新規機能性パラジウム触媒の開発と既存の不均一系

新規機能性パラジウム触媒の開発と
既存の不均一系白金族触媒が潜在的に保有する未知の機能性開拓
岐阜薬科大学
佐治木
弘尚
1. はじめに
近年の有機合成化学では，効率的でグリーンな合成法の開発が望まれている.しかし既存
製造プロセスには，化学量論的反応剤を必要としたり，無機塩類を多量に副生するなど原
子効率的問題を有する反応が多い.合成プロセスの「グリーン化」には効率の高い新規選択
的触媒あるいは触媒反応の開発が極めて重要である.1 触媒は「均一系触媒」と「不均一系
触媒」に大別されるが，特に不均一系触媒は反応混合物からの分離が容易で，再利用の可
能性が高いため環境負荷低減型反応工程の構築に有用である.
我々は，不均一系機能性パラジウム触媒の創製とともに，Pd/Cをはじめとする既存の不
均一系白金族触媒における新しい機能性を開拓すべく研究を行っている.本講演では，「機
能性パラジウム触媒の開発例」として，官能基選択的接触還元触媒として既に市販されて
いるPd/C－エチレンジアミン複合体触媒[Pd/C(en)]2 並びにPd－フィブロイン触媒(Pd/Fib) 2
について概略を示した後、最近開発に成功したアルキン部分水素化触媒であるパラジウム
－ポリエチレンイミン(Pd/PEI)3 の開発と適用性について紹介する.また、「Pd/Cの新規機能
性開拓の例」として，フェノール性水酸基簡便除去法の開発、ニトリルをアルキル化剤と
したアミン類の還元的アルキル化法並びに芳香族アミノ化反応の開発とトリアリールアミ
ン合成法への適用について順次概説する.
2. 触媒毒の積極的利用による不均一系官能基選択的接触還元触媒 Pd/C(en)の開発
パラジウムに代表される触媒には反応の進行を妨げる触媒毒の存在が知られている.
様々な硫黄化合物やアミン類などの孤立電子対を有する求核試薬が触媒毒の代表である.
本来触媒毒は反応に対してあまり好ましいものではないが、触媒毒を利用することで選択
的な接触還元が達成される場合がある.代表的なものとして、アルキンの部分水素化反応に
用いられる Lindlar 触媒と、酸塩化物を選択的にアルデヒドへと還元する Rosenmund 還元
法（Pd/quinoline-S）が挙げられる.4
当研究室では、Pd/C を用いた接触還元系に、弱い触媒毒として知られる窒素性塩基（例
えばアンモニア、ピリジン、酢酸アンモニウム）を添加すると、Pd/C の接触還元能が低下
し、アルキルベンジルエーテルの水素化分解が完全に抑制され、同一分子内に共存するオ
レフィン、アジド、ニトロ、
5% Pd/C
N-Cbz、ベンジルエステル等、 Ph
OBn
H2 (balloon), rt
Ph
OBn
他の還元性官能基のみが選択
NH3, pyridine or
的に還元されることを見出し、BnO
NH4OAc (0.5 equiv)
BnO
NH
NCbz
(85－98%)
ベンジルエーテル存在下での
官能基選択的接触還元法とし
Scheme 1
て確立した.5
しかしアミン類を添加した条件下では，芳香族ベンジルエーテル（フェノール性水酸基
のベンジル保護基）の水素化分解は容易に進行したため，これを抑制すべく更なる検討を
行った.その結果，Pd/C とエチレンジアミンをメタノール中長時間撹拌することで，触媒毒
として用いたエチレンジアミン(en) が Pd 金属に配位した複合体[Pd/C(en)]を単離すること
に成功した.6
Pd/C(en)は，(1)不均一系触媒であり濾過のみで反応系から除去できる，(2)乾燥状態でも
Pd/C に見られる自然発火性を示さない，(3)通常の試薬瓶中で長期間保存しても活性に変化
はない，等の特長を有する.
