薬事分科会資料
希少疾病用 医薬 品 の指定 につい て
(平成 26年 12月 18日 薬事分科会)
厚 生 労働省医薬食品局 審査 管理課
希少疾 病用医薬品指定 品目
医薬 品の名称
予定 され る効 能又 は効果
申請者 の名称
指定 日
下 記 疾 患 が 関 与 す る と考 え ら
れ る血 中 ア ン モ ニ ア濃度 の 上
昇抑制
c a r g l u m i ca c i d
2
株 式会社ポー ラ フ H26.11.20
N―アセチルグ ル タ ミン酸合成
アルマ
酵素欠損症、イ ソ吉草酸血症、
メチルマ ロン酸血症、プロピオ
ン酸血症
NPS Pharma Japan
株 式会 社
teduglutide(遺 伝
短腸症候群
子組換 え)
H26.11.20
3
― 酸 化窒 素
成人、および小児 (新生児 を含
む)に 対す る心臓手術 の術前 t
ア イ ノセ ラ ピユー
における、肺動
中および術後
術
テ ィ ック ス エ ル H26.11.20
脈圧低下、右室機能改善お よび エ シ∵
ル
肺 の酸素 化 改 善 を 目的 と した
肺高 血圧の治療
4
イ ソプ ロ ピル ウ
ノプロス トン
網膜色素変 性
5
エ ク リズマ ブ (遺伝 NMO-lgG陽性 の再発性視神経脊 ア レク シオ ン フ
ァー マ合 同会社
髄炎 (NMO)の 再発抑制
子組換 え)
6
サ リ ドマ イ ド
株 式会社 アー ルテ H26.11.20
ック ロウエノ
H26.11.20
クロウ ・深瀬症候群
藤本製薬株 式会社
全身性強皮症 に伴 う皮膚潰瘍
アクテ リオ ン フア
ー マ シ ュ ー テ イカ 指 定 手 続
ルズ ジヤパ ン株式 き中
会社
7
ボセ ンタ ン水和 物
8
エ ク リズマ ブ (遺伝 難 治 性 全 身 型 重 症 筋 無 力 症
(gMG)
子組換 え)
2
ア レク シオ ン フ
ァー マ合 同会社
H26.11.20
指定手続
き中
,
考)
(参
希少疾病用医薬品及び希少疾病用医療機器の指定制度
1 制 度 の主旨
医薬 品等」 とい う。)は 、医療 上 の
難病 、エ イ ズ等 を対象 とす る医薬品や医療機器 (以下、 「
必要性 が高 い に もかかわ らず 、患者数 が少 ない こ とによ り十分 にそ の研究開発が進 んでい な い
状況 にある。 このため、国 として もこ うした 医薬 品等 について特別 の支援措置 を講 じるこ とと
した。
2 制 度 の概要
厚 生 労働大 臣は、企業か らの 申請に基 づ き、指定基準に合致す るもの を希少疾病用 医薬 品等
と して指定す る ことがで きる。 希少疾病用医薬品等 として指定 された もの につい ては 、助 成金
の交付 、税制措置、試験研 究 に 関す る指導 ・助 言、税額控除、優先審査、再審査期 間 の延長 等
の支援 措置 が講 じられ る。
なお 、希少疾病用医薬品等 の指定 が、直 ちに医薬品等 としての製造販売承認 (平成 17年 3
月 31日 以前 に承認 申請 され た医薬品等 については製造又 は輸入承認 をい う。)に 結 び つ くもの
ではな ぃ。
[指定基準]
① 本 邦 における対象患 者 数 が 5万 人未満 であるこ と。
② 医 療 上 、特 にそ の必要性が高い こと。
③ 開 発 の可能性が高 い こ と。
成金 の交付
希少疾病用医薬品等 の 開発 に係 る経費 の負担 を軽減す るため、独立行政法人 医薬基盤研
究所 を通 じて助成金 の交付 を行 う。 (平成 23年 度 :6億 4千 7百 万円の助成金 を交付 )
(1)助
(2)税
制措置
希少疾病用医薬 品等 の試 験研究費 の 15%相
算 (法人税 の 14%が 限度)す る。
当額 を増加試験研究 費 の控除限度額 に加
導 ・助言
独 立行政法人医薬基盤研 究所及び独 立行政法人 医薬 品医療機器 総合機構は、希少疾病用
医薬 品等 に関す る試験研 究 について指導及 び助言 を行 う。
(3)指
先的な治験相談及 び 審 査
希少疾病用医薬 品等 に指 定 された ものについ ては、できるだけ早 く医療 の現場 に提供 で
きるよ う、他 の 医薬品等 に優先 して治験相談及 び承認審査 を行 う。
(4)優
審査期間の延長
希少疾病用医薬品等 に指 定 され、承認 された医薬 品等につい ては、再審査期 間を最長 1
0年 間 (医療機器 につい て は最長 7年 間)に 延長す る。
(5)再
3
希少疾病用 医薬 品等概要
名称
carglumic acid (rINN)
予定 され る
効能 ・効果
下記疾患 が 関与す ると考 え られる血 中アンモニ ア濃度 の上昇抑制
N‐アセチル グル タ ミン酸合成酵素欠損症、イ ソ吉草酸 血症 、メチル マ
申請者名
ロン酸血症、 プ ロピオ ン酸血 症
株式会社 ポー ラフ ァル マ
対象疾患につい て
N‐アセチルグルタミン酸合成酵素 lNAGS)欠 損症は先天性尿素サ
イクル異常症に分類 される疾患の一つである。NAGS欠 損により尿素
サ イ ク ル の 上 流 で の カ ル バ ミル リ ン 酸 合 成 酵 素
(CarbamOyl―Phosphate Synthase l;CPSl)の
1
活 性 化 に必 要 な NAG
損 に よ るア ンモ
a c e t y l g l u t a m a t e )合
の成 が な され な い。 N A G S 欠
IN‐
ニア解毒能 の減弱は、高 アンモ ニア血症や高グル タミン血症 を引き起
こす。NAGS欠 損 による高ア ンモニア血症 は意識低下、昏睡、致死的
状況、生 存患者 において も重度 な精神発達遅滞 を引き起 こす ことか ら
生命 に重大な影響がある疾患 である。なお、NAGS欠 損症 は極 めて稀
であ り、国内で確定診断 ができないため、確定診 断例 は報告 されて い
ない。 .
高 アンモ 三ァ血症 は尿素サイクル異常症 の特徴 であるが、有機酸血
症に付随 して発症す る症状 としても特徴的であ り、メチル マ ロン酸 血
症 (MMA)、 プ ロピオ ン酸 血症 (PA)お よびイ ソ吉草酸 血症 (rvA)
を含 むい くつかの先天性側鎖 ア ミノ酸代謝異常症 において報告 され
ている。 これは、中間代謝物 である有機酸 が NAGS活
性 を拮抗 阻害
し尿素サイ クル の不活性化 をもた らす ことに起因す る (二次的 NAGS
欠損症)。過剰 な血 中ア ンモ ニ アにより脳浮腫、非可逆的な脳 障害 を
PA、IVAの 国内
引き起こし、死亡に至ることもある。なお、m、
患者数は、小児慢性特定疾患登録事業の公開情報によると合計でおよ
そ 100人である。
対象 疾 患 に対す る
本剤 の 効 能 ・効 果
等 に つい て
NAGS欠 損症は重篤であり、患者数が極めて限られてお り、代謝否
全の症状 が突発的 に発症す るため、Orphan Europe SARL社は、
carghmic acidによる治療を受けた高アンモニア血症患者を可能な
限り追跡調査 し、 レトロスペ タテイブ研究として情報集積 を行つた。
NAGS欠 損症による高アンモニア血
同社は2003年に欧州において、「
承認
症に対する治療薬」 としてEuropean Medtines Agency(EMEA)の
を取得 した。米 国 にお いて は、欧州で の レ トロスペ クテ ィ ブ研 究 を中
NAGS欠
心 とした調査研 究報告 に よ り 2010年 に 「
ア ンモ ニ ア血症 、お よび NAGSの
4
損症 に よる急性 高
欠損 による慢性 高 ア ンモ ニ ア血症
に対す る治療薬Jと しての Food and Dng Adminismtion(FDA)か
ら
承認 を取得 した。 そ の後、欧州 にお ぃ て carglumlc acidを 投与 した
全ての有機 酸血症 (PA、MMAお
よび IVA)患 者 57例 に対 す る レ ト
ロスペ クテ ィブ研 究 によ り、 「
有機 酸血症 (PA、 MMAお
よび IVA)
による高ア ンモ ニ ア血症 」 に対す る治療薬 と して 、 20H年
に適応 症
の追加が承認 され た。
国内にお いて は、NAGS欠
損症 にお ける高 ア ンモ ニ ア血症 に対す る
carglumic acidの開発要望 が 日本先天代謝異 常学会 か ら提 出 され 、医
療 上の必 要性 の高 い薬剤 と して開発企 業 が公 募 され た。そ の後、有機
酸血症 (MMA、
PAお よび IVA)に 対す る carglumic acidの開発要
望が同学会か ら追カロ
提出 され開発企業が公募 され た。
米国にお いて NAGS欠
以上 よ り carg11lmic addは、
損症 による高
ア ンモ ニ ア血症 、欧州ではそれに加 えて有機酸血症 (MMA、
PAお
よび IVA)に おける高ア ンモ ニア血症 に対 して承 認 されてい るが、 こ
れ らの高 アンモ ニ ア血症に対 し国内において可能 な処置 としては、輸
液、ア ミノ酸補給 、尿素サイ クル代替経路賦活剤等急性期 の非特異的
な対症療法 しかな く、アンモ ニアの コン トロール が困難 であ り上記疾
患に特異的な既存 の療法 が 国 内にはない。
このよ うな本邦 での NAGS欠
損症及び有機酸 血症 OⅣ A、 PAお
よび IVA)に おける高ア ンモ ニア血症の医療上 の 問題を解消するべ く
更なる効 果 的な治療が必要 とされてい る。
男在、本邦にお いて NAGS欠
損症及び有機酸 血症による高ア ンモ
ニア血症患者 を対象 に、有効性及 び安全性 の評価 を 目的 とした第 Ⅲ相
試験 の準備 を進めてい る。
5
希少疾病用 医薬 品等概 要
tedugl頭
idc(ND
予定 され る
効能 ・効 果
短腸症候群
申請者名
NPS Phttna Japan株
式会社
対象疾患 につ いて
短腸症候群 (SBS)は 腸管不全 の代表的な病態 の一つであ り、
外科手術に よる腸管 の切除、先天性の腸管欠損又は疾病に伴 う
腸管吸収能 の欠如に より、通常 の食事 では平ネルギー、夕 ン́パ
ク質、水分、電解質、微 量栄養素 のバ ランスを維持 できない病
態 と定義される。 このため、SBS患 者 では腸管か らの主要栄養
素、水分、電解質等 の吸収障害 に伴い、高度 の栄養失調、下痢
及 び脱水をきたす。
切除後 の残存小腸 では腸陰嵩深度及び絨毛丈 の増加、並びに粘
膜増殖 の促進によ り、失われた吸収能を部分的に代償する腸管
順応 が認 め られ るが、SBS患 者 の多 くは経静脈栄養及び補液
(PN/1。
つ による継続的な水分及び栄養補給が必要 となる。
短腸症候群」の国内患者数 は最大でも 1000
本剤 の対象 となる 「
人未満 であると推定され る。
希少疾病用医薬 品
対象疾患及 び患者数については、添付資料 「
指定 申請書添付資料」ア及びイ参照。
対 象 疾 患 に対 す る本
剤 の 効 能 ・効 果 等 に
医療 上の必 要性及 び これ まで の 臨床試 験成績 、開発状況等 は添
付資料 「
希少疾病用 医薬 品指 定 申請書添付資料」イ、 ウ及 び エ
ついて
参照。
6
︱ ︱︱︱﹁︱︱︱
名称
鳴2
月lJ湘
希少疾病用医薬品等概要
名
称
・
吸入用一酸化窒素 (販売名 :「アイノフロ,吸 入用 800ppm」)
成 人お よび小児 (新生児 を含む)に 対す る心臓手術 の術前、術 中お
予定 され る効能 ・
効果
よび 術後 における肺動脈圧低下、右室機能改善お よび肺 の酸素化 改
善 を 目的 とした肺高血圧 の治療
?
申 請
者 名
対象疾患 について
アイ ノセ ラ ピュー テ ィックス エ ル エ ルシー
INO Therapeuics LLC
男り
豫氏 (1)に 記載 の通 り
対象疾 患 に対す る本
剤 の 効能 ・効果等 につ 男ljl眠(2)
に記載 の通 り
いて
7
、
別紙 (1)
患につい て
癬
′
1.対 象疾患 の概 略
対象疾患 の概略 について 、以下の通 り、心臓手術 の術前、術 中及 び術 後 の肺高 血圧症 に
分 けて記載す る。
①術前
心臓手術適応疾患 の一部 の患者は、術前 より重篤 な肺高血圧 (PH)を 示す ことがある。
本患者 では、先天性 心疾患に起因す る重度 の PHを 有 し、高肺血管抵抗 による童篤 な低酸素
血症 を有する、あるい は PH発 作の既往又 は発作 を起 こす可能性 がある。
②術 中
周術期 において、肺動脈圧 (PAP)の 上 昇 によ り様 々な重症度 の右 心室不全を発 現 し、酸
素化阻害及びそれ に続 く酸素運搬能低下が起 こ り、臨床経過及び回復 の見通 しに悪影響 を
与 える。周術期 での PAPの 重篤な上昇 は肺高血圧 クライシスに至 り、急性右心代償不全 の
発症、並びに罹患率及 び死亡率 の有意な上 昇を招 くことが ある。また、心肺バ イパス (CPB)
を使用す る心臓手術 では、重篤な PH又 は中心血行動態 の悪化により、CPBか らの離脱 が無
1
事 に行 えない場合 がある。
③術後
術後 の重篤な PHの 病因は複数ある。術前の PAP上 昇又は肺 血流 の増大等 の危険因子 に
よ り血 管 リモデ リングが生 じ内皮平滑筋 の萎縮 に至 るこ とがある。外科手術又は周術期 の
ス トレス、外科手技 による内皮損傷、CPB術 の挿管及 び体外循環 は、PHの 発症に影響 を与
える因子 である。CPBを 使用す る心臓手術 では、手術終了直後に PHを 合併す ることは稀で
はな く、CPBか らの離脱 が成功 した後、又 は手術 の終了時又 は集 中治療 室 (ICU)に 到着後、
PAPの 急激な上昇 が発現す る リスクがある。そ う した リス クは、成人及 び小児での心臓手
術 の後 に見 られ る重要な合併症である。心臓手術後 の PHに より右 心室の後負荷 が増大す る
ことで右 心室 へ の負担 とな り、 これによ り右 心室不全 、拍出量の低下、 さらには心停止に
至 ることがある。
2.患 者数等
今回希少疾病用医薬 品指定 申請を行 う効能の対象 となる、心臓手術 の術前、術 中及 び術
後 に発症す る PHへ の一酸化窒素吸入療法 (iNO)適 用患者数及び iNOの 対象 となる心臓外
科手術数 の推定を以下 に示す。
① iNO対 象患者数
8
申請者 の調査から、INO対 象患者数は先天性心疾患手術 におけるNO対 象患者 (小児 ・
成人)、左心室補助人工装置 CLVAD)装 着手術 における INO対 象患者 (成人)及 び弁置換 ・
形成術における INO対 象患者 (成人)に より網羅 されていることが示 された。各種の調査
6,600人、
6,173
それぞれ最大で 10,995人、
結果を元に有病数から推定 した INO対 象患者数は、
人で合計 23,768人である。
…
②iNO対 象 とな る心臓外科手術数
.
各
種の調査結果を元に推定 した NO対 象 となる心臓外科手術の年間最大数は、先天性心
疾患手術 が 1,740件、LVAD装 着手術が 142件 、弁置換 ・形成術が2,692件であり、合計年
間最大 4,574件である。
｀
9
.
男1 1 砥( 2 )
対象疾 患 に対す る本剤 の効能 ・効果 等 につい て
1.医 療 上 の必 要性
①本剤 が有す る選択的薬理作用
本疾患 にお ける肺動脈圧 (PAP)の 急 上昇 の危険性 を減少 させ るための従来 か らの対策 と
しては、適 切 な酸素化 の維持、換気 の適正化及 び負荷 の軽減 を行 うことである。低酸素血
症、過炭酸 血症及びアシ ドー シスを予防 し、また PAPを 上昇 させ る薬剤 を用 い ない ことが
PAPの 上 昇 を最小限にするた め基本的で重要な対策 である。薬理学的な治療 としては、 ニ
トログ リセ リン又 はニ トロプルシ ド等 の血管拡張剤 の投与 も行 われ るが、 こ うした治療 の
選択が全身 血圧 に影響を及ぼす こともある。
一 酸化窒 素 (NO)は 重要な内因性 のシグナル伝達物質であ り、神経伝達か ら免疫機能に
わたる幅広 い 生理的プ ロセスに関与 している。低濃度 の外因性 の NOガ スの吸入 に よ り、選
択的に血管平滑筋 が弛緩 し、 また肺血管抵抗及び PAPの 上昇が見 られる患者 では肺血管拡
張が起 こる。
この薬理 学的作用 に基づ き、 「
新 生児 の肺 高血圧 (PH)を 伴 う低酸素性呼吸不 全 の改善」
一
を 目的 として 酸化窒素吸入療法 (NO)が 開発 され、日本 でも 2008年 7月 16日 に承認 さ
れた:
iNOは 現在 、心臓外科手術 と併用 して (日本 国内外 ともに)適 応外で幅広 く使用 されてい
る。NOに つ いては、ニ トログ リセ リン又は ニ トロプル シ ド等 の NO供 与体を静脈投与 した
際 に頻繁 に見 られ る全身血圧 の低下を生 じず に、肺血管系 を選択的に拡張す ることが示 さ
れてい る。 このため、成人及 び小児患者 にお ける心臓手術 に伴 う重篤な PHの 緊急治療 に際
しては iNOが 必要であ り、適応外 ではあるが治療現場 で用い られてい る状況である。
②学会 か らの要望及 び開発要請
上述の通 り、心臓手術 の術前、術 中及 び術後 における PHに 対 して も INOが 有用 であ り、
心臓外科手術 と併用 して適応外で幅広 く使用 されてい る。 このことか ら、学会か らの要望
に基 づ き 「
医療 上の必要性 の高い未承認 薬 ・適応外薬検討会議」にお いて検討 が行 われ、
厚 生労働省 か ら開発要請 が出 された。
2.本 効能 ・効果 の開発状況
①海外
EMAの
20H年 3月 17日 に周術期及び術後に発症す る PHが 本剤 の追加効能 として、
中央
盟国での承認 を得た。追加 された効能 は次の通 りである。
審査方式に よ りEU全 カロ
「
成人、新 生児 、乳児、幼児(小 児患者 にお いて心臓手術 の周術期及 び術後 に発 症 した
PHの 治療 の一 環 として、PAP低 下、右室機能改善及 び酸素化改善の 目的で、人 工換気療法
又は適切な薬剤 と共 に使用 され る。」
10、
さらにメキシヨ、アルゼンチン、チ リ、ウルグアイ及び コロンビアで EMAの 承認 と同 じ
効能での使用が承認 された。
②国内
成人、お よび小児 (新生児を含む)に 対す る心臓
現在、 日本において も欧州 と同様 の 「
手術 の術前、術中および術後における、PAP低 下、右室機能改善および肺の酸素化改善を
目的とした PHの 治療」の効能追加の承認を申請するために治験を実施 中である。本予定
効能 の申請 (承認事項一部変更承認申請)は 2014年 11∼12月 を予定してい る。
■１
希 少 疾 病用 医薬 品概 要
名称
イソプ ロピル ウ ノプ ロス トン
予 定 され る効
能 ・効果
網膜色 素変性
申請者名
株式会社 アールテ ック ・ウエ ノ
対 象 疾 患 につ い
て
網膜色素変性 にお いては、遺伝子変異により視細胞 の うち暗視野 で機
能す る7FF体
細胞 が主 に障害 され夜盲 と視野狭窄 が生 じる。病態 が進行す
ると、視力や色覚 に関連 し明視野 で機能する錐体細胞 も二次的に障害 さ
れ視力が低下す る1。本症 の疫学調査 で、錐体細胞 の機能 を反映す る中心
網膜感度 の低下に伴 い視力 が低下す ることが示 されてい る2.網 膜色素変
性 は難治性疾患克服研究事業及 び特定疾患治療研究事業対象疾患に指定
されてい る。厚生労働省難治性疾患克服研究事業 「
網膜脈絡膜 ・視神経
萎縮症 に関す る研 究」 の平成 17年 度報告書によると、失明 (1級)は 本
患者 数 について
症総数 の 11.1%であった。
網膜色素変性患者 へ の平成 24年 度 の厚生労働省特定疾患医療受給者
証交付件数は 27,158件 であった。平成 24年 度 の厚生 労働省難治性疾患
網膜脈絡膜 。視神経萎縮症 に関す る研究」 の報告書3によ
克服研究事業 「
ると18歳 以上の視覚障害者 の うち網膜色素変性 が視覚障害 の原因であつ
たのは全 体 の 12.0%で あった。障害者 の全国調査4にお ける視覚障害者数
が 31.6万 人 で あ る こ とか ら、わが国における網膜色 素変性 患者数 は
38,000人 と推定 され る。
対象 疾 患 に対す 1.ガ イ ドライ ン等
日本眼科学会 か らは網膜色素変性 の標準治療法 に 関す るガイ ドライ ン
る本 剤 の 効能 。
効果等 に つい て
は公表 されていな いヽ
｀
2.作 用機序に関す る試験
1)L減
ヽ
"試 験
(1)細 胞膜電位 に及 ぼす作用
ヒ ト大脳皮質神経細胞 にお いてイ ソプ ロピル ウノプ ロス トン (以下、
ウノプ ロス トン)は 膜電位 を濃度依存的に過分極 させ た6。本薬 の膜電位
過分極作用は、BKチ ャネル 阻害薬に よつてほぼ抑制 された。ウノプ ロス
トンの主代謝物 Mlは
ヒ ト大脳皮質神経細胞 の膜電位 を濃度依存的に過
分極 した■ ウノプ ロス トン及び MIは ヒ ト肺動脈平滑筋細胞 の定常状態
の細胞内 Ca2+濃度 に対 し無影響ない し低下させ 、エ ン ドセ リン誘発細胞
1/5
12
内 Ca2+濃度 上昇 を抑制 した。以上の結果 か ら、 ウノプ ロス トンは、細胞
の BKチ ャネル を開 口して細胞 の膜電位 を過分極 し、活性化 した細胞に
おける細胞 内 Ca2+濃度 上昇を抑制す ることによ り、神経細胞保護作用 あ
るい は血管平滑筋 弛緩作用 を発揮す ると考 えられた。
(2)網 膜 血 管径 に及 ぼす作用
ブタの摘 出網膜細動脈 を両端 に挿入 したカニュー レを介 してKtts液
で還流 し、血管非収縮時及 び収縮時 (エン ドセ リン添加)の ウノプ ロス
トンの血管径 に及 ぼす作用 を検討 した。 ウノプ ロス トンは、非収縮時血
管には影響せ ず、収縮時血 管を拡張 した8。
(3)網 膜細胞 の障害に対す る作用
網膜細胞 であるマ ウス 由来錐体細胞及び ヒ ト由来網膜色素上皮細胞 を
用 いて、酸化 ス トレスや光刺激 による網膜細胞 の障害に対す るウノプ ロ
ス トン及び Mlの 作用を検討 した9。ウノプ ロス トン及び Mlは 、酸化 ス
トレス及び光刺激 による錐体細胞 の細胞死 を濃度依存的に抑制 した。 ウ
ノプ ロス トンおよび Mlの 錐体細胞 の細胞死抑制作用は BKチ ャネルの
特異的阻害薬 によって減弱 した。 ウノプ ロス トン及び Mlは 、光刺激 に
よる網膜色素上皮細胞 の貪食能障害を濃度依存的 に抑制 した。 ウノプ ロ
ス トンお よび Mlの 網膜色素上皮細胞の貪食能保護作用 は BKチ ヤネル
の特異的阻害薬 に よつて減弱 した。以 上の結果 か ら、 ウノプ ロス トン及
び Mlは 、BKチ
ャネルを開 口し、酸化 ス トレスや光刺激か ら網膜細胞
を保護す る と考え られた。
2)Lガ
″ 試験 (網膜障害モデルにおける効果)
(1)硝 子体内投与
SD系 ラッ トを用 い、1日 目にウノプ ロス トンを 0.6、1.2、3.6又は 6.0
子体内に投与 し、3日 目か ら 7日 間光照射 を行 つた。網膜組織標本を
rrg硝
作製 し、外顆粒層 (視細胞 の細胞体 とそ の突起 よ りなる)の 厚 さを対照
(媒体群)と 比較 した10。ウノプ ロス トンは、 1.2“ 以上の硝子体内投与
で、光照射 による外顆粒層 の薄層化 を有意 に抑制 した。 ウノプ ロス トン
60 rrgの1日 目 2回 点眼は薄層化 を抑制 しなかつた。
(2)点 眼投与
12%点 眼液 5μ Lを 光照射前 2
SD系 ラ ッ トを用 い、 ウノプ ロス トン 0。
日間 と光照射期間 4日 間、両眼 に 1日 3回 点眼投与 した。網膜組織標本
を作製 し、外顆粒層 の厚 さを対照 (基剤含有生理食 塩液群)と 比較 したH。
μ ウノプ ロス トン群
外顆粒層厚 (平均 ±SD)は 、対照群 22.3EL3.2 m、
25.5■
3.9μmで あ り、ウノプ ロス トンは点眼投与で光照射による外顆粒層
の薄層化 を有意 に抑制 した。
５
／ ３
２ １
3)臨 床薬理試験 (脈絡膜 血 管収縮 に対す る作用)
プラセボ対照無作為化 二重遮薇 ク ロスオーバ ー試験 によつて、24名 の
健康成人男子にエ ン ドセ リン静脈 内 点 滴 によ り脈絡膜循環障害 を惹 起
ェ ン ドセ リン点滴
し、￨ウノプ ロス トン 0.12%点 眼液 の影響 を検討 した12。
開始 か ら 30分 後 に、ウノプ ロス トン 0.12%点 眼液またはプラセボ を 1滴
右 目に点眼 した。続 く 30分 後 に薬液 を 2滴 点眼 した。最高 4滴 になるま
で同様 の方法で滴下数 を漸 増 した。 レー ザー ドップラー血流計 で 中心 富
下 の拍動性脈絡膜 血 流量を測定 し、 レァ ザー干渉測定法 で 中心富 の拍動
振幅 を測定 した。 プ ラセボ点眼時は、 エ ン ドセ リン点滴 によつて脈絡膜
血 流 量 は経 時的 に減 少 し、 150分 後 には開始 時が ら 17%減 少 した
(P<0.001、開始時に対 して)。 ウノプ ロス トン 点眼時は、エ ン ドセ リン
による脈絡膜血流量 の減少は 2滴 点眼で抑制 され (開始時か ら11%減 少)、
3滴 点眼でわずかに上昇 し、4滴 点眼 に より開始時の 7%減 まで回復 した
(P<0.04、 プラセボに対 して)。エ ン ドセ リンによる 150分 後 の拍動振
幅 の減少 は、プラセボ点 眼時は 19%(Pく 0:001)で あつたが、 ウノプ ロ
ス トン点眼時は 12%に 抑制 された (P<0.001、プラセボに対 して)。 ウノ
プ ロス トンの点眼投与はエ ン ドセ リン に よる ヒ ト脈絡膜循環障害 を抑制
す ると考えられた。
3。 本邦 で実施 した網膜色素変性患者 を対象 とした第 Ⅱ相試験 の概要
15%点 眼液 を用 い 、網膜色素変性患者 を対象 とした
ウノプ ロス トン 0。
24週 間のプ ラセボ対照無作為化 二重遮薇並行 3群 間比較第 Ⅱ相試験 を実
施 した。対象患者は網膜 色素変性患者 112例 (プラセボ群 35例 、1滴 群
39例 、2滴 群 38例 )で あつた。用法 ・用量は、プラセボ、ウノプ ロス ト
ン 1回 1滴 あるいは ウノプ ロス トン 1回 2滴 を両眼に 1日 2回 24週 間
点眼 とした。
【
有効性 の結果】
有効性解析対象患者 (PPS:Per PЮ tocol Set)は109例 (プラセボ群
33例 、 1滴 群 38例 、2滴 群 38例 )で あつた。MP‐1中 心 4点 平均網膜
0。
133
感度 の 24週 後又は中止 時 の変化値 (平均 ±SD)は 、プラセボ群 が‐
±3.322dB、1滴 群 が 0.571±3.094dB、 2滴 群が 1.105±2.746dBで あ っ
た。3群 の変化値 に有意な用量反応性 は認 められなかったが (Pく0.090)、
ハ ンフ リー視野検査 による MDを 共変量 とした調整解析 において有意 な
用量反応性が認められた (Pく0.038)。
.
