サイクル+CR
に達成後に 1 サイクル)(このレジメンにはメトトレキサートの髄腔内投与が含まれる)(データは CNS 浸潤がない患者を対象としたものである)
 RICE(リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド);以前に受けたことがない患者ではメトトレキサートの髄腔内投与
 RIVAC(リツキシマブ、イホスファミド、シタラビン、エトポシド);以前に受けたことがない患者ではメトトレキサートの髄腔内投与
 RGDP(リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン)
 大量シタラビン+リツキシマブ
a
b
BURK-A 2 of 2 のレジメンに関する参考文献を参照。
バーキットリンパ腫用のレジメンは、そのすべてに CNS に対する予防/治療が含まれている。
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BURK-A
1 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
バーキットリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
低リスク例と高リスク例に使用できる多剤併用レジメン
CALGB 10002
Rizzieri DA, Johnson JL, Byrd JC, et al. Improved efficacy using rituximab and
brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or
aggressive lymphomas: cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J
Haematol 2014;165:102-111.
CODOX-M(オリジナルまたは改変)(シクロホスファミド、ドキソルビシン、
ビンクリスチンに加えて、メトトレキサートおよびシタラビンの髄腔内投与とそ
の後の大量メトトレキサートの全身投与)±リツキシマブ、さらに CODOX-M
と IVAC(イホスファミド、シタラビン、エトポシドおよび髄腔内メトトレキサ
ート±リツキシマブ)の交替療法を併用(高リスク例)または併用せず(低リス
ク例)
LaCasce A, Howard O, Lib S, et al. Modified magrath regimens for adults with
Burkitt and Burkitt-like lymphoma: preserved efficacy with decreased toxicity. Leuk
Lymphoma 2004;45:761-767.
Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M
and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United
Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 2002;13:1264-1274.
Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab to
CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol
2011;22:1859-1864.
Dose-adjusted EPOCH+リツキシマブ(このレジメンにはメトトレキサートの
髄腔内投与が含まれる)
Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with
Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925.
HyperCVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキ
サメタゾン)と大量メトトレキサートおよびシタラビンとの交替療法+リツキシ
マブ
Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, Bueso-Ramos C, et al. Chemoimmunotherapy
with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type
lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006;106:1569-1580.
Thomas DA, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Long-term outcome after hyper-CVAD
and rituximab chemoimmunotherapy for Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL)
leukemia/lymphoma and mature B-cell acute lymphocytic leukemia
(ALL) [abstract]. Blood 2008;112:Abstract 1929.
二次治療
RICE(リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)
Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al. A study of rituximab and ifosfamide,
carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell
(CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: A
report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2009;52:177-181.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BURK-A
2 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
リンパ芽球性リンパ腫a
b
診断
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上で作成されたすべての
切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で診断できない場
合は再生検を施行する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検のみでは一般にリンパ腫の初期
診断には適さない。特定の状況下、例えば切除または切開生検で採
取すべきリンパ節に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補
助的検査法(免疫組織化学[IHC]、フローサイトメトリー、IgH
および TCR 遺伝子再構成に対する PCR、主要な転座に対する
FISH)と併せて針生検と FNA を併用することで、診断に十分な情
報が得られる可能性がある。
c
 確定診断に十分な免疫表現型検査
 IHC パネル:CD45(LCA)、CD19、CD20、CD79a、CD3、
CD2、CD5、CD7、TdT、CD1a、CD10、cyclin D1
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD45、CD3、CD5、CD4、CD7、CD8、CD19、CD20、CD10、
TdT、CD13、CD33、CD1a、cytoplasmic CD3、CD22、ミエロ
ペルオキシダーゼ
 細胞遺伝学的検査±FISH:MYC、t(9;22)、t(8;14)およびバリアン
トまたは PCR による BCR-ABL
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含め
る)と肝臓および脾臓の大きさに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 尿酸、リン
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT
 腰椎穿刺
 脳脊髄液のフローサイトメトリー
 両側または片側の骨髄生検±骨髄穿刺とフローサ
イトメトリーおよび細胞遺伝学的検査
d
 B 型肝炎検査
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリ
ン系またはアントラキノン系薬剤をベースとする
レジメンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予
定している場合)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN 急性リン
パ芽球性白血病
ガイドラインを
参照
一部の症例で有用:
 頭部 MRI
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 β2 ミクログロブリン
e
 PET-CT
特定の状況で有用:
 リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検査
 パラフィンパネル:CD22、CD4、CD8、cyclin D1
 分子遺伝学的分析による検出:抗原受容体遺伝子再構成
a
リンパ芽球性リンパ腫(LL)のカテゴリーは、T 細胞性 LL(LL-T;90%)と
B 細胞性 LL(LL-B;10%)の 2 つの疾患で構成され、それぞれ T-ALL および
B-ALL に対応しており、骨髄以外の部位に発現する。
b
本疾患は複雑であるが治癒可能であり、本疾患の管理に精通した施設で治療を
行うことが望ましい。
c
典型的な免疫表現型:LL-B:sIg-、CD10+/-、CD19+、CD20-/+、TdT+。
LL-T:sIg-、CD10-、CD19/20-、CD3-/+、CD4/8+/+、CD1a+/-、TdT+、
CD2+、CD7+、cytoplasmic CD3+、sCD3-/+。
d
抗体療法+化学療法による HBV 再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の適
応となる。危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体の検査
を行う。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加す
る。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
e
PET-CT を施行するために治療の開始を遅らせてはならない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
BLAST-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
診断
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上で、すべての切片を血液病理学的に検討す
る。提供された検体で十分に診断できない場合は再生検を施行する。
 穿刺吸引生検(FNA)または針生検単独は一般にリンパ腫の初期診断には適さない。特
定の状況では、切除または切開生検で採取すべきリンパ節に容易に到達できない場合、
鑑別診断に適した補助的検査法(免疫組織化学、フローサイトメトリー、IgH および
TCR 遺伝子再構成に対する PCR、主要な転座に対する FISH)と併せて針生検と FNA
を併用することで、診断に十分な情報が得られる可能性がある。
a
 確定診断ができる免疫表現型検査
 IHC パネル:CD45 (LCA)、CD20、CD3、CD10、BCL2、BCL6、Ki-67、
CD138、κ/λ、HHV8
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、CD45、CD3、CD5、
CD19、CD10、CD20
 エプスタイン・バーウイルスに対する in situ ハイブリダイゼーション(EBER-ISH)
精査(AIDS-2)
を参照
特定の状況で有用となる検査:
 リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検査
 DLBCL、バーキットリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫
(PEL): CD10、BCL2、Ki-67、BCL6、CD138、CD30(PEL のみ)、KSHV、
LANA-1
 以下を検出する分子生物学的分析:抗原受容体遺伝子の再構成、BCL2、BCL6、MYC
遺伝子再構成
 細胞遺伝学的検査または FISH:BCL2、BCL6、MYC
a
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
AIDS-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含める)と肝臓および脾臓の大き
さに注意する
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 尿酸、リン
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT
 骨髄生検±骨髄穿刺
 CD4 陽性細胞数
 腰椎穿刺、ただし原発性滲出性リンパ腫(PEL)と早期 DLBCL は除く
 HIV のウイルス量
b
 B 型肝炎検査
c
 C 型肝炎検査
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはアントラキノン系
薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している場合)
一部の症例で有用となる検査:
 UGI/下部消化管造影/内視鏡検査
 頸部 CT
 単純骨 X 線および骨シンチグラフィー
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 β2 ミクログロブリン
 ガドリニウムによる脳造影 MRI、または頭部 CT
 EBV のウイルス量
 免疫グロブリン定量
バーキットリンパ腫
治療(AIDS-3)
を参照
 びまん性大細胞型 B 細胞リン
パ腫
 キャッスルマン病と関連する
リンパ腫
 原発性滲出性リンパ腫
治療(AIDS-3)
を参照
形質芽球性リンパ腫
治療(AIDS-4)
を参照
原発性中枢神経系リンパ腫
治療(AIDS-4)
を参照
b
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査が適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体を含める。
危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
c
C 型肝炎抗体と陽性ならウイルス量を調べ、肝臓専門医にコンサルトすること。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
AIDS-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療 d
抗レトロウイルス薬は化学療法薬との併用でも安全に投与できるが、化学療法薬との相互作用を最小限に抑えるため、高活性抗レト
ロウイルス療法(HAART)はプロテアーゼ阻害薬を含まないレジメンか CYP3A4 に影響を及ぼさないレジメンに変更するよう考慮す
ること。抗レトロウイルス薬の変更は、必ず HIV 専門医にコンサルトした上で決定すること。HAART との併用では、高い CR 割合が
得られる(Barta et al. Blood 2013,122:3251-3262)。
e
バーキットリンパ腫
 推奨レジメン: (アルファベット順)
 CDE(シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)+リツキシマブ
 CODOX-M/IVAC (改変):シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+大量メトト
レキサートとイホスファミド+ エトポシド+大量シタラビンを交互に投与±リツキシマブ
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキ
ソルビシン)+リツキシマブ
 HyperCVAD(シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+デキサメタゾンと大量メ
トトレキサート+シタラビンを交互に投与)+リツキシマブ
 CD4 陽性細胞数が 50 未満の場合は、感染性合併症が増加するため、リツキシマブの有益性はそれほ
ど明確ではない
 全例に対して G-CSF
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫
 キャッスルマン病と関連するリンパ腫
 原発性滲出性リンパ腫
 推奨レジメン:
 Dose-adjusted EPOCH+リツキシマブ(望ましい)
 CDE+リツキシマブ
 CHOP+リツキシマブ
 全例に対して G-CSF
f
 髄腔内療法(IT)
 CD20 陰性の場合、リツキシマブの適応はない
 CD4 陽性細胞数が 50 未満の場合は、感染性合併症が増加
するため、リツキシマブの有益性はそれほど明確ではない
e
d
e
f
再発については、BCEL-6 を参照
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
支持療法(AIDS-A)を参照。
レジメンに関する参考文献(AIDS-B)を参照。
一部の NCCN 加盟施設では、HIV 関連 DLBCL 患者に対して予防的なメトトレキサートの髄腔内投与を採用している。他の NCCN 加盟施設では、メトトレキサー
トの髄腔内投与を特定の条件(副鼻腔、精巣、硬膜外または骨髄に大細胞型リンパ腫を認める場合、EBER 陽性の場合、節外病変が 2 カ所以上にあり LDH が高値
の場合)を満たす患者に限定して採用している。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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AIDS-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療 d
抗レトロウイルス薬は化学療法薬との併用でも安全に投与できるが、化学療法薬との相互作用を最小限に抑えるため、HAART はプロテアーゼ
阻害薬を含まないレジメンか CYP3A4 に影響を及ぼさないレジメンに変更するよう考慮すること。抗レトロウイルス薬の変更は、必ず HIV 専
門医にコンサルトした上で決定すること。HAART との併用では、高い CR 割合が得られる(Barta et al. Blood 2013,122:3251-3262)。
e
形質芽球性リンパ腫 g
 推奨レジメン :
 CODOX-M/IVAC(改変)
 Dose-adjusted EPOCH
 HyperCVAD(シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+デキサメタゾン
と大量メトトレキサート+シタラビンを交互に投与)
 標準の CHOP は十分な治療法ではない
原発性中枢神経系リンパ腫
 まだ受けていない場合は、HAART を開始する
 HIV のコントロールが不良な患者や Performance Status が良好でない患者にも、大量メト
トレキサートを考慮する
 HAART を受けていて Performance Status が良好な一部の患者については、NCCN
Guidelines for CNS の Primary CNS Lymphoma を参照のこと
 全身療法の適応がない患者には、緩和的 RT 単独を考慮する
 支持療法(NCCN Guidelines for Palliative Care を参照)
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
d
支持療法(AIDS-A)を参照。
レジメンに関する参考文献(AIDS-B)を参照。
g
管理方針は HIV 陰性の形質芽球性リンパ腫にも適用できる。
e
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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AIDS-4
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
支持療法
 HIV のコントール改善策と積極的な感染予防策により、感染性合併症のリスク増大は軽減する:
 診断時に HAART を受けていない患者では、病期診断中に HAART を開始するか、もしくは化学療法の初回サイクルを終えた後に開始
することができる。HAART の開始または変更は、必ず HIV 専門医にコンサルトした上で決定すること。
 AZT とブースト効果を示さない用量のリトナビルは、骨髄抑制を引き起こすため、同時に投与してはならない。
 ほとんどのプロテアーゼ阻害薬は化学療法薬との併用が可能であるが、化学療法薬または抗レトロウイルス薬の代謝に影響する相互作
用の可能性を回避するために、プロテアーゼ阻害薬以外をベースとするレジメンへの変更を考慮することが有用である。
 すべての患者で必須:
 増殖因子製剤の投与:化学療法の終了から 24~48 時間後に開始し、各サイクルの血球数が nadir から回復するまで継続すること
 PCP:化学療法の終了後に CD4 陽性細胞数が 200 を超えるまで継続する
 グラム陰性桿菌:好中球減少が持続している期間中のキノロン系薬剤による予防または同等の処置を行う
 真菌感染症:アゾール系抗真菌薬は、CYP3A4 で代謝される化学療法薬の投与 24 時間から 24 時間後まで休薬すること。
 CD4 陽性細胞数が 100 未満の患者に対する MAC 感染の予防
 VZV/HSV 感染の予防を強く考慮すること
 難治性の下痢を含めて広範囲の予防を検討する状況では、発熱性好中球減少症について感染症専門医に相談することを強く勧めること。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
AIDS-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
AIDS関連B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
CODOX-M/IVAC(シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+大量メトト
レキサートとイホスファミド+エトポシド+大量シタラビンを交互に投与)±リツキシ
マブ
Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive chemotherapy with
cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and highdose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt
lymphoma. Cancer 2003;98:1196-1205.
Barnes JA, LaCasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOXM/IVAC for Burkitt's lymphoma: A retrospective analysis. Ann Oncol 2011; 22:1859-1864.
Kaplan L, Lee JY. A Modified dose intensive R- CODOX-M/IVAC for HIV-associated
Burkitt and atypical Burkitt lymphoma (BL) demonstrates high cure rates and low toxicity:
Prospective multicenter phase II trial of The AIDS Malignancy Consortium (AMC 048).
Blood 2013;122:639.
Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファ
ミド、ドキソルビシン)
Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of acquired
immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of
antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood 2003;101:4653-4659.
Dose-adjusted EPOCH+リツキシマブ
Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, et al. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials
evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated
non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2012;118:3977-3983.
Bayraktar UD, Ramos JC, Petrich A, et al. Outcome of patients with relapsed/refractory
acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma diagnosed 1999-2008 and
treated with curative intent in the AIDS Malignancy Consortium. Leuk Lymphoma
2012;53:2383-2389.
CDE(シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)
Sparano JA, Lee S, Chen MG, et al. Phase II trial of infusional cyclophosphamide,
doxorubicin, and etoposide in patients with HIV-associated non-Hodgkin's Lymphoma: An
Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J Clin Oncol 2004;22:1491-1500.
CDE+リツキシマブ
Spina M, Jaeger U, Sparano JA, et al. Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and
etoposide in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: Pooled results from 3 phase 2 trials. Blood
2005;105:1891-1897.
Spina M, Simonelli C, Vaccher E, et al. Long-term follow-up of rituximab and infusional
cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide (CDE) in combination with HAART in HIV related
Non-Hodgkin's Lymphomas (NHL). Blood 2008;112:Abstract 1467.
HyperCVAD(シクロホスファミド+ビンクリスチン+ドキソルビシン+デキサメタゾンと大量メト
トレキサート+シタラビンを交互に投与)±リツキシマブ
Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and
dexamethasone and highly active antiretroviral therapy for patients with acquired immunodeficiency
syndrome-related Burkitt lymphoma/leukemia. Cancer 2002;94:1492-1499.
Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the
treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer
2006;106:1569-1580.
Thomas DA, Kantarjian HM, Faderl S, et al. Hyper-CVAD and rituximab for de novo Burkitt
lymphoma/leukemia [abstract]. Blood 2011;118:Abstract 2698.
CHOP+リツキシマブ
Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIVassociated non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:4123-4128.
Ribera JM, Oriol A, Morgades M, et al. Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin,
vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-associated
diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br J Haematol 2008;140:411-419.
リツキシマブと CD4 陽性細胞数
Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD et al. Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is
highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2010;115:3008-3016.
Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized
phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin
lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood 2005;106:1538-1543.
Barta SK, Xue X, Wang D, et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated non-Hodgkin
lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood 2013;122:3251-3262.
Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, et al. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating
rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma.
Cancer 2012;118:3977-3983.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
AIDS-B
NCCN Guidelines Version 2.2015
有毛細胞白血病
診断 a
必須:
 末梢血の形態学的検査で特徴的な有毛細胞を認め、骨髄生
検標本でレチクリンの増加を伴う特徴的な浸潤像を認め
る。Dry tap となることも多い。
 診断確定および有毛細胞白血病と hairy cell leukemia
variant の鑑別には、IHC およびフローサイトメトリーが
必須である b。
c,d
 確定診断ができる免疫表現型検査
 IHC パネル:CD20、CD25、CD123、cyclin D1
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:
c
CD3、CD5、CD10、CD11 、CD19、CD20、CD22、
CD25、CD103
特定の状況で有用:
 以下を検出する分子生物学的分析:IGHV 遺伝子の変異状態
 BRAF の配列決定による V600E 変異検出または IHC による
変異型 BRAF の検出
 Annexin A1
a
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
精査
必須:
 身体診察:脾臓および/または肝臓の腫大を認める;
末梢リンパ節腫大を認める(まれ)
 Performance Status
 末梢血検査
 血算、白血球分画、血小板数
 腎機能に特に注意して生化学検査(comprehensive
metabolic panel)
 LDH
 骨髄生検±骨髄穿刺
e
 リツキシマブを考慮している場合は、B 型肝炎検査
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定し
ている場合)
特定の状況で有用:
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
このガイドラインは有毛細胞白血病に適用されるが、hairy cell leukemia
variant には適用されない。Hairy cell leukemia variant の治療に関するデータは
十分に得られていない。
b
Hairy cell leukemia variant は CD25-、CD123-、annexin A1-を特徴とする。こ
のことが variant form と古典的な HCL を鑑別するのに有用である。
c
典型的な免疫表現型:CD5-、CD10-、CD11c+、CD20+(強陽性)、CD22+、
CD25+、CD103+、CD123+、cyclin D1+、annexin A1+。単球減少が特徴的で
ある。
初回治療(HCL-2)
を参照
d
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子
検査の利用(NHODG-A)を参照。
e
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査が適応と
なる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア
抗体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を
追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサル
トする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
HCL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
有毛細胞白血病
初回治療 h
治療適応
フォローアップ
1 年以上で
再発
適応なし
 全身症状あり
 脾臓の不快感
 繰り返す感染症
 ヘモグロビン<12g/dL
 血小板数<100,000/μL
 好中球数<1000/μL
経過観察
完全奏効 g
適応あり
f
 クラドリビン
 ペントスタチン
治療適応と
なるまで経
過観察
再発・難治性 h
 初回治療と同じプリ
ンアナログの再投与
±リツキシマブ
 初回治療と異なるプ
リンアナログ±リツ
キシマブ
増悪
1 年未満で
再発
vemurafenib
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
完全奏効
未満 g
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
i
 臨床試験
 初回治療と異なるプ
リンアナログ±リツ
キシマブ
 インターフェロン α
 リツキシマブ単独
次の文献から改変: Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood 2010;115:21-28.
f
生命を脅かす活動性感染症または慢性感染症がある患者には、クラドリビンを投与してはならない。
完全奏効は、血球数が回復し(ヘモグロビン>12g/dL、好中球数>1500/μL、血小板数>100,000/μL)、骨髄生検または末梢血検体の形態学的検査で
HCL 細胞が消失し、身体診察で臓器腫大の消失がみられ、かつ疾患の症状が消失した場合と定義する。微小残存病変の根絶(フローサイトメトリー、
免疫組織化学検査または分子生物学的分析で判定)が有益かどうかは、現時点で証明されていない。
h
治療に関する参考文献(HCL-A)を参照。
i
プリンアナログによる治療で反応がみられない場合。
g
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
HCL-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
有毛細胞白血病
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療に関する参考文献
プリンアナログ単剤
Flinn IW, Kopecky KJ, Foucar MK, et al. Long-term follow-up of remission duration,
mortality, and second malignancies in hairy cell leukemia patients treated with pentostatin.
Blood 2000;96:2981-2986.
Goodman GR, Burian C, Koziol JA, Saven A. Extended follow-up of patients with hairy cell
leukemia after treatment with cladribine. J Clin Oncol 2003;21:891-896.
Zinzani PL, Tani M, Marchi E, et al. Long-term follow-up of front-line treatment of hairy cell
leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine. Haematologica 2004;89:309-313.
Chadha P, Rademaker AW, Mendiratta P, et al. Treatment of hairy cell leukemia with 2chlorodeoxyadenosine (2-CdA): long-term follow-up of the Northwestern University
experience. Blood 2005;106:241-246.
Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, et al. Cladribine in a weekly versus daily schedule for
untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia Group
(PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 2007;109:3672-3675.
Else M, Dearden CE, Matutes E, et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell
leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from
diagnosis. Br J Haematol 2009;145:733-740.
Zenhausern R, Schmitz SF, Solenthaler M, et al. Randomized trial of daily versus weekly
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
HCL-A
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫a
診断
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上について、
原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の診断に精通した病理医がす
べての切片を血液病理学的に検討する。提供された検体
で十分に診断できない場合は再生検を施行する。
 十分な生検検体(パンチ、切開、切除)の病理組織学的
検討
b,c
 確定診断ができる免疫表現型検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD5、CD10, BCL2、
BCL6、IRF4/MUM1
特定の状況で有用となる検査:
 リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検
査
 IHC パネル:Ki-67、CD43、CD21、CD23
 Cyclin D1、κ/λ
 IgM および IgD の発現の評価(PCFCL と PC-DLBCL
下肢型を鑑別する上での更なる参考とするため)
 細胞遺伝学的検査または FISH:t(14;18)
 十分な生検材料がある場合は、B 細胞のクローン性を判
定するのにフローサイトメトリーまたは PCR 法が有用
となる可能性がある。
精査
必須 d:
 病歴聴取と身体診察(徹底的な皮膚の診察を含
む)
 血算、白血球分画、生化学検査
(comprehensive metabolic panel)
 LDH
e
 リツキシマブを考慮する場合は B 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT
 PC-DLBCL 下肢型の場合は骨髄生検
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予
定している場合)
一部の症例で有用となる検査:
 骨髄生検
 PCFCL の場合は考慮する
 PCMZL の場合は任意
 血算でリンパ球増加を認めた場合は末梢血の
フローサイトメトリー
 PCMZL には血清蛋白電気泳動/免疫グロブリン
定量
原発性皮膚辺縁帯
リンパ腫の初回治
療(CUTB-2)を
参照
原発性皮膚濾胞中
心リンパ腫の初回
治療(CUTB-2)
を参照
原発性皮膚びまん性大
細胞型 B 細胞リンパ腫
下肢型の初回治療
(CUTB-3)を参照
PCMZL:原発性皮膚辺縁帯リンパ腫
PCFCL:原発性皮膚濾胞中心リンパ腫
PC-DLBCL 下肢型:原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫下肢型
注:胚(または濾胞)中心の表現型と皮膚病変内の大細胞は DLBCL と同等ではないが、原発性皮膚胚/濾胞中心リンパ腫と一致する。
a
皮膚外病変については、胃以外の MALT リンパ腫(NGMLT-1)を参照。
b
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査
の利用(NHODG-A)を参照。
c
典型的な免疫表現型:PC-DLBCL:CD20+ BCL2+ CD10- BCL6+/- IRF4/MUM1+/- 、
PCFCL:CD20+ BCL2- CD10-/+ BCL6+ IRF4/MUM1-、PCMZL:CD20+ BCL2+/CD10- BCL6- IRF4/MUM1+/- 約 40%で細胞質の κ 鎖+または λ 鎖+。
d
e
薬剤による皮膚のリンパ組織過形成は除外すること。
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査が
適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と
B 型肝炎コア抗体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある
患者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定
し、消化器専門医にコンサルトする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CUTB-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫
原発性皮膚辺縁帯リンパ腫または濾胞中心リンパ腫 f
h
病期 g
初回治療
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
領域性
局所 RT(望ましい)i
および/または
切除
孤立性/限局性、
T1–2
(Ann Arbor
分類 IE 期)
汎発性
(皮膚のみ)、
T3
一部の症例:
経過観察 j
または
k
外用薬
または
病変内ステロイド
経過観察 l
または
k
外用薬
または
症状に対する局所 RT
または
病変内ステロイド
または
リツキシマブ
または
その他の全身療法 m
再発
または
進行例
奏効
汎発性
(皮膚外病変あり)
FOLL-3 に従って
管理
汎発性(皮膚病変
のみ)
難治例
再発
または
進行例
奏効
汎発性
(皮膚病変のみ)
汎発性
(皮膚外病変あり)
FOLL-3 に従って
管理
別の初回治療を施行
難治例
I
皮膚外病変
FOLL-3 に従って管理
f
臨床的に適応がない限り、治療コース中の画像検査の追加は不要である。
MF/SS 以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類(CUTB-A)を参照。
h
治療に関する参考文献(CUTB-B)を参照。
g
局所 RT は再発例には望ましくない。
RT と外科的治療のどちらも可能でなく望ましくもない場合
k
外用薬の有効性を示した症例報告があり、具体的にはステロイド、イミキモド、
nitrogen mustard、bexarotene などがある。
l
無症状の患者では適切と考えられる。
m
病変が非常に広範囲に及ぶ症例や難治例といったまれな状況では、FOLL-B に
一覧を示した他の多剤併用化学療法レジメンを用いる。
j
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CUTB-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫
原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫下肢型
病期 g
初回治療
孤立性、限局性、T1–2
(Ann Arbor 分類 IE 期)
RCHOP n+局所 RT
または
局所 RT o
または
臨床試験
二次治療
CR
経過観察
再発
RCHOP(未施行の場合)
または
BCEL-6 に従って管理
または
未照射の腫瘍に対する
局所 RT
経過観察
再発
BCEL-6 に従って管理
または
緩和的局所 RT
または
放射免疫療法
PR
CR
n
汎発性(皮膚のみ)、
T3
RCHOP ±局所 RT
または
臨床試験
PR
皮膚外病変
BCEL-3 に従って管理
腫瘍崩壊症候群に対する予防を考
慮(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
g
MF/SS 以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類(CUTB-A)を参照。
アントラサイクリン系薬剤に耐えられない患者については、左室機能が不良な患者向けのレジメンに関する BCEL-C
の記載を参照。
o
化学療法に耐えられない患者が対象。
n
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CUTB-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
MF/SS 以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類 a,b
T
T1
T2
T3
孤立性の皮膚病変
T1a:直径 5cm 未満の孤立性病変
T1b:直径 5cm を超える孤立性病変
限局性の皮膚病変:1 ヵ所の身体領域もしくは連続した 2 ヵ所の身体領域に限局した多発性病変 b
T2a:直径 15cm 未満の 1 つの円形領域にすべての病変が含まれる
T2b:直径 15cm 超で 30cm 未満の 1 つの円形領域にすべての病変が含まれる
T2c:直径 30cm を超える 1 つの円形領域にすべての病変が含まれる
汎発性の皮膚病変
b
T3a:隣接しない 2 つの身体領域に分布する多発性病変
b
T3b:3 つ以上の身体領域に分布する多発性病変
N
N0
臨床的にも病理学的にもリンパ節病変を認めない
N1
現在または以前の皮膚病変の下流にある 1 つの末梢リンパ節領域 c に病変を認める
N2
2 つ以上の末梢リンパ節領域 c、もしくは現在または以前の皮膚病変の下流にない末梢リンパ節領域に病変
を認める
中枢部位のリンパ節に病変を認める
N3
M
M0
皮膚以外に非リンパ節病変を認めない
M1
皮膚以外に非リンパ節病変を認める
a
この分類は次の文献で最初に公表された:Blood. Kim YH, Willemze R, Pimpinell Ni, et al, for the ISCL and the EORTC. TNM classification system for primary
cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sézary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the
Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Blood 2007;110:479-484. © The American
Society of Hematology.
b
身体領域の定義については、T 分類(皮膚病変)カテゴリーを明示するための身体領域(CUTB-A 2 of 2)を参照。
c
リンパ節領域の定義は Ann Arbor 分類と一致している:末梢部位:肘前、頸部、鎖骨上、腋窩、鼠径大腿および膝窩リンパ節。中枢部位:縦隔、 肺門、大動脈
周囲および腸骨リンパ節。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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CUTB-A
1 of 2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫
T 分類(皮膚病変)カテゴリーを明示するための身体領域 a,b,c
HN
Head & Neck=頭頸部
C
Chest=胸部
LUA
Left Upper Arm=左上腕
LLAH
Left Lower Arm & Hand
=左前腕と手
AG
Abdominal & Genital
=腹部と陰部
LUL
Left Upper Leg=左大腿
LLLF
Left Lower Leg & Feet
=左下腿と足
RUA
Right Upper Arm
=右上腕
RLAH
Right Lower Arm & Hand
=右前腕と手
RUL
Right Upper Leg
=右大腿
RLLF
Right Lower Leg & Feet
=右下腿と足
UB
Upper Back=上背部
LBB
Lower Back & Buttock
=下背部と殿部
a
Kim YH, Willemze R, Pimpinell Ni, et al, for the ISCL and the EORTC. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis
fungoides and Sézary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the
European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:479-484.
b
左右の四肢は、それぞれ独立した身体領域として評価する。これらの身体領域の明示方法は、所属リンパ節の流路のパターンに基づいている。
c
身体領域の定義:頭頸部:下縁=鎖骨上縁、T1 棘突起。胸部:上縁=鎖骨上縁、下縁=胸郭下縁、外側縁=腋窩中線、肩甲上腕関節(腋窩を含む)。腹部
と陰部:上縁=胸郭下縁、下縁=鼠径溝、会陰前面、外側縁=腋窩中線。上背部:上縁=T1 棘突起、下縁=胸郭下縁、外側縁=腋窩中線。腰部と殿部:上
縁=胸郭下縁、下縁=臀溝、会陰前面(会陰を含む)、外側縁=腋窩中線。左右の上腕:上縁=肩甲上腕関節(腋窩は除く)、下縁=尺骨/橈骨上腕骨
(肘)関節。左右の前腕と手:上縁=尺骨/橈骨上腕骨(肘)関節。左右の大腿:上縁=鼠径溝、臀溝、下縁=膝蓋骨中央部、膝窩中央。左右の下腿と足:
上縁=膝蓋骨中央、膝窩中央。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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CUTB-A
2 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚B細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療に関する参考文献
リツキシマブ
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外用薬
外用/病変内ステロイド
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cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol 2010;163:223-225.
外用 nitrogen mustard
Bachmeyer C, Orlandini V, Aractingi S. Topical mechlorethamine and clobetasol in
multifocal primary cutaneous marginal zone-B cell lymphoma. British Journal of
Dermatology 2006;154:1207-1209.
外用 bexarotene
Trent JT, Romanelli P, Kerdel FA. Topical Targretin and Intralesional Interferon Alfa for
Cutaneous Lymphoma of the Scalp. Arch Dermatol 2002;138:1421-1423.
外用イミキモド
Coors EA, Schuler G, Von Den Driesch P. Topical imiquimod as treatment for different
kinds of cutaneous lymphoma. Eur J Dermatol 2006;16:391-393.
Stavrakoglou A, Brown VL, Coutts I. Successful treatment of primary cutaneous follicle
centre lymphoma with topical 5% imiquimod. Br J Dermatol 2007;157:620-622.
化学療法薬
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緩和的低線量 RT
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免疫化学療法
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cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type, in France. JAMA Dermatol
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臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CUTB-B
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
診断
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロックの 1 つ以上において、末梢性
T 細胞リンパ腫(PTCL)の診断に熟練した血液病理医がすべて
の標本を検討する。コンサルト検体が診断に適さない場合には再
生検を行う。
 FNA 単独は末梢性 T 細胞リンパ腫の初回診断には不十分であ
る。
a,b
 診断確定に適した免疫表現型検査
 IHC パネル:CD20、CD3、CD10、BCL6、Ki-67、CD5、
CD30、CD2、CD4、CD8、CD7、CD56、CD57、CD21、
CD23、EBER-ISH、ALK
または
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析:κ/λ、
CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、
CD8、CD7、CD2、TCRαβ、TCRγ
特定の状況で有用:
 以下を検出する分子生物学的分析:抗原受容体遺伝子の再構成、
t(2;5)とその関連異常
 リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検査:
βF1、TCR-CγM1、CD279/PD1、CXCL-13
 クローン性を確定するための細胞遺伝学的検査
c
 リスク集団では HTLV-1 に関する血清学的評価。血清学的検査
で不確定の場合は HTLV-1 PCR
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
亜型
対象に含まれる亜型:
 末梢性 T 細胞リンパ腫(PTCL)、非特定型(NOS)
d
 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫(AITL)
 未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、ALK 陽性
 ALCL、ALK 陰性
 腸管症関連 T 細胞リンパ腫(EATL)
精査(TCEL-2)
を参照
対象に含まれない亜型:
 原発性皮膚 ALCL
 その他すべての T 細胞リンパ腫
節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型(NKTL-1 を参照)
a
T 細胞受容体再構成を調べる分子生物学的検査を、クローン性を確認するほとんどの場合において行うべきである。T 細胞受容体再構成単独は
反応性/炎症性の過程でもしばしば認められるため、診断に十分ではない。
b
成熟 B 細胞および NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
c
地域別に HTLV-1 の有病率を示した地図を参照。
d
AITL はときに DLBCL と同時に存在することがある。EBV の検査と適切な免疫組織化学検査を施行すべきである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
精査
e
必須 :
 身体診察、皮膚の診察すべて、リンパ節のある部位(Waldeyer 輪
を含む)に注意する、肝脾のサイズの評価、鼻咽頭
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 骨髄生検
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 尿酸
 診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CT および/または PET-CT
f
 国際予後指標(IPI)の算出
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはアン
トラキノン系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している場合)
寛解導入療法(TCEL-3)を参照
一部の症例で有用:
 頸部 CT
 頭部 CT または MRI
 皮膚生検
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
 HIV 検査
e
f
PTCL における髄腔内予防の役割はほとんど不明である。
国際予後指標(TCEL-A)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
病期
I 期、II 期
ALK 陽性
ALCL
III 期、IV 期
 PTCL-NOS
 ALK 陰性
ALCL
g
 AITL
 EATL
乳房インプラント
関連 ALCL
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮(NHODG-B を参照)
寛解導入療法
I~IV 期
多剤併用化学療法 h×6 サイクル±ISRT
(30~40Gy)
または
多剤併用化学療法 h×3~4 サイクル+ISRT
(30~40Gy)
再発、追加治療
(TCEL-4)
を参照
h
多剤併用化学療法 ×6 サイクル
臨床試験(望ま
しい)
または
多剤併用化学療
法 h × 6 サイク
ル±ISRT(30~
40Gy)
治療終了時に、陽
性であったすべて
の検査を再施行す
る。PET-CT が陽
性の場合は、治療
を変更する前に再
生検を施行する。
完全奏効 j
臨床試験
または
造血幹細胞移植併用大量
k
化学療法を考慮
または
経過観察
再発、
追加治療
(TCEL-4)
を参照
部分奏効
もしくは無効
j
または進行
 インプラント周囲に発生する ALCL と報告された新たな疾患単位(線維性被膜の病変および/または漿液腫単独)。
この場合、本疾患単位の自然史は一般に良好であり、大半の患者にとってインプラントの外科的除去が適した治療の
ようである。
 しかしながら、乳房実質あるいはリンパ節病変を伴うまれな症例では、ALK 陽性全身性 ALCL と同様のアグレッシ
ブな経過をたどることがある。
 この病態に対する至適治療法は十分に確立されておらず、診療方針は患者毎に決定されるべきである。
g
一部の患者(高齢者、併存疾患あり)では、症状緩和のためにステロイ
ドの単剤投与を試みてもよい。
h
推奨される治療レジメン(TCEL-B)を参照。
j
k
非ホジキンリンパ腫の Lugano 効果判定規準(NHODG-C)を参照。
限局性病変の場合、大量化学療法の開始前または終了後に放射線照射を行うことがある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
再発・難治例
地固め療法/追加治療
追加治療
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
大量化学療法
を行おうとす
る場合
臨床試験(望ましい)
または
二次治療
推奨される治療レジメン
(TCEL-B)を参照
再発・難
治例
k
臨床試験
または
同種造血幹細胞移植(骨髄非
破壊的または破壊的)を考慮 k
または
自家造血幹細胞移植併用大量
化学療法を考慮 k
無効
大量化学療法
の適応がない
場合
j
完全奏効 j
または
部分奏効 j
2 回目以降の
再発
臨床試験
または
その他の二次治療
(TCEL-B を参照)
最良の支持療法
または
緩和的 RT
臨床試験
または
二次治療
推奨される治療レジメン(TCEL-B)を参照
または
緩和的 RT
非ホジキンリンパ腫の Lugano 効果判定規準(NHODG-C)を参照。
限局性病変の場合、大量化学療法の開始前または終了後に放射線照射を行うことがある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-4
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
国際予後指標(International Prognostic Index)a
すべての患者:
 年齢>60 歳
 血清 LDH 値>施設基準値
上限
 Performance Status 2~4
 III 期または IV 期
 節外病変数>1
国際予後指標、すべての患者:
 Low(低)
 Low intermediate(低中間)
 High intermediate(高中間)
 High(高)
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
PTCL-U の予後指標 (Prognostic Index for PTCL-U; PIT)
0 または 1
2
3
4 または 5
リスク因子:
 年齢>60 歳
 血清 LDH 値>施設基準値上限
 Performance Status 2~4
 骨髄病変あり
b
予後リスク:
 Group 1
0
 Group 2
1
 Group 3
2
 Group 4
3 または 4
年齢調整国際予後指標(Age-adjusted International Prognostic Index)a
年齢≦60 歳の患者
 III 期または IV 期
 血清 LDH 値>施設基準値上限
 Performance Status 2~4
a
b
国際予後指標、年齢≦60 歳の患者
 Low(低)
0
 Low/intermediate(低中間)
1
 High/intermediate(高中間) 2
 High(高)
3
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-994.
Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): A new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study.
Blood 2004;103:2474-2479.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
初回治療:
b
 臨床試験
 ALK 陽性 ALCL の場合
 CHOP-21(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)
 CHOEP-21(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、prednisone)
 その他の組織型(ALK 陰性 ALCL、PTCL-NOS、AITL、EATL)の場合、使用されるレジメンには以下
のものがある:
 よく用いられているレジメン(アルファベット順)
 CHOEP
 CHOP-14
 CHOP-21
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキ
ソルビシン)
 その他のレジメン(アルファベット順)
 CHOP 施行後に IVE(イホスファミド、エトポシド、エピルビシン)と中等量メトトレキサートの
c
交替療法[Newcastle レジメン][EATL 患者のみで検討]
 HyperCVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)と大量
メトトレキサートおよびシタラビンの交替療法
初回治療の地固め療法:
 大量化学療法と造血幹細胞移植による地固め療法を考慮
IPI low の ALK 陽性 ALCL で寛解期にある患者では、地固め療法としての移植は必要ない。
TCEL-B 2 of 3 の二次治療および
それ以降の治療を参照
a
TCEL-B 3 of 3 のレジメンに関する参考文献を参照。
CHOP-21 および CHOEP-21 レジメンは ALK 陽性 ALCL では良好な予後をもたらす一方で、その他の PTCL 組織型では同様の良好な
結果が得られていない。臨床試験への参加はこのような理由により ALK 陽性 ALCL 以外の組織型での診療方針として選ばれている。
c
CHOP とそれに続く IVE レジメンは HSCT を含む。
b
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-B
1 of 3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
推奨される治療レジメン a
(アルファベット順)
二次治療およびそれ以降の治療(大量化学療法を行おうとする場合):
 臨床試験への参加が望ましい
 ベンダムスチン
 Belinostat(カテゴリー2B)
 原発性皮膚 ALCL を除く全身性 ALCL に対するブレンツキシマブベドチン
 CD30 陽性全身性 PTCL に対するブレンツキシマブ ベドチン
 DHAP(デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン)
 ESHAP(エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン)
 Dose-adjusted EPOCH
 GDP(ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン)
 GemOx(ゲムシタビン、oxaliplatin)
 ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)
d
 Pralatrexate
 Romidepsin
二次治療およびそれ以降の治療(大量化学療法の適応がない場合):
 臨床試験への参加が望ましい
 Alemtuzumab
 ベンダムスチン
 Belinostat(カテゴリー2B)
e
 Bortezomib (カテゴリー2B)
 原発性皮膚 ALCL を除く全身性 ALCL に対するブレンツキシマブ ベドチン
 CD30 陽性全身性 PTCL に対するブレンツキシマブベドチン
f
 シクロスポリン(AITL のみ)
 Dose-adjusted EPOCH
 ゲムシタビン
d
 Pralatrexate
 放射線療法
 Romidepsin
TCEL-B 1 of 3 の
初回治療を参照
a
TCEL-B 3 of 3 のレジメンに関する参考文献を参照。
AITL では、pralatrexate の有効性は限定的である。
e
複数の小規模臨床試験で有効性が示されているが、さらなる大規模な臨床試験が必要である。
f
腎機能を綿密にモニタリングすること。
d
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-B
2 of 3
NCCN Guidelines Version 2.2015
末梢性T細胞リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
初回治療
CHOP
Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell
lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann Oncol 2004;15:14671475.
CHOP または CHOP-14±エトポシド
Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, et al. German High-Grade Non-Hodgkin's
Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for
the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of
the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:626-33.
Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, et al. German High-Grade Non-Hodgkin's
Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for
the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: Results of the NHL-B2 trial of the
DSHNHL. Blood 2004;104:634-41.
Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell
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Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.
CHOP とそれに続く IVE
Sieniawski M et al. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard
therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:36643670.
Dose-adjusted EPOCH
Dunleavy K, Shovlin M, Pittaluga S, et al. DA-EPOCH Chemotherapy is highly effective in ALK-positive
and ALK-negative ALCL: Results of a prospective study of PTCL subtypes in adults [abstract]. Blood
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Wilson WH, Bryant G, Bates S, et al. EPOCH chemotherapy: toxicity and efficacy in relapsed and
refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1993;11:1573-582.
Peng YL, Huang HQ, Lin XB, et al. [Clinical outcomes of patients with peripheral T-cell lymphoma
(PTCL) treated by EPOCH regimen]. Ai Zheng 2004;23:943-946.
HyperCVAD と大量メトトレキサート+シタラビンの交替療法
Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin
lymphoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 2005;103:2091-2098.
Pozadzides JV, Perini G, Hess M, et al. Prognosis and treatment of patients with peripheral T-cell
lymphoma: The M. D. Anderson Cancer Center experience [abstract]. J Clin Oncol 2010;28: Abstract
8051.
二次治療
Alemtuzumab
Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal
antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas.
Blood 2004;103:2920-2924.
Belinostat
O’Connor O, Masszi T, Savage K, et al. Belinostat, a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi),
in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (R/R PTCL): Results from the BELIEF trial
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ベンダムスチン
Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of
bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 2013;31:104110.
ブレンツキシマブ ベドチン
Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic
anaplastic large-cell lymphoma: Results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2190-2196.
Jacobsen ED, Advani RH, Oki Y, et al. A Phase 2 Study of Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed or
Refractory CD30-Positive Non-Hodgkin Lymphomas: Interim Results [abstract]. Blood 2012;120: Abstract 2746.
Advani RH, Brice P, Bartlett NL, et al. Three-year survival results from an ongoing phase 2 study of brentuximab
vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2013;122:1809.
Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, et al. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single agent
brentuximab vedotin. Blood 2014;123 3095-3100.
AITL に対するシクロスポリン
Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, Horning SJ. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with
cyclosporine. Leuk Lymphoma 2007;48:521-525.
DHAP(デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン)
Velasquez WS, Cabanillas F, Salvador P, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination
with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP). Blood 1988;71:117-122.
Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, et al. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with
rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer
Invest 2006;24:593-600.
ESHAP(エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン)
Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP - an effective chemotherapy regimen in refractory and
relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study. J Clin Oncol 1994;12:1169-1176.
ゲムシタビン
Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma:
Experience in 44 patients. J Clin Oncol 2000;18:2603-2606.
Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, et al. Therapy with gemcitabine in pretreated peripheral T-cell lymphoma
patients. Ann Oncol 1998;9:1351-1353.
GDP(ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン)
Crump M, Baetz T, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or
refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer 2004;101:1835-1842.
Dong M, He XH, Liu P, et al. Gemcitabine-based combination regimen in patients with peripheral T-cell lymphoma.
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Connors JM, Sehn LH, Villa D, et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin (GDP) as secondary chemotherapy
in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 4345.
GemOx(ゲムシタビン、oxaliplatin)
Lopez A, Gutierrez A, Palacios A, et al. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with
refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: A phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.
ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)
Zelenetz AD, Hamlin P, Kewalramani T, et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second-line
chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol
2003;14[suppl 1]:i5-10.
Pralatrexate
O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell
lymphoma: Results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011;29:1182-1189.
Romidepsin
Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Results From a Pivotal, Open-Label, Phase II Study of Romidepsin in Relapsed or
Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma After Prior Systemic Therapy. J Clin Oncol 2012;30:631-636.
Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma:
pivotal study update demonstrates durable responses]. J Hematol Oncol 2014;7:11.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TCEL-B
3 of 3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
診断
必須:
 疑わしい部位の皮膚生検
 皮膚生検標本の病理学的検討
特定の状況で有用:
a,b,c
 皮膚生検検体の免疫染色パネル
 CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、
CD8、CD20、CD30、CD25、CD56、
TIA1、granzyme B、βF1、TCRCγM1
 皮膚生検検体の分子生物学的分析:PCR
法 d による TCR 遺伝子再構成(クローン
a
性の評価)
 末梢血における以下を含むセザリー細胞
の評価(皮膚で診断がつかない場合、特
に T4 期の場合)
 セザリー細胞の形態的同定
 フローサイトメトリー(CD3、CD4、
CD7、CD8、CD26)で、CD4/CD8 比の
増加から CD4 陽性細胞の増加、もしく
は CD7 または CD26 の発現を欠失した
異常な T 細胞の存在を同定する
 PCR 法による TCR 遺伝子再構成
 疑わしいリンパ節の生検(皮膚で確定診
断が得られない場合)
e
 抗 HTLV-1 検査。抗体検査で確定でき
ない場合は HTLV-1 の PCR
精査
必須:
 全身の身体診察:
 全身皮膚の視診:体表面積に対する割合(手掌+指で約 1%)および
皮膚病変の種類(紅斑/局面、腫瘤、紅皮症)を評価
 表在リンパ節領域の触診
 臓器腫大/腫瘤の触診
f
 臨床検査 :
 血算と目視によるセザリー細胞のスクリーニング「Sezary cell
prep」
 フローサイトメトリーによるセザリー細胞の検出(T1 期の場合には
行わなくてもよい);
 末梢血浸潤が疑われる場合は末梢血リンパ球の TCR 遺伝子再構成
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH
 画像検査:
 胸部/腹部/骨盤の造影 CT または全身 PET-CT(T2 期以上の MF また
は large cell transformation を来した MF または毛包向性 MF、もし
くは触知可能なリンパ節腫大または臨床検査異常を認める場合)
g
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査
一部の症例で有用:
 骨髄生検(病期分類には不要であるが、B2 期の血液浸潤を含めた骨髄
病変が疑われる患者および原因不明の血算異常を認める患者で本当に骨
髄病変があるかを確認できる)
 病変リンパ節の生検による腫瘍クローンの同定(全例でクローン性の評
価が推奨されるが、NCI LN2~3 の病変がある場合は特に推奨され
る)、または皮膚以外の病変部位の生検
 大型細胞への形質転換(large cell transformation)が疑われる場合は
再生検
 頸部 CT
病期(MFSS-2 および
MFSS-3)
IA 期
初回治療
(MFSS-4)
を参照
IB~
IIA 期
初回治療
(MFSS-5)
を参照
IIB 期
初回治療
(MFSS-6)
を参照
III 期
初回治療
(MFSS-7)
を参照
IV 期
初回治療
(MFSS-8)
を参照
d
a
臨床的または病理組織学的に診断のつかない症例。Pimpinelli N, Olsen EA,
Santucci M, et al, for the International Society for Cutaneous Lymphoma.
Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2005;53:1053-1063.
b
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/
遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
c
典型的な免疫表現型:CD2+ CD3+ CD5+ CD7- CD4+ CD8-(まれに
CD8+) CD30-/+ 細胞傷害性分子陰性。
TCR 遺伝子再構成の結果は慎重に解釈すべきである。クローン性の TCR 再構成は悪
性疾患以外でも認められることがあり、また MF/SS の全例で確認できるわけではな
い。一部の症例では、皮膚、血液および/またはリンパ節でのクローンの一致を確認
することが有用である。
e
地域別に HTLV-1 の感染率を示したマップを参照。
f
セザリー症候群(B2)については MFSS-2 で定義している。
g
妊娠中は、多くの skin-directed therapy および全身療法が禁忌であるか、安全性が不
明である。個々の薬剤情報を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
菌状息肉症およびセザリー症候群の TNMB 分類および病期分類
TNMB
皮膚
リンパ節
内臓
血液
j
T1
皮膚表面の 10%未満を占める限局性の紅斑 、丘疹および局面
T2
皮膚表面の 10%以上を占める紅斑 j、丘疹および局面 k
T2a
紅斑のみ
T2b
局面±紅斑
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
h,i
k
T3
1 つまたは複数の腫瘤 l(直径≧1cm)
T4
体表面積の 80%以上を占める融合した紅斑
N0
異常なリンパ節なし;生検は不要
N1
異常なリンパ節あり;病理組織学的検査で Dutch Gr 1 または NCI LN 0~2
N2
異常なリンパ節あり;病理組織学的検査で Dutch Gr 2 または NCI LN 3
N3
異常なリンパ節あり;病理組織学的検査で Dutch Gr 3~4 または NCI LN 4
NX
異常なリンパ節あり;病理組織学的検査での確認なし
M0
内臓病変なし
M1
内臓病変あり(病理学的に確認する必要があり、病変臓器を明記すべきである)
MX
異常な内臓部位あり;組織学的検査での確認なし
B0
有意な血液浸潤なし:異型(セザリー)細胞が末梢血リンパ球の 5%以下
B1
血液中の腫瘍量が低い:異型(セザリー)細胞が末梢血リンパ球の 5%を超えるが、B2 規準は満たさない
B2
血液中の腫瘍量が高い:セザリー細胞数≧1000/μLI または CD4/CD8 比>10 または CD4+/CD7-細胞≧40%または
CD4+/CD26-細胞≧30%
j
h
Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Blood 2007;110:1713-1722 より
改変。
i
セザリー症候群(B2)は、血液中でクローン性の TCR 再構成が認められ
(血中のクローンは皮膚のクローンと同一であるものとする)、かつ、セ
ザリー細胞数≧1000/μL、CD4/CD8 比が 10 以上の CD4 または CD3 陽性細
胞の増加、異常な表現型(総リンパ球数のうち CD4+/CD7-が≧40%または
CD4+/CD26-が≧30%)を示す CD4 陽性細胞の増加のいずれかに該当する
場合と定義される。
紅斑=有意な隆起や硬結のない皮膚病変で、大きさは問わない。色素脱失または色
素沈着、鱗屑、痂皮形成、多形皮膚萎縮症の有無に注意すべきである。
k
局面=隆起または硬結を伴う皮膚病変で、大きさは問わない。鱗屑、痂皮形成、多
形皮膚萎縮症の有無に注意すべきである。毛包向性または大細胞変異(大型細胞が
25%以上)などの病理組織学的所見、CD30 が陽性か陰性か、および潰瘍などの臨
床所見を記録することが重要である。
l
腫瘤=少なくとも 1 つの 1cm を超える充実性または結節性病変があり、深部また
は垂直方向への増殖が認められるもの。総病変数、病変の合計体積、最大病変の長
径、病変部位に留意すること。Large cell transformation の組織学的所見が認めら
れるかどうかにも留意すること。CD30 の表現型検査が勧められる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
MF および SS の臨床病期分類 h
h
T
N
M
B
IA
IB
1
2
0
0
0
0
0,1
0,1
IIA
IIB
1–2
3
1,2
0–2
0
0
0,1
0,1
IIIA
IIIB
4
4
0–2
0–2
0
0
0
1
IVA1
IVA2
IVB
1–4
1–4
1–4
0–2
3
0–3
0
0
1
2
0–2
0–2
Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Blood 2007;110:1713-1722.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
病期
(MFSS-2 および
MFSS-3)
IA 期
一次治療 m
Skin-directed therapy(単独
でもよいが、他の skindirected therapy との併用で
もよい):
推奨される治療レジメンの
「Skin-directed therapy(皮膚
限局/局所)」(MFSS-A)を
参照
血液浸潤が B1 の場合、III 期
B1 例に対する一次治療
MFSS-7 を考慮(カテゴリー
2B)
毛包向性 MF または large cell
transformation を来した MF
の組織学的所見がある場合
治療効果
n
MF/SS に対する支持療法を参照(MFSS-B)
CR/PRo
または反応
不十分
Skin-directed
p
therapy で難治性
または>IA 期への
進行
T1 皮膚病変での再発
または不変
全身療法±skin-directed therapy
(MFSS-5 ページの IB 期を参照)
または
全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)
または
臨床試験
IIB 期に対する一次治療を考慮
(MFSS-6 を参照)
m
本疾患の管理に精通した施設で治療を行うことが望ましい。
NHL の他の病型とは異なり、MF/SS の治療効果判定規準は予後との相関が実証されていない。治療レジメンの継続または変更に関する決定は、臨床的に判断され
る場合が多い。しかし、詳細な治療効果判定規準の案が公表されている(Olsen E, Whittaker S, Kim YH, et al. J Clin Oncol 2011;29:2598-2607)。
o
奏効および臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するため、維持または漸減レジメンを考慮すべきである。再発した患者では、同じ治療法
で良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、難治例に対する治療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を
行うべきである。一次治療後に再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
p
複数の前治療で難治例または不耐容となった場合。
n
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-4
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
病期
一次治療 m
(MFSS-2
および MFSS-3)
治療効果 n
o
汎発性皮膚病変の治療
 推奨される治療レジメンの
「Skin-directed therapy
(皮膚―汎発性)」
(MFSS-A)を参照
±補助療法としての局所皮
膚治療 q(MFSS-4 の IA 期
を参照)
IB~IIA 期
血液浸潤が B1 の場合、
III 期 B1 に対する一次治
療 MFSS-7 を考慮(カテ
ゴリー2B)
毛包向性 MF または large cell
transformation を来した MF
の組織学的所見がある場合
CR/PR
または反応
不十分
p
難治性 または
>IB~IIA 期へ
の進行
MF/SS に対する支持療法を参照(MFSS-B)
T1~T2 病変での再発または不変:
 T1(MFSS-4 の IA 期を参照)
 T2(汎発性皮膚病変の治療を参照)(MFSS-A)
推奨される治療レジメンを
参照
 臨床試験
 全身療法(SYST-CAT A)
(MFSS-A)
 併用療法
±skin-directed therapy
CR/PRo
または反応
不十分
難治性 p
または進行
 臨床試験
 全身皮膚電子線照射療法
(TSEBT)(施行歴がな
い場合)
 IIB 期以上の患者に用い
られる全身化学療法薬
 推奨される治療レジメ
ンの「全身療法
(SYST-CAT B)」
(MFSS-A)を参照
IIB 期に対する一次治療を考慮
(MFSS-6 を参照)
m
本疾患の管理に精通した施設で治療を行うことが望ましい。
NHL の他の病型とは異なり、MF/SS の治療効果判定規準は予後との相関が実証されていない。治療レジメンの継続または変更に関する決定は、臨床的に判断され
る場合が多い。しかし、詳細な治療効果判定規準の案が公表されている(Olsen E, Whittaker S, Kim YH, et al. J Clin Oncol 2011;29:2598-2607)。
o
奏効および臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するため、維持または漸減レジメンを考慮すべきである。再発した患者では、同じ治療法で
良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、難治例に対する治療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を行
うべきである。一次治療後に再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
p
複数の前治療で難治例または不耐容となった場合。
q
汎発性皮膚病変の治療で抵抗性を示した部位がある患者については、追加の局所治療が必要となる場合がある。
n
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-5
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
一次治療 m
病期
(MFSS-2 および
MFSS-3)
限局性の腫瘤
病変±紅斑/
局面病変
IIB 期 r もしくは
毛包向性または
large cell
transformation
(LCT)の病理組
織学的所見あり
治療効果 n
 限局性の腫瘤、大細胞変異
(transform)した、もしくは毛包
u
向性病変に対する局所放射線治療
 全身療法(SYST-CAT A)
(MFSS-A)±skin-directed
therapy±RT v
w
汎発性の腫瘤、
大細胞変異
(transform)
した、もしくは毛包
s,t
向性病変あり
MF/SS に対する支持療法を参照(MFSS-B)
 TSEBT
s, t
 推奨される治療レジメンを参照
 全身療法(SYST-CAT A)
(MFSS-A)
 全身療法(SYST-CAT B)
(MFSS-A)
 全身療法(SYST-CAT C)
(MFSS-A)
 併用療法
±skin-directed therapy
m
本疾患の管理に精通した施設で治療を行うことが望ましい。
NHL の他の病型とは異なり、MF/SS の治療効果判定規準は予後との相関が実証されていない。治療レジメン
の継続または変更に関する決定は、臨床的に判断される場合が多い。しかし、詳細な治療効果判定規準の案が
公表されている(Olsen E, Whittaker S, Kim YH, et al. J Clin Oncol 2011;29:2598-2607)。
o
奏効および臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するため、維持または漸減レジメンを
考慮すべきである。再発した患者では、同じ治療法で良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患
者には、難治例に対する治療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を行う
べきである。一次治療後に再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
p
複数の前治療で難治例または不耐容となった場合。
r
大細胞変異(large cell transformation)が疑われる場合は再生検を行うこと。
s
大細胞変異(LCT)の組織学的所見がある場合、しばしば(常にではない)腫瘍の増殖はより急速になる。腫
瘍の増殖が急速でない場合は、SYST-CAT A または SYST-CAT B から全身療法を選択することが適切であ
る。腫瘍の増殖が急速な場合は、SYST-CAT C の治療が望ましい。
n
CR/PRo
または反応
不十分
T1~T3 限局性での再発または不変:
 T1~T2(MFSS-4 の IA 期または
MFSS-5 の IB~IIA 期を参照)
 T3 限局性
p
難治性
または進行
CR/PRo
または反応
不十分
T1~T3 での再発または不変:
 T1~T2(MFSS-4 の IA 期または
MFSS-5 の IB~IIA 期を参照)
 T3
x
p
難治性
または進行
 多剤併用化学療法
y
 同種造血幹細胞移植を考慮
 臨床試験
t
インドレント/局面期の毛包向性 MF 患者(大細胞変異の所見なし)に
ついては、SYST-CAT B または SYST-CAT C の治療法を用いる前に、
SYST-CAT A の選択肢をまず考慮すべきである。
u
放射線照射の対象外とした部位については、I~IIA 期を参照。放射線療
法により無病状態となったら、奏効期間を改善するため、放射線療法
の終了後に補助療法として生物製剤による全身療法(SYST-CAT A)
を考慮してもよい。
v
腫瘤病変には放射線療法が望ましい。
w
奏効期間を改善するため、全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)の終了
後に補助療法として生物製剤による全身療法(SYST-CAT A)を考慮
してもよい。
x
大半の患者は、多剤併用化学療法を受ける前に、SYST-CAT A/B また
は併用療法による複数の治療を受ける。
y
同種 HSCT の役割には議論がある。詳細については考察を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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MFSS-6
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
病期
(MFSS-2 および
MFSS-3)
一次治療 m
治療効果
n
MF/SS に対する支持療法を参照
(MFSS-B)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
III 期
z
血液浸潤がない場合は、skindirected therapy を考慮
推奨される治療レジメンの「Skindirected therapy(皮膚―汎発
性)」(MFSS-A)を参照
または
血液浸潤が B1 の場合、全身療法
推奨される治療レジメンの「全身
療法(SYST-CAT A)」を参照
±skin-directed therapy aa
o
CR/PR
または反応
不十分
再発または
不変
 併用療法
 推奨される治療レジ
bb
メン―併用療法
(MFSS-A)を参照
 臨床試験
p
難治性
または進行
CR/PRo
または反応
不十分
難治性 p
または進行
再発または
不変
 臨床試験
 推奨される治療レジメ
ンの全身療法(SYSTCAT B)を参照
cc
 Alemtuzumab
 状況に応じて骨髄非破
壊的同種造血幹細胞移
y
植 を考慮
p
m
本疾患の管理に精通した施設で治療を行うことが望ましい。
n
NHL の他の病型とは異なり、MF/SS の治療効果判定規準は予後との相関が実
証されていない。治療レジメンの継続または変更に関する決定は、臨床的に
判断される場合が多い。しかし、詳細な治療効果判定規準の案が公表されて
いる(Olsen E, Whittaker S, Kim YH, et al. J Clin Oncol 2011;29:25982607)。
o
奏効および臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長する
ため、維持または漸減レジメンを考慮すべきである。再発した患者では、同
じ治療法で良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、
難治例に対する治療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の
選択肢による治療を行うべきである。一次治療後に再発または不変と判定さ
れた患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
複数の前治療で難治例または不耐容となった場合。
同種 HSCT の役割には議論がある。詳細については考察を参照。
z
汎発性皮膚病変に対する skin-directed therapy(外用ステロイド以外)は、III 期で
は忍容性が良好でない可能性があり、慎重に使用すべきである。光線療法(PUVA
または UVB)または全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)が奏効する可能性があ
る。
aa
皮膚症状を軽減するため、一次治療ではいずれの治療法にも中程度の力価のステロ
イド(±密封法)を併用すべきである。紅皮症がみられる患者では、皮膚病原体に
よる二次感染のリスクが高まっており、抗生物質の全身投与を考慮すべきである。
bb
併用療法の選択肢は、治療法の利用しやすさや症状の重症度に応じて、より早い段
階(一次治療)で考慮することができる。
cc
Alemtuzumab の皮下投与については、用量が少ないほど感染性合併症の発生率が低
くなることが示されている。
y
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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MFSS-7
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
病期
(MFSS-2 および
MFSS-3)
セザリー症候群
一次治療 m
 推奨される治療レジメンを参照
 全身療法(SYST-CAT A)
(MFSS-A)
 併用療法
治療効果 n
CR/PRo
または反応
不十分
p
難治性
または進行
再発または不変
y
 状況に応じて同種造血幹細胞移植
を考慮
 推奨される治療レジメン―全身療法
(SYST-CAT B)(MFSS-A)を参照
cc
 Alemtuzumab
 臨床試験
IV 期
o
セザリー症候群以外
または
内臓病変(固形臓器)
推奨される治療レジメン―全身
療法(SYST-CAT B)または
(SYST-CAT C)を参照 dd
もしくは多剤併用化学療法
±局所制御を目的とする放射線
治療 ee
CR/PR
または反応
不十分
p
難治性
または進行
再発または不変
y
 状況に応じて同種造血幹細胞移植
を考慮
MF/SS に対する支持療法を参照
(MFSS-B)
臨床試験
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
m
本疾患の管理に精通した施設で治療を行うことが望ましい。
NHL の他の病型とは異なり、MF/SS の治療効果判定規準は予後との相関が実証されていない。治療レジメンの継続または変更に関する決定は、臨床的に判断され
る場合が多い。しかし、詳細な治療効果判定規準の案が公表されている(Olsen E, Whittaker S, Kim YH, et al. J Clin Oncol 2011;29:2598-2607)。
o
奏効および臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するため、維持または漸減レジメンを考慮すべきである。再発した患者では、同じ治療法で
良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、難治例に対する治療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を行
うべきである。一次治療後に再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
p
複数の前治療で難治例または不耐容となった場合。
y
同種 HSCT の役割には議論がある。詳細については考察を参照。
cc
Alemtuzumab の皮下投与については、用量が少ないほど感染性合併症の発生率が低くなることが示されている。
dd
セザリー症候群以外の IV 期、もしくは内臓病変を有する患者では、病変増殖がより急速になることがある。病変増殖が急速でない場合は、SYST-CAT B の全身療
法が適切である。腫瘍の増殖が急速な場合は、SYST-CAT C の治療が望ましい。
ee
奏効期間を延長するため、化学療法に続いて生物製剤による補助療法(SYST-CAT A)を考慮する。
n
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-8
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
推奨される治療レジメン a
Skin-directed therapy
全身療法
全身療法(続き)
限局性/局所皮膚病変に対するもの(皮膚―限局
性/局所)
カテゴリーA(SYST-CAT A)
カテゴリーC(SYST-CAT C)g
b
 外用コルチコステロイド
 外用化学療法(mechlorethamine[ナイトロジ
ェンマスタード])
 局所放射線療法(8~36Gy)
 外用レチノイド(bexarotene、tazarotene)
 光線療法(紅斑/薄い局面には UVB、NBUVB;比較的厚い局面には PUVA)c
 外用イミキモド
汎発性皮膚病変に対するもの(皮膚―汎発性)
b
 外用コルチコステロイド
 外用化学療法(mechlorethamine[ナイトロジ
ェンマスタード])
 光線療法(紅斑/薄い局面には UVB、NBc
UVB;比較的厚い局面には PUVA)
 全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)(12~
d
36Gy) (重度の皮膚症状もしくは汎発性の厚
い局面または腫瘤病変のある患者と他の治療法
で反応不良となった患者のみに施行する)
a
 レチノイド(bexarotene、オールトランス型レチ
ノイン酸、isotretinoin [13-cis-retinoic acid],
acitretin)
 インターフェロン(IFNα、IFNγ)
e
 HDAC 阻害薬(ボリノスタット、romidepsin)
f
 体外光化学療法(ECP)
 メトトレキサート(100mg 以下で週 1 回投与)
カテゴリーB(SYST-CAT B)
 一次治療(アルファベット順)
 Chlorambucil
 ブレンツキシマブ ベドチン
 ゲムシタビン
 リポソーマル・ドキソルビシン
 低用量 pralatrexate
 二次治療
 ペントスタチン
 エトポシド
 シクロホスファミド
 テモゾロミド
 メトトレキサート(100mg 超で週 1 回投与)
レジメンに関する参考文献 MFSS-A 2 of 4、MFSS-A 3 of 4 および
MFSS-A 4 of 4 を参照。
b
外用ステロイドの長期使用は皮膚の萎縮や皮膚線条形成を起こす可能性がある。
このリスクはステロイドの力価が高いほど大きくなる。高力価のステロイドを広
範囲に使用すると、全身吸収に至る可能性がある。
c
UV の累積線量は UV 関連皮膚腫瘍のリスク増大との関連するため、広範な有棘
細胞性皮膚腫瘍または基底細胞癌の既往がある患者と黒色腫の既往がある患者で
は、光線療法は適切でない可能性がある。
d
全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)の終了後には、反応を維持するためにインタ
ーフェロンや bexarotene などによる全身療法を行うのが一般的である。
(アルファベット順)
 ブレンツキシマブ ベドチン
 ゲムシタビン
 リポソーマル・ドキソルビシン
 低用量または標準量 pralatrexate
 Romidepsin
h
 TCEL-B のレジメン一覧を参照
併用療法
Skin-directed therapy+全身療法
e
 光線療法+レチノイド
 光線療法+IFN
f
 光線療法+フォトフェレーシス
 全身皮膚電子線照射療法+フォトフェレー
シス f
全身療法+全身療法
 レチノイド+IFN
f
 フォトフェレーシス +レチノイド
f
 フォトフェレーシス +IFN
f
 フォトフェレーシス +レチノイド+IFN
e
全身皮膚電子線照射療法(TSEBT)とレチノイド内服または HDAC 阻害薬(ボ
リノスタットまたは romidepsin など)との併用および光線療法とボリノスタッ
トまたは romidepsin との併用の安全性は不明である。
f
フォトフェレーシスは、血液浸潤(B1 または B2)がある患者では、全身療法と
してより適切となる可能性がある。
g
大細胞変異(large cell transformation)を来した MF および IV 期の非セザリー
症候群、内臓病変を有する患者では、腫瘍の増殖が急速になることがある。一
般に、これらの状況では SYST-CAT C の薬剤が望ましい。
h
併用レジメンは一般に、再発・難治例と皮膚外病変を有する患者のみに用いら
れる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MFSS-A
1 of 4
NCCN Guidelines Version 2.2015
菌状息肉症/セザリー症候群
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
Skin-directed therapy
外用コルチコステロイド
Zackheim HS, Kashani Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for mycosis fungoides.
Experience in 79 patients. Arch Dermatol 1998;134(8):949-954.
Zackheim HS. Treatment of patch stage mycosis fungoides with topical corticosteroids.
Dermatol Ther 2003;16:283-287.
ナイトロジェンマスタード(mechlorethamine hydrochloride)
Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard in the management of
mycosis fungoides: Update of the Stanford experience. Arch Dermatol 2003;139:165-173.
Lessin SR, Duvic M, Guitart J, et al. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma:
positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of
a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides. JAMA Dermatol 2013;149:25-32.
局所放射線療法
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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菌状息肉症/セザリー症候群
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
全身療法 続き
ボリノスタット
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リポソーマル・ドキソルビシン
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6
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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菌状息肉症/セザリー症候群
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
併用療法
Skin-directed therapy+全身療法
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全身療法+全身療法
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同種造血幹細胞移植