さらに，脂肪族ベンジルエ
OBn
OBn
(91%)
5% Pd/C(en)
ーテルのみならず芳香族
MeO
H2 (balloon)
MeO
ベンジルエーテル，ベンジ
MeOH, rt, 24 h
CH CH2
BnO
Et
ルアルコール,7 脂肪族ア BnO
8
ミンの N-Cbz 基, エポキシ
O
OH
ド 9 及びシリルエーテル 10
10% Pd/C(en)
H2 (balloon)
に対する水素化分解活性
MeOH, rt, 24 h
が消失しており，これらの
(91%)
官能基存在下，他の還元性
CO2H
CO2Bn
5% Pd/C(en)
官能基を選択的に接触還
H2 (balloon)
H
H
THF, DMAP, rt, 3 h
元することが可能であ
N
N
Cbz
(75%) Cbz
る.11 Pd/C(en)は市販の不
O
O
5% Pd/C(en)
均一系触媒である Pd/C に
H2 (balloon)
O(CH2)3
HN
O(CH2)3
「官能基選択性」という新 O2N
O THF, DMAP, rt, 3 h 2
O
(100%)
たな機能を付与したもの
10% Pd/C(en)
H2 (balloon)
であり，再利用可能なこと
Ph
OTBDMS
OTBDMS
Ph
MeOH, rt, 24 h
(93%)
から現在広範に利用され
ている.12
Scheme 2
3. Pd－フィブロイン触媒(Pd/Fib)の開発
４０年ほど前に赤堀・和泉らは人工酵素の創製を目指して Pd を吸着させた絹－Pd 触媒
を調製し，接触還元条件下におけるイミンの不斉還元を行っている.13 しかし，触媒が高温・
高圧・強酸性条件下で調製されて
rt
Fibroin
Pd(OAc)2
Pd(0)/Fib + HCHO + 2AcOH
Pd(OAc)2/Fib
おり,立体選択性並びに再現性に
MeOH
MeOH, rt
O
乏しく，実用的に使用されること
O
はなかった.これはタンパク質の
Ph
Ph
変性あるいは切断に起因するもの
Cl
Cl
と考えられる.今回我々は，
CO2Bn
CO2Bn
2.5% Pd/Fib
Pd(OAc)2 をメタノールに溶解し
H2, MeOH, rt
N3
H2N
た後，白色のフィブロインを浸し
(92－100%)
て常温・常圧下４日間放置するの
NHCbz
NHCbz
みで，Pd(OAc)2 のフィブロイン繊
維への定量的な吸着と同時にメタ
Scheme 3
ノールを還元剤とした０価 Pd へ
の還元が進行し，黒色の Pd－フィブロイン複合体触媒(Pd/Fib)が得られる事を見いだした
(Scheme 3).14 Pd/Fib 触媒は，(1)室温下通常の試薬瓶中で長期間保存することができ，(2)発
火性を全く示さず，(3)反応後は目の粗い濾紙で濾過するのみで触媒を除去できるといった
特長を有しており，Pd/C や Pd/C(en)を触媒とした場合に容易に還元される芳香族ケトン，
芳香族ハロゲン，ベンジルエステル及び芳香族アミンの Cbz 保護基に対する還元活性も消
失している.従ってこれらの官能基存在下にオレフィン，アセチレン及びアジドを極めて選
択的に還元することができる触媒である.15
4. アルキン部分水素化触媒パラジウム－ポリエチレンイミン（Pd-PEI）の開発
アルキンからアルケンへの選択的部分水素化は合成化学的有用性のみならず、触媒の選
択性発現といった観点からも興味が持たれる.一般にアルケンの水素化はアルキンの水素
化よりも速く進行するため、アルキンからアルケンへの選択的部分水素化は極めて困難で
ある.これまでに確立された唯一の方法として、鉛を触媒毒として用いた Lindlar 触媒があ
る.4 しかし鉛の毒性により環境負荷が高く、また一置換アルキンには適用ができないとい
った欠点を有している.そこで我々は、Pd/C(en)のコンセプトを更に発展させ、分子内に多
数の窒素性塩
基を有するポ
H2
Ar
Ar
vaccum
pump
リマーである
PEI-MeOH
ポリエチレン
Pd(OAc)2
1.Deaeration,
イミンを担体
1.rt, 24 h
48 h
PEI-MeOH
Pd-PEI
catalyst
2.MeOH
かつ触媒毒と PEI
2.Concentrated
Pd(OAc)2
in vacuo
した，パラジウ
ム－ポリエチ
レンイミン
Figure 1
(Pd-PEI)触媒の触媒活性に興味を抱き開発に着手した.
あらかじめ脱気した PEI (2.11 g)を MeOH (100 mL)に溶解し、得られた PEI-MeOH 溶液を
Pd(OAc)2 (1 mmol)の入ったナスフラスコに加える.Pd(OAc)2 が均一に溶解した後、水素置換
を行い室温下 24 時間撹拌後、MeOH を減圧留去し、得られた残渣を減圧下乾燥することで
Pd-PEI 触媒を調製した(Figure 1).得られた Pd-PEI 触媒のアルキンに対する還元活性を検討
すべく、ジフェニルアセチレンを基質と
Ph
Ph
Ph
CO2H
Ph
CO2Et
して接触還元反応を行った.その結果、
97 %
96 %
94 %
MeOH と Dioxane の混合溶媒を用いるこ
OH
とで、目的とする cis-スチルベンを高選
OH
HO
択的に得ることができた.本法は多様な
3
3
2
二置換アルキンに適用可能であり、いず
100 %
100 %
100 %
れも高選択的に対応するアルケンを得る
Figure 2 Partial Hydrogenation of di-substituted Alkynes
ことができた(Figure 2).
