19-12 神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がんを除く）の

１９－１２神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がん
を除く）の標準的治療法の確立に関する研究：臨床病学的特
徴の把握を含む
主任研究者（財）癌研究会癌研究所石
川雄一
研究成果の要旨
肺癌の中でも神経内分泌癌は予後不良である。そのうち小細胞癌（SCLC）の治療法はほぼ確定し
ているが、近年 WHO 分類に導入された大細胞神経内分泌癌（LCNEC）の治療法は、未だ確定していな
い。本研究班では、LCNEC の標準的治療法を確立することを目標とし、新しい化療レジメンへの登録
を進めると共に、化療感受性を調べるため、生検段階での病理診断基準の確定する試みを行なった。
LCNEC に対するシスプラチン+イリノテカン併用化学療法の第 II 相試験での中間解析(n=19)では、
PR/SD が 58/26%であり、通常の非小細胞癌より高かった。術後補助化学療法のパイロットスタディ
では，14 例が登録され，中間解析中である。生検・細胞診での診断基準確定プロジェクトでは、全
国の施設から 608（生検・細胞診と切除材料が揃った例は 271）の症例を収集し、病理・細胞診断パ
ネルで検討して、解析中である。LCNEC は再発が多く、術後補助化学療法の必要性が示唆されたが、
再発部位は脳、肝が多かった。また、SCLC には予後良好なものがあり、その理由に興味が持たれる
が、手術症例による検討では、神経内分泌マーカーが低発現であることが判明した。さらに、腺癌
を遺伝子発現プロファイリングにより亜型分類したところ、神経内分泌性を持つ亜型は予後不良で
あった。
研究者名および所属施設
研究者名
石川
所属施設および職名
雄一
㈶癌研究会癌研究所病理部長
分担研究課題
神経内分泌学的特性をもった肺がんの臨床病理学的な特
性
永井
完治
国立がんセンター東病院
神経内分泌的特性をもった肺がんの手術適応と化学療法
内視鏡部長
佐藤
之俊
渡辺
俊一
多田
弘人
尾下
文浩
北里大学医学部呼吸器外科
肺大細胞神経内分泌癌における分子標的マーカーの発現
教授
解析
国立がんセンター中央病院
神経内分泌的特性をもった非小細胞肺がんの手術成績と
第一領域外来部医員
予後の特徴
大阪市立総合医療センター
神経内分泌学的特性をもつ肺がんの外科的治療と補助療
副院長
法
神奈川県立がんセンター
神経内分泌学的特性をもった肺がんの化学療法
呼吸器科医長
中原
奥村
理恵
栄
栃木県立がんセンター
神経内分泌学的特性を有する非小細胞肺がんの臨床病理
呼吸器外科医長
学的特性と治療効果に関する研究
㈶癌研究会有明病院
手術可能な高悪性度神経内分泌癌の抽出の可能性
呼吸器外科部長
－1－
１９－１２神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がんを除く）の標準的治療法の確立に関する研究：
臨床病学的特徴の把握を含む
研究報告
化を目指す。
LCNEC の再発形式の検討は、国立がんセンター中央病
１研究目的
院および北里大学病院での症例を用いた。
肺癌の中でも神経内分泌癌は予後不良で知られる。そ
予後良好な SCLC の特性は、
(財)癌研究会の症例を用い
のうち小細胞癌
（SCLC）
の治療法はほぼ確定しているが、
て、腫瘍細胞の基底細胞性および神経内分泌マーカーの
近年 WHO 分類に導入された大細胞神経内分泌癌（LCNEC）
発現の程度を検討した。
の治療法は、確定していない。組織分類では、非小細胞
肺腺癌の神経内分泌性に基づく亜型分類は、東大先端
癌（NSCLC）のひとつである大細胞癌の亜型に入れられて
研油谷浩幸教授との共同研究により、神経内分泌分化の
いるので、NSCLC として治療すべきであるという意見か
マスター遺伝子である ASCL1 に注目し、癌研の症例を対
ら、
神経内分泌癌であるから SCLC と同様に加療すべきと
象に、階層クラスタリングと非負値行列要素分解法によ
する見解まで一定していない。
り解析した。
本研究班では、LCNEC の標準的治療法を確立すること
を目標として、先代の研究班（永井班）から引き続き、
３研究成果
切除後再発例および生検確診非切除例に対するシスプラ
(1) 高悪性度神経内分泌性腫瘍（LCNEC+SCLC）の化学療
チン+イリノテカン併用化学療法の第 II 相試験、および
法
シスプラチン+イリノテカン併用術後補助化学療法のパ
シスプラチン+イリノテカン併用化学療法の第 II 相試
イロットスタディを実施している。しかし、LCNEC の生
験にはこれまで、30 例が登録された。プロトコールに従
検による病理診断が困難であることから、症例の登録数
い、19 例（術後再発 6 例、非手術例 13 例）登録時点で