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菌状息肉症/セザリー症候群
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
MF/SS における支持療法
そう痒症
 評価
 そう痒症の評価は、一貫した測定法を用いて毎回の来院時に行うべき
である
 汎発性のそう痒症と限局性のそう痒症は区別するべきである
 病変の部位とそう痒症の局在との相関に注意すべきである
 他に考えられるそう痒症の原因を除外すべきである
 治療
 保湿剤、皮膚軟化剤、バリア保護
 外用ステロイド(身体領域に対して適切な力価)±密封法
 Skin-directed therapy および全身療法を最適化する
 外用製剤―カンフル/メントール製剤、pramoxine 製剤
 全身療法用の薬剤
 一次治療
- 抗ヒスタミン剤
- ドキセピン
- ガバペンチン
 二次治療
- アプレピタント
- ミルタザピン
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬
 三次治療
- ナルトレキソン
感染症
 活動性感染症または感染症の疑い
 ウイルス性皮膚感染症
 限局性ウイルス感染症(HSV/VZV)が皮膚に播種するリスクが高い
 紅皮症:
 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の感染または常在がな
いか調べるために、皮膚スワブおよび鼻腔培養を実施
 ムピロシンの鼻腔内投与
 Dicloxacillin ジクロキサシリンまたはセファレキシンの経口投与
 MRSA が疑われる場合は、スルファメトキサゾール/トリメトプリ
ム、ドキシサイクリン
 改善がみられないか菌血症の場合は、バンコマイシン
 Bleach 薬浴もしくは局所療法(範囲が限られる場合)
 潰瘍性および壊死性の腫瘍:
 壊死を来たした腫瘍組織でよくみられるグラム陰性桿菌(GNR)に
より、菌血症や敗血症に至ることがある
 感染が強く疑われる場合は、血液培養を行い、発熱がなくても抗生
物質投与を開始する
 常在のみの場合もあるため、創傷培養の役割は明らかではない
 グラム陰性桿菌とグラム陽性球菌両方の感染に対する経験的治療が
まず必要である
 予防
 皮膚バリアの保護を最適化する
 S. aureus の常在に対するムピロシン
 Bleach 薬浴もしくは局所療法(範囲が限られる場合)
 中心静脈ラインを避ける(特に紅皮症がみられる患者)
 Alemtuzumab の投与を受けている患者については、NHODG-B を参
照。
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原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
概要と定義
 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症は、原発性皮膚未  原発性皮膚 ALCL(PC-ALCL)
b
 皮膚リンパ腫症例の約 8%を占める 。
分化大細胞リンパ腫(ALCL)、リンパ腫様丘疹症(LyP)、および
 全身性 ALCL とは異なり、PC-ALCL は一般的にインドレントな経過をたど
臨床的、組織学的特徴が重複する「境界」例を含む一連の疾患群
c
a,b
り、皮膚再発がよくみられるものの、通常は非常に良好な予後が保たれる 。
である 。
 組織学的には、未分化、多形性または免疫芽球性の形態像を呈する大型の
 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症の確定診断には、
CD30 陽性(75%超で)細胞がびまん性、凝集合性のシート状に分布するこ
臨床所見と病理組織学的所見の相関を確認することが必須であ
a,b
とを特徴とする 。
り、病理学的検討のみに基づいて診断を下すことはできない。
 典型的な臨床所見としては、孤立性または限局性の結節または腫瘤(しばし
鑑別診断
ば潰瘍化)などがあり、約 20%の症例では多巣性に病変が生じる。
a,b
 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症は、皮膚を侵す CD30 陽性の
 約 10%の症例で皮膚外病変が生じ、通常は所属リンパ節が侵される 。
他の病態と鑑別することが極めて重要であり、鑑別疾患としては
 まれな例を除き、PC-ALCL は ALK 陰性である
以下のものが挙げられる:
 リンパ腫様丘疹症(LyP)
 全身性リンパ腫(例、全身性 ALCL、ATLL、PTCL)
 リンパ腫様丘疹症(LyP)はリンパ腫に分類されているが(WHO-EORTC 分
 菌状息肉症(MF)(特に形質転換を来した MF、細胞傷害性
類)、一様に自然退縮する病態であることから、リンパ増殖性疾患として分類
T 細胞リンパ腫)といった他の CD30 陽性皮膚リンパ腫などの
b
するのが最善である可能性がある 。
他の皮膚疾患
 LyP は MF、PC-ALCL、全身性 ALCL、ホジキンリンパ腫など他のリンパ腫
 リンパ腫様薬物反応、節足動物による刺咬症、ウイルス感染症
d,e
と関連があると報告されている 。
などの良性疾患
 組織学的に不均一で、著明な炎症を背景として未分化、免疫芽球性またはホ
 リンパ腫様薬物反応は、特定の薬剤(例、アムロジピン、カルバ
マゼピン、セフロキシム、バルサルタン)との関連が報告されて
ジキン様の大型異型細胞がみられるが a、皮膚病変の進展に基づいて、いくつ
おり、組織学的には CD30 陽性の大型異型細胞との関連がみられ
かの組織学的亜型(A~D 型、CD30 陽性細胞)が定義されている d。
る。
 臨床的には、慢性、再発性かつ自然に退縮する丘疹結節状(集簇または汎発
a,b,d
 MF と原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖症は同時に併発す
性)の皮膚病変を特徴とする
。
ることがある。
診断(PCTLD-2)を参照
a
Ralfkiaer E, Willemze R, Paulli M, Kadin ME. Primary cutaneous CD30-positive
T-cell lymphoproliferative disorders. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et
al., eds. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues
(ed 4th). Lyon: IARC; 2008:300-301.
b
Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous
lymphomas. Blood 2005;105:3768-3785.
c
Benner MF, Willemze R. Applicability and prognostic value of the new TNM
classification system in 135 patients with primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma. Arch Dermatol 2009;145:1399-1404.
d
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus
recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive
lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous
anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011;118:4024-4035.
e
免疫表現型および形態像に重複がみられるため、リンパ節内に認められた CD30
陽性 T 細胞を HL と診断しないよう注意が必要である(Eberle FC, Song JY, Xi L,
et al. Nodal involvement by cutaneous CD30-positive T-cell lymphoma mimicking
classical Hodgkin lymphoma. Amer J Surg Pathol 2012;36:716-725.)。
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PCTLD-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
診断
必須:
 臨床像:概要と定義を参照
 臨床所見と病理学的所見との相関を確認する必要がある
 全身の皮膚診察による MF の所見の検索
 疑わしい部位の皮膚生検
 十分な生検検体(パンチ、切開、切除)の病理組織学的検討
 腫瘍を代表するパラフィンブロック 1 つ以上について、皮膚
T 細胞リンパ腫の診断に精通した病理医がすべてのスライドを
血液病理学的に検討すべきである。提供された検体で十分に診
断できない場合は再生検を施行する。
f,g
 皮膚生検での確定診断に十分な免疫表現型検査 :
h
 IHC:CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、βF1、ALK1
特定の状況で有用:
 皮膚生検時:
 広範囲な免疫染色:CD2、CD5、CD7、CD25、TIA1、
granzyme B、perforin、GM1、EBER-ISH
i
 分子生物学的解析:TCR 遺伝子再構成 (クローン性の評価)
 疑わしいリンパ節の摘出または切開生検(皮膚生検で確定診断が
得られない場合)
 CD30 陽性 ATLL を同定するため、HTLV-1 の抗体検査
 皮膚 ALCL
j
 LyP
形質転換を来した
CD30 陽性の菌状息肉症
精査(PCTLD-3)
を参照
菌状息肉症ガイドライン
(MFSS-1)を参照
f
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
典型的な免疫学的表現型:CD30+(>70%の細胞)、CD4+、CD2/CD5/CD3 の発現欠失(症例による)、CD8+(<5%)、細胞傷害性顆粒蛋白質陽性。
h
原発性皮膚 ALCL および LyP では、ALK1 陽性と t(2;5)転座は一般的に認められない。
i
TCR 遺伝子再構成の結果は慎重に解釈すべきである。クローン性の TCR 再構成は悪性疾患以外でも認められることがあり、また MF/SS の全例で確認できる
わけではない。一部の症例では、皮膚、血液、リンパ節の 2 つ以上で同一のクローンを確認することが有用となりうる。
j
リンパ腫様丘疹症(LyP)は悪性疾患とはみなされていないが、他のリンパ系腫瘍(菌状息肉症、古典的ホジキンリンパ腫または原発性皮膚 ALCL)の発症が
認められる。LyP では、合併したリンパ腫による全身性病変が疑われる場合に限り、病期分類のための検査を行うこと。
g
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PCTLD-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
精査
皮膚 ALCL
LyP
j
必須:
k
 全身の皮膚を含めた徹底的な身体診察 ;
末梢リンパ節領域の触診;肝腫大または
脾腫
 血算、白血球分画
 生化学検査(comprehensive metabolic
panel)
 LDH
 胸部/腹部/骨盤の造影 CT または全身
PET-CT
e,l,m
 病変リンパ節の生検
一部の症例で有用:
n
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査
 孤立性の皮膚 ALCL または画像検査で
皮膚外病変を認めない皮膚 ALCL で
は、骨髄穿刺および骨髄生検の実施は
しなくてもよい
必須:
k
 全身の皮膚を含めた徹底的な身体診察 ;
末梢リンパ節領域の触診;肝腫大または
脾腫
 血算、白血球分画
 生化学検査(comprehensive metabolic
panel)
 LDH
一部の症例で有用:
n
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査
 胸部/腹部/骨盤の造影 CT または全身
PET-CT j,o
 骨髄穿刺および骨髄生検(典型的な
LyP には施行しない)j,o
原発性皮膚
ALCL
所属リンパ節
病変を伴う皮
膚 ALCL
全身性 ALCL
一次治療
(PCTLD-4)
を参照
末梢性 T 細胞
リンパ腫
(TCEL-1)
を参照
LyP に対する一次
治療(PCTLD-5)
を参照
e
免疫表現型および形態像に重複がみられるため、リンパ節内に認められた CD30 陽性 T 細胞を HL と診断しないよう注意が必要である(Eberle FC, Song JY,
Xi L, et al. Nodal involvement by cutaneous CD30-positive T-cell lymphoma mimicking classical Hodgkin lymphoma. Amer J Surg Pathol 2012;36:716-725.)。
j
リンパ腫様丘疹症(LyP)は悪性疾患とはみなされていないが、他のリンパ系腫瘍(菌状息肉症、古典的ホジキンリンパ腫または原発性皮膚 ALCL)の発症が
認められる。LyP では、合併したリンパ腫による全身性病変が疑われる場合に限り、病期分類のための検査を行うこと。
k
病変の大きさと数のモニタリングが治療効果判定の参考となる。
l
原発性皮膚 ALCL および大細胞変異を来たした MF でリンパ節腫大を伴う場合、診断が全身性 ALCL である可能性を考慮すること。
m
病変部につながるリンパ節腫大のみが認められる場合は、診断は原発性皮膚 ALCL でよい。
n
妊娠中は、多くの skin-directed therapy および全身療法が禁忌、もしくは安全性が不明である。個々の薬剤情報を参照。
o
リンパ腫の合併を除外するためにのみ施行される。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PCTLD-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
亜型
進展度
フォローアップ s
一次治療
奏効
q
孤立性
または
集簇病変
外科的切除±放射線療法
または
放射線療法 q
多巣性
病変
メトトレキサート(100mg 以下で週 1 回)
または
放射線療法 q
または
レチノイド内服 r
または
Pralatrexate
または
ブレンツキシマブ ベドチン
または
無症状の場合、経過観察
または
インターフェロン α(カテゴリー2B)
原発性皮
膚 ALCLp
所属リンパ節病変を伴う
皮膚 ALCL(全身性
ALCL を除く)
最大 44%の症例で病変の退縮が得られる。
q
放射線療法の原則(NHODG-D)を参照。
r
症例報告からの限定的データに基づく(例、bexarotene)。
s
時間の経過とともに菌状息肉症が発生することがあるため、フォロ
ーアップ中には徹底的な皮膚診察を継続して行うこと。
再発の有無
を経過観察
無効/難治性
メトトレキサート±放射線療法 q
または
Pralatrexate±放射線療法 q
または
ブレンツキシマブ ベドチン±放射線療法 q
または
一部の症例では CHOP または CHOEP±放
射線療法 q
または
一部の症例では放射線療法 q
p
再発/難治例
t
奏効 t
再発の有無
を経過観察
無効/難治性
奏効
 病変が皮膚に限定している場
合は、初回治療の選択肢で再
治療
 多発皮膚病変または皮膚外病
変については、以下を参照
再発の有無
を経過観察
 臨床試験
 同じレジメンで治療(難治性
または不耐容の患者以外)
 一次治療で使用しなかった代替
レジメン
 菌状息肉症用の「カテゴリーC
全身療法」(SYST-CAT C)で
治療(MFSS-A を参照)
無効/難治性
皮膚病変の奏効もしくは臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するた
め、維持または漸減レジメンを考慮すべきである。再発した患者では、同じ治療法で良好な
反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、難治例に対する治療に進む前に、反
応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を行うべきである。一次治療後に
再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参加を考慮してもよい。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PCTLD-4
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
亜型
進展度
病変が限局的で、
症状なし
リンパ
腫様丘
疹症
(LyP)
病変が広範
または症状
あり
一次治療
経過観察(無症状の場合は
望ましい)
または
外用ステロイド
または
光線療法
経過観察
または
メトトレキサート
(10~35mg を週 1 回 u)
または
光線療法
または
レチノイド内服 r
または
外用ステロイド
または
外用 mechlorethamine
(ナイトロジェンマスタード)
フォローアップ v
再発/難治例
症状なし
経過観察を継続
または
外用ステロイド
症状あり
一次治療で使用しなかった
代替レジメンで治療
または
他のレジメン
奏効 w
再発の有無
を経過観察
無効/難治性
臨床試験
または
経過観察
または
再治療または一次治
療で使用しなかった
代替レジメンで治療
難治性の場合
ブレンツキシ
マブ ベドチン
または
臨床試験
r
症例報告からの限定的データに基づく(例、bexarotene)。
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus
recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive
lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous
anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011;118:4024-4035.
v
二次的なリンパ系腫瘍の発生リスクが高いため、生涯のフォローアップが必要
となる。フォローアップ中は徹底的な皮膚診察を継続して行う。
u
w
奏効もしくは臨床的有益性が得られた患者には、奏効期間を最大限に延長するた
め、維持または漸減レジメンを考慮してもよい。再発した患者では、同じ治療法で
良好な反応が得られることが多い。PR と判定された患者には、難治例に対する治
療に進む前に、反応を改善させるため、一次治療用の別の選択肢による治療を行う
べきである。一次治療後に再発または不変と判定された患者には、臨床試験への参
加を考慮してもよい。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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PCTLD-5
NCCN Guidelines Version 2.2015
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
参考文献
一般的なアプローチ/全身管理の概要
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus
recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative
disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma.
Blood 2011;118:4024-4035.
Vergier B, Beylot-Barry M, Pulford K, et al. Statistical evaluation of diagnostic and prognostic
features of CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 65
cases. Am J Surg Pathol 1998;22:1192-1202.
Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, et al. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the
Stanford experience in lymphomatoid papulosos and primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma. J Am Acad Dermatol 2003;49:1049-1058.
Woo DK, Jones CR, Vanoli-Stolz MN, et al. Prognostic factors in primary cutaneous
anaplastic large cell lymphoma: characterization of clinical subset with worse outcome. Arch
Dermatol 2009;145:667-674.
Skin-directed therapy
外用ステロイド
Paul MA, Krowchuk DP, Hitchcock MG, et al. Lymphomatoid papulosis: successful weekly
pulse superpotent topical corticosteroid therapy in three pediatric patients. Pediatr Dermatol
1996;13:501-506.
光線療法
Wantzin GL, Thomsen K. PUVA-treatment in lymphomatoid papulosis. Br J Dermatol
1982;107:687-690.
外用ナイトロジェンマスタード
Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, et al. Long-term efficacy, curative potential, and
carcinogenicity of topical mechloethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J
Am Acad Dermatol 1989;20:416-428.
放射線療法
Yu JB, McNiff JM, Lund MW et al. Treatment of primary cutaneous CD30+ anaplastic large
cell lymphoma with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:1542-1545.
全身療法
メトトレキサート
Everett MA. Treatment of lymphomatoid papulosis with methotrexate. Br J Dermatol
1984;111:631.
Vonderheid EC, Sajjadian A, Kaden ME. Methotrexate is effective for lymphomatoid
papulosis and other primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders. J Am Acad
Dermatol 1996;34:470-481.
Fujita H, Nagatani T, Miyazawa M et al. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
successfully treated with low-dose methotrexate. Eur J Dermatol 2008;18:360-361.
Pralatrexate
Horwitz SM, Kim YH, Foss F, et al. Identification of an active, well-tolerated dose of
pralatrexate in patients with relapsed or refractory cutaneous T cell lymphoma. Blood
2012;119:4115-4122.
レチノイド内服
Nakamura S, Hashimoto Y, Nishi K, et al. Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative
disorder successfully treated with etretinate. Eur J Dermatol 2012;22:709-710.
Krathen RA, Ward S, Duvic M. Bexarotene is a new treatment option for lymphomatoid
papulosis. Dermatology 2003;206:142-147.
Wyss M, Dummer R, Dommann SN, et al. Lymphomatoid papulosis: treatment with
recombinant interferon alfa-2a and etretinate. Dermatology 1995;190:288-291.
Sheehy JM, Catherwood M, Pettengeil R, et al. Sustained response of primary cutaneous
CD30+ anaplastic large cell lymphoma to bexarotene and photopheresis. Leuk Lymphoma
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インターフェロン
Proctor SJ, Jackson GH, Lennard AL, et al. Lymphotoid papulosis: response to treatment
with recombinant interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1992;10:170.
Yagi H, Tokura Y, Furukawa F, et al. Th2 cytokine mRNA expression in primary cutaneous
CD30+ lymphoproliferative disorders: successful treatment with recombinant interferongamma. J Invest Dermatol 1996;107:827-832.Schmuch M, Topar G, Illersperger B, et al.
Therapeutic use of interferon-alpha for lymphomatoid papulosis. Cancer 2000;89:1603-1610.
ブレンツキシマブ ベドチン
Tetzlaff M, Clos AL, Gangar P, Talpur R. Phase II Trial Of Brentuximab Vedotin For CD30+
Cutaneous T-Cell Lymphomas and Lymphoproliferative Disorders [abstract]. Blood
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Broccoli A, Derenzini E, Pellegrini C, et al. Complete response of relapsed systemic and
cutaneous anaplastic large cell lymphoma using brentuximab vedotin: 2 case reports. Clin
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Mody K, Wallace JS, Stearns DM, et al. CD30+ cutaneous T cell lymphoma and response to
brentuximab vedotin: 2 illustrative cases. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;13:319-323.
Desai A, Telang GH, Olszewski AJ. Remission of primary cutaneous anaplastic large cell
ymphoma after a brief course of brentuximab vedotin. Ann Hematol 2013;92:567-568.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PCTLD-A
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
T細胞大顆粒リンパ球性白血病
精査
診断
a,b
必須 :
 末梢血塗抹標本での細胞診;腎臓形または円形の
核とアズール顆粒を含む豊富な細胞質を特徴とす
る大型リンパ球を認める
 末梢血のフローサイトメトリー
c
 骨髄穿刺および骨髄生検
d
 確定診断に十分な免疫表現型検査
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー
分析:CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、
CD16、CD56、CD57、CD28、TCRαβ、
TCRγδ、CD45RA、CD62L
 免疫染色パネル:CD3、CD4、CD5、CD7、
CD8、CD56、CD57、EBER、TCRβ、TCRγ、
TIA1、granzyme B、granzyme M
e
 分子生物学的解析による遺伝子再構成の検出 :
TCRβ、TCRγ
特定の状況で有用:
 フローサイトメトリーによるクローン性の評価:
TCR Vβ
 遺伝子変異分析:STAT3 および STAT5B
必須:
 病歴聴取と身体診察:脾腫、肝腫大の評価;リン
パ節腫大の有無(まれ)
a
 自己免疫疾患の有無 (特に関節リウマチ
[RA])
 Performance Status
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 血清学的検査:HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2
 ウイルス DNA または RNA の PCR:HBV、
HCV、EBV、CMV
T-LGL
白血病
治療の適応
(LGLL-2)
を参照
一部の症例で有用:
 自己免疫疾患の血清学的マーカー(例、RF、
ANA、ESR)
 肝臓/脾臓の超音波検査
 胸部/腹部/骨盤造影 CT(診断可能な画質)
f
 心エコー検査
a
T 細胞大顆粒リンパ球性(LGL)白血病の患者では、関節リウマチなどの自己免
疫疾患を発症することがある。骨髄機能不全を来す疾患の患者では、臨床的意義
のない T 細胞 LGL の小さなクローンが同時に検出されることがある。
b
反応性の LGL リンパ球増加症を除外する必要がある。単クローン性の少数
(500/μL 未満)の LGL または多クローン性の LGL 増加が認められる無症状の患
者では、6 ヵ月ごとに末梢血のフローサイトメトリーおよび TCR 遺伝子再構成の
検査を繰り返すべきである。
c
確定診断は出来るだけした方がよい。特に、T-LGL 数が 500/μL 未満の症例や血
球減少のある症例では確定診断をつけることが不可欠である。
d
T-LGL の典型的な免疫学的表現型は以下である:CD3+ CD8+ CD16+ CD57+
CD56- CD28- CD5 dim かつ/または CD7 dim CD45RA+ CD62L- TCRαβ+
TIA1+ granzyme B+ granzyme M+。
e
TCR 遺伝子再構成の結果は慎重に解釈すべきである。クローン性の TCR 遺伝
子再構成を示すが、細胞形態および免疫学的表現型検査で異常な T 細胞集団を
認めない場合、それだけで T 細胞腫瘍とは診断できない。こうした現象は、健
常者でも認められること。
f
原因不明の息切れまたは右心不全がみられる患者では。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
LGLL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
T細胞大顆粒リンパ球性白血病
治療の適応
一次治療
治療効果
(4 ヵ月後)
フォローアップ
二次治療
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
9
 好中球数<0.5×10 /L
 ヘモグロビン<10g/dL
または赤血球輸血の必要
がある場合
9
 血小板数<50×10 /L
 治療を要する自己免疫疾
患(典型的には RA)
 症状を伴う脾腫
 重度の B 症状
 肺動脈高血圧症
適応なし
適応あり
経過観察
低用量メトトレキサ
ート±ステロイド g
または
シクロホスファミド
g
±ステロイド
または
シクロスポリン g
CR/PR
初回治療
を継続
無効 i
別の一次治療
の選択肢を継
続
h,i
一次治療のす
べての選択肢
で無効または
進行または難
治性
CR/PR i
 臨床試験
j
 プリンアナログ
k
 アレムツズマブ
 摘脾
上記参照
g
自己免疫疾患のある患者では、メトトレキサート±ステロイドが有益となる可能性があり、貧血のある患者の一次または二次治療では、シクロホスファミドまた
はシクロスポリンが選択肢となりうる。Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011;117(10):2764-74.
h
9
9
9
完全奏効は次のように定義される:血算値の回復(Hgb>12g/dL、好中球数>1.5×10 /L、血小板数>150×10 /L)、かつリンパ球増加の解消(<4×10 /L)、
9
9
9
かつ末梢血 LGL 数が正常範囲内(<0.5×10 /L)。部分奏功は次のように定義される:Hgb>8g/dL、かつ好中球数>0.5×10 /L、かつ血小板数>50×10 /L へ血
液学的パラメータが回復し、輸血を要しない。Bareau B, Rey J, Hamidou M, et al. Analysis of a French cohort of patients with large granular lymphocyte
leukemia: a report on 229 cases. Hematologica 2010;95:1534-1541.
i
シクロホスファミドによる治療については、二次性白血病のリスクが増大することから、無効の場合は 4 ヵ月までに制限し、4 ヵ月後に PR が認められた場合で
も 12 ヵ月までに制限すること。
j
LGL 白血病ではペントスタチン、クラドリビンおよびフルダラビンが使用されている。
k
アレムツヅマブは現在では販売されていないが、臨床使用のために入手できる場合がある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
LGLL-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
診断
必須 a:
b
 HTLV-1 の血清学的検査 :ELISA 法と ELISA 陽性時の確
認のためのウェスタンブロット法。ウェスタンブロット法
で確実な結果が得られない場合は、HTLV-1 の PCR 法を
行うことができる。
c
 血算および末梢血塗沫標本での異型細胞の検索 :慢性型
d
におけるリンパ球増加(成人では好中球数>4000/μL)
e
 末梢血のフローサイトメトリー
特定の状況で有用:
 以下の場合は、リンパ節(切除)、皮膚、消化管または骨
髄などの疑わしい病変の生検 f が必要となる:
 末梢血で診断を確定できない場合、または
 基礎にある感染症(結核、ヒストプラズマ症、トキソプ
ラズマ症など)を除外する場合
 生検を行う場合、パラフィン切片での免疫組織化学検査
に推奨されるパネル g,h:CD3、CD4、CD5、CD7、
CD8、CD25、CD30
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
診断カテゴリーd
精査
必須:
 完全な病歴と診察(全身の皮膚診察を含む)
 電解質、BUN、クレアチニン、血清カルシウム、血
清 LDH
 胸部/腹部/骨盤/頸部 CT
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定
している場合)
一部の症例で有用:
 上部消化管内視鏡検査
 症状のある患者では全身骨 X 線検査
 寄生虫に関する便検査(糞線虫の可能性が最も高
い)
 PET-CT
 中枢神経系評価:急性型またはリンパ腫型の全患者
と神経症状がみられる患者では CT、MRI および/ま
たは腰椎穿刺
慢性型/くすぶり
型に対する一次
治療(ATLL-2)
を参照
急性型に対する
一次治療
(ATLL-3)を
参照
リンパ腫に対
する一次治療
(ATLL-3)を
参照
a
ATLL の診断には、腫瘍病変の病理組織学的および免疫表現型検査、末梢血塗抹
標本での形態学的評価および免疫表現型検査、ならびに HTLV-1 の血清学的検査
が必要である。
b
地域別に HTLV-1 の感染率を示したマップを参照。
c
典型的な ATL 細胞(「flower cell」)は、核は特徴的に分葉化しており、クロマ
チンは均質かつ緻密で、核小体は小さいか認められず、細胞質は無顆粒で好塩基
性であるが、形態学的には多様なバリエーションが存在する。他の規準を満たさ
ない場合の診断には、末梢血の形態学的評価において異型細胞が 5%以上を占め
なければならない。
d
Shimoyama M and members of The Lymphoma Study Group. Diagnostic criteria
and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report
from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol 1991;79:428-437.
e
典型的な免疫表現型:CD2+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7- CD8- CD25+ CD30-/+
TCRαβ+。診断するには、異常な免疫表現型を示す T リンパ球が末梢血中で 5%
以上を占めている必要がある。
f
骨髄浸潤は独立した予後不良因子である。
g
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝
子検査の利用(NHODG-A)を参照。
h
通常は CD2、CD5、CD25、CD45RO、CD29、T 細胞受容体 αβ および HLA-DR
の発現を認める CD4 陽性 T 細胞。大半の症例では、CD7-かつ CD26-で、CD3
の発現量が低い。まれな症例では、CD8 陽性もしくは CD4/CD8 二重陽性または
二重陰性である。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-1
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
ATLL の亜型 d
慢性型/くすぶり型
一次治療 i
臨床試験
または
経過観察
または
臨床的に適応があれば skin-directed
therapy(菌状息肉症/セザリー症候群
[MFSS-A]を参照)
または
ジドブジンおよびインターフェロン j,k
最初の治療効果
(2 ヵ月時点)
奏効例 l
非奏効例 l
d
i
j
k
l
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
ジドブジンおよびインター
フェロンによる治療を継続
臨床試験
または
化学療法
(推奨される治療レジメン
[ATLL-B]を参照)
または
最善の支持療法
Shimoyama M and members of The Lymphoma Study Group. Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report
from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol 1991;79:428-437.
支持療法:スルファメトキサゾール/トリメトプリムによる感染予防+糞線虫症の予防が推奨される。
臨床試験の場合を除き、治療に対する反応が得られないか進行がみられた場合は、ジドブジンおよびインターフェロンによる治療は中止すべきである。臨床的有
益性を示す所見がみられる場合は、最良の効果が得られるまで治療を継続すべきである。生命を脅かす症状が現れた場合は、2 ヵ月の期間より前に治療を中止する
ことができる。
ジドブジンおよびインターフェロンに関する参考文献(ATLL-C)を参照。
ATLL の治療効果判定規準(ATLL-A)を参照。奏効例には、CR、不確定 CR および PR が含まれる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
ATLL の亜型 d
急性型 m
リンパ腫型 m,n,o
一次治療 i
臨床試験
または
ジドブジンおよびインター
j,k
フェロン
または
化学療法
(推奨される治療レジメン
[ATLL-B]を参照)
臨床試験
または
化学療法
(推奨される治療レジメン
[ATLL-B]を参照)
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
最初の治療効果
(2 サイクル後)
奏効例 l
前治療を継続
または
同種造血幹細胞移植を考慮
非奏効例
臨床試験
または
支持療法
または
まだ用いていない別の治療法:
 ATLL-B を参照、または二次治療に
ついては TCEL-B を参照
または
 ジドブジンおよびインターフェロン
奏効例
l
化学療法を継続
または
同種造血幹細胞移植を考慮
l
臨床試験
または
支持療法
または
化学療法(二次治療について
は TCEL-B を参照)
非奏効例 l
d
i
j
Shimoyama M and members of The Lymphoma Study Group. Diagnostic criteria
and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report
from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol 1991;79:428-437.
支持療法:スルファメトキサゾール/トリメトプリムによる感染予防+糞線虫症
の予防が推奨される。
臨床試験の場合を除き、治療に対する反応が得られないか進行がみられた場合
は、ジドブジンおよびインターフェロンによる治療は中止すべきである。臨床的
有益性を示す所見がみられる場合は、最良の効果が得られるまで治療を継続すべ
きである。生命を脅かす症状が現れた場合は、2 ヵ月の期間より前に治療を中止
することができる。
奏効例
同種造血
幹細胞移
植を考慮
l
奏効例 l
同種造血
幹細胞移
植を考慮
k
ジドブジンおよびインターフェロンに関する参考文献(ATLL-C)を参照。
ATLL の治療効果判定規準(ATLL-A)を参照。奏効例には、CR、不確定 CR
および PR が含まれる。
m
長期治療の有効性は限定的である。移植が有益となっている少数例の症例集積
研究の報告がある。確定的な治療法はない。
n
抗ウイルス療法は有効ではない。
o
CNS 予防:髄腔内化学療法が推奨される(メトトレキサートおよびシタラビ
ンおよびステロイド)。
l
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
ATLL の治療効果判定規準 a
治療効果
定義
リンパ節
節外腫瘤
脾臓、肝臓
皮膚
末梢血
骨髄
完全寛解*
すべての病変の消失
正常
正常
正常
正常
正常†
正常
不確定完全
寛解*
Bulky 病変における安
定した残存腫瘤
75%以上の
‡
減少
75%以上の
‡
減少
正常
正常
正常†
正常
部分寛解*
病変の退縮
50%以上の
減少‡
50%以上の
減少‡
増大なし
50%以上の
減少
50%以上の
減少
無関係
安定*
完全/部分寛解が得られ
ないが、進行もない
大きさの変化
なし
大きさの変化
なし
大きさの変化
なし
大きさの変化
なし
変化なし
変化なし
再発または
進行
新たな病変の出現また
は既存の病変の増大
新たな出現ま
たは 50%以上
の増加§
新たな出現ま
たは 50%以上
の増加§
新たな出現ま
たは 50%以上
の増加
50%以上の
増加
50%以上の
#
増加
再出現
* 各規準を最低でも 4 週間満たす必要がある。
†
Flower cell が 5%未満を維持する場合は、flower cell を含むリンパ球数が
9
4×10 /L 未満であれば、完全寛解を得たと判断する。
‡
測定可能病変の長径と短径の積和により計算する。
a
§
♯
測定可能病変の積和が最低値から 50%以上 j 増加した場合と定義される。
Flower cell 数が最低値から 50%以上増加し、かつ flower cell を含むリンパ
9
球数が 4×10 /L を超える場合と定義される。
Tsukasaki K, Hermine O, Bazarbachi A, et al. Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma:
A proposal from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2009;27:453-459.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
(アルファベット順)
a
 化学療法
 CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)
 CHOEP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、prednisone)
 Dose-adjusted EPOCH(エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン)
 Hyper-CVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)と大量メトトレキサート
およびシタラビンを交互
a
これらのレジメンの使用に関する公表データはない;しかし、ATLL の治療用に NCCN 加盟施設で使用されている。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-B
NCCN Guidelines Version 2.2015
成人T細胞白血病/リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
ジドブジンおよびインターフェロンに関する参考文献
ジドブジンおよびインターフェロン
Bazarbachi A, Hermine O. Treatment with a combination of zidovudine and alpha-interferon in naive and pretreated adult T-cell
leukemia/lymphoma patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;13 Suppl 1:S186-190.
Bazarbachi A, Plumelle Y, Carlos Ramos J, et al. Meta-analysis on the use of zidovudine and interferon-alfa in adult T-cell
leukemia/lymphoma showing improved survival in the leukemic subtypes. J Clin Oncol 2010;28:4177-4183.
Hermine O, Allard I, Levy V, Arnulf B, Gessain A, Bazarbachi A. A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferonalpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 2002;3:276-282.
Hodson A, Crichton S, Montoto S, et al. Use of zidovudine and interferon alfa with chemotherapy improves survival in both acute and
lymphoma subtypes of adult T-cell leukemia/lymphoma. J Clin Oncol 2011;29:4696-4701.
White JD, Wharfe G, Stewart DM, et al. The combination of zidovudine and interferon alpha-2B in the treatment of adult T-cell
leukemia/lymphoma. Leuk Lymphoma 2001;40:287-294.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ATLL-C
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
T細胞前リンパ球性白血病
診断
必須:
 組織型は診断に必須ではない
 形態学的評価のための末梢血塗沫標本の分析
 確定診断のための末梢血検体でのフローサイトメト
リーa
 TdT, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8,
CD52, TCRαβ
 細胞遺伝学的検査: inv(14)(q11;q32)、
t(14;14)(q11;q32)、t(X;14)(q28;q11)、8 トリソミー
特定の状況で有用となる検査:
 以下を検出する分子生物学的分析:TCRβ、TCRγ 遺
伝子の再構成、MTCP1 遺伝子の再構成、ATM 変
異、TCL1 の過剰発現
 骨髄生検
 IHC パネル:CD1a、TdT、CD2、CD3、CD5、
TCL1
精査
必須:
 徹底した病歴聴取と診察(徹底的な皮膚診
察を含む)およびリンパ節、脾臓、肝臓の
評価。
 Performance Status
 LDH、電解質、BUN、クレアチニン
 血算、白血球分画
 胸部/腹部/骨盤 CT
一部の症例で有用となる検査:
 MUGA スキャン/心エコー検査(治療にアン
トラサイクリン系またはアントラキノン系
薬剤が含まれる場合)
 骨髄評価
 PET-CT
 HTLV-1 の血清学的検査:ELISA 法と
ELISA 陽性時の確認のためのウェスタンブ
ロット法
 Alemtuzumab による治療を考慮している場
合は、活動性感染症のスクリーニングと
CMV の血清学的検査を考慮する
症状なし
症状あり
b
進行または症
状出現まで経
過観察
TPLL-2 を参照
a
典型的な免疫表現型:CD1a-、TdT-、CD2+、sCD3+/-、cCD3+/-、CD5+、CD7++、CD52++、TCRαβ+、CD4+/CD8-(65%)、CD4+/CD8+(21%)、
CD4-/CD8+(13%)。
b
少数の患者では、症状がみられない場合があり、様々な期間にわたってインドレントな経過をたどる可能性がある。このような一部の症例では、待機的な
経過観察が妥当な選択肢の 1 つとなる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TPLL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
T細胞前リンパ球性白血病
症状あり
初回治療 c
初回治療の効果
地固め療法 c
完全
または
部分奏効
同種造血幹細胞移植を考
慮(ドナーを確保できる
場合)
症状あり
 臨床試験(望ましい)
d
e
 静注 alemtuzumab の単剤投与
e
 alemtuzumab を含む多剤併用レジメン
 FMC(フルダラビン、ミトキサントロ
ン、シクロホスファミド)に続いて
alemtuzumab 静注 d
d
 alemtuzumab 静注 およびペントスタ
チン
無効
または
進行
二次治療 c
 臨床試験(望ましい)
 初回治療で使用されな
かった代替レジメンを
考慮
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの
再活性化(NHODG-B)を参照
c
治療に関する参考文献(TPLL-A)を参照。
T-PLL 患者では皮下投与での有効性が劣ることを示したデータに基づき、alemtuzumab は皮下投与より静脈内投与の方が望ましい(Dearden CE, Khot A, Else M,
et al. Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukaemia: Comparing efficacy in a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route.
Blood 2011;118:5799-5802)。
e
CMV の再活性化に対するモニタリングを行うこと。Alemtuzumab±プリンアナログで治療を行う場合は、ヘルペスウイルスおよび PCP の感染予防が推奨される。
d
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TPLL-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
T細胞前リンパ球性白血病
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療に関する参考文献
Alemtuzumab
Dearden CE, Matutes E, Cazin B, et al. High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH-1H. Blood 2001;98:1721-1726.
Keating MJ, Cazin B, Coutre S, et al. Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has
failed. J Clin Oncol 2002;20:205-213.
Dearden CE, Khot A, Else M, et al. Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukaemia: Comparing efficacy in a series treated intravenously and a study piloting
the subcutaneous route. Blood 2011;118:5799-5802.
Alemtuzumab+ペントスタチン
Ravandi F, Aribi A, O'Brien S, et al. Phase II study of alemtuzumab in combination with pentostatin in patients with T-cell neoplasms. J Clin Oncol 2009;27:5425-5430.
FMC(フルダラビン、ミトキサントロン、シクロホスファミド)に続いて alemtuzumab
Hopfinger G, Busch R, Pflug N, et al. Sequential chemoimmunotherapy of fludarabine, mitoxantrone, and cyclophosphamide induction followed by alemtuzumab
consolidation is effective in T-cell prolymphocytic leukemia. Cancer 2013;119:2258-2267.
同種造血幹細胞移植
Castagna L, Nozza A, Bertuzzi A, Siracusano L, Timofeeva I, Santoro A. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced intensity conditioning in
primary refractory prolymphocytic leukemia: graft-versus-leukemia effect without graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2001;28:1155-1156.
Kalaycio ME, Kukreja M, Woolfrey AE, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for prolymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:543-547.
Murase K, Matsunaga T, Sato T, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in a patient with T-prolymphocytic leukemia with small-intestinal involvement. Int J Clin
Oncol 2003;8:391-394.
Wiktor-Jedrzejczak W, Dearden C, de Wreede L, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in T-prolymphocytic leukemia: A retrospective study from the European
Group for Blood and Marrow Transplantation and the Royal Marsden Consortium. Leukemia 2012;26:972-972.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
TPLL-A
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
診断 a
必須:
 腫瘍を代表するパラフィンブロックの 1 つ以上における
すべての標本の血液病理学的検討。コンサルト検体が診
断に適さない場合には再生検を行う。
 FNA または針生検単独はリンパ腫の初回診断には適さな
b
い 。
 切除生検や切開生検用の組織が容易に得られない特別な
状況においては、針生検と、鑑別診断(免疫組織化学検
査、フローサイトメトリー、抗原受容体遺伝子再構成を
検出する PCR 法、および主要な転座に関する FISH 法)
のための FNA 生検の併用で診断に十分な場合がある。
c,d
 確定診断に適した免疫表現型検査 。
 IHC パネル:臨床的に NKTL が強く疑われる場合は、
最初の検査パネルに以下を含めること:cCD3ε、
CD56、EBER-ISH e
特定の状況で有用となる検査:
 以下を検出する分子生物学的検査:TCR 遺伝子再構成
 IHC パネル:
 B 細胞系:CD20
 T 細胞系:CD2、CD7、CD8、CD4、CD5
 その他:CD30、Ki-67
亜型
精査
対象に含まれる
亜型:
節外性 NK/T 細胞リ
ンパ腫、鼻型
対象に含まれない
亜型:
 NK 細胞白血病
 前駆 NK 細胞腫瘍
a
本疾患の診療に熟練した施設で治療を行うことが望ましい。
診断時の生検組織において壊死がきわめて高頻度でみられ、それにより診断が大きく遅れること
がある。壊死のない組織を得る確率を高めるため、病変の辺縁部を含めた生検を行うこと。
明らかな病変が認められない部位においても、複数回の鼻咽頭生検を施行しておくことが有用で
ある。
c
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用
(NHODG-A)を参照。
d
典型的な NK 細胞免疫表現型:CD20-、CD2+、cCD3ε+(表面 CD3-)、CD4-、CD5-、CD7-/+、
CD8-/+、CD43+、CD45RO+、 CD56+、T 細胞受容体(TCR)αβ-、TCRγδ-、EBV- EBER+。
TCR および Ig 遺伝子は胚細胞型である(NK 細胞系の場合)。細胞傷害性顆粒蛋白(TIA1、
perforin、granzyme B)を通常発現している。典型的な T 細胞免疫表現型:CD2+ sCD3+
cCD3+、CD4、CD5、CD7、CD8 は一定せず、CD56+/- EBV-EBER+ TCRαβ または γδ+、細胞
傷害性顆粒蛋白+。TCR 遺伝子はクローナルに再構成している。
b
必須:
 身体診察:鼻咽頭病変(Waldeyer 輪を
含む)の十分な耳鼻咽喉科評価、精巣お
よび皮膚に注意すること
 Performance Status
 B 症状
 血算、白血球分画、血小板数
 LDH
 生化学検査(comprehensive metabolic
panel)
 尿酸
f
 骨髄生検+骨髄穿刺
 診断可能な画質での胸部/腹部/骨盤部の
造影 CT および/または PET-CT
 鼻腔、硬口蓋、前頭蓋窩、鼻咽頭のみを
対象とする CT または MRI
g
 NK/T 細胞リンパ腫の予後指標の算出
 MUGA スキャン/心エコー検査(治療に
アントラサイクリン系またはアントラキ
ノン系薬剤が含まれる場合)
h
 EBV のウイルス量
 治療前評価のための RT への同時紹介
一部の症例で有用となる検査:
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査
 妊孕性および精子保存に関する話し合い
 HIV
寛解導入
療法
(NKTL-2)
を参照
e
陰性の場合は別の診断を想定した病理学的検討を行うこと。
骨髄穿刺:リンパ球集簇はまれであるが、EBER-1 が陽性の場合は骨髄浸潤ありと
する。血球貪食像を認めることがある。
g
NK/T 細胞リンパ腫の予後指標(NKTL-A)を参照。
h
EBV のウイルス量は診断において重要であり、病勢モニタリングにおいても重要と
なりうる。陽性の結果は NK/T 細胞リンパ腫、鼻型の診断を支持する。EBV のウイ
ルス血症が正常化しない場合、病変残存を間接的に示しているものと考えるべきで
ある。
f
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NKTL-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
寛解導入療法
病期
リスク因子なし
I期
リスク因子
の評価
何らかのリスク因子
あり
鼻
II 期
IV 期
鼻以外 i
I~IV 期
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮
(NHODG-B を参照)
許可を得て改変:Kohrt H, Lee M, Advani R. Risk stratification in extranodal natural
killer/T-cell lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10:1395-1405. Available at:
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1586/era.10.130.
i
鼻以外の IE 期というまれな状況において、単一皮膚病変に対する病変部
RT を考慮することがある。
j
推奨される治療レジメン(NKTL-B)を参照。
臨床試験
または
j
RT 単独
または
同時併用化学放射線療法 j
または
j
逐次的化学放射線療法
臨床試験
または
同時併用化学放射線療法 j
または
逐次的化学放射線療法 j
RT 後の評価
(NKTL-3)を
参照
臨床試験
または
同時併用化学放射線療法 j
または
多剤併用化学療法レジメン
j
(pegaspargase ベース) ±
RT j
リスク因子
(NKTL-A の NK/T 細胞リンパ腫の予後指標の評価項目を含む)
includes elements of NK/T-cell Lymphoma PI on NKTL-A)
 年齢>60 歳
 局所腫瘍浸潤(LTI);
 B 症状あり
骨または皮膚
 ECOG PS≧2
 Ki-67 強陽性の組織学的所見
7
 LDH 高値
 EBV DNA 値≧6.1×10 コピー/mL
 所属リンパ節病変あり
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NKTL-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
治療効果 k
放射線療法後の評価
CR
I 期(リスク因
子の有無は問
わない)
l
PR
追加治療
経過観察
適格な場合は造血幹細胞移植
(HSCT)m
n
難治例
二次化学療法
または
最良の支持療法
CR または
PR
HSCT m を考慮
難治例
二次化学療法 n
または
最良の支持療法
鼻
放射線療法後の評価
 初回治療前に施行した
画像検査(CT、MRI ま
たは PET-CT)を再施行
する
 内視鏡検査での観察お
よび再生検
 EBV のウイルス量
II 期、
IV 期
鼻以外
i
I~IV 期
実施可能の場合は
HSCT m
k
許可を得て改変: Kohrt H, Lee M, Advani R. Risk stratification in extranodal natural
非ホジキンリンパ腫の Lugano 効果判定規準(NHODG-C)を参照。
killer/T-cell lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10:1395-1405.
ENT 評価で陰性の場合を含む。
m
適合ドナーがいる場合、同種移植が望ましい。
n
多剤併用化学療法レジメン(pegaspargase ベース)とする。推奨される治療レジメン(NKTL-B)を参照。
l
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NKTL-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NK/T 細胞リンパ腫の予後指標 a
すべての患者
血清 LDH 値>施設基準値上限
B 症状あり
N1~N3 のリンパ節病変あり、M1 ではない
Ann Arbor 分類の IV 期
リスク因子の数
Low
Low intermediate
High intermediate
High
a
0
1
2
3~4
Lee J, Suh C, Park YH, et al. Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type: A prognostic model from a retrospective multicenter study.
J Clin Oncol 2006;24:612-618.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NKTL-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン a
(アルファベット順)
多剤併用化学療法レジメン(pegaspargase ベース)
 AspaMetDex(pegaspargase、メトトレキサート、デキサメタゾン)(二次治療用のレジメンとして報告されている。)
 SMILE 療法(ステロイド[デキサメタゾン]、メトトレキサート、イホスファミド、pegaspargase、エトポシド)
同時化学放射線療法(CCRT)
 CCRT(照射 50Gy と DeVIC 療法[デキサメタゾン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン]3 コース)
 CCRT(照射 40~52.8Gy+シスプラチン)の後に VIPD 療法(エトポシド、イホスファミド、シスプラチン、デキサメタゾン)3 コース
逐次的化学放射線療法
 SMILE 療法の後に RT 45~50.4Gy
 VIPD 療法の後に RT 45~50.4Gy
放射線療法単独
 推奨腫瘍線量は 50Gy 以上
 治療早期または最初からの RT は、上部気道消化管の限局期節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型患者における OS および DFS の改善に重要な役
割を果たしてきた。
 最初からの RT は、特に I 期患者においてより長い生存をもたらす可能性がある。
a
レジメンに関する参考文献(NKTL-B 2 of 2)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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NKTL-B
1 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2015
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
参考文献
多剤併用化学療法レジメン
Yamaguchi M, Suzuki R, Kwong YL, et al. Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE)
chemotherapy for advanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma and leukemia. Cancer Sci 2008;99:1016-1020.
Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural
killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: The NK-Cell Tumor Study Group Study. J Clin Oncol 2011;29:4410-4416.
Jaccard A, Gachard N, Marin B, et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory
or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 2011;117:1834-1839.
同時併用化学放射線療法
Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al. Concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: an updated analysis of the
Japan clinical oncology group study JCOG0211. J Clin Oncol 2012;30:4044-4046.
Kim SJ, Kim K, Kim BS, et al. Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE,
nasal, extranodal NK/T-cell lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol 2009;27:6027-6032.
Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan
Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 2009;27:5594-5600.
放射線療法単独
Huang MJ, Jiang Y, Liu WP, et al. Early or up-front radiotherapy improved survival of localized extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type in the upper
aerodigestive tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:166-174.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NKTL-B
2 of 2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
移植後リンパ増殖性疾患
診断
精査
必須:
 病理組織検査と確定診断に十分な免疫表現型検査。
提供された検体で十分に診断できない場合は再生検
を施行する。
 IHC パネル:CD3、CD5、CD10、BCL6、
BCL2、IRF4/MUM1、CD20、CD79a、PAX5、
Ki-67、κ 鎖、λ 鎖
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解
析:CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD19、
CD20、CD10、κ 鎖、λ 鎖
 EBV-LMP1 または EBER-ISH によるエプスタイ
ン・バーウイルスの評価(EBV-LMP1 陰性ならば
EBER-ISH が推奨される)
必須:
 Performance Status
 アルブミン
 免疫抑制レジメン
 LDH、電解質、BUN、クレアチニ
ン
 血算、白血球分画
b
 B 型肝炎検査
 胸部/腹部/骨盤 CT
特定の状況で有用:
 追加の免疫表現型検査
 IHC パネル:CD15、CD30、CD45、CD7、
CD4、CD8、ALK、TIA-1、granzyme B、
CD57、CD56、CD138
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解
析:CD138、細胞質の κ 鎖および λ 鎖、CD30、
CD57、CD56、CD16、CD25、CD52
 以下を検出する分子遺伝学的分析:IgH 遺伝子の再
構成
a
 BCL6 遺伝子の変異分析
 サザンブロット法による EBV の評価
a
b
一部の症例で有用:
 MUGA スキャン/心エコー検査
(治療にアントラサイクリン系ま
たはアントラセネジオン系薬剤が
含まれる場合)
 骨髄評価
 PET-CT
 脳 MRI
 EBV PCR
 CMV PCR
 初回感染か再活性化かを調べる
EBV の血清学的検査
早期病変
多形性
一次治療
(PTLD-2)
を参照
単形性
古典的ホジキ
ンリンパ腫
NCCN ホジキンリンパ腫
ガイドラインを参照
BCL6 陽性の所見には免疫抑制薬の減量での効果不良との関連が報告されている。
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア
抗体を含める。危険因子がある患者と B 型肝炎の既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性となった場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサル
トする。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PTLD-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
移植後リンパ増殖性疾患
一次治療
PTLD の亜型
最初の治療効果
二次治療
完全奏効
免疫抑制の管理 g と EBV PCR
のモニタリング
残存または進行
リツキシマブの投与と
EBV PCR のモニタリング
完全奏効
 EBV PCR のモニタリングおよび:
 経過観察
または
 可能ならば RI の継続
±リツキシマブ維持療法
残存または進行
免疫化学療法
または
臨床試験
または
EBV 特異的細胞傷害性 T 細胞による
免疫療法(EBV が原因の場合)
完全奏効
フォローアップに関する適切な組織型
別ガイドラインを参照
免疫抑制薬の減量(RI)d
早期病変
d
全身性
 可能なら RI および:
f
 リツキシマブ単独
または
e
 免疫化学療法
限局性
 可能なら RI および:
 RT±リツキシマブ
または
 手術±リツキシマブ
または
 リツキシマブ単独
多形性
d
単形性
e
d
c
 可能なら RI および:
f
 リツキシマブ単独
または
e
 免疫化学療法
残存または進行
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの再活性化(NHODG-B)を参照
c
治療は個々の組織型に基づく。
d
RI 療法に対する反応は多様であり、患者を綿密にモニ
タリングする必要がある。RI は移植チームと連携して
行うべきである。
e
同時または逐次免疫化学療法については、推奨される
治療レジメン(PTLD-A)を参照。
f
症状が高度ではない患者または併存症のために化学療法
に耐えられない患者における段階的なアプローチの一部
として。
g
免疫抑制療法の再増量は、最初の RI の程度と同種臓器移
植片の性質を考慮しながら、個別化するべきである。こ
れらの決定は移植チームと連携して判断すべきである。
一次治療が RI であった場合は、続い
てリツキシマブまたは免疫化学療法
または
一次治療がリツキシマブ単剤療法であ
った場合は、続いて免疫化学療法 e
または
臨床試験
または
EBV 特異的細胞傷害性 T 細胞による
免疫療法(EBV が原因なら)
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PTLD-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
移植後リンパ増殖性疾患
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
推奨される治療レジメン
(アルファベット順)
併用免疫化学療法
 RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone)
a
 RCHOEP リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone、エトポシド)
 アントラサイクリン系薬剤に耐えられない健康状態不良の患者に対しては、具体的なレジメンは特定されていないが、以下
のものが選択肢に含まれる:
a
 RCVP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、prednisone)
a
 RCEPP(リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、prednisone、プロカルバジン)
a
 RCEOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、prednisone)
逐次免疫化学療法
2
 リツキシマブ 375mg/m を週 1 回投与×4 週間、続いて CHOP-21±リツキシマブを 9 週目の 1 日目から開始×4 サイクル
腫瘍崩壊症候群の予防を考慮(NHODG-B を参照)
モノクローナル抗体とウイルスの再活性化(NHODG-B)を参照
a
これらのレジメンの使用に関する公表データはないが、NCCN 加盟施設で PTLD の治療に用いられている。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
PTLD-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
キャッスルマン病
診断 a,b,c
必須:
 リンパ増殖性疾患の代表的なパラフィンブロック
1 つ以上から作成したすべての切片を血液病理学
的に検討する。提供された検体で十分に診断でき
ない場合は再生検を施行する。
穿刺吸引生検(FNA)または針生検のみでは一般
にキャッスルマン病の初期診断には適さない。切
除生検または切開生検が望ましい。
d
 確定診断のための適切な免疫表現型検査
 IHC パネル:κ/λ、CD20、CD3、CD5、
CD138、HHV-8 LANA-1
 EBER-ISH
特定の状況で有用:
 免疫グロブリンおよび TCR 遺伝子の再構成を検
出する分子遺伝学的解析(PCR)
e
IHC:Ki-67 陽性細胞数、免疫グロブリン重鎖 、
CD10、BCL2、BCL6、cyclin D1、CD21、
もしくは CD23、CD38、MUM-1、PAX-5
 フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解
析:κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
f
精査
必須:
 身体診察:リンパ節関連領域(Waldeyer 輪を含める)と
肝臓および脾臓の大きさに注意する
 Performance Status
g
 疾患の活動性の規準の評価
 血算、白血球分画、血小板数
 生化学検査(comprehensive metabolic panel)
 LDH、CRP、ESR
 β2 ミクログロブリン、血清蛋白電気泳動および尿電気泳動とそ
れらの免疫固定法、血清中免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン
定量
h
 HIV ELISA、PCR 法による HHV-8 DNA 測定、B 型肝炎検査 、
PCR 法による EBV DNA 測定
 PET-CT(望ましい)または診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影
CT
 妊娠可能年齢の女性では妊娠検査(化学療法を予定している場
合)
特定の状況で有用:
 HHV-8/KSHV 陽性または HIV 陽性の場合は、カポジ肉腫の合併
に対するスクリーニングが強く推奨される。
 骨髄生検+骨髄穿刺
 頸部造影 CT
 MUGA スキャン/心エコー検査(アントラサイクリン系またはア
ントラキノン系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合)
i
 sIL-6、sIL10、VEGF、尿酸、フェリチン
 C 型肝炎検査
 妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い
限局性
CD-2
を参照
多中心性
CD-3
を参照
e
a
キャッスルマン病を伴う AIDS 関連リンパ腫については、AIDS-1 を参
照。HIV 感染のない患者のキャッスルマン病を伴う DLBCL について
は、BCEL-1 を参照。
b
ヒアリン血管型(ほぼ常に単中心性、HHV8 陰性)と形質細胞型(多中
心性のことがあり、しばしば HHV8 陽性±HIV 陽性)の 2 種類がある。
c
DLBCL の 2 つの型が HHV8 陽性の PC 型と関連する:plasmablastic
(EBV 陰性)と「germinotropic」(EBV 陽性)。
d
成熟 B 細胞および NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/
遺伝子検査の利用(NHODG-A)を参照。
正常な形質細胞は IgG または IgA polytypic であるが、HHV8 陽性の形質細胞型では、形
質芽球が IgM λ である。
f
多発神経障害と単クローン性形質細胞障害が併発している場合は、POEMS 症候群に対す
る精査が推奨される。
g
疾患の活動性の規準(CD-A)を参照。
h
抗体療法+化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B 型肝炎検査の適応となる。
この検査には、危険因子のない患者では B 型肝炎表面抗原と B 型肝炎コア抗体を含め
る。B 型肝炎の危険因子あるいは既往がある患者では、e 抗原を追加する。陽性となった
場合は、ウイルス量を測定し、消化器専門医にコンサルトする。
i
急性期反応物質の測定が治療効果のモニタリングに有用となることがある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CD-1
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
キャッスルマン病
一次治療
二次治療
完全切除
経過観察
再発
外科的に
切除可能
再発
症状なし
経過観察
症状あり
下の外科的に切除不
能を参照
部分切除
限局性
CD
j
外科的に切除
不能
j
k
放射線療法
または
リツキシマブ
±prednisone
±シクロホスファミド
または
塞栓術を考慮
外科的に切
除可能
完全切除
経過観察
再発・
難治例 k
外科的に切除
不能
一次治療の選択肢で
未施行のもの
可能な場合は手術または
RT または塞栓術による局
所療法を考慮
または
リツキシマブによる全身
療法
±prednisone
±シクロホスファミド
または
HIV 陰性 HHV8 陰性患者
には siltuximab/トシリズ
マブを適用
Bulky 病変を認めない患者は RT 後に経過観察としてもよい。
DLBCL への組織学的形質転化もしくは他の悪性腫瘍または日和見感染症を除外するための生検を奨励する。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CD-2
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
キャッスルマン病
一次治療
HIV-1 陰性
HHV-8 陰性
MCD(疾患
の活動性の
規準 g を満た
すが臓器不
全はない)
奏効
 siltuximab の場合は、
進行するまで継続
 リツキシマブの場合
は、経過観察として進
行時に再治療
再発
k
難治例に対する治療
に進む前に一次治療
の別の選択肢で治療 o
無効
m
HIV-1 陽性/
HHV-8 陽性 i
または
HIV-1 陰性/
HHV-8 陽性
MCD(劇症型
の HHV 陽性
±臓器不全)
siltuximab
または
リツキシマブ
±prednisone
再発
リツキシマブ
(望ましい)
±リポソーマル・
ドキソルビシン
m
±prednisone
または ジドブジン
+ガンシクロビル/
バルガンシクロビル
併用療法±リツキシマブ
 CHOP
 CVAD
 CVP
 リポソーマル・ドキソル
ビシン
経過観察
奏効
再発 k
難治例に対する治療
難治例
または進行例
に進む前に一次治療
o (CD-4)
の別の選択肢で治療
無効
奏効
経過観察
再発 k
無効
m
g
k
l
疾患の活動性の規準(CD-A)を参照。
DLBCL への組織学的形質転化もしくは他の悪性腫瘍または日和見感染症を除
外するための生検を奨励する。
HIV 陽性患者には全例に多剤併用抗レトロウイルス療法(cART)を併用する
こと。
一次治療でリツキシマブまたは prednisone を投与する場合は、同時にカポジ肉
腫の治療が必要となる。
n
カポジ肉腫のある患者には、flare up を回避するために、リツキシマブとリポ
ソーマル・ドキソルビシンの併用が強く推奨される。
o
リツキシマブによる治療の完了から 6 ヵ月以上経過してからの進行の場合は、
リツキシマブ±prednisone を制約なしで繰り返すことができる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CD-3
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
キャッスルマン病
難治例または
進行例
単剤療法 p(望ましい)
±ガンシクロビル/バルガンシク
ロビル(HHV-8 陽性の場合)
 エトポシド[経口または静注]
 ビンクリスチン
 リポソーマル・ドキソルビシン
難治例または
進行例
g
k
再発・
k
難治例
奏効
経過観察
または
HHV-8 陽性の場合は、
バルガンシクロビル
維持治療
再発・
k
難治例
または
併用療法
±リツキシマブ(以前に投与して
いない場合)
 CHOP
 CVAD
 CVP
 リポソーマル・ドキソルビシン
p
無効
別の併用療法で治療
±リツキシマブ(以前に投
与していない場合)
 別の単剤または併用
療法を考慮
 ボルテゾミブ
±リツキシマブ
 トシリズマブ
 anakinra
 サリドマイド
±リツキシマブ
 lenalidomide
 高用量ジドブジン
+バルガンシクロ
ビル
 自家造血幹細胞移植
臓器不全のない無症状の患者には単剤療法が望ましく、臓器不全のある劇症例には併用療法が望ましい。
疾患の活動性の規準(CD-A)を参照。
DLBCL への組織学的形質転化もしくは他の悪性腫瘍または日和見感染症を除外するための生検を奨励する。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CD-4
NCCN Guidelines Version 2.2015
キャッスルマン病
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
疾患の活動性の規準 a
 発熱がある
 他の病因がない状態で、血清 C 反応性蛋白値が 20mg/L を超えて上昇する
 以下に示す他の MCD 関連症状のうち少なくとも 3 つが認められる
 末梢リンパ節腫大
 脾腫
 浮腫
 胸水
 腹水
 咳嗽
 鼻閉
 口腔乾燥
 発疹
 中枢神経症状
 黄疸
 自己免疫性溶血性貧血
a
Gérard L, Bérezné A, Galicier L, et al. Prospective study of rituximab in chemotherapy-dependent human immunodeficiency virus associated multicentric
Castleman's disease: ANRS 117 CastlemaB Trial. J Clin Oncol 2007;25:3350-3356.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
CD-A
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
一般原則
 形態学±臨床的特徴に基づき、専門的な検査を選択・解釈する。
 鑑別診断は形態学±臨床状況に基づく。
 形態学的診断に適した一般的な検査項目から開始し、鑑別診断に基づき抗体検査を限定して行う。
 臨床的に緊急の状況でないかぎり、不必要な抗体を多用する「ショットガン」検査は控えること。
 初回検査結果に基づき、抗原検査を付け足す。
 続いて必要であれば遺伝子検査を行う。
 免疫表現型+形態学が特異的でない場合は、臨床像に立ち返ること
次ページに続く(NHODG-A 2 of 11)
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NHODG-A
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
B 細胞抗原陽性 b,c(CD19、CD20、CD79a、PAX5)
 形態学
 細胞学
 小細胞
 中型細胞
 大細胞
 パターン
 びまん性
 節性、濾胞性、マントル、辺縁帯
 洞
 臨床像
 年齢(小児、成人)
 部位
 節性
 節外性、特定の部位
 免疫表現型
 ナイーブ B 細胞:CD5、CD23
 GCB 細胞:CD10、BCL6、FDC(CD21、CD23)
 Post-GCB 細胞:IRF4/MUM1、CD138
 免疫グロブリン重鎖および軽鎖(表面、細胞質、クラススイッチ、
軽鎖型)
 癌遺伝子産物:BCL2、cyclin D1、MYC、BCL6、ALK
 ウイルス:EBV、HHV8
 その他:CD43、Ki-67
 遺伝子検査
BCL2、BCL6、CCND1、MYC、ALK、MYD88、BRAF、IG 再構成
T または NK/T 細胞抗原陽性 b,c(CD2、CD3、CD5、CD7)
[かつ B 細胞抗原陰性]
 形態学
 未分化型 vs 未分化型以外
 表皮向性
 臨床像
 年齢(小児、成人)
 部位
 皮膚
 皮膚以外の節外部位(特定の部位)
 節性
 免疫表現型
 CD30、ALK*、CD56、βF1、細胞傷害性顆粒蛋白、CD4、
CD8、CD5、CD7、TCRαβ、TCRγδ、CD1a、TdT
 濾胞性 T 細胞:CD10、BCL6、CD57、CD279(PD1)
 ウイルス:EBV、HTLV1(クローン性)
 遺伝子検査
 ALK、TCR、HTLV1
*CD30 陽性の場合は常に ALK を検査する。
初回の形態学的、臨床的、免疫表現型解析
(NHODG-A 3 of 11)を参照
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけで
はない。
b
一部のリンパ系腫瘍は 汎白血球(CD45)、汎 B 細胞、 汎 T 細胞抗原を欠くことがある。形態学的および臨床的特徴で絞り込んだ鑑別診断(例えば、形質細胞骨
髄腫、ALK 陽性 DLBCL、形質芽細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、NK 細胞リンパ腫)に基づいて追加抗体を選択すべきである。
c
高分化型 B 細胞または特定の PTCL が疑われない限り、通常は汎 B 細胞マーカー1 つ(CD20)と汎 T 細胞マーカー1 つ(CD3)で検査を行う。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
初回の形態学的、臨床的、免疫表現型解析
小細胞
NHODG-A 4 of 11 を参照
中型細胞
NHODG-A 5 of 11 を参照
大細胞±未分化型の形態
NHODG-A 6 of 11 を参照
皮膚限局
NHODG-A 8 of 11 を参照
未分化型の形態
NHODG-A 9 of 11 を参照
皮膚限局
(未分化型以外の形態)
NHODG-A 10 of 11 を参照
節外性、皮膚以外に限局
(未分化型以外の形態)
NHODG-A 11 of 11 を参照
節性に限局
(未分化型以外の形態)
NHODG-A 11 of 11 を参照
B 細胞腫瘍
細胞系統:免疫表現型 d
(汎 B および汎 T 細胞抗原)
に基づく
または
形態学的/臨床的特徴から疑
う
T 細胞腫瘍
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査
が必要となるわけではない。
d
初回検査に、形態学的な鑑別診断と臨床的特徴に基づき選択した追加のマーカーを含めることが多い。
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非ホジキンリンパ腫
B 細胞腫瘍
小細胞:
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
cyclin D1del(11q)
CD23+
CLL
t(11;14)del(13q)
12 トリソミー del(17p)
cyclin D1+
CD5+
g
MCL
t(11;14)+
CD23-
パネル:CD5、CD10、
CD21、CD23、cyclin D1、
BCL2、BCL6、Ki-67、
CD11c、(CD25、
CD103)e
CD10+
CD5-
小細胞:
CD10-f
 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)
 マントル細胞リンパ腫(MCL)
 脾辺縁帯リンパ腫(SMZL)
 有毛細胞白血病(HCL)
 リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)
 節外性辺縁帯リンパ腫(MALT リンパ腫)(EMZL)
 節性辺縁帯リンパ腫(NMZL)
 濾胞性リンパ腫(FL)
Cyclin D1-h
t(11;14)BCL6+d
BCL2+
t(14;18)+g,i
f
CD103+e
CD25+
CD11c+
CLL
FL
HCL
細胞質 Ig-j
CD103-
細胞質 Ig+j
BRAF のシークエンスまたは
IHC による変異蛋白の確認
 形態学(MZ パターン)
 臨床的特徴(節外性、脾性)
MZL
偽濾胞性パターン、臨床的
特徴(BM)
CD5CLL
 形態学的特徴(MZ パター
ン、形質細胞様の特徴)、
遺伝学的所見(del 7q)
 臨床的特徴(脾腫、骨髄浸
潤、異常蛋白)
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々
の状況に基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となる
わけではない。
e
形態学的な鑑別診断にて HCL が含まれる場合のみ、血液もしくは骨髄検体でフ
ローサイトメトリーを施行する。
f
HCL のまれな症例は CD10+または CD5+であり、FL の一部の症例は CD10-で
ある。必要に応じて(まれ)BCL6 は有用な識別因子となる。MCL のまれな症例
で CD5-となる。
CD123+
annexin A1+g
g
h
i
j
MYD88
mut+
LPL
MYD88
mut-
MZL
必要に応じて確認目的で実施できる。
MCL で cyclin D1 と t(11;14)が陰性となるまれな症例が報告されている。この
診断は、専門医にコンサルトした上で、極めて慎重に判断すべきである。
濾胞性リンパ腫の 85%は BCL2+または t(14;18)+である。
κ および λ 軽鎖;IgG、IgM、IgA が役立つ。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
B 細胞腫瘍
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
CD5+
びまん性パターン
中細胞±starry sky
k
パターン
初回検査
パネル:CD5、
CD10、cyclin
D1、BCL2、
l
BCL6、Ki-67
m
cyclin D1+
MCL , blastoid variant
cyclin D1BCL6+/IRF4/MUM1+/-
 前リンパ球増加を伴う CLL
 DLBCL, NOS CD5+
 BCL6- MUM1-の場合、cyclin D1- MCL を考慮
BCL6+
BCL2-
MYC、
BCL2、BCL6
の FISH
CD10+
BCL6+
BCL2+
U-DLBCL/BL
BCL6-
形質細胞腫瘍を考慮
CD5-
中細胞
 バーキットリンパ腫(BL)
CD10 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)
 マントル細胞リンパ腫(MCL)、blastoid variant
 B 細胞リンパ腫(BCL)、分類不能型:DLBCL とバー
キットリンパ腫の中間型(U-DLBCL/BL)
BCL6+
BCL2IRF4/MUM1-
MYC、
BCL2、BCL6
の FISH
BCL6+/BCL2+
IRF4/MUM1+/-
U-DLBCL/BL
MYC+
BCL2BCL6-
BL
MYC+/BCL2+
BCL6+/-
U-DLBCL/BL
n
「double hit」を確認するための
MYC、BCL2、BCL6 の FISH
MYC+
BCL2BCL6-
BL?
MYC+/BCL2+
BCL6+/-
U-DLBCL/BL
「double hit」を確認するための
MYC、BCL2、BCL6 の FISH
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけ
ではない。
k
Starry sky パターンは、BL では典型的に認められ、U-DLBCL/BL ではしばしば認められる。
l
Ki-67 は一部のリンパ腫で予後因子となる。(例;マントル細胞リンパ腫。バーキットリンパ腫では典型的には 90%を超える。)MYC 再構成を予測すること、
または病型分類には有用ではない。
m
MCL では、まれに cyclin D1-となることがある。
n
BL では、まれに MYC 再構成が検出されないことがある。形態学的および臨床的特徴との相関が不可欠である。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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考察
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非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
B 細胞腫瘍
大細胞:
パネル o:
CD5、CD10、
BCL6、
IRF4/MUM1、
Ki-67l
cyclin D1+
Pleomorphic MCL
cyclin D1-
DLBCL, NOS CD5+
CD5+
CD10+
CD5-
DLBCL
大細胞:
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)、非特定型
 T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫(THRLBCL)
 中枢神経系原発 DLBCL
 皮膚原発 DLBCL、下肢型
 老人性 EBV 陽性 DLBCL(EBV+ DLBCL)
 慢性炎症に伴う DLBCL
 リンパ腫様肉芽腫症
 原発性縦隔(胸腺)大細胞型 B 細胞リンパ腫(PMBL)
 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫
 ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫
 形質芽細胞性リンパ腫
 HHV8 関連キャッスルマン病に発生する大細胞型 B 細胞リンパ
腫(LBCL in HHV8+ MCD)
 原発性体腔液性リンパ腫
 B 細胞リンパ腫、分類不能型:DLBCL と古典的ホジキンリンパ
腫(CHL)との中間型
 マントル細胞リンパ腫(MCL)、pleomorphic variant
CD10-
DLBCL, NOS GCB 型(BCL6+)
BCL6+
IRF4/MUM1-
DLBCL, NOS GCB 型
BCL6+
IRF4/MUM1+
Non-GCB
BCL6IRF4/MUM1+
Post-GCB
GCB = Germinal center B-cell like
パネル:CD20、
PAX5、CD138、
ALK1、CD30、
CD15、EBV-EBER、
HHV8、Ig 軽鎖および
重鎖(臨床的または形
態学的特徴に基づいて
更なる分析が必要と判
断される場合。具体的
な検査項目は鑑別診断
に応じて変化する。)
次ページに続く
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に
基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけではない。
l
Ki-67 は一部のリンパ腫で予後因子となる。(例;マントル細胞リンパ腫。バーキットリ
ンパ腫では典型的には 90%を超える。)MYC 再構成を予測すること、または病型分類
には有用ではない。
o
多形性 MCL の同定には CD5 を含める。CD5 が陽性の場合は、MCL を確定診断または除
外するために cyclin D1 染色を行う。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
大細胞型(続き)
CD30 EBER-
T 細胞豊富
THRLBCL(おそらく BCL6+、IRF4/MUM1-)
型
DLBCL, non-GCB
縦隔
PMBL(おそらく BCL6+、IRF4/MUM1-)
CD30 +
形態学的に CHL との
境界域
CD20+
(PAX5+)
EBER+
a
PMBL
CD15+
U-DLBCL/CHL
高齢または免疫抑制
EBV + DLBCL
節外性、T 細胞豊
富型、血管中心性
リンパ腫様肉芽腫症
慢性炎症
慢性炎症に伴う DLBCL
EBERHHV8+
CD20(PAX5-)
CD79a+
MUM1+
CD15-
LBCL in HHV8+ MCD(IgM λ 鎖+)、形態学的に確認
EBV+/HHV8-
形質芽細胞性リンパ腫
EBV+/HHV8+
PEL (CD30+)
EBVALK+
ALK + DLBCL
EBVALKHHV8-
未分化/形質芽細胞骨髄腫/
形質細胞腫
MYC FISH +
CD138+/IgA λ 鎖+ EMA+
CD56 +/- Cyclin D1 +/IgG、IgA、κ 鎖または λ 鎖
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり、多
様である。すべての症例で全検査が必要となるわけではない。
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成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
B 細胞腫瘍
FDC=Follicular dendritic cells
PCFCL
CD10+
皮膚限局
パネル:CD3、CD5、
p
p
CD10 、BCL2、BCL6 、
IRF4/MUM1、CD21/23
(FDC マーカー)
PCFCL
BCL6-(胚中心は陽性)
IRF4/MUM1+/(FDC+ 濾胞構造が破壊)
小/中細胞
(胚中心は大細胞)
PCMZL
BCL2 強+
BCL6+/IRF4/MUM1+
(FDC-)
大型の円形細胞
少数の CD3+T 細胞
PC-DLBCL, leg type
BCL6-(胚中心は陽性)
IRF4/MUM1+/(FDC+ 濾胞構造が破壊)
小/中細胞
PCMZL
BCL2 弱+
BCL6+
IRF4/MUM1(FDC±、濾胞構造)
小/中/大細胞
多数の CD3+T 細胞
PCFCL
BCL2-
CD10-
BCL2+
 原発性皮膚辺縁帯リンパ腫(PCMZL)
 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫(PCFCL)
 皮膚原発 DLBCL、下肢型(PC-DLBCL, leg type)
a
BCL6+
IRF4/MUM1(FDC+/-)
小/中/大細胞
多くの CD3+細胞
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に
基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけではない。
p
濾胞(ある場合)と濾胞内/びまん性領域の両方で評価する。PCMZL では CD10+かつ
BCL6+の胚中心が存在するが、PCFCL ではリンパ濾胞と濾胞間/びまん性領域(腫瘍細
胞)において、どちらも BCL6+/- CD10 陽性である。
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非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
T 細胞腫瘍
ALK+
1 つの T 細胞抗原のみが発現している場合は、DLBCL
の可能性がある
CD30
強陽性、
全細胞
未分化型の
形態
パネル:CD30、
CD15、PAX5q、
ALK、EBV-EBER、
細胞傷害性顆粒蛋白
(granzyme B、
perforin、TIA1)、
CD25、MUM1
ALCL, ALK+
PAX5+
PAX5 Dim+
CD15+
EBER+/ALK-
PAX5CD30
または
巣状
PTCL-NOS
CHL を考慮(CHL でもまれに T 細胞抗原
の発現がみられる)
 皮膚=原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞 LPD
 多形性、退行性=LyP
 単形性、進行性=PC-ALCL
 MF の transformation(MF の既往がある場合)
 皮膚以外=ALCL、ALK-(注意:CTCL のリンパ節病変
を除外すること;CTCL では CD15 はおそらく陽性)
 腸管=EATL(好酸球:セリアック病の病歴または抗
体)
 HTLV1+=ATLL、未分化大細胞型(CD25+)
未分化型の形態
 未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、ALK 陽性
 未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、ALK 陰性
 成人 T 細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、未分化大細胞型
 腸管症関連 T 細胞リンパ腫(EATL)
 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症
 リンパ腫様丘疹症(LyP)
 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(PC-ALCL)
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけで
はない。
q
T 細胞リンパ腫では、まれに CD20+または PAX5+となることがある。他の汎 T 細胞および汎 B 細胞マーカーの評価が不可欠である。1 系統と他の 1 系統のみの複
数マーカーの発現により細胞系統が決定される。このような場合、細胞系統の決定に PCR 解析を必要とすることがある。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
T 細胞腫瘍
皮膚限局
(未分化型以
外の形態)
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
CD30
強陽性、
全細胞
パネル:CD2、CD5、
CD7、CD4、CD8、
CD30、CD56、βF1、
TCRγ、細胞傷害性顆粒蛋
白(CGP=perforin、
granzyme B、TIA1)、
EBV-EBER;
任意:CD25、CD279
CD30+皮膚 LPDr
r
MF 、SS(CD2+ CD5+ CD7- CD8- βF1+ CGP-)
HTLV1 + = ATLL
CD4+
表皮向性
CD8 + AECTCLr,s(CD2- CD5- CD7+/CD56 - βF1+ CGP+)
CD8+
CD4-
皮膚 γδTCL(CD2+ CD5- CD7+/CD56+/- βF1- CGP+)(しばしば真
皮および皮下に浸潤)
CD8CD30または
巣状
CD56+
骨髄肉腫(おそらく CD2+ CD7+ CD56+)
または BPDC(CD3- CD5- CD123+ CD68+
TCL1+)を考慮
CD56-
小/中細胞=CD4+ 小/中 CTCL/T 細胞偽
リンパ腫(CD279+)
中/大細胞=PTCL,NOS
CD4+
真皮
および
皮下
βF1+
SCPTCL (CD2+ CD5CD7+ CD56- CGP+)
皮膚限局(未分化型以外の形態)
CD8+
皮膚 γδTCL(CD2+ CD5 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症(LPD)
βF1CD7+/- CD56+/- CGP+)
 菌状息肉症、セザリー症候群(MF、SS)
CD4 皮下脂肪組織炎様 T 細胞リンパ腫(SCPTCL)
βF1+
PTCL-NOS
 原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫(γδTCL)
ENK/TL 鼻型(CD2+ CD7CD8EBV+
 原発性皮膚 CD8 陽性アグレッシブ表皮向性細胞傷害性 T 細胞
CD56+ CGP+、TCRγ-)
βF1リンパ腫(AECTCL)
皮膚 γδTCL(CD2+ CD5 原発性皮膚 CD4 陽性小/中 T 細胞リンパ腫
EBVCD7+/- CD56+/- CGP+、
 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型
TCRγ+)
 末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定型
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に基づくべきであり、多様
 芽球性形質細胞様樹状細胞(BPDC)腫瘍
である。すべての症例で全検査が必要となるわけではない。
r
s
MF 症例の少数では CD30+、CD4-、CD8+/-、TIA1+となる可能性がある。 ATLL も CD30+となる可能性がある。
AECTCL は特有の形態と臨床像を示す。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
成熟 B 細胞腫瘍と成熟 NK/T 細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用 a
(臨床および形態学的特徴との相関を踏まえて使用すること)
ENKTCL(CD5- CD4- CD8- CD30- CD56+ CGP+、顔面正中、上気道・
EBER+
消化管、精巣、消化管)(T 細胞の表現型を示すこともある)
パネル:CD2、CD3、CD4、
節外性、皮膚
以外に限局
(未分化型以
外の形態)
CD5、CD7、CD8、CD30、
CD56、ALK1、βF1、TCRγ、
MUM1、細胞傷害性顆粒蛋白
(CGP=perforin、granzyme B、
TIA1)、EBV-EBER
節外性、皮膚以外に限局
 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型(ENKTCL)
 腸管症関連 T 細胞リンパ腫(EATL)
 肝脾 T 細胞リンパ腫(HSTCL)
 末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定型(PTCL,NOS)
 ALCL、ALK 陽性小細胞型および組織球豊富型
節性に限局
(未分化型
以外の形態)
節性に限局
 成人 T 細胞白血病/リンパ腫(ATLL)
 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫(AITL)
 末梢性 T 細胞リンパ腫,非特定型(PTCL, NOS)
 ALCL、ALK 陽性小細胞型および組織球豊富型
ALCL、ALK 陽性小細胞型または組織球豊富型
ALK-
 腸管、他の腹部/内臓部位、セリアック病または
マーカー陽性=EATL 1 型(CD5- CD7- CD4CD8+/- CD56+/- TIA1+ GRB+ Perf+)
 他の部位、セリアック病マーカー陰性=PTCL,
NOS(通常強くない CD30+)
CD30+
EBER-
パネル:CD2、CD3、
CD4、CD5、CD7、
CD8、CD30、ALK1、
CD10、BCL6、
PD1/CD279、CXCL 13、
CD21、CD23、EBVEBER
ALK+
CD30-
CD30+
ALK+
 腸管、monomorphic=EATL 2 型
 肝臓、脾臓、骨髄洞、免疫抑制=HSTCL(CD5- CD7CD4- CD8- CD56+ TIA1+ GRB- Perf-)
 その他の部位 = PTCL,NOS
ALCL、ALK 陽性小細胞型または組織球豊富型
CD10+
BCL6+
PD1+
CD4+/CXCL 13+
CD30+/ALK-
 血管増生、CD21+ CD23+ FDC の増生=AITL
 節性、CD21+ CD23+ FDC=濾胞性 PTCL
HTLV1 + = ATLL (CD2+ CD5+ CD7- CD25+ CD56-)
CD10 BCL6 HTLV1- = PTCL, NOS
a
これらは一般的なガイドラインとなるように作られている。結果の解釈は個々の状況に
基づくべきであり、多様である。すべての症例で全検査が必要となるわけではない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NHL における支持療法
腫瘍崩壊症候群(TLS)
 臨床検査値で見た TLS の特徴:
 カリウム高値
 尿酸高値
 リン高値
 カルシウム低値
 TLS の治療:
 TLS は予想された段階で管理し、化学療法前に治療を開始するのが最善
である。
 治療の中心は以下で構成される
 綿密な水分補給
 高尿酸血症の管理
 TLS の症状:
 電解質の頻回なモニタリングと積極的な補正が不可欠である。
 悪心・嘔吐、息切れ、不整脈、混濁尿、嗜眠、関節不快感
 一次治療および再治療
 アロプリノールを化学療法の 2~3 日前から開始し、10~14 日間継続
 高リスク因子
する。
 組織型がバーキットリンパ腫およびリンパ芽球性リンパ腫;ときに
または
DLBCL および CLL 患者
以下の危険因子の 1 つでも有する患者はラスブリカーゼの適応とな
 自然発症した TLS
る:
 白血球数高値
- 高リスク因子の存在
 骨髄浸潤
- 巨大病変に対する緊急の治療開始の必要性
 既存の尿酸高値
- 十分な水分補給が困難または不可能と考えられる状況
 アロプリノールの無効
- 急性腎不全
 腎疾患または腫瘍の腎転移
 ラスブリカーゼは単回投与で十分であることが多い。通常は 3~6mg
の投与が有効である。 再投与は個別に対応すべきである。
 TLS を無治療で放置すると、進行して急性腎不全、不整脈、痙攣発作、
筋の制御喪失、死亡につながることがある。
NHL における支持療法
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
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考察
NHL における支持療法
免疫抑制を生じる他の状況については、NCCN Guidelines for Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections を参照。
モノクローナル抗体療法とウイルスの再活性化
抗 CD20 抗体療法
C 型肝炎ウイルス(HCV):
 大規模疫学研究、分子生物学研究、臨床観察で得られた新しいエビデ
B 型肝炎ウイルス(HBV):
ンスは、HCV と B 細胞 NHL との関連を裏付けている。 遺伝子型 1 型
 抗 CD20 抗体療法を受ける全患者に対する B 型肝炎表面抗原(HBs 抗
HCV の慢性感染キャリアに対して最近承認された直接作用型抗ウイル
原)および B 型肝炎コア抗体(HBc 抗体)の検査
ス薬(DAA)は、高頻度で持続的なウイルス学的効果を示した。
 スクリーニング検査のいずれかが陽性であった場合のみ、PCR 法によ