I追加調査】
開鍵 後、医療機関の IRB審 査 と承認 を得た後、ハ ンフ リー視野計検査
3/5
14
10‐
2プ ログラムの実測デ ー タを調査 し追カロ
解析 した。 ハ ンフ リー視野検
査による中心 4点 の平均網膜感度 の変化値 (平均 ±SD)は 、プラセボ群
467」ヒ2.315dB、1前蘭君羊が 0.334±2.877dB、2滴 群 が 1.986±2.751dB
が 0。
であつた。 3群 の変化値 に有意 な用量反応性が認められ た (P=o.018)。
【
安全性 の結果】
有害事象発現は、プラセボ群 で 28例 (80.0%)、1滴 群 で 37例 (94.9%)、
2滴 群 で 35例
(92.1%)で あつた。重篤な有害事象 は、 プ ラセボ群 で 2
例 (糖尿病お よび腸炎各 1例 )発 現 した。副作用発現 は、プラセボ群 で
12例 (34.3%)、 1滴 群 で 28例 (71.8%)、2滴 群 で 21例
(55.3%)で あ
った。 主な副作用 (発現率 10%以 上)は 、プラセボ群 で点状角膜炎 6例
(17.1%)、適用部位刺激感 4例
(11.4%)、1滴 群 で適用部位刺激感 13
1%)、 点状角膜炎 4例
(23。
例 (33.3%)、眼刺激 9例
(10.3%)、 2滴 群
で適用部位刺激感 13例 (34.2%)、眼刺激、点状角膜炎 各 4例 (10.5%)
1つ
であ た。 中止 に至 つた副作用は、中等度 と診断 され た 1滴 群 の眼部腫
脹 の 1例 であつた。重篤 な副作用は認 められなかつた。 臨床検査及び バ
イタル サイ ンにおいて副作用 と判断 された検査項 目はなか つた。 眼圧 の
前観察期 か らの変化値 に群間で大 きな違 い はなかった。
15%点 眼液 の
以上の結果 か ら、網膜色素変性 におけるウノプ ロス トン 0。
推奨臨床用量は 1回 2滴 、 1日 2回 点眼 であると推定 され た。
4.本 邦 で実施 中の網膜色素変性患者 を対象とした第 Ⅲ相試験 の概要
1)試 験デザイ ン :比 較試験期及 び継続投与期よりなる多施設共同試験
(1)比 較試験期
視野狭窄及 び 中心網膜感度低下がみられる網膜色素変性患者 にプラ
セボまたはウノプロストン 0。
15%点 眼液を点眼 し、ハ ンフリー視野検査 中
2プ ログラムの 中心 4点 の平均網膜感度 の変化を無作為化 二重遮
心 10‐
蔽法 によつて群間で比較する。
(2)継 続投与期
15%点 眼液を
比較試験期 の評価を終了した全被験者 にウノプロストン 0。
点眼し安全性を検討する。
2)予 定症例数 :180例 (各群 90例 )
3)開 発状況
既 に症例登録を完了 した。平成 27年 2月 に比較試験期 の 開鍵 を行 う予
定である。
4/5
15
l Hartong D■
et al.l Retinitis pigmentosa.Lancet.368:1795‐
1809,2006
2 1 t t i m a H : V i s u a 1 l o s s a n d p o t t e t r i c s e n s i t i v i t y i n e y e s w i tp hn r e t i n i t i s p i g
J Ophthallnol.57:563‐ 7,2013
3佐 藤 里奈 、他 :わ が 国にお ける視 覚障害 の原 因 と現状 .厚 生 労働省 難治性疾 患克服研究
事業 網 膜脈 絡膜 。視神経萎縮症 に 関す る研 究班 平 成 24年 度研 究報告書、31‐
32,2013
4平 成 23年 生活 の しづ らさな どに 関す る調査 (全国在 宅障害児 ・者 等実態調査)結 果 の概
｀
要
平成 25年 6月 28日 厚 生 労働 省 社 会 ・援 護 局 障 害保 健福 祉 部 企 画課
b日 本 眼科学会 の HP¥コ ンテ ンツ イ ンデ ックス¥ガ イ ドライ ン ・答 申
http://wⅥ
用吼Illchigan.o■
ip/member/mideline/index.isp
6 Cuppoletti J,et al.:Ceuular and Moletular E]bcts ofUnopЮ stone as a BK Channel
Activato■ Biochim Biophys Acta。1768:1083‐
1092,2007
7 Cuppoletti」,et al.UnopЮstone lsopЮ
pyl
and
Metabohte Ml Activate BK Channels
' &Prevent E■
1‐
I t t d u c e d [ Cia 2l■
n C r e a s e s iann ■a
H ―b e c u l a r M e s h w o r k a n d
´
Smooth Muscle Cells.Invest OphthalIIllol Vls Sci。 53:5178・5189,2012
8 YuI】 弩 et il.Comparlson ofthe vasoactive e」 bcts ofthe d∝ osanoid unopЮ Stolle and
selected prostanoids on isolated peJhsed retinal arte五 oles.Invest Ophthalmol VIs Sci.
42:1499‐
504,2001
9 Tsllruma Kι
stress‐
a五d light‐
induced retinal
et al.:UnOprostone reducesdative
o対
cen death,a■d phag∝ ytot■
c dysinction,by act市ating BK channelso Molecular Ⅵsion.
17:3556‐3565,2011
1 0 H a y a m i К e t a l . : U n o k i K . P h o t O r e c e p l o r tp eЮc t i o n a g a i n s t c o n s t a n t ilnidguhcte‐
d
d a m a g e b y i s o p r o p y l u n o p r o s t o n e , a p r o s t a g h n d i n F ( 2 arleplhaDt emde t a b o l i t e ‐
compound.Ophthn17nic Res.33:203‐ 209,2001
11レ ス キ ュ ラ点 眼液 の ラ ッ ト光照射 網膜 変性 モ デ ル に及 ぼす影 響 。 社 内資料 (試験番 号 :
、
RTU01‐ 2011)
12 Polska E,et al.:Partial antagonisII1 0fendothelin l‐ induced vasOcOnstnction in the
human choroid by toplcal unopЮ
stone isopropyl.Arch Ophthalmol.120:348‐
352,2002
5′ 5
16
希少疾病用医薬 品等概 要
名称
エ ク リズマブ (遺伝子組換 え)(JAN)
Ecuhzumab(Genetical Recombination) (JAN)
予 定 され る
効能 ・効果
NMO‐ IgG陽 性 の再発性視神経脊髄炎 (NMO)の
申請者名
ア レクシオ ン ファ ー マ合 同会社
再発抑制
住所 :東 京都渋谷 区広尾 1丁 目 1番 39号
恵比寿 プ ライ ムス クエ ア
対象疾患 につい て
視神 経 脊髄炎 (NMO)は
、デ ビ ック病 として も知 られ てい る
中枢神 経系 (CNS)の 希少 かつ 重度 の炎 症性 自己免疫疾患で あ
り、主 に視神経 と脊髄 が 冒 され 、再発性 の経過 をた どるとい う
特徴 が み られ る ことが多 い 。 男性 よ りも女性 の罹患率 が高 く、
女性/男 性 の比 率 は少な く とも 3:1と
されてお り、 日本国 内
にお け る患者数 は 4000人 前後 と推 定 され てい る。
対象疾患 に対す る本 現在 、NMO治 療薬 として承認 され た医薬品は存在 しない。急
剤 の効能 ・効果等 に 性再発発作 は、高用量 コル チ コステ ロイ ド投与または血 漿交換
のい ず れ か 一 方 な い し双 方 を用 いて治療 され る。免疫抑制 剤
ついて
(IST)に よる支持療法は、臨床経験 と統一見解を基盤 として
い るが、比較対照試験 によ り有効性は未 だ検証 されていない。
おける CNS病 変 の発現には、
補体の活性化が重要な要
m Ab)は 終末補体阻害剤 で
素 である。エ ク リズマブ (h5Gl.1‐
NMOに
あ り、C5が C5aと C5bに 転換するのを阻害す ることにより、
終末補体 の活性化を阻止す る。 エ クリズマブの終末補体阻害剤
としての作用機序 か ら、NMOの
害が軽減 され、NMO管
再発を抑制することによ り障
理 における治療ベネ フィッ トが得 られ
る可能性が示唆 されてい る。近年報告 された医師主導治験では、
エ クリズマブ投与によつて再発頻度 の高 い NMO患 者集団にお
ける年間再発率 が低下 してお り、再発回数 (中央値)が 年 3回
か ら年 0.16回 に減少 した (p<0.001)。 現在、再発性 NMO
の治療 におけるエ クリズマプの安全性 と有効性 を確認する目的
で承認 申請 のための第 IⅡ相試験を実施 中である。
17
希少疾病用医薬品等概要
名
称
予定 され る効能 n効 果
申
請
者
名
対象疾患 に ついて
対象疾患 に対す る本剤
の効能 。
効果等 について
一般名 :サ リ ドマ イ ド (Thalttomide)
ク ロ ウ 。深瀬症候群
住所 大 阪府松原市西大塚 1丁 目3番 40号
氏名 藤 本製薬株式会社 代 表取締役社長 藤 本 邦 介
クロ ウ ・深瀬症候群 (以下、本症候群)に 関 して、 「
免疫性神経
疾患に関す る調査研究班」 と 「
特定疾患 の疫学に関す る研究班」 が
共同で 2o04年 に行 つた全国疫学調査 によると、推 定患者数は 340
名 (男200名 、女 140名 )と 推定 されてい ることか ら、サ リ ドマ イ
ドの治療対象 患者数 は 340名 よ り少ない と思われ る。
本症候群 は多発性骨髄腫 の類縁疾患 であ り、単 ク ロー ン性形質細
胞 の増殖 を基盤 に多発 ニュー ロパチー 、臓器腫大 、内分泌異常、単
ク ロー ン性形質細胞増殖、色素沈着、骨硬化病変、乳頭浮腫、浮腫 ヽ
胸水、腹水 な どの特異な症状 を呈する全身性疾 患である。主要症状
nopathy、monoclonal
organomegJy、 endc五
で あ る polyneuropathy、
skin changeの
頭文字 よりPOEMS症 候群 とも呼ばれ る。
galnmopathy、
そ の多彩 な臨床症状 の作用機序 にはまだ不 明な点 も多いが 、単 ク ロ
ー ン性形質細胞 の増 とそれに伴 うvascular endothelid 油
gr釧
factor
殖
ってい
が
心的な
ることが推定
され、
役割 を担
(VEGF)の 過剰分泌 中
特 に血清 VEGF値 は病勢 ともよく相関す る とされてい る。VEGFは
強力な血 管新 生 、血 管透過性充進な どの作用 を持 つ ことか ら、本症
候群 で特徴的 にみ られ る浮腫 、胸水、腹水 な どの臨床症状 を説 明 し
やす く、血 清または血漿 中の VEGFの 上昇 は国際的に用い られてい
る同症候群 の診断基準にも用 い られている。 また 、本症候群患者 の
lβ、IL-6、IL-12、HGFが 高値 との報告 もあ
血 清 では ■ゞ―α、IL‐
り、VEGFを 中心 とする各種サイ トカイ ンの過剰産生が、多様 な臨:
床症状を惹起 している可能性 が推定 され る。
PBSCTの 適応 とな らない本症候群 の患者 9例 を対象 とした
auto―
マ
サ リド イ ドの試験 において、血清 VEGFの 減少 と神経伝達速度 の
改善 とともに臨床症状 の改善 が認 められた ことが報告 されてい ると
さらに ス テ ロイ ド療法や メル ファラ ン等 の化学療法後 の再燃 患
の患者 、あるい は auto―
PBSCTの 適応 とな らな
または治療抵抗性
者
マ
い 患者 に対 してサ リ ド イ ド単独あるい はサ リ ドマ イ ドとステ ロ
イ ド剤 を併用 した症例報告 において、血清 VEGFの 減少 とともに、
多発 ニュー ロパ チー な どの種 々の臨床症状 の改善 を認 めてい る。
′
これ らの報告か ら、サ リドマ イ ドは本症候群に対 して優れ た効果
を発揮す ることが期待 できる。
また、サ リ ドマイ ドは本邦において 2008年 か ら多発性骨髄腫 の
治療薬 として上市 されてお り、その安全性 は確立 されてい ることか
ら、本症候群の 患者 に対 して も比較的安全 に使用できると考え られ
る。
本症候群 に対 す るサ リ ドマ イ ドの有効性 ・安全性 は高 く、臨床 の
現場 か ら本 症候群 に対す るサ リ ドマ イ ドの 開発 に対 して強 い 要望
もあることか ら、現在、本症候群 に対す る新 規 治療研究に積極的に
取 り組 んでい る千葉大学医学部附属病院神経 内科 を中心に多施設
で 医師主導治験 が実施 されてい る。
18
希 少疾 病用 医薬 品等概 要
名称
ボセ ンタン水和物 (JAN)
予 定 され る 効
能 ・効果
全身性強皮症に伴 う皮膚潰瘍
申請者名
ア クテ リオ ンフ ァー マ シュー テ イカ ル ズジ ャパ ン株式 会社
対象疾患 につ
いて
全身性強皮症 (SSc)に伴 う皮膚潰瘍 は、SScの血管障害を原 因 として指 の先端
ー
部な どに潰瘍 が発症する疾患である。SScの 血管障害 は、初発症状 として レイ ノ
現象 が認 め られ 、そ の後小血 管 の閉塞性 血 管障害 に基づ く結合組織 の構造 上 の不
可逆的変化 が起 こる。小血管 の内膜層 の線維化 が、皮膚動脈管腔及 び全身の末 梢
動脈管腔並 びに末梢細動脈管腔 の狭窄 の原因 とな り、皮膚潰瘍 を引き起 こす と考
療 を必要 とし、指
え られてい る。皮膚潰瘍は しば しば激 しい痛み を伴 ぃ、入院カロ
や足 の切断に至 る症例 もある。 したがつて、皮膚潰瘍は 日常生活 に著 しい影響 を
及ぼ し、極度の QOLの 低下 をもた らす。創部 の細菌感染 か ら敗血症 を呈 し、生命
予後 を左右す る こともあるた め、SScに 伴 う皮膚潰瘍 に対す る早期の適切な治療が
必要 とされてい る。
しか し、本邦 にお いて SScに 伴 う皮膚潰瘍 に対 して承認 され ている治療薬 はな
いのが現状 である。
ボセンタンは、エ ン ドセ リン (ET)A及 び B受 容体 の両方 を阻害す るデ ュアル
1の 作用 を阻害する ことにより、血 管拡張作用、平滑 ￨
ET受 容体拮抗薬 であるb ET‐
筋細胞増殖抑制作用、線維化抑制作用及び血管内皮障害改善作用 な どの薬理作用
を示 し、皮膚潰瘍 に対す る有効性が示唆 されてい る。
肺動脈性肺高血圧症 (PAH、 SScに 伴 う PAHを 含む)を 対象 とした臨床試験 に,
お いてボセ ンタ ンは症状、運動能力及び肺 血行動態 に対す る一 貫性 のある持続的
な効果を示 し、臨床的増悪率 を有意 に低下 させた。また、ボセ ン タンが投与 され
た SSc患 者数例 で、PAH症 状 だけでな く虚 血性 指趾潰瘍 も改善 されたことが報告
されている。同様 の所見は、市販後 の症例報告 でも得 られてい る。
401
海 外 で実施 され た SScに 伴 う手指 潰 瘍 患者 を対 象 に実施 した AC-052‐
(RAPDS-1)で は主要評価項 目である 16週 間後までに認められた新規手指潰瘍数
CI:1.6∼3.8)で あつたのに対 しボセ ンタ ンで は 1.4個
はプラセボが 2.7個 (950/●
つた (P-0.0042
ボセンタンにおいて発現数が有意に少なか
1.9)と
、
(95%CI:1.0∼
ロ
AC‐
2)
052-331(RAPIDS‐
のプ
した並
に
クで層別
替検定)。同様
ッ
化
/無 作為化
セボでは
プ
2.7
の
24週
でに認
め
ラ
られた新規手指潰瘍数は
では、
主要評価項 目
後ま
ンタンでは
1.9個
2.3)
(95%cI:1.4∼
個 (95%CI:2.0∼3.4)であつたのに対 しボセ
であ り、AC-052-401(RAPIDS-1)試 験 と同様 にボセンタンで発現数 が有意に少な
かつた (P-0.0351/Pimanの 並替検定)。
対 象 疾 患 に対
す る本 剤 の 効
能 ・効果等 につ
い￢
C
ボセ ンタンは WHO機 能分類 い 租0-FC)III及 び IVの PAHの 治療薬 として、米
国 で 2001年 H月 、欧州 で 2002年 5月 にそれ ぞれ承認 され た。本 邦 では 、2005年
WHO¨ FC Ⅱに対す る効能追カロを 2012年 H月 に取得 してい る。
4月 に承認 を取得 し、
・
の
能
手指潰瘍 効
効果 は海 外 では AC‐052-401(RAPIDS‐ 1)及 び AC-052-331
全身性 強皮症 に伴 う手指潰瘍 の新規潰瘍数 の発現
(RAPIDS-2)の 成績 をもつて 「
を減少す る」 の適応 で 、2007年 に欧州で承認 され た。 なお、ボ セ ン タンは欧州 リ
ウマ チ学会 のガ イ ドライ ン (2009年 )に お いて 、SScに 伴 う手指潰瘍 へ の使用 は A
全 身性
ラ ン ク (最も強 く推奨)と され てい る。2014年 現在 、 ボセ ン タ ン以外 で、 「
強皮症 に伴 う手指潰瘍の新規潰瘍数の発現を減少する」効能を有する薬剤はな
い
。
また、本邦では皮膚潰瘍に対す る効能 。効果 をもつ薬剤 がないが 、ボセ ンタ ンは
全身性強皮症診療ガイ ドライ ン (2010年)で 皮膚漬瘍 に対 して科学的根拠があ り
治 療 を行 うことが勧 められ る薬剤 と位置付 け られてい る。 この よ うな現状を踏 ま
医療 上
え、 日本皮膚科学会 からの未承認薬 ・適応外薬 の開発 要望書が提 出 され、 「
の必 要性 の高い未承認薬 ・適応外薬検討会議」 にて医療上の必要性 の検討が な さ
れ 、ボセンタンの強皮症 に伴 う率膚潰瘍 の予ン ヘ の適応 につい て の 開発要請 (要
220)が 発 出された (平成 24年 4月 6日 付 、医政研発 0406第 1号 、薬
望番号 :I卜
食審査発 0406第 1号 )。以上のことか ら本邦での早急な開発 が必 要 と判断 し、ボ
セ ンタンの 「
全身性強皮症 に伴 う皮膚潰瘍 の予防Jに 関する効能追加 のために国
052…
335試験)を 計画 し、現在実施 中である。
内臨床試験 (AC‐
19
希少疾病用医薬 品等概要
名称
エ ク リズマ ブ (遺伝子組換 え)(JAN)
予定 され る
効能 ・効果