次に、Lindlar 触媒では達成困難な一置換アルキンの部分水素化反応への適用を検討した.
その結果、溶媒として AcOEt-Dioxane 混合溶媒を用いることで、アルケンからアルカンへ
の還元が抑制され、高選択的に一置換アルケンが得られた.また Lindlar 触媒を用いた場合
には、Cbz 基等の還元性保護基は容易に脱保護されるが、Pd-PEI 触媒では、還元性保護基
を脱保護することなくアルキンのみを部分水素化することにも成功し、本触媒の有用性を
拡大することができた(Figure 3).
Pd/PEI，Pd/Fib，Pd/C(en)及び Pd/C の使い分けにより，Figure 4 に示す種々の還元性官能
基間での選択的接触還元が可能となり，従来不可能であった特異的な官能基変換を可能と
した.
OH
OBn
96 %
93 %
R-OTBDMS (TES)
OH
Ph
91 %
Reducible functionalities
Pd/C
NHCbz
Pd/C(en)
88 %
R-CO2Bn
R-OBn
epoxide
CO2H
84 %
CO2Bn
84 %
HO
alkyl-N-Cbz
100%
Figure 3 Partial Hydrogenation of mono-substituted Alkynes
Benzyl alcohol
aromatic-N-Cbz
ArCOR
Pd/Fib
olefin
Ar-X
Ar-NO2
Pd/PEI
R-N3
acetylene
Figure 4 Reducible Functionalities
5. Pd/C を触媒としたフェノール性水酸基簡便除去法の開発
フェノール性水酸基は天然物や医薬品をはじめとする、生物活性物質の部分構造である
ため、水酸基を除去した誘導体の合成は、構造活性相関的見地から重要である.容易に入手
可能なフェノール誘導体から、フェノール性水酸基のみを簡便に除去する手法が開発され
れば、全合成経路の短縮や化合物ライブラリーの作成等に極めて有用であるが、フェノー
ル性水酸基は安定な官能基であり、除去は一般に困難である.従って、フェノール性水酸基
を持たない化合物は小分子量のシントンから多段階工程を経て合成していく必要があった.
一方、フェノール性水酸基の直接除去法に関しては報告例は少ないものの、水酸基をテト
ラゾリール化 16 やイソウレイル化 17 して脱離性を高めた後に除去する方法や、トリフレー
ト（TfO）18 やトシレート（TsO）19 に代表されるスルホン酸エステルへと誘導し、還元的
に除去する方法が知られている.しかし、いずれも基質適用性が低い、脱離基の加水分解が
併発するといった問題点を有している.我々は穏和な新規フェノール性水酸基除去法を見
出し、その一般性を確立した.
5-1. Pd/C-Et2NHを触媒とした接触還元条件下でのフェノール性水酸基の除去反応
変換が容易で、種々の化学反応条件下安定であり、取り扱いやすいメタンスルホン酸エ
ステルを脱離基として、Pd/C を用いた接触還元条件下、添加物及び溶媒等を工夫すると、
効率的に脱メタンスルホニルオキシ化、すなわち水酸基の除去が進行することを見出した.
すなわち、メタノールを溶媒として、ジエチルアミンを添加することで、脱メタンスルホ
ニルオキシ化が効率的に進行し、高収率で対応するフェノール性水酸基除去体が得られた
(Table 1).