低悪性度 B 細胞 NHL
る B 型肝炎ウイルス量の測定と表面抗体
 American Association for the Study of Liver Diseases による
 注:免疫グロブリン静注(IVIG)を受けている患者は、IVIG の結果とし
と、DAA との併用療法はリンパ腫の退縮につながる可能性があ
て HBc 抗原陽性になる可能性がある。
るため、無症状の遺伝子型 1 型 HCV 感染患者にはこれを考慮す
 リンパ腫治療中の HBs 抗原陽性患者は、エンテカビルによる予防的な抗
べきである。
ウイルス療法が推奨される。 活動性疾患(PCR 陽性)がある場合は、予

アグレッシブ
B 細胞 NHL
防ではなく治療/管理を考慮する。HBc 抗体陽性の症例では、予防的な抗
 NCCN NHL ガイドラインに従えば、免疫化学療法による初回治
ウイルス療法が望ましいが、同時に B 型肝炎表面抗体量の高値がみられる
療を行うべきである。
場合は、B 型肝炎ウイルス量の定期的なモニタリングとしてもよい。
 免疫化学療法の施行中および終了後は、肝毒性の発現について肝
 次の文献に基づき、エンテカビルが望ましい:Huang YH, et al. J Clin
機能検査値と血清中 HCV RNA 量を綿密にモニタリングすべきで
Oncol 2013;31:2765-2772; Huang H, et al. J Clin Oncol 2013;31:
ある。
Abstract 8503
 リンパ腫治療の終了後に完全寛解が得られた患者では、抗ウイル
 耐性発現のリスクのためラミブジンは避けること。
ス療法を考慮すべきである。
 アデホビル、テルビブジン、テノホビルなどの他の抗ウイルス薬は、有
効性の証明された治療であり、代替薬として許容される。
 抗 CD20 抗体療法を投与中は月 1 回、その後は 3 ヵ月毎に PCR 法によ 抗 CD20 抗体療法およびブレンツキシマブベドチン
進行性多巣性白質脳症(PML):
り B 型肝炎ウイルス量をモニタリングすること。
 JC ウイルスにより引き起こされ、その多くは致死的である。
 ウイルス量が一貫して検出限界未満の場合は、投与により予防でき
 髄液の PCR 検査により診断するが、一部の症例では脳生検を施行
ているものと考えられる。
する。
 ウイルス量が減少しない場合または以前検出限界未満であった PCR
 有効な治療法は知られていない。
法で陽性になった場合は、肝臓専門医にコンサルトし、抗 CD20 抗
 臨床的適応としては、錯乱などの行動変化、めまいまたは平衡感覚障
体療法を中止すること。
害、会話または歩行困難、視覚障害が挙げられる。
 癌治療の終了後最長 12 ヵ月間にわたって予防を継続すること。
 活動性 HBV 感染症の患者では、治療期間について肝臓専門医にコン
NHL における支持療法
サルトすること。
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非ホジキンリンパ腫
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考察
NHL における支持療法
モノクローナル抗体療法とウイルスの再活性化(続き)
抗 CD52 抗体療法:alemtuzumab
サイトメガロウイルス(CMV)の再活性化:
 現時点では適切な管理について議論がある。一部の NCCN 加盟施設ではウイルス血症がみられる場合に予防的にガンシクロビル(経口または
静注)を使用しているが、他の施設はウイルス量が増加した場合のみ使用している。
 CMV 血症では、少なくとも 2~3 週間毎に定量 PCR 法により測定すべきである。
 感染症専門医へのコンサルテーションが必要になる場合がある。NCCN Guidelines for Prevention and Treatment of Cancer-Related
Infections を参照。
リツキシマブの短時間投与
 リツキシマブの以前の投与サイクルで infusion reaction がみられなかった場合は、90 分間での短時間投与を行ってもよい。
メトトレキサートおよび glucarpidase
 重大な腎機能障害がある場合、およびメトトレキサート濃度が 42~48 時間以上にわたり 10μmol/L を超える場合は、glucarpidase の使用を考
慮する。 ロイコボリンは現在でもメトトレキサートの毒性に対する治療の一要素であり、glucarpidase の投与後は最低でも 2 日間にわたり投与
を継続すべきである。 ただし、ロイコボリンは glucarpidase の基質であるため、glucarpidase の投与前後 2 時間以内は投与しないこと。
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考察
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非ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準
PET は造影 CT と併用すべきであり、同時または別々に施行すればよい。
治療効果
完全奏効
部分奏効
部位
PET-CT(代謝的治療効果)
リンパ節
および節外病変
5 段階評価(5-PS)でスコア 1、2、3 点 a
(残存腫瘤の有無は問わない)b,c
非標的病変
臓器腫大
新病変
該当なし
該当なし
なし
骨髄浸潤
骨髄に FDG 集積病変なし
CT(放射線学的治療効果)d
以下のすべてを満たす:
標的病変の最長径(LDi)が 1.5cm 以下まで縮小
節外病変を認めない
なし
正常まで縮小
なし
形態学的に正常;判定困難時は、フローサイトメトリーも
しくは免疫組織染色で陰性
以下のすべてを満たす:
標的病変(測定可能病変のうち最大 6 個)の SPD 縮小割
合が 50%以上
CT で測定するには病変が小さすぎる場合は、5mm×5mm
をデフォルト値とする。
病変消失の場合は、0×0mm
5mm×5mm を超えるが正常より小さいリンパ節には、実
測値を用いて計算する
リンパ節および
節外病変
スコア 4、5 点 b かつ治療前と比較して集積が減弱。
非標的病変
該当なし
臓器腫大
該当なし
新病変
なし
骨髄浸潤
正常骨髄と比較すると高集積が残存しているが、治療
前と比較すると減弱している(化学療法後の反応性変
化に相当するびまん性集積は許容)。節性病変は奏効 該当なし
しているが骨髄に限局性集積が残存する場合は、骨髄
生検または一定期間をおいた PET 再評価を考慮する。
なし/正常、退縮、ただし増加なし
脾臓の長径は正常を超えているが、50%を超える縮小を認
めた場合
なし
許可を得て転載。© 2014 American Society of Clinical Oncology. 無断転載を禁止する。Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging and
Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma – the Lugano Classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3067.
NHODG-C 3 of 3 の脚注
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準
PET は造影 CT と併用すべきであり、同時または別々に施行すればよい。
治療効果
反応なし
または安定
部位
d
PET-CT(代謝的治療効果)
CT(放射線学的治療効果)
標的病変
スコア 4、5 点 b、かつ治療途中または治療終了時の
FDG 集積に治療前からの顕著な変化を認めない。
新病変および進行性病変なし
標的病変(測定可能病変のうち最大 6 個)の治療前からの縮
小割合が 50%未満で、進行の規準に該当しない
非標的病変
臓器腫大
新病変
骨髄浸潤
該当なし
該当なし
なし
治療前から変化なし
個々の標的病変
節外病変
スコア 4、5 点 かつ FDG 集積が治療前から増強
かつ/または
治療途中または治療終了時に、リンパ腫に一致する
新たな FDG 異常集積を認める
非標的病変
なし
新病変
リンパ腫に一致する新たな FDG 異常集積を認める。
擬陽性(例えば、感染、炎症)は否定的である。新
病変が病因不明の場合は、生検または一定期間をお
いた PET 再評価を考慮する e
骨髄浸潤
新たな FDG 異常集積、または FDG 異常集積の再発
b
進行
進行と一致する増加を認めない
進行と一致する増加を認めない
なし
該当なし
以下のうち少なくとも 1 項目を満たす
PPD 増大:
1 つ以上の節性病変で以下の異常を認める:
LDi>1.5cm、かつ
PPD が最低値から 50%以上の増大、かつ
LDi または SDi が最低値から増大
病変(≦2cm)では 0.5cm
病変(>2cm)では 1.0cm
脾腫を治療前に認める場合は、正常脾臓に比した治療前の増
大幅の 50%を超える増加を示す。
新たに脾腫を認める場合は、治療前から 2cm 以上の増大
新たな脾腫、または脾腫の再発
新たな非標的病変、または非標的病変の明らかな増大
消失した病変の再増大
1.5cm を超える新たな節性病変(方向問わず)
1.0cm を超える新たな節外性病変(方向問わず)。1.0cm 未
満の場合は、その存在が明らかかつリンパ腫病変と判断でき
なければならない。
リンパ腫病変と明確に判断できる評価可能病変(大きさは問
わない)
新たな骨髄浸潤、または陰性化していた骨髄浸潤の陽性化
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非ホジキンリンパ腫
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非ホジキンリンパ腫の Lugano 治療効果判定規準
脚注
a
スコア 3 点は、多くの患者で標準治療による予後が良好であることを示す(特に治療途中評価)。しかしながら PET を用いた治療強度の減弱を検討する臨床試験
では、スコア 3 点は効果不十分と判断するのが望ましい(過少治療を回避するため)。
b
PET 判定基準;5 段階評価(5-PS)を参照。
c
Waldeyer 輪節外部位における生理的集積の増強や、脾臓または骨髄内活性化は(例えば、化学療法/G-CSF に伴う)、正常な縦隔や肝臓よりも集積が強くなること
がある。正常組織が高い生理的集積を認める部位では、治療前に認められた病変の集積が周囲の正常組織より高くなければ CMR と推測される。
d
FDG 集積のあるリンパ腫では、PET-CT による治療効果判定をするべきである。一般的に CT 単独でフォローアップ可能な疾患は、CLL/SLL と辺縁帯リンパ腫で
ある。
e
PET では、感染または炎症による偽陽性が観察される。治療終了時に新規または残存病変の有無を確認するには、病変部位の生検がゴールドスタンダードである。
PET 判定規準;5 段階評価(5-PS)
1
背景値を超える集積を認めない
2
縦隔と同等以下の集積を認める
3
縦隔よりは高いが肝臓と同等以下の集積を認める
4
肝臓と比較して中程度に高い集積を認める
5
肝臓より顕著に高い集積を認める、かつ/または新病変
X
リンパ腫と関連が低い新たな集積を認める
SPD:複数の病変における長径とそれに直交する径の二方向積和
LDi:病変の最長径
SDi:LDi に直交する最短軸
PPD:LDi とそれに直交する径の積和
標的病変:測定可能病変(2 方向の径を明確に測定できる)のうち、大きい順に選択した最大 6 つの節性病変および節外性病変。節性病変は異なる領域から選択する
のが望ましく、可能であれば縦隔および後腹膜領域を含めるべきである。節外性病変は、肝臓、脾臓、腎臓、肺などの固形臓器の病変、消化管病変、触診で認められ
る皮膚病変などが含まれる。
非標的病変:標的病変に選択されなかった測定可能病変および評価可能病変のすべてを非標的病変とみなす。このカテゴリーには、節性病変・節外性病変のうち標的
病変に選択されなかった測定可能病変と、測定不能だが異常と判断される病変が含まれる。評価可能病変とは、画像検査の計測による定量的なフォローアップが困難
な病変(胸腹水、骨病変、髄膜病変、腹部腫瘤、その他の画像による診断およびフォローアップが困難な病変を含む)であり、このカテゴリーに含まれる。
許可を得て転載。© 2014 American Society of Clinical Oncology. 無断転載を禁止する。Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging and
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
放射線療法の原則
a
 悪性リンパ腫に対する放射線療法は、病巣の位置や部位に応じて、X 線(光子線)、電子線、陽子線のいずれかを用いて行われる。
 強度変調放射線療法(IMRT)、息止めや呼吸同期、呼吸管理放射線療法、画像誘導放射線療法、陽子線治療などの先端放射線照射技術は、心臓(冠
動脈や弁を含む)、肺、腎臓、脊髄、食道、骨髄、乳房、胃、筋/軟部組織、唾液腺などの放射線障害を受けやすいリスク臓器の被曝線量を可能な限
り少なくすることで、周囲の正常組織の遅発性放射線毒性のリスクを低減させ、長期の生存に貢献する可能性が高いという点で、臨床的に重要な進
歩である。 従来の放射線療法同様に、高い局所制御率が得られることは言うまでもない。根治を目標とした治療を受けている患者や治療後の期待さ
れる生存期間が長い患者では、標的病変に放射線量を集中させることが特に重要である。
 リスク臓器に対する照射線量を有意に低減させることが、臨床的に最も期待されることである。
 縦隔リンパ腫に対しては、4 次元 CT を用いた放射線治療計画や、吸気息止め法などの呼吸性移動対策や、毎回の放射線照射時の画像誘導放射線療
法などを組み合わせて用いることが重要である。
 最新放射線照射技術には、標的体積に適切な線量を集中して処方し、隣接する正常組織との境界部で急勾配に線量を低下できる利点があるが、照射
位置の誤認や位置ずれによる腫瘍制御の低下を回避するため、標的病変の正確な診断や、標的病変の位置同定および正確に標的病変の輪郭を囲むこ
とと、毎回綿密に照合して放射線照射することが必須である。正確な照射を保証するために画像誘導放射線療法が必要である。
 最新放射線照射技術は、10 年以上経過してから出現する遅発性放射線障害を減少させるために開発されたものであるため、その有用性を検証するラ
ンダム化試験が実施される可能性は低い。要約すると、標的体積に対する必要な照射線量分布を保ちつつ、リスク臓器(OAR)の被曝線量を臨床的
に意義があるまでに低減できる最適な放射線療法と照射技術を患者個別に検討すべきである。
次のページに続く
a
NHODG-D 4 of 4 の参考文献を参照。
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非ホジキンリンパ腫
放射線療法の原則
a
標的体積:
 リンパ節病変に対する病巣部放射線療法 involved-site radiation therapy(ISRT)
 非ホジキンリンパ腫に対する適切な照射野としては病巣部放射線療法(ISRT)が推奨される。 病巣部放射線療法(ISRT)の治療計画は、CT を
基本とした最新の放射線治療計画システムが必要である。PET や MRI などの新しい画像診断情報データを CT 放射線治療計画画像に重ね合わせ
ることで、標的体積を囲む精度が向上することが多い。
 病巣部放射線療法(ISRT)では、初発時に病変のあるリンパ節を標的体積とする。 標的体積には、薬物療法または外科療法を施行する前の初発
時に病変の存在が疑われた体積を含める。ただし、リンパ節病変が薬物療法後に縮小した場合は、隣接する浸潤のない臓器(肺、骨、筋肉、腎臓
など)は照射野に含めない。
 薬物療法前または生検前の肉眼的腫瘍体積(GTV)に基づいて、臨床標的体積(CTV)を決定する。初診時の画像で正確に病変部位や範囲が診断
できない場合や、病変の進展が画像上は明確ではないものの否定できない範囲がある場合は、臨床判断に基づいて個別に判断して臨床標的体積
(CTV)を広めに設定してもよい。
 インドレント非ホジキンリンパ腫は放射線療法単独で治療することも多いが、その場合はリンパ管の走行を考慮して病変にマージンを加えた大き
な照射野を考慮すべきである。
 例えば、放射線療法単独での濾胞性リンパ腫の治療における臨床標的体積(CTV)は、同様の病変分布を示すびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫
に対する薬物療法と放射線療法の併用治療の際の臨床標的体積(CTV)よりも大きく設定する。
 4 次元 CT ないし X 線透視により診断された標的体積の呼吸性移動(体内標的体積[ITV])も最終的な標的体積に含める。
 計画標的体積(PTV)は、毎回治療する際の位置合わせの誤差を考慮して臨床標的体積(CTV)をさらに広げたものである(ICRU の定義を参
照)。
 最適な放射線療法を計画するため、周囲のリスク臓器(OAR)の輪郭を入力する。
 標的体積に対する有効な線量分布を得つつ、リスク臓器(OAR)の線量を可能な限り低減するように放射線治療計画するが、照射方法は、従来
の二次元照射法、三次元原体照射法または強度変調放射線療法(IMRT)から最適なものを選択する。
 節外病変に対する病巣部放射線療法(ISRT)
 リンパ節に対する病巣部放射線療法(ISRT)の原則と同様である(上記参照)。
 ほとんどの節外臓器のリンパ腫病変、特にインドレントリンパ腫では、臓器全体が臨床標的体積(CTV)となる(例えば、胃、唾液腺、甲状
腺)。
 非ホジキンリンパ腫のほとんどの亜型では、病変が認められないリンパ節に対する予防的放射線療法は不要である。
次のページに続く
a
NHODG-D 4 of 4 の参考文献を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
放射線療法の原則 a
放射線照射線量に関する原則的なガイドライン:
 慢性リンパ性白血病の病巣や限局期小リンパ球性リンパ腫:24~30Gy
 濾胞性リンパ腫:24~30Gy
 辺縁帯リンパ腫:
 胃:30Gy
 その他の節外病変:24~30Gy
 節性辺縁帯リンパ腫:24~30Gy
 限局期マントル細胞リンパ腫:30~36Gy
 小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫に対する症状緩和や
局所制御目的の放射線療法:2Gy×2 回、必要に応じて反復可
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫または末梢性 T 細胞リンパ腫
 薬物療法で CR を得た後の地固め放射線療法:30~36Gy
 薬物療法効果が PR であった場合の残存病変への追加放射線療法:40~50Gy
 薬物療法抵抗例(難治例)または薬物療法の適応がない患者に対する放射線療法:40~55Gy
 造血幹細胞移植に追加する放射線療法:20~36Gy、病変の部位や過去の放射線療法歴によって配慮
を要する
 NK/T 細胞リンパ腫
 放射線療法単独:50~65Gy
 薬物療法と併用する放射線療法:45~60Gy
 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫:30~36Gy
 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫または辺縁帯リンパ腫:24~30Gy
a
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
放射線療法の原則
参考文献
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注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
B 細胞受容体阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関して考慮すべき事項 1,2,3
Ibrutinib
 用量
 CLL:ibrutinib の推奨用量は 420mg の連日経口投与である。
 MCL:ibrutinib の推奨用量は 560mg の連日経口投与である。
 リンパ球増加症
 CLL:ibrutinib の開始時には、大半の患者で一過性のリンパ球数の増
加が予想されるが、これは病勢の進行を意味しない。この一過性のリ
ンパ球増加症は、ibrutinib 療法の最初の数週間に起こり、治療中数週
間にわたり持続する可能性がある。
 MCL:ibrutinib の開始時には、一過性のリンパ球数の増加が 33%の
患者で起こる。この一過性のリンパ球増加症は、ibrutinib 療法の最初
の数週間に起こり、解消までの期間の中央値は 8 週間である。
 Ibrutinib の投与を受けた患者の 6%で Grade 3 以上の出血事象が認めら
れたが、その機序は十分に解明されていない。抗血小板薬または抗凝固
療法を必要とする患者では、ibrutinib のベネフィットとリスクを考慮す
べきである。臨床試験ではワルファリン投与中の患者が除外された。
 5%未満の患者で新たな心房細動の発生が報告され、ibrutinib 投与との
関連が認められた 2。
Idelalisib
 処方に関する推奨によると、idelalisib の推奨用量は 150mg の 1 日 2 回
経口投与である。
 Idelalisib の投与を受けた患者において、致死的あるいは重篤な肝毒
性、重度の下痢または大腸炎、肺炎、腸管穿孔が観察されている。
 肝毒性:投与開始前と投与期間中に肝機能をモニタリングする。
ALT/AST>5×ULN(正常上限)の場合は投与を中断し、消失したら
減量(100mg、1 日 2 回、経口)して再開してもよい。
 下痢または大腸炎:重度の下痢または大腸炎の発生についてモニタリ
ングする。消失するまで中断し、その後は idelalisib を減量または中
止する。重度の下痢および大腸炎は、全身投与または非吸収性のステ
ロイド薬で管理可能であることが多い。
 肺臓炎:肺症状および両側間質浸潤についてモニタリングする。
Idelalisib を中止する。
 腸管穿孔:腸管穿孔が疑われた場合は、idelalisib を中止する。
 リンパ球増加症
 CLL:idelalisib の開始時には、大半の患者で一過性のリンパ球数の
増加が予想されるが、これは病勢の進行を意味しない。この一過性の
リンパ球増加症は、idelalisib 療法の最初の数週間に起こり、治療中
数週間にわたり持続する可能性がある。
CYP3A 阻害薬または誘導薬との併用 2,3
 Ibrutinib/idelalisib と、強力または中程度の CYP3A 阻害薬との併用は避けること。
 強力な CYP3A 阻害薬の短期使用(例えば、7 日以内の抗真菌薬および抗菌薬「例:ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、
posaconazole、クラリスロマイシン、テリスロマイシン]投与)については、CYP3A 阻害薬の使用期間中に ibrutinib/idelalisib 療法の中断を考
慮する。長期投与を必要とする強力な CYP3A 阻害薬の使用は避けること。
 中等度の CYP3A 阻害薬を使用する必要がある場合は、ibrutinib/idelalisib を減量する。強力または中程度の CYP3A4 阻害薬を併用している患者
には、ibrutinib/idelalisib の毒性を示唆する徴候について、より綿密にモニタリングすべきである。
 強い CYP3A 誘導薬(例、カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、セントジョーンズワート)の併用は避けること。CYP3A 誘導作用の小
さい代替薬を考慮する。
1
処方情報の全文と有害反応のモニタリングについては、添付文書を参照のこと(www.fda.gov で入手可能)。
Ibrutinib の添付文書。 以下で入手可能:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205552s001lbl.pdf。
3
Idelalisib の添付文書。 以下で入手可能:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205858lbl.pdf。
2
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
分類
表1
成熟 B 細胞、T 細胞および NK 細胞腫瘍の WHO 分類(2008)
成熟 B 細胞腫瘍
 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫
 B 細胞前リンパ球性白血病
 脾辺縁帯リンパ腫
 有毛細胞白血病
 脾リンパ腫/白血病、分類不能*
 びまん性赤脾髄小型 B 細胞リンパ腫*
 有毛細胞白血病亜型*
 リンパ形質細胞性リンパ腫
 ワルデンストレームマクログロブリン血症
 重鎖病
 α 重鎖病
 γ 重鎖病
 μ 重鎖病
 形質細胞性骨髄腫
 骨の孤立性形質細胞腫
 骨外性形質細胞腫
 粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALT 型)
 節性辺縁帯リンパ腫
 小児節性辺縁帯リンパ腫*
 濾胞性リンパ腫
 小児濾胞性リンパ腫*
 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫
 マントル細胞リンパ腫
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS
 T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫
 中枢神経系原発 DLBCL
 皮膚原発 DLBCL、下肢型
 加齢性 EBV 陽性 DLBCL*
 慢性炎症を伴う DLBCL
 リンパ腫様肉芽腫症
 原発性縦隔(胸腺)大細胞型 B 細胞リンパ腫
 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫
 ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫
 形質芽球性リンパ腫
 HHV8 関連多中心性キャッスルマン病で発生する大細胞型 B 細胞リン
パ腫
 原発性滲出性リンパ腫
 バーキットリンパ腫
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間的特
徴を有する分類不能の B 細胞リンパ腫
 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間
的特徴を有する分類不能の B 細胞リンパ腫
次のページに続く
* 斜体で示した組織型は暫定的なもので、WHO Working Group がこの時点で独立した疾患とみなす十分なエビデンスがないと考えたものである。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
分類
表 1 続き
成熟 T 細胞および NK 細胞腫瘍
 T 細胞前リンパ球性白血病
 T 細胞大顆粒リンパ球性白血病
 NK 細胞の慢性リンパ増殖性疾患*
 アグレッシブ NK 細胞白血病
 小児の全身性 EBV 陽性 T 細胞リンパ増殖性疾患
 種痘様水疱症様リンパ腫
 成人 T 細胞白血病/リンパ腫
 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型
 腸管症関連 T 細胞リンパ腫
 肝脾 T 細胞リンパ腫
 皮下脂肪組織炎様 T 細胞リンパ腫
 菌状息肉症
 セザリー症候群
 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症
 リンパ腫様丘疹症
 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫
 原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫
 原発性皮膚 CD8 陽性アグレッシブ表皮向性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫*
 原発性皮膚 CD4 陽性小・中細胞型 T 細胞リンパ腫*
 末梢性 T 細胞リンパ腫、NOS
 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫
 未分化大細胞リンパ腫、ALK 陽性
 未分化大細胞リンパ腫、ALK 陰性*
ホジキンリンパ腫
 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫
 古典的ホジキンリンパ腫
 結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫
 リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫
 混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫
 リンパ球減少型古典的ホジキンリンパ腫
移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)
 早期病変
 形質細胞性過形成
 伝染性単核球症様 PTLD
 多形性 PTLD
#
 単形性 PTLD(B 細胞および T/NK 細胞型)
#
 古典的ホジキンリンパ腫型 PTLD
出典: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J,
Vardiman JW (Eds): World Health Organization Classification of Tumours of the
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2008.
* 斜体で示した組織型は暫定的なもので、WHO Working Group がこの時点で独立した疾患とみなす十分なエビデンスがないと考えたものである。
これらの病変は対応する白血病またはリンパ腫に従って分類される。
#
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
病期分類
Lugano Modification of Ann Arbor Staging System*
(原発性節性リンパ腫が対象)
病期
病変
節外部位(E)の状態
I期
1 つのリンパ節または 1 つの
隣接リンパ節群
節外病変が 1 つあり、
リンパ節病変はない
II 期
横隔膜の片側の領域に分布す
る複数のリンパ節群
リンパ節の状態は I 期ま
たは II 期で、隣接する節
外部位に限局性の病変が
ある
II 期 bulky**
上記の II 期の条件に加えて
「bulky」 病変
該当なし
横隔膜の両側の領域に分布す
る複数のリンパ節
該当なし
限局期
進行期
III 期
横隔膜より上にある複数のリ
ンパ節と脾臓の病変
IV 期
上記に加えて隣接していない
節外病変
該当なし
* 進展度については、PET で集積がみられるリンパ腫は PET-CT により、集積がみられない組織型は CT によって判定する。
注:扁桃腺、Waldeyer 輪、脾臓はリンパ節組織とみなす。
** II 期 bulky を限局例と進行例のどちらとして扱うかは、組織型といくつかの予後因子により判断してよい。
Lugano Modification of Ann Arbor Staging 分類では、A と B の分類は廃止された。
許可を得て転載。 © 2014 American Society of Clinical Oncology。 無断転載を禁止する。Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al.
Recommendations for Initial Evaluation, Staging and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma – the Lugano
Classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3067.
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ST-3
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
考察
濾胞性リンパ腫 ............................................................................... 74
NCCN のエビデンスとコンセンサスによるカテゴリー
辺縁帯リンパ腫 ............................................................................. 102
カテゴリー1:高レベルのエビデンスに基づいており、その介入が適切で
あるという NCCN の統一したコンセンサスが存在する。
マントル細胞リンパ腫 ................................................................... 123
カテゴリー2A:比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ................................................. 145
が適切であるという NCCN の統一したコンセンサスが存在する。
バーキットリンパ腫 ...................................................................... 172
カテゴリー2B:比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入
が適切であるという NCCN のコンセンサスが存在する。
AIDS 関連 B 細胞リンパ腫 ............................................................ 181
カテゴリー3:いずれかのレベルのエビデンスに基づいてはいるが、その
皮膚 B 細胞リンパ腫 ..................................................................... 190
介入が適切であるかという点で NCCN 内に大きな意見の不一致がある。
有毛細胞白血病 ............................................................................. 198
特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2A である。
末梢性 T 細胞リンパ腫 .................................................................. 207
目次
菌状息肉症およびセザリー症候群 ................................................. 227
概要.................................................................................................. 2
成人 T 細胞白血病/リンパ腫 .......................................................... 253
慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL) .......... 4
節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型 .................................................. 265
文献検索の規準とガイドライン更新の方法 ....................................... 4
T 細胞前リンパ球性白血病 ............................................................ 275
分類................................................................................................ 48
移植後リンパ増殖性疾患 ............................................................... 282
治療効果判定規準 ........................................................................... 52
診断................................................................................................ 53
精査................................................................................................ 53
支持療法 ......................................................................................... 55
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非ホジキンリンパ腫
概要
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
理については、NCCN 急性リンパ芽球性白血病(ALL)ガイドライン
を参照のこと。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、B リンパ球、T リンパ球またはナチュ
NHL の病型で特に頻度が高いもののうち、本 NCCN ガイドラインでカ
ラルキラー(NK)細胞を起源とする多様なリンパ増殖性疾患である。
バーされているものの一覧を以下に示す。
米国では、80~85%の患者が B 細胞リンパ腫と診断され、15~20%が
T 細胞リンパ腫である。NK 細胞リンパ腫は非常にまれである。2015
年には、71,850 人が NHL と診断され、約 19,790 人が本疾患により死
亡すると推定されている 1。慢性リンパ性白血病(CLL)の症例はこれ
とは別に推定される。NHL は男女とも新規に診断されるがんのなかで
成熟 B 細胞リンパ腫
 慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)
 濾胞性リンパ腫(FL)
 辺縁帯リンパ腫(MZL)
 粘膜関連リンパ組織型節外性 MZL(MALT リンパ腫)
7 番目に多く、新規がん患者の 4%、がん関連死亡の 3%を占める。
NHL の発生率は 1970 年から 1995 年までの間に大幅に上昇し、90 年
代半ば以降は緩やかな上昇で推移している。この増加は、一部にはヒ

