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ランチョンセミナー - 日本旅行のイベント支援ソリューション

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C-1 ランチョンセミナーⅠ
肝線維化に関わる細胞と分子• 遺伝子の理解
河田 則文
大阪市立大学大学院医学研究科肝胆膵病態内科学
肝炎ウイルスの持続感染やアルコール多飲、脂肪沈着な
維芽細胞、線維細胞、骨髄由来の細胞群らが線維性隔壁
どで肝細胞が壊死脱落すると、局所に微小出血が生じ、
構成に加わる。これらが同時進行して組織硬度が増し、
血小板凝集とフィブリン形成で傷が塞がれる。傷害を受
肝実質が改築してゆく。
けた肝細胞、類洞内皮細胞、Kupffer 細胞や血小板から
本講演では、肝線維化病態形成のシナリオにおける星
はケモカイン、transforming growth factor-β(TGF-
細胞の役割を紹介しつつ、それに関わる分子や遺伝子に
β), platelet-derived growth factor (PDGF)などが産
ついて判りやすく解説したい。
生される。
これらに呼応して、
肝類洞を通過する好酸球、
好中球、リンパ球、マクロファージなどがインターロイ
キン 1 (interleukin 1, IL-1), IL-6, IL-8, IL-10,
IL-18, tumor necrosis factor α (TNF-α)やマトリッ
クスメタロプロテアーゼ(matrix metalloproteinase,
MMP)
などの生理活性物質を産生しつつ炎症局所に集積す
る。さらに肝類洞に存在する星細胞、類洞内皮細胞や
Kupffer 細胞が活性化して一過性の局所炎症を増幅させ
る。
しかしながら、肝炎ウイルス感染や脂肪性肝炎のよう
に長期間に亘って炎症が持続してしまうと、activator
共催セミナー
protein 1 (AP-1)や c-Jun N-terminal kinase (JNK)な
どの転写因子の持続活性化により星細胞は活性化を維持
し、筋線維芽様細胞として TGF-β の産生・活性化とそれ
を介する TIMP-1 過剰産生が生じ、TIMP-1 と MMPs との相
対的アンバランスが生じて組織に I 型コラーゲンが蓄積
する。
また、
筋線維芽様細胞は NFκB や phosphoinositide
3-kinase-Akt 経路の活性化により細胞死抵抗性となり
継続的にコラーゲンを産生し続け、類洞内皮細胞の毛細
血管化を惹起しながら瘢痕形成をおこなう。類洞内皮細
胞は正常肝に存在するときは sieve plate と呼ばれるふ
るいのような穴を細胞質に持ち、門脈血液中の成分が肝
細胞へ移行することを容易にさせている。基底膜構造は
なく、
ラミニンや IV 型コラーゲンが疎らに沈着して構造
を保つ。しかしながら、毛細血管化した内皮細胞では
sieve plate は消失し、I 型コラーゲンなどの細胞外マト
リックスで取り囲まれる。一方、筋線維芽様細胞となっ
た 星 細 胞 は
macrophage
chemotactic
protein
(MCP),macrophage inflammatory protein (MIP),CCやCXC
などのケモカイン産生、抗原提示、toll-like receptor 4
(TLR4)や CD14 の発現を伴いつつエンドトキシンへの高
反応性を介して、活性酸素、一酸化窒素、過酸化水素な
どの活性酸素種を産生させ、局所炎症を持続させる。さ
らに、星細胞以外の門脈域筋線維芽細胞、中皮由来筋線
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C-2 ランチョンセミナーⅡ
活性化レニン濃度と血中アルドステロン濃度測定の臨床的意義
髙橋 伯夫
幸生会琵琶湖中央病院 院長
関西医科大学 名誉教授
日本人の非感染性疾患による死亡に及ぼす影響因子で
系の血圧調節中枢であることが判明している。腎レニン
は,喫煙を除くと最も高い要因として知られるのが“高
由来のアンジオテンシン II が脳に作用するだけでなく,
血圧”である。その意味では,
“高血圧は国民病”とも言
脳内の内因性 RAA 系が亢進することが本態性高血圧の成
える。降圧薬の進歩とともに,脳卒中での死亡率が急速
因であることも明らかになりつつある。それでも,流血
に減少してきたが,他方では高齢化が急ピッチで進み,
中のレニンは循環器系の各種疾患の診断に有用である。
認知症患者が急増する背景には高血圧の存在がある。つ
PRA/ARC は,それが増加する腎血管性高血圧,レニン
まり,脳血管性認知症の最大の原因が高血圧であり,さ
産生腫瘍,褐色細胞腫,減少する原発性アルドステロン
らにアルツハイマー病においても適切な降圧療法により
症,偽性アルドステロン症,クッシング症候群など,数
予防効果があることが明らかにされている。
多くの 2 次性高血圧の鑑別診断に極めて有用である以外
その降圧薬の中で,レニン・アンジオテンシン・アル
に,うっ血性心不全や腎不全の予後予測に有用である。
ドステロン(RAA)系の阻害薬が,臨床的に最も広く使用
また,電解質バランスの異常を来す各種の疾患の診断に
され,その有用性が高く評価されている。特に,高血圧
も用いられる。さらには,降圧薬を選定する上で,治療
のモデル動物として知られる自然発症高血圧ラット
効果予測のために PRA/ARC 測定が有用である。特に,原