Table 1
Pd/C-Et2NH-Catalyzed Reductive Cleavage of OMs Groups in the Presence of H2
10% Pd/C, Et2NH
Ar OMs
Ar OH
Ar H
MeOH, rt
H2 (balloon)
Time (h)
Substrate
Yield (%)
Subtrate
Time (h)
Yield (%)
31
91
29
99c
24
94c
58
79d
OMs
89
CH2CO2Me 4
MsO
OMs
CO2Me
87
1
OMs
N
H
Bn
CO2Bn
91a
19
MsO
OMs
OMe
O
90b
17
MsO
MsO
a
OMe
Hydrogenolysis of benzyl ester was also occured. b1,3-Diphenyl-2-propanol was obtained. c10% Pd/C (20 wt%), Et2NH (2.0 equiv)
10% Pd/C (40 wt%), Et2NH (4.0 equiv)
d
5-2. Pd/C-Mg-MeOH系による脱トリフルオロメタンスルホニルオキシ化
次に脱離性の高いトリフレートを用いたところ、アルゴン雰囲気下、触媒である Pd/C と
Mg 金属をメタノール中撹拌するのみで、脱トリフレート化が進行することを見出した
(Table 2).20
Table 2 Reductive Cleavage of Aryl Triflates Using Pd/C-Mg in the Absence of H2
Ar OH
Ar OTf
10% Pd/C, Mg
MeOH, rt, Ar, 24 h
Ar H
Without H2
Entry
Substrate
Yield (%)
Entry
95
6
OMe
1
TfO
2
OMe
OMe
TfO
OMe
Yield (%)
Substrate
CH2Ph
98
TfO
OTf
89
7
90
8
88
9 TfO
90
OMe
3
TfO
4 TfO
NHCOMe
5
93
OTf
CH2CO2Me
MeO
CH2Ph
99
TfO
10
TfO
C3H5
80
－
(79% conversion)
Table 3 Determination of the Hydrogen Source
また、水素源
を明確にする目
OMe
OMe
10% Pd/C (10 wt%), Mg (1.2 equiv)
的で重メタノー
TfO
OMe
X
OMe
Methanol, Ar, 24 h
ルを溶媒として
OMe
OMe
検討したところ、
Entry
Methanol
X
本反応ではメタ
CH3OH
H
1
OH
CD
ノール水酸基の
H
2
3
CH
OD
D
3
3
水素が導入され
CD3OD
D
4
ていることが明
らかとなった
OMe
D
PhH2C
OMe
（Table 3）.さら
D
D
に、重水素源と D
OMe D
D
a
81%, 24 h
95%, 18 h
84%, 24 h
64%, 24 ha
83%, 12 hb
して比較的安価 86%, 4.5 h
な CH3OD を用 a 0.01 equiv of NH4OAc was added. b 2.4 equiv of Mg was used.
Figure 5
いることで、
様々な基質への位置選択的重水素標識化が可能である.従って、本反応は芳香環上水酸基置
換部位への選択的な重水素導入法としての応用も可能である（Figure 5）.
5-3. 酢酸アンモニウムの添加効果
本反応は、一般に電子供与性基が置換した基質に対して適用可能であるが、Table 2,
Entry 10 に示すように反応性が低い場合や、電子求引性基が置換した基質ではトリフレー
トの加水分解が併発する.そこで、反応性の向上、並びに基質適用性の拡大を目的として、
添加物による加速効果を検討した.
Table 4
Effect of Additive
Additive
MeO
C3H5
10% Pd/C (10 wt%), Mg (1.2 equiv)
TfO
MeO
H
MeOH, Ar, rt
1
Entry
Additive
C 3H5
2
Time (h)
1:2
21 : 79
1
none
24
2
AcOH (0.1 equiv)
11
3
AcOH (0.01 equiv)
24
27 : 73
4
TFA (1.2 equiv)
24
59 : 41
5
HCl-MeOH
24
91 : 9
6
NH4OAc (0.01 equiv)
1
0 : 100
7
NH4OAc (0.001 equiv)
24
7 : 93
8
NaOH (1.2 equiv)
24
－(hydrolysis)
9
Et3N (1.2 equiv)
24
0 : 100
98 : 2
その結果，酢酸の添加によって反応性の向上が認められ（Table 4, Entries 2, 3）、0.1 当量
以上添加することで脱トリフレート化が完結することが明らかとなった.しかし、TFA や塩
酸等の強酸、NaOH や Et3N 等の塩基の添加は反応を抑制した（Entries 4, 5, 8, 9）.一方、酢
酸アンモニウムはほぼ中性の塩であるが、基質に対してわずか 0.01 当量の添加で反応性が
著しく向上し、室温下わずか 1 時間で反応が完結し脱トリフレート体、すなわちフェノー
ル性水酸基が脱離した生成物のみが得られた(Entry 6).20
次に酢酸アンモニウムの添加効果を利用して、基質適用性の拡大とともに反応時間の短
縮、収率の向上について詳細に検討した.その結果、いずれの基質においても、脱トリフレ
ート化反応は極めて効率的に進行し、対応する脱トリフレート体を短時間,高収率で得るこ
とができた.
尚、最近の検討で、本反応はメシレートの脱離反応にも適用が可能となったので、併せ
て報告する予定である.