は十分とは言えなかった。そこで本班では、生検段階で
中間解析を実施した。
治療効果は、
CR は 0/19、
PR が 11/19
の診断基準を確立するために、生検・細胞診検体と手術
（58%）
、SD が 5/19（26%）
、PD が 2/11（11%）
、評価不能
材料との両方が揃った症例を収集し、病理・細胞診断パ
が 1/19 であった。重篤な有害事象は認められなかった。
ネルで検討した。その他に本年は、LCNEC の再発形式、
PR が 58%であるという数字は、
NSCLC としては高く、
LCNEC
予後良好な SCLC の特性、
肺腺癌の神経内分泌性に基づく
は通常の NSCLC より化療感受性がやや高い可能性がある。
亜型分類などを検討した。
シスプラチン+イリノテカン併用術後補助化学療法の
パイロットスタディには、20 例が登録され、13 例時点で
２研究方法
の中間解析を行ったところ、完遂割合は 10/13 (77%)で
化学療法については、術後再発ないし非切除例に対し
てシスプラチン 60mg/m2,60-120 分静注、day 1 投与、28
あった。有害事象はいずれも軽度で、JCOG9511 (SCLC を
対象とした本レジメンの study)と同程度であった。
日毎；イリノテカン 60mg/2, 90 分静注、day1, 8, 15 投
与、28 日毎、を 1 コースとし、2 コース以上の投与を原
(2) 生検段階での LCNEC 診断基準確定プロジェクト
則とした。PD となるか重篤な有害事象の出現など、主治
本研究班開始以降、｢肺神経内分泌性腫瘍、特に大細胞
医が継続困難と判断するまで投与可能とし、最大 4 コー
神経内分泌癌の生検における病理診断基準の確立のため
スとした。術後補助療法としては、同じレジメンで、病
の多施設共同研究｣としてプロトコールを作製し、
各施設
理病期 IA-IIIA の症例に対し、4 週以降、10 週以内に開
での IRB 承認後、プレパラートを収集した。その結果、
始し、以後 4 週毎に行い、計 4 コースとする。
平成 21 年 2 月末現在で 608 症例が収集されている。
その
生検での LCNEC 診断基準確定プロジェクトでは、生検
うち、生検/細胞診と手術材料がそろっているものは 271
and/or 細胞診検体および手術材料のある肺神経内分泌
例であった。6 名の肺専門病理医からなる中央病理診断
性腫瘍を、班員、斑友、協力者の施設（全国で約 30 施設）
パネル、および 4 名の肺細胞診専門家からなる中央細胞
から収集した。コンセンサス診断は、主任研究者の下に
診断パネルによる検討は、本年度末の段階で 130 例が終
4-6 名の熟練した診断医で構成される病理診断パネル、
了した。今のところ、生検/細胞診では LCNEC と SCLC と
細胞診断パネルを設置し、中央診断会を開催して決定し
の峻別は容易ではなく、高悪性度神経内分泌性腫瘍とい
た。全症例は virtual slides 化して、病理医の班長協力
う診断なら可能である症例が多い。
者に配布し、広く意見を集めると共に、診断基準の均霑
－2－
１９－１２神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がんを除く）の標準的治療法の確立に関する研究：
臨床病学的特徴の把握を含む
(3) LCNEC の再発形式の検討。
もある。本研究班ではこの方面の検討もしているので、
LCNEC 手術症例
（国立がんセンター中央病院 1986-2006
その一部を報告する。
年の 159 例、北里大学病院 1990-2007 年の 40 例）を用い
癌研で切除された 292 例の肺癌および肺組織
（腺癌 171、
て初再発部位を検討した。その結果、国立がんセンター
扁平上皮癌 56、SCLC15、LCNEC8、カルチノイド 12、正常
中央病院では 63 例に再発が認められ、肝 13、脳 10、肺
肺 30）を、ASCL1 遺伝子の発現と相関の高い 100 遺伝子
10、骨 9、リンパ節 25 であった。北里大学病院では 22
により非負値行例要素分解法を用いてクラスタリングし
例に認められ、脳 8、骨 8、肝 7、リンパ節 8 であった。
た。その結果、全症例は(i) 正常肺を含む群（n=108）
、
遠隔転移では肝転移としての初再発が目立った。
(ii) 扁平上皮癌を含む群（n=108）
、(iii) LCNEC, SCLC,
カルチノイドを含む群（n=76）の 3 群に分けられ、腺癌
(4) 予後良好な SCLC の特性
171 例はそれぞれ 77, 64, 30 例が含まれた。(a)群は、
SCLC には治療後長期生存する例があり、その理由に興
(b), (c)群に比べ、有意に予後良好であった。
味が持たれる。以前、高悪性度神経内分泌性腫瘍
（LCNEC+SCLC）を遺伝子発現プロファイリングにより検