(SHR)では,RAA 系阻害薬によって高血圧の循環生理系
発性アルドステロン症では,アルドステロン/レニン比
が完全に正常化する。つまり,それだけ RAA 系が高血圧
(ARR)の診断的価値が高い。PRA あるいは ARC を用いた
の循環生理に重要な役割を演じていることがわかる。
際の ARR のカットオフ値は,
それぞれ 200 と 40 とするこ
とが日本高血圧学会のガイドライン JSH2014 にも記され
ンを基質にして腎臓の傍糸球体装置で産生されるレニン
ている。それぞれのカットオフ値の性能を同時に比較し
によりアンジオテンシンⅠが造られ,さらに変換酵素
た成績では,感度と特異度の両面から PRA よりも ARC を
(ACE)
によって RAA 系の中で最も活性型のアンジオテン
用いた ARR の方が優れているとしている。また,ARC を
シンⅡが産生され,強力な血管収縮とともにアルドステ
用いた ARR 値は原発性アルドステロン症診断で感度と特
ロン分泌など様々な生理活性を発揮する。この系の律速
異性が両者ともほぼ 100%と,高く評価する報告もある。
酵素であるレニンの分泌動態の指標として臨床的に利用
さらに,心不全患者の予後を検討した研究でも,ROC
されるのが血漿レニン活性(PRA)および活性化レニン濃
曲線から解析すると,ARC の方が PRA よりも感度と特異
度(ARC)測定である。PRA は,検体を 2 分し,それぞれ
度の面で優れているとされている。
37℃と 4℃で 1 時間インキュベートし,その間に産生さ
共催セミナー
RAA 系は,主に肝臓で産生されるアンジオテンシノゲ
以上のように,新たに迅速測定可能な ARC 測定法が開
れたアンジオテンシンⅠ量の差分を ng/ml/hr 単位で表
発された。このことで,ARC の測定が高血圧および関連
示する。他方,ARC は,活性部位を特異的に認識するモ
する循環器系疾患の病態の画期的な病態解析(診断)法
ノクローナル抗体を用いて ARC を直接測定する方法であ
の確立と治療手段の選択における飛躍的な進歩に寄与す
る。前者,PRA は検体中のアンジオテンシノゲン量の影
るものと期待される。
響を強く受ける上に測定までの温度管理と時間が厳格で
ないと正確な値が得られない。その上,現状では放射免
疫測定法でしか測定できず,通常の施設では迅速検査が
不可能である。その点では,後者の ARC は直接活性化さ
れたレニン分子を捉える測定法であるので真にレニンの
生体内での役割を評価する点で PRA に勝る臨床検査であ
ると言える。また,酵素免疫測定法によることで迅速検
査が可能である。
RAA 系が高血圧の成因の中枢に位置することは,以上
のような事実から明らかであり,その作用点が中枢神経
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C-3 ランチョンセミナーⅢ
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C-4 ランチョンセミナーⅣ
クロスミキシングテストと凝固異常症
凝固スクリーニング検査としての重要性
鈴木 隆史
東京医科大学 臨床検査医学分野 准教授
交差混合試験(クロスミキシングテスト)は、凝固時間
検体数や検査室の規模にもよるが、より確実な判定には
の延長を認めたときにその原因が凝固因子の低下・欠乏
複数の混合比を設定し、かつ混合直後と 2 時間インキュ
によるものか、あるいは凝固因子あるいはその反応を阻
ベーション後のパターンにより判定を行うことがより有
害する物質(インヒビター)によるものかをスクリーニ
効性が高いと考える。混合比のポイント数はそれが多い
ほどパターン判定が容易になるため、当院では 1:0、9:1、
4:1、1:1、1:4、1:9、0:1 の 7 ポイントを設定している。
を測定し、
それらをプロットすることで得られる曲線
(カ
3 ポイントでもパターン判定は可能であるが最低 5 ポイ
ーブ)から凝固因子欠乏によるものか、インヒビターの
ントを推奨したい。手間はかかるが、クロスミキシング
存在によるものかをパターン判別するものである。混合
テストは、凝固時間の延長が臨床的に出血傾向を示す欠
比は標準化されていないが、その比率を複数設定して測
乏症あるいはインヒビターによるものか、血栓傾向を示
定することがパターン判定には有用である。さらに、混
す LA によるものか、
相反する病態をスクリーニングする
和直後に凝固時間を測定する「即時反応」と混合した血
のに有用であり、凝固異常症の早期診断・早期治療に結
漿を 37℃、2 時間インキュベーションした後に測定する
びつく重要な検査と考える。院内検査部内の既存の機器
「遅延反応」の二つを行うことで判定をより明確にする
での対応も可能であり、多くの施設、検査部内で導入さ
ことが可能となる。混和直後の「即時反応」において凝
れることを期待したい。検査結果を最初に知るのは検査
固時間の延長が容易に補正される場合には判定曲線(ミ
技師であり、それだけでも重要な役割を担っていること
キシングカーブ)は「下に凸」を示し、凝固因子欠乏を
になるため、凝固時間の著明な延長を見た際にはパニッ
考える。欠乏症の場合には患者血漿に少量の NPP で凝固
ク値としての報告だけでなく、
主治医に 出血や血栓症状
時間が補正される。一方、混和直後のカーブが「上に凸」
の有無を尋ねるとともにスクリーニングとしてのクロス
を示した場合にはループスアンチコアグラント(LA)を