Table 5
Pd/C-Catalyzed Reductive Cleavage of Aryl Trifrates in the Presence of Mg and NH4OAc
NH4OAc (1.0equiv)
10% Pd/C , Mg (1.2 equiv)
R
OTf
Entry
Substrate
R
H
MeOH , Ar, rt, Time
Time (h)
Yield (%)a
Entry
1
99
7
1
89
8
0.5
95
9
Substrate
Time (h)
Yield (%)a
1
94
0.5
83
1
92
0.5
84
2.5
92b
24
100c
OMe
1
TfO
TfO
OMe
OMe
2
TfO
OMe
TfO
CH2CO2Me
OMe
MeO
C3 H5
3
TfO
TfO
OTf
4
TfO
NHCOMe
1
97
10
MeO
CH2Ph
5
0.5
95
CO2Me
11
TfO
TfO
CH2Ph
6
F
0.5
OTf
98
12
TfO
a Isolated yield. b 3.0 equiv of NH4OAc was used. c Reaction was performed without NH4OAc and determined by GC/MS because
of the low boiling point of the product.
6. ニトリルをアルキル化剤としたアミン類の選択的アルキル化法
２級アミン類の従来合成法として,アルキルハライドによる１級アミン類の直接アルキ
ル化法やカルボニル化合物を用いた還元的アルキル化法が用いられているが，３級アミン
や４級アンモニウム塩の副生とともに等量の無機塩の生成等が欠点である.
本節では，Pd/C の「新規機能性開拓」の一例として，ニトリルをアルキル化剤とした Pd/C
触媒下におけるアミン類の選択的アルキル化法について紹介する.
芳香族アミン類の選択的モノアルキル化
10% Pd/C
アセトニトリル中アニリンを基質とし
H2 (balloon)
HO
NH
て 10% Pd/Cを触媒とした接触還元を行
MeOH, rt, 24 h
(quant)
ったところ，アニリンのモノエチル化が TESO
N Cbz
10% Pd/C
H2 (balloon)
効率よく進行することが明らかとなった.
TESO
N Et
MeCN, rt, 24 h
さらに，アルキル化剤であるアセトニト
(98 %)
リルの当量数並びに溶媒について検討を
10% Pd/C
行ったところ，メタノール中試薬量（２
H2 (balloon)
PhNH2
PhNHEt
MeCN (2 equiv)
～５当量）のアセトニトリルを用いた場
(98 %)
MeOH, rt, 24 h
合にもモノエチル化は定量的に進行した
Scheme 3
（Scheme 3）.
そこで種々の芳香族アミンやニトリルを用いて検討したところ，いずれも反応は高収
率・高選択的に進行しモノアルキル化体(ArNHCH2R)を得ることができた.21 なお反応性が低
い場合には，ニトリルを蒸留するか水素圧の上昇もしくは酢酸アンモニウムの添加により
収率が改善された.なお，本法の更なる適用として，容易に得られる芳香族ニトロ化合物か
ら二級芳香族アミンへの直接変換も可能であり，有機合成化学的にも有用である.
6-1.
脂肪族アミン類の選択的モノ及びジアルキル化
6-1 で紹介した芳香族一級アミン類の還元的モノアルキル化反応の条件を，脂肪族アミン
のアルキル化に適用したところ過剰アルキル化が進行し相当量の脂肪族三級アミンが生成
した（Table 6, Entries 1, 3, 5）.そこで，適当な触媒を見いだすべくスクリーニングを行った.
その結果，5% Rh/Cを用いた場合に三級アミンはほとんど副生せず二級アミン（モノアル
キル化体）が高選択的に得られることが明らかとなった(Entries 7-9).21
ところで，
Table 6 Mono-Alkylation of Aliphatic Amines
Pd/C を触媒と
した脂肪族１ CH3(CH2)10NH2 Catalyst, H2
CH3(CH2)10N(CH2R)2
CH3(CH2)10NHCH2R +
RCN, MeOH
級アミン類の
A
B
C
アルキル化反
Entry
RCN (equiv)
Catalyst
Time (h)
A : B : Ca
応で，相当量の
1
MeCN (2)
10% Pd/C
48
7 : 18 : 75
脂肪族三級ア
c
2
MeCN (2)
10% Pd/C
24
0 : 0 : 100 (97)b
ミンが副生し
3
PrCN (5)
10% Pd/C
57
7 : 59 : 34
c
たことから
4
PrCN (5)
10% Pd/C
29
0 : 0 : 100 (100)b
（ Entries 1, 3,
5
BuCN (5)
10% Pd/C
13
0 : 17 : 83
c
5），これを脂肪
6
BuCN (5)
10% Pd/C
13
0 : 0 : 100 (90)b
7
MeCN (2)
5% Rh/C
24
0 : 100 (96)b : 0
族一級アミン
8
PrCN (2)
5% Rh/C
34
3 : 97 (82)b : 0
から脂肪族三
9
BuCN (2)
5% Rh/C
13
3 : 97 (71)b : 0
級アミンを合
1
a) Determined by H NMR. b) Isolated yield. c) 1.0 equiv of NH4OAc was used as an additive.