難治性全身型重症筋無力症 (gMG)
申請者名
ア レクシオ ンフ ァー マ合 同会社
対象疾患につ いて
重症 筋無力 症 につい て
重症筋無力症 (MG)は 、 自己抗 体 が神経筋接合部 (NMJ)に 結
合す る こ とに よ り神経 筋伝 達機能 が障 害 され る結果 、 まれ に発
症す る衰 弱性 の後天性 自己免疫性神経 疾患 で ある。 通 常 、神経
伝 達物 質 で あ るアセ チ ル コ リン を介 した神 経 か ら筋 肉へ の信 号
伝達 に必 要 な ア セ チル コ リン受 容 体 (AChR)に 自己抗体 が特異
的に結合 す る。 自己抗 体 が シナプス後 AChRに 結合す る と、古典
経 路 を介 した 補 体 活 性 化 が 誘 導 され て 細 胞 膜 障 害 性 複 合 体
(MAC)が 形 成す る結果 、 シナプ ス後膜 の構 造が破壊 され AChR
濃度 が低 下す る。複数 の報告 によれ ば 、神経筋接合部 の AChRが
4分 の 3以 上 減少す る と言 われて い る。そ の結果 、アセチル コ リ
ンの 放 出量 が正 常 であつて も終板 電位 の発 生が 十分 で な く、活
動電位発 生 の 開値 を下回 る可能性 があ る。最終的 には、神 経筋
伝達 が 十分 行 われ な くな る。神経 筋伝 達 が 阻害 され る と同時 に
シナ プ ス 前 の 自然減衰 が 引 き起 こ され 、継続 した神 経線維刺激
に よつて活性 化 筋線維 量 が徐 々 に減少 して ゆ く。 そ の結果 、神
経 と筋細胞 の信号伝 達機 能 が損 なわれ 、MG患 者 に典型的な筋力
低 下や 易疲 労性 が生 じる。
疾患 の 臨床 的特徴
MG患 者 に典型 的な症状では、全身性 の疲 労や疼痛 よ りも、特
定 の 筋 肉群 に易 疲 労性 の筋力低 下 が不安 定 に発現す る。筋力低
下 の 度合 い は 日に よつて も時間に よつて も変動す るが 、 一 般 的
には夕方 か ら夜 にか けて よ り悪化 す る。継 続 した運動や体温上
昇 が筋力低 下 を悪化 させ る。初期 症状 と しては非対称 の 眼瞼下
垂及 び両眼複視 を伴 う眼筋低下 が 最 も多 く、初期段 階 で 単発 的
uel,
に 口腔 咽頭 や 四肢 の 筋力低 下が見 られ る こ とは少 な い (」
2007)
患者 の85%では丁般に 3年 以内に症状 が全身に広がって四肢に
及び、特に頸筋、顔面筋、延髄性筋な ど近位部体軸筋群 の筋力
喋下障害な どを,きたす。
低下に よつて表情喪失、言語障害、咀囀 ・
20
概 して労作時に筋力低下が強ま り、安静 によつて症状 は軽減す
るものの一時的に過 ぎない。呼 吸筋に障害が及ぶ と生命 が脅 か
され、筋無力症ク リーゼ を起 こせば人 工呼吸器 な どの集 中治療
が必要 となる。 ク リーゼ状態 か ら最終的に呼吸不全、又は心肺
合併症 により死亡 に至ることもあ るが、今 日ではまれで あ る
(Romi, 2005)
患 者 数 ( 日本 にお け る有 病 率 )
直近 の全 国臨床疫 学調査 は 2006年 に実施 され てお り、これ に よ
る とMG患 者数 は約 15,100人で あ り、有病率 は人 口 10万 人 あた
2011)男女 比は 、 1:1.7で あ り女性
り H.8人 で あ つた (Murai H,′
に多 い傾 向 が 見 られ た。特定疾 患医療受給者 交付件数 に関 して
は、2006年 の 14,851件 か ら 2011年 の 19,009件 と 28%も増 加 し
てお り、2012年 度 の 交付件数 は 19,670件 で あ っ た (難病情報 セ
ン ターHP:httpソ
/ww‐ nanbvou.o■
/1356)。ま た 、そ の他
ip/entⅣ
の疫学調査 に よる文 献による と福 岡市民 (1.2/10万人)と新潟 市
民 (2.6/10万人)(Okinaka s,1966)や
熊本 市民 (6.7/10万
57/100万 人/
人)(Araki S,1983)及 び長野 の 高齢 MG発 症者 (10。
ー
年)(Matsuda M,2005)な どのデ タがあ るが、 いずれ も調査 さ
れた年代が古 い も の ばか りであ る。 Carrの 世界各 国 の疫学調 査
の結果 と比較 した 場 合、村井 の調査 に よる 日本 の有病率
(11.8/10万人)と海 外 の有病率 (7.77/10万人)とで大差 はない も
の と考 えられた。 さ らに、2010年 Carrの文献における最 も高い有
病率 1789001年デ ンマー ク)を用 いて、日本における MGの 患者数
を平成 26年 9月 1日 現在 の 日本 の総人 口 1億 2,704万人
statogojp/ぬ
(ぃ 、
) か ら推定す ると22,682人とな り、MG
叫 insuν
の患者数は、5万 人 を超えることはな い と推察 された。
対 象疾 患 に 対 す る本
剤 の効 能 ・効 果 等 に
ついて
医療上の必要性
MGは 非常に衰弱性 の高い疾患であ り、患者 のほぼ 3分 の 2が
1年 以内に、85%が 3年 以 内に最 も重症な状態に達す る。MG患 者
では QOLが 著 しく低下 している。MGの 重症度 が高 くなるほど、
能 力 障害及 び健 康 関連 QOLに 対 す る影 響 が 一 様 に強 ま る
(LeonardI,2010)全 身性 の疾患、特に上気道 ウイルス感染や
甲状腺疾患、妊娠 によつて筋無力症の症状は悪化す る。
科学的知見の進 展 に伴 い MGの 死亡率は幸いに も減少 してい
る。免疫調節薬が広 く用い られ る前は、鵬 患者 の予後は不良で
死亡率は約 30%だった (Juel,2007)全般的な科学的知見は進展
を続けてい るにもかかわ らず、MGの 死亡率は現在でも約 弔であ
21
り (A.Alshekhlee,2009)、呼吸器系 の 筋 肉に病状 が進 行す れ ば
生命 を脅 かす疾患 で あ る こ とに変 わ りは ない 。 呼吸筋 の 筋 力 低
下、す なわち ク リー ゼ や 呼 吸不 全 が発 現 した場合 には救急 処 置
が必 要 とな る。
MG患 者 の多 くは コ リンエ ステ ラーゼ 阻害薬 と免疫抑制療 法 で
病状 を管理 で きるが、 中 に は適切 な免疫 抑制剤 療法 を行 つて い
て も著 しい全 身性 の筋 力低 下や延髄性 の症状 が持 続す る患者 も
い る。 こ うした患者 に は作用機 序 の異 な る代替 的な治療 法 が必
要 とされ る。
従 つて 、有効性 と安 全性 が確 立 され た新 たな MG治 療法 に対 す
るア ン メ ッ トな医療 ニ ー ズ は高 い。
開発状況
゛
ソリリス (エク リズマ ブ )は 、本邦 では 2010年 4月 に発 作性
夜 間ヘ モ グ ロ ビン尿症 (PNH)の 治療薬 と して承認 され 、2013年
9月 には非典型溶血性尿毒 症症候群 (alluS)が
適応追加承認 され
た。MG治 療 を適応 と した エ ク リズマプの 開発 では、同剤 の製 造
販売承認済み の剤形 が 用 い られ ている。
一
非臨床試験 は、PNH治 療 を適応 とした開発 の 貫 と して実施 さ
れ てい るため、難治性 gMGの 適応 に関 して追加試験 を実施 す る
計画はない。
臨床試験 は、 日本人 患者 が参加 して い る国際共 同治験 1試 験
が継続 中で ある。
´
① C08-001試 験 (海外試 験、完了):
.
第 Ⅱ相無作為化 二 重盲検 プ ラセボ対照 ク ロス オ
ーバ ー パ イ
ロ ッ ト試験 であ り、難治性 MG患 者 14例 を対象 として本剤
の安 全性 及 び 有効 性 を検討 した。 キ ャ リー オ ー バ ニ 効果 に
よ って主 要評価 項 目の 評 価 基準 は満 た され な か つ た も の
の 、 主な有 効性評 価 項 目、特 に QMG重 症度 ス コアでは臨床
的 に意義 の あ る改 善 が示 された。
② ECU一M卜301試 験 (国際共 同治験、継続 中):
難治性 全身型重症 筋無力症 (gMG)患者 に対す るエ ク リズマ
プの安 全性 と有効 性 を評価す るため の 無作為化 、二 重盲検 、
プ ラセボ対照 、多施 設 共 同試験
無作為化 二重盲検 並行 群 間 プ ラセ ボ 対照多施設 共 同試 験 で
あ り、難治性 MG患 者 での本剤 の安全性及 び 有効性 を評 価す
る。適格被験者 92例 を、試験開始 1日 目に (1)エ ク リズ
マ ブ点滴投与群 と (2)プ ラセボ群 の 2ア ー ム に 1対 1の 割
22
合 で割 り付 ける。支持療法 として 固定用 量での免 疫抑制薬
の継続 投 与 を認 めるが、治験 期 間中に免疫抑制薬 の変更や
新規追加 、増 量 は認 め な い 。 この試 験 には 、 ス ク リー ニ ン
グ期 間、投与期 間及 び安全性 追跡調 査 期 間 (早期 中止 及 び
継続試験 に移行 しない患者 の追跡)の 3期 が設 定 されてい
る。治験終 了後 、患者 が希 望すれ ば継 続試験 (別の 治験 実
施計画書)に 移 行 して本剤 の継 続投 与 を行 う予定 である。
本邦 では 、2013年 12月 12日 に治験 計画届 (届出回数 6)
を提 出 し、治験 を継続 中で あ る。
参考文献 :
A: Alshekhlee, 」 。Do Miles, B. KatirJl, et al.
Neurology 2009;72;1548-1554.
Araki S, Uchino M, Yoshida Oo Epidemiologic study of multiple sclerOsis, myasthenia
Rinsho Shinkeigaku 1983 0ct;
gravis and polymyositis in the city of Kulllamoto, apan.
」
23(10):838-41.
Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville 」
. A systematic review of pop●
lation
based epidemiological studies in Myasthenia Gravis. BMC Neurol.
2010 Jun 18;10:46.
dOi: 10.1186/1471-2377-10-46.
JueI VC, Massey lr,l. Myasthenia gravis.
Orphanet J Rare Dis. 2007 Nov 6i2:44.
Leonardi M, Raggi A, Antozzi C, Confalonieri P, Maggi L, et al. The relationship
between health, disability and quality of life in Myasthenia Gravis: results from
an Italian study. J Neurol. 2010 Jani257:98-102. doi 10. 1007/s00415-009-5279-2.Epub
2009 Aug 8.
Matsuda M, Dohi-lijima N, NakamuraA, et al. Increase in incidence of elderly onset
patients with myasthenia gravis in NaganoPrefecture, Japan. Intern Medicine. 2005
Jun,44(a):stz-1.
Murai H, Yamashita
N, Watanabe
M, Nomura
Y, et al. Characteristics of nyastheniagravis
according to onset-age: Japanesenationwide survey. J Neurol Sci. 20tl Jun 15;
305(l-2) i97-102. doi: 10.1016/j.jns.20lt.03.004.Epub2Ol1
Nlar26.
OkinakaS, ReeseHH,Katsuki S, et al. Theprevalenceof multiple sclerosis and other
neurological diseases in Japan. 1966,47(Suppl l9):68-76.
Romi F, Gilhus NE, AarIi Jn. Myasthenia gravis: clinical, immunological, and
therapeutic advances.Acta Neurol Scand. 2005Feb; 111(2):134-4I.
23
様式 3
( 新開発表用)
2
3
一
冗
1
販
一
般
申 請
名
名
者
名
パ リエ ッ ト錠 51Щ、 同錠 10mg
ラベ プ ラゾール ナ トリウム
エ ー ザイ株式会社
・パ リエ ッ ト錠 5mg
4
成 分 ・分 量
( 1 錠 中に ラベ プ ラ ゾー ル ナ トリウム 5 m g を 含有)
。パ リエ ッ ト錠 1 0 m g
( 1 錠 中に ラベ プ ラ ゾー ル ナ トリ ウム l o m g を 含 有)
Ellison症
胃潰瘍 、十 二指腸潰瘍 、吻合部潰瘍 、Zollinge■
候群
ー
通常、成人 にはラベ プ ラゾ ルナ トリウム として 1回 10mgを 1
日 1回 経 口投与す るが 、病状 によ り 1回 20mgを 1日 1回 経 口投
与す る ことがで き る。 なお、通常、 胃潰瘍 、吻合部 潰瘍 では 8
週間まで、十 二 指腸潰瘍 では 6週 間までの投与 とす る。
逆流性食道炎
逆流性食道炎 の治療 にお い ては、通常、成人 には ラベ プ ラゾー
ルナ トリウム として 1回 10mgを 1日 1回 経 口投 与す るが、病状
によ り 1回 20mgを 1日 1回 経 口投与す るこ とがで きる。 なお 、
通常、8週 間ま での投与 とす る。また、プ ロ トンポ ンプイ ン ヒビ
ター による治療 で 効果不十分 な場合 、 1回 10mg又 は 1回 20mg
を 1日 2回 、さらに 8週 間経 口投与す るこ とがで き る。 ただ し、
1回 20mg l日 2回 投 与は重度 の粘膜傷害 を有す る場合 に限 る。
く′
用 法
再発 。再燃 を繰 り返す逆流性 食道炎 の維持療法 にお い ては、通
常、成人 にはラベ プ ラ ゾールナ トリウム として 1回 10mgを 1
。用 量
日 1回 経 口投与す る。
非び らん性 胃食道逆流症
通常、成人 には ラベ プ ラ ゾールナ トリウム として 1回 10mgを 1
日 1回 経 口投与す る。 なお、通常、4週 間までの投 与 とす る。
低用 量 ア ス ピ リン投 与時における胃潰瘍又 は十二指腸潰瘍の再発
劃
通 常 、 成 人 に は ラ ベ プ ラ ゾ ー ル ナ トリウム と して 1 回 5 m g ケ 1
日 1回 経 口投与す るが、効果不十分 の場合 は 1回 10mgを 1日 1
回経 口投与す るこ とがで きる。
ヘ リコバ クター ・ピロ リの 除菌 の補助
通常、成人 には ラベ プ ラ ゾールナ トリウム として 1回 10mg、ア
モ キシシ リン水和物 として 1回 750理 (力価)及 び クラ リス ロ
マ イ シン として 1回 200mg(力 価)の 3剤 を同時 に 1日 2回 、7
日間経 口投与す る。 なお、 クラ リスロマ イシ ン は、必要 に応 じ
て適宜増量す る こ とができる。 ただ し、1回 400mg(力 価)1日
2回 を上限 とす る。プ ロ トンポ ンプイ ン ヒビター 、アモ キシシ リ
ン水和物及び クラ リス ロマ イシ ンの 3剤 投与 に よるヘ リコバ ク
ター ・ピロ リの 除菌治療 が不成功 の場合 は、 これ に代 わ る治療
として、通常、成 人 にはラベ プ ラゾールナ トリウム として 1回
10mg、アモ キシ シ リン水和物 として 1回 750mg(力 価 )及 び メ
トロニ ダ ゾール として 1回 250mgの 3剤 を同時 に 1日 2回 、7
日間経 口投与す る。
(下線部 :追加 )
Ellison
胃潰瘍、十 二指腸潰 瘍 、吻合部潰瘍 、逆流性食道炎 、Zollinge卜
症候群 、非 び らん性 胃食道 逆流症 、低用量 ア ス ピ リン投与時 にお け
6
効 能
・効 果
る胃潰瘍又 は十 二 指腸潰瘍 の再発抑制
下記 にお けるヘ リコバ クター ・ピロ リの除菌 の補助
ンパ腫 、特発性 血小 板減少性
紫斑病 、早期 胃癌 に対す る内視鏡 的治療後 胃、 ヘ リコバ クター ・
胃潰瘍 、十 二指腸 潰瘍、胃 MALTリ
ピロ リ感染 胃炎
(下線部 :追力日
)
7
備
考
添付文書 (案)は 、別紙 の とお り。
本剤 は 、 プ ロ トンポ ンプ 阻害剤 で ある。
201X tt XX月
改訂
日本標準商品分類番号
処
872329
プロ トンポンプ阻害剤
ノドJJEり■も請mg
ノドrJEり ■‰10mg n鷺
′
J°(案)
くラベ プラゾールナ トリウム製剤 〉
貯
〔
― く
の患者には投与しないこと)
禁 忌 】(次
【
1 . 本剤 の成分 に対 し過 敏症 の既往歴 のある患者
2 . アタザ ナ ビル硫酸 塩 、 リル ビビ リン塩 酸塩 を投 与 中
の患者
相互作 用J の 項参照〕
〔「
組成 ◆性状】
【
1 . 組成
錠 5 鴫 : 本 剤 は、1 錠 中にラベ ブラゾールナ トリウム
5 1 Y g含
を有す る淡 黄 色 の フ ィル ム コ ー テ ィ
ング錠 暢 溶錠) で ある。
錠1 0 1 1 g : 本
剤 は 、1 錠 中 にラベ ブラゾールナ トリウム
10rrgを
含 有す る淡 黄 色 の フ ィル ム コ ー テ ィ
ング錠 ( 腸溶錠) で ある。
添加物 と して エ チ ル セル ロ ー ス 、黄 色三 二酸 化鉄 、
カルナ ウバ ロ ウ、 カル メロ ース カル シウム、 グ リセ
リン脂肪酸 エ ス テ ル、酸 化 チ タン、酸 化 マ グネ シウ
ノ
、、 ス テア リ ン酸 マ グネ シウム、 タル ク、低 置換度
ヒ ドロキ シプロ ビルセル ロ ー ス、 ヒ ドロキ シフ ロ ビ
ルセル ロ ース 、 ヒプ ロメロ ー ス フ タル酸 エ ス テル 、
D マ ンニ トール を含 有する。
2 . 製剤の性 状
剤形
識別 コード
フィルムコー
ティンク錠
バ リエット
( 腸溶錠)
錠5 ng
Cパリエット5
フィルムコー
ン
バ リエット ティ グ錠
( 腸溶錠)
錠10ng
薬価収載
201X年双 月
1997年 12月
販売開始
201X年
1997年 12月
スⅨ 月
201X tt XX月
効能追加
P r P 包 装 は アル ミ袋 開封後、バ ラ包装 は開栓 後、湿気 を避 けて保存
する こ と( 含量が低下する ことが ある) .