ミキシングテストのオーダーを促すことも積極的に進言
疑う。しかし、内因系凝固因子のインヒビターにおいて
してほしいとも思っている。本テストの存在は多くの科
は「即時反応」で「上に凸」あるいはそれに近いカーブ
の医師にとって、決して一般的ではないからである。臨
を示すが、中には補正はされないものの、
「上に凸」とは
床医は早く結果を知りたい一方、クロスミキシングテス
っきり示さないものもある。LA やインヒビターの場合に
トはサンプルとしての血漿準備やインキュベーションに
は、患者血漿に少量の NPP 添加でも凝固時間は補正され
2 時間を要する事実も医師が全員理解しているわけでは
ず、NPP に少量の患者血漿添加により凝固時間が延長す
ないのが現状であり、院内医師にはタイミングあるとき
る。さらに、LA では遅延反応においてもカーブにあまり
に本テストの存在をぜひ、検査部から発信して周知して
変化がないのに対し、内因系凝固因子インヒビター、と
いきましょう。とくに近年、報告の増えている後天性血
くに第 VIII 因子とそれに対する抗体の反応においては
友病Aは、その高い死亡率のため早期診断と早期治療の
時間依存性に「上に凸」のカーブがより明確となるのが
導入が欠かせない病態であり、本疾患の診断への近道に
特徴である。したがって、より確実な判定のためには「即
はクロスミキシングテストが欠かせません。時間はかか
時反応」のみならず、37℃で 2 時間反応後の「遅延反応」
っても、アルゴリズムに沿って滞りなく検査を行ってい
のパターンを確認することが欠かせない。また、凹凸の
くことが診断への近道になるものと思っている。検査技
あきらかでない直線的なパターンが得られることもしば
師の役割として重要なことは、キチンとした手順で信頼
しば経験されるが、NPP の少量添加にても明らかな補正
性のあるデータを示し、さらなる検査の必要性を臨床医
が見られない場合には、LA あるいはインヒビターの存在
に提供していってもらうことであると思っている。
共催セミナー
ングする定性試験である。凝固時間検査の一つ、APTT 延
長を示した被験血漿と正常血漿を混合したのちに APTT
を疑う。多数の混合比を準備するのは、十分量の被験、
正常血漿や試薬の確保、混和にかかる技術的な手間や 2
時間後にもう一度測定することを考えると、かかる時間
も日常業務の中においては負担のかかるところである。
219
C-5 ランチョンセミナーⅤ
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220
C-6 ランチョンセミナーⅥ
不規則抗体検査の基礎的手順
抗体同定の正しい手法(統計計算を含む)
福吉 葉子
熊本大学医学部附属病院 輸血・細胞治療部
<はじめに>
輸血前の検査における血液型検査や交差適合試験は必須
ですが、
「不規則抗体検査」の実施率に関しては、中小規
④同定した抗体の信頼性を評価する
統計計算を用いて、同定抗体の有効性を評価する。
⑤臨床的意義と血液製剤の選択について
模の施設においてはまだ低い状況です。
「不規則抗体検
抗体の性状より臨床的意義を判別し、血液選択の有
査」の目的や有用性を理解し、
「不規則抗体検査」の基礎
無を判断する。
的手順および抗体を同定するに至るまでの正しい手法
(統計計算を含む)について平成 26 年度に改定された
「赤血球型(赤血球系検査)ガイドライン」を基に解説
したいと思います。
<不規則抗体検査の有用性>
1)交差適合試験よりも抗体の検出感度および信頼性
の点で優れている。
2)患者の不規則抗体保有の有無を早期に把握でき、
抗体同定により患者適合血の確保に時間的余裕が
持てる。
3)手術症例の T&S(タイプアンドスクリーン)対応
共催セミナー
を行うことで、血液製剤の有効活用が可能。
4)輸血システムに連動したコンピュータークロスマ
ッチ運用で緊急輸血時の作業効率を上げる。
<不規則抗体検査を極める>
不規則抗体は ABO 血液型の規則抗体と異なり抗体
保有の有無に規則性がなく、また抗体の特性も様々で
あることから、
検査を行う技師には検査の原理、
手技、
検査結果の解析、抗体の同定、同定抗体の特性につい
ての技能(技術と知識)が必要とされます。
<ポイント>
①正しい検査結果を得るために必要なこと
検査に用いる試薬、器具の精度管理、メンテナンス
を実施し、検査法の原理を理解する。
②検査結果より
「可能性のある抗体」
「否定できない抗
体」を導き出す。
量的効果と消去法を理解した上で、抗体を推定する
③抗体同定に必要なこと
患者情報、追加検査、パネル赤血球の追加、検査の
単純化、患者の赤血球抗原検査で、同定抗体を絞り
込む
221
C-7 ランチョンセミナーⅦ
卵巣癌の新規腫瘍マーカーHE4 と ROMA
~臨床応用へ向けて~
師田 かおり
アボット ジャパン株式会社 ビジネスエクセレンス 学術
【卵巣癌】
卵巣癌の罹患数は 2011 年に 9,314 人、死亡数は 2014
場合に 12.6%へ低下した。HE4 は子宮内膜症などの婦人
科良性疾患で値の上昇がほとんどなく、さらに妊娠等の
年に 4,840 人であり、いずれも増加傾向にある。卵巣は
影響が少ない。
骨盤内臓器であるため腫瘍が発生しても初期の段階では
【卵巣悪性腫瘍推定値:ROMA】
自覚症状に乏しく、卵巣癌の進行期分布をみると約 40
卵巣悪性腫瘍に対して CA125 と HE4 の相関性は認め
-50%の症例が III・IV 期の進行癌である。卵巣腫瘤を
られず、相補的と考えられる。感度の高い CA125 と特