胃 MALT リンパ腫

胃以外の MALT リンパ腫
 節性 MZL
ト免疫不全ウイルス(HIV)の流行と AIDS 関連 NHL の発生によるも
 脾 MZL
のとされている。しかしながら、発生率上昇の大半は 50 歳代と 60 歳

マントル細胞リンパ腫(MCL)

びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫(DLBCL)

バーキットリンパ腫(BL)

AIDS 関連 B 細胞リンパ腫
National Comprehensive Cancer Network(NCCN®)NHL ガイドライ

有毛細胞白血病(HCL)
ン(NCCN ガイドライン®)は、最新のエビデンスに基づき標準的な診

原発性皮膚 B 細胞リンパ腫
代でみられ、その大部分は他の原因による死亡率の大幅な低下に対応
するものである。NHL 患者の年齢中央値は過去 20 年間で上昇した 2。
その結果、NHL 患者では重大な併存疾患がみられる場合が多くなって
おり、これが治療の選択を複雑にしている。
断および治療アプローチについて推奨を示すため、NHL の専門家で構
成される集学的委員会が開催したミーティングの成果として策定され
た。本 NCCN ガイドラインと以下に記載する考察では、NHL に用いら
れる分類体系に関する全般的な考察と支持療法に関する検討事項に加
えて、NHL で特に頻度の高い亜型を対象とした診断時精査、治療およ
びサーベイランス戦略に関する推奨に重点がおかれている。
NCCN NHL ガイドラインの以前の版には、リンパ芽球性リンパ腫患者
の治療に関する推奨も含まれていた。リンパ芽球性リンパ腫患者の管
成熟 T 細胞および NK 細胞リンパ腫

末梢性 T 細胞リンパ腫(PTCL)

菌状息肉症(MF)およびセザリー症候群(SS)

原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症

成人 T 細胞白血病/リンパ腫(ATLL)

T 細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)

