病気と薬感染症シリーズ─ e MRSA感染症学術指導東邦大学医学部第三外科教授炭山嘉伸耐性菌との半世紀の闘いペニシリンの発見以来半世紀、細菌感染症はほとんど征服され、もはや人類の敵ではないと思われた時期もありました。しかしやがて、抗菌薬に抵抗力をもつ細菌（耐性菌）が出現し、その耐性菌を克服するために新しいタイプの抗菌薬が作られると、それにまた耐性菌が出現するという追い駆けっこの状態が始まったのです。そして、こんなことをしていたら、ついにはどの抗菌薬も効かない病原菌が出現してくるのではないか、という危惧が持たれるまでになってきました。 1980年代になって、とうとうその怖れが現実のものとなったのです。 MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）の登場です。MRSAはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌という意味ですが、実際はメチシリンという抗生物質だけでなく、広くペニシリン系、セフェム系、アミノ配糖体系など多くの抗菌薬に耐性をもっている、大変治療し難い細菌です。この厄介な細菌の出現は、一時は医療界に大変なショックを及ぼしました。50年積み上げてきた抗菌薬治療のメリットが根底から崩れるかもしれないという瀬戸際に立たされたのです。この十年、MRSA感染症をいかに防ぎいかに治療するかが大きな課題として取り組まれてきました。そして幸いに、すこしずつ乗り越える道が見つかりはじめたのです。今回は、その歴史と現状をお伝えしたいと思います。 ■突然の発熱、下痢、多臓器障害！感染予防に第三世代セフェム系とアミノ配すでに欧米では1980年代前半から、術糖体系抗菌薬の投与を受け、手術の翌日に後や中心静脈栄養のカテーテルを留置したは回復室から病室にもどり、順調に回復し患者が、突然高熱をだし、どんな抗生物質ていくものと思われました。も効かずに悪化していき、ついには多臓器ところが術後3日目に、Aさんは突然高熱不全で死に至る、という、いままで経験し（38度、数日後には39度に達した）を発し、たことのない症例が報告されはじめました。さらに激しい下痢が始まったのです。下痢そして日本でも1985年頃からそれが出現は、水様便が4000pに及ぶという激しいしだしたのです。もので、Aさんの全身状態はあっというまに例えば── 悪化し、熱発後4日でショック状態に陥って 1987年の秋、ある病院で胃癌の全摘術しまいました。を受けたAさんの場合です。 3 Aさんは60歳、手術も問題はなく、術後便から検出された病原菌は黄色ブドウ球病気と薬感染症シリーズ─ e MRSA感染症菌で、ミノサイクリン以外（表1） MRSA腸炎症例 MRSA腸炎症例（表1）のほとんどの抗菌薬に耐性を示す、まさしくMRSA ℃ 39 38 熱型でした。つまり A さんは 37 MRSA腸炎という状態になっていたのです。臨床経過 ICUに移されたAさんには唯一の有効な抗菌薬と考 WBC 培養全と事態は悪化していき、 D I C シ腎呼ョ不吸ッ全不ク全 I 人 C工 U透析挿人管工換気呼吸不全死亡 I C U 抜管 25 ×10 3／mm 3 われましたが、翌日には腎機能の低下、ついで呼吸不手術処置えられるミノサイクリンが投与され、必死の治療が行下痢症状 15 WBC 糞便 MRSA MRSA MRSA 血液 MRSA MRSA 痰腎透析、気管内挿管での補 MRSA カンジダ MRSA 29 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 2 4 6 8 10 12 9／ 10／ 11／助呼吸を実施せざるをえなくなります。さらに4日後には全身的に出血原因となります。が起こりやすくなるDIC（広汎性血管内凝固）しかし元来、MRSAもその一種である黄も起こってきました。多臓器不全（MOF）色ブドウ球菌というのは、強毒菌とはいっという極めて重篤な状態です。ても、普通に人間の鼻腔や喉などに常在し血小板輸血や全血輸血、ステロイド投与ているごくありふれた細菌なのです。