含め大多数の骨盤内腫瘤は良性であり、術前に卵巣癌で
異度の高い HE4 を組み合わせることで、卵巣悪性腫瘍
ある可能性が高いか否かを判断することは治療方針を決
に対する診断性能が向上することが期待される。
定するうえで重要である。卵巣癌の診断には、問診・内
CA125、HE4 ならびに閉経情報を組み合わせて、上皮
診、経膣超音波断層法検査、CA125 などの腫瘍マーカー
性卵巣腫瘍が悪性である可能性を推定する指標として卵
測定、画像検査 (CT, MRI または PET-CT) 等が行われ
巣 悪 性 腫 瘍 推 定 値 (Risk of Ovarian Malignancy
る。
Algorithm: ROMA)が開発された。骨盤内腫瘤の手術患
【卵巣癌の腫瘍マーカー】
者 1610 症例(卵巣良性腫瘍 1060 人、卵巣悪性腫瘍 550
共催セミナー
CA125 は、卵巣悪性腫瘍の診断補助として一般臨床で
人)を対象とした日本を含む国際多施設検討において、
日常的に使用されているが、
子宮内膜症等の非悪性疾患、
CA125, HE4 および ROMA の卵巣悪性腫瘍に対する診
月経、妊娠、胸腹膜の炎症性疾患でも値の上昇が認めら
断性能が比較された 4)。CA125, HE4 および ROMA の
れており、骨盤内腫瘤が良性か悪性かを鑑別する上では
卵巣悪性腫瘍に対する ROC 曲線解析の AUC は、それ
十分な特異度を有するとは言えないため、より有用な新
ぞれ 0.894、0.911、0.920 であり、ROMA が最も大きい
規マーカーの探索検討が行われてきた。
値を示した。
【HE4 と卵巣悪性腫瘍に対する診断性能】
【まとめ】
ヒト精巣上体タンパク 4 (Human epididymis protein
HE4 は卵巣悪性腫瘍患者で高値を示すと共に、婦人科
4, HE4)は、1991 年に Kirchhoff らが網羅的 cDNA 解析
良性疾患や妊娠等で値が上昇しないことから、卵巣悪性
により発見した遺伝子がコードするタンパク質であり 1)、
腫瘍の診断に有用な腫瘍マーカーであると考えられる。
卵巣癌、肺腺癌や膵胆癌組織で高発現することが報告さ
CA125 と HE4 の 2 つのマーカーならびに閉経情報を組
れている 2)。HE4 は、Whey-acidic four-disulfide core
み合わせた指標である ROMA は、卵巣腫瘍の良性・悪
(WFDC) ファミリーに属し、遺伝子は 13 kDa のタンパ
性鑑別の有用な指標となることが期待される。
ク質をコードしており、成熟の過程で糖修飾されて約 20
HE4 は、CA125 以外では卵巣癌の腫瘍マーカーとし
-25 kDa のタンパク質となり、最終的に 2 つの WFDC
て FDA が承認した唯一のマーカーであり、欧米では既
ドメインを持つシングルペプチドで構成される。細胞レ
に臨床応用されている。本邦においては化学発光免疫測
ベルでの発現に加え、卵巣癌患者の血清中においても、
定機器による試薬の保険適用に向けた取り組みが進んで
分泌型 HE4 が高濃度で検出される。
いる。
HE4 の卵巣悪性腫瘍に対する診断性能を評価した 45
【参考文献】
の検討報告 (総症例 10,671 人、含:卵巣悪性腫瘍 3,946
1) Kirchhoff et al. Biol Reprod 1991;45:350-357.
人)を用いたメタ解析の結果 3)、境界悪性腫瘍・卵巣悪性
2) Galgano et al. Mod Pathol 2006;19:847-853
腫瘍に対する感度は 78.0%、特異度は 86.4%であった。
3) Macedo et al. Int J Gynecol Cancer
サマリーROC 曲線解析における曲線下面積(Area under
the curve: AUC)は 0.916 であった。HE4 検査結果が陽
2014;24:1222-1231
4) Karlsen et al. Gynecol Oncol 2015;138:640-646
性の場合に卵巣悪性腫瘍に対する事前確率(検査前確率)
は 37.0% から 85.5% へ上昇し、HE4 検査結果が陰性の
BESA2016020801
222
C-8 ランチョンセミナーⅧ
甲状腺疾患における臨床検査の進め方とデータ判読のポイント
赤水 尚史
和歌山県立医科大学 内科学第一講座 教授
甲状腺疾患は、糖尿病を除く内分泌疾患の中では
最も頻度が多く、代表例としてバセドウ病、橋本
病、甲状腺結節が挙げられる。バセドウ病と橋本
病において臨床上重要となるのは甲状腺機能異
常である。機能異常症は顕性と潜在性の2つに分
類され、その診断は甲状腺機能検査から開始され
る。一方、甲状腺結節で最重要な点は悪性か否か
である。この場合、画像検査や病理学的検査が鍵
となる。本講演では、甲状腺機能異常症と甲状腺
結節の概要や臨床検査の進め方のポイントにつ
いて概説する。
共催セミナー
223
C-9 ランチョンセミナーⅨ
生化学分析の結果を安定させるカギは純水である
~様々な事例と最新技術の紹介~
金沢 旬宣
メルク株式会社 ラボラトリーウォーター事業部
【はじめに】
② 逆浸透-EDI 方式
生化学自動分析装置へ供給する純水は洗浄、圧伝達、希
再生イオン交換樹脂を電流で自動再生する EDI 方式に
釈、加温などの用途で使用されている。近年、純水水質
置き換えた方式で、次の特徴がある。
が検査結果に影響するという知見が得られて臨床検査で
 長期間自動的に水質維持