T 細胞大顆粒リンパ球性白血病

節外性鼻型 NK/T 細胞リンパ腫(ENKL)
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
MS-2
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)
キャッスルマン病
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MS-3
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫
(SLL)
ナリシス、系統的レビュー、バリデーション研究に限定した。
CLLは現在でも欧米諸国で最も有病率の高い成人白血病であるが、東
連性を検討した。本版の考察の節には、これら PubMed 上の重要論文
アジアなどの地域ではまれと考えられている。CLL/SLLはNHLの新規
診断症例の約7%を占めている 3 。米国では、2015年に約14,620人が
CLLと診断され、本疾患により約4,650人が死亡すると推定されている1。
形態学的には、CLLの白血病細胞は成熟した小型リンパ球の形態を示
し、それらに比較的大型ないし異型を示す細胞や前リンパ球が混在す
る場合もある 4。CLLとSLLは同じ疾患が異なる臨床像を呈したもので
PubMed での検索により 67 件の報告が特定され、それぞれの潜在的関
に加えて、当委員会が本ガイドラインと関連性があると判断して検討
した追加の情報源から収集した文献のデータを記載している。高レベ
ルのエビデンスに欠ける推奨については、高水準のエビデンスがない
推奨については、比較的低水準のエビデンスに関する当委員会のレビ
ュー結果と専門家の意見に基づいている。
あり、ほぼ同じ方法で管理される 5。CLL/SLLでは、このような白血病
NCCN ガイドラインの策定および更新の完全な詳細については、
細胞が末梢血、骨髄およびリンパ組織に進行性に蓄積するのが特徴で
NCCN のウェブサイト(www.NCCN.org)に記載されている。
ある。CLLとSLLの大きな相違点としては、CLLでは多くの異常リンパ
球が骨髄と血液にも認められるのに対し、SLLではほとんどの異常リ
診断
ンパ球がリンパ節と骨髄に認められる点が挙げられる。
CLL の診断には、末梢血中にクローン性の B 細胞を 5,000/μL(5 × 109/L)
文献検索の規準とガイドライン更新の方法
量によって確定する 4。B 細胞数がこの基準より少なく、かつ触知可能
NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドラインの本版の更新に先立ち、
なリンパ節腫大もリンパ増殖性疾患の特徴とされる他の臨床像も認め
「 chronic
histologic
られない場合は、単クローン性 B リンパ球増加症(MBL)と定義され
transformation」を検索語とし、2013 年 10 月から 2014 年 12 月までに
る。MBL は比較的最近設けられた診断カテゴリーであり、CLL の免疫
発表された「慢性リンパ性白血病」に関する重要文献を対象として、
表現型を示す異常 B 細胞集団を認めるものの、CLL の診断規準は満た
PubMed データベース上で電子検索を行った。PubMed データベース
さない場合を指す 7。MBL 患者では、予後良好な分子異常、免疫グロ
は、医学文献の情報源として現在も最も広く使用されているものであ
ブリン重鎖可変領域遺伝子( IGHV)の変異、ならびに染色体異常
り、また査読された生物医学文献のみがインデックス化されているた
del(13q)または正常核型がより多く認められる 8。MBL から CLL へ進
め選択した 6。
展する率は 1.1%/年と推定されている。
得られた検索結果から、英語で発表されたヒトを対象とする研究のみ
現在の本 CLL/SLL ガイドラインでは、最初の段階で CLL/SLL と MBL
に絞り込んだ。採用する論文の種類は、第 II 相臨床試験、第 III 相臨床
(B リンパ球数が 5,000/mm3 未満で、リンパ節が 1.5cm 未満、かつ血
試験、第 IV 相臨床試験、ガイドライン、ランダム化比較試験、メタア
小板減少および貧血を認めない)を区別して扱っている。MBL の患者
lymphocytic
leukemia,
Richter
syndrome,
以上認めることが必要であり、その値はフローサイトメトリーを用いた定
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MS-4
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非ホジキンリンパ腫
には、全例で経過観察が推奨される。CLL と診断するには、末梢血中
9
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
CLL/SLL を MCL と鑑別するためには、cyclin D1 発現の欠如が極めて
に単クローン性の B リンパ球を 5,000/μL(5 × 10 /L)以上認めること
重要な所見となる。MCL と CLL の鑑別には、刺激下の細胞遺伝学的検
が必要であり、B 細胞のクローン性はフローサイトメトリーで確認す
査(染色体分析)または FISH 法による t(11;14)の分析が有用となるこ
べきである。SLL と診断するには、リンパ節腫大または脾腫を認め、
とがあり、免疫表現型の評価にフローサイトメトリーのみを用いる場
9
かつ末梢血中の B リンパ球数が 5,000/μL(5 × 10 /L)未満であること
4
が必要である 。反応性リンパ節から採取された検体でも CLL/SLL の
合は、これらを施行すべきである。また del(11q)、del(13q)、12 トリ
ソミー、del(17p)を検出するための FISH、分裂中期細胞による刺激下
表現型を示す B 細胞が認められることがあるが、SLL と診断するのは、 の核型分析や IGHV および TP53 変異を検出するための分子遺伝学的
生検検体でリンパ節構造の喪失が認められた場合のみに限定すべきで
解析(PCR または塩基配列決定法)などを実施することで、予後予測
ある。
に有用な情報が得られ、治療選択の指針となる可能性がある。
CLL/SLL の確定診断には、免疫表現型検査を適切に実施することが不
最近の報告では、複雑核型(刺激した CLL 細胞を用いた従来法による
可欠である。CLL の診断には、末梢血のフローサイトメトリーで十分
核型分析で複数の細胞に互いに関連のない染色体異常が 3 つ以上認め
であり、骨髄生検は一般的に必要はない。SLL の確定診断は、理想的
られる場合)と予後不良との関連が示唆されている
にはリンパ節生検の評価によるべきである。フローサイトメトリーで
IGHV 変異の欠如および染色体 17p の異常との有意な関連が認められ、
検索する細胞表面マーカーには、κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 お
初回治療までの期間(time-to-first-treatment)の短さを指標とすると、
よび CD10 を含めるべきである。フローサイトメトリーを用いて診断
独立した予後因子となるという報告がされた 9。Ibrutinib をベースとす
を確定する場合は、マントル細胞リンパ腫(MCL)を除外するため、
るレジメンで治療を受けた再発または難治性 CLL 患者では、複雑核型
cyclin D1 のフロー評価か蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH)
は増悪、EFS および OS 不良との関連が認められた
法による t(11;14)の分析も含めるべきである。フローサイトメトリーで
的異常は時間の経過とともに進展する可能性があり、したがって、治
診断を確定できない場合は、リンパ節の切除または切開生検の検体か
療適応のある患者に治療の選択肢を示すため、FISH 法および核型分析
ら作製したパラフィン包埋切片で免疫組織化学(IHC)検査を行っても
による再評価が必要である。
よい。CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1 を含む IHC 検査
パネルが推奨される。これらのマーカーは、特に末梢血中に白血病細
胞が認められない型の CLL/SLL を診断する場合に有用である。
9-11
。複雑核型は
10,11
。細胞遺伝学
CLL では、in vitro での白血病細胞の増殖活性が非常に低いことから、
分裂中期細胞を用いる従来の細胞遺伝学的検査は困難である。そのた
め、予後予測に重要である可能性のある染色体異常を検出する方法と
CLL/SLL の典型的な免疫表現型は、CD5+、CD10−、CD19+、CD20
しては、間期核を用いた FISH 法による細胞遺伝学的分析が標準とな
dim、表面免疫グロブリン(sIg)dim、CD23+、CD43+/−、cyclin D1−
っている。ただし FISH 法では、使用するプローブに特異的な異常し
である。MCL と CLL/SLL はともに CD5 陽性の B 細胞腫瘍であるため、 か検出することができない。サイトカインまたは CpG オリゴヌクレオ
両 者の鑑 別は不 可欠であ る。 CD23 が有 用とな る場合 も多い が、
チドによる刺激の採用により、分裂中期での分析法も改善された
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12
。
MS-5
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考察
最近の研究により、CLL における染色体異常の検出には、CpG オリゴ
IGHV 変異の欠如と VH3-21 遺伝子の使用は、無治療期間および/また
ヌクレオチドおよびインターロイキン-2 による刺激の方が 12-O-
は生存期間の短縮を示唆する独立した予測因子であることが示され、
tetradecanoyl-phorbol-13-acetate(TPA)による刺激より有用であるこ
それらの結果は多変量回帰モデルに高リスクのゲノム異常(FISH 法で
とが実証された
13,14
。CLL Research Consortium が実施した前方視的
研究では、CpG オリゴヌクレオチドによる刺激を用いれば、従来の B
細胞マイトジェンを用いた場合よりも確実に CLL の異常クローンを検
出できること、さらには CpG で刺激した分裂中期細胞の細胞遺伝学的
検査で検出されたクローン性の異常は間期核の FISH 法で検出される
ものと一致し、異なる細胞遺伝学的検査室間で再現可能であることが
確認された
15
。しかし、CLL の細胞遺伝学的検査を目的とする CpG 刺
激の利用は、まだ広く普及しているわけではない。
検出される細胞遺伝学的異常に関する下記の考察を参照)を含めた場
合にも変わらなかった 30-33。
CD38(B リンパ球の 7%以上)17,18,24,31,32,34 および/または ZAP-70 の発
現(B リンパ球の 20%以上) 16,25-27,35 の発現にも、無増悪生存期間
(PFS)および全生存期間(OS)短縮との関連が認められた。予後予
測を目的としたフローサイトメトリーによる分析(CD38、ZAP-70 お
よび CD49d)では、CD49d が予後的に最も重要なパラメータと考えら
れており、FISH 所見や IGHV 変異の状態と独立した唯一のパラメータ
予後因子
とみられている
28
。CD38 と ZAP-70 は、ともに IGHV 変異の欠如と正
この 10 年間で CLL 患者について様々な因子が同定・評価されており、 の相関を示し、IGHV 遺伝子の変異状態に対する代替マーカーとなりう
ることが示唆された 16,17,27。しかしながら、ある研究では CD38 陽性
それらの因子から予後予測において臨床病期(下記の「病期分類」に
関する考察の項を参照)以上の有用な情報が得られる可能性がある。
の有無と IGHV 遺伝子の変異状態が最大 28%の患者で一致しないとい
具体的なものとしては、チミジンキナーゼや β2 ミクログロブリンなど
う結果が観察され、さらに CD38 の発現量は疾患の進行過程で変化す
の血清マーカー、IGHV 遺伝子の変異状態を含む遺伝子マーカー、
る可能性があることが示された
FISH 法で検出される細胞遺伝学的異常(del(13q)、del(11q)、del(17p)
IGHV 遺伝子の変異状態が一致しないという結果が 20~25%の症例で
など)、CD38 の発現、CD49d および ZAP-70(zeta-associated protein
報告された
70)の発現/メチル化などが挙げられる
23
。同様に、ZAP-70 陽性の有無と
26,32
。さらに、ZAP-70 陽性は予後予測因子(初回治療まで
の期間など)として IGHV 遺伝子の変異状態や CD38 発現量より強力
16-28
。
である可能性が示唆された
26,35,36
。ZAP-70 のメチル化解析(ZAP-70
IGHV 遺伝子の変異状態は CLL における生命予後の重要な予測因子で
の発現および IGHV 遺伝子の変異状態と密接な関連が認められる)が
あり、IGHV 変異なし(生殖細胞系の遺伝子配列との相同性が 98%以
CLL 患者の予後予測に有用な検査法であることも報告された
上)の患者では IGHV 変異ありの患者と比較して(病期に関係なく)
CD38 と ZAP-70 の発現量は IHC、フローサイトメトリーまたはメチル
予後不良であり、生存期間が有意に短くなるという関連が認められる
化解析により測定することができる。しかし、検査室間での標準化と
17,22
37-39
。
。さらに VH3-21 遺伝子が使用される場合(VH3-21 gene usage)
ZAP-70 発現の再現性は依然として課題となっている。ZAP-70 蛋白発
にも、IGHV 遺伝子変異の状態(生殖細胞系の遺伝子配列との相同性
現量の評価は臨床試験以外では推奨されない。そのため通常の診療に
[%]で定義)とは無関係に、予後不良との関連が認められた
29
。
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考察
おいては、再現性および実施可能性の観点から IGHV 変異検査が推奨
方を推定するのに有用であることが、いくつかの研究でそれぞれ独立
される。
して確認された 44,45。
血清 β2 ミクログロブリン高値は、免疫化学療法レジメンによる一次治
未治療の CLL では、80%以上の患者で FISH 法により検出可能な細胞
療を受ける患者も含めて、無治療期間、治療効果および OS を予測す
遺伝学的異常が認められる。FISH 法での結果は、階層的な分類法に従
る強力かつ独立した予後因子であることが示された
40-42
。β2 ミクログ
って、最も高リスクの異常の有無に基づき分類される。最も頻度の高
ロブリンの長所の 1 つは、血液検体を用いる標準的な臨床検査で容易
い異 常は単独 所見として の del(13q) ( 55%)で、 続い て del(11q)
に測定できる点である。しかし、CLL の病状とは独立して、腎機能障
(18%)、12 トリソミー(16%)、del(17p)(7%)および del(6q)
害の影響を受ける。日常診療で得られる臨床および検査パラメータ
(7%)が多く認められる
(年齢、β2 ミクログロブリン、リンパ球数、性別、Rai 分類の病期、
好で、生存期間中央値は最も長くなる(133 ヵ月)。Del(11q)は広範な
腫大リンパ節の数)で予後予測を試みるノモグラムが Wierda らによっ
リンパ節腫大、疾患の増悪、生存期間中央値の短縮(79 ヵ月)との関
て開発されている。このノモグラムは、生存期間の中央値と 5 年およ
連がしばしば報告されている
び 10 年時点での生存確率を推定するために開発された。このノモグラ
遺伝子の機能を完全に喪失した患者では、放射線療法や細胞傷害性薬
ムに採用された 6 つのパラメータに点数を割り当て、その合計値に基
剤に対する反応が不良となり、そのために臨床的な転帰も不良となる
づき判定する、より簡略化された予後指数となっており、未治療 CLL
可能性がある
患者を 3 つのリスク群(低リスク群、中リスク群、高リスク群)に層
はフルダラビン+シクロホスファミド(FC)の併用療法に対して良好
別化することが可能になっている
43
19
。単独の異常としての del(13q)は、予後良
19,46
。Del(11q)を有する患者のうち ATM
47
。最近の研究によると、del(11q)を有する未治療の患者
。低リスク群で推定される生存期
な反応を示すことから、CLL 患者の予後に対する del(11q)の有害な影
間中央値は未達であった。中リスク群および高リスク群での生存期間
響を克服するには、フルダラビンにアルキル化薬を追加することが有
中央値は、それぞれ 10 年と 5 年であった。5 年生存割合は低リスク群
用である可能性が示唆される
で 97%、中リスク群で 80%、高リスク群で 55%であり、10 年生存割
味し、残存する TP53 アレルの変異を伴うことが多く、最も予後不良
合はそれぞれ 80%、52%、26%であった
43
。最近同定された予後因子
32,48
。Del(17p)は TP53 遺伝子の欠失を意
な因子であり、無治療期間は短く、生存期間中央値(32 ヵ月)も短く、
19
(IGHV 遺伝子の変異状態、ZAP-70、FISH 法で検出される細胞遺伝学
化学療法に対する反応も不良である
。German CLL Study Group が
的異常)については、本版の予後予測モデルに組み込むにはまだデー
実施した第 III 相ランダム化試験である CLL8 試験(一次治療として
タが不十分である点に注意すべきである(初回治療までの期間を推定
FC 療法とリツキシマブ+FC[FCR]療法を比較)では、del(17p)と
するために臨床および検査パラメータに加えて新しい生物学的因子を
IGHV 変異の欠如が(治療群とは無関係に)生命予後不良を予測する独
採用した最近の予後予測用ノモグラムについて記載した考察の項を参
立した有意な因子であることが示された
照)。それでも、この予後指数については、早期例(Rai 分類 0 期)
は FCR により有意な PFS の改善が認められたが、このサブグループ
を含めた未治療 CLL 患者において生存確率と初回治療までの期間の両
における 3 年 PFS 割合はわずか 18%であった。さらに、del(17p)を有
49
。Del(17p)を有する患者で
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する患者における OS は、FCR 群と FC 群で同程度であった(3 年 OS
49
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考察
German CLL Study Group によって開発された。このモデルでは、新
割合でそれぞれ 38%と 37%) 。予後予測における del(17p)の重要性
規診断患者における OS の独立した予測因子として、性別、年齢、
は、この異常を有する悪性細胞の割合に依存している可能性がある。
ECOG Performance Status、del(17p)、del(11q)、IGHV 遺伝子の変異
英国の CLL4 試験(一次治療として chlorambucil vs フルダラビン vs
状態、血清 β2 ミクログロブリン値および血清チミジンキナーゼ値が同
FC を比較)では、TP53 欠失すなわち del(17p13.1)のある細胞の割合
定された 53。
が 5~10%であったサブグループと TP53 欠失が認められなかった
(TP53 欠失のある細胞が 5%未満)サブグループで同程度の成績が得
られた。また TP53 欠失のある細胞の割合が 10~20%であった患者で
の成績は、TP53 欠失のある細胞が 20%以上であった患者と同程度で
あった
32,50
。TP53 欠失のある細胞の割合が 10%以上であった患者の
成績は不良で、奏効割合は 29%(完全奏効または nodular partial
response は 6%)、生存期間中央値は 6 ヵ月未満であった 32。Del(17p)
は未治療患者より既治療患者で多く観察されるという知見から、治療
過程で治療によるクローン選択が生じる可能性が示唆される。実際に、
治療中の患者において CLL クローンの del(17p)獲得、del(17p)を有す
る CLL クローンの増殖あるいはその両方が観察されている 51。
従来の臨床および検査パラメータに加えて新しい予後因子(FISH 法に
よる細胞遺伝学的所見、IGHV 変異状態、ZAP-70 発現量など)を組み
込んだ多変量モデルをベースとして、初回治療までの期間を推定する
ための予後予測用ノモグラムが開発された
52
。初回治療までの期間短
縮を予測する独立した因子として、頸部リンパ節の増大、腫大リンパ
節領域が 3 ヵ所、del(17p)または del(11q)、IGHV 変異の欠如、ならび
に血清 LDH 高値が同定され、治療の可能性(2 年および 4 年後の時
点)と初回治療までの期間を推定する重み付けモデルに組み込まれた
52
。このノモグラムは、早期の介入が必要な可能性のある増悪リスクの
高い新規診断患者を同定する上で有用な可能性がある。より最近では、
OS に基づいて患者を 4 つのリスク群に層別化する包括的な予後指標が
Del(17p)が認められない場合でも TP53 の異常が観察されることがある
54, 55
。フルダラビンをベースとするレジメンの研究により、生存期間
の短縮および化学療法に対する抵抗性を予測する独立した因子として
TP53 変異が同定された
54-57
。化学療法に対する抵抗性は、残存する
TP53 アレルでの変異の存在によるものと判断された
55
。したがって、
TP53 変異の存在は、染色体 17p の状態とは独立した生命予後不良の
54
予測因子である
。CLL8 試験の解析では、治療法が FCR と FC のど
ちらかには関係なく、TP53 変異のある患者の方が PFS および OS が
有意に短かった 55。
これらの予後因子が患者の臨床転帰に及ぼす影響が大規模ランダム化
試験で前方視的に検討された。CALGB 9712 試験(一次治療としてフ
ルダラビンとリツキシマブの同時併用と順次投与を比較)の長期追跡
によると、IGHV 変異の欠如は PFS および OS の短縮を予測する独立
した有意な因子であったが、一方で高リスクの細胞遺伝学的異常
(del(17p)または del(11q))もまた生存期間の短縮を予測する独立した
因子であった
58
。英国の CLL4 試験では、TP53 欠失が不良な転帰に対
する最も強力な予測因子であることが明らかにされた
32,56
。TP53 欠失
が認められない患者のサブグループでは、IGHV 変異の欠如(または
VH3-21 遺伝子の使用)と β2 ミクログロブリン高値(> 4mg/L)が
PFS および OS の両方に対する独立した有意な予測因子であった
32
。
さらに、del(11q)と治療の割付けが PFS の独立した予測因子であり、
年齢が OS の独立した予測因子であった。ドイツの CLL8 試験(一次
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考察
治療として FC と FCR を比較)では、TP53 変異、del(17p)、IGHV 変
長との関連が認められ、SF3B1 変異には PFS または OS への影響は認
異の欠如および治療群が PFS および OS に対する独立した有意な予後
められなかった。ある多変量解析では、フルダラビンで難治性となっ
55
因子であった 。
た CLL 患者においては NOTCH1 変異が PFS の延長を予測する独立し
過去数年間で、NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 遺伝子について CLL
の予後に影響を及ぼす頻回にみられる遺伝子異常が同定された
59-63
。
公表された症例集積研究の大半では、新規診断 CLL 患者の約 4~15%
に NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 の突然変異が観察されており、特
にフルダラビンで難治性となった CLL 患者ではその頻度がはるかに高
かった(15~25%)59,61,63。フルダラビンで難治性となった CLL 患者
た因子であることが明らかになった
67
。CLL8 試験では、現時点で標準
の一次治療を受けている患者において TP53 および SF3B1 遺伝子の変
異が最も強力な予後マーカーとなったが、NOTCH1 変異は、FC への
リツキシマブの追加により有益性が低下することを予測するマーカー
であることが確認された
55
。これらの遺伝子変異が新たな分子標的薬
による治療に及ぼす影響については不明である。
では、70%を超える頻度で TP53(27.5%)、NOTCH1(24.1%)、
NOTCH1 変異は、Richter's transformation との間でも独立した関連が
SF3B1(18.9%)および BIRC3(15.5%)などの遺伝子に頻回にみら
認められた
れる遺伝子異常が認められることが Messina らにより最近報告された
症例集積研究のデータに基づく最近の研究によると、診断時に
64
。Rossi らは、FISH 法で同定される細胞遺伝学的異常と併せて
NOTCH1 変異が認められた患者では、同変異がなかった患者と比較し
NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 遺伝子の変異を含めた統合的な予後
て Richter's transformation の累積発生確率が有意に高かった(15 年時
モデルを提唱し、それにより患者を高リスク群(TP53 または BIRC3
点で 45% vs 5%;P<0.001)68。
異常を認める)、中リスク群(NOTCH1 または SF3B1 変異または
del(11q)を認める)、低リスク群(12 トリソミーを認め、すべての関連
遺伝子が野生型)および超低リスク群(del(13q)のみを認める)の 4 つ
の予後グループに分類した
65
。10 年生存割合は、4 つのサブグループ
でそれぞれ 29%、37%、57%、69%であった。
68,69
。新規診断 CLL 患者を対象とした大規模な多施設共同
上記の研究結果を総合すると、予後予測における上述の遺伝子変異の
意義は、評価する患者集団、治療レジメン、臨床成績に応じて異なる
可能性が示唆される。これらの予後因子から予後予測に有用な情報が
得られる可能性もあるが、これらの因子を治療開始や治療選択肢の決
定 の 指 針 と す る べ き で は な い 。 さ ら に 一 般 診 療 で は 、 del(17p) と
NOTCH1 および SF3B1 遺伝子の変異は、再発または難治性 CLL 患者
と同様、新規診断患者でも生存期間の短縮を予測する因子であること
が複数の臨床試験による前方視的データにより確認された 55,66,67。英国
del(11q)を除き、予後因子によって治療法を選択すべきではない。
精査
の CLL4 試験によると、NOTCH1 および SF3B1 遺伝子の変異は、とも
CLL/SLL の精査は、他のリンパ系腫瘍に対する精査と同様である。感
に OS 短縮との関連が認められ、多変量解析に基づく生存転帰に対し
染症を繰り返す患者では、免疫グロブリン定量で有益な情報が得られる
て独立した有意な予測因子となることが示された
66
。対照的に、ドイ
ツの CLL2H 試験では、野生型症例との比較で NOTCH1 変異に PFS 延
場合がある。β2 ミクログロブリンの測定は、予後予測に有用な情報が
得られる可能性がある
41,43
。古典的には骨髄浸潤パターン(びまん性か
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MS-9
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非ホジキンリンパ腫
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考察
72
結節性か)に予後予測上の意義が認められていたが、IGHV 遺伝子の変
である
異状態や FISH 法で判定される細胞遺伝学的異常など、末梢血リンパ球
血小板数を基にしており、Rai 病期分類と同様、臨床転帰との間に意味
の分析で判定可能な、より信頼性の高い予後マーカーを使用すると、骨
のある相関が認められる
髄浸潤パターンはもはや重要な因子ではない。そのため、CLL が疑わ
全域に病変が及ぶため、Ann Arbor 病期分類の有用性は限られている。
れる患者の診断評価に骨髄生検はもはや必須とはみなされていないが、
血球減少の病因を評価する目的では依然として有用である。
。Binet 病期分類は、浸潤領域の数、ヘモグロビン濃度および
73
。CLL/SLL では、骨髄および末梢血のほぼ
効果判定規準
臨床試験のデザインおよび実施における一貫性確保の促進を主な目的
コンピューター断層撮影(CT)は、新たな症状が出現したものの末梢
として、1988 年と 1996 年に CLL に関する National Cancer Institute-
リンパ節腫大が認められない患者において病勢の進行を追跡およびモ
sponsored Working Group(NCI-WG)が CLL の診断および管理のた
ニタリングする目的で有用となりうる。無症状の患者に対しては、経
めのガイドラインを公表した。CLL における治療効果を報告した臨床
時的な CT の施行は推奨されない。貧血のある患者では、網状赤血球
試験の大半では、ごく最近まで 1996 年の NCI-WG ガイドラインに規
数の測定と直接クームス試験を行って、溶血および赤芽球癆の可能性
定された効果判定規準が採用されていた 74。2008 年に NCI-WG ガイド
がないか評価すべきである。PET 検査は CLL では一般に有用とならな
ラインが改訂され、新たな予後マーカー、診断パラメータおよび新規
いが、Richter’s transformation が疑われる場合にはリンパ節生検施行
の治療法に関する最近の知見が反映された 4。特に 2008 年のガイドラ
の指針として役立つことがある
70,71
。治療開始前の特定の状況であれ
インでは、一般診療と臨床試験のそれぞれについて、適切な評価およ
ば、骨髄生検±穿刺が有用となる場合もある。
び効果判定に関する追加の推奨が示されている 4。
病期分類
日常診療における効果判定では、身体診察と血液パラメータの評価を
CLL 患者の評価では現在、日常診療と臨床試験のどちらにおいても、
Rai 分類と Binet 分類の 2 つの病期分類が世界的に用いられている
行う。完全奏効(CR)と判定するには、以下の規準を(治療完了後 2
72,73
。 ヵ月以上の時点で)すべて満たさなければならない:末梢血リンパ球
どちらの病期分類でも、身体所見(リンパ節浸潤、脾腫および肝腫大
数<4 × 109/L、リンパ節腫大なし(直径 1.5cm を超える触診可能なリ
の有無)と血液パラメータ(貧血または血小板減少の有無)のみによ
ンパ節がない)、脾腫および肝腫大なし、全身症状(体重減少、重度の
って腫瘍量を評価する。改変 Rai 分類では、患者を 3 つのリスク群に
疲労、発熱、盗汗)なし、ならびに増殖因子製剤投与なしでの血算値
層別化する。低リスク群の生存期間(Rai 分類 0 期で生存期間中央値
の正常化(好中球数>1.5 × 109/L、血小板数>100×109/L、ヘモグロビ
150 ヵ月)は、年齢をマッチさせた対照における生存期間と基本的に
ン値>11g/dL) 4。部分奏効(PR)と判定するには、以下の規準のう
同じである。中リスク群(Rai 分類 I~II 期で生存期間中央値 71~101
ち 2 つ以上を 2 ヵ月以上継続して満たさなければならない:末梢血リ
ヵ月)の患者では、特にリンパ球倍化時間が 1 年未満など他の有害因
ンパ球数、リンパ節腫大(複数の腫大リンパ節の積和に基づく)、肝腫
子が併存した場合、生存期間がより短くなる。高リスク群(Rai 分類
大および/または脾腫がベースラインから 50%以上減少、もしくは血算
III~IV 期で生存期間中央値 19 ヵ月)の特徴がみられる患者は予後不良
値の少なくとも 1 項目が正常化するかベースラインから 50%以上増加
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考察
する。進行(PD)の規準は以下のいずれかである:リンパ球数、リン
77,78
パ節腫大、肝腫大または脾腫がベースラインから 50%以上増加、新病
内に消失するが、12 ヵ月を超えて持続する患者もいる。Ibrutinib によ
変の出現、疾患に起因する血球減少(血小板数のベースラインから
る治療後の持続性のリンパ球増加については、休眠クローンの残存を
50%以上の減少、またはヘモグロビン値のベースラインから 2g/dL を
反映したものであって、早期再発の可能性が高い患者群を予測する所
4
。Ibrutinib による治療では、リンパ球増加は多くの患者で 8 ヵ月以
79
超える低下)の発生 。進行と判定されないものの CR および PR の規
見ではないことが報告された
準を満たさない患者は、安定(SD)とみなす。再発は、最初に CR ま
idelalisib および ibrutinib を投与した患者においては、Cheson らが最近
たは PR と判定してから 6 ヵ月以上経過後に増悪の所見が認められた
提唱した改変版効果判定規準を用いることにより、臨床効果(リンパ
場合と定義される。難治性は、治療効果が得られなかった場合、また
節腫大および脾腫の減少)を認めるものの、リンパ球増加が持続して
4
は治療終了から 6 ヵ月以内に増悪が認められた場合と定義される 。
。これらの知見を考慮すると、
いる(進行の他の指標は認めない)患者を効果判定カテゴリー「リン
CT は、臨床試験におけるリンパ節腫大および臓器障害の評価のほか、
臨床試験以外での選択された患者の評価で望ましい検査法である。さ
パ球増加を伴う PR(PR with lymphocytosis)」に分類することが可能
になる 75。
らに、臨床的 CR の他の規準(上述の定義)をすべて満たしている場
治療効果の重要な予測因子として、治療終了後に末梢血で判定された
合には、CR(リンパ球 30%未満、正形成性、リンパ小節腫大なし)
微小残存病変(MRD)陰性の所見に注目が集まっている。GCLLSG に
を確認するために骨髄評価を行うべきである。CR の規準(骨髄の評価
よる 2 つの第 III 相試験の併合解析では、CR が得られた患者において、
を含む)を満たすものの、治療関連毒性のために血球減少が持続して
MRD 陰性例と MRD 陽性例の PFS に統計学的有意差が認められた
い る 患 者 は、 骨 髄不 完全 回 復 の CR ( CR with incomplete marrow
(69.2 ヵ月 vs 40.4 ヵ月;P=0.001)80。MRD 陰性例で唯一の異常と
recovery:CRi)が得られたとみなすべきである 4。
して認められた治療後の脾腫の持続は、PFS に対して悪影響を及ぼし
これらの効果判定規準は、免疫調節薬および低分子キナーゼ阻害薬
(ibrutinib および idelalisib)による治療を受ける CLL 患者でより正確
に転帰を予測できるようにするため、最近改定された
75
。
ていなかった。これらの結果から、治療効果の評価に MRD を採用す
ることの妥当性が示された。
治療選択肢
Lenalidomide などの免疫調節薬による治療は、痛みを伴うリンパ節腫
CLL に対する治療選択肢は、過去数十年間で、アルキル化薬の単剤療
大とリンパ球増加、発疹および骨痛を特徴とする tumor flare reaction
法からプリンアナログをベースとする多剤併用レジメンへと進化した。
(TFR)を引き起こすが、lenalidomide による治療を受けた CLL 患者
そして細胞表面抗原(CD20、CD52 など)を標的とするモノクローナ
76
では、TFR に臨床効果との相関が認められた 。同様に BCR シグナル
ル抗体と免疫調節薬(lenalidomide など)の登場により、免疫化学療
伝達経路の低分子阻害薬(ibrutinib および idelalisib)についても、リ
法としての新規かつ有効な多剤併用レジメンの開発につながった。多
ンパ節領域から末梢血への白血病細胞の再分布ないし放出により、使
数の臨床試験が進行中であり、作用機序の異なる複数の薬剤を含めた
用開始後早期に一過性のリンパ球増加が生じることが知られている
新規の併用レジメンが評価されている。
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一次治療
CAP 群(15%)の間で有意差が認められたが、生存期間の中央値は同
初期の臨床試験により、未治療の進行 CLL 患者では chlorambucil+プ
程度であった(それぞれ 69 ヵ月、67 ヵ月、70 ヵ月)。フルダラビン
レドニゾンの有効性が CVP(シクロホスファミド+ビンクリスチン+
の忍容性プロファイルは CHOP より好ましいことが明らかにされた。
プレドニゾン)および CHOP(シクロホスファミド+ドキソルビシン
+ビンクリスチン+プレドニゾン)レジメンと同等であることが明ら
かにされた 81。
German CLL Study Group が実施した第 III 相ランダム化試験(CLL5
試験)では、高齢(65 歳以上、年齢中央値 70 歳)の未治療 CLL 患者
193 例がフルダラビン群と chlorambucil 群にランダムに割り付けられ
ラ ン ダ ム 化 試 験 で あ る CALGB 9011 試 験 で は 、 フ ル ダ ラ ビ ン 、
た(n=193) 85。フルダラビン群では、chlorambucil 群と比較して、
chlorambucil またはその併用による一次治療が評価された(n=509)
ORR(72% vs 51%)、CR 割合(7% vs 0%)および治療成功期間中
82
。併用群では過度の毒性のため早期に中止となり、奏効割合はフルダ
央値(18 ヵ月 vs 11 ヵ月)が有意に良好であった。しかしながら、
ラビン単剤群と同程度であった。フルダラビン単剤群では、
PFS(中央値 19 ヵ月 vs 18 ヵ月)と OS(中央値 46 ヵ月 vs 64 ヵ月)
chlorambucil 単剤群と比較して CR 割合(20% vs 4%)、PR 割合
では、フルダラビンの優位性は認められなかった
(43% vs 33%)、奏効期間中央値(25 ヵ月 vs 14 ヵ月)および PFS
なレジメンが適切ではない高齢患者や併存症のある患者の一次治療で
中央値(20 ヵ月 vs 14 ヵ月)に有意な改善が認められた。この試験で
は、依然として chlorambucil が有効な選択肢である。
は、2 群間に OS 中央値の有意差は認められなかったが(フルダラビン
群 66 ヵ月 vs chlorambucil 群 56 ヵ月)、この結果には、一方の群から
他方の群へクロスオーバーした患者のデータも含まれていた点に留意
すべきである
82
。長期の生存解析にて、chlorambucil と比較してフル
ダラビンに延命効果のある可能性が示唆されており、治療から 5~6 年
後には明白な差となる。追跡期間中央値が 5 年をわずかに超えてくる
と、6 年および 8 年時の OS 割合はフルダラビン群でそれぞれ 43%と
31%、chlorambucil 群でそれぞれ 38%と 19%であった 83。
欧州のランダム化試験では、進行 CLL 患者(n=938)を対象に、一次
治療としてアルキル化薬をベースとする 2 つの併用レジメン(CAP
[シクロホスファミド+ドキソルビシン+プレドニゾン]および
CHOP)とフルダラビンが比較された
84
。 フルダラビン群および
CHOP 群の全奏効割合(ORR;71%)は CAP 群(58%)と同程度で
あった。CR 割合にはフルダラビン群(40%)、CHOP 群(30%)、
85
。そのため、強力
フルダラビン+シクロホスファミド(FC)の併用は、比較的若年(年
齢中央値 58~64 歳)の未治療 CLL 患者を対象としたいくつかの大規
模ランダム化第 III 相試験において、フルダラビン単剤療法と比較され
た
50,86,87
。FC 療法はフルダラビン単剤療法と比較して ORR(74~
94%)、CR 割合(23~38%)および PFS(中央値 32~48 月)の有意
な改善をもたらした 50,86,87。これらの試験では、治療群間の OS に有意
差は認められなかった。
免疫調節薬の lenalidomide は、一次治療としていくつかの試験で評価
された
88-91
。未治療 CLL 患者(n=25)を対象とした第 II 相試験では、
lenalidomide(初回用量 2.5mg/日で最大 10mg/日まで漸増、28 日サイ
クルで 21 日間投与)による ORR が 56%(全例が部分奏効で CR はな
し)で、追跡期間中央値 21 ヵ月時点での奏効期間中央値が約 17 ヵ月
であった 88。Tumor flare reaction が 88%の患者に認められたが、いず
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考察
れも grade 1 または 2 であった。特に多くみられた grade 3 または 4
を継続していたこと、さらに長期寛解例には死亡がみられなかったこ
の 毒 性 は 、 好 中 球 減 少 ( 72 % ; grade 4 は 32 % )、血 小 板 減 少
とが報告された
(28%;grade 4 は 16%)および貧血(20%;grade 4 は 4%)などで
患者)の一次治療では、lenalidomide で有望な効果が得られると考え
あった。Grade 3 または 4 の感染症または発熱は 36%(8%は grade 4
ら れ た 。 65 歳 以 上 の 高 齢 CLL 患 者 に 対 す る 初 回 療 法 と し て
の発熱性好中球減少症)の患者で報告された。より長期の追跡後(中
lenalidomide と chlorambucil の単剤療法を評価したランダム化第 III 相
央値 53.2 ヵ月)の ORR は 72%(20%は CR)であった
89
。3 年 PFS
91
。CLL 患者(特に高齢患者および del(11q)を有する
試験(ORGIN 試験)の追跡により、lenalidomide 群における早期死亡
92
および OS 割合は、それぞれ 65%と 85%であった。長期の治療期間中
が確認された
には反復性の骨髄抑制が高頻度に認められた。
より死亡リスクが増大する可能性が懸念され、この試験は最近 FDA に
別の第 II 相試験では、65 歳以上の未治療患者(n=60)を対象として
lenalidomide(初回用量 5mg/日で最大 25mg/日まで漸増、28 日サイク
ルで 28 日間連日投与)が評価された
90
。この試験における ORR は
。その結果、chlorambucil と比較して lenalidomide に
よ り 中 止 さ れ た 。 高 齢 の CLL 患 者 に 対 す る 初 回 治 療 と し て の
lenalidomide の評価は、これらの結果に基づいた臨床試験でのみ行う
べきである。
65%で、10%の患者で CR が、さらに 5%の患者で不完全 CR(CRi;
ベンダムスチンは、プリン様のベンゾイミダゾール環を有するアルキ
血球減少が残存する CR)が得られた。CR/CRi 到達までの期間の中央
ル化薬で、そのユニークな細胞傷害特性のため、他のアルキル化薬と
値は 18 ヵ月(範囲 9~27 ヵ月)であった。追跡期間中央値 31 ヵ月時
交差耐性が生じる可能性が低い。未治療の CLL 患者(n=319)を対象
点での PFS および OS 割合は、それぞれ 60%と 88%であった
90
。興
としてベンダムスチンの安全性および有効性を chlorambucil と比較し
味深いことに、IGHV 変異のない患者のサブグループ(n=33)で認め
たピボタル第 III 相ランダム化試験では、ベンダムスチンによる治療は、
られた ORR は 76%で、CR/CRi 割合が 24%であった。del(11q)を有す
chlorambucil と 比 較 し て 有 意 に 高 い ORR ( 68 % vs 31 % ; P <
るサブグループでは、ORR が 64%、CR/CRi 割合が 21%であった。
0.0001)および CR 割合(31% vs 2%;P<0.0001)をもたらした
del(17p)を有する患者では 1 例も反応が得られず、この高リスク群にお
93,94
ける PFS 中央値は、わずか 6 ヵ月であった。最も多くみられた grade
のサブグループでも維持された。Grade 3 または 4 の血液毒性、感染
3 または 4 の毒性は、好中球減少(83%;grade 4 は 67%)と血小板
症および消化管障害の発生率は、chlorambucil 群よりベンダムスチン
減少(47%;grade 4 は 8%)などであった。Grade 3 または 4 の感染
群の方が高かった 93。2 群間に OS の差は認められなかった。追跡期間
症または発熱は 13%の患者で報告された。Tumor flare reaction(すべ
中央値 54 ヵ月時点での PFS 中央値は、ベンダムスチン群の方が有意
。この試験の最新
に長かった(21 ヵ月 vs 9 ヵ月;P<0.0001)94。Chlorambucil 以外の
の解析によると、追跡期間中央値 48 ヵ月時点で、治療成功期間の中央
一次治療と比較した場合のベンダムスチンの有効性は、いまだ確立さ
て grade 1 または 2)は 52%の患者に認められた
値は未達、OS 割合は 82%であった
91
90
。ベンダムスチンによる奏効割合および PFS の改善は、65 歳以上
。この最新の解析では、35 例
(58%)で 36 ヵ月以上持続する奏効が得られ、そのうち 25 例が治療
れていない。
抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブの導入は、特に免疫
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化学療法という形で、CLL 治療の重要な進歩につながった。一次治療
CALGB 9712 試験では、未治療の CLL 患者を対象として、リツキシマ
では、リツキシマブ単剤療法(標準的な週 1 回の計 4 回投与;N=
ブと同時併用または順次投与したときのフルダラビンの有効性が評価
44)で中程度の効果が得られ、ORR が 51%、CR 割合が 4%で、PFS
された
中央値は約 19 ヵ月であった
95
58,100
。同時併用レジメンでは、ORR(90% vs 順次投与レジメ
。その良好な忍容性プロファイルを考慮
ン 77%)および CR 割合(47% vs 28%)が高かったが、その代償と
すると、リツキシマブ単剤療法は、重大な併存症があるか
し て grade 3 ま た は 4 の 毒 性 ( 主 に 好 中 球 減 少 お よ び infusion
Performance Status が不良な一部の高齢患者(70 歳以上)にとって適
reaction)の発生率も高かった
切な治療選択肢となりうる。
跡期間中央値 117 ヵ月)では、PFS 中央値が 42 ヵ月(5 年 PFS 割合
高用量メチルプレドニゾロン(HDMP)とリツキシマブの併用も、未
治療の CLL 患者(n=28)の小規模コホートにおいて評価された
96
。
年齢の中央値は 65 歳で、大半の患者がベースライン時点で高リスク因
子(例えば、Rai 分類の高リスク[48%]、IGHV 変異の欠如[57%]、
100
。CALGB 9712 試験の長期追跡(追
58
27%)、OS 中央値が 85 ヵ月と報告された
。CALGB 9011 試験でフ
ルダラビン単剤療法を受けた患者群の転帰を CALGB 9712 試験の併合
した結果と比較した研究では、フルダラビンへのリツキシマブの追加
により PFS および OS が延長することが示唆された 101。
細胞遺伝学的異常[39%])を有していた。リツキシマブと高用量メ
MD Anderson Cancer Center で初回治療(n=300)として評価された
チルプレドニゾロンの併用により、96%の ORR が得られ、CR 割合は
フルダラビン+シクロホスファミド+リツキシマブ(FCR)の併用で
32%であった。追跡期間中央値 36 ヵ月の時点で、PFS 中央値は 30.5
は、高い ORR と CR 割合が得られた
ヵ月、OS 割合は 96%であった
96
。70 歳以上の少数例のサブグループ
40,102
。追跡期間中央値 6 年の時
点で、ORR が 95%(72%は CR)、無増悪期間中央値が 80 ヵ月、6 年
40
(n=8)では、全例で反応がみられ、3 例(38%)の患者で CR が得
OS 割合が 77%であった
られた。
試験(CLL8 試験)では、フルダラビンをベースとする化学療法にリツ
リツキシマブと chlorambucil の併用については、いくつかの第 II 相試
験で評価されており、その成績は ORR と CR 割合でそれぞれ 82.5~
84%と 10~16.5%という、妥当な水準であった
97,98
。しかしながら、
chlorambucil をリツキシマブまたは obinutuzumab のいずれかと併用し
て比較した CLL11 試験では、リツキシマブ+chlorambucil 群と比較し
て obinutuzumab+chlorambucil 群に臨床的に意味のある PFS の改善
がみられ、OS にも改善傾向が認められた
99
。そのため、一次治療とし
てのリツキシマブと chlorambucil の併用は、obinutuzumab に耐えられ
ない患者のみで選択すべきである。
。大規模な国際共同ランダム化第 III 相臨床
キシマブを追加することで、フルダラビンベースの化学療法単独と比
較して、CLL 患者の奏効割合、PFS および OS が改善したことが示さ
れた
49
。この試験では、健康状態が良好(fit)な未治療 CLL 患者(年
齢中央値 61 歳;n=817)が、FCR または FC 療法のいずれかを最大 6
コース受ける群にランダムに割り付けられた。FCR 群では、FC 群と
比較して ORR(95% vs 88%)および CR 割合(44% vs 22%)が高
かった。PFS 中央値は、FCR 群で 52 ヵ月、FC 群で 33 ヵ月であった
(P<0.001)。割付けから 3 年後の時点では、FCR 群において FC 単
独群と比較して PFS 割合(65% vs 45%;P<0.0001)および OS 割
合(87% vs 83%;P<0.0001)の有意な改善が認められた。FCR 群
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では、grade 3 または 4 の好中球減少の発生率が FC 群と比較して有意
歴が非常に少ない患者を対象として PCR レジメンの安全性が FCR レ
に高く(34% vs 21%;P<0.0001)、重度の感染症と治療関連死亡の
ジメンと比較された
発生率は両群間で同程度であった。この試験の結果に基づき FDA は、
59%)となり、CR 割合は PCR 群の方が低かった(7% vs 14%;P=
未治療の CD20 陽性 CLL 患者を対象とするフルダラビン+シクロホス
0.04)。Grade 3 または 4 の感染関連事象および好中球減少の発生率は
ファミドと併用でのリツキシマブの使用を承認した。
両群間で同程度であるが、白血球減少および血小板減少の発生率は
ペントスタチンは、CLL の一次治療における免疫化学療法レジメンの
一部として評価された、別のプリンアナログである。CLL Research
105
。ORR は PCR 群と FCR 群で同程度(49% vs
FCR 群の方が高かった
105
。総合的には、毒性プロファイルや臨床効果
の点で PCR レジメンに FCR を上回る利点はないようであった。
Consortium に加盟する 2 つの施設が開始した第 II 相試験では、高リス
ベンダムスチンとリツキシマブ(BR)による免疫化学療法についても、
クの予後因子を有する患者が全体(n=64)の大半を占めていた(例え
未治療 CLL 患者において評価が行われた
ば、53%が Rai 分類の高リスクであり、71%で IGHV 変異の欠如、
Group による多施設共同第 II 相試験(CLL2M 試験)では、未治療患者
52%で FISH 法による異常が認められた)にもかかわらず、ペントスタ
(n=117;70 歳以上が 26%)において BR レジメンで高い奏効割合
チン+シクロホスファミド+リツキシマブ(PCR)の併用に有意な臨
(ORR 88%;23%は CR)が得られ、高齢患者(70 歳以上)のサブ
床効果が認められた
103
106-108
。German CLL Study
。奏効は 91%の患者(41%は CR)で観察され、 グループでも同程度の奏効および生存割合が得られた
奏効例における奏効期間の中央値は 34 ヵ月であった。全被験者におけ
る PFS 中央値は約 33 ヵ月であった
103
106
。奏効期間の
中央値は 31 ヵ月であった。観察期間中央値 27 ヵ月の時点では、全患
。毒性は管理可能で、FCR レジ
者における PFS 中央値が 34 ヵ月で、OS 割合は 90.5%であった。し
メンと比較して骨髄毒性が少ないようであった。その後実施された試
かしながら、del(17p)を有する患者における BR レジメンの活性には限
験では、未治療患者(n=33)を対象として、シクロホスファミドの省
界があるようであった。del(17p)を有する少数例のサブグループ(n=
略(および高用量でのペントスタチンの使用)によって PCR レジメン
8)では、ORR が 37.5%(すべて部分寛解)で、PFS 中央値はわずか
の毒性を低減できるかどうかが検討された
104
。この高用量ペントスタ
チンとリツキシマブ(PR)の併用では、ORR が 76%となり、27%の
患者で CR が得られた
104
。しかしながら、PCR レジメンによる過去の
成績と比較すると、PR レジメンによる奏効割合は低く、無治療生存期
間の中央値(16 ヵ月 vs PCR レジメン 30 ヵ月)も短かったことから、
シクロホスファミドが PCR レジメンの活性において重要な要素である
8 ヵ月であった
106
。特に多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、血
小板減少(22%)、好中球減少(20%)、貧血(20%)、アレルギー反
応/infusion reaction(9%)、感染症(8%)などであった 106。
進行中の第 III 相ランダム化試験では、高齢または併存症のためにフルダ
ラビンをベースとする免疫化学療法の適応がない CLL 患者における一次
または二次治療として、BR レジメンがリツキシマブ+chlorambucil(R-
ことが示唆された。高用量のペントスタチンを採用した地域ベースの
chlorambucil)と比較されている。この試験の中間解析(評価可能症例
多 施 設 共 同 第 III 相 ラ ン ダ ム 化 試 験 ( n = 184 ) が US Oncology
数は 126 例;BR 群 58 例;R-chlorambuci 群 68 例;年齢中央値 74 歳、
Research によって実施され、未治療患者(全体の 80%)または治療
範囲 44~91 歳)によると、一次治療を受けた患者における ORR は BR
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群で 88%(30%は CR)、R-chlorambucil 群で 80%(13%は CR)であ
用量 2.5mg/日で最大 10mg/日まで漸増、28 日サイクルの 21 日間投
。BR 群では、del(17p)または del(11q)(12% vs 4%)と IGHV
与)とリツキシマブ(第 1 サイクルで 375mg/m2 まで漸増し、第 2 サ
変異の欠如(53% vs 38%)を含む高リスク因子を有する患者が R-
イクルは 4 週間にわたり 375mg/m2 を週 1 回投与、その後第 3~7 サイ
chlorambucil 群と比較して多かった。毒性プロファイルは両群間で類似
クルは 1 日目に投与)の併用療法が施行された
しており、最も多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、好中球減少
が年齢層により層別化された(65 歳未満 n=40、65 歳以上 n=29)。
(BR 群で 32%;R-chlorambucil 群で 34%)であった。
高齢患者群では、予定された 7 サイクルの治療を完了した患者の割合
った
107
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
第 III 相ランダム化試験である CLL10 試験では、健康状態が良好(fit)
( CIRS ス コ ア ≦ 6 、 ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス > 70mL/min ) で
del(17p)が認められない患者(n=567)の一次治療として、BR が
FCR と比較された
108
。全患者の年齢中央値は 61.6 歳であったが、BR
群では 70 歳以上の患者の割合が有意に高かった(22% vs 14%)。追
跡期間の中央値は 35.9 ヵ月であった。治療効果の評価が可能であった
547 例では、両群とも ORR は 97.8%(P=1.0)で、OS にも差はみら
れなかった(FCR 群 90.6% vs BR 群 92.2%;P=0.910)。しかしなが
ら、FCR 群では BR 群と比較して CR 割合(40.7% vs 31.5%;P=
0.026)が高く、MRD 陰性の割合(12 ヵ月時点で 58.2% vs 26.3%;P
< 0.001;18 ヵ月時点で 53.8% vs 24.6%;P=0.006)が高く、PFS 中
109
。この試験では患者
がわずか 59%であったのに対し、65 歳未満の患者では 88%であった。
Tumor flare reaction(ほとんどが grade 1~2)は、65 歳未満の患者の
83%と 65 歳以上の患者の 66%にみられた。最も多くみられた grade 3
または 4 の毒性は好中球減少で、76%の患者で報告された。評価可能
集団(n=65)において、65 歳未満の患者(n=38)における ORR は
95%(20%は CR、20%は結節性 PR)で、65 歳以上の患者(n=27)
における ORR は 79%(10%は CR)であった。追跡期間中央値 20 ヵ
月以上の時点における PFS の中央値は、若年および高齢コホートでそ
れぞれ 19 ヵ月と 20 ヵ月となり、OS 中央値は両コホートとも未達で
あった 109。
ヒト化抗 CD52 モノクローナル抗体であるアレムツズマブは、最初に
央値(53.7 ヵ月 vs.43.2 月;P=0.001)も長かった。FCR の有益性は、 フルダラビン難治性の CLL を適応として承認され、その後に CLL 患者
健康状態が良好(fit)な 65 歳未満の患者で最大となった。重度の感染
の一次治療としての有効性が(単剤療法と併用療法ともに)示されて
症の発生率は FCR 群で有意に高く(39.8% vs 25.4%、P=0.001)、
いる
特に高齢患者で顕著であった(48.4% vs 26.8%;P=0.001)。この試
未治療の CLL 患者(n=297)がアレムツズマブと chlorambucil 群のど
験結果から、FCR レジメンは現在でも、健康状態が良好な未治療 CLL
ちらかにランダムに割り付けられた
の患者における標準の一次治療である。BR は健康状態が良好な高齢患
chlorambucil 群より有意に高い ORR(83% vs 55%;P<0.0001)お
者または感染症の既往がある患者に対する代替の治療選択肢である。
よび CR 割合(24% vs 2%;P<0.0001)が得られ、さらにアレムツ
Lenalidomide とリツキシマブの併用についても、未治療 CLL 患者にお
いて評価が行われた。CLL Research Consortium の多施設共同第 II 相
試験では、未治療の CLL 患者(n=69)に対して lenalidomide(初回
110-112
。国際多施設共同ランダム化第 III 相試験(CAM307)では、
111
。アレムツズマブ群では、
ズマブ群では、chlorambucil と比較して小幅ではあるが統計学的に有
意な PFS の改善も認められた(中央値 15 ヵ月 vs 12 ヵ月;P=
0.0001)。del(17p)を有する少数例のサブグループ(n=21)では、ア
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
レムツズマブ群の方が ORR(64% vs 20%)が高く、PFS 中央値(11
(20.7% vs 7.0%)が高く、PFS 中央値が有意に長かった(26.7 ヵ月
ヵ月 vs 2 ヵ月)が長かった。追跡期間中央値 25 ヵ月の時点では、OS
vs 15.2 ヵ月;P<0.001)99。Obinutuzumab+chlorambucil 群で特に多
中央値は両群とも未達で、両群間で生存期間の有意差は報告されなか
くみられた grade 3 以上の毒性は、好中球減少( 35%)、infusion
った
111
。アレムツズマブ群では、投与に関連した有害事象、サイトメ
reaction(21%)、血小板減少(11%)、感染症(11%)などであった
ガロウイルス(CMV)感染症、grade 3 または 4 の好中球減少(41%
99
vs 25%)の発生率が chlorambucil 群より高かった。アレムツズマブと
毒性は、好中球減少(28%)と感染症(14%)などであった。この
FCR の併用も、del(17p)を有する患者の一次治療として有効であった
CLL11 試験の結果から、del(17p)が認められなければ、高齢患者と併
112
存症のある患者の両方に対して obinutuzumab+chlorambucil が新たな
。アレムツズマブはもはや市販されていないが、臨床での使用のた
。リツキシマブ+chlorambucil 群で特に多くみられた grade 3 以上の
99
めに入手できる場合もある。アレムツズマブは、del(17p)を有する
標準治療となることが確立された
CLL 患者で ibrutinib が適切でないと判断された場合を除き、一次治療
obinutuzumab は未治療の CLL/SLL 患者に対する chlorambucil との併
の選択肢としては推奨されない。
用療法を適応として FDA により承認された。
Obinutuzumab は、糖鎖工学の手法により作製された、CD20 を標的と
未治療の CLL 患者における obinutuzumab 単剤療法の有効性は、第 II
するヒト化 II 型抗体である。併存症のある未治療 CLL 患者において
相試験である GAGE 試験で実証された 113。この試験では、臓器機能の
chlorambucil と併用したときの obinutuzumab の安全性および有効性が
障害がなく、ECOG PS が 3 未満であった患者 80 例が用量の異なる 2
第 III 相ランダム化試験(CLL11 試験)で評価された
。この試験の結果に基づき、
99
。この試験では、 つの obinutuzumab 投与群(1,000mg vs 2,000mg)に層別化された。
併存症のある(CIRS> 6 またはクレアチニンクリアランス[CrCl]推
年齢中央値は 67 歳であった。Obinutuzumab 2,000mg の投与は、
定値 30~69mL/min と定義)患者 781 例が chlorambucil 単剤群(n=
1,000mg の投与より高い ORR(IWCLL 規準に従って治療開始から 2
118)、obinutuzumab+chlorambucil 群(n=333)、リツキシマブ+
ヵ月後に評価)をもたらした(それぞれ 67% vs 49%;P=0.08)113。
chlorambucil 群(n=330)のいずれかにランダムに割り付けられた。
両群とも infusion reaction が最も多くみられた grade 3 または 4 の有害
Obinutuzumab+chlorambucil とリツキシマブ+chlorambucil の両併用
事象であった。未治療の CLL 患者における obinutuzumab 単剤療法で
群では、chlorambucil 単剤群と比較して PFS 中央値の有意な改善が認
の治療効果の持続性と長期的な副作用を明らかにするため、更なる研
め ら れ た ( obinutuzumab + chlorambucil 群 、 リ ツ キ シ マ ブ +
究が必要である。
chlorambucil 群、chlorambucil 単剤群で、それぞれ 26.7 ヵ月、16.3 ヵ
月、11.1 ヵ月;P<0.001)。サブグループ別では、del(17p)を有する
患者群を除き、他のすべての患者群で生存期間の延長が認められた。
Obinutuzumab+chlorambucil 群では、リツキシマブ+chlorambucil 群
と の 比 較 に お い て も ORR ( 78.4 % vs 65.1 % ) お よ び CR 割 合
Ofatumumab は、完全ヒト抗 CD20 モノクローナル抗体で、当初はフ
ルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者の治療を
適応として承認されたが、高齢または併存症のためにフルダラビンを
ベースとする治療法が適切でないと判断される未治療 CLL 患者の一次
治療としても評価された
114
。この多施設共同非盲検第 III 相試験では、
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NHL 目次
考察
118
447 例 の 患 者 が ofatumumab + chlorambucil の 併 用 療 法 群 と
では ibrutinib による奏効が持続することが確認された
chlorambucil 単剤療法群のいずれかにランダムに割り付けられた。追
する患者 29 例(15 例が未治療患者)を対象とした別の非盲検試験では、
跡期間中央値 29 ヵ月の時点で、ofatumumab+chlorambucil 群におけ
未治療患者における ibrutinib による 6 ヵ月後のリンパ節奏効割合が
る PFS は、chlorambucil 単剤療法群と比較して有意に長かった(22.4
82%であった
ヵ月 vs 13.1 ヵ月;P<0.001)
。del(17p)を有
119
。追跡期間の中央値は 9 ヵ月であった。Grade 3 以上
114
。Ofatumumab+chlorambucil 群では、 の非血液毒性が 14%の患者で報告された。Ibrutinib は del(17p)を有する
chlorambucil 単剤療法群と比較して ORR(82% vs 69%;P =0.001)
患者の一次治療を適応として最近承認された。化学療法とは異なり、
が高く、CR 割合(12% vs 1%)も優れていた。両群ともに OS 中央
ibrutinib は開始後早期に血液中へのリンパ球動員を引き起こすことから、
値は未達であった。この試験の結果に基づき FDA は、フルダラビンを
臨床的な改善を評価する上でこれを進行と誤認してはならない
ベースとする治療法が適切でないと判断された未治療 CLL 患者の治療
きにリンパ球増加が重大となる場合もあるが、臨床的な問題(すなわち
を適応として、ofatumumab+chlorambucil の併用を承認した。
白血球増加症[leukostasis])となることは極めてまれであるため、通
CLL の発生には、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(PI3K)や
Bruton 型チロシンキナーゼ(BTK)、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)
などを介してシグナルを伝達する、B 細胞受容体(BCR)、CXCR4/5、
CD40、インテグリン、IL-6 など極めて重要ないくつかのシグナル伝達
経路が関与している
115,116
。これらのキナーゼを標的とする新しい低分
子阻害薬が CLL 患者の治療法として臨床試験で評価されている。
Ibrutinib は、BTK と共有結合する不可逆的阻害薬であり、当初は再発ま
たは難治性(前治療歴が少なくとも 1 つある)CLL 患者を対象として
承認されたが、del(17p)を有する患者を含む未治療の CLL 患者でも評価
された
117-119
。65 歳以上の患者(n=31;年齢中央値 71 歳[範囲 65~
84 歳];74%が 70 歳以上)を対象とした非盲検多施設共同第 Ib/II 相
試験では、ibrutinib(420mg)による ORR が 71%(13%は CR、3%は
結節性 PR、55%は PR)であった
117
。追跡期間の中央値は 22 ヵ月で
あった。反応は高リスク因子の有無と独立していたが、この試験では
del(17p)、del(11q)または β2 ミクログロブリン高値がみられた患者の割
合が相対的に低かった
117
。治療開始から 3 年後に実施された有効性デ
ータの独立評価で、ORR が 84%と報告されたことから、未治療 CLL
77,79
。と
常は治療を継続すべきである。リンパ球増加の消失が緩徐または不完全
である場合でも、PFS で測定される転帰に影響は生じないと考えられ
る 79。本ガイドラインの「BCR 阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使
用に関する特別な考慮事項」を参照のこと。
Idelalisib(PI3K-δ に対する経口用のアイソフォーム選択的阻害薬)は、