そのなどで一時はもちなおすかに見えましたが、状態では格別の毒性を発揮するわけではあ結局、発症後36日（術後39日）でAさんはりません。これが、傷とか、体力低下で免死亡するに至ったのです。（表1）疫機能が下がるといったチャンスに生体に Aさんのこの不幸な事例が、典型的な MRSA感染症の姿なのです。入り込み増殖すると、重大な事態を引き起こすことになるのです。最初の抗生物質であるペニシリンがこれを制圧し、人類に大きな福音をもたらしま ■MRSAの病態した。しかしやがて、ペニシリンの重要な化学この例でわかるように、MRSA感染症と構造であるβラクタム環を破壊するペニシいうのは、単に、菌血症や手術部位の炎症リナーゼという酵素を持つ耐性菌が増加し、が、抗菌薬が効きにくいために長引く、な治療の有効性に不安がもたれる事態になりかなか治らない、といった簡単なものではます。これには、グラム陽性菌に強い抗菌ないのです。力をもち、ペニシリナーゼで無効化されな病原菌である黄色ブドウ球菌はグラム陽性の強毒菌に分類されます。強い毒性をもつ菌体外毒素を分泌し、トキシックショックなどの危険な症状を起こします。い第一世代セフェム薬が登場してその危機は乗り越えられます。その後、第一世代セフェム系よりもさらに広い抗菌スペクトルをもつ第二世代、第また、腸管内で増殖したMRSAは、門脈三世代のセフェム系抗菌薬が開発され、広血流やリンパに乗って肝臓、さらには全身のく使われるようになりました。抗菌スペク臓器組織に流れ着いて、そこでトラブルをトルが広く多くの細菌に効果がある方が、引き起こします。bacterial translocation いろいろな感染症をよりよく抑えられるだと呼ばれる現象で、致命的な多臓器不全のろうと考えられたからです。 4 しかし、第二世代、第三世代セフェム薬はグラム陰性菌に抗菌力が強く、どちらかこれを防止するためには、細菌汚染防止の厳重な病棟管理が必要になります。といえばグラム陽性菌への抗菌力は弱いと ……新人看護婦のBさんも、赴任早々大きいう問題点がありました。1980年代に入な経験をしました。ステーションにいくとると、これを反映してか、感染症の起炎菌まず「一処置一手洗い」という大きな張りとして一時は制圧されたかに見えたグラム紙に気付きました。そして婦長から「一人陽性菌が再び復権してきたということが報の患者さんの処置が終わったら、次に移る告されるようになります。それに合わせて、前に必ず手洗いをして下さい」といい渡さ MRSA感染症の報告も増えてきます。れたのです。これは何を意味するのでしょう？ Bさんは内心「え？」と思いました。言葉通りなら、病棟を巡回して30人の患者さんを処置したら30回手を洗わなければなりま ■MRSAとの闘いq 院内感染対策 MRSA感染はなぜ起こるのでしょう？せん。ひょっとしたら、一日数百回手洗いしなければならないことになります。「そんなのあり？……」しかし事実これが必要だったのです。試一番簡単に考えられることは、どこかでしに、手術手洗いなみに十分に除菌手洗い黄色ブドウ球菌の遺伝子が突然変異し、抗をして、寒天培地に手指を押しつけて除菌菌薬に強い耐性を獲得し、その細菌が病院の状態を確かめます。その上で一人の患者内に入り込み、患者から患者へ、医療スタさんの処置をして、また培地に手指を押しッフから患者へ、見舞客から患者へ……なつけます。どと伝染していく、というパタンです。いわゆる院内感染です。事実、一例としてある病院のある病棟でのMRSA感染症の起こった様子をみると、同じ時期に同じ病室で複数発症している、という事例が4例あります。細菌の型もそれぞれ一致しているので、これは患者→患者、あるいは患者→スタッフ→患者というような院内感染だろうと考えられました。