〔
使用期限〕 外箱又 はラベルに表示の使用期 限内に使用する こ と=
( 使用期 限内であ って も開封後はなるべ く速やかに使用する こと: )
注) 注 意 ―医師等 の処方箋 によ り使用す ること
外
形
表
裏
側 面
Ω
Ω
Ω
性 状
淡黄 色
直径 ( m m ) ・
質量( n g ) ・
厚さ( m m )
54
67
27
① ①
〇
淡黄 色
直径 ( m m ) 。質量 ( n g ) ・厚 さ( m m )
Cパリエット￨(
67
132
36
効能 。効果】
【
胃潰瘍 、十 二 指腸 潰瘍 、吻合部潰瘍 、逆流性食 道 炎、
Zo!linger―
日lison症候 群 、非び らん性 胃食 道 逆 流 症 、
低用量ア ス ピ リン投 与 時 における胃潰瘍 又 は十二 指腸
潰瘍 の再発抑制
下記 におけるヘ リコパ クター ・ピロ リの 除菌 の補 助
胃潰瘍 、十 二 指腸 潰 瘍 、胃 MALTリ ンパ 腫 、特 発性
血小板減 少性 紫斑 病 、早期 胃癌 に対 す る内視 鏡 的治
療後 胃、ヘ リコパ クター ・ピロ リ感染 胃炎
錠10肥
XX
2013年 4月
再審査結果
法 〕 室温保存
販売名
錠 5取
承認番号
国際誕生
1997年 10月
効能 。効果 に関連 す る使用上の注意 〉
i
l.本剤 の投与 が 胃癌 に よる症状 を隠蔽す る こ とがあ る ￨
ので、悪性 でない ことを確認 の うえ投与す るこ と(胃 ￨
MALTリ ンパ腫、早期 胃癌 に対 す る内視鏡 的治療後 ￨
胃 にお けるヘ リコバ ク ター ・ビ ロ リの 除菌 の補助 を :
除 く)。
￨
2.低用量 アス ピリン投与時 にお け る胃潰瘍 又 は十 二 指 ￨
腸潰瘍 の再発抑制の場合
￨
血栓 ・塞栓 の形成抑 制 の ため に低 用量 アス ビ リ ン を ￨
継続投与 してい る患 者 を投 与対 象 とし、投 与 開始 に ￨
際 しては、 胃潰瘍叉 は十 二 指腸 潰瘍 の既往 を確認 す ￨
ること。
l
3.ヘ リコバ クター ・ピロ リの除菌 の補助の場合
:
ー
￨
堕 進行期 胃 MALTリ ンパ腫 に支まするヘ リコバ ク タ
・ビロ リ除菌治療 の有効性 は確立 してい ない。
￨
21特発性血小板 減少性 紫斑 病 に対 して は、 ガイ ドラ ￨
イ ン等 を参照 し、ヘ リ コバ ク ター ・ビロ リ除菌 治 ￨
療が 適切 と判 断 され る症 例 にのみ除 菌治療 を行 う ￨
こ と。
l
史 早期 胃癌 に対 す る内 視鏡 的 治療後 胃以外 には、へ ￨
リコバク ター ・ビロ リ除 菌 治療 に よる 胃癌 の 発症 ￨
抑制 に対する有効性 は確立 して い ない。
￨
4)ヘリ コバ クター ・ヒロ リ感染 胃炎 に用 い る際 には、1
ヘ リ コバ クター ・ビロ リが 陽性 で あ るこ と及 び 内 i
視鏡検査 に よ リヘ リコバ ク ター ・ビ ロ リ感染 胃炎 ￨
であるこ とを確認す る こ と。
l
用法 ・用量】
【
胃潰瘍 、十二 指腸潰瘍 、吻合部潰瘍 、Zo‖inge「E!:ison
症候群
通常、成人 にはラベ プラゾ ー ル ナ トリウム と して 1
回10mgを1日 1回 経 口投与 す るが、病 状 に よ り 1回
20mgを1日 1回 経 口投与 す るこ とがで きる。なお、
通 常、胃潰瘍 、吻合 部漬瘍 では 8週 間 まで、十 二 指
腸潰瘍 では 6週 間 までの投与 とす る。
逆流性食道炎
逆流性食道 炎の 治療 におい ては 、通常 、成 人 には ラ
ベ プラゾ ー ルナ トリウム と して 1回 1 0ngを
1日 1回
経 口投 与す るが、病 状 に よ り 1回 20mgを1日 1回 経
口投与 す ることがで きる。 なお 、通常 、 8週 間 まで
の 投与 とす る。 また、プ ロ トンポ ンプ イン ヒビタ ー
に よる治療 で効 果不 十分 な場 合 、 1回 10mg又は 1回
20mgを1日 2回 、さ らに 8週 間経 口投 与す る こ とが
で きる。ただ し、 1回 20mg l日2回 投与 は重 度 の 粘
膜傷害 を有 する場合 に限 る。
再発 。再燃 を繰 り返 す逆流性 食 道 炎の 維持 療法 にお
1 裏面 に , づ
‐
いては、通常 、成人 には ラベ プ ラゾ ール ナ トリウム
と して 1回 10mgを 1日 1回 経 口投与す る。
非 び らん性 胃食道逆流症
通常 、成 人 には ラベ プラ ゾ ール ナ トリウム と して 1
回1 0ngを1日 1回 経 口 投 与 す る。なお、通 常 、 4週
間 までの投与 とす る 。
低用量 アス ピリン投与 時 にお ける胃潰瘍 又 は十二 指腸
潰瘍 の再発抑制
通常 、成 人 には ラベ プラ ゾ ール ナ トリウム と して 1
回 5 mgを1日 1回 経 口投 与 す るが、効 果不 十分 の場
合 は 1回 10mgを 1日 1回 経 口投与 す る こ とがで きる。
ヘ リコバ クター ・ピロ リの除菌の補助
通常 、成 人 には ラベ プラ ゾ ール ナ トリウム と して 1
アモキシシ リン水和 物 と して 1回 750mg(カ
回1 0mg、
価 )及 び クラ リス ロマ イ シ ンと して 1回 200mg(力価 )
の 3剤 を同時 に 1日 2回 、 7日 間経 口投与す る。
なお 、クラ リス ロマ イ シ ンは、必 要 に応 じて適 宜増
量 す ることが できる。ただ し、 1回 4∞mg(力 価 )1
日 2回 を上限 とす る。
プ ロ トンポ ンプイ ン ヒビタ ー、ア モキ シ シ リン水和
物及 び クラ リス ロマ イ シ ンの 3剤 投与 に よるヘ リコ
パ クタ ー ・ピロ リの 除菌 治 療 が不 成功 の 場合 は、こ
れに代わ る治療 と して、通 常 、成 人 には ラベ プ ラゾ
ール ナ トリウム と して 1回 10mg、アモキ シシ リン水
和物 として 1回 750mg(力 価 )及 び メ トロニ ダゾ ール
と して 1回 250mgの 3剤 を同時 に 1日 2回 、 7日 間経
口投与す る。
一 ―― く用法 ・用量 に関連 す る使用上の注意 〉
1.胃潰瘍 、十二指腸潰瘍 、吻 合部潰瘍 、Zoi:inger―
日lison
症候 群 の治 療 にお い て、病状 が著 しい場 合及 び再発
性 ・難治性 の 場 合 に 1回 20mgを 1日 1回 投 与 す る こ
とが で きる。
2.逆流性食 道 炎 の治 療 にお い て、病状 が著 しい場 合 及
び再 発性 ・難 治性 の 場 合 に 1回 201ngを1日 1回 投 与
する こ とが で きる (再発 ・再燃 を繰 り返 す逆流性食
道炎 の維持 療法 、 プ ロ トンポ ンブイ ンヒ ビ ター に よ
る治療 で効果不十分 な場合 は除 く)。 また、 プ ロ トン
ポ ン ブイ ンヒビ ター に よる 治療 で効 果不 十分 な患 者
に対 し 1回 10mg又は 1回 20mgを 1日 2回 、 さ らに 8
週 間投与 す る場合 は 、内視鏡検査 で逆 流性 食道 炎が
治癒 して い な い こ とを確 認 す る こ と。 なお、本剤 1
回20nlgの1日 2回 投 与 は 、 内視鏡検査 で重 度 の粘膜
13)胃
潰瘍 、十二 指腸潰瘍 、吻合部潰 瘍、非 び らん性 胃
食道逆 流症 につい ては、長期 の使 用経験 が十 分 で
ないの で、維持療法 には用 い な い ことが望 ましい。
(4)逆流性 食道炎 の維持療法 につ い て は、再発 ・再燃
を繰 り返す患者 に対 し行 う こ と とし、本 来、維持
療法 の必要 のない患者 に行 う こ との な い よ う留 意
す る こ と。 また、食事 制限、 アル コー ル摂取市U限
等 の生 活習慣 の改善が 図 られ、寛解状 態 が長期 に
わた り継続 する場合 には休 薬 を考慮 す る こ と。 な
お、維持療法 中 は定期 的 に内 視鏡検査 を実施 す る
な ど観察 を十分 に行 うことが望 ま しい。
(5)非び らん性 胃食道逆流症 につ い て は、間診 に よ り
胸 やけ、呑酸等 の酸逆流症状 が 繰 り返 しみ られる
こ と (1週 間あ た り2日 以 上 )を 確認 の うえ投 与
す る こ と。 なお、本剤 の投与 が 胃癌、食道癌等 の
悪性腫瘍及 び他 の消化器疾患 に よる症状 を隠蔽す
る こ とがあ るので、内視鏡検 査 等 に よ りこれ らの
疾患 で ないこ とを確認す るこ と。
Gリトび らん性 胃食道逆流 症の 治療 につい て は、投 与
開始 2過 後 を目安 として効 果 を確認 し、症状 の改
善傾向 が認 め らllない場 合 :1は 、酸 逆 流以外 の 原
因が考 え られるため他 の適切 な治療 へ の変更 を検
討 す るこ と。
(7)本
剤 をヘ リコバ ク ター ・ビ ロ リの 除菌 の補 助 に用
い る際 には、除菌 治療 に用 い られる他 の薬剤 の 添
付 文書 に記載 されて い る禁忌 、慎 重投 与、重大 な
副作用等 の使用上の注意 を必ず確認す るこ と。
3.相互作用
本剤 の代 謝 には肝代 謝酵素 チ トク ロー ム P4502C19
(CYP2 C19)及 び 3A4(CYP3 A4)の
関与 が 認
め られて いる。 〔
「
薬物動態」 の項参 照〕
また、本剤 の 胃酸分泌抑 制作 用 に よ り、併 用薬剤 の
吸収 を促進又 は抑制す ることがあ る。
(1晰用禁 忌 (併用 しないこと)
薬剤名等
機序 危 険因子
臨床症状 措 置方法
アタザナビ アタザナ ビルの作用が 本剤の 胃酸分泌抑制
ル硫酸塩
減弱するおそれがある. 作用に よ り、胃内 pH
が上昇 し、アタザナ
イアタッツ)
(レ
ビルの溶解性が低下
し、アタザナ ビルの
血中濃度が低下する
おそれがある。
「
臨床成績J の 項参照〕
傷害を確認した場合 に限る 〔
。
リル ピビ リ
ン塩 酸塩
ジュラント)
(エ
リルピビリン塩酸塩の
作用を減弱するおそれ
がある。
本剤の 胃酸分泌抑制
作用に よ り、胃内 PH
が上昇 し、 リル ピビ
リン塩酸塩の吸収が
低下 し、 リルピビリ
ンの血中濃度が低下
する ことがある。
(21f4用注意 (併用 に注 意す ること)
使用上の注意】
【
1 . 慎重 投与 ( 次の患者 には慎重 に投与す ること)
(1)薬
物過敏 症 の既往歴 の ある患 者
②肝 障害 のある患者
〔
肝硬 変患 者 で肝性脳 症の報告がある。
〕
13)高
齢者 〔「
高齢者へ の投与J の 項参照〕
2 . 重要 な基本的注意
(1)治
療 にあた っては 経過 を十分 に観察 し、病状 に応
じ治療 上必 要最月ヽ限 の使用 に とどめる こ と。
(2)本
剤 の投与 中 には 、血 液像 や肝機 能 に注 意 し、定
期 的 に血液学的検 査 ・血液 生化 学 的検査 を行 うこ
とが望 ましい。 また、異 常 が認 め られ た場 合 には
投与 を中止す るな ど適切 な処 置 を行 うこと。
薬剤名等
臨床症状 措 置方法
機序 危 険因子
ジ ゴキ シン
メチ ル ジ ゴ
キシ ン
相手薬剤 の血 中濃度 が
上昇することがある。
本剤の 胃酸分泌抑制
作用により、胃内 PH
が上昇 し、相手楽剤
の吸収 を促進する。
イ トラ コナ
ゾー ル
ゲフィチニブ
相手薬剤 の血中濃度 が 本剤の 胃酸分泌抑制
低下するおそれがあるc 作用により、胃内 PH
が上昇 し、相手薬剤
の吸収 を抑制するお
それがある。
水酸化 アル 本剤単独投与に比べ制酸剤同時服用、制酸剤
ミニ ウムゲ 投与 1時間後服用で平均血漿中濃度 曲線下面
ル 水 酸化 積がそれぞれ 89も、6%低 下 したとの報告が
マ グネシウ ある。
ム含有 の制
酸剤
2
薬剤名等
メ トトレキ
サー ト
臨床症状 ・措置方法
メ トトレキサ ー トの血
機序 危 険因子
機序 は不明である。
中濃度 が上昇すること
がある。高用量のメ ト
トレキサ ー トを投与す
る場合 は、一時的に本
剤 の投与を中止するこ
とを考慮する こと。
4.副作 用
胃漬瘍 、十 二 指腸 潰癌 、吻 合部 潰癌 、逆流性 食道 炎 、
zOmnge「 El!に
on症 候群 、非び らん性 胃食道逆流症
承 認 時 まで の 試 験 で は、総 症 例 1,992例中、241例
(12.1%)の 副作 用 (臨床 検査 値 異常 を含 む)が
報告 されて い る。そ の 主 な もの は ALT(GPT)の
上 昇29件 (1.5%)、AST(GOT)の
上 昇21件 (1.1
%)、 LDHの 上 昇 18件 (0.9%)で あ った。
製造販売後 の 調査 ・試験 では、総症例7,020例中、
299例 (4.3%)の 副作用 (臨床検査値異常 を含 む)
が 報告 されて い る。そ の主 な ものは下痢 19件 (0.3
%)、 AI Pの 上 昇 19件 (0.3%)、便秘16件 (0.2%)
であ つた (再審査 終了時)。
低 用量 ア ス ピ リン投与時 における 日漬瘍 又 は十二 指
腸漬瘍 の再発抑制
承 認 時 まで の 試 験 で は、総 症例 数405例 中、44例
(109%)の 副作 用 (臨床検査値異常 を含 む)が 報
告 され て い る。 そ の主 な もの は 下痢 6件 (15%)、
便秘 5件 (1.2%)で あ った。
胃潰瘍 又 は十 二 指腸 潰瘍 におけるヘ リコパ ク ター ・
ピロ リの除菌の補 助
承認時 までの試 験 (ラベ プ ラゾ ー ル ナ トリウム、
アモキ シ シ リ ン水 和物及 びクラ リス ロマ イ シンの
3剤 投与 )で は、総症例508例中、205例 (40.35%)
の副作用 が 報 告 されて い る。そ の主 な もの は下痢
93件 (183%)、 軟便52件 (10.2%)、味覚異常25件
(4.9%)で あ った。
製造販売後 の 調査 (ラベ プ ラゾ ー ルナ トリウム、
アモキ シシ リ ン水 和 物及 びクラ リス ロマ イ シンの
3剤 投与)で は、総症例3,789例中、166例 (4.38%)
の副作用 が報 告 されて い る。そ の主 な もの は、下
痢 66件 (1.7%)、 発疹22件 (06%)、 味覚異常20件
(05%)で あ った (再審査 終了時)。
プ ロ トンポ ン プイ ンヒビ ター、 ァモ キ シシ リン水
和物及 び メ トロニ ダゾ ー ルの 3剤 投 与 につ いて は、
国内にお い て 臨床試験等 の副作用発 現頻度 が明 確
となる試験 を実施 して い ない (承認時)。
胃 MALTリ ンパ 腫 、特 発性 血小板減 少性紫斑 病 、早
期 胃癌 に対 す る内視 鏡 的治療後 胃、ヘ リコパ クタ ー
・ピロ リ感 染 胃炎 にお けるヘ リコパ ク タ ー ・ピロ リ
の除菌 の補 助
プ ロ トン ポ ン プイ ンヒビ ター、 アモ キ シ シ リン水
和 物及 び クラ リス ロマ イ シン又 はメ トロニ ダゾ ー
ルの 3剤 投 与 につ い て は、国 内 にお い て 臨床試験
等 の副作用発現頻 度 が明確 となる試験 を実施 して
い ない (承認 時)。
(1)重
大 な副作用
1)シ ョック、ア ナ フ ィラキ シ ー シ ョッ ク (頻度
不 明)、 アナ フイラキシー (頻度不 明)が あ ら
われ る こ とがあ るの で、観 察 を十分 に行 い、
異常 が認 め られた場合 には投与 を中止 し適切
な処 置 を行 うこ と。
2)汎血 球 減 少 、無顆 粒球 症 、血小板 減少 、溶血 性
貧血 汎 血 球減少 (頻度不 明)、無顆粒 球症 (頻
度不 明)、血小板 減少 (0.1%未満)、溶血性 貧
血 (頻度 不 明)が あ らわれる こ とが あ るの で、
3
観察 を十分に行 い、異常が認め られた場合 に
は投与 を中止 し適切な処置 を行 うこと。
3)劇症肝炎、肝機能障害、黄疸 劇 症肝炎 (頻度
不明)、肝機能障害 (0.1∼5%未 満)、黄疸 (頻
度不明)が あ らわれる ことがあるので、観察
を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には投
与 を中止 し適切な処置 を行 うこと。
4)間質性肺炎 間 質性肺炎 (0.1%未満)が あ らわ
れることが あるので、発熱、咳嗽、呼吸困難、
肺音 の異常 (捻髪音)等 が認め られた場合 に
は、速やかに胸部 X線 等 の検査 を実施 し、本
剤の投与 を中止する とともに、副腎皮質ホル
モン剤 の投与等 の適切な処置を行 うこと。
5 ) 中毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 ( T o Ш
c Epidema:
Necro!ytts:TEN)、
皮膚粘膜眼症候群 (Stevens_
Johnson症 候群)、多形紅斑 中毒性表皮壊死融
解症
(Toxに EⅢ “rlnal NecrowSiS:TEN)(頻
Johnson
度不明)、皮膚粘膜 眼症候群 (Stevens―
症候群 )(頻 度不 明)、多形紅斑等 (頻度不明)
の皮膚 障害 があ らわれ るこ とがあ るので、観
察 を十分 に行 い、異常 が認 め られた場 合 には
投与 を中止 し適切 な処 置 を行 うこと。
6)急 性腎不 全、間質性 腎 炎 急 性 腎不 全 (頻度 不
明)、間質性腎炎 (頻度不明)が あ らわれる こ
とが あ るので、腎機 能検査 (BIIN、ク レアチ
エ ン等)に 注 意 し、異 常が認 め られ た場合 に
は投与 を中止 し適切 な処置 を行 うこ と。
7)低ナ トリウム血症 低 ナ トリウ ム血症 (頻度 不
明)が あ らわれ る こ とがあ るので、異常が認
め られた場合 には投与 を中止 し適切 な処 置 を
行 うこ と。
8)横 紋筋融解症 筋 肉痛 、脱力感、CK(CPK)上 昇、
血中及 び尿 中 ミオ グ ロ ビン上 昇 を特 徴 とす る
横紋筋 融解 症 (頻度不 明)が あ らわれ る こ と
があるので、 この よ うな場合 には投 与 を中止
し適切 な処置 を行 うこ と。
12)重
大 な副作 用 (類薬 )
類薬 (オメ プ ラゾ ー ル)で 以下の副作 用 が 報告 さ
れて いる。
1)視力障害 視 力 障害が あ らわれ る こ とが ある の
で、異 常が認 め られ た 場合 には投与 を中止 し
適切 な処置 を行 うこ と。
2)錯 乱状態 せ ん妄、異常 行動 、失見 当識 、幻 覚、
不安、焦燥、攻 撃性等 があ らわれる こ とが あ
るので、異 常が認 め られた場合 には投与 を中
止 し適切 な処置 を行 う こと。
の他の副作用
(3)そ
胃演癌 、十 二 指腸 潰瘍 、吻 合部潰瘍 、逆 流性食道
日‖
son症 候 群、非 び らん性 胃食 道
炎、Zo::inge「
逆流 症、低 用量ア ス ピ リン投与時 にお け る 日漬癌
又は十二 指腸潰瘍の再発抑 制
以下 の ような副 作用 が あ らわれた場合 には、症状
に応 じて適切 な処置 を行 う こ と。
0.1∼5%未 満
0.1%未 満
過敏症
発疹、癌痒感
華麻疹
岨
白血球減少、
白血球増加、
好酸球増多、
貧血
赤血球減少、
好中球増多、
リンパ球減少
肝臓
AST(GOT)、
ALT(GPT)、
A I P 、γ C P 、
LDHの 上昇
総 ビ リル ビン
の上 昇
頻度不明
0.1∼5%未 満
0.1%未 満
頻度不明
血圧上昇、
動悸
循環器
消化器
使秘、下痢、
腹部膨満感、
欧
腹痛、苦味、
口内炎、カ ン
ジダ症、胃も
たれ、日渇、
鼓腸
食欲不振、
舌炎、嘔吐
榊
神経系
頭痛
めまい、ふ ら
つ き、眠気、
四肢脱力、知
覚鈍麻、握力
低下、日の も
つれ、
失見当識
せん妄、昏睡
その他
総 コレステ ロ
ール ・中性脂
肪 ・B I J N の
上昇、蛋白尿、
血中TSH増 加
かすみ日、浮
腫、倦怠感、
発熱、脱毛症、
しびれ感、CK
(CPK)の上昇
目の ちらつ き、
関節痛、筋肉
痛、高 アンモ
ニア血症、低
マ グネシウム
血症、女性化
乳房
表 中 の頻度表示 は承 認 時 までの臨床試験 及 び製造販
売後調査 の成績 に基づ く。
ヘ リコパ クタ ー ・ピロ リの除菌の補助
以下の ような副作 用 が あ らわれ た場合 には、症状
に応 じて適切 な処 置 を行 うこ と。
01∼ 5%未 満
0.1%未 満
過敏症
発疹、導麻疹
癌痒感
岨
白血球減少
好酸球増多、好中球減少、 リ
ンパ球減少、 リンパ球増多、
血小板減少、白血球増加
肝臓
ALT(GPT)、
AST(GOT)、
γ αP の 上 昇
AI P、 LDHの
動悸、血圧 上昇
循環器
消化器
系
神経
精神
その他
上昇
下痢、軟便、味 口渇、口内炎、胸やけ、口唇
覚異常、腹痛、 炎、痔核、食道炎、食欲不振、
腹部膨満感、嘔 腸炎
気、便秘、舌炎、
胃部不快感、鼓
腸放屁
め まい
頭痛
中性脂肪 の上 昇
顔面浮腫、倦怠感、舌の しび
れ感、熱感、蛋白尿、眼圧上
昇、手足 の しびれ感、尿酸の
上昇、尿糖異常、勃起増強
表中の頻度表示 は 胃潰瘍又 は十二 指腸潰瘍 にお ける
ラベ プラゾールナ トリウム、アモキシシ リ ン水和物
及 びクラ リス ロマ イシ ンの 3剤 投与 の承認時 までの
臨床試験及 び製造販売後調査 の成績 に基づ く。
5。
高齢者への投与
本剤 は主 として肝臓 で代 謝 されるが、高齢者では肝
機能が低下 してい ることが多 く、副作用があ らわれ
ることがあるので、消化 器症状等の副作用 (「
副作用」
の項参照)が あ らわれた場合は休薬す るなど慎重 に
投与すること。
6.妊婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)妊
婦又 は妊娠 して いる可能性 のある婦人には治療
上の有益性が危険性 を上回ると判断 される場合 に
のみ投与す ること。
〔
動物実験 (ラット経口400mg/kg、 ウサギ静注30mg
/kg)で 胎児毒性 (ラッ トで化骨遅延、ウサギ
で体重 の低下、化骨遅延)が 報告 されている。
また、ラッ トにラベ プラゾールナ トリウム (25
mg/kg/日 )、アモ キシシリン水和物 (400mg/
kg/日 以上)及 びク ラリスロマ イシ ン (50mg/
kg/日 以上)を 4週 間併用投与 した試験で、雌
で栄養状態 の悪化が認められている。
〕
12股乳中の婦人へ の投与 は避け ることが望 ましいが、
やむを得ず投与す る場合 は、
授乳 を避けさせる こと。
ッ
ト
中へ 移行する ことが
動物実験
)で
乳汁
〔
(ラ
報告されている。〕
7.Jヽ児等への投与
小児等 に対す る安全性 は確立 してい ない (使用経験
がない)。
8.適用上の注意
(1湖
長用時
本剤 は腸溶錠であ り、服用 にあたっては、噛んだ
り、砕 いた りせず に、のみ くだす よう注意す ること。
(2)薬
剤交付時
PlP包 装 の薬剤 は PPシ ー トか ら取 り出 して服用
するよう指導すること。(PTシ ー トの誤飲 により、
硬 い鋭角部が食道粘膜 に刺入 し、更 には穿孔 をお
こして縦隔洞炎等 の重篤 な合併 症 を併発す ること
が報告 されている)
9.その他 の注意
(1)ラッ トに5 mg/聴 以上 を2年 間経口投与 した毒性
試験 にお いて、雌で胃にカルチノイ ドの発生がみ
られたとの報告がある。
(2)動物実験 (ラッ ト経口投与25mg/kg以 上)で 甲状
腺重量及 び血中サイ ロキシンの増加 が報告 されて
いるので、
使用 にあたっては甲状腺機能 に注意する。
③本剤 の長期投与中 に良性 の 胃ポリー プを認めたと
の報告がある。
は)海外 にお ける複数 の観察研究 で、プ ロ トンポンプ
イ ンヒビターによる治療 にお いて骨粗基症 に伴 う
股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折 の リス ク増加
が報告 されてい る。特 に、高用量及 び長期 間 (1
年以上)の 治療 を受 けた患者 で、骨折 の リス クが
増加 した。
(5)海外 にお ける主に入院患者 を対 象 とした複数 の観
察研究 で、プロ トンポンプイ ンヒビ ター を投与 し
た息者 においてクロス トリジウム ・ディフィシル
による胃腸感染 の リス ク増加が報告 されている。
16)ヘリコパ クター ・ピロ リの除菌判定上の注意 :ラ
ベ プラゾールナ トリウム等 のプロ トンポンプイ ン
ヒビターやアモキシシ リン水和物、 クラリス ロマ
イシン等 の抗生物質及 びメ トロニ ダゾールの服用
中や投与終了直後 では、BC尿 素呼気試験 の判定
が偽 陰性 になる可能性があ るため、BC―尿素呼気
試験 による除菌判定 を行 う場合 は、 これ らの薬剤
の投与終了後 4週 以降の時点 で実施す ることが望
ましい。
(7)ラッ トに類薬であるランソ プラゾール (50mg/kg
/日 )、アモキシシ リン水和 物 (500mg/kg/日 )
及 びクラリスロマイシ ン (160mg/kg/日 )を 併用
投与 した試験で、母動物での毒性 の増強 とともに
胎児 の発育抑常Jの増強が認め られている。
薬物動態】
【
1.血中濃度
ベ プラゾールナ トリウム単剤投 与
(1)ラ
健康成人男子 に20mgを絶食下又 は食後 に経 口投 与 した
時 の各時間 におけ る平均 血漿 中濃度推 移 を下 図 に示す。
また、絶食下、食後投 与 での被験 者毎 に算 出 した薬物
動態パ ラメー タの平均値 を表 に示 す。食後投 与 で は絶
食下投与 に比 しtuЩが1.7時間遅 延す る とともに吸 収 に
個体差が認 め られている。
(①)
( 裏面 に つ づ く)
0
2
4
しい
励０
6
8
10
12
時 間 (br)
ラベプラゾールナ トリウム20ngの摂食下及び絶食下投与
時の血漿中濃度
(Mean+sD,n=12健
康成人男子)
食事効果試験時の築物動態バラメータ
投与条件
Cmx
(ng/mL)
絶食下
8 7 土 お7
36± 09
937±617
149■ 068
食 後
4"± ■魅
53± 14
901±544
107± 047
AUC
(ng hr/mL)
(Mcantt S.D.,n=12)
パ ラメー タは
表現型
EM※
塾
堕
146士 %
血而一
投与量
の血漿 中
フメ ー
し①一
ｍ
鏑
`こ
お (チ
一ル ナ トリワムの築初Dy、
30(20-45)
2 拗± 9 7
18±09
PMK
252± 55
25(15-55)
585±1"
42±05
EM 【
投B±
33(20-50)
I刃±2∞
15±04
8
釉一
PM螢
Ⅸ刃± 6 4
Z8(20-45)
12∞±200
38±03
EM照
654±348
40(25-80)
994±477
23± 14
PM豪
822±22
33(30-60)
2331±663
37± 03
(MeanttS D,塩、はMedian(Mm―Max),EM n=16,PM n=8)
※肝代 謝酵素チ トクロ ー ムP4502C19(CYP 2 c19)表 現型 は、
下記遺伝子型 よ り分類 される。
EM(cxtcns市c mctaboLzcr):CYP 2 C19中
1/■1、CYP 2 C19'1
//*2又は CYP 2 C19・
1 //ネ
3
PM(poor mctabolttr)i CYP2 C19'2/ネ 2、
OrP 2 C19'2/'3又
は CYP2 C19・3//・
3
(2)3剤併 用投 与
健 康 成 人男 子 に ラベ プ ラゾ ー ル ナ トリウム20mg注)、ァ
モ キ シ シ リ ン水 和 物 750mg(力 価 )、及 び ク ラ リス ロマ
イ シ ン400mg(力 価 )を 1日 2回 7日 間 (計12回)反 復
経 口投 与 した時 の ラベ プ ラゾ ー ル ナ トリウ ム の 薬 物動
態 パ ラメー タは以 下 の とお りで ある。
934±438
072± 019
28405
26∞ ±474
180± 032
※「
薬物動態」1.は)の項参照
(Mcantt SD.)
