（平成22年度研究報告書）がん研究開発費（総括・分担）研究報告書 21－分指-7-② 口腔・咽頭がんに対する標準的な診断・治療法の確立に関する研究班主任研究者国立がん研究センター東病院林隆一研究成果の要旨頭頸部表在がんに対する内視鏡治療症例257件の集積結果では、58件については複数箇所の内視鏡切除が行われていた。Grade3以上の有害事象は15件（6％）に認められた。13件は喉頭浮腫であり8例に気管切開を要しており耳鼻咽喉科・頭頸科医と消化器科医の連携が必須と考えられた。下咽頭がんに対する喉頭温存手術の救済手術としての役割を検討するため放射線治療例356例を集積した。原発巣非制御例98例中救済手術が行われたのは46例であり喉頭温存手術例は7例のみであった。照射後救済時の喉頭温存手術の可能性は低いことが示唆された。舌がんT2N0症例を対象として予防的頸部郭清術の有用性について評価する。口内法で切除が可能であれば、その後適切な経過観察を行うことで後発転移に対して救済が可能であり、予防的頸部郭清術が省略できるということを明らかにする非劣性デザインとした。郭清群と非郭清群は無作為に割り付ける。嚥下機能評価では誤嚥の程度と口腔咽頭残留を各4段階評価し両点数の合計をスコアとする点数化法が得られた。スコアとOPSE計測値との相関係数は0.733と高く、さらに簡便な評価方法となる可能性が示された。研究者名および所属施設（分担研究報告書の場合は、省略）研究者名林所属施設および職名隆一国立がん研究センター東病院頭頸部腫瘍科・形成外科藤本分担研究課題科長保志名古屋大学医学部付属病院講師中・下咽頭がんの標準的な診断、治療法に関する研究口腔・咽頭がんに対する標準的な診断・治療法の確立に関する研究（術後嚥下評価）朝蔭孝宏東京大学医学部付属病院准教授小澤泰次郎愛知県がんセンター中央病院頭頸部外科診療医長口腔がんに対する標準的な診断・治療法の確立に関する研究口腔・咽頭がんに対する標準的な診断・治療法川端一嘉癌研究会有明病院口腔・咽頭がんに対する標準的な診断・頭頸科部長治療法の確立に関する研究標準的手術手技の指標について吉野邦俊大阪府立成人病センター耳鼻咽喉科主任部長中・下咽頭がんの標準的な診断、治療法に関する研究交付額（分担研究報告書の場合は、省略）年度平成22年度交付額（千円） 11,160千円＊班全体の交付額を記載。研究報告Ａ．研究目的頭頸部領域は多重がんの発生頻度が高く、口腔・咽頭がんに対する標準的な診断・治療法の確立がもとめられると同時に、非侵襲的で機能を温存した外科療法の開発が求められる。咽頭領域では咽頭がんハイリスク群に対する内視鏡スクリーニングの普及とNBIなどの診断技術の向上により表在がんが発見されるようになった。しかし、消化器科医と耳鼻科・頭頚科医との用語や定義の統一、表在がんに対する治療適応など解決されていない課題は多い。機能温存手術の適応や進行がんにおける再建手技について治療後の機能の観点から評価し標準化につなげること、また予防的頸部郭清術の適応について明らかにすることが本研究の目的である。Ｂ．研究方法 1．頭頸部表在がん診断・治療についての多施設における実態調査咽頭表在がんに対する内視鏡的治療はその適応が拡大しつつあるが、リンパ節転移をはじめとする病態は明らかでなく、また内視鏡診断も確立されたものはない。頭頸部表在がん診断・治療についての多施設の症例集積による調査研究は行われておらず、今後の保険適応申請も視野に入れ同一のフォーマットによる調査研究を計画した。 2．下咽頭がんに対する喉頭温存手術の救済手術としての役割に関する前向き研究咽頭がんに対しては近年、化学放射線治療が機能温存治療として広く行われている。下咽頭がんの喉頭温存手術の適応の多くは化学放射線治療の適応と重複するが、救済手術の際に喉頭温存が可能かどうかは不明である。救済時に喉頭温存手術ができないのであれば、照射による制御が困難と考えられる例では最初に温存手術を選択することを考慮する必要があるし、放射線治療を選択する際には、救済時には喉頭温存が困難であることを説明する必要がある。照射予定の症例について、喉頭温存可能かどうかをあらかじめ照射前に評価しておき、照射後の救済手術時に喉頭温存が行われたかどうか前向きに調査した。 3.舌がんStage I/II症例に対する予防的頸部郭清術の適応に関する研究舌がんでは筋層への浸潤が４mm以上、腫瘍の長径が3cmを越える場合にはリンパ節転移率は50% を越え、一般的に予防的頸部郭清術の適応とされる。原発巣が口内法で切除が可能な症例に対しては、一般的に経過観察を行い、再発を認めた時点で頸部郭清術が行われるが、その妥当性を検証した多施設での前向きの報告は本邦にはなく臨床研究を計画した。 4.進行口腔・咽頭がんに対する適切な再建術式の解析進行口腔・咽頭がんに対しては拡大切除と適切な再建手術が必要となる。しかし、切除範囲によっては機能保持が不確実になることもある。確実に機能保持が可能な切除範囲を提示することは標準的術式につながるものである。下咽頭がんを対象として喉頭温存と同時に嚥下機能が良好に保持された再建法を詳細に解析することで標準術式の確立を目指すものである。 