成する手法と
して適用すべく検討を行った.その結果，酢酸アンモニウムの添加により反応は大きく加速
6-2.
され，完全に三級アミンへと変換される事がわかった（Entries 2, 4, 6）.
さらに，Rh/C による脂肪
5% Rh/C, H2
10% Pd/C, H2
族一級アミンのモノアルキ
PrCN
(2
eq)
MeCN (5 eq)
Me(CH2)9NH2
Me(CH2)9N(Et)Bu
Me(CH2)9NHBu
ル化と Pd/C を用いたジア
NH4OAc,
MeOH
(82%)
(88%)
MeOH
ルキル化を組み合わせて，
10% Pd/C, H2
脂肪族一級アミンに 2 つの
5% Rh/C, H2
EtCN (5 eq)
MeCN (2 eq)
異なるアルキル基を導入し Ph(CH2)2NH2
Ph(CH2)2NHEt
Ph(CH2)2N(Et)Pr
NH4OAc,
MeOH
(94%, 2 steps)
た三級アミンの合成が可能
MeOH
である.すなわち，Rh/C を
Scheme 4
触媒として脂肪族一級アミ
ンをモノアルキル化した後，Pd/C を触媒として生成した二級アミンを別のニトリルでアル
キル化することで非対称三級アミンを効率良く合成できる（Scheme 4）.
本反応では二つの機構が考えられ
Pd
る.一つは，パラジウムへの配位により R-NH
NH2
NH
2
Pd
R' C N
活性化されたニトリルをアミンが求
R-NHC R'
H2 R N CH R'
D
H
核攻撃し，中間体としてのアミジン
(Path a)
(D)の生成を鍵段階とした反応機構で
Pd
R-N CH R'
R-NHCH2R'
H2
ある（Scheme 5, Path a）.しかし，アニ
NH3
リンのエチル化反応の中間体として
考えられるフェニルアセトアミジン
Pd
R-NH2
［PhNHC(=NH)Me］を別途合成し同条
NH2
Pd
R' C N
R' CH NH
R N CH R'
件下接触還元したところ，全くの原料
H2
E
H
回収であった事からこの機構は否定
(Path b)
Pd
される.第二のメカニズムは，ニトリル
R-N CH R'
R-NHCH2R'
H2
が一段階接触還元を受けイミン (E) が
NH3
生成することにより開始されるルー
Scheme 5
トである（Path b）.イミン中間体(E)
は二段階目の接触水素化に優先して、アミンの求核攻撃を受け，続いて脱アンモニア，さ
らにこの段階で接触還元を受け反応が進行する.この機構が正しければ，求核種となるアミ
ンが存在しない場合、イミン(E)が速やかに還元され対応するアミンが生成するはずである.
そこで，アルキル化の基質にならないジメチルアニリンを添加して，塩基性をほぼ同等と
した反応系でバレロニトリルの還元を行った
10% Pd/C
ところ，室温下２４時間後，原料は残存する
H2 (balloon)
(C5H11)2NH + (C5H11)3N
BuCN
MeOH, rt, 24 h
ものの，イミンの還元により生成したペンチ
(3%)
(20%)
PhNMe2
ルアミンが，共存するバレロニトリルにより
Scheme 6
還元的アルキル化を受けた二級及び三級アミ
ンの生成が確認された（Scheme 6）.従って，還元的アルキル化は，Path b に示すメカニズ
ムで進行している可能性が高い.なお反応開始段階に求核性のあるアミンが存在すると，イ
ミン(E)の接触還元よりも速くアミンの求核攻撃が進行し，還元的アルキル化が優先すると
考えれば合理的である.