（表２の部分）（表2）MRSA感染症発症状況この二つの培地を培養してみると、処置 87.9 ∼ 88.2 単独発症 5名同時期同室発症 2名（1例) 88.3 ∼ 88.8 単独発症 6名同時期同室発症 5名（2例) 88.9 ∼ 89.2 単独発症 4名同時期同室発症 2名（1例) 89.3 ∼ 89.8 単独発症 5名同時期同室発症なし 89.9 ∼ 90.2 単独発症 6名同時期同室発症なし前の手指からは全く細菌は検出されませんが、処置後の手指を押しつけた培地には掌の形に沢山のコロニーが出来て、簡単な患者さんの処置でも大量の細菌が付着することが証明されます。しかも、細かく同定すると、それらの細菌はほとんど患者さんの着衣やシーツ、皮膚からのものだということが分かります。 5 病気と薬感染症シリーズ─ e MRSA感染症さらに、MRSA肺炎のような咳をする患（表3）抗菌薬と腸内細菌の変化 ─ 第三世代セフェム薬投与 ─ 者さんだと、周辺の空気中の塵からも log MRSAが検出されます。（黄色ブドウ球 11 菌は比較的乾燥に強く、塵にのって伝播 10 するのです） 9 生菌数︶ CFU/g 全好気性菌 8 腸球菌属 7 MRSA 全嫌気性菌 6 5 ︵ 4 3 B B 大腸菌 2 バクテロイデス属 ≦1 mean±SD ラット n＝5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 （日）第三世代セフェム薬投与そのようなことで、MRSA院内感染を防ぐためには、医師や看護婦などの手指の厳重な消毒や、塵の飛散の防止、清掃、（表4）抗菌薬と腸内細菌の変化 ─ メトロニダゾール ─ それにMRSA排菌患者の隔離が大切です。 log 11 10 ■MRSAとの闘いw 手厚い治療がなぜ？生菌数︵院内感染防止の努力がはっきり結果と CFU/g ︶もう一度「表2」を見て下さい。 8 6 5 4 院内感染が推定される「同時期同室」の 3 しかしおかしいですね。院内感染は無くなったはずなのに、やはりMRSA感染症は単独発症というかたちで起こり続け大腸菌腸球菌属 7 なって現れています。表の前半にあった、発症が、後半では全くなくなりました。全好気性菌全嫌気性菌 9 MRSA バクテロイデス属 2 ≦1 mean±SD ラット n＝5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 （日）メトロニダゾール投与ています。これはどういうことなのでしょうか？これらの症例は大部分がセフェム系の第ム薬を与えます。すると糞便中の細菌叢が二世代、第三世代が使われています。この大幅に変化します。大腸菌と嫌気性菌のバような比較的グラム陽性菌に弱くて広領域クテロイデスフラジリスが大幅に減少し、の抗菌薬を使ったことがMRSA発症と何か MRSAが急上昇したのです。また、メトロ関係していないのでしょうか。ニダゾールという一部の原虫類や嫌気性菌その検討のために、一連の基礎的な実験が行われました。 MRSAを腸管に住み着かせたラットを使います。このラットに広領域第三世代セフェに限定した効果をもつ薬剤を投与した場合は、嫌気性菌のバクテロイデス類だけが急減し、MRSAはほとんど変化しません。（表3,4） 6 こういった多方面の検討によって、広領域抗菌薬を使うと、場合によってはMRSA が急激に増加する場合があることが分かっ多種類の細菌に対して抗菌力のある「広てきました。メトロニダゾールなどのよう領域抗菌薬」は、広い範囲の細菌を抑制出に、有効範囲が狭くて、一種類程度の細菌来た方が感染症をよりよく押さえ込めるだしか減らさない場合は、MRSAはほとんどろう、という観点から開発され使われるよ影響を受けません。しかし、広領域で2種類うになりました。しかし、事態は一部で逆以上もの細菌が減少すると、MRSAがそのの結果を招いたのです。広範囲の抗菌力か間隙をぬって増加するのです。らもこぼれでた、MRSAのような厄介な細これは、ある意味で当然の結果といえます。腸管という限られた空間の中で、多種菌が増殖してしまう、ということになりました。多様の細菌が、一定の栄養を取り合って、おそらく、人間と、人間がお腹にかかえ競合共存しているのです。もし、広領域のる腸内細菌とは、数百万年の歴史の中で、抗菌薬を投与して、その中の多数の細菌をおたがいにメリットを分け合って共存して殺してしまったら、競争相手がいなくなっいく「協定」を作り出していったのです。