5.嚥下機能評価に関する研究機能温存治療を目標に様々な治療法が開発されているが、その比較や評価の方法は定まっていない。嚥下機能の評価法としては嚥下造影検査が標準とされているが、その評価法は複雑かつ煩雑で実臨床にそぐわないもので普及に至っていない。頭頸部癌の臨床現場では1）リアルタイムでの評価が可能な簡便さ、2）経口摂取の再開や訓練開始の是非を判断できるリスク評価、の2 点が要求される。化学放射線治療群での嚥下機能低下が明らかとなり、嚥下機能評価において不顕性誤嚥の有無を重視することとした。Ｃ．研究成果 1．頭頸部表在がん診断・治療についての多施設における実態調査参加各施設すべての倫理審査を申請し承認を得、症例集積を行った。各施設で2008年12月までに内視鏡治療を行った頭頸部表在がん症例を対象とした。257件の内視鏡手術が集積された。257 件中58件については複数箇所の内視鏡切除が行われていた。病変数は332病変であり下咽頭253、中咽頭58、食道11、喉頭9、口腔1であった。手技の内訳は内視鏡的粘膜切除211件、内視鏡的粘膜下剥離術94件、内視鏡的咽喉頭手術7件、その他経口腔的切除などが14件であった。326病変中 81病変に対してAPC焼灼が単独ないしは内視鏡治療に併用されていた。切除時のルゴール散布は 97％で併用されていた。Grade3以上の有害事象は15件（6％）に認められた。13件は喉頭浮腫であり8例はGrade4で気管切開を要していた。死亡例は認めなかった。内視鏡で切除された腫瘍の最大径は15.9mm (2-55.3)、厚みは0.98mm (0.05-5)であった。表在がんであることからAPCが多用される傾向があるため、今後は内視鏡診断と進達度の評価を整備していく必要性が示された。重篤な合併症は少なく低侵襲の治療といえるが喉頭浮腫の頻度が高く、耳鼻咽喉科・頭頸科医と消化器科医の連携が必須と考えられた。 2．下咽頭がんに対する喉頭温存手術の救済手術としての役割に関する前向き研究 2006年8月より症例集積を開始し2010年6月までに356例が集積され目標症例に達した。照射前に喉頭温存手術の可能性について「可能」「おそらく可能」と評価されたのはT１：44/46(95.7%)、 T2：104/188(55.3%)、T3：9/68(13.2%)、T4：0/52(0%)であった。調査点での原発巣非制御例は 98例（「可能」10例「おそらく可能」16例「おそらく無理」22例「無理」50例）であり、そのうち救済手術が行われたのは46例（「可能」5例「おそらく可能」10例「おそらく無理」17例「無理」 14例）であり、救済率は46/98(46.9%)であった。46例のうち喉頭温存手術が行われた例は7例（「可能」2例「おそらく可能」2例「おそらく無理」1例「無理」2例）であった。救済手術のうち喉頭温存手術が施行された割合は「可能」2/5(40.0%)「おそらく可能」2/10(20.0%)「おそらく無理」 1/17(5.9%)「無理」2/14(14.3%)であり、照射後救済時の喉頭温存手術の可能性は喉頭癌よりかなり低いことが示唆された。その要因は、再発の発見が遅れているのではなく、合併症や重複がんの発生、リンパ節転移が切除不能などの要因が大きいと考えられた。今後も追跡調査を行い救済手術としての喉頭温存手術の意義について解析を行う。 3.舌がんStage I/II症例に対する予防的頸部郭清術の適応に関する研究 T2症例を対象として予防的頸部郭清術の有用性について評価する。口内法で切除が可能であれば、適切な経過観察を行うことで後発転移に対して救済が可能であり、予防的頸部郭清術が省略できるということを明らかにする非劣性デザインとした。郭清群と非郭清群は無作為に割り付ける。発生数が少ないため必要症例数に関しては統計学、疫学の専門家に依頼し現在プロトコールを作成している。 4.進行口腔・咽頭がんに対する適切な再建術式の解析下咽頭癌において術後機能に影響する因子は切除範囲では①披裂喉頭蓋襞が温存できるかどうか②全周性切除かどうか③切除上端の位置の3点があげられ、再建方法では①披裂喉頭蓋襞の高まりを再建できるかどうか②食物の通路としの再建の形態の２点があげられた。輪状後部がんや下咽頭から頸部食道にかけての腫瘍、後壁がんで上方が輪状軟骨レベル以下の下咽頭切除例で、喉頭の切除を伴わないものでは、下咽頭から頸部食道の十分な広さをもった通路を作成することで良好な嚥下機能が保持され、喉頭温存手術のよい適応と考えられた。再建材料は、厚みのない遊離空腸が第一選択となる。 5.嚥下機能評価に関する研究口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭の進行がん患者のうち、化学放射線治療21例と喉頭温存手術25 例を対象として、手術直後あるいは放射線治療終了時の嚥下造影検査、嚥下機能改善後の嚥下造影検査、のべ94回の嚥下造影検査を対象とした。造影検査の初回嚥下（5ml、40％バリウム）の所見を用いて、欧米における標準的評価法であるOPSE(oropharyngeal swallow efficiency),誤嚥の程度（A）、不顕性誤嚥の有無（S）、咽頭残留（R）の程度を評価した。