使用する純水の水質をより厳格な管理を施すことや、高
 イオン交換樹脂再生不要
い水質を維持できる純水技術で臨床検査の不安要因を取
 逆浸透水の水質変動に対応
り除く考え方が一般的になりつつある。水質による検査
 電流で細菌の繁殖が抑制
結果への影響の事例と各種精製方法を比較して、検査に
欠かせない純水についてあらためて考察する。
 初期コストが再生イオン交換方式に比べ高い
③ 細菌対策
 一次精製、タンク、送水・最終精製の各所で紫外線
【純水の検査への影響】
水道水は無機物、有機物、微粒子、細菌の 4 種類の不純
物を含んでおり臨床検査に様々な影響を及ぼす。
ランプを使った細菌抑制方法が望ましい
 最終段に 0.22μm 以下のメンブレンフィルターを
設置すると無菌純水を供給できる
① 細菌と微粒子による不具合
 チューブ、プローブ、脱気膜などの目詰まり
試薬供給不良、洗浄不良が報告されている
 測定窓への付着で吸光度の増加
共催セミナー
② イオンの影響
 電解質の測定結果のシフトや誤差の拡大
Ca と Mg の測定不良は多くの事例がある
 反応の促進
Mg などはタンパク質や分子生物反応を促進する
 反応の阻害
重金属類はタンパク質の反応を阻害する
③ 有機物が含まれる場合
 UV 波長の吸収が起きる可能性がある
【EDI 方式純水による Ca データの改善】
再生イオン交換樹脂を使った純水装置では樹脂の交換前
に Ca の検査結果のばらつきが拡大し、樹脂交換後に収
束する傾向があるという報告がある。純水の導電率上昇
に呼応して Ca の測定系への混入量の増大が示唆されて
おり、水質変動の検査結果への影響が垣間見える。試薬
プローブを通じて 10μL 以上の水が測定系に混入する
可能性が報告されており、水質が 1μS/cm に達すると検
査結果に影響が表れることが計算により導き出された。
EDI 方式では純水の導電率が長期間に渡って低く安定
するため、Ca などの電解質の検査結果のばらつきが収
束したという報告がある。
 芳香族は蛍光物質として働くことがある
 細菌から放出される酵素類
【結語】
アルカリフォスファターゼやアミラーゼなどは測
従来の純水装置では検査結果に影響するイオン交換樹脂
定対象であり、反応によっては基質として働く
の保守を人が担ってきた。Ca のばらつきの問題が顕在
化しているが、改善のためには、これまで以上に厳格な
【純水精製方式による水質の違い】
保守が必要となる。また細菌管理に関しては対策を行っ
① 逆浸透-再生イオン交換方式
ていない純水装置が多くを占める現状がある。一方、EDI
従来から最も多く採用されている一次純水の精製方
や紫外線ランプ、メンブレンフィルターなどを標準で組
式であり次の特徴がある。
み込んだ純水装置は人の代わりに純水装置自身で高い水
 無機イオンを効率良く除去可能
質を維持する機能がある。生化学自動分析装置の導入時
 装置が簡便
には純水装置についてもしっかり検討して選択すること
 飽和時の水質変動・水質劣化
が安定した検査結果へのカギである。
 逆浸透膜劣化、原水水質悪化で交換頻度が増加
 細菌汚染があり発生源となる
224
連絡先:[email protected]
C-10 ランチョンセミナーⅩ
慢性骨髄性白血病・慢性期における分子遺伝学的効果の判定と深い寛解の意義
~Cure for chronic myeloid leukemia in near future ?~
田村 志宣
紀南病院 血液腫瘍内科/輸血部
1960 年に Pennsylvania 大学の Nowell と Fox Chase
Cancer Center の Hungerford は、
慢性骨髄性白血病(CML)
において発がんに関わる初めての染色体異常を発見した。
相関すると報告され、高感度な検査法による定期的な効
果判定が重要とされている。
イマチニブ登場前の治療効果判定では、主に細胞遺伝
この CML で確認された染色体異常は、発見された場所に
学的な奏効基準(染色体検査・FISH 検査など)が中心であ
ちなんで“フィラデルフィア(Ph)染色体”と名付けら
った。イマチニブ登場以降では多くの症例で細胞遺伝学
れた。その 5 年後に、Rowley によりその染色体異常が
的寛解に至るようになり、より深い寛解を評価できる高
t(9;22)の相互転座に由来することを明らかにした。
1984
感度な検査法が必要とされた。そのため、international
年には、
t(9;22)の相互転座より BCR-ABL 融合遺伝子が形
scale (IS)と表記された国際標準法 IS-PCR が導入され、
成されることで、造血幹細胞が恒常的な活性化状態とな
2006 年 に European LeukemiaNet の ガ イ ド ラ イ ン
り白血病化することが Cell 誌に報告され、
のちのチロシ
(ELN2006) より最初の治療効果判定基準の提唱がなされ
ンキナーゼ阻害薬(TKI)の開発のきっかけとなった。
た。本ガイドラインは約 3 年毎で改訂されており、最新
BCR-ABL 融合遺伝子の発見される 1980 年代前半までは、
版は ELN2013 である。ELN2006 で IS-PCR 0.01%以下(白血
抗がん剤であるブスルファンやヒドロキシウレアが治療
病細胞数 108 個以下)を分子遺伝学的大寛解(major
の中心であったが、あくまでも血球数のコントロールで
molecular response; MMR)と定義され、治療効果判定の
あり、病勢のコントロールまでには至らなかった。その