注):承 認用法 ・用量は 「
通常、成人にはラベ プラゾールナ
トリウム として 1回 10叫、アモキシシ リン水和 物 とし
て 1回750理 (力価)及 び クラリス ロマ イシ ン と して
1回2001ng(力
価)の 3剤 を同 時 に 1日 2回 、 7日 間
経 口投与す る。なお、クラリス ロマ イシ ンは、必要に
応 じて適宜増量す る こ とがで きる。ただ し、1回 400
Щ (力価)1日 2回 を上限 とする。
」 である。
患
内視鏡治癒率
952%(401例
/421例 )
十 二指腸 潰 瘍
981%(364例
/371例 )
逆流性食道炎
909%(50m/550)
吻 合 部 潰 瘍
83%(1004/12例
胃
潰
瘍
)
zOnger―曰Lson症侯群 につい ては、 2例 にお ける全般 改
善度 の改善率 は100%で あ った。
(⑥∼⑭)
また、H2受容体拮抗剤抵抗性 の 逆流 性食道 炎 を対象 に 1
日 1回 10mgを24週 間投 与 した維持療 法 (二重盲検比 較試
験)に おける内視 鏡 的非再発率 は786%(33例 /42例)で
あ った。
通常用法 ・用 量の プ ロ トンポ ンプイ ンヒビ ター治療 に抵
抗性 むの 逆流性食道炎患 者 を対象 と した投 与 8週 後 の 内
視鏡検査 による治癒率 は下表の とお りで あ った。 (⑮ )
1 回2 0 n l g
l日 1回
鉢
び
gradc A及
gradc B※
g r a d c Cび
及
gradc D巌
２
30± 07
948± 138
疾
象
０
１
578±293
=4)
PM豪 (■
対
電回
EM楽 (n=15)
臨床成績】
【
1.胃潰 瘍、十二指腸潰癌、吻合部潰瘍、逆流性 食道炎、Zo:‐
‖
nger―E‖にon症 候群
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及 び吻合部潰瘍 を
対象 に 1日 1回 10理又 は20町 を投 与 した一 般 臨床 試験 及
び二 重盲検比較 試験 (投与期 間 :6∼ 8週 間)の 成 績 は
下表 の とお りで ある。
回 日
AUCo-e
(ng'tu,/nn-)
し０
血ω
健康成人男子における3剤併用反復投与時の血漿中ラベプラゾール
ナ トリウムの薬物動態バラメータ
Cmx
(ng/mL)
2.代謝
健康成 人男子 に10mg、20mgを経 口投 与 した時 の血漿 中の
代謝物 は、主 に非酵素的な還元反応 によ り生成 したチ オ
エ ー テル体であ った。その他 に肝代謝酵 素 チ トクロー ム
P4502C19(cYP 2 C19)が 関与す る脱 メチ ル化 反応 に
よ り生成 した脱 メチル体、 3A4(CYP3 A4)が
関与す
るスルホ ン化反応 によ り生成 したスルホ ン体 が認 め られ
た。
(OЭ④)
3.尿中排泄
健康成 人男子 に2 0 m g を経 口投 与 した場合、投 与後2 4 時間
まで に尿 中にラベ プラゾ ール ナ トリウムの未変化体 は検
出 されず、代謝物 で ある カルボン酸体及 びそのグル ク ロ
ン酸抱合体が投 与 量 の約2 9 ∼4 0 % 、 メル カ プツー ル酸抱
合体が13∼19%排 泄 された。
(③)
4.相互作用
類薬 (オメプラゾ ー ル)で 肝代謝酵素 チ トク ロー ム P450
2C19(cYP 2 C19)へ の代謝競合 に よ り相 互作用 が認 め
られ てい るジアゼパ ム、 ヮル フ ァリン (R一 ワル フ ァ リ
ン)に 対 して本剤 は これ らの薬剤 の血 中7in度に影響 を与
えない こ とが報告 されてい る。 また、類 薬 (ランソ プラ
ブール)で 肝代謝酵素チ トクロー ム P4501A2(cYPl
A2)の 誘導 によ り相互作用 が認 め られ てい るテオ フ ィ
リン に対 して も本剤 は血 中濃度 に影響 を与 えない こ とが
報告 されている。
(④⑥)
1回 20電
1日2回
58.8%
78.40/O
77.0%
(60例/102例 ) ( 8 0 例/ 1 0 2 例 ) ( 7 7 例/ 1 ∞ 例)
65.1%
87.1%
79.5%
(56例/86例 ) ( 7 4 例/ 8 5 例 ) ( 6 6 例/ 8 3 例 )
25.0%
35.3%
64.7%
( 4 例/ 1 6 例) ( 6 例 / 1 7 例 ) ( 1 1 例
/ 1 7 例)
注):ラ ベプラゾールナ トリウム101ng/日
、 ランソプラゾー
ル30叫/日 、オメプラゾール20mg/日 を8週 間以上投
与後に未治癒又は維持療法中に再発
※ロサンゼルス分類 (改変 2)に よる重症度
2.非び らん性胃食道逆流症
非 び らん性 胃食道 逆流症 を対象 に 1日 1回 10mgを投 与 し
上二重盲検比較試験 (投与期間 :4週 間)に おける胸や
け症状の完全消失率及び緩解率は、それぞれ43.6%(44
例/101例)、55.4%(56例/101例)で あった。 (⑩ )
また、プロ トンポンプインヒビター (ランソプラゾール)、
アモキシシリン水和物及 びクラリス ロマ イシ ンの 3剤 投
与 によるヘ リコバ クター ・ピロリの除菌治療が不成功 で
あったヘ リコバ クター ・ピロ リ陽性の胃潰瘍又 は十二指
腸潰瘍 の患者 を対象 とした国内の検討 (ラベ プラゾール
ナ トリウム、アモキシシリン水和物及 びメ トロニ ダゾー
ルの 1日 2回 7日 間経 口投与)に おける除菌率は82%(49
例/60例 )と 報告 されている。
(⑩
)
薬効薬理】
【
ｍ
５ｍ
日 日照
回回
１１対
一一一
。 ∞
０
‰一１
a)Kaplan Mcicr法 に よる推定、b)Log r獄 検 定、cl対 照 はテ
ブレノン (1回 50mg l日3回 )
累積再発率
12
投与開始からの期間( 週)
%、 PM※で63%、 1日 1回 10理投与 の EM※で58%、 PM※
で72%、 1日 1回 20理投 与 の EM×で61%、 PM※で76%
９ ２ ４
３ ４ ・
l日
認:
(②O)
(2)胃
内 pH上 昇作用
健康成人男子 におけ る胃内 pHに 対 し、 1日 1回 5 mg
投与、 1日 1回10mg投与、 1日 1回 20mg投与 で ともに
著明な上昇作用を示 し、投与 5日 目の24時間中 に pH 4
以上を示す時間の割合 は 1日 1回 5 mg投与の EM×で46
︲ ︲
ｍ ５
５
日日 照
１１ 対
At RIsk
である。
)
(②
※「
薬物動態」1(1)の
項参照
3.動物での作用
J′
″)
K+―
ATPase阻 害作用 儡 ν
(1)H+、
プタ胃粘膜 よ り調製 した H + 、K + A I P a s e に対 し、強
い阻害作用 を示す。
(②Э)
Kaplarl‐
Meier法 による胃演癌又は十二指腸潰癌 の累積再発率
，
は
た一
﹄
で一
︲．日
６ 一
つ
②冒酸分泌抑制作用
1)ウサギ摘出 胃腺標本 におけるジブチ リルサイ クリ ッ
Ю)。
J′
ク AMP刺 激に よる 胃酸分泌 を抑制す る け ν
剤 1
10理に切 り替 えて、最大52週間継続投与 した。
冒潰癌又 は十 二指腸潰癌 におけるヘ リコパ ク タ ー ・ピロ
リの除菌の補助
ヘ リ コバ クタ ー ・ピロ リ陽性の胃潰瘍又 は十二指腸 潰瘍
の患者 を対 象 とした国 内 の 臨床試験 (ラベ プラゾー ル ナ
トリウム、アモ キシシ リン水和物及 びクラ リス ロマ イ シ
ンの 1日 2回 7日 間経 口投 与)に おける除菌率 は下 表 の
(⑬)
とお りである。
各薬剤の 1回 投与量
除菌率
投与回数
胃潰瘍 十二指腸漬葛
87.7%
(57例/
65例)
計
“.3% 8 5 . 7 %
(45例/ ( 1 0 2 例/
54例) 1 1 9 例)
嘲
帥
瑯
則
協
硼
％
７
剛
制
．
９
８
ラベプラゾールナトリウム10昭
アモキシシリン水和物750町
価) 2回 /日
(力
クラリスロマイシン2∞mg(力価)
ラベプラゾールナトリウム10曜
アモキシシリン水和物750Щ
価) 2回 /日
(力
クラリスロマイシン4 ∞m g ( 力
価)
1.作用機序
本剤 は酸分泌細胞 の酸性領域 で活性体 (スル フェ ン ア ミ
ATPase)の SH
ド体)に な り、プ ロ トンポ ン プ (■、K+―
基 を修飾 して酵素活性 を阻害 し、酸分泌 を抑 制す る。 さ
らに阻害 された酵素活性 の回復 には、主 に作 用部位 か ら
の薬物 の消失 あるいは グル タチオ ンによる活性体 の消失
が関与 してい る もの と考 え られる。その他、グル タチ オ
ンによって酵素活性 が回復す る可 能性 も推測 される。
2.ヒ トでの作用
0)胃酸分泌抑制作用
健康成 人男子 におけるガス トリン刺激酸 分泌 に対 し、
1日 1回 10mg投与、 1日 1回 20mg投与 で ともに投 与初
日か ら著 明 な抑制作用 を示 し、投 与 1日 目及 び 7日 目
の酸 分泌 量 の減 少率 は 1日 1回 10mg投与 で72∼76%、
90∼96%、 1日 1回 20哩投 与 で88∼89%、 99%で あ る。
なお、海 外 で行 われ た ヘ リ コバ ク タ ー ・ピ ロ リ陽性 の 胃
・十 二 指 腸潰 瘍 等 に対 す る除菌 の 臨床 試験 注)にお い て も、
同程 度 の成績 が 得 られて い る。
注)各 薬剤 の投与量、及 び投与期間 は下記の とお りであ り、
用法 ・
用量」の 項参
国内の承 認用 法 用量 とは異 なる(「
照)。
ラベ プラゾー ルナ トリウムと して 1回20理、アモ キ シ
シ リン水 和物 として 1回 1000型(力価)及 びク ラリス ロ
マ イシン と して 1回500理(力価)の 3剤 を 1日 2回 、 7
日間経 口投与
-6
(②)
2)慢性 胃ろ う管装着大 におけるヒスタミン、ペ ンタガ
ス トリン刺激胃酸分泌、並 びにラットにおける基礎
胃酸分泌及 びヒスタミン刺激胃酸分泌 に対 し強力 な
ЭЭ)
(②
抑制作用 を示す。
イヌあるいはラットにおける胃酸分泌抑制作用の回
復 は、他 のプロ トンポンプ阻害剤 に比較 し速 く、血
中ガス トリンの上昇 は少ない。
②)
(②
(31抗
潰瘍作用
ラットを用いた各種実験潰瘍あるいは実験 胃粘膜病変
(寒冷拘束ス トレス、水浸拘束 ス トレス、幽 門結紫、
システアミン、塩 酸 ―エ タノール及 びアス ピリン)に
対 し、強い抗潰瘍作用 あるいは胃粘膜病変改善作用 を
(②ЭЭ)
示す。
4.ヘリコパ クター ・ピロリ除菌 の補助作用
リコパ クター ・ピロ リ感 染動物 モデルにおける除菌
(1)ヘ
効果
スナネズ ミを用いたヘ リ コバ クター ・ピロ リ感 染 モ デ
ル にお いて、胃内生菌数 に対 す るアモ キシシ リ ン水和
物 とクラリス ロマ イシ ンの 2剤 併用 の効果 は、 ラベ プ
ラゾール ナ トリウムを加 える こ とによ り、相乗効 果が
認 め られた。
12)ヘリコパ クター ・ピロリ除菌 の補助作用 の機序
アモキシシリン水和物及 びクラ リス ロマ イシ ン、 アモ
キシシ リン水和物及 びメ トロニ ダゾ ール との 3剤 併 用
療法 にお け るラベ プラゾール ナ トリウムの役 割 は 胃内
pHを 上昇 させ ることによ り、 アモキシシリン水和物及
びクラリス ロマ イシンの抗菌活性 を高め るこ とにある
と考 えられる。
m J Gastroentcrd.
⑮ K m o s l u m , Y " c:tA」
107,522(2012)PRT― ∞10
Кr.
⑮ Kmoslum,Y,ct」:Allmem harIIlacd■
33, 213(2011) PRT-0868
⑫ lw面 ,R.,ct d.:ALmcm Pn_acd lhcr.
40, 780(2014) PRT-1326
e t J : A l l m cnnatn「l l a c o l . h r "
⑬ K u w a y a nHl,へ
25,1105(2007)PRT 0531
⑩ lsomoto,H,ct al :Alimcnt ttacol Thcr.,
般学 子子造
一化 分 分 構
有効成分に関する理化学的知見】
【
名 :ラ ベ プラゾールナ トリウム (Rabeprazole Sodlum)
名 :MonOsodlum(RS)2(￨[4(3-methoxypropoxy)―
3 mettylPy,こn2yl]memyll sulfmyl)1〃 ―
b…
daZOlide
式 :CBH20N3Na03S
量 :38142
④
④
②
②
18, 101(2003) PRT-0340
岩崎有良らi薬理と治療,
27,705(1999)PRT 0205
井上正規ら i内科宝函,
41,143(1994)PRT 0107
藤崎秀明ら :日本薬理学雑誌, 102,389(1993)PRT 0035
ol,
Mori,M,ct」:Biochcm Pnantl“
39, 661(1990) PRT-0136
② FuJIsaki,H,ct」:Blochcm Phamacd,
42,321(1991)PRT∞
⑮ FuJisakt H,dd:Dmg lnvcst, 3,328(1991)PRT 0039
⑮ 村上学ら iG.I.Rcscarch,
② 河合隆ら iG.I Rescarch,
② 村上学ら :GI.Rcsearch.
36
1, 493(1993) PRT-0038
1,274(1993)PRT-00お
1, 497(1993) PRT-0128
hduccd
④ 社内資料 :Effcd of Rabcprazdc Sottm onh Asp缶
G a s m c M us∞
al Lcsion h Rats(2012)
物理化学的性状 :
ラベ プラゾール ナ トリウ ムは 白色 ∼微 黄 白色 の
粉末で ある。
本品 は水 に極 めて溶けやす く、エ タノール (99.5)
に溶けやす い。
本 品 は001m。1/L水 酸化 ナ トリウム試液 に溶 け
る。
本 品は吸湿性である。
本品の水溶液 (1→ 20)は 旋光性 を示 さない。
融 点 :225℃ (分解 )
分配係数 :約214(PH7.0、水 -1オ クタノール系)
文献請求先 0製品情報お問い合わせ先】
【
エ ーザイ株式会社 hhcホ ットライン
フリーダイヤル 0120419497
承認条件】
【
医薬品 リス ク管理計画 を策定 の上、適切 に実施す ること。
包 装 】
【
パ リエ ッ ト錠 5咤
・
・
・
100錠 (PP・ バ ラ)・140錠 (PP14T×
10)
・
・
パ リエット錠10mg・
100錠CP・ バラ)・
140錠CP14T× 10)
2 8 0 錠( I y r P 1 4 T2 ×
0 ) 5・0 0 錠( P T P )
7 0 0 ` (症P ¶
P14T×
50)
主要文献】
【
文献請求番号
① Yasuda,S,ct」 .:Int J.CLn PhannacOl.Thcr¨
32, 4“ (1994) PRT-0081
② 社内資料 :日本人健康成人男性を対象 としたE3810の臨床楽
理試験 (2011)
③ Y6uda,S.,ct」:Chn Pham“ d Th∝.,
58,143(1995) PRT-0154
nannacol.Thcr.,
④ lstaki,T,ct」:Chn.「
58,155(1995)
.:Alhcd Phanna∞l Thcr"
⑤ lsLah,T.,ct」
13(suppl.3), 27(1999)
⑥ 中澤三郎ら :Modcm Physidan. 14, 38(1994)
i祉 14, お
⑦ 本村明ら :Modcm Physた
(1994)
③ 篠村恭久ら :Modcm PhysO鴫 14, 69(1994)
⑨ 八尾恒良ら :Modcm Physid鴫 14, 85(1994)
⑩ 中川充文ら :Modcm Physb飢 14,1∞ (1994)
⑪ 吉田豊ら :MOdem PhystiaL 14,108(1994)
⑫ 中野哲ら :Modern Physti狐 14,116(1994)
⑬ 谷内昭ら i Modcm Physti鴫 14,12/4(1994)
⑭ 吉田豊ら i Modem Physti鴫 14,137(1994)
PRT-0155
PRT-0212
PRT-0090
PRT-0105
PRT-0095
PRT-0094
PRT-0096
PRT‐0097
PRT-0100
PRT-0099
PRT‐0098
-7
製造販 売元
エーザイ株式会社
東京都文京区小石川4-6-10
(新聞発表用)
1
販
2
3
4
申
請
成 分
売
名
①アイリーア硝子体内注射液 40mg/mL
②アイリーア硝子体内注射用キット40mg/mL
般
名
アフリベルセ プ ト (遺伝子組換 え)
名
バイエル 薬品株式会社
者
①lバ イアル (0.278mL)中、アフリベルセプ ト (遺伝子組換え)11.12mg
・ 含 量 を含有する注射剤
②lシ リンジ (0.165mL)中、アフ リベルセプ ト (遺伝子組換え)6.6mg
を含有する注射剤
中心嵩下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性
アフ リベルセプ ト 縫嗽 子組換 え)と して 2mg(0.05mL)をlヵ 月 ごとに 1
回、連続 3回 (導入期)硝 子体内投与す る。その後 の維持期 においては、
通常、2ヵ 月 ごとに 1回 、硝子体内投与する。なお、症状により投与間
隔を適宜調節す るが、lヵ 月以上あけること。
Ｅυ
用
法
用
量
網膜中心静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫、病的近視 における脈絡膜新牛血管
アフ リベルセプ ト (遺伝子組換 え)と して 1回 あた り2mg(0.05mL)を
硝
子体内投与す る。投与間隔 は、lヵ 月以上あけること。
糖尿病黄斑浮腫
アフリベルヤプ ト(遺伝子組換え)と して2mg(0.05mL)を
lヵ月ごとに 1
回、連続 5回 硝子体 内投与す る。そ の後は、通常、2ヵ 月 ごとに 1回 、
硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節す るが、lヵ
月以上あけること。
(下線部は今回追カロ
)
6
効 能
7
備
0効
果
中心宿下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性
網膜中心静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
病的近視 にお ける脈絡膜新 牛血管
糖尿病黄斑浮腫
(下線部は今回追カロ
)
考
添付文書 (案):月り
紙 として添付
本剤は、眼科用 VEGF阻害剤である。
彗
(,栞
)
2 0 1 X 年 ● 月 改 訂 ( 第● 版 )
201X tt X月
改訂
日本標準商品分類番号 871319
生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品注)
貯法: 遮
光し, 凍結を避け,
すること
使用期晶 : 外箱￨ ぜ
∬
眼科用 VEGFわ阻害剤
・
イ リー ア 硝子体 内注射液 4 0 m g / m L
ア
ァ
フ リベ ルセ プ ト( 遺伝子組換 え) 硝子体 内注 射液
EYLEAo sOlu“
on fcriVrin1 40mg/ml
承認 番 号
22400A卜 Ⅸ01389
薬価 収載
2 0 1 2 年H 月
販売開始
2012年 11月
効能 追カロ
国際誕 生
201X tt X月
2 0 1 1 年H 月
D●
※)■OF:lascular ttndothelial growth factOr(血
管内皮増殖因子)
2mg(0 05mL)を硝 子体 内投与す る 投 与間隔 は ,lヵ 月
以上 あ け る こ と。
■禁忌 ( 次の 患者 には投与 しない こ と)
( 1 ) 本 剤 の成分 に対 し過敏症 の既往 歴 の あ る患者
糖尿病黄斑 浮腫
ア フ リベ ル セ プ ト(遺伝子組 換 え)と して 2mg(0 05mL)
を lヵ 月 ご とに 1回 ,連 続 5回 硝 子体 内投与す る そ
の後 は,通 常 ,2ヵ 月 ご とに 1回 ,硝 子 体内投与す る
なお,症 状 に よ り投与間隔 を適 宜調節 す るが,lヵ 月
以上 あ け る こ と
( 2 ) 眼 又 は眼周 囲 に感染 の あ る患者 , あ るい は感染 の疑
いの あ る患者 [ 眼内炎等 の重篤 な副 作用 が発現す る
お それ が ある。]
( 3 ) 眼 内に重度 の炎症 のあ る患者 [ 炎症 が悪化す るお そ
れがある ]
( 4 ) 妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る女性 [ 「妊 婦 ,
産婦 , 授 乳婦等 へ の投 与」 の項 参 照]
・
1 用 法 用量 に 関 連す る使 用上 の注 意
l L l日
■
:―
中心静脈
〒川 ヽ閉塞症
日 き 7 1 Lに伴
「 う黄斑
フ 員 取 浮腫]
汗 □
I￨ [L網膜
R I l 曝甲
の
力等
測 定 は l ヵ 月 に 1 回 を 目安 に行 い , そ の結
￨(1)視
果及 び患 者 の 状態 を継続 的 に観 察 し,本 剤 投 与 の
要否 につ いて慎重 に判 断す る こと
■組成 ・性状
販売名
成分 ・含量
添 カロ物
( 1 バイアル中)
色 ・性 状
浸透 圧 比
アイ リー ア 硝 子 体 内 注 射 液 4 0 m g / m L
1 回 の投与量 ( 0 0 5 1 n L ),中
ア フ リベ ルセプ ト
( 遺伝子組換 え) ※ 2 m g
1 バ イアル ( 0 2 7 8 m L ) 中
, ア フ リベ ルセ プ ト
( 遺伝子組換 え) ※ 1 1 1 2 m g
リン酸二水素ナ トリウム :0 222ng
リン酸 ― 水素ナ トリウム :0 313mg
塩化ナ トリウム :o65mg
精製 白糖 :13 9mg
ポ リソルベ ー ト20:0 083mg
無色 ∼微黄色澄 明 の液
(2)投与 開始 後 ,視 力 が安 定す るまで は,lヵ 月 に 1回
投与す る こ とが望 ま しい
[病的近視 に お ける脈絡膜新 生血 管]
(1)定期 的 に視力 等 を測定 し,そ の結果及 び患者 の 状態
を考慮 し,本 剤投与 の要否 を判 断す る こ と
(2)疾患 の活動性 を示唆す る所 見 (視力 ,形 態 学的 所見
等 )が 認 め られ た場 合 に は投 与す る こ とが 望 ま し
約 1 ( 生 理 食 塩 液 に 対 す る比 )
59∼ 65
い
※ : チ ャイ ニ ー ズハムス ター卵巣細胞 を用 いて製造 され る
.