誤嚥の程度と不顕性誤嚥の有無との間には非常に強い関連を認めたため、両者を統合して誤嚥の程度（As）とし、誤嚥なし、少量誤嚥(顕性)、少量誤嚥（不顕性）、多量誤嚥の4段階に再構成した。その上でAs, R を独立変数（各段階を表すダミー変数使用）、OPSE計測値を従属変数（基準）とした重回帰分析を行い、得られたAs,Rに対する回帰係数を整数に丸めて点数化した。その結果、程度が軽い方から順に、誤嚥の程度（As）は4,3,1,0点の4段階、口腔咽頭残留（R）は6,3,2,1点の4段階とし、両点数の合計をスコアとする点数化法が得られた。スコアとOPSE計測値との相関係数は0.733と高く、さらに簡便な評価方法となる可能性が示された。臨床像との比較から本スコアが低ければより詳細な評価に基づく嚥下訓練指導が必要と思われるが、今後は妥当性、信頼性の検討について多施設での共同研究を予定している。Ｄ．倫理面への配慮本研究における倫理面への配慮については以下の通りである。本研究に関わるすべての研究者はヘルシンキ宣言に従い、個人の人権が侵害されることのないよう配慮する。プロトコールスタディの際は、本研究への参加はあくまでも自由意思によるものであり、参加を拒否しても治療上何ら不利益を被ることはないこと、本研究への参加に同意しても、その同意はいつでも撤回できること、本研究への参加により治療上の不利益をうけることはないこと、などを明記した説明同意文書を用意する。研究対象となる患者には、主治医が説明同意文書を用いて説明を行い、患者から書面による同意を得る予定である。研究1については倫理審査委員会による承認を得た。研究2､3､4においてはセキュリティーを確保し個人情報保護を厳守する。各検査、治療の実施においては十分な説明のもと同意を得て行うものとする。Ｅ．研究成果の刊行発表外国語論文 1. Hayashi T, Muto M, Hayashi R, et al. Usefulness of Narrow-band Imaging for Detecting the Primary Tumor Site in Patients with Primary Unknown Cervical Lymph Node Metastasis. Jpn J Clin Oncol, 40(6):537–541, 2010 2. Daiko H, Nagai K, Hayashi R, et al, The Role of pulmonary resection in metastatic tumors from head and neck carcinomas. JJCO, 40(7):639-644, 2010 3. Daiko H, Hayashi R, Sakuraba M, et al. A Pilot Study of Post-operative Radiotherapy with Concurrent Chemotherapy for High-risk Squamous Cell Carcinoma of the Cervical Esophagus. JJCO, 41(4):508-513, 2011 4. Miyamoto S, Sakuraba S, Hayashi R, et al. Free Jejunal Patch Graft for Reconstruction After Partial Hypopharyngectomy With Laryngeal Preservation. Arch otolaryngol Head Neck Surg, 137(2):181-186, 2011 5. Morimoto M, Yoshino K, et al. Significance of Endoscopic Screening and Endoscopic Resection for Esophageal Cancer in Patients with Hypopharyngeal Cancer. Jpn J Clin Oncol, 40(10):938-943, 2010 6. Ando M, Asai M, Asakage T, et al. Metastases to the lingual nodes in tongue cancer: a pitfall in a conventional neck dissection. AN Larynx, 37(3):386-9, 2010 7. Yoshimoto S, Kawabata K, Mitani H et al. Analysis of 59 cases with free flap thrombosis after reconstructive surgery for head and neck cancer. ANLarynx, 37(2):205-211, 2010 日本語論文 1. 林隆一、化学放射線治療後遺残、再発症例に対する救済手術、日本気管食道科学会 61（2）：111、2010 会報