たMRSAのような生き残りが、残りの栄養細菌は、腸管に住まわせてもらうかわりに、を独占して急増殖するでしょう。競争相手宿主に危害は及ぼさない、宿主の人間も住を殺してしまう、つまりバランスのとれてまわせて栄養を分け与えるかわりに、腸のいた腸内細菌叢を大きく攪乱するのは大変調子を整え、外来の危険な細菌などが入り危険なことなのです。込むのを防いでもらう、という相互互恵の感染経路がはっきりせず、病棟のあちこちで散発的に発症するMRSA感染症は、ひょっとすると、患者さんが本来もっていたものなのかもしれません。一人の患者さんがもっている黄色ブドウ球菌という群の中には、少しずつ異なったいろいろな遺伝的性質をもったものが混じっているはずで、その中にMRSAのようなものが潜んでいてもおかしくはありません。普通の状態だと、お互いが競合牽制しあって、ある一つの性質をもったものだけが大増殖することは抑えられています。しかし、抗菌薬などで競争相手がいなくなると、MRSAのような特別なものが暴走するというわけです。 7 ■人間と自然環境の共存協定です。これを一方的に破棄すれば、もめ事が起こるのは当然です。病気と薬感染症シリーズ─ e MRSA感染症それはちょうど、今大きな（表5）MRSA感染症対策関心を集めている環境問題と似ています。人間vs腸内細菌は、人間vs森林、人間vs海洋、 1)手洗いなどの厳しい感染防止手順の実行 2)抗菌薬使用への配慮 q術後感染を防ぐためには、手術対象臓器の常在細菌の1∼2種に人間vs大気などと同じです。限定した抗菌薬を使う。（広領域を濫用しない）共存し利用し合う関係です。 w大きな手術、弱っている患者、高齢者でも感染予防薬の選び方一方的に相手を無視したり酷は変えない（qの原則に従い、狙い狙いの抗菌薬を使う）使したりしようとすると、必ず手痛いしっぺ返しを食らいます。 e術中から投与を始め、術後2−3日間投与にとどめる。 3)抗菌薬の種類上部消化管手術というわけで、この病院で食道、胃、十二指腸、胆嚢………セファゾリン 1.0g×2／日はMRSA感染症を防ぐガイド下部消化管手術ラインを策定しました。（表5）大腸、虫垂、肝、膵臓………セフォチアム 1.0g×2／日その結果、MRSAの発症は大幅に抑制されました。当初 5％前後に達していた発症率穿孔性腹膜炎………フロモキセフ 0.5−1.0g×2−3／日 4 ) 3日を過ぎて感染症の徴候があれば、一歩進んだ感染治療の体制に入る。が1％以下になったのです。 MRSAの防止には、これ一つやれば、というような決め手はありませ上回る「超MRSA」が出現してくるでしょう。ん。MRSAを殺しきる強力な抗菌薬を開発環境と共存する人間のあり方に配慮したするというのも、確かに緊急避難的な方法多様の試みの積み重ねだけが、いい結果をとしては必要かもしれません。しかしそれはもたらすものと考えられるのです。根本的解決にはなりません。必ずその薬を（編集部）（表6）MRSA感染症発症推移 20％術後感染発症率 N.S. 10％ ※P＜0.01 1987.9 1988.3 1988.9 1989.3 1989.9 1990.3 1990.9 1991.3 1991.9 1992.3 1992.9 1993.3 1993.9 1994.3 1994.9 1995.3 1988.2 1988.8 1989.2 1989.8 1990.2 1990.8 1991.2 1991.8 1992.2 1992.8 1993.2 1993.8 1994.2 1994.8 1995.2 1995.8 ∼ ∼ MRSA対策・手洗いの励行 ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ ∼ ・MRSA患者の隔離・予防的投与抗菌剤の指定・第三世代セフェム薬の・リカバリー室の定期的・周術期管理の再検討制限消毒 ∼ ∼ ∼ ∼ MRSA 腸炎発症率 ∼ ∼ ∼ MRSA感染発症率 ∼ 術後感染発症率（表類のデータの出典：東邦大学医学部第三外科教室） 8