前治療歴が 1 つでもある再発または難治性 CLL 患者に対するリツキシ
マブとの併用療法を適応として承認されている。単剤療法またはリツ
キシマブとの併用療法での idelalisib の有効性は、危険因子を有する高
齢(65 歳以上)の未治療 CLL 患者においても実証された
120,121
。第 II
相試験(n=37;年齢中央値 70 歳)の予備解析によると、idelalisib は
単剤療法でかなりの効果を示し、ORR は 81%(33%は PR、48%はリ
ンパ球増加を伴う PR)であった
120
。特に多くみられた grade 3 以上
の治療関連有害事象は、発疹(3%)、下痢(3%)、肺炎(5%)、トラ
ンスアミナーゼ高値(8%)、貧血(5%)および好中球減少(20%)で
あった。別の第 II 相試験(n=64;年齢中央値 71 歳)では、idelalisib
+リツキシマブの併用療法で 97%の ORR(78%は PR、19%は CR)
が得られた
121
。下痢/大腸炎(42%)、肺炎(19%)、発疹(13%)、
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
脱水(8%)、呼吸困難(5%)および呼吸不全(5%)が、特に多くみ
del(17p)、del(11q)、β2 ミクログロブリン(>3.5mg/L)を含む高リス
られた grade 3 以上の治療関連有害事象であった。Ibrutinib について前
ク因子を有していた。追跡期間中央値 9.4 ヵ月の時点で、ibrutinib は
述したものと同様に開始後早期のリンパ球増加が idelalisib でも生じる
PFS(中央値で ofatumumab 群の 8.1 ヵ月に対して未達)と OS
可能性があり、発生時には同様に管理すべきである
78,122
。本ガイドラ
(ibrutinib 群における死亡の HR が 0.43;P=0.005;すなわち 57%の
インの「BCR 阻害薬(ibrutinib および idelalisib)の使用に関する特別
死亡リスク低下)を有意に延長させた。del(17p)を有する患者のみでは、
な考慮事項」を参照のこと。
ibrutinib での PFS 中央値が未達であったのに対し、ofatumumab では
PFS 中央値が 5.8 ヵ月であった。12 ヵ月時点での ibrutinib および
再発または難治例
ofatumumab の OS 割合は、それぞれ 91%と 81%であった
124
。ORR
再発または難治性 CLL に対する現在の標準治療は、ibrutinib の単剤療
も ibrutinib の方が有意に高かった(42% vs 4%;P<0.001)。特に多
法と idelalisib+リツキシマブの併用療法である。
くみられた非血液学的有害事象は、ibrutinib 群では軽度(grade 1~2)
の下痢、疲労、発熱および悪心で、ofatumumab 群では疲労、infusion
Ibrutinib は再発・難治性の B 細胞悪性腫瘍患者において特筆すべき単
剤療法効果を示し、毒性プロファイルも良好であった
123
reaction および咳嗽であった。この研究の最新の結果でも、既治療(1
。再発または
つ以上の前治療歴がある)の CLL/SLL 患者において ibrutinib により
難治性 CLL/SLL における ibrutinib の安全性および有効性は、まず第
ofatumumab と比較して PFS、OS および ORR が有意に改善されたこ
Ib/II 相試験(n=85;用量は 51 例で 420mg、34 例で 840mg)で評価
とが確認された 125。追跡期間中央値 16 ヵ月の時点で、ibrutinib の方が
された
77
。大多数の患者が高リスク因子を有すると考えられた(進行
ORR(90% vs 25%;P<0.0001)、PFS 中央値(未達 vs ofatumumab
期、del(17p)、del(11q)がそれぞれ 65%、33%、36%の患者に認めら
群 8.1 ヵ月;P<0.0001)および OS 割合(18 ヵ月 OS 割合で 85% vs
れた)。ORR は 2 つの用量群で同じ(71%)であった。del(17p)を有
78%)が有意に良好であった。第 II 相試験(RESONATE-17)の結果
する患者 28 例のサブグループでの ORR は 68%(CR は 3.5%)であ
から、del(17p)を有する再発または難治性 CLL 患者における ibrutinib
った。リンパ球増加を伴う PR は 2 つの用量群(420mg 群および
の有効性がさらに確認された
840mg 群)でそれぞれ 20%および 15%の患者に認められた。26 ヵ月
ORR および PFS 割合はそれぞれ 82.6%と 79.3%であった。
126
。追跡期間中央値 13 ヵ月の時点で、
時点での PFS および OS 割合の推定値は、それぞれ 75%と 83%であ
った。特に多くみられた grade 3 または 4 の有害事象は、好中球減少
Ibrutinib は既治療の CLL 患者の治療と del(17p)を有する CLL 患者の一
(15%)、肺炎(12%)、副鼻腔炎(5%)、高血圧(5%)などであっ
次治療を適応として FDA から承認された。
た。
Idelalisib は、経口投与される PI3K-δ のアイソフォーム選択的阻害薬で
その後の第 III 相ランダム化試験(RESONATE)では、既治療の CLL
あり、再発・難治性 CLL 患者を対象とした単剤療法およびリツキシマ
患者 391 例が ibrutinib(420mg を 1 日 1 回)と ofatumumab いずれか
ブとの併用療法の第 I 相および第 II 相試験において、有望な臨床効果
の単剤療法にランダムに割り付けられた
124
。大多数が進行期患者で、
が実証された 78,122。多施設共同第 III 相ランダム化試験では、再発 CLL
2015 年第 2 版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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患者 220 例がリツキシマブを idelalisib(150mg)またはプラセボのい
ずれかと併用する 2 つの群にランダムに割り付けられた
78
。大多数の
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
範囲は 1~10)を対象として FCR レジメンを評価した第 II 相試験では、
ORR が 74%、CR 割合が 30%であった
130
。PFS 中央値は 21 ヵ月で、
患者(78%)が 65 歳以上で、40%では中等度の腎機能障害(クレア
生存期間中央値は 47 ヵ月と推定された。フルダラビン難治性の患者群
チニンクリアランス<60mL/min)が、35%では骨髄機能不全(grade
(n=54)では、フルダラビン感受性の患者群と比較して ORR(56%
3 以上の血球減少)がみられ、85%では CIRS スコアが 6 を超えてい
vs 79%;P<0.001)と CR 割合(7% vs 39%;P<0.001)が有意に
た。予定された最初の中間解析において idelalisib+リツキシマブの有
低く、フルダラビン難治性の CLL 患者では、PFS 中央値(8 ヵ月 vs
効性が圧倒的に高いことが明らかにされ、この時点で早期の試験中止
28 ヵ月;P<0.001)と OS(38 ヵ月 vs 52 ヵ月;P<0.05)も有意に
となった
78
。24 週時点での idelalisib 群およびプラセボ群の PFS 割合
短かった
130
。さらに、17 番染色体異常(標準の核型分析に基づく)が
は、それぞれ 93%と 46%であった。併存症を有していた再発 CLL 患
認められた患者群(n=20)での成績は、ORR 35%(CR なし)、PFS
者のみでは、idelalisib+リツキシマブにより、リツキシマブ+プラセ
中央値 5 ヵ月、生存期間中央値わずか 10.5 ヵ月と不良であった。この
ボと比較して ORR(81% vs 13%;P<0.001)、PFS(idelalisib 群で
試験を実施した研究者らは、FCR による治療が最も適切となる患者は
未達 vs プラセボ群で 5.5 ヵ月)および 12 ヵ月 OS 割合(92% vs
フルダラビン感受性で、17 番染色体異常がなく、前治療歴の少ない
80%;P=0.02)が有意に改善された。Grade3 または 4 の有害事象
(4 レジメン未満)患者であると結論した
(肺炎、発熱および発熱性好中球減少症)は、idelalisib 群では 40%、
た有害事象は血液毒性で、56%の治療サイクルで発生した grade 3 ま
プラセボ群では 35%の患者で報告された。同試験の 2 回目の中間解析
たは 4 の好中球減少と、19.5%の治療サイクルで発生した grade 3 ま
においても、ORR、PFS および OS を指標とした idelalisib+リツキシ
たは 4 の血小板減少であった。肺炎または敗血症が 16%の患者で報告
127
マブの安全性および有効性における優位性が確認された
。Idelalisib
+リツキシマブの有効性は、del(17p)や TP53 変異、IGHV 変異の欠如、
ZAP70 や CD38 の発現、β2 ミクログロブリン高値(4mg/L を超える)
など、高リスク因子を有する患者でも維持されていた
128
。Idelalisib と
リツキシマブの併用療法は、他の併存症(クレアチニンクリアランス
60mL/min 未満を規準とする腎機能低下、もしくは細胞傷害性薬剤によ
る前治療の骨髄毒性に起因する NCI CTCAE grade 3 以上の好中球減少
または血小板減少)のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられ
る再発 CLL 患者の治療を適応として、最近 FDA から承認された。
FCR レジメンは、再発・難治例で高い奏効割合が得られることが示さ
れた
129,130
。再発・難治性 CLL 患者(n=284;治療歴は中央値が 2、
130
。FCR で最も多くみられ
された 130。
第 III 相ランダム化試験である REACH 試験では、初回再発後の CLL 患
者(n=552)を対象として、6 サイクルの FCR と 6 サイクルの FC が
比較された
131
。この試験では、FC(併用療法として)またはリツキシ
マブによる前治療を受けていた患者は除外され、さらにフルダラビン
感受性であることが参加の条件とされた。追跡期間中央値 25 ヵ月の時
点で、FCR 群において FC 群と比較して PFS(試験責任医師による判
定に基づく)中央値の有意な改善が認められた(31 ヵ月 vs 21 ヵ月;
P<0.001)。独立審査委員会の判定による PFS 中央値でも、FCR に
FC と比較して有意な延長が認められた(27 ヵ月 vs 22 ヵ月;P=
0.022)。また独立審査委員会の判定に基づくと、 ORR(61% vs
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MS-20
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
49%;P<0.005)と CR 割合(9% vs 3%;P<0.005)のどちらも
131
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
7 例(35%)と del(11q)を有する患者 7 例中 2 例(29%)で反応が認め
。この追跡時点では、OS には
られた 134。その後の第 I/II 相試験(再発・難治性 CLL 患者 67 例および
有意な群間差が認められなかった。この試験の結果に基づき、リツキ
Richter’s transformation 患者 35 例)でも、シタラビンを減量した改変
シマブは既治療の CD20 陽性 CLL 患者に対するフルダラビン+シクロ
OFAR レジメンによる ORR が Richer’s transformation 患者で 38.7%
ホスファミドとの併用療法を適応として FDA により承認された。
(CR は 6.5%)、再発・難治性 CLL 患者で 50.8%(CR は 4.6%)と
FCR レジメンの方が有意に高かった
ペントスタチン+シクロホスファミド(PC)±リツキシマブ(R)の併
用療法は、フルダラビン難治例を含む再発または難治性 CLL 患者にお
いて有意な効果を示した
132,133
。再発・難治性 CLL 患者(n=23;治療
歴は中央値が 3、範囲は 1~5)を対象とした小規模試験では、全体で
の PC 療法による ORR が 74%、CR 割合が 17%となり、フルダラビ
ン難治例のみでの ORR は 77%であった
133
いう結果が得られた
135
。生存期間中央値は、それぞれ 6.6 ヵ月と 20.6
ヵ月であった。血球減少が最も多くみられた血液毒性であった。改変
OFAR レジメンの治療を受けた患者では、寛解後療法として施行された
同種 SCT で生存期間の延長が認められた 135。
再発 CLL 患者(n=78;治療歴は中央値が 2、範囲は 1~5)を対象と
。PCR レジメンを評価した
してベンダムスチン+リツキシマブの併用を評価した German CLL
試験では、既治療の CLL 患者のサブグループ(n=32)における ORR
Study Group の第 II 相試験では、ORR が 59%、CR 割合が 9%という
および CR 割合がそれぞれ 75%および 25%となり、フルダラビン難治
結果が得られた
136
。フルダラビン難治例のサブグループ(n=22)に
132
。このように、PC と PCR による
おける ORR は 45.5%であった。del(17p)を有する患者のサブグループ
奏効割合は同程度であると考えられる。しかしながら、過去のデータ
(n=14)では、反応が得られた患者は 1 例(7%)のみであった
を後方視的に比較した研究結果によると、PCR レジメンでは PC レジ
(CR)。追跡期間中央値 24 ヵ月時点での全被験者における PFS およ
メンと比較して奏効期間中央値(25 ヵ月 vs 7 ヵ月)と生存期間中央値
び OS の中央値は、それぞれ 15 ヵ月と 34 ヵ月であった。del(17p)を
132
有する患者では成績が比較的不良で、PFS 中央値は 7 ヵ月、OS 中央
例における ORR は 75%であった
(44 ヵ月 vs 16 ヵ月)が長かった
。
Oxaliplatin+フルダラビン+シタラビン+リツキシマブ(OFAR)の併
用では、再発・難治性 CLL(17p または 11q 欠失などの高リスク因子
を有する患者を含む)および Richter’s transformation の患者において有
意な効果が得られることが示された
134,135
。フルダラビン難治性の CLL
患者(n=30)と Richter’s transformation の患者(n=20)を対象とし
た第 I/II 相試験では、OFAR による ORR は Richter’s transformation の
患者とフルダラビン難治性の CLL 患者でそれぞれ 50%と 33%であった
134
。奏効期間中央値は 10 ヵ月であった。70 歳以上の患者(n=14)の
みでの ORR は 50%であった。さらに、del(17p)を有する患者 20 例中
値は 16 ヵ月であった
136
。特に多くみられた grade 3 または 4 の有害
事象は、血液毒性(50%)と感染症(13%;すべて grade 3)であっ
た
136
。進行中の第 III 相ランダム化試験では、フルダラビンをベースと
する免疫化学療法が(高齢または併存症のために)適切とならない
CLL 患者に対する一次または二次治療として、BR レジメンの成績を
R-chlorambucil と比較して評価している。この試験の中間解析では、
126 例(年齢中央値 74 歳、範囲 44~91 歳)のデータが評価可能であ
った(BR 群 58 例、R-chlorambucil 群 68 例)107。二次治療を受けた患
者(n=51;一次治療の最終投与から 12 ヵ月以上経過してから再発)
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MS-21
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
における ORR は、BR 群で 89%(11%は CR)、R-chlorambucil 群で
83%(4%は CR)であった
107
では、腫瘍崩壊症候群が 1 例も報告されなかった。CLL 患者において
高用量メチルプレドニゾロンとリツキシマブの併用は、忍容性が良好
で、予後不良因子を有する患者も含めた難治性 CLL 患者に対して有効
な治療法であることが示されている。いくつかの小規模試験において、
高用量メチルプレドニゾロンをリツキシマブと併用した治療による
ORR は 78~93%、CR 割合は 14~36%であった。PFS(または無増
悪期間)の中央値は 7~15 ヵ月で、1 つの試験では生存期間中央値が
137-139
。このレジメンについては、さ
らにフルダラビン難治性かつ/または del(17p)陽性の患者でも効果があ
ることが示された
137,138
。本レジメンによる治療では、約 30%の患者
に感染関連の合併症(真菌による日和見感染症を含む)が生じるため
137,139
また別の試験では、最初は lenalidomide 10mg/日が 28 日サイクルで
28 日間連続投与され、その後に 25mg まで漸増された 141。後者の試験
。
20 ヵ月という結果も報告された
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
、抗感染症薬の十分な予防投与と感染の初期徴候に対する綿密な
モニタリングが必要となる場合がある。
は、多発性骨髄腫での lenalidomide の「標準」用量 25mg を初回用量
として投与すると、過度の毒性(tumore reaction、腫瘍崩壊症候群お
よび骨髄抑制)が生じることが複数の試験で示された
88,140,142
。より最
近の研究では、再発・難治性 CLL 患者を対象として lenalidomide とリ
ツキシマブの併用が検討された。その第 II 相試験では、再発・難治性
CLL 患者(N=59;前治療レジメン中央値が 2)を対象として、
lenalidomide(初回用量 10mg/日を第 1 サイクルの 9 日目から投与し、
28 日サイクルで 28 日間投与)とリツキシマブ(375mg/m2 を第 1 サイ
クルの 4 週間は週 1 回、その後は第 3~12 サイクルの 1 日目に投与)
の併用が評価された
143
。ORR は 66%、CR 割合は 12%となり、CR
はいずれも 12 サイクル以上の治療後に観察された。全被験者における
治療成功期間(time to treatment failure)の中央値は 17 ヵ月であった。
再発・難治性 CLL 患者に対する lenalidomide の単剤療法を検討した初
OS の中央値は未達で、3 年 OS 割合は 71%と推定された。del(17p)を
期の第 II 相試験では、ORR が 32~47%、CR 割合が 7~9%という結
有する患者のサブグループ(n=15)における ORR は 53%で、
。del(11q)を有する患者のサブグループでの ORR
del(17p)を有しない患者における ORR(70%)との間に有意差は認め
は 39~47%で、del(17p)を有する少数例のサブグループでの ORR は
られなかった。しかしながら、フルダラビン難治性とされた患者のサ
果が示された
140,141
わずか 13%であった
140,141
。Tumor flare reaction は 58%(8%が
ブグループ(n=12)では、フルダラビン感受性の患者と比較して
。特に多くみられた grade 3
ORR が低かった(33% vs 70%;P=0.04)。さらに、フルダラビン
または 4 の毒性は、好中球減少(70%)、血小板減少(45%)、貧血
難治性で del(17p)を有する患者では、生存転帰が不良で、OS 中央値は
grade 3 または 4)の患者に認められた
140
(18%)、発熱性好中球減少症(15%)などであった
140
。これらの初
10 ヵ月を下回っていた。特に多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、
期の試験では、lenalidomide は異なるスケジュールで投与されていた。 好中球減少(74%)、血小板減少(34%)、感染症または発熱(24%)
などであった。Tumor flare reaction は 27%の患者で発生したが、重症
ある試験では、当初は多発性骨髄腫用の間欠投与スケジュール(28 日
間を 1 サイクルとして 21 日間投与)で lenalidomide 25mg/日が投与さ
れたが、最初に登録された患者数例で腫瘍崩壊症候群がみられたため、
開始用量が 5mg/日まで減量され、続いて 25mg/日まで漸増された
140
。
度はいずれも grade 1 または 2 であった 143。
del(17p)または TP53 異常を有するフルダラビン難治性の CLL 患者にお
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MS-22
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
。
有害事象が約 20%の患者で報告された 154。アレムツズマブとリツキシ
ある第 II 相試験では、フルダラビンをベースとする治療で難治性となっ
マブの併用も有望な結果を示した。ある第 II 相試験(n=40)では、ア
けるアレムツズマブの有効性が、いくつかの試験で実証された
144-146
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
た患者(n=93)において、アレムツズマブにより有意な反応が得られ、 レムツズマブ(持続静注の後に皮下投与)とリツキシマブの併用によ
ORR は 33%(2%は CR)であった 144。無増悪期間の中央値は、全被験
り ORR 53%(18%は CR)という結果が得られ、感染症(grade は問
者で 4.7 ヵ月(奏効例では 9.5 ヵ月)、OS の中央値は 16 ヵ月(奏効例
わず、CMV の再活性化を含む)は 28%の患者で報告された
では 32 ヵ月)であった
144
155
。シク
。アレムツズマブの皮下投与についても、進
ロホスファミド+フルダラビン+アレムツズマブ+リツキシマブ
行期の再発または難治性 CLL 患者において、静脈内投与の場合と同等の
(CFAR)を併用するより強力な免疫化学療法レジメンが、高リスク因
有効性および安全性が示されている
147-150
。多くの治療歴を有する再発
子を有する治療歴の多い再発・難治性 CLL 患者(n=80;治療歴は中
または難治例へのアレムツズマブの投与で特に多くみられた grade 3~4
央値が 3、範囲は 1~14;39%がフルダラビン難治性)を対象とする
の毒性は、骨髄抑制と感染症などであった
144,149
。del(17p)を有する既治
第 II 相試験で評価された
156
。ORR は 65%(29%は CR)で、PFS お
156
療 CLL 患者 202 例を対象とした後方視的解析では、アレムツズマブの
よび OS の中央値はそれぞれ 11 ヵ月と 17 ヵ月であった
投与を受けた患者では ORR(32%)と PFS および OS 中央値(それぞ
メンでは、grade 3~4 の感染症の発生率が高く(46%)、del(17p)を有
れ 6.2 ヵ月および 21 ヵ月)が良好となる傾向が認められた
151
。このレジ
。難治性
する患者(CR 割合 14%;PFS 中央値 3 ヵ月)とフルダラビン難治性
CLL 患者の bulky 病変については、一般にアレムツズマブ単剤療法では
の CLL 患者(CR 割合 10%;PFS 中央値 7 ヵ月)では、それほど有効
十分な反応は得られないことに注意すべきである
144,151
。
ではなかった。
アレムツズマブをベースとする免疫化学療法レジメンも、再発・難治
アレムツズマブによる治療を受けた再発・難治性 CLL 患者では、約 10
性 CLL 患者において有望な結果を示した。第 II 相および第 III 相試験に
~25%の頻度で CMV の再活性化がみられる
おいて、再発 CLL に対してアレムツズマブをフルダラビンと併用する
アレムツズマブによる治療中は CMV 抗原血症のモニタリングを行うこ
ことで、ORR 82~85%、CR 割合 13~30%という成績が得られた
とが重要である。アレムツズマブを含むレジメンで治療を行う場合は、
152,153
適切な抗感染症薬の予防投与と感染関連合併症の初期徴候に対するル
。そのうちの第 III 相ランダム化試験(n=335)では、フルダラ
ビン+アレムツズマブ併用群の方がフルダラビン単剤群より PFS 中央
値が有意に長かったが(24 ヵ月 vs 16.5 ヵ月;P=0.003)、感染症の
発 生 率 が 高 く 、 ア レ ム ツ ズ マ ブ 併 用 群 で は 41 % の 患 者 に 感 染 症
(grade は問わず、CMV の再活性化を含む)がみられたのに対し、フ
ルダラビン単剤群の感染症発生率は 35%であった
153
。アレムツズマブ
と FC の併用についても、既治療の CLL 患者(n=56)において ORR
68%(22%は CR)という結果が得られた。感染症に関連した重篤な
144,149,151,157,158
。そのため、
ーチンのモニタリングが必要となる。
Ofatumumab は、完全ヒト抗 CD20 モノクローナル抗体で、フルダラ
ビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者と bulky 病変の
ためにアレムツズマブが禁忌となった患者において効果を示す
159
。フ
ルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者(FA-ref
群;n=95)または bulky 病変を伴うフルダラビン難治性の CLL 患者
(BF-ref 群;n=111)計 206 例のデータを用いたピボタル国際共同臨
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MS-23
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非ホジキンリンパ腫
床試験の最終解析において、ofatumumab 療法による ORR は、FA-ref
群で 51%、BF-ref 群で 44%であった
160
。PFS 中央値は両群とも 5.5
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)による後方視的
解析では、del(17p)を有する患者において同種 HSCT が長期寛解をも
169
ヵ月で、OS 中央値は FA-ref 群と BF-ref 群でそれぞれ 14 ヵ月と 17 ヵ
たらしたことが示された
月であった。特に多くみられた grade 3 以上の有害事象は、感染症
PFS および OS 割合は、それぞれ 37%と 44%であった。前方視的な
(24%)と好中球減少(12%)であった。FA-ref 群(n=96)と BF-
多施設共同試験(GCLLSG CLL3X 試験)の最終結果でも、高リスクの
ref 群(n=111)の CLL 患者を対象とした特別な後方視的解析では、
CLL(プリンアナログを含む治療法での難治性または早期再発、自家
ofatumumab はリツキシマブの投与歴を有する FA-ref 群の CLL 患者で
SCT 後の再発、予後不良なゲノム異常の存在を伴う増悪として定義)
も有効で、忍容性も良好であることが示された
161
。追跡期間中央値 39 ヵ月の時点で、3 年
。ORR は、リツキ
患者のかなりの割合で骨髄非破壊的同種 HSCT により MRD 陰性の無
シマブの投与歴がある CLL 患者で 43%、リツキシマブ難治性の CLL
イベント生存期間(EFS)が長期間持続する可能性のあることが示さ
患者で 44%、リツキシマブの投与歴がない CLL 患者で 53%であった。 れた
170
。この試験で HSCT を受けた患者(n=90)における 4 年 EFS
PFS の中央値は、それぞれ 5.3 ヵ月、5.5 ヵ月、5.6 ヵ月で、全生存期
および OS 割合は、それぞれ 42%と 65%で、52%の患者が HSCT か
間の中央値は、それぞれ 15.5 ヵ月、15.5 ヵ月、20.2 ヵ月であった。
ら 12 ヵ月後の時点で MRD 陰性であった
Ofatumumab は、フルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となっ
23%であった。del(17p)を有する患者のサブグループ(n=13)におけ
た CLL 患者の治療を適当として承認されている。
る 4 年 EFS および OS 割合は、それぞれ 45%と 59%で、del(17p)の
Obinutuzumab は、多くの治療歴を有する再発・難治性 CLL 患者にお
いて単剤療法で効果を示す。20 例の患者を対象とした第 II 相試験
(GAUGIN 試験)では、obinutuzumab が固定用量 1,000mg で投与さ
れ、最良 ORR が 30%、PFS および奏効期間の中央値がそれぞれ 10.7
ヵ月および 8.9 ヵ月という結果が得られた
162
170
。4 年非再発死亡率は
ない患者の生存割合との間に有意差は認められなかった。さらに、
del(17p)を有する患者 13 例中 6 例(46%)が持続的な MRD 陰性の寛
解を達成した 170。
同種 HSCT を含む治療法の試験は、強い選択バイアスを受けると考え
。CLL11 試験のサブセッ
られている。それでも、複数の非ランダム化臨床試験から得られたエ
ト解析では、obinutuzumab+chlorambucil の併用は chlorambucil によ
ビデンスによると、同種 HSCT は免疫化学療法で難治性となった患者
る前治療で難治性となった CLL 患者でも効果を示したことが明らかに
またはプリンアナログによる治療から 12 ヵ月以内に再発した患者に対
された
163
。Obinutuzumab+chlorambucil にクロスオーバーした患者
30 例では、87%の患者に臨床効果がみられた(77%は PR、7%は CR、
3%が不完全な CR)。クロスオーバーした治療開始からの PFS 中央値
する有効な治療選択肢である可能性が示唆される 171。
機能状態および併存症の評価
CLL は主に高齢者で診断され、診断時年齢の中央値は 72 歳である。約
は 17.2 ヵ月であった。
70%の患者が 65 歳以上で診断され、40%の患者が 75 歳以上で診断さ
進行期の患者と予後不良因子を有する患者における予後の改善を目的
として同種造血幹細胞移植(HSCT)が評価された
164-170
。European
れる
172
。高齢患者ではしばしば併存症がみられる。さらに、臓器機能
と骨髄予備能も加齢とともに低下する。
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MS-24
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
現在、若年患者と状態良好な高齢患者には免疫化学療法が標準治療と
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
となる場合や RT では至適治療とならない場合がある。最初の RT 後に
みなされているが、高齢患者では臓器機能の低下、骨髄予備能の減少、 増悪した限局性 SLL の患者には、後述の SLL 患者(Ann Arbor 分類 II
併存症の存在などのため、治療に耐えられない場合が多い
173
。高齢
(65 歳以上)の未治療 CLL 患者のコホートを対象に、一次治療とし
て chlorambucil とフルダラビンを評価した最初の第 III 相ランダム化
~IV 期)と同様の治療を行うべきである。
SLL(Ann Arbor 分類 II~IV 期)または CLL(Rai 分類 0~IV 期)
早期患者では、インドレントな経過をたどる場合もあれば、迅速な治
試験(CLL5)では、65%の患者に少なくとも 1 つの併存症が初診時
。この
療を必要とする進行期まで急速に進行する場合もある。症状のない早
試験では、複数の併存症の存在が病期または年齢と独立した予後不良
期の低リスク(Rai 分類 0 期;Binet 分類 A 期)患者では、無治療経過
因子であった。多変量解析では、血清 β2 ミクログロブリン高値と複
観察(watch and wait)が適切なアプローチとなる場合が多い。
数の併存症の存在が PFS および OS の短縮を示唆する独立した有意な
Binet 分類 B 期または中リスク(Rai 分類 I 期または II 期)の患者では、
点でみられ、約 3 分の 1 の患者には複数の併存症がみられた
予測因子となった
85
85
。いくつかの後方視的研究でも、CLL 患者の転帰
に対する併存症による有害な影響が報告された
174-176
。特に多く報告
進行所見または症状の徴候が認められた場合に治療が有益となる可能
性がある
4
。進行性の血球減少を伴う進行期または高リスク CLL
されている併存症は、高血圧(19~53%)、冠動脈疾患(7~24%)、 (Binet 分類 C 期;Rai 分類 III~IV 期)の患者には、直ちに治療を行う
高脂血症または脂質代謝疾患(16~38%)、糖尿病(10~21%)な
必要がある。軽度の血球減少で安定している選択された患者では、経
どである 174-176。
過観察を継続してもよい。
これらの知見から、治療選択に先立ち患者の年齢および Performance
リンパ球数単独では、リンパ球数が 200~300 × 109/L を超えるか、白
Status に加えて、併存症についても評価することの必要性が強調され
血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とはならな
る。CLL の管理では、患者の身体的状態に応じた治療レジメンの忍容
い。治療開始の標準的な適応としては、重度の疲労、体重減少、盗汗、
性が重要な考慮事項となる。CLL 患者における併存症の評価に使用で
感染を伴わない発熱といった全身症状を伴う重大疾患、切迫した標的
きるスコア判定方法には、Cumulative Illness Rating Scale(CIRS)、
臓器の機能障害、進行性の bulky 病変(脾腫またはリンパ節腫大)、進
Charlson Comorbidity Index、 NCI Comorbidity Index な どがある 。
行性の貧血または血小板減少、ステロイドが無効な自己免疫性貧血/血
German CLL Study Group の臨床試験では、登録された患者の総合的
小板減少症などが挙げられる 4。症状がみられない患者では、このよう
な健康状態を評価するために CrCl と併用して CIRS が使用された
49,177
。 な適応(上述のもの)が明らかになるまで、経過観察を継続すべきで
NCCN の推奨
ある。
限局性 SLL(Ann Arbor 分類 I 期)
本疾患の治癒が困難であることを考慮して、NCCN ガイドラインでは、
症状のある限局例では、局所放射線療法(RT)が適切な寛解導入療法
治療適応のあるすべての患者に望ましい選択肢として、各地域で可能
である。まれに、併存症の存在や長期毒性の可能性のため、RT が禁忌
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非ホジキンリンパ腫
であれば臨床試験への登録を推奨する。適切な臨床試験がない場合に
ついては、NCCN ガイドラインでは、患者の年齢または機能状態(併
存症の指標/Performance Status)と del(17p)および del(11q)の有無に
基づく推奨を提示している。
Obinutuzumab + chlorambucil ( カ テ ゴ リ ー 1 )
chlorambucil
chlorambucil85、リツキシマブ
178
な症例に対して)
95
、クラドリビン(CNS 病変があるまれ
などがある。
重大な併存症のない 70 歳未満の患者では、フルダラビンをベースとす
る免疫化学療法が新たな標準治療となっている
健康状態が不良(frail)で重大な併存症を有する患者の管理
114
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
97,98
、リツキシマブ+chlorambucil
99
49,58,106
。FCR レジメン
と PCR レジメンを比較したランダム化試験では、FCR の方が CR 割
、 ofatumumab +
は、健康状態が不良
合は高かったが、ORR と生存期間ではレジメン間に差は認められなか
った
105
。CLL10 試験の最終解析では、重大な併存症のない 70 歳未満
(frail)で重大な併存症を有する患者においてプリンアナログによる治
の患者において、FCR レジメンにベンダムスチン+リツキシマブに対
療が困難な場合に望ましい治療選択肢である。その他の選択肢として
する優位性が確認された
は、obinutuzumab、リツキシマブまたは chlorambucil の単剤療法とス
以外では免疫化学療法に適格となる 70 歳以上の患者に対して妥当な代
テロイドパルス療法などがある
85,95,113
。この他に推奨されるレジメン
の一覧については、本ガイドラインの「推奨される治療レジメン:健
康状態不良(frail)で重大な併存症あり(プリンアナログに耐えられな
い)」を参照のこと。
106
。ベンダムスチン+リツキシマブは、年齢
替レジメンである 106,108。
重大な併存症のない 70 歳以下の患者については、NCCN ガイドライン
では、プリンアナログをベースとする免疫化学療法( FCR、FR、
PCR)かベンダムスチン±リツキシマブを推奨している。この他に推奨
機能状態が十分な患者の管理
されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの「 推奨される治
機能状態が十分な患者では、より有効性ないし強度の高い治療法を用
療レジメン:del(17p)または del(11q)を伴わない CLL」を参照のこと。
いることができ、FISH 法による細胞遺伝学的異常の評価を行うべきで
ある。それに続いて、患者の年齢と del(17p)および del(11q)の有無を
踏まえて、以下に示すように治療選択肢を決定するべきである。
179-181
、CLL 患者(少なくと
も 1 つのアルキル化薬による治療で反応が得られなかったか、その終
了後に進行した患者)の治療として FDA により承認されているが、
del(17p)または del(11q)を伴わない CLL
CLL 患者に対する多剤併用レジメンの中での使用はまだ確立されてい
ない。さらに、フルダラビンの経口製剤を静注製剤と比較して有効性
一次治療
70 歳以上の患者と重大な併存症のある 70 歳未満の患者に望ましい選
択肢としては、まず obinutuzumab+chlorambucil(カテゴリー1)99 が
あり、ofatumumab+chlorambucil114、リツキシマブ+chlorambucil97,98 、
93,94,106
ベンダムスチン±リツキシマブ
は、obinutuzumab 単剤療法
フルダラビンの経口製剤が検討されており
113
が続く。その他の選択肢として
、フルダラビン±リツキシマブ
および安全性を評価するランダム化試験は実施されていない。したが
って、本 NCCN ガイドラインでは、現時点でフルダラビン経口製剤の
適切な使用について推奨を示すことはできない。
二次治療
58,85,100
、
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
最近の FDA の承認に基づき、再発または難治性患者に望ましい選択肢
高用量メチルプレドニゾロン+リツキシマブ)、アレムツズマブ±リツ
124
キシマブなどがある。del(17p)を有する再発または難治性 CLL 患者に
(年齢および併存症とは無関係)として、ibrutinib(カテゴリー1)
と idelalisib±リツキシマブ
78,182
を含めている。
おける ibrutinib の有効性は up-front での代替レジメンの成績を上回っ
70 歳以上の患者と併存症のある 70 歳未満の患者に対する代替治療と
しては、本 NCCN ガイドラインでは、低用量の FCR または PCR、ベ
ているため、この治療に対する禁忌がなければ、これを最善の選択肢
と考えるべきである。
ンダムスチン±リツキシマブ、高用量メチルプレドニゾロンまたは
一次治療で反応が得られた患者では、適格であれば同種 HSCT を考慮
chlorambucil±リツキシマブ、ofatumumab または obinutuzumab 単剤、
すべきである。ただし、このような up-front で実施する同種 HSCT の
lenalidomide またはアレムツズマブ±リツキシマブ、ならびに dose-
役割は、新たな分子標的療法の導入とともに変化してきている。同種
dense リツキシマブを含めている。
HSCT 後に反応が得られた患者では、経過観察と臨床試験への登録の
重大な併存症のない 70 歳未満の患者に対する代替治療としては、本
いずれかを選択できる。
NCCN ガイドラインでは、免疫化学療法(FCR、PCR、ベンダムスチ
一次治療で反応が得られなかった患者、一次治療で反応が得られたが
ン±リツキシマブ、フルダラビン+アレムツズマブ、CHOP+リツキシ
同種 HSCT に適格ではない患者、および同種 HSCT で反応が得られな
マブ、OFAR)、ofatumumab または obinutuzumab 単剤、lenalidomide
かった患者では、臨床試験に登録するか、再発または難治例に対する
またはアレムツズマブ±リツキシマブ、ならびに高用量メチルプレドニ
二次治療を施行すべきである。再発または難治例に望ましい選択肢は、
ゾロン+リツキシマブを含めている。再寛解後の選択された(重大な
Ibrutinib および idelalisib±リツキシマブである。
併存症がない)患者には、同種 HSCT を考慮することができる。この
他に推奨されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの「 推奨
される治療レジメン:del(17p)または del(11q)を伴わない CLL」を参照
のこと。
「推奨される治療レジメン:del(17p)を伴う CLL」を参照のこと。
del(11q)を伴う CLL
アルキル化薬をベースとする免疫化学療法レジメンの治療を受けた患
del(17p)を伴う CLL
現時点で利用可能な免疫化学療法レジメンの成績は、依然として不良
である。最近の FDA の承認に基づき、ibrutinib は一次治療および再発
または難治性 CLL に対する選択肢の 1 つである
この他に推奨されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの
117-119,124
。
del(17p)を有する患者には適切な臨床試験への登録が推奨される。患者
の居住地域で適切な臨床試験が実施されていない場合に推奨される一
次治療の選択肢としては、ibrutinib、免疫化学療法(FCR または FR、
者では、比較的良好な成績がみられている。
70 歳以上の患者と併存症のある 70 歳未満の患者に望ましい一次治療の
選択肢としては、まず obinutuzumab+chlorambucil(カテゴリー1)99 が
あり、ofatumumab+chlorambucil114、リツキシマブ+chlorambucil97,98、
ベンダムスチン±リツキシマブが続く
93,94,106
。その他の選択肢としては、
シクロホスファミド+プレドニゾン±リツキシマブ、chlorambucil、リツ
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
OFAR および hyper-CVAD+リツキシマブも Richter’s transformation
キシマブなどがある。
重大な併存症のない 70 歳未満の患者における一次治療の選択肢として
は、FCR、ベンダムスチン±リツキシマブ、PCR などがある。
を来した患者に用いられた
134,135,190
。さらに、Richter’s transformation
を来した患者では、初回治療で反応が得られた後に同種 HSCT を考慮
することもできる。ランダム化によらない比較解析では、初回治療で
一次治療で CR が得られた患者では、増悪が認められるまでの経過観
CR または PR が得られた後に同種 HSCT を受けた患者における累積 3
察の継続と臨床試験への登録のいずれかを選択できる。一次治療で PR
年生存割合の推定値(75%)が、初回治療で反応が得られたものの同
が得られた患者では、適格であれば同種 HSCT を考慮すべきである。
種 HSCT を受けなかった患者および再発または難治性の Richter’s
ただし、同種 HSCT の役割は新たな分子標的療法の導入とともに変化
transformation に対して同種 HSCT を受けた患者(それぞれ 27%およ
してきている。移植後の治療選択肢は、del(17p)を有する患者について
び 21%)と比較して有意に高かった(P=0.019)188。初回治療で反応
記載した内容と同じである。
が得られたが年齢、併存症または適合ドナー不在のために同種 HSCT
の適応なしと判断された Richter’s transformation 患者に対しては、
一次治療で反応が得られなかった患者と一次治療で PR が得られたが
HDT/ASCR が適切な治療法となる可能性もある 191。
同種 HSCT に適格でない患者は、臨床試験に登録すべきであるが、そ
うでなければ再発または難治例に対する二次治療を行ってもよい。再
ホジキンリンパ腫の組織像を示す患者には、ホジキンリンパ腫に使用
発または難治例に望ましい選択肢は、ibrutinib および idelalisib±リツキ
される標準レジメンによる治療を施行すべきである。
シマブである。患者の年齢および重大な併存症の有無に応じて推奨さ
れる他のレジメンの一覧については、本ガイドラインの「推奨される
治療レジメン:del(11q)を伴う CLL」を参照のこと。
前 リ ン パ 球 の 増 加 を 伴 う CLL ( CLL-PL : CLL with increased
prolymphocytes)や移行期のCLL(広範な増殖巣の存在または急速な
増殖)などの上記以外の組織学的進展については、よりアグレッシブ
組織学的進展(histologic transformation)
な疾患経過との関連がみられ、至適な管理法はまだ確立されていない。
CLL 患者の約 2~10%では、疾患の進行および治療の過程で Richter’s
CLL 患者に対する支持療法
transformation(DLBCL またはホジキンリンパ腫への組織学的進展)
がみられる
183-185
。組織学的進展の発生率は、前治療のレジメン数とと
もに高くなる。最近の報告によると、Richter’s transformation の発生
機序に関与している可能性のある遺伝子経路として、NOTCH1 の不活
性化と TP53 および CDKN2A/B の異常が同定された 186,187。
188,189
CLL 患者では、基礎疾患や免疫抑制薬による治療のために、感染関連
合併症が発生しやすい。感染関連合併症は、免疫グロブリン濃度の進
行性の減少により影響を受けるため、既治療患者でより多くみられる
192
。低グロブリン血症は、CLL と診断される 3 年前から約 40%の患者
Richter’s transformation を来した患者には、当初 DLBCL 用に開発され
た免疫化学療法レジメンによる治療を行うべきである
感染症
。また、
に認められることが示されている
193
。フルダラビンで難治性となった
治療歴の多い患者では、重篤な感染症が特に発生しやすくなっている。
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非ホジキンリンパ腫
後方視的解析では、フルダラビンで難治性となった CLL 患者の 89%に
おいて入院を要する感染関連合併症が認められた
194
。感染関連合併症
の可能性を最小限に抑えるための主な選択肢は、IVIG(感染症を繰り
返し IgG 濃度が 500mg/dL を下回る場合)、抗感染症薬の予防投与、そ
してワクチン接種である。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
も、インフルエンザの流行期間中は注意喚起のためのカウンセリング
を受けるべきである。
B 型肝炎ウイルス(HBV)を保有するリンパ系悪性腫瘍の患者では、
HBV の再活性化や肝炎のリスクが高く 205、抗 CD20 モノクローナル抗
体(例えば、リツキシマブ、ofatumumab)や高用量メチルプレドニゾ
複数のランダム化試験において、IVIG と感染症発生率の有意な低下と
の関連が認められたが、全生存期間の改善はみられなかった
195-199
ロンによる治療を受ける患者で特にその傾向が強い
206
。HBV の再活性
。抗
化を予防するための管理上の推奨(サーベイランスと抗ウイルス薬の
菌薬の予防投与が有用な代替選択肢となる場合がある。蛋白ワクチン
予防投与または先行投与を含む)については、NHL ガイドラインの全
および結合型ワクチンは、通常の多糖体ワクチンより良好な反応が得
体的な支持療法に関する項で論じている。
られることが示されている
200,201
。ヒスタミン H2 受容体遮断薬でワク
チン反応を向上できることを報告した研究がいくつかある 202,203。
サイトメガロウイルス(CMV)の再活性化は、アレムツズマブの投与
を受けている患者にみられる感染症として多くの文献で報告されてお
110,111,144,149,157,207
繰り返す気道感染症により抗生物質の静脈内投与または入院を要した
り、最大 25%の患者にみられる
患者の一部(血清 IG<500mg/dL)について、本 NCCN ガイドライン
グおよび管理の標準的なアプローチについては依然として議論がある
では、IG 濃度のモニタリングと、最低値を約 500mg/dL に維持するた
が、現在の実診療では、アレムツズマブによる治療前に CMV 血症を認
めに IVIG(0.3~0.5g/kg)を毎月 1 回投与することを推奨している。
めた際にガンシクロビル(経口または静注)を予防投与する方法
選択したレジメンのために特定の感染症を起こしやすい可能性のある
治療中にウイルス量の増加が明らかになった際にこれらの薬剤を先行
患者の管理には、抗感染症薬の予防投与も適切である。プリンアナロ
投与する方法 209,210 が用いられている。
グおよび/またはアレムツズマブによる治療中および治療後の患者に対
しては、抗ウイルス薬および抗ニューモシスチス薬の予防投与が推奨
される。ヘルペスウイルスには、アシクロビルまたは同等の薬剤が推
奨され、ニューモシスチス肺炎(PCP)の予防には、スルファメトキ
サゾール/トリメトプリム合剤または同等の薬剤が推奨される。
年 1 回のインフルエンザワクチン接種と肺炎球菌ワクチンの接種(5
年毎)がすべての患者に推奨される
204
。いずれも生ワクチンの使用は
避けるべきである。CLL 患者は、インフルエンザワクチンに対する反
。CMV のモニタリン
208
と、
アレムツズマブを含むレジメンで治療を受けている CLL 患者では
CMV の再活性化リスクが高いことに留意しておくべきである。CMV
の再活性化に対する有効なアプローチの 1 つは、定量的ポリメラーゼ
連鎖反応(PCR)法を用いて CMV 抗原の有無を確認する定期的なモ
ニタリングである 211。本 NCCN ガイドラインでは、アレムツズマブに
よる治療開始から終了後 2 ヵ月までにわたり、CMV 血症に対するルー
チンのサーベイランス(2~3 週間毎)を推奨している。感染症専門医
へのコンサルテーションが必要になる場合もある。
応が不良となる傾向があるため、たとえ予防接種を受けている場合で
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
221-227
自己免疫性血球減少症
キシマブも有効である
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性血小板減少症(免疫性血小板
エルトロンボパグなどの合成トロンボポエチン類似薬剤が ITP を伴う
。より最近の研究では、ロミプロスチムや
減少性紫斑病[ITP]としても知られる)および赤芽球癆(PRCA)は、 血小板減少症の治療で有望な結果を示した
CLL 患者で特に多くみられる自己免疫性血球減少症である
212,213
。自己
免疫性血球減少症の確定診断には骨髄評価が推奨される。
AIHA は最も頻度の高い自己免疫性血球減少症である。AIHA の診断に
228-231
。ロミプロスチムとエ
ルトロンボパグはともに、ステロイド、IVIG および脾摘に難治性とな
った ITP 患者における血小板減少の治療を適応として、FDA により承
認されている。.
は直接抗グロブリン試験(DAT)が用いられていたが、AIHA 患者のほ
CLL 患者での PRCA は比較的まれである。PRCA はステロイド、シ
とんどが DAT 陰性となるため、AIHA の確定診断には、ハプトグロビ
クロホスファミド、シクロスポリンまたは抗胸腺細胞グロブリンで管
ン値の低下、網状赤血球数の増加、LDH 値の上昇といった追加のマー
理することができる
カーが必要である
214
。進行期、IGHV 変異の欠如、血清 β2 ミクログロ
ブリン高値および ZAP-70 の高発現に該当する患者でも、AIHA の発生
214-217
213
。PRCA に対するステロイドの効果は、ITP ま
たは AIHA の場合より低くなる傾向がある。非常に難治性の症例では、
同種 HSCT が必要となる場合もある。パルボウイルス B19 感染症の
。プリンアナログをベースとする治療には、AIHA
所見が認められた患者では、通常 IVIG で良好な反応が得られること
との関連性が報告されている。最近の研究報告によると、フルダラビ
から、PRCA の患者では全例にパルボウイルス B19 の評価が推奨さ
ンまたは chlorambucil による治療を受けた患者では、フルダラビンを
れる 213。
リスクが高い
ベースとする多剤併用レジメンの治療を受けた患者と比較して、AIHA
の発生率が高かった
214,218
。ただし、AIHA のリスクを理由にフルダラ
ビンを含む多剤併用療法を回避すべきではなく、患者の状態を綿密に
観察すべきである。重度の AIHA が認められた場合は、フルダラビン
による治療を中止するとともに、その後の使用も避けるべきである。
CLL 患者における ITP は、一般的な臨床予後因子とは独立して、生存
期間短縮との関連が認められる
219
。最近のイタリアの研究では、白血
Tumor flare reaction
Lenalidomide に よ る 治 療 を 受 け た CLL 患 者 に お い て tumor flare
reaction が多数報告されている。再発・難治性 CLL を対象とした
lenalidomide 単剤の第 II 相試験では、約 30~60%の患者で tumor flare
reaction が認められた
140,141
。一次治療での検討では、より高い発生率
(約 50~90%)が報告されたが、それらは grade 1 または 2 の反応に
限られていた
88,90
。Tumor flare reaction は、典型的には痛みを伴うリ
球数高値、IGHV 変異の欠如、DAT 陽性および ZAP-70 陽性について、 ンパ節腫大として認められ、さらにリンパ球増加、脾腫、微熱、発疹、
骨痛を伴うこともある。Tumor flare reaction はベースライン時にリン
CLL 患者における ITP 発症との関連が認められた 219。
パ節腫大(5cm を超える)が認められた患者でより高頻度に認められ
AIHA および ITP は、ほとんどの症例でステロイドにより管理可能であ
る。ステロイド抵抗例には、IVIG、シクロスポリン
220
および脾摘を選
択すべきである。自己免疫性血球減少症の患者に対する治療にはリツ
た
141
。 Lenalidomide を 含 む レ ジ メ ン に よ る 治 療 中 に tumor flare
reaction が発現した患者については、当委員会は、リンパ節腫大およ
び炎症に対するステロイドの使用と発疹/掻痒に対する抗ヒスタミン薬
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考察
の使用を推奨している。治療開始前に bulky 病変(5cm を超える)を
認めた患者に対しては、治療開始から 10~14 日間にわたってステロイ
ドによる tumor flare reaction 予防を考慮してもよい。Lenalidomide と
抗 CD20 モノクローナル抗体の併用レジメンによる治療を受ける患者
では、lenalidomide を開始する 1 週間以上前から抗 CD20 モノクロー
ナル抗体の投与を開始すれば、tumor flare reaction の発現は一般的に
はまれである。
静脈血栓塞栓症
Lenalidomide には、骨髄異形成症候群または多発性骨髄腫患者におい
て(特にデキサメタゾンまたは化学療法薬と併用された場合)、静脈血
栓塞栓症(深部静脈血栓症または肺塞栓症)のリスク増加との関連が
報告されている
92,232-236
。公表されているガイドラインでは、
lenalidomide またはサリドマイドを含む併用レジメンの治療を受ける
多発性骨髄腫患者に対して、静脈血栓塞栓症を予防するため、低分子
ヘパリンやワルファリンなどの抗凝固薬の予防投与を行うよう推奨さ
れている
234
。CLL 患者でも lenalidomide による治療に伴って静脈血栓
塞栓症が発生することがあるが
140,141,237
、現時点では抗凝固薬のルー
チンな予防投与の適応とはなっていない。ベースライン時の血小板数
が非常に高い患者では、低用量アスピリン(81mg/日)の連日投与に
よる予防を考慮してもよい。
腫瘍崩壊症候群
白血球数が高値の CLL 患者では、ときに腫瘍崩壊症候群がみられるこ
とがあるため、本ガイドラインの「支持療法」の項にある「腫瘍崩壊
症候群」の記載に従って管理すべきである。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
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非ホジキンリンパ腫
本考察は、新たに更新されたアルゴリズムに対応させるべく更新中である。
最終更新日:2014 年 10 月 28 日
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
遺伝学的特徴および臨床的特徴によって定義された 8。1997 年には、
International Lymphoma Classification Project が NHL 患者 1,403 例の
9,10
分類
コホートを対象として REAL 分類の臨床評価を行った
。1,378 例
1956 年に Rappaport らから、細胞増殖のパターン(結節性かびまん
(98.2%)で NHL の診断が確認された。この研究により、特に頻度の
性)と腫瘍細胞の大きさおよび形状に基づくリンパ腫の分類が提唱さ
高かった 13 の組織型が同定され、これらだけで米国における NHL 症
。この分類は米国で広く使用されたが、リンパ球の種類(B、T、 例の約 90%を占めた。具体的には、DLBCL 31%、濾胞性リンパ腫
(FL)22%、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病(SLL/CLL)
NK)が発見されたことに伴い、すぐに時代遅れとなった。この新たな
れた
1,2
情報をリンパ腫の分類に適用した最初のものが Kiel 分類であり、当時
は最も意義のある分類法となった
3-5
。Kiel 分類に従い、リンパ腫は組
6%、マントル細胞リンパ腫(MCL)6%、末梢性 T 細胞リンパ腫
(PTCL)6%、粘膜関連リンパ組織型(MALT)リンパ腫 5%であった。
織学的特徴に基づき低悪性度と高悪性度に分けられた。この分類は欧
残りの病型はすべて全体の 2%未満であった。重要なことに、米国で
州で広く使用された。これらの異なる分類法が臨床研究で採用された
はリンパ腫症例の半数以上が DLBCL か FL のいずれかである。この研
ことにより、研究結果を比較することが困難となった。そこで、リン
究では、REAL 分類は適用が容易であり、臨床的に明確に異なる NHL
パ腫の分類を標準化するべく、NHL に関する International Working
の病型を同定できると結論された。
Formulation(IWF)が策定された。
世界保健機関分類
International Working Formulation 分類
2001 年、世界保健機関(WHO)が造血器およびリンパ系腫瘍の分類
IWF では、形態像と自然史に基づいて、NHL が低悪性度、中悪性度、
を更新した
高悪性度の 3 つの主要カテゴリーに分類されした 6 。この分類では
れ、造血器腫瘍の分類に関する最初の国際的コンセンサスを反映する
DLBCL が中悪性度と高悪性度の 2 つのグループに分割されたが、この
ものとなった。NHL の REAL/WHO 分類には、IWF で認識されなかっ
区別には再現性が認められなかった。また、この分類では免疫表現型
た多くの疾患単位が含まれている
が考慮されなかったため、カテゴリーに再現性がみられなかった 7。さ
T、NK)を考慮した上で、リンパ腫をさらに前駆リンパ球由来のもの
らに、IWF 分類の公表後に同分類に含まれない新しい疾患が数多く記
と成熟リンパ球由来のものに分割する。そして免疫表現型、遺伝学的
載された。
特徴および臨床的特徴に基づき、分類をさらに細分する。これらを考
11,12
。2001 年の WHO 分類には REAL 分類の原則が適用さ
11,12
。この分類では、細胞の起源(B、
慮することが、リンパ腫の各病型に対して積極的な治療法を決定する
REAL(Revised European American)分類
際に役立てられている。
1994 年には International Lymphoma Study Group(ILSG)によって
REAL ( Revised European-American Classification of Lymphoid
2008 年には、International T-cell Lymphoma Project が PTCL およびナ
Neoplasms)分類が策定されたが、これはリンパ腫を細胞の起源(B、
チュラルキラー/T 細胞リンパ腫(NKTCL)患者 1,314 例のコホートを
T、NK)に基づき分類したもので、個々の疾患が形態像、免疫表現型、 対 象 と し て T 細 胞 リ ン パ 腫 の WHO 分 類 を 評 価 し た 。 1,153 例
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非ホジキンリンパ腫
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NHL 目次
考察
(88%)で PTCL または NKTCL の診断が確認された。特に頻度が高
心細胞を依然として認める)と 3B(シート状の胚中心芽細胞を認め
かった亜型は、分類不能(NOS)の PTCL(25.9%)、血管免疫芽球性
る)に分類することもできた。しかしながら、FL1 患者と FL2 患者
リンパ腫(18.5%)、NKTCL(10.4%)、成人 T 細胞白血病/リンパ腫
の間で臨床転帰に差が認められず、この分類の臨床的意義は少ないと
(ATLL、9.6%)、ALK 陽性未分化大細胞リンパ腫(ALCL)(6.6%)
判断された。そのため 2008 年の改訂 WHO 分類では、これらのグレ
および ALK 陰性 ALCL(5.5%)であった
13
。この研究結果により、T
ードは単一のグレード(FL1-2)にまとめられた。Hans らは、グレ
細胞リンパ腫診断における WHO 分類の有用性が確認された。
ード 3A とグレード 3B の FL 患者で生存予後に差はみられないが、び
2008 年 9 月には WHO 分類が再び更新され、過去 10 年間に確認され
まん性成分が 50%を超える FL3 患者は DLBCL 患者と同様に生存予
た新しい疾患と亜型が追加され、不均一で曖昧であった一部のカテゴ
後が不良であることを報告した
リーの定義が近年の進歩に基づいて改定された
14,15
18
。 BCL6 の 細 胞 遺 伝 学 的 異 常
。NHL の各亜型の
(3q27)を伴う FL3B は、遺伝学的に FL1-3A よりも胚中心型の
定義においては、細胞遺伝学的検査や蛍光 in situ ハイブリダイゼーシ
DLBCL に近いと考えられ、よりアグレッシブな臨床経過をたどる。
ョン(FISH)で検出される遺伝学的特徴が、その重要性を増してきて
BCL2 転座を有する FL3B 患者の臨床経過は FL1-3A の患者と類似す
いる。さらに、ウイルス(特にエプスタイン・バーウイルス、HHV8、
るとみられる
HTLV1)の検出が特異的な診断の確定に必要とされる場合も多い。
れた FL3 の臨床的挙動は主に FL3A 症例のそれに基づいている。
成熟 B 細胞リンパ腫の 2008 年 WHO 分類
2008 年の WHO 分類では、FL3 を FL3A か FL3B のどちらかに分類す
CLL/SLL
更新された分類には、International Working Group on CLL(IWCLL)
胞数に基づき 3 段階のグレード(FL1-2、FL3A、FL3B)に分類され
が公表した定義が含まれている
16
。CLL の診断には、末梢血中に
5 × 109/L 以上の単クローン性 B リンパ球を認める必要があり、B 細胞
19
。FL3B はまれであるため、ほとんどの研究で観察さ
ることが必須とされている。したがって、FL は現在でも胚中心芽細
ている。FL のびまん性領域が FL3A または FL3B の規準を満たす場
合は、別に DLBCL の診断を下すべきである。小児型 FL、腸管原発
FL、その他の節外性 FL、「in situ」濾胞性リンパ腫(FLIS)は、い
のクローン性はフローサイトメトリーで確認するべきである。リンパ
節腫大、臓器腫大、その他の臨床的特徴がみられない状況で B リンパ
球数が 5000/mm3 未満の場合は、monoclonal B-lymphocytosis(MBL)
ずれも FL の亜型である。
小児型濾胞性リンパ腫:小児型 FL は、2008 年の WHO 分類ではまれ
と定義される。CLL の表現型を示す MBL の患者とリンパ球増加症がみ
られる患者は、年間 1.1%の割合で、治療を要する CLL へ進展する
な FL の亜型とされ、成人にみられる従来の FL の遺伝学的特徴である
。 BCL2 遺伝子の再構成や t(14,18)を欠くことを特徴とする 20-24。小児型
17
濾胞性リンパ腫
FL では、胚中心芽細胞数に従った病理学的グレードが臨床的な予後
予測因子と考えられている。2001 年の WHO 分類では、FL1、FL2、
FL3 の 3 段階のグレードが推奨され、FL3 はさらに任意で 3A(胚中
FL は成人の FL より予後良好で、しばしば最小限の治療で治癒する。
腸管原発濾胞性リンパ腫:消化管の FL は最近になって記載された疾患
単位で、小腸に多く認められ、大多数が十二指腸で発生する。形態像、
免疫表現型、遺伝学的特徴は節性 FL と類似する。しかしながら、ほと
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MS-49
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
んどの症例は臨床的にインドレントな経過をたどる限局例である。生
IRF4/MUM1 の発現によって同定でき、BCL2 が強陽性で、より予後不
存予後は無治療でも良好なようである。
良である 31,32。
その他の節外性濾胞性リンパ腫:その他の節外部位の多くでも、形態
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫
像、免疫表現型、遺伝学的特徴は節性 FL と類似する。通常は限局例で
DLBCL の新しいカテゴリーには、リンパ節以外の原発部位やウイルス
あり、全身性の再発はまれである。
(EBV、HHV8 など)との関連性で定義されるものがある。また 2 つ
の境界域カテゴリーを設けることで、成人バーキットリンパ腫(BL)
「in situ」濾胞性リンパ腫:FLIS はリンパ節構造が維持されることを
と DLBCL、および原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫(PBML)と結
特徴とし、濾胞内で BCL2(胚中心に限定)および CD10 染色が強陽
節硬化型古典的ホジキンリンパ腫(NSCHL)の鑑別が不可能な症例に
。 も対応している。ALK 陽性 DLBCL、形質芽球性リンパ腫、原発性滲出
FLIS は、以前または同時に(別の部位に)FL を有する患者のほか、
性リンパ腫は別個の疾患単位とみなされている。2008 年の分類には、
性となる偶発的所見がみられ、FISH では t(14;18)が検出される
FL の既往が明らかでない患者でも報告されている
21,25,26
21,25-27
。一般集団に
HHV8 関連多中心性キャッスルマン病で発生する大細胞型 B 細胞リン