[全効能 共通 ]
(1)本剤 に よ る治 療 を開始す るに際 し,疾 患 ・病 態 に よ
る視 力等 の予 後 を考慮 し,本剤 投与 の要否 を判 断す
ること
■効能 ・効 果
中心寓下脈絡膜新 生血管 を伴 うカロ
齢 黄斑 変性
網 膜 中心静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
病 的近視 にお ける脈絡膜新生血管
糖 尿病 黄斑浮腫
(2)定期 的 に視 力等 に基 づ き有効性 を評価 し,有効性 が
認 め られ ない 場合 には漫然 と投与 しない こ と.
(3)両眼 に治療対 象 とな る病 変 が あ る場合 は ,両眼 同時
治療 の 有 益性 と危 険性 を慎 重 に評 価 した上 で本剤
を投 与す る こ と な お ,初 回治療 にお け る両眼 同 日
投与 は避 け,片眼で の安全性 を十分 に評 価 した上 で
対側 眼 の 治療 を行 うこ と
■用法 ・用量
中心 高下脈 絡膜新 生血 管 を伴 う加 齢責斑 変性
ア フ リベ ルセ プ ト(遺伝 子組換 え)と して 2mg(0 05mL)
を lヵ 月 ご とに 1回 ,連 続 3回 (導入期 )硝子体 内投 与
す る そ の後 の維持 期 におい て は ,通 常 ,2ヵ 月 ご と
に 1回 ,硝 子体 内投与す る。 なお ,症 状 に よ り投 与 間
隔 を適宜調節 す るが,lヵ 月以上 あ け る こ と.
■使用上の注意
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与す ること)
網 膜 中心静脈 閉塞症 に伴 う黄 斑浮腫 ,病 的近視 にお け
る脈絡膜新 生血 管
ア フ リベ ル セ プ ト(遺伝子組換 え)と して 1回 あた り
注)注意 ―医師等 の 処方箋 に よ り使 用す る こ と
1
例 ,4週 ごと 0 5mg投 与 :601例)中 896例 (491%)に
副作用 が認 め られ た。主 な副作用 は,結 膜 出血 480
例 (26.3%),眼
痛 158例 (8.7%),眼
圧 上 昇 89例 (49%)
で あ つた
(1)緑 内障 ,高 眼圧 症 の 患者 [一過 性 に眼圧 が 上
昇 す る こ とが あ る ](「 重 要 な基 本 的注 意 」
重大 な副作用 」 の項参照)
及び 「
(2)脳 卒 中又 は一 過 性脳 虚 血 発 作 の既 往 歴 等 の脳
卒 中 の 危 険 因子 の あ る患 者 [脳卒 中 が あ らわ
れ る こ とが あ る ](「重大 な副作 用」及 び 「
そ
の 他 の注 意」 の項参 照)
うち本剤 に割 り付 け られ た 日本人症例 76例 (8週 ご
と 2ng投 与 :25例 ,4週 ご と 2mg投 与 :26例 ,4週
ご と 0 5mg投 与 :25例 )中 31例 (408%)に 副作 用 が
認 め られ た。主な副作用 は,結 膜 出血 16例 (211%),
眼痛 4例 (53%),点 状 角膜 炎 4例 (53%)で あ った.
(承認 時)
2 重 要 な基本 的注意
(1)網 膜 疾 患 に関す る専 門知識 を有 し,硝 子 体 内注射
の投 与 手技 に関す る十分 な知識 ・
経 験 の あ る眼科
医 の み が本剤 を投与す る こ と.
網膜 中心静脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
日本 人 を含 む 国 際 共 同試 験 で実施 され た第 Ⅲ 相試
験 (76週 間)にお いて ,本 剤 2mgを 投与 され た 146
例 (本剤群 104例 ,対 照群 42例 )中 53例 (363%)に
副 作 用 が認 め られ た 主 な副 作用 は ,結 膜 出血 20
例 (13.7%),眼
圧 上 昇 15例 (103%),眼痛 14例 (96%),
眼刺 激 8例 (5.5%)であった。
(2)硝 子 体 内注射 に際 し使 用 され る薬剤 (消毒薬 ,麻
酔薬 ,抗 菌 点 眼薬及 び散 瞳薬等 )へ の過 敏 症 の既
往 歴 につい て事前 に十分 な問診 を行 うこ と
(3)本 剤 の 硝子 体 内注射 の 際 には ,下 記 の点 に注意 し
なが ら行 うとともに,投 与手技 に起 因す る有害事
象 と して結膜 出血 ,眼 痛 ,硝 子体浮遊 物 等 の 有害
事 象 が 多 く報 告 され て い るので注 意 す る こ と
(「副 作用 」 の項参 照)
うち本剤 を投与 され た 日本人症例 16例 (本剤群 13
例 ,対 照群 3例 )中 1例 に副作用 (結膜 出血 :63%)
が認 め られ た.
1)硝 子体 内注射 は ,無 菌条件 下で行 うこ と (手
術用 手指 消毒 を行 い ,滅 菌手袋 ,ヨ ウ素 系洗
眼殺菌剤 ,滅 菌 ドレー プ及 び滅 菌 開瞼器 等 を
使 用す る こ と )
海 外 で実施 され た第 Ⅲ相試験 (100週間)にお い て ,
本剤 2mgを 投与 され た 171例 (本剤群 114例 ,対 照
群 57例 )中 64例 (374%)に 副作用 が認 め られ た。主
な副 作用 は ,結 膜 出血 29例 (17.0%),眼 痛 17例
(9.9%)であ った。
(効能 追加承認時 )
2)本
剤 投 与前 に ,十 分 な麻 酔 と広域 抗 菌点眼剤
の 投 与 を行 うこ と (広 域抗 菌 点 眼剤 は本剤
投 与 3日 前か ら投 与後 3日 ま で投 与す る こ
と )
3)添
付 の 専用 フ ィル ター 付 き採液 針 は ,硝 子体
内注射 には絶 対 に使 用 しない こ と。 (「適 用
上 の 注意」 の項参 照)
4)過
量投 与 を防 ぐた め ,投 与量 が 0_05mLで あ
る こ とを投与前 に確認 す る こ と (「 適 用 上
の 注意 」 の項参 照)
5)患
病 的近視 における脈 絡膜 新生血管
国内外 で実施 され た第 Ⅲ 相試験 1試 験 (48週 間)に
お い て ,本剤 2ngを 投 与 され た 116例 (本剤 群 91例 ,
対 照群 25例 )中 25例 (216%)に 副作用 が認 め られ た
主 な副作用 は,結 膜 出血 10例 (86%),点 状 角膜 炎 7
例 (60%),眼 痛 6例 (52%)で あ つた
うち本剤 を投与 され た 日本人症例 85例 (本剤 群 67
例 ,対 照群 18例 )中 18例 (212%)に 副作用 が認 め ら
れ た .主 な副作用 は ,結 膜 出血 10例 (118%),点 状
角膜炎 7例 (82%)で あ った。
(効能 追加承認時 )
者 に対 し,眼 内炎 を示 唆す る症 状 (眼痛 ,
充 血 ,差 明,霧 視 等)が あ らわれ た場合 には
直 ちに連絡す るよ うに指導す る こ と
糖尿病黄斑 浮腫
3試 験 の併合解析
国内外 で実施 され た第 Ⅲ 相試 験 〔
(1年間)〕にお い て ,本剤 2 mgを
投 与 され た 730例 (本
剤 群 650例 ,対 照群 80例 )中 276例 (378%)に 副作
用 が認 め られた _主 な副作 用 は,結 膜 出血 178例
(24.4%),眼痛 51例 (70%),硝 子 体 浮遊 物 33例
(4.5%)であった .
(4)硝 子 体 内注射 に よ り眼圧 を一 過 性 に上 昇 させ る
お それ が あ るので ,本 剤 投 与後,視 神 経 乳頭血 流
の確 認 と眼圧 上昇 の管理 を適切 に行 うこ と
(5)本 剤 の硝 子体 内注射後 ,一 時的 に霧 視等 が あ らわ
れ る こ とが あるため ,そ の症 状 が回 復す るまで機
械 類 の 操 作 や 自動 車等 の 運 転 に は従 事 させ な い
よ う注意す るこ と
うち本剤 を投与 され た 日本 人症 例 128例 (本剤 群
123例 ,対照群 5例 )中 35例 (273%)に 副作用が認 め
られ た 主な副作 用 は ,結膜 出血 23例 (180%)で あっ
た
(効能 追加 申請時 )
(6)不 可 逆 的 な虚 血性 視機 能 喪 失 の 臨床 的 徴 候 が認
め られ る網膜 中′
心静脈 閉塞症患者 へ の投 与 は,避
け る こ とが望 ま しい
3 副 作用 注D
中心 高 下脈 絡膜 新生血 管 を伴 う加齢黄 斑 変性
2試 験 の 併合解析
国 内外 で 実施 され た第 Ⅲ相試験 〔
(2年 間)〕にお い て ,本 剤 に割 り付 け られ た 1,824
例 (8週 ご と 2mg投 与 :610例 ,4週 ご と 2mg投 与 :613
(1)重 大 な副作用
1)眼 障害 :眼 内炎 (0.2%),眼圧 上 昇 (45%),硝 子
体剥離 (1.370),外
傷性 白内障 (07%),網 膜 出血
(06%),網 膜 色 素 上皮 裂孔 (0.4%),硝子体 出血
2
(0.」),網 膜剥離 (0.07%),網膜裂孔 (0.´),
網膜色素上皮剥離 (0.03%)があ らわれ る ことが
あるので,観 察 を十分に行い ,異 常が認 め られ
た場合 には投与を中止 し,適 切な処置を行 うこ
と.
2)脳 卒 中 (0.3%):観察 を十分 に行 い,異 常が認 め
られた場合 には投与 を中止 し,適切 な処置 を行
うこと。 (「その他 の注意」 の項参照)
血 ＞
後眼部
られ た最低用 量 にお け る最 高血 漿 中濃 度 は
259ng/mLで
あ り, 安 全域は明確 になっていな
μ未満
ヤ｀.
自内障,角 膜擦過傷,角 膜浮層 ,角 膜U
らん,角 膜上皮欠損,角 膜障害,角 膜炎,
前房 内細胞 ,前 房 のフレア,結 膜充血,
結膜刺激 ,結膜浮腫,結膜炎,ア レルギー
性結膜炎,後 嚢部混濁,虹 彩毛様体炎,
ブ ドウ膜炎,前 房蓄晨,虹 彩炎
6.小 児等 へ の 投与
低 出生 体 重児 ,新 生児 ,乳 児 ,幼 児 又 は小 児 に対
す る安 全性 は確立 していない.[使 用経験 が な い。]
硝子体浮 硝子体細胞 ,硝 子体滉濁,黄 斑線維症,
遊物
黄斑浮日 ,黄 斑 円孔,黄 斑部療痕,網 憑
変性,綱 膜浮腫 ,網 膜下線維症,網 灘
素脱失,綱 膜 色来上皮症,綱 膜分離症 ,
硝子体炎
位 注 出
眼痛
7.過 量投与
臨床 試 験 にお いて ,一 過性 の 眼圧 上 昇 が報 告 され
てい る.投 与容量 の増加 に伴 い 眼圧 が上 昇 す るこ
とが あ る ので ,眼 圧 を測定 し,異 常 が 認 め られ た
場合 には適切 な処 置 を行 うこ と。
勁脚蔽湯脚感
部 ，位
，
，
鴻鮪脚血 随胤激
枷視
稼
注射 部
位
その他
l∼5%
未満
，膜
血 角
充 状
眼 点 炎
一
嘲
脚
5%以上
前 眼部
(2)授 乳 中 の女性には本剤投与 中は授 乳 を避 け させ
ること.[ヒ ト母乳 中へ の移行 は不明である。]
注υ ウサギの胚 ・
胎児毒性試験で,胎児奇形がみ
(2) そ
眼
表,内臓及び骨格奇形)の増加 が報告 され てい る.
別 の ウサギ胚 ・胎児毒性試験 (0.1∼lmg/kgを 妊
娠 1日 ∼器官形成期 に皮下投与)において ,胎 児
奇形 (外表,内臓及び骨格奇形)の増加 が報告 され
てい る.妊 娠 ウサギにお いて,本 剤 の胎盤通過性
が認 め られた.]
注射部位 刺激感 ,注 射 部位紅斑,注 射苗
位不快感 ,注射部位 乾燥,注射部位炎症,
注射 部位 浮腫 ,注 射部位腫脹,注 射部粒
血腫
8.適 用上 の 注意
限脂,眼 乾燥 ,眼 癌痒症,眼 の異常感,
眼瞼浮腫 ,眼 瞼縁痴皮,眼 瞼痛,眼 瞼炎,
眼寓周囲血腫 ,眼 部屋脹 ,高 眼圧症,差
明,視 力障害,変 視症,光 視症,処 置に
よる疼痛 ,視 力低下
(1)投 与経 路
本剤 は硝子体内にのみ投与す るこ と.
(2)投 与前
皮膚
癌痒症,紅 斑
循 環器
高血圧 ,収 縮 期血圧上昇
精神神経 系
会話障害,頭 痛
消化器
悪 心
泌 尿器
ク レア チ ニ ン比 増 加
蛋 自尿 ,尿 中 蛋 自ノ
そ の他
不快感 ,鼻 出血,薬 物過敏症,針 恐怖
1)本
剤 は ,注 射 前 に室温 に戻 す こ と.室 温 に放
置 した時 間 が 24時 間 を超 えない よ うに使 用
す る こ と.未 開封 で室 温 に放 置 した 時 間 が
24時 間 を超 えない限 り,再 度 冷蔵 保 存 す る
こ とが できるが ,必 要最 小 限 に留 め る こ と.
2)日
注1)投 与手技に起因する有害事象を含む ま た,各 事象の発現頻
度は,特 に記載のない限 り,滲 出型カロ
齢黄斑変性患者を対象
とした第Ⅲ相試験 〔
2試 験の併合解析 (2年間)〕(日本人症例
を含む),綱 膜中心静脈閉塞症に伴 う黄斑浮腫を有する患者
2試 験 (76週間と100週間)の併合
を対象とした第Ⅲ相試験 〔
解析〕(日本人症例を含む),病 的近視における脈絡膜新生血
管患者を対象 とした第Ⅲ相試験 〔
1試 験 (48週間)〕(日本人
症例を含む)
を合算 した
視 に よる確 認 を行 い ,注 射液 に微粒 子 ,混
濁 又 は変色 が認 め られ る場 合 ,容 器 に破 損 が
認 め られ る場合 等 ,異 常が認 め られ る場 合 に
は使 用 しない こ と
(3)投 与 時
30ゲ ー ジの 眼科用針 を使用す る こ と。
(4)使 用方 法
1)1バ イ アル は 1回 (片眼)のみ の使 用 とす る こ と.
2)プ ラ ス チ ック製 の キ ャ ップ を取 り,バ イ アル の ゴ
ム栓 の外 側 を消毒す る.(図 1)
4 . 高 齢者へ の投与
一般 に高齢者では生理機能が
低 下 してい るので,
注意す ること.
5 . 妊 婦, 産 婦, 授 乳婦等へ の投与
( 1 ) 妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る女性 には投
与 しない こと 妊 娠可能 な女性 には, 本 剤投与中
( 最終投与後 3 ヵ 月以上) , 適切 な避妊法 を用 い る
よ う指導す ること, な お, 本 剤投与中止後 の適切
な避妊期間は明 らかではない注υ( 「薬物動態」の
項参照) . [ ウサギの胚 ・
胎児毒性試験 ( 3 ∼6 0 m g / k g
を器官形成期 に静脈 内投与) にお いて, 母 動物 の
体重減少, 流 産, 着 床後胚死 亡及び胎児奇形 ( 外
-3-
(国 1)
箱 に同梱 され た専用 フ ィル ター付き採液針 (18G,
5ミ ク ロンの フ ィル ター針)(以下,採 液針)を滅
菌 され た lmLシ リンジに取 り付 ける。 (図2)
注意 : 採 液針 はバ イアルか ら注射液 を採 取す
ること以外 には使用 しない こと.採 液針
の包装が破損,汚 損 してい る場合 ,及 び
製 品に破損,変 形等 の異常 が認 め られ る
場合 には使用 しない こと.
(図 1)
９ ０
投与準備ができた ら,注 射針 のキャップをはずす .
注射針 の先端 を上 に向けて持 ち,シ リンジ内の気
泡 の有無 を確認す る.気 泡 が認 め られた場合 には,
シ リンジを指 で軽 くたた き気泡 を上端 まで移動
させ る。 (図5)
１ム饉
(図 2)
採 液針 を ゴム栓 の 中心部 に,針 先が バ イ アル の底
に着 くまで差 し込 む.
無 菌 的 操 作 に よ リバ イ アル 中 の注 射液 全 て を吸
引す る.バ イ アル は正 立 させ ,吸 引 しや す い よ う
に若 千 傾 け る。なお ,採 液針 の針先 の断 面 を常 に
注射 液 につ けた状態 に して ,シ リンジ内 に空気 が
入 らな い よ う注意す るこ と (図 3a,3b)
気泡 と余剰薬液 を排 出す るため,シ リンジの
0.05mLの標線 に並ぶまでゆっ くりとプラン
ジャー を押す 。 (図 6)
0.05mL
(図 3a)
9.そ の他の注意
(1)本 剤投与によ り,全 身 の VEGF阻害に起因す る動
脈 血栓塞栓に関連す る有害事象 (心筋梗塞,脳 卒
中,血 管死等)が発現す る可能性 がある 滲 出型
加齢黄斑変性 患者 を対象 に国内外 で実施 され た
2試 験 の併合解析 (2年間)〕￨こ
おけ
第 Ⅲ相試験 〔
る動脈血栓塞栓 関連事象 の発現率は,本剤投与群
全体で 3.3%(1,824例中 60例 )であった。網膜 中
心静 脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫 を有す る患者 を対
2試 験 (76
象 に国内外で実施 された第Ⅲ相試験 〔
週間 と 100週間)の 併合解析〕における動脈血栓
塞 栓 関連事象 の 発 現 率 は ,本 剤 投 与群 全 体 で
0.6%(317例中 2例 )であ つた。病的近視 における
脈絡膜新生血 管患者 を対象 に国内外 で実施 され
1試 験 (48週間)〕における動脈血
た第Ⅲ相試験 〔
栓塞栓 関連事象 の発 現率 は,本 剤投与群全体 で
09%(116例 中 1例 )であつた 糖 尿病黄斑浮腫 を
有す る患者 を対象 に国内外 で実施 され た第Ⅲ相
3試 験 (1年 間)の 併合解析〕にお ける動
試験 〔
針先の断 面 を
'ド
射 減 につ け る
(卜
13b)
採 液 針 の 中 に注射 液 が残 らな い よ う,プ ラ ン
ジ ャー を十分 に引 く.シ リンジを採液針 か ら取 り
はずす .
採液針 をバイアルか ら取 りはず し,適切 な方法で
廃棄す る
注意 :採 液針 は硝子体内注射 には絶対 に使用 し
ない こと。1回 のみの使用で再滅菌 ・再使
用 しないこと.
無菌的操作 によ り 30ゲ ー ジの眼科用針 をシ リン
ジの先端 に しっか りと装着す る.(図 4)
4
脈 血栓塞栓 関連事象 の発現率は,本 剤投与群全体
で 2.90/。(730例 中 21例 )で あった
外 国 人滲 出型加齢黄斑 変性 患者 (6例 )に本剤 2mgを 硝
子体 内投与 した とき,遊 離型 ア フ リベ ル セ プ トは投 与
後 1∼3日 目に最 高血漿 中濃度 (C“
x)に達 し,C“xの平均
値 は約 20ng/mL(0∼54ng/mL)であ った 1).血漿 中遊離
型 ア フ リベ ルセ プ トは ,6例 中 3例 で は全 て の測 定時
点 で 定量 下限未満 で あ り,投 与 2週 間後 には ほ とん ど
の患者 で検 出 され なか った。投 与後 の被 験者 ごとの血
漿 中遊 離型 ア フ リベ ルセ プ ト濃度推 移及 び 薬 物動態学
的 パ ラメー タの要約 を以 下 に示す 。
t“x(day)
AUC(0-tlast)
(ng day/mL)
MRT(0-tlast)
(day)
19.3=L22.8
／
ア フ リベ ルセ プ トは硝子体 内投 与 され た後 ,全 身循環
血 中 に移行 す る.ま た ,全 身循環血 中で は ,不 活性 で
安定 な VEGF複 合体 と して ほ とん どが存在 す る。なお ,
内因性 VEGFと 結合 す るのは ,遊離型 ア フ リベ ルセ プ ト
のみ で ある.
CDaX(ng/mL)
３ ■薬 物 動態
吸収 ・分布
平均 ±標準偏差 (範囲)
／
(4)サ ル に 4週 間間隔 で 8ヵ 月 間硝 子体 内反復投 与後
の病理 組織 学 的検査 にお いて ,2及 び 4mg/眼投与
群 の 鼻粘 膜 (鼻甲介 呼 吸 上 皮 )に軽 度 なび らん又
は潰瘍 を示す動物 が観 察 され たが ,休 薬 に よ り回
復 す る可逆性 変化 であつた.0.5mg/眼投 与群 に当
該 所見 は認 め られず ,当 該用量 (無毒性 量)にお け
る血漿 中遊離型 ア フ リベ ルセ プ トの曝露 量 は ,臨
床 で 2mgを 硝 子体 内反復投 与 した ときの定 常状
び AUCの それ ぞれ 42倍 及 び 56
態 にお ける Cnal及
に相
した.
当
倍
※
Ｑ
Ｏ
Ｌ
﹂
(3)本 剤 単独 とベ ル テ ポル フ ィ ンに よ る光線 力 学 的
療 法 の 併用 を比較 した試 験 は実施 され てお らず ,
本 剤 とベ ル テ ポル フ ィ ン を併 用 した 場 合 の 有効
性 及 び安 全性 が本 剤 単独 時 に比 べ て優 れ て い る
との結果 は得 られ てい ない .
ノくラメー タ
Ｄ
(2)本 剤投 与 に よ り,抗ア フ リベ ル セ プ ト抗 体 が発 現
す るこ とが あ る.