7. 不均一系 Pd 触媒を用いた芳香族アミノ化反応の開発とトリアリールアミン合成への適用
芳香族アミン類は、医薬品、農薬、色素の原料や天然物の合成素子等として利用される
有用な化合物である.その合成法として、均一系 Pd 触媒を用いる Buchwald-Hartwig 反応 22 が
適用範囲の広さと比較的穏和な反応条件のためよく知られている.しかし使用する Pd 触媒
が均一系であり、１) 空気中で不安定、２) 触媒の分離や再利用が困難、３) 生成物への残
留 Pd 等の問題点を有している.従って工業的には、強熱反応条件下 Cu 試薬を用いる Ullmann
反応が未だ一般法として使用されている.一方、不均一系 Pd/C は、均一系触媒と比較して、
１) 安価、２) 空気中で安定、３) 処理の際に濾過のみで除去可能、４) 再利用可能など多
くの利点を持ち、有機合成や環境面からも重要な触媒である.今回我々は、Pd/C を用いた不
均一系 Buchwald-Hartwig 型芳香族アミノ化反応の開発と共に、近年注目されている有機 EL
ディスプレイの重要な構成材料であるトリアリールアミン合成法の確立を目指して研究に
着手した.
7-1. Pd/Cを触媒とした芳香族アミノ化反応の開発
不均一系 Pd 触媒を用いたカップリング反応の確立を目指して、ブロモベンゼンと環状二級
アミンであるモルホリンの t-BuONa 存在下におけるカップリングを検討したところ、
Cyclopentylmethylether (CPME) 中、二座配位子リガンドである
1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf) の添加により、反応が極めて効率的に進行するこ
とを見出し, 電子供与性基及び求引性基いずれが置換したブロモベンゼンにも適用可能で
あることを明らかとした.さらにオルト位に置換基を有し立体障害が懸念される基質にお
いても、反応は
Table 7 Pd/C-Catalyzed Aromatic Amination in the Presence of dppf and tBuONa
問題なく進行す
R1
R1
10% Pd/C (4 mol%), dppf (6 mol%)
ることを確認し
+
HN
Ar Br
Ar
N
CPME, tBuONa (2 eq), reflux
R2
R2
た
(Table 7,
Entries 1-3). また Entry
Product
Yield (%)a Entry
product
Yield (%)a
N
ブロモベンゼン
MeO
N
O
70%
4
95%
1
N
O
と一級アミンと
のカップリング
H
N
EtOOC
N
O
2b
92%
5
9
反応を検討した
95%
ところ、高選択
H
的に二級アミン
N
97%
3
76%
6
N
O
が得られた
(Entries 5 and 6).
a Isolated yield. b Cs2CO3 was used as a base.
7-2. Pd/C再利用の検討
金属触媒は一般に高
価であることから再利
用が可能であればコス
ト削減につながると共
にグリーンケミストリ
ーの観点からも極めて
有用な方法となる.そこ
Table 8 Reuse of Pd/C
O
Br
10% Pd/C (2 mol %), dppf (3 mol %)
+
(2 mmol)
N
H
(3 mmol)
N
CPME (2 mL), tBuONa (2 eq), 120 ﾟC
Recycle
10% Pd/C (mg)
Yield (%)a
1st
42.6
82
2nd
48.6
89
3rd
48.0
86
4th
43.5
95
a Isolated yield.
O
で本法で使用する Pd/C の再利用を検討した (Table 8).
その結果、反応は 4 回目まで収率の減衰なく、いずれも効率的に進行したことから、本
反応において Pd/C は再利用可能であることが明らかとなった.また、濾過により回収され
る Pd/C は通常フィルターへの吸着等で目減りするはずであるが、本反応では 2 回目から 4
回目まで若干ながら増加傾向を示した.この理由としては、活性炭に dppf が吸着されたか、
あるいは Pd 金属と dppf が一部強固な複合体を形成したことに起因するものと考えている.
7-3. トリアリールアミンの合成
アニリンとブロモ
H
N
Ar2
10% Pd/C (2 mol%), dppf (3 mol%)
Ar1
Ph
Ph
ベンゼンのカップリ
or
or
Ar1 Br +
N
N
t
Ar
Ar
1
1
Ph
Ph
Mesitylene, BuONa, reflux
ング反応において、
Ar2 NH2
OMe
アミノ化が二段階進
行したトリフェニル
N
アミンが極めて微量
N
N
N
ながら副生する事を
見出した . 検討の結
78%
100%
92%
84%
果、より高沸点を有
Scheme 7
するメシチレンを溶媒として用いることでトリフェニルアミン生成反応が効率的に進行す
る事が明らかとなった（Scheme 7）.
一方、CPME 中ブロモベンゼンとアニリンとのモノカップリング反応において Aniline を
過剰量用いることで、ア
H
N
10% Pd/C ( 2 mol %), dppf (3 mol %)
ミノ化が二段階進行し
Br + H2N
CPME, tBuONa, (2 eq), 120 °C
たトリフェニルアミン
(5 eq)
(96%)
の副生を抑え、選択的に
Scheme 8
ジフェニルアミンを合
成することができる（Scheme 8）.