４倫理面への配慮
討した結果、予後良好群のあることが報告された(Jones
本研究を進めるにあたって、個人情報の保護、および
et al. Lancet 2004)。そこで、SCLC のうち予後良好群
人権の保護には鋭意、留意している。すなわち、症例収
は基底細胞癌と類似しているのではないか、神経内分泌
集にあたっては、プレパラートに氏名が残らないように
マーカーの発現程度が通常例と異なるのではないか、と
するなど、氏名、住所、カルテ番号などの個人情報が収
いう 2 つの仮説を立て、癌研の症例を用いて基底細胞マ
集施設に伝わらぬよう、
連結可能匿名化している。
また、
ーカーおよび神経内分泌マーカーの発現を検討した。
腫瘍組織などの研究への使用にあたっては、IC を取るこ
基底細胞マーカー（p63, keratin903）の発現を SCLC
とを原則とし、取られていないものは匿名化を施してか
手術症例 (n=44)をもちいて検討したところ、
発現の有無
ら実験担当者にわたるようにしている。また、研究は、
によって予後に有意差はなかった。遺伝子発現プロファ
必要に応じて各施設の IRB に計画を提出し、承諾が得ら
イリングにより予後良好群と不良群とに分類した手術症
れてから実施している。
例（LCNEC+SCLC、n=22）を用いて神経内分泌マーカー
（synaptophysin、chromogranin-A、N-CAM）の発現を検
研究成果の刊行発表
討したところその頻度は、
予後良好群/不良群においてそ
外国語論文
れぞれ 40/100%、10/92%、50/100%であり、予後良好群で
1.
Ninomiya, H., Ishikawa, Y., et al., Correlation
between morphology and EGFR mutations in
は有意に低発現であることが判明した。
lung
手術不能例における生検材料を用いた検討では、神経
adenocarcinomas.
Significance
of
the
micropapillary pattern and the hobnail cell type.
内分泌マーカー3 種の発現はそれぞれ、100, 100, 98%で
Lung Cancer, 63(2):235-40, 2009.
あり低発現の症例はなかった。
以上より、予後良好な SCLC は、基底細胞の性質を持つ
2.
Takeuchi, K., Okumura, S., Ishikawa, Y., et al.,
ものではなく、神経内分泌マーカー発現の程度という点
KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified
では、
低発現のものであることが判明した。
このことは、
by an immunohistochemistry-based diagnostic
SCLC の WHO 診断基準において免疫染色が必須でないこと
system for ALK-positive lung cancer. Clin. Cancer
が問題であることを示唆している。
Res., 2009 (in press).
3.
Inamura, K., Okumura, S., Ishikawa, Y., et al.,
EML4-ALK lung cancers are characterized by
(5) 肺腺癌の神経内分泌性に基づく亜型分類
一般に癌腫（carcinoma）においては、神経内分泌性を
rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an
獲得することは悪性度を増加させることが多いという印
acinar histology, and young onset. Mod. Pathol.,
象を、多くの臨床科や病理医は持っている。肺腺癌の遺
22:508-515, 2009.
伝子発現プロファイリングにより得られた亜型のうち、
4.
神経内分泌性を持つものは予後不良であったとする報告
－3－
Inamura, K., Okumura, S., Ishikawa, Y., et al.,
EML4-ALK fusion is linked to histological
１９－１２神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がんを除く）の標準的治療法の確立に関する研究：
臨床病学的特徴の把握を含む
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－4－
１９－１２神経内分泌腫瘍としての特性を持つ肺がん（小細胞がんを除く）の標準的治療法の確立に関する研究：
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