／
Ｎ
表 本 剤2mgを硝子体 内投与後の薬物動態学的
バ ラメー タ (N=6)
1.43=Ll.46
(0-54.0)
(0.253-3.07)
1 1 9 ± 1 9 0 ※2 ( 0 _ 4 7 4 )
1 . 6 6 ± 2 . 3 7 ※2 ( 0 _ 5 , 7 5 )
日本 人 を含 む第 Ⅲ相国 際共 同試 験 にお いて , 日本 人及
び外 国人滲 出型加 齢黄 斑変性 患者 に本剤 2mgを 4週 ご
とに硝子体 内投与 した とき,初 回投与 1週 後 の血 漿 中
遊 離 型 ア フ リ ベ ル セ プ ト濃 度 は そ れ ぞ れ
2.21±6.24ng/mL(1亀Eヨ:0-19.6ng/mL,N/N〉LLOQ※l=26/3)
及 び 5.2い9.32ng/mL(範囲 :0-35.Ong/mL,N/N〉LLOQ※
1=143/36)であった の.4週 ご とに硝子
体 内投 与 した と
き,血 漿 中で の蓄積 は認 め られ なか った の。また ,本
剤 2mgを 4週 ご とに硝 子体 内投 与 した とき,3回 目投
与 4週 後 の血 漿 中遊離 型 ア フ リベ ルセ プ ト濃度 は最大
27.8ng/mL(N/N〉
LLOQ※1=164/2),13回 又 は 14回 投 与 し
た後 ,全例 が定量 下限値 (15.6ng/mL)未満 となった のは
投与 8週 間後 で あ った (「妊婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の投
与」 の項参 照).
日本 人 を含 む第 Ⅲ相 国際共 同試 験 におい て ,網 膜 中心
静脈 閉塞症 に伴 う黄斑 浮腫 を有す る患者 ,病 的近視 に
お け る脈絡膜 新 生血管 患者及 び糖 尿病 黄斑浮腫 を有す
る患者 に本剤 2mgを 硝 子体 内投 与 した とき,本 剤 は血
漿 中にお いて滲 出型加 齢 黄斑変性 患者 と同様 な薬 物動
。
態 を示 した 3,4,13,1り
※1:被験者数/血漿中遊離型薬物濃度が定量下限値(15 6ng/止
)を
上回つた被験者数
※2:血 漿中遊離型薬 物濃度 が定量下限未 満 の被験者 を 0と して算出
した平均 土標準偏差
く参考 >
分布
有色 ウサギにア フ リベ ルセプ ト lmg(0.5mg/眼
)を硝子
体内投与 した とき,遊 離型ア フ リベルセプ トは主に硝
子体に存在 し,そ の濃度は網膜及び脈絡膜 と比べ て顕
著に高かった.硝 子体 における最高濃度 は 491pg/mL,
網 膜 及 び 脈 絡膜 中に お け る最 高濃 度 は ,そ れ ぞれ
20.8pg/g及び 36.2口
g/gで あつた。遊離型ア フ リベル
セプ トの眼内各組織 における消失半減期は同様で 115
∼ 132時 間であつた.血 漿 中の遊離型アフ リベルセプ
ト濃度は,眼 内濃度 と比べ て極 めて低 く,硝 子体 中濃
度 のお よそ 1,000分の 1で あった '.
1001
貧Ｅｂ５ 饉 籠罪 薇 副饉 報 〓塞日
投与後時間 (日)
■臨床成績
本剤 2 m g を硝子体内投与後の血漿中遊離型
ア フリベルセ プ ト濃度推移
( N = 3 , 定量下限値 を上回 つた症例)
1.中心寓下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑変性
滲出型加齢黄斑変性患者 を対象 に,1年 目は本剤 8週
ごと2mg投 与 (ただ し,最初 の 3回 は 4週 ごとに投与),
-5-
4週 ごと 2mg投与 ,4週 ごと0.5mg投与 ,及 び ラニ ビズ
マ ブ 4週 ごと0.5mg投与の 4群 による無作為化二重遮
蔽第 Ⅲ相試験 2試 験 を実施 した.そ の後 2年 目は,4
週 ごとに投与の必要性 を評価 し,投 与間隔が最長で も
12週 間 を超 えない よ うに 1年 目と同 じ用量を再投与基
準 に従 って硝子体内投与 した [VIEW l試験 (海外第 Ⅲ
相試験),VIEW 2試験 (日本人 を含む第Ⅲ相国際共同試
験)].
(1)日本人 を含む第 皿相 国際共同試験 (VIEW 2試験)
2,6,7)
主要 評価 項 目であ る ETDRS視 力表 に よ り 1年 目に視力
が維 持 ※され ていた患者 の割合 (PPS解析 )は,本 剤 8週
ご と 2ng投 与群 では 95.6%[日本人 100%],ラ ニ ビズマ
ブ 4週 ご と 0.5mg投 与群 では 94.4%[日本 人 96.0%]で
あつた (下表参照).ラ ニ ビズマ ブ 0.5mg投 与群 と本剤
8週 ご と 2mg投 与群 の群 間差 とそ の 95.0%信頼 区間は
-1.1%[-48%∼ 2.6%]で あ り,信 頼 区間 の上 限値 が非
劣性 の 限界値 (10%)を下回 つた こ とか ら,本剤 8週 ご と
2mg投 与群 の ラニ ビズマ ブ 0.5mg投 与群 に対す る非劣
性 が示 され た.
(2)海外第 肛相試験 (VIEW l試験 )6,0
主要評価項 目であ る ETDRS視力表 に よ り 1年 目に視 力
が維持 ※され ていた 患者 の割合 (PPS解析)は,本 剤 8週
ご と 2mg投 与群 で は 95.1%,ラ ニ ビズマブ 4週 ご と
0.5mg投 与群 では 94.4%であつた (下表 参照).ラニ ビズ
マ ブ 0.5mg投 与群 と本 剤 8週 ご と 2mg投 与群 の群 間差
とそ の 95.1%信頼 区間 は-0.7%[-4.5%∼3.1%]であ り,
下回 つた
信 頼 区間 の上 限値 が非 劣性 の 限界値 (1096)を
こ とか ら,本 剤 8週 ご と 2mg投 与群 の ラニ ビズマ ブ
0.5mg投 与群 に対す る非劣性 が示 され た.
※:ベースラインと比較し最高矯正視力の低下が15文字未満
表 V I E W l 試 験 にお ける有効性 及 び投与 回数
( 1 年 目及 び 2 年 目の成績)
I lq !e+ti
t正 電■ 1:∵ざ)1●
t(L■ ・1■「ロエ
十良い
※ : ベー ス ライ ン と比較 し最高矯正視力 の低下 が 1 5 文字未満
te r●・ 4 ・ ′:′
ダ:
表 V I E W 2 試 験 における有効性及び投与回数
( 1 年目及び 2 年 目の成績)
n■ Jtt i lt,燻i
it・“ご,
■,さ '1で、ヽ
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
文字数︶
最高嬌正視力の平均変化量 ︵
﹂輔
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
書1 5
嬌
6472003896
001624324048“
週
遭
平
均値 =標 準誤産
―
ラニビズマプ4過ごと“m醸 与群
―●――ホ剤8通ごと枷晴投与辞
正
努 lo
の
平
均
回 V!EWl試
験 に お け る最高 矯正 視 力の平 均 変化 量
(文字数)の推 移
5
荘
量
2.網 膜 中心静 脈閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
︵
文字数︶
網膜 中心静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫 を有す る患者 を対
象 に ,本 剤 2mg投 与群及 び対照群 の 2群 に よる無 作為
化 二 重 遮 蔽 比 較対 照 第 Ⅲ 相 試 験 2試 験 を実 施 した
[GALILEO試 験 (日本 人 を含 む第 Ⅲ 相 国 際共 同試 験 ),
COPERNICUS試 験 (海外第 Ⅲ相試 験 )]GALILEO試 験 で は,
本剤 2mg投 与群 は20週 目まで 4週 ご とに計 6回 投与 し,
そ の後 は PRN投 与 ※1を行 い ,一 方 ,対 照群 は 48週 目
3
まで 4週 ご とに Sham注 射 ※2し ,そ の後 は PRN投 与 ※
均値 士標準誤差
週
平
―●― ラニビズマ74選ごとo5mg投与群
―
卒剤田 ごと2mg投与辟
ViEW 2試 験 におけ る最高 矯正視 力の平均■fL量
(文字数)の推移
-6-
を行 つた.COPEШICUS試験では,本 剤 2mg投 与群 は 20
週 目まで 4週 ごとに計 6回 投与 し,そ の後は PRN投 与
※4を行 い,一 方
,対 照群は 20週 目までは 4週 ごとに
Sham注 射 し,そ の後は PRN投 与※4を行 つた
表 GALILEO試
験 における有効性及び投与回数
( 2 4 週目, 5 2 週 目及び 7 6 週 目の成績)
対照群
24週 目に 15文 字以上の視 力改善が
み られ た息者 の割 合 ‐ (")(FAS)
※ 1:24か ら 48週 目までは 4週 ごとに,52週 目以降は 8週 ごとに再
投与基準 に従 って本剤 2mgを 投与又は Shan注射 を行 つた
壺:
本剤 2og投 与群祀
全集団
日本 人 集 団
24週 日での最高嬌正視カ ス コアの
平均変化量 士標準偏 差 (LllCF,FAS)
<再 投与墓率 >
全集団
日本人集 団
悪化 した場合 (両試験共通)
・∝T(光干渉 断層撮影)に よる中心網膜 厚 の増加 を認 める とと
2 4 週 目までの投 与回数 土標準偏 差
(FASy
全集団
日本 人集 団
もに,最 高嬌正視カ ス コアがそれまでの最高 ス コアか ら 5文
字以上の低 下
・OCTに よる中心網膜厚 が,既 測定値 の最低値 よ りも 5011mを超
える増カロ
・OCTに よ り検 出 され る網膜 の新規又 は遷延性 の嚢胞性変化 あ
るいは網膜 下液,若 しくは中心網膜 厚 が 25011m以
上の遷延性
び まん性浮腫
52遇 目に 15文 字以上の視 力改善が
全集 団
日本人集 団
52ヨ ロでの最高層 正視カ ス コアの
平均変化量 土標 準偏差 lLIEF,PAS)
全集 団
日本人集 団
52週 目まで の投 与 回数 士標準偏 差
(F19
改善 した場合 (GAL:LEO試験)
・最高嬌正視カ スコアが 前回来院時か ら 5文 字以上改善,並 び
に 鰤 の 中心サブフィー ル ド(中心奮か ら直径 1●●の範 囲〉に
全集 団
日本人集 団
76週 日に 15文 字以上 の視 力改善が
み られ た患者 の都合 0 (FS)
全集 団
日本 人集 団
網膜浮腫 が存在 しない
76週 日での最高嬌 正視カ ス コアの
iCuS試験)
改善 した場合 (00PER‖
・最 高嬌 正視 カ ス コアが前 回来院時か ら 5文 字以上改善
全集 団
日本 人集 団
※2:硝 子体内注射 と同 じ処置 を行 うが,注 射 の代 わ りに針 のない 注
射 シ リンジ を局所麻酔下で眼球 に押 し付 ける方法
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例 数
※1:48週 目まで 4週 ごとに Sham注 射 し,そ の後 は PRN投 与
※2:20週 目まで 4週 ごとに計 6回 投 与 し,そ の後 は PRN投 与
※3:24週 目までに早期中止 した患者 は 「
非改善Jと した
CAuLEO口 腱
最 凛 嬌 工視 力 の平 均 〓 化 量 ＾
文 字獄 ︶
※3:52週 目においては,治 験担 当医師が投与す べ きでな い と判断す
る場合 を除 いて ,本 剤 2ngの 投与 を行 った そ の後,60週 日と
68週 目は再投与基準に従 つて本剤 2mgを 投与又は Sham注 射 を
行 った
※4:24か ら 48週 日までは 4週 ご とに,52週 日以降は 12週 ご とに再
投与基準 に従 つて本剤 2四 を投与 した ま た,52週 日以降は,
本剤 2ngを 投 与 しなかった場合 は,Sham注 射 は実施 しなか った
(1)日本人を含む第皿相国際共同試験 (GALILEO試験 )
3,4,9)
主 要評 価項 目で あるETDRS視力表 に よ り24週 目に最 高
矯 正 視 力 で 15文 字以上 の視力 改善 がみ られ た患 者 の
割 合 (FAS解析 )は,対 照群 22.1%に対 し,本 剤 2 mg投与
群 で 60.2%,群 間差 は 38.3%(95%信頼 区 間 :24.4∼
52.1%)であ り,本 剤群 が有意 に優れ てい る こ とが示 さ
Mantel―
Haenszel(CMH)検定〕.
れた〔
p<0.0001,Cochran―
日本人集 団 にお いて も,対 照群 12.5%に対 し,本 剤 2
mg投与 群 で 61.5%,群 間差 は 49.0%(95%信頼 区間 :3.93
∼ 800411)であ った。 また 52週 日で も,対 照群 32.弔
に 対 し,本 剤 2 1ng投
与 群 で 602%,群 間差 は 279%(95%
信 頼 区間 :13.0∼427%)で あ り, 日本人集 団 におい て
も,対 照群 25.0%に対 し,本 剤 2 ng投与群 で 69.2%,群
間差 は 44.2%(95%信頼 区間 :-1.57∼77.36%)であった
(下表参 照).
通
対照諄
口 uttLEmに
=
―
均●=■ 旱“●
平
―― 本 翻2叫 投与"
おける最=嬌 正複 力の平均壼化量 (文字餞)の 推移
(2)海外第 Ⅲ相試験 (COPERNICuS試験)Ю'll'121
主要評価項 目で あるETDRS視 力 表 に よ り24週 目に最高
矯 正視 力 で 15文 字 以上 の視 力改善がみ られ た患者 の
割合 (FAS解析)は,対 照群 12.3%に対 し,本 剤 2 mg投与
群 で 561%,群 間差 は 44.8%(95%信 頼 区 間 :330∼
56.6%)であ り,本 剤群 が 有意 に優 れて い る こ とが示 さ
れ た (p<0.0001,CMH検 定).ま た 52週 日で も,対 照
群 30.1%に対 し,本 剤 2 ng投与群 で 55.3%,群 間差 は
25.9%(95%信頼 区間 :11.8∼40.1%)で あ つた (下表参照).
7
※1:4週 ごとに評価を行い,再 投与基準 に従 つて本剤 21ngを投与又は
Shanl注射 を行 つた
表 00PERNICuS試
験 における有効性及び投与回数
( 2 4 週目, 5 2 週 目及び 1 0 0 週 目の成績)
対照群
24遍 目に 15文 字以上の視力改善が
み られ た患者 の割合 α)(LOCFe,.FAS)
全彙 団
2 4 週 日での最高嬌 正視カ ス コアの
平均変化 量 士標 珀儡差 ( L O C F , P A S )
鎮
24週 目までの投与 回数 士標 準偏董 (PAS)
。1
本剤 a暉 投与群
<再 投 与基準 >
(64ノ
114)
団
以下の基準 の うち1項 目以上 を満た した場合
(1141
・最高矯正視カ ス コアが前回の検査か ら5丈字以上 の低 下
・OCT(光干渉断層撮影)による中心網膜厚 が前回の検査 よ りも
１
工″
全集 団
※2:硝 子体内注射 と同 じ処置 を行 うが,注 射 の代わ りに針 のない
注射 シ リンジを局所麻酔 下で眼球 に押 し付 ける方法
豪`
全集 団
52■ 日での最高嬌正視カス コアの
LllCP,FAS)
平均変化量±標準偏差 〈
全集 団
52週 目まで の投与 回数 ±標 準偏 差 (PAS)
5011m超増加
・新規 又 は遷延性 の網膜 の嚢胞性変化,網 膜下液 ,色 素上皮劇離
・新規又 は遷延性の脈絡膜新生血管又は出血
・治験担 当医師の印象及 び/又は標準医療 の診断か ら,投 与が必
３
７
52週 目に 15文 字以上 の視力 改善 が
み られ た患者 の割 合 (%)lLOCr'.Ps)
(73)
(114)
全集 団
100週 日に 15文 字 以上 の視 力改善が
`,FAS)
み られた患者 の割合 “)(LOい 濠
全集 団
100ヨ ロでの最 高嬌正視 カ ス コアの
平均 変化量 ±標 準“差 (LlrF,FAS)
全集 団
要 と考 え られる場合
(17/73)
(5G/114)
(73)
(114)
表 ‖Y R R O R 試験における有効性及び投与回数
( 2 4 週日, 4 8 遇 目の成績)
対照 群
24週 日で の 最 面嬌 正 滉力
スコアの
平均変化 量 士標準誤差
`LOCF FAS)
‖不 人
隼 団
い
銅 囃
鋼
Ｓ
本翻2ng投与●
全集 団
全集 団
(35/90)
８ “
０
44週 目 ま で の
平 均 投 与 回 数 ±標 準 偏 差
(FAS)
平,“ ■■旱■,
全集 団
9 7
87
32± 17
３
２
５
48週 日 で の 15文 字 以 上 の
視 力 改 善 が み られ た 患 者 の
割 合 (%)(FAS)
全集 団
10 9± 8 0
`23)
０
０
︲
48週 日で の 最 面店 正視力
スコアの
平均変化 量 ±標 準誤差
(LOCF, FAS)
口不 人
生 団
０ ヽ
20週 日ま で の
平 均 投 与 回 数 ±標 準 偏 差
(FAS)
●
■ 富 燿 正視 力の平均 〓 化ｉ ＾
文 字彙 ︶
ｍ
COP曰 ヤ●CuSE
本 剤 2ng
５
３”
2 4 週 日で の 1 5 文 字 以上の
視 力 改 善 が み られ た 患者 の
割合 6)lFAS)
蒸・
全集 団
囃
銅 ﹄
銅
()内 は該 当例数/評価例数又は評価 例数
※1:20週 日まで 4週 ごとに Shan注 射 し,そ の後は PⅢ 投与
※2:20週 目まで 4週 ごとに計 6回 投与 し,そ の後は PⅢ 投与
※3:24週 目までに早期 中止 し,か つ 本剤 2mg投 与又は Sham注射 の回
非改 善Jと した そ れ以外 の場合 は,
数が 5回 未満 の患者 は 「
L∝F法 によつて補完 した
39± 143
3± 15 3
12 6± 8 8
290
(45/90)
全集 団
3 3 ±2 5
`2n)
47± 33
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
※3:20 iE目まで 4週 ご とに Sham注 射 し,24週 目に本剤 を単回投与
後 は 4 4 週 目まで P Ⅲ 投与
{文字彙)の ■移
文字数︶
最高嬌正視力 の平均変化量 ︵
3.病的近視 における脈絡膜新生血管 13,M)
病 的近視 にお け る脈絡膜新 生血管 患者 を対象 に本剤
2mg投 与群及び対照群 の 2群 に よる無作為化 二重遮薇
比較対照第Ⅲ相試験 1試験 を実施 した [MYRROR試
験 (日
本人 を含む第Ⅲ相国際共同試 験)].本 剤投与群は単回
投与後,44週 目まで PRN投 与※1,対 照群 は 20週 目ま
では 4週 ごとに Sham注射※2し,24週 目に本剤 を単回
1を
投与後,44週 目まで PRN投与※ 行 つた
主要評価項 目であるETDRS視力表 による24週 目におけ
る最高矯 正視力 のベ ー ス ライ ンか らの変化量 (FAS解
析)は,本 剤 2mg投与群 12.1文字 の視力改善に対 し,
対照群は 2.0文字の減少,群間差 は 14.1文字 (95%信頼
区間 :10.8∼17.4文字)で あ り,本 剤 2mg投与の Sham
注射 に対す る優越性 が示 され た (p<0.0001,共 分散分
析)。 日本人集 団において も,本 剤 2mg投 与群 10.9
文字 の視力改善に対 し,対 照群 は 3.7文字の減少,群
間差 は 148文 字 (95%信頼区間 :10.8∼188文 字)で
あった。また 48週 日でも,本 剤 2 ng投与群では 13.5
文字 の視力改善に対 し,対 照群 は 3.9文 字 の改善であ
与群では 12.6
り,日 本人集団において も,本 剤 2 mg投
文字 の視力改善 に対 し,対 照群 は 2.3文 字 の改善で
あつた (下表参照).
―、―対照群
―
柵
2電 投与群
字数)の推移
国 WRROR試
験における最高嬌正視力の平均壼化量(文
4.糖尿病黄斑浮腫
糖尿病黄斑浮腫 を有す る患者 を対象 に本剤 4週 ごと 2
mg投与群,8週 ごと 2 mg投与群 (ただ し,最 初 の 5回 は
4週 ご とに投与)及び対照群 (黄斑 レー ザー光凝 固術 を
実施)の 3群 による無作為化 二重遮蔽比較対照第Ⅲ相
D ME試 験 (日本人 を含む
試験 2試 験 を実施 した [VIVID―
第 Ⅲ相 国際共同試験),VIST卜 DME試 験 (海外第 Ⅲ相試
験)].24週 日以降は,本 剤投与群は追加治療 の基準 に
合致 した場合 ,レ ーザー再治療基準に従 い レー ザー治
8
療 を行 った。対照群 は追加治療の基準に従 い本剤 2 mg
投与 (4週 ご とに 5回 投与 し,その後は 8週 ごとに投与)
を行 つた.
(1)日本 人 を含 む第 Ⅲ相 国際共 同試験 αIVID―
DME試
験)0
主要評価項 目であるETDRS視力表による52週 目におけ
る最高矯正視力 のベ ー ス ライ ンか らの変化量 (FAS解
析)は,本 剤 4週 ごと 2mg投 与群では 10.5文字,本 剤
8週 ごと 2 mg投与群 では 10.7文 字 の視力改善に対 し,
対 照群は 1.2文 字 の視力改善であつた (下表参照).対
照群 との群間差は,本 剤 4週 ごと 2ng投 与群では 9.3
文字 (975%信頼区間 :6.5∼12.0文 字),本 剤 8週 ごと
2mg投 与群では 9.1文 字 (97.5%信頼 区間 :6.3∼H.8文
字)であ り,本剤投与群 の レーザー治療 に対す る優越性
が示 された (本剤 4週 ご と2mg投与群 :p<0.0001,本 剤
8週 ごと 2mg投 与群 :p<0.0001,共分散分析).日 本人
集 団において も,本 剤 4週 ごと 2ng投 与群では 9.8文
字,本 剤 8週 ごと 2 mg投与群では 9.5文 字 の視力改善
に対 し,対 照群 は 1.1文 字 の視力改善であ った 対 照
群 との群間差は,本 剤 4週 ごと 2mg投 与群では 9.0文
頼 区間 :3.9∼14.0文字),本剤 8週 ごと2mg
字 (97.5%信
投与群では 8.4文 字 (97.5%信頼区間 :3.0∼13.8文 字)
であつた.
対熙 群 Vi
コアの平均変化量 ±標●偏
力改善がみ られた被験者 の
コアの平均変化量 ±標準偏
差 (FAS,LOCF)
全集 団
(132)
(136)
(135)
全集 団
(25)
(26)
(25)
力改善がみ られ た被験者の
(44/186)
(45/135)
集団
(2/25)
(6/26)
(6/25)
52週 目までの投与回数 土標
(12/154)
(64/154)
(47/151)
()内 は該 当例数/評価例数又は評価例数
※1:黄 斑 レー ザ ー光凝固術 を実施
※2:本 剤 211gを4週 ごとに投与
※3:本 剤 21ngを4週 ごとに 5回 投与 し,そ の後 は 8週 ご とに投与
、
´
,■■ 1 llil卜1:́ iti
l
`
ヽ
r‐
1 :__二
―
ヽ
全集団
日本 人
■ ViSTA‐「 口蹟 に お ける最 萬嬌 正観 力の平 均 魔化 量 〈
文字 破 )の 推 移
集団
■薬効薬理
1.作 用機序
アフ リベルセ プ ト(遺伝子組換 え)は ,ヒ ト VEGF受
容体 1及 び 2の 細胞外 ドメイ ンを ヒ トIgGlの Fcド
メイ ンに結合 した組換 え融合糖蛋 白質 であ り,可 溶
性 のデ コイ受容体 として,滲 出型加齢 黄斑変性等 の
眼疾患 にみ られ る病的 な血管新 生及 び血管漏 出 に
A及 び胎盤増殖因
関与す る と考 えられている VEGF―
.B)に,本 来 の受容体 よ りも高い親和性で
子 (PlGF)′
結合す ることによ り,そ の作用 を阻害す る。また,
同様 に眼疾患への関与 が報告 191さ
B
れ ている VEGF―
にも結合す る ア フ リベルセプ トの ヒ ト VEG卜A165,
VEGF―
A12b VEGF―
B及 び PlG卜2に 対す る結合 の解離
定数 (KD)は
,そ れぞれ 0.5pM,0.36pM,1.9pM及 び
39pMで あ った (レッ
プ
")20.2D.