一つの目標とされた。本邦では Amp-CML TMA 法が保険適
応の検査として長らく使用されたが、IS 基準を満たして
おらず、本邦の CML 診療は最近まで世界標準ではなかっ
半にインターフェロンαの有効性が報告されるも、治療
た。2015 年 4 月より IS 基準を満たした高感度測定キッ
効果は限定的であり、生存率の大きな改善までには至ら
トが本邦で保険収載され、世界的なガイドラインに基づ
なかった。1980 年代より盛んに行われるようになった同
いた治療方針の選択が可能となっている。
種移植は、CML-CP に対する長期生存が 50~70%とそれま
また、白血病細胞数 106 個以下になると IS-PCR では検
での薬物療法に比較し良好な成績であり、同時代の標準
出感度以下となり、この状態を ELN2009 では分子遺伝学
治療となった。一方で、同種移植の適応例は限られ、か
的完全寛解(complete molecular response; CMR)と呼び、
つ移植後の早期死亡 30~40%と高率で、安全で治療効果
IS-PCR 0.0032%以下と定義していた。しかしながら、将
の高い新規治療薬の開発が継続し行われることになった。
来的に検出感度がさらに高度化すると考えられ、
ELN2013
2001 年に Druker は、染色体転座で生じた BCR-ABL タ
では、より深い寛解のレベルとして 0.0032%以下を MR4.5、
ンパク質を標的とし、その働きを抑制する TKI の開発に
0.001%以下を MR5.0 と表現するようになった。イマチニブ
成功した。2001 年末に分子標的薬の先駆けとなるイマチ
より強力な第二世代 TKI が登場した現在では、TKI の中
ニブが全世界で発売され、CML-CP の治療を大きく変えた。
止(休薬)を試みる STOP 試験が世界で数多く行われてお
未治療 CML-CP に対するイマチニブの効果を検証したグ
り、深いレベルでの微小残存病変の評価と早期再発のモ
ローバルな臨床試験であるIRIS試験では、
5年生存率89%、
ニタリングのための高感度な検査法(MR5.0 以上)の開発が
5 年無病生存率 83%と画期的な成績となり、
イマチニブが
求められている。
これら臨床試験の結果次第では、
CML-CP
CML-CP の標準治療へと移っていった。一方で、CML-CP
の大多数例で“治癒”もしくは“治療が中止”の可能性
の一部でイマチニブ抵抗性・不耐容が存在し、イマチニ
が期待され、高感度な検査法はその重要な役割を担うと
ブより強力な第二世代 TKI が開発され、本邦では 2007
考えられる。
年以降からニロチニブ・ダサチニブの 2 剤が使用可能と
共催セミナー
ため、当時の CML の慢性期(CP)の多くの症例は、診断
後 5~7 年で急性転化し、亡くなっていった。1980 年前
本セミナーでは、CML-CP の臨床像などを簡単に紹介し、
なった。現在、CML-CP の初回治療として第二世代 TKI の
治療効果判定基準、治療選択、予後、さらには治癒に向
投与が可能であり、イマチニブに比較し早期に高い治療
けた将来の展望について解説したい。
効果を得られることが判明している。さらに、これら TKI
の治療では、
到達した寛解の深さと CML-CP の予後が強く
225
C-11 ランチョンセミナーⅪ
血圧脈波を用いた動脈硬化検査について~検査の実際と結果の診かた~
六尾 哲
市立岸和田市民病院 医療技術局 中央検査部
【はじめに】
“A man is as old as his arteries:人は血管とともに老い
いられる。TBI値は、第一もしくは第二足趾の近位部に専用カ
る”とはWilliam Oslerの有名な言葉である。昨今の動脈硬
フを巻き、測定された収縮期血圧値を上腕収縮期血圧値(ほ
化検査の重要性は言うまでもなく、全身の動脈硬化の程度を
とんどの場合、左右の高い方を用いる)で除した比で算出さ
正確に計測できればその患者の病状を正しく評価し、脳卒中
れる。末梢血管は自律神経の活動により血圧を一定に保つた
や冠動脈疾患の予知・予防につながる。
めの抵抗血管としての機能も果たしている。すなわち、足関
血圧脈波検査では閉塞性動脈硬化症(以下ASO)の診断に用
節に比べて足趾の血圧は測定時の環境の影響が受けやく再現
いられる足首・上腕血圧比(以下 ABI)や足趾・上腕血圧比
性の難しい検査だといえる。検査のポイントは、①足趾用カ
(以下TBI)の測定が可能である。またその検査を応用して閉
フの巻き方②足趾用カフの巻く強さ③足趾に冷間がある場合
塞(狭窄)の場所が判断可能な分節脈波(以下PVR)も普及し
④体動への対応⑤連続測定について⑥上腕よりも高い値を示
つつある。同時に動脈硬化の程度も血圧脈波検査によって評
す場合⑦検査のタイミングなどがあげられる。
価可能である。現在多くの施設で用いられている動脈硬化の
【PVR検査とは】左右の上腕、大腿、膝窩、足首、足趾で脈波
尺度として、上肢-下肢脈波伝播速度(以下baPWV)や心臓足
を測定する。波形の形状と%MAPやUTなどを指標とし評価と判
首血管指数(以下CAVI)がある。
定を行う。検査の意義としては、下肢動脈は部位によって治
共催セミナー
動脈硬化には2つの血管障害の病態が存在する。1つは動脈
療方法の選択が変わる。腸骨領域などの中枢病変には、血管
内膜を主とする粥状硬化であり、動脈閉塞により直接心血管
内治療などの積極的治療が勧められ、膝下では保存的な薬物
疾患発症に関与する。もう一方は動脈中膜を主とする動脈壁