そこで、異なる置換基を有する非対称トリアリールアミンの合成を目的とした検討を行
った (Scheme 9).まず 4-ブロモアニソールと 3,4-Xylideine (1.5 eq) を 10% Pd/C (2 mol %)、
dppf (3 mol %) 及び tBuONa (1.5 eq) 存在下 CPME (2 mL) 中 30 時間加熱還流したところ、
目的のジアリールアミンが 91%の収率で得られた.さらにこの生成物を 4-ブロモビフェニ
ル (1.5 eq)、10% Pd/C (2 mol %)、dppf (3 mol %) 及び tBuONa (1.5 eq) 存在下、沸点の高い
メシチレンを溶媒として
MeO
Br
H
N
10% Pd/C (2 mol %), dppf (3 mol %)
24 時間加熱還流したとこ
+
MeO
CPME, tBuONa (1.5 eq), 160 °C
ろ反応は効率的に進行し、
H2N
91% (Isolated yield)
目的とする 3 つの置換基
(1.5 eq)
がすべて異なる非対称ト
H
N
リアリールアミンを 90%、
10% Pd/C (2 mol %), dppf (3 mol %)
MeO
すなわち 4-ブロモアニソ
+
N
Mesitylene, tBuONa (1.5 eq), 180 °C
ールからのトータル収率
Br
82%で得ることができた.
OMe
(1.5 eq)
90% (Isolated yield)
Scheme 9
8. おわりに
不均一系触媒に特化した高い官能基選択性を有する新規触媒の開発や既存の触媒を用い
る新規反応の開発は，有機合成化学における反応の多様性をもたらすとともに，グリーン
ケミストリーの観点からも有用性が高い.本講演では、当研究室で実施している不均一系パ
ラジウム触媒における新しい機能の創製あるいは発見に関する研究の中から，
「機能性パラ
ジウム触媒の開発」並びに「汎用性ある既存触媒 Pd/C の知られざる機能性探索」の一部を
紹介する.これらの研究結果は，いずれも実用的利用価値の高い手法であり，学術的応用の
みならず産業的な適用・発展が期待される.23
9. 参考文献
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
(a)”医薬品のプロセス化学” 日本プロセス化学会編, 化学同人, 2005. (b)”グリーンケミストリー－持続的
社会のための化学”御園生誠, 村橋俊一, 講談社, 2001. (c) Anastas, P. T.; Warner, J. C. 著, 渡辺正; 北島昌
夫訳グリーンケミストリー, 丸善, 1999.
Pd/C(en)と Pd/Fib はそれぞれ「Palladium-Activated Carbon Ethylenediamine Complex」及び
「Palladium-Fibroin」
として和光純薬工業（株）より試薬として市販されている.
2006 年 6 月より発売予定.
(a) Nishimura, S. Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis, Wiley-Interscience:
New York, 2001; (b) Rylander, P. N. Hydrogenation Methods; Academic Press: New York, 1985.
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(c) Sajiki, H.; Kuno, H.; Hirota, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7127; (d) Sajiki, H.; Hirota, K. Tetrahedron 1998,
54, 13981; (e) 佐治木弘尚薬学雑誌 2000, 120, 1091; (f) Sajiki, H.; Hirota, K. Chem. Pharm. Bull. 2003, 51,
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Sajiki, H.; Hattori, K.; Hirota, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 7990.
(a) H. Sajiki, K. Hattori, K. Hirota, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 4043. (b) Hattori, K.; Sajiki, H.; Hirota, K.
Tetrahedron 2001, 57, 4817.
Hattori, K.; Sajiki, H.; Hirota, K. Tetrahedron 2000, 56, 8433.
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Tetrahedron 2001, 57, 2109−2114; (c) Sajiki, H.; Ikawa, T.; Hattori, K.; Hirota, K. Chem. Commun. 1999, 1041; (d)
Sajiki, H.; Ikawa, T.; Hirota, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7407; (e) Ikawa, T.; Sajiki, H.; Hirota, K. Tetrahedron
2004, 60, 6189; (f) Ikawa, T.; Hattori, K.; Sajiki, H.; Hirota, K. Tetrahedron 2004, 60, 6901.
(a) 佐治木弘尚・廣田耕作有機合成化学協会誌 2001, 59, 109−120; (b) 佐治木弘尚; 廣田耕作 Organic
Square (WAKO); 2004, No. 12, 1−3.
For example, (a) Kurosawa, K.; Nagase, T.; Chida, N. Chem. Commun. 2002, 1280; (b) Campos, K. R.; Journet,
M.; Cai, D.; Kowal, J. J.; Lee, S.; Larsen, R. D.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2338.; (c) Moreau, X.;
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