おける FLIS の発生はまれとみられる。
パ腫という新しいカテゴリーもある。
原発性皮膚濾胞中心リンパ腫(PC-FCL)
DLBCL, NOS(not otherwise specified)
これは 2008 年の分類で新たに設けられたカテゴリーで、濾胞性、濾胞
2008 年の分類では DLBCL, NOS が新たなカテゴリーとして加えられ、
性かつびまん性、またはびまん性の増殖パターンを示す腫瘍性胚中心
胚中心 B 細胞(GCB)型および活性化 B 細胞(ABC)型のほか、4 つ
細胞(胚中心細胞と様々な数の胚中心芽細胞を含む)の腫瘍と定義さ
の亜型(T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性 CNS
れる。PC-FCL は最も頻度の高い皮膚 B 細胞リンパ腫で、皮膚リンパ
DLBCL、皮膚原発 DLBCL[下肢型]、加齢性 EBV 陽性 DLBCL)のい
腫の EORTC 分類では個別の疾患単位として分類されている
28
。遺伝
子発現プロファイリング研究でも、この分類を裏付けるエビデンスが
示されている
29
。PC-FCL は頭皮、前額部または体幹に孤立性または
限局性の皮膚病変として現れる。インドレントな経過と皮膚以外の部
位にほとんど進展しないことを特徴とする。PC-FCL は一貫して BCL6
陽性で、濾胞性の増殖パターンをとる症例では CD10 陽性のこともあ
る。BCL2 は陰性または弱陽性(主に濾胞性増殖パターンの症例でみら
れる)のことが多い。PC-FCL は非常に予後良好で、5 年生存割合は
95%である
28,30
。PC-FCL は皮膚原発 DLBCL 下肢型との鑑別が必要で
ある一方、常に組織学的に鑑別できるとは限らないが、後者は
ずれにも属さない他の DLBCL が含まれている。
遺伝子発現プロファイリング(GEP)により、DLBCL の明確に異なる
亜型として GCB 型、ABC 型、原発性縦隔 B 細胞リンパ腫(PMBL)、
および GCB、ABC、PMBL 型に分類できない症例を含む 3 型が同定さ
れている
33
。GEP のルーチンな臨床使用はまだ推奨されない。CD10、
BCL6、IRF4/MUM1、GCET1、FOXP1 を組み合わせて GCB 型と ABC
型を鑑別する免疫染色アルゴリズムが開発されており
34,35
、GCB 型の
患者では転帰が改善されるようであるが、現時点でこれらの亜型が治
療法の選択に影響を及ぼすことはない 36-38。
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NHL 目次
考察
B 細胞リンパ腫、BL と DLBCL の中間型
B 細胞リンパ腫、PMBL と NSCHL の中間型
BL は t(8;14)を特徴とするが、この転座により 8 番染色体の MYC 遺伝
PMBL は、その独特の臨床的および形態学的特徴に基づいて、DLBCL
子が 14 番染色体の免疫グロブリン重鎖可変(IGHV)領域の近傍に移
の亜型の 1 つと認識されてきた。一方の NSCHL は最も頻度の高い HL
動することにより、MYC 遺伝子と免疫グロブリン軽鎖遺伝子を巻き込
の亜型である。どちらの腫瘍も縦隔で発生し、青年および若年成人で
んだ変異型転座が生じる
39
。ただし、MYC 転座は DLBCL でも生じる。 発症する。GEP 研究により PMBL と CHL の関係が強く裏付けられて
BL と DLBCL の鑑別については、形態像、免疫表現型、遺伝子異常に
いる。PMBL で高発現していた遺伝子の約 3 分の 1 に CHL 細胞でも特
基づく現在の規準では再現性が確実でないことが GEP 研究によって確
徴的な発現が認められた
認されている
40,41
。BL の分子シグネチャーをもたず(non-mBL)MYC
再構成が認められるアグレッシブ成熟 B 細胞リンパ腫
41
のほか、
t(8;14)と t(14;18)の両転座を有するものは予後不良である 42。
43
。Traverse-Glehen らは、CHL と B 細胞
NHL の両方の生物学的および形態学的特徴をもつ境界域症例を報告し、
これは「縦隔グレーゾーンリンパ腫」として知られている 44。
この暫定カテゴリーには、CHL と DLBCL(特に PBML)で重複する特
この暫定カテゴリーの追加により、2001 年の WHO 分類で採用されて
徴を示すリンパ腫が含まれる。そのうち NSCHL と形態学的に類似す
いた「非定型バーキットリンパ腫」は削除された。この新しいカテゴ
る症例では、CD20 およびその他の B 細胞関連マーカーの強発現がみ
リーには、DLBCL と BL の両方の特徴を有するが、生物学的および臨
られる。PBML と類似する症例では、CD20 の発現が弱陰性または陰性
床的理由から DLBCL または BL と診断するべきでないリンパ腫が含め
となり、CD30 および CD15 が強く発現する。これらのリンパ腫は
られている。この暫定カテゴリーに該当するリンパ腫としては、形態
CHL や PBML よりアグレッシブな経過を示し、予後不良である。
学的には BL と DLBCL の中間で免疫表現型は BL(CD10 陽性、BCL6
陽性、BCL2-陰性、IRF4/MUM1 陰性または弱陽性)を示唆するもの、
形態学的には BL に類似しているが BCL2 が強陽性となるもの、ならび
に MYC 再構成と BCL2 再構成の両方がみられる(「double hit」)複
雑核型を示すものが含まれる。
皮膚原発 DLBCL 下肢型(PC-DLBCL)
PC-DLBCL 下肢型は、大型の B 細胞で構成される DLBCL のまれな
亜型であり、大半が下肢に発生するが(85~90%)、その他の部位
( 10 ~ 15 % ) か ら も 発 生 す る
30
。 こ の 種 の 腫 瘍 は CD20 、
IRF4/MUM1、FOXP1、BCL2 を発現する胚中心後 B 細胞から発生
し、多くの症例では BCL6 を発現し、CD10 の発現を欠く
30,45,46
。
この種の腫瘍は、CNS を含む皮膚以外の部位にも進展することが
ある。研究では、PC-DLBCL 患者の 17~47%で皮膚以外での再発
が報告されている
30,47,48
。PC-DLBCL 患者(N=60)を対象とした
研究では、CNS が内臓での進行部位として最も頻度が高く、皮膚
以外で再発した患者の 27%(この研究の全患者の 12%)を占めた
47
。PC-DLBCL では皮膚以外での再発頻度が高いことから、他の皮
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非ホジキンリンパ腫
膚 B 細胞リンパ腫よりも予後不良であり、複数の皮膚病変がある場
合には特にその傾向が強くなる
47
。
成熟 T 細胞および NK 細胞リンパ腫の 2008 年 WHO 分類
2008 年の WHO 分類には、皮膚 T 細胞リンパ腫の EORTC 分類が採用
された
28
。新しいカテゴリーとして、原発性皮膚 γδT 細胞リンパ腫、
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
年齢および β2 ミクログロブリンは ALCL 患者の全生存期間に対する最
も重要な予後因子で、ALK1 の発現はそうではなかったことが判明した
が、ALK1 の発現と年齢には非常に密接な関連が認められた
52
。原発性
皮膚 ALCL 患者は、ALK1 陰性であるにもかかわらず、非常に良好な 5
年 OS 割合(90%)を示し、5 年 FFS 割合は 55%であった。この研究
で得られた知見から、ALK 陰性 ALCL は ALK 陽性 ALCL と PTCL-NOS
原発性皮膚アグレッシブ表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫、 のどちらとも分けて扱うべきであることが確認された。最近の知見に
および原発性皮膚小・中細胞型 CDE4 陽性 T 細胞リンパ腫が設けられ
基づき、2008 年の WHO 分類には ALK 陰性 ALCL が暫定カテゴリーと
ている。ALK 陰性未分化大細胞リンパ腫(ALCL)は、現在では暫定的
して含められている。これは形態学的には ALK 陽性 ALCL と同一で、
な疾患単位として PTCL-NOS と分けられている。
CD30 がびまん性に強発現するが、B 細胞抗原の発現はなく、ALK1 は
ALCL
ALCL は全 NHL 症例の 5%未満を占める。現在では ALCL の亜型とし
て、ALK 陽性 ALCL、ALK 陰性 ALCL、原発性皮膚 ALCL の 3 つが別個
に認識されている。原発性皮膚 ALCL は成熟 T 細胞リンパ腫の中でも
明確に異なる亜型である。ALK 陽性 ALCL は小児および若年成人で最
もよくみられる。未分化リンパ腫キナーゼ(ALK1)蛋白の過剰発現を
特徴とするが、これは 40~60%の患者でみられる t(2;5)によって生じ
る
49,50
。臨床的にはアグレッシブな経過をたどるが、CHOP による化
学療法で治癒する可能性が高い。2001 年の WHO 分類では、ALK 陽性
ALCL と ALK 陰性 ALCL の区別は必須とされなかった。しかし現在で
は、ALK 陽性 ALCL は十分に定義された臨床病理学的な疾患単位であ
る こ と が 明 ら か に さ れ て い る 。 International Peripheral T-Cell
Lymphoma Project では、ALK 陽性 ALCL 患者は ALK 陰性 ALCL と比
べて良好な転帰を示したことが報告された(5 年治療成功生存[FFS]
割合:60% vs 36%、5 年全生存(OS)割合:70% vs 49%]51。それ
認められない。予後は ALK 陽性 ALCL と PTCL-NOS の中間である。
治療効果判定規準
リンパ腫の治療効果判定規準については、 1999 年に International
Working Group(IWG)がガイドラインを公表した。この治療効果判定
規準は、CT で測定した腫大リンパ節の縮小と骨髄穿刺および骨髄生検
で判定する骨髄浸潤の程度に基づくものである
53
。同ガイドラインは
2007 年に International Harmonization Project によって改訂され、リン
パ腫の治療効果判定規準の定義に IHC、フローサイトメトリーおよび
18-フルオロデオキシグルコース(FDG)陽電子放出断層撮影(PET)
の所見が組み込まれた
54
。改訂版ガイドラインでは、残存腫瘤は PET
の結果に基づき部分奏効(PR)または完全奏効(CR)と定義される
ため、不確定完全奏効(CRu)の治療効果カテゴリーは基本的に削除
された。改訂後の判定規準を用いると、治療効果は CR、PR、安定
(SD)、再発、進行(PD)のいずれかに分類される。
までの報告と異なり、ALK 陰性 ALCL は PTCL-NOS より転帰が良好で
しかしながら、治療効果判定への PET の応用は、活動性の腫瘍への
あった。5 年 FFS 割合(36% vs 20%)および OS 割合(49% vs
FDG 集積が再現性をもって認められる組織型のみに限られる。一方、
32%)は PTCL-NOS より良好であった。GELA による最近の解析では、 これまでのところ改訂版の治療効果判定規準は DLBCL とホジキンリン
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考察
パ腫でのみ検証されている。改訂版の治療効果判定規準を他の組織型
しかしながら、リンパ節に容易に到達できない特定の状況では、適切
に適用するには妥当性の検証が必要であり、改訂前の IWG ガイドライ
な補助的検査法[IGHV および/または T 細胞受容体(TCR)遺伝子再
ンを使用すべきである。注意すべき点として、NCCN NHL ガイドライ
構成に対する PCR、主要な転座に対する FISH、免疫表現型解析]と
ンに含まれるいくつかの亜型には、IWG の治療効果判定規準を適用で
併せて針生検と FNA を併用することで、診断に十分な情報が得られる
きない場合がある。CLL/SLL、MF/SS、ATLL、HCL、T-PLL について
可能性がある。これは特に CLL の診断に当てはまる。それでも FL や
は、腫瘍別の治療効果判定規準が各ガイドラインに記載されている。
MCL など白血病化を示す他のリンパ腫においては、組織学的亜型を明
らかにするため、生検が望ましい。
診断
NHL では全症例において、正確な病理診断が最も重要な最初のステッ
様々な NHL の亜型を鑑別して正しい診断を確定するためには、免疫表
プとなる。基本的な病理学的評価は各ガイドライン(腫瘍の亜型別)
現型解析が必須である。これはフローサイトメトリー、IHC またはそ
で同じであるが、特定の状況では、特定の診断を明確にする上でさら
の両方によって可能となるが、いずれを選択するかは、対象となる抗
にいくつかの評価が有用となる場合があり、それらについては各ガイ
原のほか、血液病理医の専門性と利用できる資源に依存する。一部の
ドラインの病理学的評価の項で概説している。
症例では、フローサイトメトリーと IHC が相補的な診断手段となる
60
。
また特定の状況では、NHL の一部の亜型に特徴的な特定の染色体転座
NHL の確定診断にはリンパ節の切開または切除生検が推奨される。
を同定するか、クローン性を確認するために、細胞遺伝学的または分
針生検については、診断用の組織を安全に採取できる唯一の手段で
子生物学的な分析が必要になる場合もある。
あることが臨床状況から示されない限り、推奨されない。穿刺吸引
(FNA)生検は、悪性腫瘍の診断に広く用いられているが、リンパ
2008 年の WHO 分類の公表後、NHL ガイドライン委員会は、成熟リン
。改訂
パ系腫瘍の診断における免疫表現型検査の利用に関する一連のアルゴ
REAL/WHO 分類は形態像と免疫表現型の両方に基づくため、FNA
リズムを策定した。これらのアルゴリズムは、外科病理医に対したガ
単独は NHL の信頼できる診断手段として認められない。しかしなが
イダンスを示すとともに、臨床医による病理報告書の解釈を支援する
ら、補助的な検査法と組み合わせれば正確な診断が得られる可能性
ことを目的に策定されたものであり、臨床所見と病理学的所見との相
があり、極めて限られた状況下では、それにより侵襲性の高い生検
関関係も踏まえた上で使用するべきである。本ガイドラインの「免疫
が不要となりうる。最近の研究により、IHC およびフローサイトメ
表現型検査/遺伝子検査」を参照のこと。
腫の診断における役割については依然として議論がある
55,56
トリーと併用することで、FNA の診断精度が有意に向上することが
示されている 57-59。
本 NCCN ガイドラインでは、FNA 単独での診断は NHL の初回診断と
精査
精査における必須の手順としては、全身の身体診察(リンパ節を含む
領域と肝臓および脾臓の大きさに特に注意する)、症状、Performance
して適切でないとしているが、再発の確定には十分である場合もある。 Status、臨床検査(血算、血清乳酸脱水素酵素[LDH]値、B 型肝炎ウ
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MS-53
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
イ ル ス 検 査 [ 下 記 参 照 ]、生 化 学 検 査 [ comprehensive metabolic
フローサイトメトリーでクローン性のリンパ球増加症が確認された場
panel]を含む)、経口または静注造影剤(腎機能不全が併存しない限
合は、通常は SLL/CLL を除く全 NHL 患者の精査に骨髄生検を含める。
り)を用いる胸部/腹部/骨盤 CT が含まれる。アントラサイクリン系ま
骨髄浸潤は低悪性度リンパ腫の 39%、中悪性度リンパ腫の 36%、高悪
たはアントラセンジオン系薬剤を含むレジメンを使用している場合は、 性度リンパ腫の 18%で発生する。中悪性度または高悪性度リンパ腫の
62
MUGA スキャンまたは心エコー検査が推奨される。治療を考慮する場
患者では、骨髄浸潤と生存期間短縮の間に有意な関連が認められた
合には、全例で骨髄生検(単独または骨髄穿刺と併用)が必須である
ある後方視的解析では、I 期および II 期 DLBCL 患者 192 例を対象とし
が、延期してよい状況もある(下記参照)。当委員会は、B 型肝炎の
て、骨髄浸潤の発生率と骨髄浸潤を予測するパラメータが分析された
再活性化のリスクを考慮して、抗 CD20 モノクローナル抗体をベース
63
とする治療を予定した患者における治療開始前の必須の精査手順とし
DLBCL 患者では骨髄生検を安全に省略することができると結論した
て、B 型肝炎検査(B 型肝炎表面抗原、B 型肝炎コア抗体)を含めた。
皮膚 B 細胞リンパ腫においては、全身治療が必要になる可能性の高い
さらに、化学療法単独でも B 型肝炎の再活性化が報告されており、危
アグレッシブリンパ腫である PC-DLBCL 下肢型では、骨髄生検が必須
険因子(例えば、輸血、静注薬物の乱用)を有する患者や B 型肝炎感
であるが、PC-FCL および PC-MZL における骨髄生検の役割は明確で
染症の有病率が無視できない地域の患者(下記の支持療法の項の「B
はない。最近の諸研究では、骨髄生検は皮膚病変で発症した PC-FCL
型肝炎の再活性化」を参照)では、検査を考慮すべきである。C 型肝
患者の病期診断に必須であるが、皮膚病変で発症した MZL 患者での価
炎検査は高リスク患者と脾辺縁帯リンパ腫患者で必要である。
値は限られるようで、一部の症例でのみ考慮すればよいことが示され
任意の手順(具体的なリンパ腫の種類に依存する)としては、β2 ミク
。
。 骨 髄 浸 潤 の 発 生 率 は 3.6 % で あ っ た 。 著 者 ら は 、 一 部 の 早 期
63
。
ている 64,65。
ログロブリン、CT または PET-CT、超音波内視鏡検査(胃 MALT リン
本 NCCN ガイドラインでは、すべてのリンパ腫に対する必須の精査手
パ腫)、頭部 CT または脳 MRI、腰椎穿刺による髄液検査(MCL およ
順に骨髄生検(単独または骨髄穿刺と併用)を含めている。しかしな
び DLBCL)などがある。状況によっては、妊孕性の問題および精子保
がら、画像検査による臨床病期が III 期の腫瘍量の少ないインドレント
61
存に関する話し合いを行うべきである 。
リンパ腫の患者では、骨髄検査の結果によらず臨床的判断が変化する
ことがなく、経過観察が推奨される場合、初回病期診断での骨髄評価
を延期することができる。ただし、限局期の可能性があるインドレン
トリンパ腫(I 期または II 期)の評価では骨髄生検は必須であり、この
状況では両側での針生検を推奨する委員もいる
66
。放射線免疫療法を
考慮する場合は、両側での針生検が推奨される。
NHL 患者の初回病期診断、再病期診断、フォローアップに FDG-PET
が用いられている
67
。あるメタアナリシスでは、リンパ腫患者の病期
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MS-54
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
診断および再病期診断において PET の感度および特異度が高いことが
示された
68
。FDG-PET は、ホジキンリンパ腫、DLBCL、濾胞性リン
パ腫の診断ではほぼ全例で
69
、T 細胞リンパ腫
70
および節性 MZL では
約 90%の患者で陽性となるが、節外 MZL では感度が低い
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
病期診断と治療効果判定において PET-CT が diagnostic CT の代わりと
なりうるかの判断には、更なる研究が必要である。当委員会は、PETCT を一部の患者に対する任意の精査手順の 1 つとした。
71
。しかし
ながら、PET ではサルコイド、感染、炎症など多くの良性疾患で偽陽
支持療法
性が生じ、解釈を複雑にする。また 1cm 未満の病変は、PET では信頼
支持療法は現在でも NHL 患者の管理における重要な要素の 1 つであり、
性の高い描出は困難である。現時点で PET はホジキンリンパ腫と
積極的な治療中には特に重要となる。NHL の支持療法としては、感染
DLBCL の治療前評価に組み込まれているほか、その他の組織型でも一
性合併症の管理、腫瘍崩壊症候群の管理、骨髄増殖因子製剤または血
部の症例で有用となる可能性がある。治療前の PET は特に重要で、新
液製剤の使用などがある(これらに限定されない)。これらの対策は、
しい治療効果判定規準(上記参照)に従った治療後の効果判定の解釈
治療の忍容性を高め、治療関連毒性を軽減し、計画された治療コース
に役立つ。PET では診断時に新たな病変部位を検出できる可能性があ
の予定通りの進行を保証することにより、患者に対する NHL 治療の有
るが、臨床病期が変更される患者は全体の 15~20%のみであり、治療
益性を最大限に高める一助となりうる。造血器腫瘍の患者では、骨髄
法が変更されるのはわずか 8%である。PET は一般に diagnostic CT と
抑制療法や基礎疾患(悪性腫瘍)に起因する著明な免疫抑制のため、
の併用で施行されている。
感染性合併症のリスクが高くなる。例えば、NHL 患者において著明な
免疫抑制が生じると、潜伏感染していたウイルスが再活性化する可能
米国では、大部分の施設において CT 単独の検査が PET-CT に取って
代わられている。この診断検査には、full dose の diagnostic CT または
PET を単独で施行する場合と比較して、病期診断と再病期診断の両方
で明らかな利点がある
72,73
。ある後方視的研究では、ホジキン病また
性がある。
ウイルスの再活性化とウイルス感染症
B 型肝炎ウイルスの再活性化
は高悪性度 NHL 患者のリンパ節および臓器病変の評価において、低線
化学療法または化学療法+抗体療法薬の併用療法を受けた患者におい
(47 例、以前に diagnostic CT を受けていた患者は除外)で行われた
(例えば、リツキシマブ、ofatumumab)の投与を受けている患者
予備的な検討では、リンパ腫のリンパ節および節外病変の評価におい
は、HBV の再活性化と肝炎発症のリスクが高い
て、低線量の単純 PET-CT と full dose の造影 PET-CT の間で良好な相
む多剤併用療法を受けた患者では、HBV の再活性化に伴い肝不全およ
74-80
。リ
量の単純 CT で施行された PET-CT の方がルーチンの造影 CT より感度、 て、B 型肝炎ウイルス(HBV)の再活性化が報告されている
ンパ系腫瘍を有する HBV キャリア、特に抗 CD20 モノクローナル抗体
特異度ともに高かったことが明らかにされた 73。最近の前方視的研究
関関係が認められた
72
。しかしながら、静注造影剤を使用しないこと
82
で
81
。リツキシマブを含
び死亡に至った症例が複数報告されている 82。
と分解能が低いことにより、一部の症例では、解剖学的な局在や FDG
B 型肝炎表面抗原(HBsAg)および B 型肝炎コア抗体(HBcAb)の検
集積部位の重要性の解釈が困難になる可能性もある。リンパ腫の初回
査により、患者毎に HBV の状態を判定することができる。B 型肝炎ワ
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非ホジキンリンパ腫
75
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
クチンが広く使用されていることから、B 型肝炎表面抗体(HBsAb)
を併用する
陽性の価値は限定的であるが、まれな症例では HBsAb の量が治療選択
る HBsAg 陽性の造血器腫瘍患者では、抗ウイルス薬ラミブジンの予防
の指針として役立つ場合がある。HBsAg または HBcAb 陽性の悪性腫
投与で HBV の再活性化リスクを低減できることが示されている
瘍患者では、細胞傷害性薬剤による化学療法で HBV の再活性化を来す
HBsAg 陽性のリンパ腫患者(N=30)を対象とした小規模ランダム化
リスクがあり、HBsAg 陽性患者では約 20~50%、HBcAb 陽性患者で
試 験 で は 、 ラ ミ ブ ジ ン の 予 防 投 与 が 延 期 先 行 療 法 ( deferred pre-
は 3~45%の頻度で HBV の再活性化がみられる
74,75,77,80,83-90
。免疫抑制作用のある細胞傷害性薬剤の投与を受けてい
81,94-97
。
。HBsAg
emptive therapy:血清検体中のウイルス DNA に基づいて HBV の再活
は慢性肝疾患では偽陰性となることがあるため、化学療法を必要とす
性化を示す血清学的な証拠が得られた時点で抗ウイルス薬を投与す
る患者に肝炎の既往がある場合は、ウイルス量の測定による評価を行
る)より優れていることを示した
うべきである
91
。HBsAb が陽性であることは一般に防御免疫の成立と
同一視されるが、HBcAb 陽性の患者において著明な免疫抑制が生じれ
ば、再活性化により HBV 感染症が生じる可能性がある
75,92
94
。延期療法群の患者では 53%で
HBV が再活性化したのに対し、予防群では再活性化がみられなかった。
免疫抑制を引き起こすレジメンで治療を受けた HBsAg 陽性のリンパ腫
。リツキシ
患者を対象としてラミブジンの予防投与の有益性を評価した臨床試験
マブを含む多剤併用療法を受けた B 細胞リンパ系腫瘍の患者では、
のメタアナリシスでは、予防群では非予防群と比べて HBV の再活性化
HBcAb 陽性例(HBsAb は陽性または陰性)で HBV の再活性化が認め
が有意に減少し(リスク比=0.21、95% CI 0.13~0.35)、HBV に関連
られており、治療開始前に HBsAg 陰性であった患者でも観察された
した死亡にも減少傾向が認められた(リスク比=0.68、95% CI 0.19~
77,85,90
。リンパ増殖性疾患の患者で生じた HBV の再活性化に関する最
2.49)97。最近の研究では、リツキシマブに関連する HBV 再活性化の
近のメタアナリシスと FDA の安全性報告の評価では、HBcAb 陽性と
予防においては、エンテカビルがラミブジンより有効であることが示
リツキシマブに関連した HBV 再活性化の発生率増加との間に相関がみ
されている
られたことが報告された
84
98-100
。新たに DLBCL と診断されて免疫化学療法( R-
。HBV 感染歴のない(すなわち HBsAg、
CHOP)を受ける HBsAg 陽性患者(n=229)を対象としてエンテカビ
HBsAb、HBcAb がすべて陰性の)患者では、HBV に対する予防接種を
ルとラミブジンの予防投与の有効性を比較した前方視的研究では、エ
強く考慮すべきである
75,93
。
免疫抑制療法を受けている造血器腫瘍患者における HBV 再活性化の管
理について推奨される戦略として、当初からの抗ウイルス薬の予防投
与や先行療法などがある。予防的なアプローチとしては、ウイルス量
や HBV の再活性化による臨床症状の有無にかかわらず、HBsAg 陽性
または HBcAb 陽性患者を対象として予防的抗ウイルス療法を施行する。
先行療法の代替戦略としては、高感度の HBV 定量検査による綿密なサ
ーベイランスを行うとともに、HBV DNA 量の増加時に抗ウイルス療法
ンテカビルの方が肝炎発生(8.2% vs 23.3%、P =0.022)、HBV の再
活性化(6.6% vs 30.0%、P=0.001)、晩発性の HBV 関連肝炎(0%
vs 8.3%、P=0.027)、化学療法の中止(1.6% vs 18.3%、P=0.002)
のいずれも有意に少なかった
98
。また別のランダム化対照試験でも、
HBV 再活性化の予防においてエンテカビルによる予防(化学療法の開
始前から化学療法の終了後 3 ヵ月まで)が対照(化学療法後に HBV の
再活性化または HBsAg の reverse seroconversion がみられた時点でエ
ンテカビル療法を開始する)より有効であったことが示された
99
。化
学療法後 6、12、18 ヵ月時点での累積 HBV 再活性化率は、対照群で
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
それぞれ 8%、11.2%、25.9%、エンテカビル予防群でそれぞれ 0%、
NHL に対する治療中の HBsAg 陽性患者には、エンテカビルによる予
0%、4.3%であった(P=0.019)。
防的抗ウイルス療法が推奨される。ラミブジンによる予防は、耐性発
免疫抑制作用のある抗腫瘍療法下でのラミブジンによる予防について
評価が行われたが(前述)、ウイルスに対する至適な戦略は依然として
明らかではない。ラミブジンに対する耐性の出現が懸念される
101-105
。
ラミブジン抵抗性の HBV 感染患者を対象として、アデホビルとラミブ
ジンの併用が評価されている
106,107
。テノホビルは、慢性 HBV 感染患
者を対象としてウイルスに対する有効性を評価したランダム化二重盲
検第 III 相試験において、アデホビルより優れた成績を示し、この状況
では望ましい薬剤である可能性があるが、がん患者への使用について
はデータが限られている
108
。エンテカビルと telbivudine についても、
慢性 HBV 感染患者を対象としてアデホビルと比較したランダム化非盲
検試験で評価されており、どちらもアデホビルより高い抗ウイルス活
性を示している 109,110。
当委員会は、抗 CD20 モノクローナル抗体を含むレジメンによる治療
を計画する全患者に対して HBsAg および HBcAb 検査を推奨する。
HBsAg および/または HBcAb 検査で陽性となった患者では、ベースラ
イン時に HBV DNA の定量 PCR 検査によりウイルス量を測定するべき
現のリスクがあるため、避けるべきである。HBsAg 陰性であるが
HBcAb 陽性の患者では、エンテカビルによる予防的抗ウイルス療法も
望ましいアプローチであるが、同時に HBsAb 濃度が高い場合には、
HBV のウイルス量を連続測定によりモニタリングして、ウイルス量が
増加した時点で抗ウイルス薬による先行療法を施行するべきである。
治療期間中は月 1 回、治療終了後は 3 ヵ月毎に、PCR 法によりウイル
ス量をモニタリングすること。ウイルス量が一貫して検出限界未満と
なる場合は、抗ウイルス薬による予防を継続するべきである。ウイル
ス量が減少しない場合、または以前検出限界未満であった PCR 法で陽
性になった場合には、肝臓専門医へのコンサルテーションと抗 CD20
抗体療法の中止が推奨される。
前述のように、予防にはいくつかの抗ウイルス薬が使用可能である。
各施設の診療基準や肝臓または感染症専門医の推奨に従うことで、最
適な選択が可能になる。適切な予防期間は依然として不明であるが、
当委員会は、癌治療の完了後最長 12 ヵ月間にわたってサーベイランス
と抗ウイルス薬の予防投与を継続するよう推奨した 75。
である。ただし、ベースライン時に PCR 陰性であっても、再活性化の
C 型肝炎ウイルス関連 B 細胞 NHL
可能性が除外されるわけではない。HBV 感染症の有病率が高い地域
複数の症例対照研究により、C 型肝炎ウイルス(HCV)の血清陽性と
(アジア、アフリカおよび東欧と南米の一部地域)または有病率が不
NHL(特に B 細胞リンパ腫)の発生との間に強い関連が確認されてい
明な地域の患者については、抗体療法、化学療法または免疫化学療法
る
を受ける全患者に対して HBsAg および HBcAb の検査を施行すべきで
DLBCL と辺縁帯リンパ腫を含む B 細胞腫瘍の患者において、HCV 血
ある。免疫グロブリン静注療法(IVIG)を受けている患者は、IVIG の
清陽性率の一貫した上昇が認められた
結果として HBcAb 陽性となる可能性があるが、HBV のウイルス量モ
=3209)を対象とした後方視的研究では、HCV 持続感染患者における
ニタリングが推奨される 111。
悪性リンパ腫の累積発生率が、インターフェロンを含む治療法で SVR
112-120
。大規模な集団ベースまたは多施設共同の症例対照研究では、
114,115,118,120
。HCV 感染患者(N
(sustained virologic response)が得られた患者よりも有意に高かった
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
(15 年発生率 2.6% vs 0%、P=0.016)121。多変量解析の結果を踏ま
しないインドレント NHL の HCV 陽性患者では、インターフェロン(±
えても、HCV の持続感染は依然として、悪性リンパ腫の発生に関連す
リバビリン)を用いた初回治療によって高頻度でリンパ腫の退縮が誘
る独立した有意な因子であった。この研究により、インターフェロン
導されると考えられる。抗腫瘍療法で寛解が得られた HCV 陽性の
ベースの治療法による SVR の達成が HCV 感染患者における悪性リン
NHL 患者では、引き続く抗ウイルス薬による治療が再発リスクの低下
パ腫の発生率を減少させることが示唆された
121
。いくつかの報告によ
り、HCV 陽性患者において抗ウイルス薬による治療(典型的にはイン
ターフェロン±リバビリン)で NHL の退縮が得られたことが示唆され
ており、この結果はリンパ増殖性疾患の発生機序への HCV 感染の関与
を示す更なるエビデンスとなっている
122-128
。化学療法後に CR が得ら
れた NHL 患者(N=343、インドレントおよびアグレッシブ NHL)を
対象とした後方視的研究では、抗ウイルス薬による治療を受けた HCV
陽性患者のサブグループ(インターフェロン+リバビリン、n=25)に
おける無病生存期間が抗ウイルス療法を受けなかった HCV 陽性患者
(n=44)のそれより有意に長く、追跡期間 5 年時点の無再発生存割合
は、それぞれ 76%と 55%であった
127
。さらに、抗ウイルス薬で SVR
が得られた患者では再発が 1 例もみられなかったのに対し(8 例中 0
例)、抗ウイルス薬に反応しなかった患者では 29%(17 例中 5 例)が
再発した。インドレント NHL の HCV 陽性患者を対象とした大規模な
多施設共同後方視的研究では、抗ウイルス療法(インターフェロンま
につながる可能性がある。
HCV 陽性の NHL 患者に対する至適な管理方針は定まっていない。
HCV 血清陽性のインドレント NHL 患者では、いくつかの報告で実証
されている通り、初回治療としての抗ウイルス療法が有益となりうる
122,124,126,128,129
。アグレッシブ NHL 患者については、Groupe d'Etude
des Lymphomes de l'Adulte(GELA)による複数の臨床研究(リツキ
シマブ時代より前に実施されたもの)で収集された併合データによる
比較的初期の解析結果から、DLBCL 患者の HCV 血清陽性には生存割
合の有意な悪化と関連があることが示唆され、その悪化は一部には、
HCV 感染者でみられる重度の肝毒性によるものであった
130
。その後リ
ツキシマブ時代に入ってから実施された研究では、DLBCL 患者におけ
る HCV 血清陽性は PFS または OS の予測因子ではないことが示され
た
131,132
。しかし、免疫化学療法による肝毒性の発生率は HCV 陽性患
者の方が高く、GELA の研究で得られた知見が確認された。
たはペグ化インターフェロン±リバビリン)による一次治療を受けた患
新しい抗ウイルス薬(特に遺伝子型 1 型 HCV のキャリアを対象とする
者(n=76)の 78%で SVR が得られたが、初回治療が不成功に終わっ
もの)の登場により、慢性 HCV 感染症の治療は改善された。直接作用
た後に二次治療として抗ウイルス薬投与を受けた患者(n=18)では
型抗ウイルス薬(DAA)と標準的な抗ウイルス薬(ペグ化インターフ
128
。この解析で対象とされた患者では、リンパ腫に対す
ェロンおよびリバビリン)の併用は、遺伝子型 1 型 HCV の慢性感染キ
る迅速な治療は必要なかった。一次および二次治療で抗ウイルス薬投
ャリアにおいて、標準治療単独よりも有意に高い SVR 率をもたらした
与を受けた両サブグループにおける血液学的奏効は 78%であった
133-136
(CR 割合はそれぞれ 47%と 27%)。一次治療で抗ウイルス薬投与を
者の治療法(ペグ化インターフェロン+リバビリンとの併用)として
受けた患者群では、血液学的奏効に SVR 達成との有意な関連が認めら
最近 FDA から承認された DAA である。American Association for the
56%であった
れた
128
。したがって、免疫化学療法による迅速な抗腫瘍療法を必要と
。テラプレビルおよび boceprevir は、遺伝子型 1 型 HCV 感染患
Study of Liver Diseases(AASLD)による HCV 感染症の管理に関する
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非ホジキンリンパ腫
更新版ガイドラインでは、遺伝子型 1 型 HCV 感染患者に対する標準の
抗ウイルス療法に DAA を組み込むことが推奨された
137
。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
対象とした小規模ランダム化試験では、バルガンシクロビルの経口投
与による CMV 予防がバラシクロビルの経口投与と比較して CMV 再活
当委員会は、HCV 陽性の低悪性度 B 細胞 NHL で無症状の患者では抗
ウイルス療法による初回治療を推奨する。遺伝子型 1 型 HCV の感染患
性化の発生率を有意に低下させることが示された(0% vs 35%、P=
0.004)140。
者では、AASLD のガイドラインに従って、DAA を含む 3 剤併用抗ウ
Alemtuzumab を含む治療を受ける造血器腫瘍患者は、CMV 再活性化
イルス療法を考慮すべきである。HCV 陽性のアグレッシブ B 細胞 NHL
の可能性について綿密にモニタリングして管理するべきである。その
患者では、NCCN NHL ガイドラインに従って、適切な免疫化学療法に
ためには、定量ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を用いた CMV 抗原
より初回治療を行うべきである。免疫化学療法の施行中および終了後
の定期的なモニタリングが有効な管理アプローチとなる
には、肝毒性の発現に関して肝機能と血清中 HCV RNA 量を綿密にモ
は、alemtuzumab の投与期間中と投与終了後 2 ヵ月間は CMV 血症に
ニタリングすべきである。免疫化学療法の終了後に CR が得られた患
対するルーチンのサーベイランス(2~3 週間毎)を推奨する。
者では、続いて抗ウイルス療法を考慮すべきである。
進行性多巣性白質脳症
サイトメガロウイルスの再活性化
進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症 ( PML ) は 、 潜 伏 感 染 し た JC ( John
Alemtuzumab 療法を受けるリンパ増殖性悪性腫瘍(最も多いのは
Cunningham)ポリオーマウイルスの再活性化により生じる、まれでは
CLL/SLL)患者では、サイトメガロウイルス(CMV)の再活性化が起
あるが重篤で通常は死に至る中枢神経系感染症である。PML の症例は
きる可能性があり、治療開始から 3~6 週間後の T 細胞数が最低値に達
一般に、AIDS 患者のような重度の免疫不全患者で発生する。著明な免
した時点で最も多く発生する
138-140
146
。当委員会
。 CMV の 再 活 性 化 は 、
疫抑制(基礎疾患や免疫抑制療法による)がみられる造血器腫瘍患者
alemtuzumab 投与を受ける患者で十分に報告された感染性合併症であ
も PML 発生のリスクがある。Research on Adverse Drug Events and
り、投与を受ける患者の最大 25%で発生する
138,141-145
。CMV の再活性
Reports project からの 57 例の報告では、52 例のリンパ増殖性疾患患
化を予防するための最新の管理策としては、alemtuzumab 療法前に
者において、リツキシマブによる治療後あるいは造血幹細胞移植また
CMV 血症がみられる場合のガンシクロビルの予防投与(経口または静
は化学療法(プリンアナログまたはアルキル化薬)を含む他の治療後
注)
140
や、治療中にウイルス量が増加していることが判明した場合の
先行療法がある
139,146,147
。
148
。リツキシマブの最終投与から PML の診断まで
の期間の中央値は 5.5 ヵ月であった。PML の診断から死亡までの期間
CLL 患者を対象とした alemtuzumab のいくつかの研究により、明らか
な CMV 感染症を予防する上での、ガンシクロビルによる先行療法を併
用したルーチンの CMV モニタリングの有効性が実証されている
に PML が発生した
138,139
。
Alemtuzumab を含む治療を受けるリンパ増殖性疾患患者(N=40)を
の中央値は 2 ヵ月であった。症例の死亡率は 90%であった 148。リツキ
シマブの使用は、リンパ球増殖性悪性腫瘍の免疫不全患者では PML の
リスク増大を伴う可能性がある
149
。CLL/SLL または他の病型の NHL
患者でも、リツキシマブによる治療(通常は化学療法との併用)での
PML の発生例が報告されている
150-160
。リツキシマブを含むレジメン
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MS-59
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非ホジキンリンパ腫
による抗腫瘍治療の開始前または施行中に CD4 陽性 T 細胞数が低値と
なった患者では、特に PML が生じやすい可能性がある
抗 CD20 モノクローナル抗体である ofatumumab
161
148,150,151
。別の
または抗 CD30 抗
体薬物複合体であるブレンツキシマブベドチンによる治療を受ける
NHL 患者でも、PML の潜在的リスクが考えられる 162-164。
状としては、悪心・嘔吐、下痢、痙攣発作、息切れ、不整脈などが
みられる。
TLS が予想される場合、化学療法に先立って治療を開始することが最
善の管理方法である。TLS の管理では、水分補給と高尿酸血症のコン
トロールが基本となる。アロプリノールを化学療法の開始前に投与す
PML の発生は、錯乱、運動麻痺または運動協調性低下、視覚変化、話
し方の変化など神経学的な徴候および症状から臨床的に疑われる
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
148
。
べきである。アロプリノールによる治療にもかかわらず尿酸値が高値
のままである場合や腎機能不全のある患者では、ラスブリカーゼの適
PML は通常、脳脊髄液を検体とする PCR 検査、もしくは一部の症例
応となる。電解質と腎機能を 6~8 時間毎にモニタリングするとともに、
では脳生検検体の分析により診断される。PML に対する有効な治療法
高カリウム血症と高リン血症に対して適切な介入を行うべきである。
は存在しない。神経症状の発現について患者を慎重にモニタリングす
注意深い臨床的モニタリングが合併症の予防に有用であり、多くの症
べきである。PML の発生を予測するために実施できる治療前評価につ
例では ICU への入室が適切な場合もある。心機能のモニタリングまた
いては、現時点でコンセンサスは得られていない。
は連続心電図検査が電解質に関連する心臓の異常を早期に同定する上
で有益となりうる。無尿性急性腎不全の症例では透析が必要になる場
腫瘍崩壊症候群
合がある。
腫瘍崩壊症候群(TLS)は、重篤になりうる化学療法の合併症の 1 つ
で、化学療法によって細胞が崩壊する結果として細胞内容物が血中に
アロプリノールは、キサンチンアナログであり、かつキサンチンオキ
突然放出されることに起因する代謝異常を特徴とする。通常は化学療
シダーゼの競合的阻害薬であるため、プリン代謝物の尿酸への変換を
法の開始後 12~72 時間以内に認められる
165
。TLS を無治療で放置す
遮断する。アロプリノールは尿酸の産生量を減少させ、尿酸による尿
167
。この薬剤はすで
ると、著明な代謝変化が誘導されて不整脈、痙攣発作、筋の制御喪失、 路障害の発生率を減少させることが示されている
に存在する尿酸を減少させるのではなく、尿酸の新たな産生を阻害す
急性腎不全に至り、死につながることもある。
るものであるため、上昇した尿酸値を正常化するまでには治療開始か
Cairo と Bishop は TLS を laboratory TLS と clinical TLS に分類した。 ら数日を要することがあり、化学療法の開始が遅れる場合もある。さ
Laboratory TLS は、血清尿酸、カリウムまたはリン値が 25%以上上
らに、アロプリノールは尿細管内にキサンチン結晶を蓄積させ、急性
昇するか、カルシウム値が 25%以上低下した場合と定義される
166
。
Clinical TLS は、laboratory TLS に介入を要する臨床毒性が伴った場
閉塞性尿路疾患を来す可能性がある。アロプリノールはメルカプトプ
リンおよび高用量メトトレキサートのクリアランスも低下させる。
合を指す。臨床的な合併症には腎機能不全、不整脈、痙攣発作など
がある。TLS で主にみられる 4 つの電解質異常は、高カリウム血症、 ラスブリカーゼは、遺伝子組換え尿酸オキシダーゼであり、溶解性が
高く容易に排泄される非毒性代謝物への尿酸の酸化を触媒する。造血
高尿酸血症、高リン血症、低カルシウム血症である。TLS に伴う症
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
器腫瘍の小児および成人患者における化学療法による高尿酸血症の予
~5 日目、n=91)のいずれかにランダムに割り付けられた。尿酸値に
防および治療として、安全かつ高度に有効であることが示されている
基づく奏効率(3~5 日目のすべての測定で血漿尿酸値が 7.5mg/dL 以
168
下になった場合を奏効と定義)は、ラスブリカーゼで 87%、ラスブリ
ートユースの国際臨床試験(登録例数 280 例)では、評価可能症例
カーゼ+アロプリノールで 78%、アロプリノールで 66%であった
(219 例、うち成人は 97 例)の全例においてラスブリカーゼの投与
Clinical TLS の発生率は全治療群間でそれぞれ 3%、3%、4%と同程度
(0.20mg/kg/日、静注、1~7 日間)により尿酸値の低下に基づく奏効
であった。Laboratory TLS の発生率はそれぞれ 21%、27%、41%で、
。化学療法中に TLS リスクがある患者を対象としたコンパッショネ
が得られた
168
170
。
。高尿酸血症のある成人患者のサブグループ(n=27)
ラスブリカーゼ群ではアロプリノール群と比較して有意に低かった(P
では、平均尿酸値が治療前の 14.2mg/dL からラスブリカーゼの最終投
=0.003)。ラスブリカーゼによる奏効率は研究対象集団全体でアロプ
与後 24~48 時間には 0.5mg/dL まで低下した。TLS リスクのある成人
リノールより良好で(87% vs 66%、前述、P=0.001)、高リスク TLS
患者(ベースライン時に高尿酸血症なし、n=70)では、平均尿酸値が
患者(89% vs 68%、P=0.001)およびベースライン時の高尿酸血症
4.8mg/dL から 0.4mg/dL に低下した
168
。GRAAL1 試験では、導入化学
患者(90% vs 53%、P=0.015)でも同様であった。高尿酸血症のあ
療法中の成人アグレッシブ NHL 患者(N=100)を対象として、高尿
る患者で血清尿酸値がコントロールされるまでに要した時間の中央値
酸血症の予防および治療としてのラスブリカーゼ(0.20mg/kg/日、静
は、ラスブリカーゼで 4 時間、ラスブリカーゼ+アロプリノールで 4
注、3~7 日間、化学療法の 0 または 1 日目に開始)の有効性および安
時間、アロプリノールで 27 時間であった
全性が評価された
169
170
。試験レジメンに対する
。化学療法開始前の時点では、66%の患者で乳酸
過敏症の可能性がラスブリカーゼ群では 4%、併用群では 1%の患者で
脱水素酵素( LDH)値が高値で、 11%の患者で尿酸値が高値(>
報告されたが、この試験でアナフィラキシーまたはグレード 4 の過敏
7.56mg/dL)であった。化学療法中には全例で尿酸値が正常化し、以降
症反応は報告されなかった
も正常範囲内に維持された。尿酸値はラスブリカーゼの初回投与後 4
フィラキシー反応を誘導する可能性がある。その他の有害反応として
時間以内に低下した。さらに、ラスブリカーゼの投与により血清クレ
は、グルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PD)欠損症患者におけるメ
アチニン値とその他の代謝物もコントロールされた
169
。
ある多施設共同ランダム化第 III 相試験では、TLS のリスクが高いまた
は潜在的リスクのある成人の造血器腫瘍患者(N=275)を対象として、
ラスブリカーゼとアロプリノールの有効性および安全性が前方視的に
比較された
170
。被験者はラスブリカーゼ単剤群(0.20mg/kg/日、静注、
1~5 日目、n=92)、ラスブリカーゼ+アロプリノール群(ラスブリカ
ーゼ 0.20mg/kg/日、静注、1~3 日目+アロプリノール 300mg/日、経
口、3~5 日目、n=92)、アロプリノール単剤群(300mg/日、経口、1
170
。しかしながら、ラスブリカーゼはアナ
トヘモグロビン血症や重度の溶血などがある。TLS の高リスク因子ま
たは高尿酸血症がみられる成人患者では、固定用量でのラスブリカー
ゼ(6mg)171,172 または体重に基づく用量でのラスブリカーゼ(0.05~
0.15mg/kg)173,174 の単回投与が尿酸値の管理に有効であることが示さ
れている。最近の第 II 相ランダム化試験では、TLS のリスクが高いま
たは潜在的リスクのある成人患者(投与例数 80 例)を対象として、ラ
スブリカーゼの単回投与(0.15mg/kg、必要に応じて追加投与)と 5 日
間投与(0.15mg/kg/日)の有効性が比較された
175
。投与前の尿酸値の
中央値は高リスク患者(n=40)で 8.5mg/dL、潜在的リスク患者(n=
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NHL 目次
考察
40)で 5.6mg/dL であった。投与を受けた患者のほぼ全例(99%)で
ラスブリカーゼの初回投与後 4 時間以内に尿酸値が正常化し、84%の
患者では尿酸値が検出限界未満となった(<0.7mg/dL)175。ラスブリ
カーゼ単回投与群では、85%の患者で尿酸値に基づく持続的奏効が得
られたのに対し、ラスブリカーゼ 5 日間投与群では 98%であった。単
回投与群の高リスク患者では、尿酸値に基づく奏効を得るために 6 例
が 2 回目のラスブリカーゼ投与を受けた 175。
TLS の危険因子としては、骨髄浸潤、化学療法に対する感受性の高い
巨大腫瘍、急速進行性またはアグレッシブな造血器腫瘍、白血球数ま
たは治療前 LDH 濃度の高値、既存の尿酸値高値、腎疾患または腫瘍の
腎転移などがある。リンパ芽球性リンパ腫またはバーキットリンパ腫
と診断された患者は TLS の発生リスクが高い。ときに、巨大病変を有
する DLBCL 患者と白血球数の高い CLL 患者では、やや高い頻度で
TLS が発生することがある。
本 NCCN ガイドラインでは、アロプリノールを化学療法の 2~3 日前
から開始し、10~14 日間継続することを推奨している。危険因子とし
て高リスクの特徴(すなわち、バーキットリンパ腫またはリンパ芽球
性リンパ腫、化学療法開始以前から自然発症した TLS、白血球数高値、
尿酸値上昇、骨髄浸潤、腎疾患または腫瘍の腎転移)、迅速な治療を
要する巨大病変、十分な水分補給が不可能、アロプリノールが無効、
急性腎不全のいずれかが認められる患者には、ラスブリカーゼが推奨
される。ほとんどの症例では単回投与で十分であるが、個別に検討し
て反復投与すべき場合もある。
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NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
濾胞性リンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
明確に異なる 3 つの群を確立した(リツキシマブ登場前)4。新規診断
FL 患 者 2,728 例 の 治 療 選 択 お よ び 転 帰 を 解 析 し た National
診断
LymphoCare 研究では、 FLIPI の使用により患者を予後の明確に異な
濾胞性リンパ腫(FL)は、インドレント非ホジキンリンパ腫(NHL)
る 3 群に分類することができた 5。International Follicular Lymphoma
の中で最も頻度の高い亜型であり、すべての新規診断 NHL 症例の約
Prognostic Factor Project が実施した最近の研究では、リツキシマブを
1
22%を占める 。約 90%の症例で t(14;18)が認められ、この転座によ
含むレジメンの免疫化学療法が普及した後に治療を受けた新規診断 FL
り BCL2 が IgH 遺伝子座の隣に移動する結果、BCL2 が無制御に発現す
患者から得られたデータが前方視的に収集され、それを基に新たな予
るようになる。
後予測モデル(FLIPI-2)が開発された 6。この最終的な予後予測モデ
FL の診断には、免疫組織化学(IHC)および/またはフローサイトメト
リーを用いた免疫表現型検査による細胞表面マーカー解析が必要であ
る。FL では CD20+、CD10+、BCL2+、CD23+/−、CD43−、CD5−、
CCND1−、BCL6+などの特徴的な免疫表現型がみられる。FL の一部の
例では、CD10−または BCL2−となることもある。FL の診断は、組織
学的な証拠を得ることで容易に確定するが、それに免疫表現型検査を
加えることで、節性の MCL または SLL との鑑別がさらに容易になる。
Proliferation index(Ki-67 免疫染色により測定)が高値の低悪性度 FL
は、臨床的にアグレッシブな挙動を示すことが知られている。ただし、
Ki-67 の高値が治療選択の指針になるとしたエビデンスはない 2,3。特定
の状況では、BCL2 再構成を検出する分子遺伝学的分析、t(14;18)を同
定する細胞遺伝学的検査または FISH、および Ki-67 を対象とする IHC
が有用となりうる。BCL2 陰性かつ病変が限局性の患者では、小児型
FL の診断を考慮してもよい。
濾 胞 性 リ ン パ 腫 国 際 予 後 指 標 ( Follicular Lymphoma International
ルには、年齢、ヘモグロビン値、腫脹リンパ節の最大径、β2 ミクログ
ロブリン値および骨髄浸潤が組み込まれた。この FLIPI-2 を使用する
ことで、治療成績が高い精度で予測され、3 年無増悪生存(PFS)割合
が 51%から 91%、3 年全生存(OS)割合が 82%から 99%までと明確
に異なる 3 つのリスク群に患者が分類されるとともに、リツキシマブ
を含むレジメンで治療を受けた患者のサブグループにおいても、3 年
PFS 割合が 57%から 89%までと明確に異なる複数のリスク群が定義
された 6。このように FLIPI-2 は、リツキシマブベースのレジメンによ
る有効な治療を受ける患者の予後予測に有用である可能性がある。
FLIPI-1 と FLIPI-2 ともに予後予測に使用できるが、これらの指標のス
コアを規準として治療法を選択する方法はまだ確立されていない。よ
り最近になって、ベースライン時の血清 β2 ミクログロブリンと LDH
値のみを採用したより単純な予後予測指標が考案されており、FLIPI-1
および FLIPI-2 の両指標と同等の予測精度を備えているとみられ、適
用はより容易である 7,8。
Prognostic Index:FLIPI)は、年齢、Ann Arbor 病期、病変リンパ節領
意義不明の濾胞性リンパ腫様細胞の in situ 病変(「in situ」濾胞性
リンパ腫)
域数、ヘモグロビン値および血清 LDH 値に基づく予後予測スコアリン
反応性リンパ節の形態像を呈する胚中心に FL 様 B 細胞を認める症例
グシステムである 4。FLIPI は、FL 患者の大規模な後方視的データセッ
(当初は「in situ localization of FL」や「in situ 濾胞性リンパ腫」と呼
トに基づいて開発され、5 年生存割合が 52.5%から 91%までと予後が
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MS-74
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ばれた)が 10 年前に初めて記載された
9,10
。それらの症例では、リン
パ節構造が保持されること、ならびに病変濾胞において BCL2(胚中
心に限定される)および CD10 の染色が局所的に強陽性となる偶発的
所見がみられ、FISH で t(14;18)が検出されることが特徴である 9-12。
有する患者のほか、FL の既往がない個人でも報告されている
BCL-2 蛋白の発現が約 40~50%の症例で、BCL-6 蛋白の発現が過半数
の症例で認められる 19-22。
重要な点として、小児型 FL には、成人でみられる従来の FL 症例の重
要な遺伝学的特徴とされている BCL2 再構成と t(14,18)が一般に認めら
FLIS の症例は、FL の既往がある患者や現時点で(他の部位に)FL を
9-11
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
。一
れないという特徴がある
成も認められない
20,21
10,19-22
。小児型 FL では、一般的に BCL6 再構
。BCL-2 蛋白の発現(IHC による)は、前述の
般集団における FLIS の発生はまれのようである。患者から選択せずに
ように、BCL2 再構成と t(14,18)がともに認められない FL 症例の約半
収集された反応性リンパ節の連続手術検体(N=132;検体数 1,294)
数で報告されている
の解析では、FLIS の有病率は 2.3%であった
13
。FLIS と判明した患者
で明らかなリンパ腫の発症(または明らかなリンパ腫への進行)が報
告されたが、これはまれ(5~6%)のようである
14,15
。FL が未確認の
20-22
。BCL2 再構成が認められない小児型 FL では、
インドレントな経過をたどる予後良好な限局性病変がみられる傾向が
あり、増悪例や再発例はまれにしかみられない
19-22
。若年患者(40 歳
未満;n=27)の FL 症例を対象とした最近の解析では、BCL2 再構成
患者における FLIS の意義や悪性化の可能性は、依然として不明である。 を認めず proliferation index が高い(Ki-67≧30%と定義)ことを規準
21
これらの症例は、末梢血中の t(14;18)を有する B 細胞の組織でのカウ
とすることで、非常にインドレントな小児型 FL が同定された
ンターパートである可能性と、明らかなリンパ腫の発生につながる極
BCL2 再構成を認めないが proliferation index の高い症例(n=21)こ
めて早期の病変で、t(14;18)は伴うものの他の遺伝子異常が認められな
れらの症例は、その全例が I 期であり、増悪または再発を示した例は
い状態を反映している可能性がある
10,14,16
。
。WHO 分類では、このよう
なかった。対照的に、BCL2 再構成を認めるか proliferation index が低
な症例は FL と診断しないよう推奨されているが、病理報告書において
い(Ki-67<30%と定義)残りの症例(n=6)では、全例が III 期また
は他の部位における FL の有無の評価に加え、場合によっては綿密なフ
は IV 期で、そのうち 83%で増悪または再発がみられた。インドレン
ォローアップを提案すべきであるとも推奨されている。
トな小児型 FL の症例は、独立した別の成人患者コホートでも認められ、
より年齢の低い患者コホートで得られた知見と同様に、BCL2 再構成を
小児型濾胞性リンパ腫
認めないが proliferation index の高い成人患者(n=13)は、全例が I
小児型 FL は、2008 年の WHO 分類 10 で FL のまれな異型とされ、小児
NHL 全体に占める割合は 2%未満と報告されている
17-20
期であり、追跡期間中央値 61 ヵ月の時点で増悪や再発はみられなかっ
。公表された
た 21。この研究により、BCL2 再構成が認められず、限局期でインドレ
研究報告によると、小児型 FL の診断時年齢の中央値は約 11 歳で、診
ントな経過をたどることを特徴とする小児型 FL が成人で診断される可
断時の病期は大多数の症例で I 期または II 期であり、頭頸部の限局性
能性のあることが明らかにされた。小児型 FL の症例は、主に化学療法
リンパ節病変が多くを占めていた
18-22
。組織学的には、小児型 FL の症
(単独または RT との併用)または切除のみ(単独または RT との併
例では starry sky パターンを伴う拡張性の大きな濾胞がみられ、組織
学的悪性度が高く(grade 3)、proliferation index も高値となる
20-22
。
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非ホジキンリンパ腫
用)のほか、最近では免疫化学療法により管理されており、治療成績
と予後は概ね良好である
19,21,23
。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
な確定診断の代わりとすることはできないが、FDG の集積の程度が不
釣合いに高い部位がある場合、それらは組織学的形質転換形質転換の
可能性が最も高い部位を示している。アントラサイクリン系またはア
精査
ントラキノン系薬剤を含むレジメンでの治療を考慮している患者では、
FL の精査は、他のリンパ腫に対する精査と同様である。新規診断患者
MUGA スキャンまたは心エコー検査を施行すべきである。
の初回精査には、リンパ節のある領域に注意を向けた徹底的な身体診
察と Performance Status および全身症状の評価を含めるべきである。
I~II 期 FL に対する治療選択肢
臨床検査としては、血清乳酸脱水素酵素[LDH]値および血清 β2 ミク
NCCN FL ガイドラインは、grade 1~2 の FL 患者に適用される。
ログロブリン値の測定に加えて、白血球分画を含む血算と一般生化学
Grade 3a および 3b の FL 症例は、一般的に DLBCL の治療推奨に従っ
検査(comprehensive metabolic panel)を含めるべきである。免疫化
て治療される。
学療法による治療を考慮している場合は、ウイルスの再活性化リスク
が高まるため、HBV 検査が推奨される。特定の症例では、尿酸値の測
定と C 型肝炎検査が有用となりうる。
病巣部放射線療法(involved-site radiation therapy:ISRT)は、現在も
依然として限局期 FL 患者に対する標準治療である。長期追跡した複数
の研究で得られた結果から、これらの患者における RT による良好な
27-30
FL 患者の多くは広範囲の病変を有する状態で受診する。限局例と進行
成績が示された
期例とでは治療のアプローチが劇的に異なってくる。臨床病期が I~II
たは拡大(extended-field)放射線療法(EFRT)を受けた I 期または II
期であることを確認するためには、骨髄生検と骨髄穿刺が不可欠であ
期の低悪性度 FL 患者では、OS 中央値が約 14 年で、15 年 OS 割合が
る。最初の病期分類のための評価では、骨髄穿刺を併用して十分なト
40%、15 年無再発生存(RFS)または PFS 割合も約 40%であった
レフィン生検標本(長さ 1.6cm 以上)
24,25
を採取すべきである。放射
。初回治療で involved-field 放射線療法(IFRT)ま
29,30
。両研究とも、41%の患者が I 期であった。15 年 PFS 割合には、
免疫療法が考慮されている場合は、両側での針生検が推奨され、病理
病期(I 期で 66% vs II 期で 26%)や最大腫瘍径(3cm 未満で 49% vs
医は全細胞成分の割合と骨髄に浸潤したリンパ腫細胞成分の割合を報
3cm 以上で 29%)などの因子による影響が認められた。OS 割合では、
告するべきである。最初に経過観察を選択する場合は、骨髄生検を延
EFRT と IFRT の間に有意差が認められなかった(それぞれ 49% vs
期することができる。
40%)30。別の研究での長期追跡では、限局期で grade 1~2 の FL 患
NCCN 加盟施設の多くでは、診断評価の一環として胸部、腹部および
骨盤 CT をルーチンに採用している。局所病変の範囲を判定するには、
頸部 CT も参考となりうる。限局性とみられる状態で受診した患者で
は、他の潜在的な病変部位を同定するために、あるいは組織学的形質
転換の懸念がある場合に、PET が有用となりうる
26
。PET を組織学的
者に対する RT(単独または化学療法との併用)により、OS 中央値 19
年、15 年 OS 割合 62%という成績が報告された 28。この研究では、大
多数の患者(74%)が I 期で、24%の患者が RT とともに化学療法を
受けたが、これらの点が前述の研究よりも高い OS 割合の報告につな
がった可能性がある。IFRT または reduced IFRT(病変リンパ節を対
象とする RT)による治療を受けた限局期(grade 1~3a)の FL 患者を
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非ホジキンリンパ腫
対象とした最近の研究では、10 年 PFS および OS 割合がそれぞれ
49%と 66%であった
27
。照射野の縮小による PFS や OS に対する影
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
ツキシマブと化学療法の併用(免疫化学療法)、13%が放射線併用化
学療法(典型的には RT 前の免疫化学療法を含む)であった。追跡期
響は認められなかった。IFRT に関連する毒性が懸念された限局期 FL
間中央値 57 ヵ月の時点で、RT 単独での PFS 中央値は 72 ヵ月となり、
患者を対象として、経過観察が評価された。I~II 期患者を対象とした
他の治療アプローチでは PFS 中央値は未達であった。腫瘍の grade、
後方視的解析によると、慎重に選択された患者が(腹部で広い照射野
LDH 値および B 症状の有無で調整したところ、RT 単独の場合と比較
が必要、高齢、口内乾燥の懸念、または患者の拒否を理由に)即時の
して、免疫化学療法単独または放射線併用化学療法による PFS の改善
治療を受けなかった場合の転帰が RT で治療された患者の転帰と同程
が大きかった(HR がそれぞれ 0.36 および 0.11)34。RT 単独、経過観
度であった 31。
察のみ、リツキシマブ単剤療法の間では、PFS の差は認められなかっ
RT と化学療法の逐次併用療法も限局期 FL 患者において評価されてい
る。I~II 期の低悪性度 NHL 患者 44 例を対象とした前方視的研究では、
シクロホスファミド+ビンクリスチン+prednisone(COP)+ブレオ
マイシン(COP-ブレオマイシン)またはシクロホスファミド+ドキソ
た。上記の追跡期間では、各種の治療アプローチ間に OS の差はみら
れなかった 34。この研究によると、症状を伴う限局期 FL 患者に対する
RT 単独という「標準」治療アプローチは、多様な治療戦略が存在する
現代においては意義が薄れてきている可能性が示唆された。
ルビシン+ビンクリスチン+prednisone(CHOP)+ブレオマイシン
最近実施された多施設共同の後方視的解析では、I 期または II 期 FL 患
(CHOP-ブレオマイシン)に RT を追加することで、5 年治療成功生
者 145 例を対象として、経過観察のみ(無治療経過観察)、化学療法
存(FFS)および OS 割合がそれぞれ 74%および 89%という成績が得
単独、RT 単独、放射線併用化学療法、リツキシマブ単剤療法、リツキ
られた
32
。限局期患者では、この併用療法により FFS が改善したよう
であったが、OS への影響は認められなかった
32
。I 期の低悪性度また
シマブと化学療法の併用(免疫化学療法)という一次治療における 6
つの選択肢で管理した場合の転帰が評価された
35
。年齢中央値は 55 歳
は中悪性度の NHL 患者(n=44)を対象として RT 単独と RT 後に
で、全患者の 58%が I 期、42%が II 期であった。Bulky 病変は 15%の
CHOP 療法行う併用療法を前方視的に比較した小規模なランダム化試
患者に認められた。積極的治療を受けた患者における CR 割合は、リ
験では、限局期の低悪性度 NHL 患者のサブグループでは、RT への
ツキシマブ単剤療法で 57%、化学療法単独で 69%、免疫化学療法で
33
CHOP 療法の追加は RFS または OS に改善につながらなかった 。
National LymphoCare 研究の症例登録からのデータに基づく前方視的
解析では、I 期(骨髄生検と詳細な画像検査で厳密に病期を判定した)
FL 患者のサブグループ(n=206)において、一次治療の様々なアプロ
ーチによる成績が評価された
34
。一次治療で選択された戦略の内訳は、