運動療法が主な適応となる。分節脈波は、大腿・膝下・足首・
硬化である。動脈硬化危険因子は両血管障害を増悪させるが、
足趾での病変部位を推測する事を目的に検査を行う。
その関与の程度には個体差が存在し、粥状硬化進展が顕著な
【CAVI検査とは】baPWVの問題点を改良した新測定法です。ス
例や動脈壁硬化が顕著な例および両者が同等に進展した例が
ティフネスパラメータβを利用した血管弾性の指標で、血圧非依存性と
存在する。ABIやTBIは重症粥状硬化による血管の狭窄ないし
言われている。CAVI測定上の問題点として、①心音(Ⅱ音)
、
閉塞を反映する指標であり、baPWVやCAVIは動脈壁硬化に関連
上腕脈波切痕がきれいに測定できないとCAVI値は変動する。
した指標である。両者は動脈硬化性血管障害の異なった側面
②ABI低値(狭窄&閉塞時)のCAVIは信用できない。③不整脈
を反映している。
により血圧測定できないことがある。などがあげられる。CAVI
今回、粥状硬化指標としてABIとTBI及びPVR検査、動脈壁硬
測定におけるポイントは、①心音マイクの装着に注意する。
化指標としてCAVI検査の実際と結果の診かた及び注意点を述
⇒出来るだけ大きく且つノイズの少ない所に②脈波のノイズ
べ今後の検査の一助のなればと考える。
が混入しないように。⇒カフを巻き直す&枕などの使用を③
【ABI検査とは】ABIはAnkle Brachial Pressure Indexの略で
CAVI極端な値となる時⇒四肢脈波の計測線を確認(tb,tbaの
日本語では 「足関節上腕血圧比」と言い動脈の詰まりの程度
チェック)③血圧は正しく測定されているか?⇒不整脈の混入に
を表す指標です。寝た状態で四肢の血圧を測定した場合、健
注意などを考えて検査しないといけない。
常人であれば各測定値は足首の方がやや高い値となる。しか
【まとめ】動脈硬化を測る検査は種々ある。ひとつの検査
し、動脈に狭窄部や閉塞部があると、その部分の血圧は低下
が異常無いからと言って動脈硬化変化がないとは言い切れ
する。このような狭窄や閉塞は下肢の動脈に発生しやすいの
ません。種々の検査には特性があり、患者に応じて使い分
で、下肢の血圧と上肢の血圧との比をとれば、狭窄や閉塞の
けが必要です。次に何を検査するか?を日々考えて検査を
程度を表すことができる。①末梢動脈疾患(peripheral
行う事が検査する私たち技師には何より大事な事だと考え
artery disease:PAD)の診断②潜在性心血管疾患のスクリー
る。
ニング③高血圧における評価などに用いられる。
【TBI検査とは】足関節以下の血行障害を評価するのに重要な
検査である。また足関節を含めて近位側の動脈硬化が激しい
糖尿病や維持透析症例においては、ABIが実際より高値となる。
226
その為、TBIが下肢虚血を評価するにあたって客観的指標に用
C-12 ランチョンセミナーⅫ
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227
C-13 ランチョンセミナーⅩⅢ
RFID を利用した採血室の最新システムの全体像
伊達 督史
株式会社テクノメディカ 医療ソリューション開発部
【はじめに】
検査室、各病棟等に読み取り装置を設置し、検体の払い
RFID ( Radio Frequency IDentification ) は、無線
出し、また受け入れ時に読み取ることで、検体の動き(検
タグ、IC タグとも呼ばれ、電波による個体識別を可能と
体の到着遅れ、抜け、順番飛び越し、等) をリアルタイ
するものである。
特長として一度に多くの RFID を非接触
ムで監視し、アラートを発生させ、未然に検査の遅れ、
で一括して読み取ることが可能であり、流通業界をはじ
検査もれを防止できる。さらに感染性等重要な検体に対
め多くの分野で使用されている。検体の識別には古くか
しては、より厳しいチェックをすることも可能である。
らバーコードが使用されてきたが、RFID を使用すること
これらの記録は保存され、適切なフォームでの提出がで
で、採血から検体検査の業務の中で様々な応用が可能と
きる。
なる。
【最新稼動状況】
【採血における RFID の利活用】
RFID を利用した現在の最新稼動状況、運用事例を紹介す
採血時の患者または採血管の取り間違えは、医療過誤に
る。
直結する重要な要因であるが、採血前の採血管照合は煩
・採血室での採血照合
共催セミナー
雑な作業である。
しかし採血管の RFID による識別が可能
・検査室での一括到着確認
になれば、1患者分の採血管を、トレイのまま採血台の
・採尿コップ提出(尿量自動検知)
リーダの上に置くだけで、すべての採血管を一瞬にして
・尿コップ手分注照合
検証し、正しい場合のみ患者呼び出しでき、手間をかけ
・検体自動搬送
ずに採血管の照合が可能となる。また、入院患者分一括
・病棟での採血照合
発行時の検証も可能である。
・病棟での検査室へ搬出確認
【採尿における RFID の利活用】
・蓄積されたデータでの検体管理
採尿カップの RFID 識別により、
尿検体の提出がリアルタ
・その他
イムで実施でき、採血システムとの連動により、採血時
【今後の展望】
に尿検体の提出が確認可能で、採尿漏れを事前に防止す
TRIPS を含め、RFID を使用した更なる展望を紹介する。
ることができる。
【RFID による検体到着一括確認】
検査室での検体受け入れ時は、バーコードの読み取りに
連絡先:045-948-1961