17 % が 経 過 観 察 の み ( す な わ ち 「 無 治 療 経 過 観 察 [ watch and
wait]」)、27%が RT 単独、12%がリツキシマブ単剤療法、28%がリ
75%、RT 単独で 81%、放射線併用化学療法で 95%であった
35
。7.5
年時点での PFS 割合は、免疫化学療法(60%)が他の治療選択肢と比
較して最も高かった(RT 単独で 19%、化学療法単独で 23%、放射線
併用化学療法で 26%、経過観察のみで 26%;P=0.00135)。しかし
ながら、7.5 年時点の OS 割合では、各種アプローチ間に有意差は認め
られなかった(RT 単独で 66%、化学療法単独で 74%、放射線併用化
学療法で 67%、経過観察のみで 72%、免疫化学療法で 74%)35。
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非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
II 期(bulky 病変あり)および III~IV 期例に対する治療選択肢
認められた際にリツキシマブによる再治療を施行する群(n=134)に
治療法の進歩により成績は改善されたものの、FL は一般に現在の治療
ランダムに割り付けられた
法では何度も再発を繰り返すことを特徴とする慢性疾患と考えられて
功期間(TTF)とされた。予定された中間解析では、追跡期間中央値
いる。低腫瘍量(または無症状)の進行期 FL 患者を対象としたいくつ
3.8 年の時点で、TTF 中央値は維持療法群と再治療群で同程度であった
かのランダム化試験では、「無治療経過観察」との比較で即時の治療
(3.9 年 vs 3.6 年)。細胞傷害性薬剤による治療開始までの期間は、リ
40
。この試験の主要エンドポイントは治療成
。これらの試
ツキシマブ維持療法群の方が再治療群と比較して長かったが(3 年時点
験は、FL の治療にリツキシマブが標準的に組み込まれる前に実施され
で細胞傷害性薬剤による治療を受けていない割合が 95% vs 86%)、同
たため、即時治療群には化学療法のレジメンが採用された。
様の集団における「無治療経過観察」での過去データと比較すると、ど
よる生存期間の延長を実証することができなかった
36-38
ちらのアプローチでも細胞傷害性薬剤による治療の開始を遅らせること
ある第 III 相ランダム化グループ共同試験では、無症状の進行期 FL 患者
ができていた 40。OS の評価には更なる追跡が必要である。
(n=462)を対象として、無治療経過観察との比較によりリツキシマ
ブ(単独またはリツキシマブ維持療法との併用)による即時治療の役割
International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project による F2
。この試験の主要エンドポイントは、ランダム割付の時
試験の症例登録からのデータに基づく最近の解析では、最初に「無治
点から新たな治療開始までの期間であった。同試験の中間解析結果によ
療経過観察」より管理された低腫瘍量の FL 患者コホート(n=107)
ると、リツキシマブによる即時治療群では、新たな治療開始までの期間
における転帰が評価された
の中央値が経過観察群と比較して有意に長く(4 年時点で未達 vs 33 ヵ
84%の患者が III 期または IV 期であった。追跡期間中央値 64 ヵ月の時
月;P<0.001)、PFS 中央値もリツキシマブ群の方が経過観察群よる
点で、無治療観察期間の中央値は 55 ヵ月であった。54 例(50%)で
有意に長かった(未達 vs 約 24 ヵ月;P<0.001)。ただし、一方のア
治療が必要となり、そのうち 71%がリツキシマブを含むレジメンによ
ームが早期治療開始であったことを考慮すると、この試験で選択された
る一次治療を受けた。多変量解析により、病変のあるリンパ節領域が
エンドポイントについては議論の余地がある。すなわち妥当なエンドポ
4 つを超えることが治療開始までの期間が短いことを示唆する独立し
イントは「二次治療開始までの期間」であったのではないかと考えられ
た有意な予測因子であることが示された。最初に「無治療経過観察」
る。さらに、試験群間で OS の差はみられなかった 39。リツキシマブに
で管理した場合にその後の治療の有効性に悪影響が生じないかを評価
よる即時治療によって二次治療開始までの期間に影響が認められるかど
するため、このコホートの転帰が、F2 研究の登録症例において低腫瘍
うかを評価するには、更なる追跡が必要である。
量かつ無症状であるが最初にリツキシマブを含むレジメンによる治療
が検討された
39
41
。このコホートの患者はすべて無症状で、
を受けた FL 患者(n=242)の転帰と比較された
41
。この比較におけ
ECOG が実施したより最近のランダム化第 III 相試験(E4402 試験;
るエンドポイントは治療成功期間(freedom from treatment failure:
RESORT)では、低腫瘍量(GELF 規準による)の FL 患者に対して標
FFTF)とされ、これは診断時点から治療中の増悪、救援療法の開始、
準用量のリツキシマブによる治療が施行され、奏効が得られた患者は、
再発、原因を問わない死亡のいずれかの事象が認められるまでの期間
続いてリツキシマブ維持療法を直ちに施行する群(n=140)と増悪が
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
と定義された。「無治療経過観察」コホートでは、一次治療の開始は
の CHOP に対する R-CHOP の優越性は、未治療の進行期 FL 患者(N
FFTF の判定イベントとみなされなかった。4 年 FFTF 割合は「無治療
=428)を対象として German Low-Grade Lymphoma Study Group
経過観察」コホートが 79%であったのに対して、リツキシマブを含む
(GLSG)が実施したランダム化第 III 相試験で前方視的に確認された。
レジメンによる治療を最初から受けたコホートでは 69%であったが、
R-CHOP 群では、治療不成功の相対リスクが 60%低下したほか、TTF
コホート間にみられたベースライン時の疾患因子の差について調整し
の延長、ORR の改善(ただし CR 割合の差はなし)および寛解期間の
た場合には、有意差は認められなかった。さらに、5 年 OS 割合も同程
延長が有意に認められた
41
47
。OS 解析については、自家造血幹細胞移植
度であった(それぞれ 87% vs 88%) 。この研究では、予後良好な低
併用大量化学療法(HDT/ASCT)を含む 2 段階目のランダム化(60 歳
腫瘍量の FL 患者の管理においては「無治療経過観察」はリツキシマブ
未満の患者が対象)によって複雑化した。HDT/ASCT による地固め療
時代でも依然として有効な戦略であると結論された。
法を受けた患者では、リツキシマブ併用の有無で成績の有意差は認め
以上の諸研究から得られた知見を総合すると、臨床試験の枠内での管
理を除けば、低腫瘍量の進行期 FL 患者に対しては、経過観察が依然と
して標準診療であることが示唆される。日常診療においては、患者が
治療適応(GELF 規準に基づく)となるまでは、治療を開始すべきで
はない。
(HDT/ASCT は受けなかった)患者では、R-CHOP に続いてインター
フェロンによる維持療法を施行することにより、CHOP/インターフェ
ロンと比較して寛解期間(中央値で未達 vs 26 ヵ月)が有意に改善さ
れた。さらに、インターフェロンによる維持療法を受けた高齢患者
(60 歳以上)のサブグループ(これらの患者は HDT/ASCT に不適格
リツキシマブは、再発・難治性の患者のほか、未治療患者に対しても
単剤での効果が証明されている
られなかった。ただし、インターフェロンによる維持療法を受けた
42-44
。リツキシマブを多剤併用化学療
法のレジメンに追加することで全奏効割合(ORR)、奏効期間および
PFS が一貫して改善することが示されている
45-49
。さらに、一部の研
究では、リツキシマブの追加による OS の改善も示されており、最近
のメタアナリシスでは、FL に対する追跡期間はまだ限られているもの
の、OS の改善が確認されている 50。
であった)では、R-CHOP/インターフェロンにより、CHOP/インタ
ーフェロンと比較して 4 年 PFS 割合(62% vs 28%)および OS 割合
(90% vs 81%)が有意に改善した 51。
あるランダム化第 III 相試験では、未治療の FL 患者において、シクロ
ホスファミド+ビンクリスチン+prednisone(CVP)による化学療法
へのリツキシマブの追加(R-CVP;n=162)により、CVP 単独(n=
159)と比較して有意な成績の改善が認められ、有意な毒性の増加はみ
48
多施設共同第 II 相試験の長期追跡データにより、再発または新規診断
られなかった
インドレント NHL 患者におけるリツキシマブ+CHOP 化学療法(R-
(81% vs 57%)、CR/CRu 割合(41% vs 10%)、無増悪期間中央値
CHOP)の安全性および有効性が実証された
46
。ORR は 100%で、
87%の患者で CR または CRu が得られた。無増悪期間および奏効期間
。追跡期間中央値 53 ヵ月の時点で、R-CVP 群に ORR
(34 ヵ月 vs 15 ヵ月)および 4 年 OS 割合(83 vs 77%)の改善が認め
られた 49。
の中央値は、それぞれ 82 ヵ月と 83.5 ヵ月であった。一次治療として
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フルダラビン単剤またはフルダラビンベースの多剤併用療法へのリツ
キシマブの追加についても、様々な臨床研究で評価された
52-55
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
れ 60%と 95%であった
56
。フルダラビン+ミトキサントロン(FM)
。ある
とリツキシマブの併用(R-FM)についても、高腫瘍量の再発・難治性
第 II 相試験では、未治療または再発後の低悪性度 NHL または濾胞性リ
FL 患者(GELF 規準に基づく;n=50)を対象とした第 II 相試験にお
ンパ腫患者(n=40;68%が未治療)を対象として、リツキシマブと
いて評価された
フルダラビンの併用(FR)が評価された
52
57
。リツキシマブ、フルダラビンまたはミトキサント
。ORR は 90%となり、
ロンによる治療歴がある患者は含まれていなかった。このレジメンで
80%の患者で CR が得られた。追跡期間中央値 44 ヵ月の時点で、奏効
の ORR は 84%(CR/CRu 割合は 68%)であった。3 年 PFS および
期間、無増悪期間および OS の中央値はいずれも未達であった。50 ヵ
OS 割合は、それぞれ 47%と 66%であった 57。
月時点で見込まれる OS 割合は 80%と推定された。未治療患者と再発
化学療法レジメンへのリツキシマブの追加は、FL 患者に対する一次治
患者の間では、奏効および OS 割合ともに有意差は認められなかった
療として広く受け入れられた標準治療となっている。しかしながら、
52
。ランダム化第 III 相試験(n=147;評価可能症例 128 例)では、再
発・難治性の FL 患者および MCL 患者において、リツキシマブと FCM
(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)を併用し
た群(R-FCM)において FCM 単独群より優れた成績が認められた
53
。
R-FCM により、FCM 単独と比較して ORR(79% vs 58%;P=0.01)、
CR 割合(33% vs 13%;P=0.005)、PFS 中央値(16 ヵ月 vs 10 ヵ
月;P=0.038)および OS 中央値(3 年時点で未達 vs 24 ヵ月;P=
0.003)が有意に改善された。さらに、FL 患者のサブグループ(n=
65)では、R-FCM により PFS 中央値(3 年時点で未達 vs 21 ヵ月;P
=0.014)の有意な延長がみられたが、OS 中央値(いずれの治療群も
未達)では有意差が認められなかった
53
。 MD Anderson Cancer
Center(MDACC)から報告されたランダム化試験では、FL 患者のサ
ブセットにおいて、FND(フルダラビン、ミトキサントロン、デキサ
メタゾン)とリツキシマブの同時併用(R-FND)による 3 年 FFS 割合
が有意に高かった(84% vs 逐次併用群で 59%)54。MDACC からのそ
の後の報告では、同試験の FL 患者(n=151)を対象とした解析
(FND とリツキシマブの同時または逐次併用)の結果が提示され、追
OS の改善という点では、1 対 1 の直接比較により、いずれかの免疫化
学療法レジメンについて他のレジメンに対する優越性を示したランダ
ム化試験はない。米国の未治療 FL 患者で構成される大規模集団(n=
2,738)から収集されたデータに基づく前方視的多施設共同観察研究で
ある National LymphoCare Study の報告では、リツキシマブを含む免
疫化学療法が 52%の患者で使用されていたことが示された 5。これら
の患者の中で特に多く採用されたレジメンは、R-CHOP(55%)、RCVP(23%)、フルダラビンベースのレジメンとリツキシマブの併用
(R-Flu;15.5%)であった。National LymphoCare Study でリツキシ
マブを含むこれらのレジメンによる治療を受けた患者を対象とする最
近の解析では、R-CHOP、R-CVP または R-Flu による治療を受けた患
者の 2 年 PFS 割合は同程度であった(それぞれ 78% vs 72% vs
76%)58。しかしながら、2 年 OS 割合では有意差が認められ(それぞ
れ 94% vs 88% vs 91%)、R-CHOP は R-CVP と比較して OS を改善
し、この R-CHOP による有益性は FLIPI スコアで予後不良と判定され
た患者のサブグループでより顕著であった 58。
跡期間中央値 3.3 年の時点で、FFS および OS 中央値はいずれも未達
Italian Lymphoma Group の第 III 相ランダム化試験(FOLL-05 試験)で
であったが、このレジメンによる 5 年 FFS および OS 割合は、それぞ
は、進行期の FL 患者(n=534)を対象として、一次治療における 3
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MS-80
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非ホジキンリンパ腫
つの免疫化学療法レジメン(R-CVP、R-CHOP および R-FM)の有効
性が評価された
59
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
て、許容可能な毒性で有望な結果が得られている
63-68
。StiL(Study
。この試験の主要エンドポイントは TTF とされた。
Group Indolent Lymphomas)が実施した多施設共同ランダム化非盲検
追跡期間中央値 34 ヵ月の時点での 3 年 TTF 割合は、R-CVP 群で 46%
第 III 相試験では、進行期の濾胞性、インドレントおよびマントル細胞
であったのに対し、R-CHOP 群では 62%(R-CVP に対して P=
リンパ腫患者(n=514)に対する一次治療としてベンダムスチンとリ
0.003)、R-FM 群では 59%(R-CVP に対して P=0.006)であった。3
ツキシマブの併用(BR)が R-CHOP と比較された
年 PFS 割合は、それぞれ 52%、68%、63%であった(P=0.011)。
要エンドポイントは PFS とされ、BR の方が R-CHOP より有意に長か
ORR または CR 割合については有意な群間差は認められなかった。こ
った(中央値 69.5 ヵ月 vs 31 ヵ月;ハザード比=0.58、95%CI 0.44~
の試験の全患者における 3 年 OS 割合は 95%であった
59
69
。この試験の主
。Grade 3 ま
0.74;P<0.0001)。FL 患者のサブグループ(n=279)では、BR で
たは 4 の好中球減少が R-FM 群で多く、64%の患者に認められたのに
の PFS 中央値が有意に長かった(未達 vs 41 ヵ月;P=0.0072)。
対し、R-CVP 群では 28%、R-CHOP 群では 50%の患者に認められた。 ORR は治療群間で同程度(BR で 93%;R-CHOP で 91%)であった
二次性悪性腫瘍の発生率も R-FM(8%)の方が R-CVP(2%)または
59
が、CR 割合は BR 群で有意に高かった(40% vs 30%;P=0.021)69。
。これらの研究結果から、R-CHOP に
追跡期間中央値 45 ヵ月の時点で、OS に有意な群間差は認められず、
R-CVP を上回る潜在的優越性が示唆されるが、どちらのレジメンも標
いずれの群も OS 中央値は未達であった。BR レジメンでは、R-CHOP
準の一次治療と考えられおり、至適な治療法の選択は主として個別の
と比較して重篤な有害事象の発生率が低かった(19% vs 29%)。さ
患者因子に左右されるであろう。
らに、BR では grade 3 または 4 の好中球減少(29% vs 69%)および
R-CHOP(3%)より高かった
フルダラビンをベースとする免疫化学療法レジメンは、このようなレ
ジメンに伴う幹細胞毒性と二次性悪性腫瘍のリスク増加のため、初回
60-62
治療としては、理想的な治療選択肢ではない可能性がある
。この
点が特に懸念されるのは、将来的に自家造血幹細胞移植に適格となり
うる若年の FL 患者である。リンパ腫患者では、フルダラビンの投与歴
に末梢血幹細胞の動員不良との関連が報告されている
45,60-62
。
プリンに類似したベンゾイミダゾール環を有するアルキル化薬のベン
ダムスチンは、その細胞傷害特性の特有性ゆえに、他のアルキル化薬
との交差耐性が低いか不完全となることが示されている。ベンダムス
チン(単剤またはリツキシマブとの併用)については、新規診断例の
ほか、多くの治療歴を有する再発・難治性のインドレント NHL、マン
トル細胞型の NHL または組織学的形質転換を認める NHL 患者におい
感染症(全 grade で 37% vs 50%)の頻度が低かった。BR では RCHOP と比較して紅斑(16% vs 9%)およびアレルギー性皮膚反応
(15% vs 6%)が多くみられた。二次性悪性腫瘍の発生率は同程度で、
BR 群で 20 例(8%)、R-CHOP 群で 23 例(9%)にみられた 69。
実施中の別の多施設共同ランダム化非盲検第 III 相試験(BRIGHT 試
験)では、未治療のインドレント NHL またはマントル細胞リンパ腫患
者を対象として、R-CHOP/R-CVP との比較により BR レジメンの有効
性および安全性が評価されている
70
。評価可能集団(N=419)におけ
る BR での CR 割合(独立評価委員会が判定)は、R-CHOP/R-CVP に
劣らなかった(31% vs 25%)。インドレント NHL 患者のサブグルー
プにおける CR 割合は、それぞれ 27%と 23%であった。BR では、RCHOP/R-CVP と比較して grade 3 または 4 の好中球減少の発生率が低
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ガイドライン索引
NHL 目次
考察
かったが(臨床検査による評価で 44% vs 70%)、infusion reaction が
4 の有害事象は骨髄毒性、疲労、末梢神経障害および消化管症状であ
より多かった(6% vs 4%)。死に至る有害事象は、BR 群の 6 例
った 63。
(3%)と R-CHOP/R-CVP 群の 1 例(1%未満)でみられた
70
。ある
第 II 相多施設共同試験では、再発・難治性のインドレントおよびマン
トル細胞リンパ腫患者(N=67)において、BR による ORR が 92%
(CR 割合は 41%)であった
67
。奏効期間および PFS の中央値は、そ
れぞれ 21 ヵ月と 23 ヵ月であった。インドレントリンパ腫患者とマン
トル細胞リンパ腫患者の治療成績は同程度であった 67。
免疫調節薬の lenalidomide(多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の
治療を適応とするサリドマイドアナログ)もまた、単剤またはリツキ
シマブとの併用下で、未治療および再発・難治性のインドレント NHL
患者の治療法として評価されている。再発・難治性のインドレント
NHL 患者(n=43;前治療数の中央値 3)を対象とした第 II 相試験では、
lenalidomide 単剤により 23%の ORR(CR/CRu 割合は 7%)が得られ
再発・難治性の FL 患者を対象とする最近の 2 つの第 II 相試験において、 た
ベンダムスチンとリツキシマブおよびプロテアソーム阻害薬ボルテゾ
ミブを併用する治療法(BVR)が評価された
63,64
。再発・難治性のイ
71
。FL 患者のサブグループ(n=22)での ORR は 27%であった。
奏効期間中央値は未達で、16.5 ヵ月を超えていた。全患者での PFS 中
央値は 4.4 ヵ月であった
71
。実施中のランダム化第 II 相試験(CALGB
ンドレントまたはマントル細胞リンパ腫患者 30 例を対象とした試験
50401 試験)では、再発 FL 患者(N=94;評価可能症例 n=89)を対
(FL 患者は 16 例;56%が FLIPI で高リスク;前治療数の中央値は
象 と し て 、 リ ツ キ シ マ ブ + lenalidomide の 併 用 と の 比 較 に よ り
4)では、BVR レジメンでの ORR は 83%(CR 割合は 52%)であっ
lenalidomide 単剤の効果が評価されている
た
64
72
。Lenalidomide 単剤での
。FL 患者のサブグループにおける ORR は 93%で、リツキシマブ
ORR は 49%(CR 割合は 13%)で、併用レジメンでは 75%(CR 割
で難治性と判定された患者のサブグループ(n=10)における ORR は
合は 32%)であった。追跡期間中央値 1.5 年の時点で、EFS 中央値は
75%であった。2 年 PFS 割合は 47%で、全患者での PFS 中央値は約
併用群で有意に長かった(2 年 vs 1.2 年;P=0.0063)。両群とも約
22 ヵ月であった。重篤な有害事象は 8 例で報告され、うち 1 例は敗血
19%の患者が有害事象のために試験治療を中止した。Grade 3 または
症により死亡した
64
。再発・難治性の FL 患者(n=73;38%が FLIPI
4 の有害事象が報告された患者の割合は、単剤療法群と併用療法群で
で高リスク;前治療数の中央値は 2)を対象として別の BVR 併用レジ
同程度であった(49% vs 52%;各群それぞれ 9%が grade 4)。特に
メンを評価したもう 1 つの試験(VERTICAL)では、ORR(評価可能
多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、好中球減少(16% vs 19%)、
症例 n=60)が 88%(CR 割合は 53%)であった
63
。奏効期間中央値
疲労(9% vs 14%)、血栓症( 16% vs 4%)などであった
72
。
は 12 ヵ月であった。前治療においてリツキシマブで難治性と判定され
Lenalidomide とリツキシマブの併用は、未治療のインドレント NHL 患
た患者のサブグループ(評価可能症例 n=20)では、ORR は 95%であ
者(N=110;評価可能症例 n=103)を対象とした第 II 相試験でも評
った。この試験の全患者での PFS 中央値は 15 ヵ月であった。重篤な
価された
有害事象は 34%の患者で報告され、特に多くみられた grade 3 または
(CR/CRu 割合は 87%)で、2 年 PFS 割合は 89%であった。治療前
73
。FL 患者のサブグループ(n=46)における ORR は 98%
の PET が陽性であった FL 患者(n=45)では、93%の患者が治療後
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の PET で陰性と判定された。Grade 3 以上の好中球減少が多く、全患
73
者の 40%で認められた。血栓症は 3 例(3%)で報告された 。
イブリツモマブ チウキセタン( 90Y-イブリツモマブ) 74-78 および
I-tositumomab79-82 による放射免疫療法(RIT)が評価された。国際
共同第 II 相試験では、高齢(50 歳以上)の III 期または IV 期 FL 患者
(N=59;年齢中央値 66 歳、範囲 51~83 歳)に対する一次治療とし
90
83
。10 年
追跡期間中に、二次性悪性腫瘍が 11 例(14%)で報告され、1 例
対象として、放射性標識モノクローナル抗体であるイットリウム 90
て
が得られた患者 57 例では、PFS 中央値が約 11 年であった
PFS および OS 割合は、それぞれ約 40%と 82%であった。この長期
FL の新規診断例のほか、再発例、難治例または組織学的形質転換例を
131
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
Y-イブリツモマブを使用した場合、治療開始から 6 ヵ月後の
ORR が 87%(CR 割合 41%、CRu 割合 15%)であった 78。追跡期間
中央値が約 31 ヵ月の時点で、PFS 中央値は 26 ヵ月で、OS 中央値は
(1%)は治療から約 8 年後に MDS を発症した
83
。1 コースの
131
I-
tositumomab 投与は、難治性、低悪性度または組織学的形質転換を認
める多くの治療歴を有する NHL 患者(n=60)において、一定の条件
に合致する直近の化学療法より有意に有効であった
終結果から、
81
。この試験の最
131
I-tositumomab によって長期にわたる持続的な CR が得
られたことが実証された。CR が得られた患者 12 例における奏効期間
の中央値は約 10 年で、CR が持続(10 年以上)していた 5 例にはリツ
キシマブによる治療歴のある患者は含まれていなかった 84。
未達であった。 90Y-イブリツモマブによる一次治療で特に多くみられ
ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(PI3K)は、正常な B 細胞の
た毒性は、grade 3 または 4 の血小板減少(48%;7%が grade 4)お
発達と機能において中心的な役割を果たしている
よび好中球減少(32%;17%が grade 4)などであった。Grade 3 ま
PI3Kδ シグナル伝達経路の亢進がしばしば認められる。経口の PI3Kδ
たは 4 の非血液毒性は報告されなかった。Grade 2 の感染症が 20%の
アイソフォーム選択的阻害薬である idelalisib は、インドレント NHL
患者にみられ、grade 2 の消化管毒性が 10%の患者にみられた
78
。再
85
。B 細胞腫瘍では、
患者を対象とした第 I 相試験で有望な臨床効果を示している 86。さらに、
発・難治性の低悪性度または濾胞性リンパ腫もしくは組織学的形質転
再発インドレント NHL 患者における idelalisib の安全性および有効性
換を来したリンパ腫の患者(n=143)を対象としたランダム化第 III
が第 II 相多施設共同単群試験で評価された
90
87
。この試験では、リツキ
相試験においても、 Y-イブリツモマブ チウキセタンにより、リツキ
シマブおよびアルキル化薬による前治療で反応が得られなかったイン
シマブ単剤と比較して ORR(80% vs 56%)および CR 割合(30%
ドレント NHL 患者 122 例(FL 患者 72 例、SLL 患者 28 例、MZL 患者
75
vs 16%)に統計学的かつ臨床的に有意な改善がもたらされた 。追跡
90
15 例)に対して、増悪が認められるか患者が試験を中止するまで、
87
期間中央値 44 ヵ月の時点で、 Y-イブリツモマブ群の方がリツキシマ
idelalisib(150mg の 1 日 2 回経口投与)による治療が施行された
ブ群と比較して TTP 中央値(15 ヵ月 vs 10 ヵ月)および奏効期間
大多数の患者(89%)が III 期または IV 期であった。FL 患者では、
76
79%が FLIPI スコアで中リスクまたは高リスクで、17%が grade 3a の
(17 ヵ月 vs 11 ヵ月)が長かった 。
131
I-tositumomab の 1 週間投与 1 コースによる初回治療で、進行期 FL
患者(N=76)で長期の臨床的および分子遺伝学的寛解が得られた
79
。
追跡期間中央値 10 年の時点で、奏効期間中央値は 6 年であった。CR
。
FL 患者であった。この試験の主要エンドポイントは ORR であった。
Idelalisib による治療期間の中央値は 6.6 ヵ月であった。Idelalisib によ
り 90%の患者で腫瘍の退縮が得られ、ORR は 57%(6%が CR、50%
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考察
が PR)であった。奏効割合はインドレント NHL の全亜型で同程度で
療法群の方が経過観察群よりも高かったが(13% vs 7%)、その差は
あった。奏効期間、PFS および OS の中央値は、それぞれ 12.5 ヵ月、
統計学的に有意ではなかった。地固め療法群では MDS/AML がより高
11.0 ヵ月、20.3 ヵ月であった。48 週時点では、47%の患者が無増悪
い頻度で発生し(3% vs 1%未満)、8 年発生率に有意な増加が認めら
状態を維持していた。追跡期間中央値は 9.7 ヵ月であった。特に多く
れた(4.2% vs 0.6%;P<0.042)。ランダム割付の時点から二次性悪
みられた grade 3 以上の有害事象は、好中球減少(27%)、アミノトラ
性腫瘍が発生するまでの期間の中央値は 58 ヵ月であった。この FIT 試
ンスフェラーゼ値の上昇(13%)、下痢(13%)および肺炎(7%)で
験では、寛解導入療法として化学療法との併用でリツキシマブが投与
あった。Idelalisib による治療を受けた患者では、致死的または重篤な
された患者は少数であった(14%)91,97。これらの患者における 8 年
肝毒性、重度の下痢または大腸炎、肺臓炎、ならびに腸管穿孔が認め
PFS 割合は、90Y-イブリツモマブ群で 56%、経過観察群で 45%と推定
られた
88
。Idelalisib に伴う有害反応のモニタリングおよび管理につい
され、PFS 中央値はそれぞれ 7.9 年超と 4.9 年であった。このサブグ
ては、本ガイドラインの「BCR 阻害薬の使用に関する特別な考慮事
ループでみられた PFS の差は有意ではなかったが、この試験では、寛
項」を参照のこと。
解導入療法の内容に基づくサブグループ内で差を検出するには統計学
この試験の結果に基づき、idelalisib(150mg の 1 日 2 回経口投与)は、
少なくとも 2 つの全身治療で反応が得られなかった再発 FL 患者の治療
薬として最近 FDA から承認された。本 NCCN ガイドラインでは、再
発・難治性 FL 患者に対する二次治療の選択肢に idelalisib を追加した。
一次化学療法に続いて Y-イブリツモマブ
tositumomab
93-96
含む寛解導入療法を受けた患者の割合がごくわずかであったことから、
リツキシマブを含むレジメンに続く RIT による地固め療法の有効性に
ついては、十分に評価することはできない。
Southwest Oncology Group の試験(SWOG S9911)では、未治療の
一次治療における RIT による地固め療法
90
的な検出力が不足していた 97。FIT 試験の登録集団中でリツキシマブを
89-92
または
進行期 FL 患者(n=90)において CHOP 療法後に 131I-tositumomab を
131
I-
による RIT を施行する治療法も、いくつかの第 II 相試
験で評価されている。
投与することで、ORR 91%、CR 割合 69%という成績が得られた 95。
追跡期間中央値 5 年の時点で、5 年 PFS および OS 割合の推定値がそ
れぞれ 67%と 87%であった 94。過去データと比較すると、これらの結
国際共同第 III 相試験(First-line Indolent Trial:FIT)では、一次治療の
果は CHOP 単独で報告されたものよりも優れていた。未治療の FL 患
Y-イブ
者(n=30)を対象とした多施設共同第 II 相試験では、CVP による化
リツモマブ投与群と無治療群(経過観察のみ)にランダムに割り付け
学療法後に 131I-tositumomab を投与することで、ORR 100%、CR 割合
寛解導入療法で奏効が得られた進行期 FL 患者(n=414)が
られた
91
。追跡期間中央値 7.3 年の時点で、8 年 PFS 割合は
90
90
Y-イブ
リツモマブ地固め療法群で 41%、経過観察群で 22%と推定され、PFS
中央値はそれぞれ 4.1 年と 1.1 年であった(P<0.001)97。治療群間に
OS の有意差は認められなかった。二次性悪性腫瘍の発生率は、地固め
93%という成績が得られた。5 年 PFS および OS 割合は、それぞれ
56%と 83%であった 96。
SWOG/CALGB による第 III 相ランダム化グループ共同試験(S0016)
では、進行期 FL 患者を対象として、一次治療に続き
131
I-tositumomab
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考察
を投与する RIT による地固め療法(CHOP-RIT)の役割が評価された 7。 法により再治療アプローチと比較して PFS が有意に改善された(31
この試験では、554 例が R-CHOP 6 サイクルの一次治療のみと CHOP
6 サイクルに続いて
131
I-tositumomab による地固め療法を行う治療
7
ヵ月 vs 7 ヵ月;P=0.007)101。しかしながら、増悪時のリツキシマブ
による再治療でも、リツキシマブによる奏効の持続期間はリツキシマ
(CHOP-RIT)にランダムに割り付けられた 。追跡期間中央値 4.9 年
ブ維持療法と同等であった(31 ヵ月 vs 27 ヵ月)101。したがって、こ
の時点で、R-CHOP 群と CHOP-RIT 群の間に 2 年 PFS 割合(76% vs
の患者集団では、いずれのアプローチ(維持療法または増悪時の再治
80%)および OS 割合(97% vs 93%)の有意差は認められなかった。 療)も有益と考えられる。ECOG が報告したランダム化第 III 相試験
無増悪期間の中央値はいずれの試験群も未達であった。ORR(各群
(E1496 試験)では、CVP による一次化学療法で奏効が得られた進行
84%)と CR 割合(それぞれ 40% vs 45%)は、どちらも治療群間で
期インドレントリンパ腫患者(n=311;FL 患者、n=282)において、
同程度であった。CHOP-RIT 群では R-CHOP 群と比較して grade 3 ま
リツキシマブ維持療法による PFS の改善が実証された
たは 4 の血小板減少(18% vs 2%)の発生率が高かったが、発熱性好
る化学療法後に奏効または安定と判定された進行期インドレントリン
中球減少症(10% vs 16%)の発生率は低かった。二次性悪性腫瘍
パ腫患者全例での 3 年 PFS 割合は、リツキシマブ維持療法で 68%で
(9% vs 8%)および AML/MDS(1% vs 3%)の発生率については、
あったのに対し、経過観察群では 33%であった。FL 患者のサブグル
7
R-CHOP 群と CHOP-RIT 群の間に差はみられなかった 。
102
。CVP によ
ープでは、対応する PFS 割合がそれぞれ 64%と 33%で、FL 患者にお
現在実施中のある試験(SWOG S0801 試験)では、R-CHOP に加えて
ける 3 年 OS 割合(91% vs 86%)に有意差は認められなかった 102。
RIT による地固め療法とリツキシマブ維持療法を施行する治療で有効
第 III 相ランダム化試験である PRIMA 試験では、リツキシマブを併用
性の評価項目が改善されるかどうかが評価されている。リツキシマブ
した一次化学療法で奏効が得られた患者におけるリツキシマブ維持療
を含む寛解導入療法を受けた FL 患者における RIT による地固め療法の
法の役割が前方視的に評価された
役割を評価するために、この試験のデータが待たれている。
(R-CVP、R-CHOP または R-FCM)による一次治療で奏効が得られ
。この試験では、免疫化学療法
た FL 患者(n=1,018)が経過観察のみと 2 年間のリツキシマブ維持療
一次治療における地固め療法とリツキシマブ維持療法
法のいずれかにランダムに割り付けられた。追跡期間中央値 36 ヵ月の
最初のリツキシマブによる寛解導入療法で奏効が得られた化学療法歴
時点で、3 年 PFS 割合がリツキシマブ維持療法群で 75%、経過観察群
のない患者では、リツキシマブの長期投与(すなわちリツキシマブ維
持療法)によって EFS が有意に改善したことがいくつかの研究で報告
されているが、この改善は OS での優越性にはつながらなかった
103
98-100
。
あるランダム化試験では、リツキシマブ療法で奏効が得られた化学療
法歴のあるインドレントリンパ腫患者(割付対象となった症例数 n=
90)を対象として、増悪時にリツキシマブによる再治療を行う場合と
の比較によりリツキシマブ維持療法が評価され、リツキシマブ維持療
で 58%であった(P=0.0001)。割付後 2 年の時点で、リツキシマブ
維持療法群では 71.5%の患者が CR/CRu であったのに対して、経過観
察群では 52%であった
103
。しかしながら、OS では 2 群間に有意差が
認められなかった。多変量解析の結果に基づくと、R-CHOP または RFCM による寛解導入療法が PFS の改善と関連する独立した因子の 1
つであったことから、この試験では R-CVP による寛解導入療法はそれ
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考察
ほど有益でなかったことが示唆される。OS に対するリツキシマブ維持
好で、5 年生存割合は 90%であった。同種 HSCT では治療関連死亡
療法の効果を評価するには、より長期の追跡が必要である。
(TRM)率が高い(骨髄破壊的前処置で約 30~40%、骨髄非破壊的前
二次治療における地固め療法とリツキシマブ維持療法
二次治療後のリツキシマブ維持療法についても、再発・難治性患者を
対象として評価されている。2 つの大規模ランダム化試験では、免疫
処置で 25%)111,112。IBMTR からの最近の報告によると、骨髄破壊的
同種 HSCT と骨髄非破壊的同種 HSCT で TRM 率は同程度であったが、
骨髄非破壊的 HSCT の方が増悪のリスクが高かった 113。
化学療法による寛解導入療法を受けた患者にリツキシマブ維持療法を
FL に対する画像診断
施行することで、経過観察と比べて PFS が改善することが実証された
CT または PET-CT による画像診断は、リンパ腫患者の診断時の精査、
104-106
。GLSG によるランダム化第 III 相試験では、再発・難治性の FL
治療中の再病期診断、治療後の評価における重要な要素である。胸部、
患者のサブグループ(n=81)において、R-FCM による二次治療後の
腹部および骨盤 CT は、FL 患者の診断時精査に必須の精査とみなされ
リツキシマブ維持療法によって奏効期間が有意に延長した。リツキシ
ている。PET-CT は一部の FL 患者における精査または治療後評価で任
マブ維持療法群では PFS 中央値が未達であったのに対し、経過観察群
意または有用な検査とみなされている。現在、アグレッシブ NHL また
104
では 26 ヵ月であった(P=0.035)
。CHOP または R-CHOP による
はホジキンリンパ腫患者における治療効果判定では PET-CT が標準の
寛解導入療法で奏効が得られた再発・難治性の FL 患者(n=334)を
検査とみなされているが、インドレントリンパ腫患者における PET-
対象とした第 III 相ランダム化グループ共同試験(EORTC 20981)で
CT の役割はあまり明らかにされていない。
は、リツキシマブ維持療法により、経過観察のみと比較して PFS 中央
値が有意に改善した(3.7 年 vs 1.3 年;P<0.001)105,106。この PFS の
インドレントリンパ腫患者に対する PET による画像診断の潜在的有用
改善は、採用された寛解導入療法(CHOP または R-CHOP)に関係な
性がいくつかの研究で報告されており、病変検出の感度(94~98%)
く認められた。追跡期間中央値 6 年の時点で、5 年 OS 割合に有意な群
および特異度(88~100%)が高いことが明らかにされた
間差は認められなかった(それぞれ 74% vs 64%)106。
病変検出の点では PET/CT の方が CT 単独より正確である可能性も研
究により示唆されている
116,118,119
114-117
。また、
。さらに、治療後の PET/CT につい
寛解導入療法後の造血幹細胞移植( HSCT)
て、インドレントリンパ腫患者における予後予測での有用性も明らか
再発・難治性患者では HDT/ASCT により OS および PFS が延長する
にされている。PET での検査結果(すなわち、寛解導入療法終了時の
ことが示されている
107-109
。GELA は最近、一次治療で化学療法を単独
PET 陽性または PET 陰性)が PFS と関連することがいくつかの研究
で受けた患者を対象とした後方視的解析を実施し、再発・難治性 FL 患
で示されている。これらの研究では、PET 陰性の場合には PET 陽性と
者では、化学療法のみをベースとする HDT/ASCT よりも、リツキシマ
比較して PFS が長かった
ブを含むレジメンで治療を受けた患者の方が EFS および再発後の生存
患者を対象とした後方視的研究では、病期診断時および治療効果判定
期間が良好であったことを明らかにした
110
。リツキシマブをベースと
した二次治療後に HDT/ASCT を施行した場合、再発後の生存割合が良
114,119,120
。R-CHOP による治療を受けた FL
時に節性および節外病変ともに PET/CT の方が CT より検出精度が高
いことが明らかにされた
120
。治療後に PET/CT 陰性となった患者では
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非ホジキンリンパ腫
PFS が比較的良好で、PET/CT 陰性例における PFS 中央値は 48 ヵ月
であったのに対し、陽性例では 17 ヵ月であった(P<0.001)
120
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
PET 画像が中央でレビューされた。PET 陽性の定義は Deauville スコ
。寛
ア 4 以上とされた。Interim PET を受けた患者(n=111)のうち 76%
解導入療法後の PET/CT の予後予測上の価値を探索的に評価する後方
が PET 陰性であった。Final PET を受けた患者(n=106)のうち 78%
視的解析が FL 患者を対象とした PRIMA 試験で得られたデータに基づ
が PET 陰性であった
き実施された。同試験では、未治療の FL 患者がリツキシマブを含む免
(International Workshop Criteria:IWC)に基づく CR が得られた患者は、
疫化学療法を受けた後にリツキシマブ維持療法(2 年間)と経過観察
ほぼすべて(98%)PET 陰性であった。Interim PET 陰性の患者では、
のみのいずれかにランダムに割り付けられた
103
122
。治療終了時に国際ワークショップ規準
。寛解導入療法後に
2 年 PFS 割合が有意に高かったが(PET 陰性で 86% vs PET 陽性で
PET/CT による画像診断を受けた患者(n=122)のうち、PET/CT 陽
61%;P=0.0046)、OS では有意差は認められなかった。Final PET
性例では PET 陰性例と比較して PFS 割合が有意に不良であった(42
陰性の患者では、2 年 PFS 割合(87% vs 51%;P<0.001)および
。PFS 中央値は、それぞれ
OS 割合(100% vs 88%;P=0.013)のいずれも有意に高かった 122。
20.5 ヵ月と未達であった。経過観察群(n=57)でも、PET/CT の結果
これらの研究結果から、治療後の画像検査は FL 患者における生存予後
が PFS の有意な予測因子であった。この群における 42 ヵ月 PFS 割合
を予測する因子として利用できる可能性が示唆される。寛解導入療法
は、PET/CT 陽性例で 29%であったのに対し、PET/CT 陰性例では
後の治療的介入の指針とする上で治療中および/または治療終了時の
ヵ月時点で 33% vs 71%;P<0.001)
121
68%となり、PFS 中央値はそれぞれ 30 ヵ月と 52 ヵ月であった
103
。
リツキシマブ維持療法群に割り付けられた患者( n=47)のうち、
PET/CT 陽性例では PET/CT 陰性例と比較して PFS(41 ヵ月時点で
56% vs 77%)が不良となり(ただし統計学的に有意ではない)、PFS
中央値は PET/CT 陽性例と PET/CT 陰性例の両サブグループとも未達
であった。さらに、この探索的解析では PET/CT の結果に OS との関
連も認められた。寛解導入療法後に PET/CT 陽性となった患者では、
PET/CT 陰性の患者と比較して OS が有意に不良であった(42 ヵ月時
点で 78.5% vs 96.5%;P=0.001)103。
最近の前方視的研究において、R-CHOP 6 サイクルによる一次治療を
受けた高腫瘍量の FL 患者(n=121;リツキシマブ維持療法を受けた
患者は含まれず)を対象として、PET による画像診断の予後予測にお
ける価値が評価された
122
。R-CHOP 4 サイクルの終了後(interim
PET)および治療終了時(final PET)に PET が施行され、すべての
PET が有用かどうかを判定するには、更なる前方視的研究の実施が必
要である。
インドレント NHL 患者において組織学的形質転換を検出する上では
PET が有用となりうる。PET での FDG の SUV(standard uptake
value)は、インドレントリンパ腫患者のうち組織学的形質転換を認め
る症例の方が認めない症例より高くなることが報告されている
116
。
PET で SUV が高値の場合は、アグレッシブリンパ腫への組織学的形質
転換を疑うべきであり、組織学的な確認に最適な生検部位を決定する
ために利用することができる 123。
インドレント NHL 患者における再発の検出を目的とするフォローアッ
プでのサーベイランス画像検査の潜在的役割については、データがほ
とんど得られていない。初期の後方視的研究では、寛解導入療法後に
CR が得られた I 期~III 期の FL 患者(n=257)がルーチンのフォロー
アップとして身体診察、臨床検査および画像検査による評価を受けて
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いた
124
。フォローアップ来院時に腹部および/または骨盤 CT が施行さ
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
I~II 期例の治療に関する NCCN の推奨
れた。典型的には、フォローアップは治療終了後最初の 5 年間は 3~6
I 期または隣接する II 期(contiguous stage II)の患者には、病巣部放
ヵ月毎、その後は年 1 回の頻度で実施された。フォローアップ期間の
射線療法(involved-site radiation therapy:ISRT)(ISRT;24~30Gy、
中央値は 80 ヵ月(範囲:13~209 ヵ月)であった。78 例で再発が認
bulky 病変を有する患者の一部ではさらに 6Gy)が望ましい治療選択肢
。 である。ISRT の毒性が想定される臨床的有益性を上回る一部の患者で
11 例の再発は、腹部および/または骨盤 CT のみで検出された。したが
は、経過観察が適切となりうる。他の治療選択肢としては、抗体療法
められ、大半の再発(77%)が治療終了後最初の 5 年間に発生した
124
って本解析では、初回治療で CR が得られた患者の 4%が CT によるル
ーチンのサーベイランスで再発が確認されたことになる
124
。より最近
の前方視的研究では、寛解導入療法後に CR が得られたリンパ腫(ホ
と RT の併用や抗体療法単独などがある。RT への化学療法の追加は無
再発生存期間の延長につながらないと示されたことから、本 NCCN ガ
イドラインでは、化学療法+RT はカテゴリー2B の推奨としている。
ジキンリンパ腫および NHL)患者を対象として、サーベイランスとし
。寛解導入療法完了から最初の 2 年
最初に抗体療法を単独または化学療法との併用(ただし RT は併用せ
間は 6 ヵ月毎に、その後は年 1 回の頻度で PET が施行された。インド
ず)で施行して PR と判定された患者には、ISRT による追加治療を考
レント NHL 患者のコホート(n=78)では、PET によるフォローアッ
慮すべきである。それ以外の場合は、臨床的な PR(ISRT 後)または
プで真の再発が検出された患者の割合は、6 ヵ月時点で 10%(78 例中
CR が得られた患者には、包括的な身体診察と臨床検査による臨床的な
8 例)、12 ヵ月時点で 12%(68 例中 8 例)、18 ヵ月時点で 9%(56 例
フォローアップを最初の 5 年間は 3~6 ヵ月毎、その後は年 1 回(また
中 5 例)、24 ヵ月時点で 9%(47 例中 4 例)、36 ヵ月時点で 8%(40
は臨床的に適応となり次第)実施すべきである。さらに CT によるサ
例中 3 例)、48 ヵ月時点で 6%(34 例中 2 例)であった 125。PET 陽性
ーベイランス画像検査を、治療完了後 2 年間は 6 ヵ月に 1 回を超えな
ながら CT では対応する異常が認められなかった患者 13 例では、生検
い頻度で、その後は年 1 回を超えない頻度で施行してもよい。初回治
により 8 例で再発が確認された。PET 陽性で再発と判定された患者 47
療が無効であった患者は、後述のように、進行期患者と同じ方法で管
例のうち、38 例は CT でも再発が検出され、30 例は PET と同時に臨
理すべきである。
ての PET の役割が評価された
125
床的にも再発が検出された。一定の割合でみられる再発の早期発見が
転帰の改善に結びつくかどうかは不明である。
PET による再発の早期発見によって生存割合が改善されることを示し
たエビデンスがないことから、治療後に CR が得られた患者に対する
ルーチンのサーベイランスに PET は推奨されない。
II 期(bulky 病変あり)および III~IV 期例の治療に関する NCCN の推
奨
前述のように、通常診療としての進行期 FL 患者に対する治療は、
GELF 規準に従い適応と判定されるまで開始すべきではない。治療開
始の決定に用いる改変版の規準には、FL に起因する症状(B 症状に
限定されない)、切迫した臓器機能障害、リンパ腫に起因する血球減
少、bulky 病変(7cm を超える腫瘤が 1 つまたは 3cm を超える腫瘤が
3 つ以上)、脾腫、6 ヵ月以上にわたる持続的な増悪などが含まれる。
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MS-88
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
治療方針の決定では患者の意思も考慮すべきであるが、臨床的に適応
の有意差は認められなかった。さらに、ベンダムスチンによる治療後
がない状況で即時の治療開始を希望する患者は、適切な臨床試験に紹
に二次性の MDS/AML が発生するリスクに関して限定的なデータが得
介すべきである。治療法の選択は、患者の年齢、疾患の進展度、併存
られている。少数の患者からのデータによると、BR と R-CHOP のい
症の有無および治療の目標に従って高度に個別化するべきである。何
ずれの施行後も末梢血から造血幹細胞を採取できることが示唆される
らかの初回治療を選択する場合は、将来 HDT/ASCT の適応となる可
が、この知見を確認するには更なるデータが必要である。他に推奨さ
能性がある患者に骨髄毒性が過度に強いレジメンを選択しないよう注
れるレジメンとしては、リツキシマブ単剤、フルダラビンをベースと
意すべきである。FL の管理に頻用される免疫化学療法のレジメン
する化学療法とリツキシマブの併用などがある。前述のように、健康
(リツキシマブを含む)は、HBV の再活性化リスクを伴う場合があ
状態が良好(fit)な(将来 HDT/HSCT の適応となる可能性がある)若
り、それにより肝炎および肝不全を来す可能性がある。したがって、
年患者では、幹細胞毒性と二次性悪性腫瘍のリスクのため、一次治療
治療を開始する前に全例に対して HBV 検査(HBs 抗原および HBc 抗
におけるフルダラビンを含むレジメンの使用は理想的でない可能性が
体検査を含む)を施行すべきであり、そこで陽性となった患者ではル
ある。そのため、一次治療における R-FND などのレジメンの使用はカ
ーチンにウイルス量のモニタリングを実施すべきである。さらに、経
テゴリー2B の推奨としている。RIT については、ランダム化試験によ
験的な抗ウイルス療法または最初からの予防投与を治療計画に組み込
る追加データが得られていないため、カテゴリー3 の選択肢としてい
むべきである。
る。局所的な bulky 病変や症状がみられる患者が全身治療に耐えられ
ない場合の緩和療法としては、ISRT(4~30Gy)を単独または化学療
一次治療
治療の適応がある患者で適切な臨床試験がない場合は、全身療法によ
法との併用で考慮することができる。
る治療を行うべきである。化学療法に耐えられそうにない健康状態の
高齢患者と状態の悪い患者には、リツキシマブ単剤が望ましい一次治
不良(frail)な高齢患者など一部の症例では、局所的な症状緩和を目的
療である。シクロホスファミド単剤は、シクロホスファミドをベース
として ISRT(4Gy)を施行してもよい。無症状の患者(特に 70 歳以
とする多剤併用化学療法と同等の OS および CR 割合を示した
38
上の患者)は経過観察とするべきである 。
報告されたデータに基づき、進行期の FL 患者に対する一次治療として
は、リツキシマブ+ベンダムスチンの併用と CHOP または CVP によ
る化学療法がいずれもカテゴリー1 の推奨となっている。OS の比較で
126
。本
NCCN ガイドラインでは、高齢患者および状態の悪い患者に対する代
替の選択肢として、RIT、アルキル化薬をベースとする化学療法(シク
ロホスファミドまたは chlorambucil)単独またはリツキシマブとの併
用を採用している。
R-CHOP が R-CVP より優れていることを示したランダム化試験がな
一次治療における地固め療法または延長治療
いことから、これらのレジメンはいずれも一次治療に適切と考えるこ
一次治療で CR または PR が得られた患者については、経過観察として
とができる。BR レジメンは、ランダム化第 III 相試験において R-
もよいし、任意の地固め療法または延長療法を行ってもよい。PRIMA
CHOP より毒性が低く、PFS が良好であることが示されているが、OS
試験
103
の結果に基づき、一次治療の免疫化学療法で奏効が得られた患
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非ホジキンリンパ腫
者には、リツキシマブ(8 週毎に投与)による最長 2 年間の維持療法が
推奨される(カテゴリー1)。FIT 試験
91,97
の結果に基づき、一次治療
で化学療法を受けた患者には RIT が推奨される(カテゴリー1)。
2014 年 2 月現在、131I-tositumomab の開発は中止されており、FL 患者
の治療用としては入手できなくなる見込みである。
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
れる二次治療用のレジメンなどがある。最近の FDA による承認に基づ
き、idelalisib も二次治療の選択肢として挙げられている。
2014 年 2 月現在、131I-tositumomab の開発は中止されており、FL 患者
の治療用としては入手できなくなる見込みである。
二次治療における地固め療法または延長治療
地固め療法を受けている患者には、包括的な身体診察と臨床検査によ
二次治療後に寛解状態にある患者には、任意のリツキシマブ維持療法
る臨床的なフォローアップを最初の 5 年間は 3~6 ヵ月毎、その後は年
(2 年間にわたり 12 週毎に投与)が推奨することができる(カテゴリ
1 回(または臨床的に適応となり次第)実施すべきである。さらに CT
ー1)。ただし、当 NCCN ガイドライン委員会は、二次治療における
によるサーベイランス画像検査を、治療完了後 2 年間は 6 ヵ月に 1 回
リツキシマブ維持療法の有効性は一次治療でのリツキシマブ維持療法
を超えない頻度で、その後は年 1 回を超えない頻度で施行してもよい。 に対する各患者の反応に影響を受ける可能性が高いと認識している。
一次治療でのリツキシマブ維持療法の施行中または終了後 6 ヵ月以内
再発または進行例に対する二次治療
に増悪が認められた場合、二次治療での維持療法の臨床的有益性は、
しばしば、一次治療から増悪した患者では、2 回目の経過観察期間を
大きく限定される可能性が高い。HDT/ASCT は、第 2 または第 3 寛解
設けることが有益となる。そのため、再発または進行例に対する治療
期の患者に対して適切な地固め療法である。高度に選択された一部の
は、一次治療の場合と同様に、改変 GELF 規準に基づいて行う。組織
患者には同種 HSCT も考慮することができる。地固め療法を受けてい
学的形質転換を除外するため、進行は組織学的に確認すべきであり、
る患者には、包括的な身体診察と臨床検査による臨床的なフォローア
特に LDH 値の上昇、単一の領域での不釣合いな増殖、節外病変の発生、
ップを最初の 5 年間は 3~6 ヵ月毎、その後は年 1 回(または臨床的に
または新たな全身症状の発生が認められた患者では非常に重要である。
適応となり次第)実施すべきである。さらに CT によるサーベイラン
SUV が高値(特に 13.1 を超える)領域では、組織学的形質転換に対す
ス画像検査を、治療完了後 2 年間は 6 ヵ月に 1 回を超えない頻度で、
る疑いを強めるべきである。それでも、PET/CT での陽性所見は生検
その後は年 1 回を超えない頻度で施行してもよい。
の代わりにはならないため、むしろ PET/CT の結果を生検での指針と
DLBCL への組織学的形質転換
することで、生検の診断精度を高めるようにすべきである。二次治療
を必要とする患者または一次治療のレジメンに反応しなかった病変に
FL において、DLBCL への組織学的形質転換を来した患者は一般に予
対する治療を必要とする患者に対する選択肢としては、一次治療で採
後不良である。DLBCL への組織学的形質転換を来すリスクは、1 年当
用した免疫化学療法レジメン、BVR(ベンダムスチン、ボルテゾミブ、 たり約 3%の発生率が 15 年間にわたって持続した後に低下するが、そ
リツキシマブ)、リツキシマブとフルダラビンの併用、FCM-R レジメ
の理由は依然として不明である 127。多変量解析では、診断時に進行期
ン(カテゴリー1)または RIT(カテゴリー1)、DLBCL 患者に用いら
であることが将来の組織学的形質転換を予測する唯一の因子であった。
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組織学的形質転換後の OS 中央値は 2 年未満となることが報告されて
いる
127
。ただし、化学療法を受けたことがなく病変が限定された患者
では、de novo DLBCL と同様に予後良好となる場合がある
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
てもよい。初回治療で無効または進行と判定された患者の治療として
は、RIT、緩和療法または最善の支持療法を行うべきである。
128
。組織学
的形質転換を来した限局期患者における 5 年 OS 割合が 66%であった
のに対し、進行期の患者では 19%であった(P<0.0001)127。
多くの治療歴を有する患者では、予後がはるかに不良であるため、適
切な臨床試験への登録が望ましい選択肢となる。適切な臨床試験がな
い場合の治療選択肢としては、RIT、化学療法単独またはリツキシマブ
との併用、ISRT、最善の支持療法などがある。初回治療後に寛解が得
られた患者では、地固め療法として HDT/ASCT または同種 HSCT を考
慮することができる。Canadian Blood and Marrow Transplant Group
が実施した多施設共同コホート研究(172 例)では、アグレッシブリ
ンパ腫への組織学的形質転換を来した患者において、HDT/ASCT での
成績がリツキシマブベースの化学療法単独より良好であった
129
。組織
学的形質転換後の 5 年 OS 割合は、HDT/ASCT、リツキシマブを含む
化学療法、同種 SCT を受けた患者で、それぞれ 65%、61%、46%で
あった。対応する組織学的形質転換後の 5 年 PFS 割合は、それぞれ
55%、40%、46%であった。
化学療法歴が非常に少ない(ISRT 単独またはリツキシマブを含む 1 コ
ースの単剤療法)または化学療法歴がない患者では、アントラサイク
リン系薬剤ベースの化学療法とリツキシマブの併用、またはこれらと
RT の併用が治療選択肢となる。組織学的形質転換後の初回治療後はす
べての患者に対し、臨床試験への登録が推奨される。初回治療で奏効
(PR または CR)が得られた患者では、HDT/ASCT または同種 HSCT
による地固め療法を考慮してもよいであろう。あるいは、初回治療で
CR が得られた患者は経過観察としてもよく、PR 例には RIT を考慮し
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MS-101
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
WM/LPL の鑑別に有用となりうることが確認されている
辺縁帯リンパ腫
12-14
。MZL ま
たは WM/LPL と診断された 123 例の連続症例を対象として免疫グロブ
辺縁帯リンパ腫(MZL)は一群の B 細胞悪性腫瘍で、正常時にはリン
リン重鎖可変領域遺伝子(IGHV)の塩基配列と MYD88 遺伝子の変異
パ濾胞の辺縁帯に存在し、脾臓、リンパ節および粘膜リンパ組織にも
状態を解析した後方視的研究では、MYD88 変異は WM/LPL 患者の
認められる B リンパ球を起源とすると考えられている
1,2
。MZL には、
67%(27 例中 18 例)に認められたのに対し、脾 MZL では 4%(53 例
粘膜関連リンパ組織型節外性 MZL(MALT リンパ腫)、節性 MZL、脾
中 2 例)、MALT リンパ腫では 7%(28 例中 2 例)、節性 MZL では 0%
MZL という明確に異なる 3 つの亜型がある 3-5。MZL は非ホジキンリン
であった
パ腫(NHL)全体の約 10%を占めており、亜型としては MALT リンパ
脾 MZL では、IGHV1-2 遺伝子再構成が多く認められ、変異率が低値ま
腫が最も多く(NHL の 7~8%)、節性 MZL は NHL の 2%未満、脾
たは中程度であることが特徴であったのに対し、WM/LPL では、
MZL は 1%未満である 6。SEER データベースを用いた最近の解析によ
IGHV3-23 遺伝子再構成が多く認められ、変異率が高かった
ると、MALT リンパ腫患者(5 年相対生存割合で 89%)では、脾 MZL
胞 分 化 が 認め ら れ る特定 の 状 況 では 、 MZL と WM/LPL の 鑑 別に
(80%)または節性 MZL(76.5%)の患者と比較して生命予後が良好
MYD88 の遺伝子変異解析を考慮すべきである。
13
。IGHV 解析では脾 MZL と WM/LPL が明確に区別された。
13
。形質細
7
であることが示唆された 。
以下の項では、MALT リンパ腫(胃および胃以外)、節性 MZL および
MZL の病因としては、感染性病原体や炎症による慢性的な免疫刺激と
脾 MZL という MZL の 3 つの亜型について、診断、精査および治療に
の関連が指摘されており、胃 MALT リンパ腫では Helicobacter pylori
関する推奨事項の要約を簡潔に提示している。
(H. pylori)感染の関与が報告されているほか、Chlamydia psittaci 、
Campylobacter jejuni 、 Borrelia burgdorferi 、 C 型 肝 炎 ウ イ ル ス
MALT リンパ腫
(HCV)など他の病原体についても、MZL の推定される発生機序への
MALT リンパ腫の病変部位としては、消化管が最も多く(MALT リン
関与が指摘されている
1,4
。血清学的検査での HCV 陽性所見には、約
パ腫の約 50%)、消化管における原発部位としては、胃が最も多い
。さ
(消化管 MALT リンパ腫の 80~80%)4,15,16。胃以外の MALT リンパ
らに、胃以外の MALT リンパ腫でも約 35%の患者が HCV 陽性である
腫の病変部位で多いのは、眼窩(7~12%)、肺(8~14%)、皮膚(9
30%の症例で MZL(主に脾 MZL)との関連が報告されている
8,9
10
ことも報告されている 。
~12%)などである
15-17
。MALT リンパ腫はインドレントとなる傾向
があり、胃と胃以外の亜型間で長期的な転帰は同程度である。MALT
MZL は臨床的および病理学的特徴がワルデンストレームマクログロブ
リンパ腫患者(N=108)からのデータの後方視的解析では、病変部位
リン血症/リンパ形質細胞性リンパ腫(WM/LPL)と重複しているため、 が胃の患者と胃以外の患者との間に 10 年全生存(OS)割合の差はみ
特定の状況では WM/LPL と MZL の鑑別が困難なことがある 11。最近の
られなかった(75% vs 77%) 16。しかしながら、この解析では、胃
研究により、WM/LPL 患者で広く認められる MYD88 L265P の体細胞
MALT リンパ腫患者における治療開始からの無増悪期間(TTP)が胃
変異が、臨床的および病理学的特徴が重複する他の B 細胞悪性腫瘍と
以外の MALT リンパ腫患者よりも長かった(TTP 中央値 8.9 年 vs 4.9
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MS-102
NCCN Guidelines Version 2.2015
非ホジキンリンパ腫
年;P=0.01)16。MALT リンパ腫患者(N=98)を対象とした最近の
の関連が認められる
後方視的研究では、胃の MALT リンパ腫患者における 3 年無増悪生存
不明である。
(PFS)割合が胃以外の MALT リンパ腫患者と比較して高かった
(95% vs 82%)18。胃以外の MALT リンパ腫患者(N=180)を対象
とした別の後方視的研究では、5 年 PFS および OS 割合がそれぞれ
60%と 90%であった
17
。MALT リンパ腫患者の大半は限局例である一
方、3 分の 1 の患者は播種例であるが、胃 MALT リンパ腫の患者は、
胃以外の MALT リンパ腫患者よりも限局例であることが多い
17,19
髄浸潤は MALT リンパ腫の約 15~20%で報告されている
15,17,19
。骨
ガイドライン索引
NHL 目次
考察
26
。t(14;18)および t(3;14)の臨床的意義については
胃 MALT リンパ腫
診断
胃 MALT リンパ腫の主な臨床的特徴は、消化不良、胃液の逆流、腹痛、
悪心、体重減少などの症状である 1。胃 MALT リンパ腫の診断に穿刺吸
引生検では不十分であるため、診断確定には内視鏡下生検が必要である。
。
内視鏡により、紅斑、びらんまたは潰瘍が明らかになる場合がある 1。
MALT リンパ腫患者(N=158)を対象とした後方視的解析では、播種
診断の確定には、生検検体の十分な血液病理学的検討と免疫表現型検査
例と限局例の間で長期の生存割合が同程度であった(どちらも 10 年
が必要である。免疫組織化学(IHC)検査での検討が推奨されるマーカ
OS 割合 80%)19。ただし、最近の後方視的データの検討では、進行
ー に は 、 CD20 、 CD3 、 CD5 、 CD10 、 CD21 ま た は CD23 、 κ/λ 、
MALT リンパ腫患者における PFS が限局例と比較して不良であったこ
CCND1、BCL2、BCL6 などがあり、フローサイトメトリーでの検討が
18
とが報告されている(3 年 PFS 割合で 73% vs 94%) 。
MALT リンパ腫の発生に関しては、様々な染色体転座の関与が示され
ている
20
。t(11;18)は、最も頻度の高い転座であり、キメラ融合遺伝子
API2-MALT1 が形成され、胃および肺の MALT リンパ腫でしばしば検
出される
21,22
。t(1;14)は、BCL10 蛋白の過剰発現をもたらす転座