よる検体到着確認を実施するのが一般的であるが、時間
e-mail:[email protected]
のかかる作業である。検体の RFID 識別により、100 本立
のラックに入ったまま、約 4 秒で一括読み取りが可能と
なり、大幅な工数削減が実現できる。
【RFID による採血室、検査室間の検体自動搬送】
採血室から検査室への検体自動搬送を使用した運用の場
合、採血室からの検査室へ正しく搬送されているかどう
かの監視を RFID を利用して監視を行うことができる。
【RFID による検体管理】
検体の到着遅れや検体の紛失については重要な問題であ
るのにもかかわらす、検査室だけではなく他部署との責
任の分岐が困難で、
悩ましい問題であるのが実状である。
また、感染性の検体の紛失は、即バイオハザードのリス
クとなり、一刻も早く対応する必要がある。RFID 一括読
み取り装置と検体管理システムの連携により、採血室、
228
C-14 ランチョンセミナーⅩⅣ
乳がん検診の現状と、乳房超音波
乳房超音波検査の新しい視点
何森 亜由美
高松平和病院 乳腺外科
【我が国の乳癌の現状】
経年変化をうけにくい。
我が国の乳癌は年々罹患率が上昇しており、死亡者数も
②間を埋める、
浮腫状で膠原線維の疎な間質。
高エコー。
増え続けている。15人に一人が乳がんに罹ると言われ
経年変化や BMI により脂肪に置き換わる。
ており、早期発見• 早期治療が望まれている。
Point2「腺葉の重なりが判る。
」
対策型の乳がん検診は、1987 年に視触診にて開始。
2014 年に改訂された、日本乳腺甲状腺超音波医学会発
1998 年にはマンモグラフィ精度管理中央委員会が発足
行:乳房超音波診断ガイドライン改訂第3版では、①周
し、2000 年よりマンモグラフィ検診が導入されたが、残
囲間質 surrounding stroma ②浮腫状間質 edematous
念ながら未だに死亡率減少効果を得られていないのが現
stroma と名称が記載された。
状である。欧米では、1980 年代にマンモグラフィ検診が
これらの解剖学的な構造は、乳腺内部に等エコーの模
導入され、
死亡率を半分に減少させる成果を上げている。
様としてみられ、これまで「豹紋パターン」と言われて
日本と欧米の違いは、①受診率の違い:(欧米)8割以上
きた。この「豹紋パターン」には個人差があるため、意
vs (日本)4割以下 ②マンモグラフィ:(欧米)脂肪性乳腺
味も無くランダムに出現するように思われてきたが、こ
vs (日本)高濃度乳腺、が挙げられる。
うした解剖学的な理解をもとにすれば、小葉− 乳管を中
【乳房超音波検診導入の試み】
心に持つ乳腺構造の一部として観察する事が可能となる。
乳房超音波併用の乳がん検診導入の可能性について検
Ⅱ観察するもの
Point3 「連続性」等エコー構造物は乳管の走行を反映
している。
年に第1次解析結果(発見率、要精査率、中間期癌)が
Point4 「規則性」等エコー構造物は乳頭方向と腺葉境
Lancet に報告された。
界面方向の2つの方向性を持つ。
この研究は、全国 76,000 人を対象とし「マンモグラ
乳房は腺葉が重なり合って構成されている。経験上、
フィ単独群」と「マンモグラフィ+超音波併用群」の 2
腺葉が重なっている部位では腺葉境界面に向かって乳管
群を比較した、ランダム比較試験(RCT)である。一次解
構造が走行する。その為、小葉− 乳管を反映した等エコ
析の結果では「マンモグラフィ+超音波併用群」の方が
ー構造物には、乳頭方向と腺葉境界面の2つの「方向性」
発見率や感度は高いが特異度が低いという結果であった。
が観察される。とぎれとぎれに見えている斑状/索状の
超音波が高濃度乳腺乳房に有効である事は証明されつ
構造物は、全てがこのつながりの中に出てくるものであ
つあるが、技術には個人差があり、技術向上には一定の
る。
経験が必要であると言われてきた。また、乳房は他の臓
Ⅲ正常構造からの逸脱部の立体的検出
器と違い、
個人差/年齢差のバリエーションが多い中で、
検査時間のほとんどは乳房の何を見ているのか解明され
ないまま「隙間なくスキャンして低エコー病変を探し出
す」方法が長い間主流となってきた。
【解剖学的乳房読影】
近年、乳房超音波でみえる乳房正常解剖が明らかとな
共催セミナー
証する J-START(乳がん検診における超音波検査の有
効性検証に関する研究) が 2007 年より開始され、2015
Point5 「途絶え」腫瘤がある部位。病変が等エコーで
あっても指摘し得る。
Point6 「乱れ• 広狭不整」非腫瘤• distortion がある
部位。
解剖学的な「普遍性」と経年変化や脂肪化の「個別性」
を理解した観察は客観性があり、
病変の検出を容易にし、
った。そのため、腹部エコーや心エコーと同じように、
検査時間の短縮、術者の疲労軽減や技術向上、そして乳
乳房超音波にもメルクマールをもつ事が出来、
「何を見
腺超音波検査の有用性を向上させるものとなる。
ながら観察すれば病変に気がつく事が出来るか」が示さ
れた。
乳腺の正常構造を観察する為には、構造の歪みやたわ
Ⅰ新たな正常乳房解剖• 観察理解
みの無いプローブ走査が必要となる。乳房がたわむ仕組
Point1「乳房には2種類の小葉外間質がある」
みと乳腺の範囲を解剖学的に知っておく事が、精度の高
①小葉− 乳管を取り巻く膠原線維の密な間質。
等エコー。
い乳房観察につながる。
229
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