〈)内は該 当例数/評価例数又 は評価例数
※1:黄 斑 レー ザ ー光凝 固術 を実施
※2:本 剤 21ngを4週 ごとに投与
※3:本 剤 2ngを 4週 ごとに 5回 投与 し,そ の後は 8週 ごとに投与
4
ル ニ^ i::fi「
二́
・
11=イ
´
‐
1=「
″
=′
ル
‘
ム
:ILィ
il...二́「
II景
口 V:VID‐
HR口
(151)
全集 団
準偏差 (PS)
日本 人
割合 (%)(PAS.L∝ F)
準偏差 (FAS)
(12/132)
(154)
52週 目までの投与回数士標
日本 人
集団
52週 目に 15文字以上の視
全集団
割合 (")(FAS LICF)
● ︲
，
52週 日での最高嬌正視カ ス
(154)
52週 目に 16文 字以上の視
■， ■ 一
最 高躊 ■″ ︻´こ“ヽ Ｌ晨 ・
本剤
208投与群n,
全集 団
差 lFAS, LOCF)
ヒ
・
︲
︲ Ｆ・
本剤
2Q4投 与群 壼2
本剤
2 0 8 投 与 群 豪。
52週 日での最高嬌工視カ ス
D‖
E試 験 における有効性及び投与回数
表 ViVID―
(52週目の成績)
対照群 豪l
本剤
204投与群 豪2
における最富嬌正攪力の旱的費IL■ (文字臓)0籠 3
2.動 物 モデルにおける作用
マ ウス,ラ ッ ト及びサルの眼疾患動物 モデル におい
て,ア フ リベルセプ トは,眼 内の病的な血 管新生及
DHE試 験)0
(2)海外第Ⅲ相試験 (VISTA―
主要評価項 目であるETDRS視 力表 による52週 目にお け
る最高矯正視力 のベ ー ス ライ ンか らの変化量 (FAS解
9
サの レー
び 血管 漏 出 の 発 生 を抑 制 した 2 2 . 2 3 . 2 0 .ル
ー
ザ 誘発脈 絡 膜新 生血 管 モ デ ル で は, ア フ リベ ル セ
プ トの硝子体 内投 与 に よ り, レ ー ザ ー 傷害後 の脈絡
膜 新 生血 管 ( C N V ) の形成 が 抑 制 され , ま た既 に形成
241.
され た C N V 病 変 の血 管漏 出 が 改善 した
■有効成分 に関す る理 化学 的知見
一 般名 : ア フ リベ ル セ プ ト( 遺伝 子組換 え)
Aflibercept(Genetical Recombination)
(52週,海 外デ ー タ)](2012)
12)Vitti,R.L.:バ イエル薬品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(100週,海 外デー タ)](2012)
13)Stemper,B.:バ イエル薬品社内資料 [24週,日 本
人 を含む第皿相国際共同試験](2013)
14)Asmus,F.:バ イエル薬品社 内資料 [48週, 日本人
を含む第 Ⅲ相国際共同試験](2014)
15)Metzig,C.:バ イエル薬品社 内資料 [52週, 日本人
を含む第 Ⅲ相国際共同試験](2013)
16)Berliner,A.:バ イエル薬品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(52週,海 外デ ー タ)](2013)
S 32
分子式 :C4330H6●
2Nl“
8013∞
(蛋白質部 分 ,2量 体)
ユ LuttuL A et d:Biochtt Biophys Re,Comnlun
分子量 :約 115,000
18) Cao, Y. et al.: Sci. Signal. 2 : rel(2009)
295 : 428(2002)
本 質 :ヒ トVEGF受 容 体 1の 第 21gド メイ ン,ヒ ト
VEGF受 容 体 2の 第 31gド メイ ン,及 び ヒ ト
IgGlの Fcド メイ ンか らな る 432ア ミノ酸残基
のサ ブユ ニ ッ ト2分 子 か ら構 成 され る遺伝 子
組換 え融合糖 蛋 白質
ユ ZhOn3■ et a■:Md.Vis r:492● ∝D
2堕Rafique,A.et al.:バ
イエル薬品社内資料[薬効
薬理](2008)
型主 Shi,E etal.:バ イエル薬品社内資料[薬効薬
理 ](2011)
22)Cursiefen, C. et al. : Invest. Ophthallllol. Vis.
Sci. 45 : 2666(2004)
■取扱 い上の注意
23)Cao, J
遮光 を保 つ た め,本 剤 は外箱 に入れ た状態 で保存す る
こと.
et al. : Invest. Ophthallllol, Vis. Sci.
51 : 6009(2010)
241 Nork,T.M et al.:Arch.Ophthallllol.129:
1042(2011)
■承認条件
医薬 品 リス ク管理 計画 を策 定 の上 ,適 切 に実施す るこ
と.
■包装
■文 献 請 求 先
主 要 文 献 に記 載 の社 内資 料 に つ き ま して も下記 に ご請
求 下 さい .
バ イ エ ル 薬 品株 式会 社 ・メデ ィカ ル イ ン フォ メ ー シ ョ
ン
〒 530-0001大 阪市 北 区梅 田 二 丁 目 4番 9号
アイ リー ア硝子 体 内注射液 40mg/mL
lバ イ アル
(専用 フ ィル ター 付 き採液 針 1本 添付 )
■主要 文献
1)DiCioccio,T et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [薬
物動態 (外国人 )](2010)
2)hderesi,M.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [日本人 を含
む第 Ⅲ相 国際 共 同試 験 ](20H)
3)Stemper,B.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [24週 , 日本
人 を含 む第 Ⅲ相 国際共 同試 験 ](2012)
4)Stemper,B.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [52週 , 日本
人 を含 む第 Ⅲ相 国際共 同試 験 ](2012)
5)Struble,c.et al.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [薬物動
態 (分布 )](2008)
6)Anderesi,M.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [第Ⅲ相試験 (2
年 間,併 合解 析 )](2012)
7)hderesi,M.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [第Ⅲ相試験 (2
年 間, 日本 人 )](2012)
8)Vitti,RL:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [第Ⅲ相試 験 (海
外 デ ー タ)](2011)
9)Stemper,B.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [76週 , 日本
人 を含 む第 Ⅲ 相 国際共 同試 験 ](2013)
10)Vitti,R.L.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(24週 ,海 外 デ ー タ)](2012)
11)Vitti,Ro L.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [第Ⅲ相試験
-10-
参 天製 薬株 式会社 医 薬事業部 医 薬情報 室
〒533-8651(個 別郵便番 号)大 阪 市東淀川 区下新庄
3-9-19
■製 品情報 お問 い合 わせ先
バ イ エ ル 薬 品株式会社 ・くす り相 談 面 団 0120-106-398
参 天製薬株 式会社 医 薬 事業部 医 薬情報 室
TEL 0120-921-839 06-6321-7056
受付 時間 9:00∼ 17:00(土 。日 ・祝 日を除 く)
発 売元 参 天製薬株 式会社
大 阪市北 区大深 町 4-20
製 造販 売元 バ イエ ル 薬 品株 式会社
大 阪市北 区梅 田二丁 目 4番 9号
彗
(:蒙
)
2 0 1 X 年 ● 月 改 訂 ( 第● 版 )
2 0 1 X t t X 月改 訂
生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品注)
貯法 :遮 光し,凍 結を避け,
2∼ 8℃ に保存すること
使用期限 :外箱に表示
日本標準商品分類番号 871319
眼科 用 V E G F Ю
阻害剤
°
ア イ リー ア 硝子体 内注射用キ ッ ト4 0 m g / m L
アフ リベルセプ ト( 遺伝子組換 え) 硝子体内注射液
承認 番 号
22400皿
薬価収載
薬価 基準未収 載
販売開始
効能追加
国際誕生
EYLEAOlvTinl KIT 40mg′
ml
01390
201X tt X月
2 0 1 1 年1 1 月
D●
※)ⅦGF:ェascular 2ndothehal g●
o平
th factor(血
管内皮増殖因子)
2mg(0 05mL)を硝子体 内投 与す る 投 与 間 隔 は,lヵ 月
以 上 あけ る こと。
■禁 忌 (次の患者 には投 与 しない こ と)
(1)本 剤 の成分 に対 し過敏 症 の既往歴 の あ る患者
糖 尿病黄斑浮腫
ア フ リベ ルセ プ ト(遺伝 子組換 え)と して 2mg(0 05mL)
を lヵ 月 ご とに 1回 ,連 続 5回 硝 子体 内 投 与す る そ
の後 は,通 常,2ヵ 月 ご とに 1回 ,硝 子 体 内投与す る
なお ,症 状 に よ り投与 間隔 を適 宜調節 す るが,lヵ 月
以上 あける こと
(2)眼 又 は眼周 囲 に感 染 の あ る患者 ,あ るい は感 染 の疑
いの あ る患者 [眼内炎等 の重篤 な副作用 が発現す る
お それ があ る ]
(3)眼 内に重度 の炎症 の あ る患者 [炎症 が悪化す るお そ
れがある ]
(4)妊 婦又 は妊 娠 してい る可能性 の あ る女性 [「妊 婦 ,
産婦 ,授 乳婦等 へ の 投 与」 の項参照]
用法 ・用量 に 関連す る使 用上 の注意
[網膜 中心静脈閉塞症 に伴 う黄斑 浮腫 ]
￨
(1)視力等 の 測定 は lヵ 月 に 1回 を 目安 に行 い ,そ の結 ￨
果 及 び患 者 の状態 を継 続 的 に観 察 し,本 剤 投 与 の ￨
要否 につ いて慎重 に判 断す る こ と
￨
■組成 ・性状
販売名
成分 ・含量
添 カロ物
( 1 シ リンジ中)
色 ・性 状
浸透圧 比
ア イ リー ア 硝 子 体 内 注 射 用 キ ッ ト 4 0 m g / m L
回 の投与量 ( 0 0 5 t n L,)ア
中 フ リベ ルセプ ト
遺伝子組換 え) ※ 2 血g
シ リンジ ( 0 1 6 5 t n L ),中
ア フ リベ ルセプ ト
遺伝子組換 え) ※ 6 6 肛 g
リン酸二水素 ナ トリウム 1 0 132ng
リン酸 一 水素ナ トリウム :0 186ng
塩化ナ トリウム :0 386ng
精製 白糖 :8 25mg
ポ リソル ベ ー ト20:0 05ng
無色 ∼微黄色澄明 の液
( 2 ) 投与 開始後 , 視 力 が安 定す るまで は, l ヵ 月 に 1 回
投 与す る こ とが望 ま しい
[ 病的近視 にお ける脈 絡膜新生血 管]
( 1 ) 定期 的 に視力 等を浪1 定し, そ の結果及 び 患者 の 状態
を考慮 し, 本 剤投 与 の要否 を判 断す る こ と
( 2 ) 疾患 の活動性 を示唆す る所 見 ( 視力 , 形 態学的所 見
等 ) が認 め られ た場 合 には投 与 す る こ とが望 ま し
い
約 1(生 理 食 塩 液 に対 す る比 )
59∼ 6
※ : チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される
[ 全効 能共通]
( 1 ) 本剤 に よる治療 を開始す るに際 し, 疾 患 ・病態 に よ
る視 力等 の予 後 を考慮 し, 本 剤 投 与 の 要否 を判 断
す るこ と
■ 効 能 ・効 果
中心宿 下脈絡膜 新 生血 管 を伴 うカロ
齢 黄斑 変性
網膜 中心静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫
病 的近視 にお け る脈絡膜 新 生血管
糖尿病 黄斑浮腫
( 2 ) 定期 的 に視 力等に基 づ き有効性 を評価 し, 有効性 が
認 め られ ない 場合 には漫然 と投与 しな い こ と
( 3 ) 両眼 に治療対 象 とな る病 変 が あ る場合 は , 両眼 同時
治 療 の 有益性 と危 険性 を慎 重 に評 価 した上 で 本剤
を投 与す るこ と な お , 初 回治 療 にお け る両 眼 同
日投 与 は避 け, 片 眼 で の安 全性 を十 分 に評価 した
上 で対側 眼 の 治療 を行 うこ と
■用法 ・用量
中心寓下脈絡膜 新生血 管 を伴 う加齢黄斑 変性
ア フ リベ ルセ プ ト(遺伝 子組換 え)と して 2mg(0 05mL)
を lヵ 月 ご とに 1回 ,連 続 3回 (導入期)硝子体 内投与
す る。そ の後 の維持期 にお いて は,通 常,2ヵ 月 ご と
に 1回 ,硝 子体 内投 与す る な お ,症 状 に よ り投 与 間
隔 を適 宜調節す るが ,lヵ 月以上 あけ る こと
■使用上の注意
1 慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す ること)
網膜 中心静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫 ,病 的近視 にお け
る脈絡膜新生血 管
ア フ リベ ルセ プ ト(遺伝 子 組 換 え)と して 1回 あた り
注)注意 ―医師等 の処方 箋 に よ り使 用す る こ と
1
(1)緑 内障,高 眼圧 症 の 患者 [一過性 に眼圧 が
上 昇す る こ とが あ る ](「 重要 な基本 的注意 」
重 大 な副作用」 の項 参 照)
及び 「
例 (26.3%),眼
痛 158例 (8.7%),眼圧上昇 89例 (49%)
で あ った。
うち本剤 に割 り付 け られ た 日本 人症例 76例 (8週 ご
と 2mg投 与 :25例 ,4週 ご と 2mg投 与 :26例 ,4週
ご と 0 5mg投 与 :25例 )中 31例 (40.8%)に副作用 が
認 め られ た.主 な副作用 は,結 膜 出血 16例 (211%),
眼痛 4例 (5.3%),点 状角膜 炎 4例 (5.3%)であった
(承認 時)
(2)脳 卒 中又 は一 過 性脳虚 血 発作 の既 往歴 等 の
脳 卒 中 の 危 険 因子 の あ る患 者 [脳卒 中 が あ ら
われ るこ とが あ る.](「 重 大 な副作 用」及 び
「
そ の他 の 注意 」 の項参照)
2 重 要 な基本 的 注意
(1)網 膜疾 患 に 関す る専 門知識 を有 し,硝 子 体 内注射
の 投 与手技 に関す る十分 な知識 ・
経 験 の ある眼科
医 の み が本 剤 を投 与す るこ と
網膜 中心静脈閉塞症 に伴 う黄 斑 浮腫
日本 人 を含 む国 際共 同試 験 で 実 施 され た第 Ⅲ 相 試
験 (76週 間)にお いて ,本 剤 2mgを 投 与 され た 146
例 (本剤 群 104例 ,対 照群 42例 )中 53例 (363%)に
副 作用 が認 め られ た 主 な副 作用 は ,結 膜 出血 20
例 (13.7%),眼
圧 上昇 15例 (103%),眼 痛 14例 (96%),
眼刺激 8例 (55%)で あった
(2)硝 子 体 内注 射 に際 し使 用 され る薬剤 (消毒薬 ,麻
酔 薬 ,抗 菌 点 眼薬及 び散瞳薬等 )へ の過敏 症 の既
往 歴 につい て事 前 に十分 な問診 を行 うこ と
うち本剤 を投与 され た 日本 人症例 16例 (本剤 群 13
例 ,対 照群 3例 )中 1例 に副 作用 (結膜 出血 :63%)
が 認 め られ た
(3)本 剤 の硝子 体 内注射 の 際 には,下 記 の 点 に注意 し
なが ら行 うと ともに,投 与手技 に起 因す る有害事
象 と して結 膜 出血 ,眼 痛 ,硝 子体浮遊 物等 の有 害
事 象 が 多 く報 告 され て い る の で注 意 す る こ と
(「副作用 」 の 項参 照)
海 外 で実施 され た第 Ⅲ相試 験 (100週間)にお いて ,
本剤 2mgを 投与 され た 171例 (本剤群 114例 ,対 照
群 57例 )中 64例 (37.4%)に副作用 が認 め られ た。主
な副作 用 は ,結 膜 出血 29例 (170%),眼 痛 17例
(9.9%)であ つた
(効能追加 承認時)
1)硝 子体 内注射 は ,無 菌条件 下で行 うこ と.(手
術用手 指 消毒 を行 い ,滅 菌 手袋 ,ヨ ウ素系洗
眼殺菌剤 ,滅 菌 ドレー プ及 び滅 菌 開瞼器等 を
使 用す る こ と )
病 的近視 に おける脈 絡膜新 生血 管
国内外 で実施 され た 第 Ⅲ相試 験 1試 験 (48週 間)に
お いて ,本剤 2mgを 投 与 され た H6例 (本剤群 91例 ,
対照群 25例 )中 25例 (216%)に 副作用 が認 め られ た
主 な副作用 は,結 膜 出血 10例 (86%),点 状角膜 炎 7
例 (6.0%),眼痛 6例 (52%)で あ つた
2)本
剤 投 与前 に ,十 分 な麻酔 と広域抗 菌点眼剤
の 投与 を行 うこ と (広域 抗菌 点眼剤 は本剤
投与 3日 前 か ら投 与後 3日 まで投 与す る こ
と )
量投 与 を防 ぐため,投 与前 にプ ラ ンジ ャー
ドー ム 先端 の底 面 を標線 に合 わせ ,投 与量 を
確認す る こ と (「適用 上 の 注意 」の項参 照)
3)過
4)患
うち本剤 を投与 され た 日本 人症 例 85例 (本剤群 67
例 ,対 照群 18例 )中 18例 (212%)に 副作 用が認 め ら
れ た 主 な副作用 は ,結 膜 出 血 10例 (118%),点 状
角膜炎 7例 (82%)で あった
(効能追加 承認時)
者 に対 し,1艮内炎 を示 唆す る症状 (眼痛 ,
充血 ,羞 明,霧 視 等)があ らわれ た場合 には
直 ちに連 絡す るよ うに指導 す る こ と
(4)硝 子 体 内注 射 に よ り眼圧 を一 過性 に上 昇 させ る
お それ が あ るので ,本 剤 投与後 ,視 神経 乳頭血 流
の確認 と眼圧 上 昇 の管理 を適切 に行 うこ と
糖 尿病黄斑 浮腫
3試 験 の併合解析
国 内外 で実施 され た第 Ⅲ相 試 験 〔
(1年間)〕にお い て,本剤 2 mgを投 与 され た 730例 (本
剤 群 650例 ,対 照群 80例 )中 276例 (378%)に 副作
用 が認 め られた 主 な副作 用 は ,結 膜 出血 178例
(24.4%),眼痛 51例 (70%),硝 子体 浮 遊 物 33例
(45%)で あ った
(5)本 剤 の硝子 体 内注射 後 ,一 時的 に霧 視等 があ らわ
れ る ことが あ るた め ,そ の症 状 が 回復す るまで機
械 類 の操 作 や 自動 車等 の 運 転 には従 事 させ な い
よ う注意す る こ と
うち本 剤 を投与 され た 日本 人 症 例 128例 (本剤 群
123例 ,対 照群 5例 )中 35例 (273%)に 副作用 が認 め
られ た 主 な副作用 は,結膜 出血 23例 (180%)で あっ
た.
(効能追加 申請 時)
(6)不 可逆 的 な虚 血 性 視機 能 喪失 の 臨床 的 徴候 が 認
め られ る網 膜 中心 静脈 閉塞症 患者 へ の投 与 は,避
け る ことが望 ま しい
3 副 作 用 注D
中心 寓下脈絡 膜 新 生血 管 を伴 う加 齢黄 斑変性
2試 験 の 併合解 析
国 内外 で実施 され た 第 Ⅲ相試 験 〔
(2年 間)〕にお いて ,本 剤 に割 り付 け られ た 1,824
例 (8週 ご と 2mg投 与 :610例 ,4週 ごと 2mg投 与 :613
例 ,4週 ご と 0 5mg投 与 :601例)中 896例 (491%)に
副作用 が認 め られ た 主 な副作用 は,結 膜 出血 480
(1)重 大 な副 作用
1)眼 障害 :眼 内炎 (02%),眼 圧 上 昇 (45%),硝 子
体剥離 (1.」),外 傷性 白内障 (0.7%),網膜 出血
(0」),網膜色素上皮裂孔(0.1%),硝
子体出血
(0■),網膜剥離(0.07%),網
膜裂孔(Oy),
網膜 色 素上皮 剥離 ( 0 0 3 % ) があ らわれ る こ とが
2
娠 1日 ∼器官形成期 に皮 下投与)にお いて,胎 児
奇形 (外表,内臓及び骨格奇形)の増加 が報告 され
ている.妊 娠 ウサ ギにおいて ,本 剤 の胎盤通過性
が認 め られた。]
あるので ,観 察 を十分に行 い,異 常が認 め られ
た場合 には投与を中止 し,適 切な処置 を行 うこ
と,
2)脳 卒中 (0.3%):観察 を十分に行 い,異 常が認 め
られた場合 には投与を中止 し,適 切 な処置 を行
うこと.(「 その他 の注意」の項参照)
(2)授 乳 中の女性 には本剤 投 与 中は授乳 を避 け させ
ること.[ヒ ト母乳 中へ の移行 は不明である.]
注 ,ウ サギの胚 ・胎児毒性試験で,胎児奇形が
(2)そ の他の副作用
一
蜘
脚
5 % 以上
前限部
血 ＞
眼
1 ∼5 %
未満
眼充血 ,
点 状角】
炎
後 眼部
硝子体将
遊物
注射 部
注 射 部位
疼 痛 ,注
自内障,角 膜擦過傷,角 膜浮腫,角 膜U
らん,角 膜上皮欠損,角 膜障害,角 膜炎,
前房内細胞,前 房 のフレア ,結 膜充血 ,
結膜刺激,結膜浮腫,結膜炎 ,ア レルギ ー
性結膜炎,後 嚢部混濁,虹 彩 毛様体炎,
プ ドウ晨炎,前 房蓄腱 ,虹 彩炎
6.小 児等へ の投与
低出生体重児,新 生児 ,乳 児 ,幼 児又は小児 に対
す る安全性 は確立 していない.[使用経験がない.]
7.過 量投与
臨床試験 において,一 過性 の 眼圧上昇が報告 され
てい る.投 与容量の増加 に伴 い眼圧が上昇す るこ
とがあるので,眼 圧 を測定 し,異 常が認 め られた
場合 には適切な処置 を行 うこ と。
硝子体細胞,硝 子体混濁,黄 斑線維症,
黄斑浮層 ,黄 斑 円孔,黄 斑部療痕,網 麒
変性,綱 膜浮腫 ,網 膜下線維症,網 膜色
素脱失 ,網 膜色素上皮症,綱 膜分離症,
硝子体炎
注射部位刺激感 ,注 射部位紅斑,注 射却
位不快感,注射部位乾燥,注射部位炎症 ,
射 部位 出 注射部位浮腫,注 射部位腫脹,注 射部位
血
血腫
位
眼痛
物刺涙霧部
異 眼 流 ，眼 感
の ，
，加 ，快
眼感激増視 不
そ の他
み られた最低用量 にお ける最高血漿 中濃度
は 259ng/mLであ り,安 全域は明確 になって
いない.
“未満
8.適 用上の注意
眼脂,眼 乾燥,眼 癌痒症,眼 の異常感 ,
眼瞼浮腫,眼 瞼縁痴皮,眼瞼痛′眼瞼炎,
眼嵩周 囲血腫 ,眼 部腫脹 ,高 眼圧症,差
明,視 力障害,変 視症,光 視症 ,処 置 に
よる疼痛,視 力低 下
皮膚
癌 痒 症 ,紅 斑
循環器
高 血 圧 ,収 縮 期 血 圧 上 昇
精神神経系
会話障害,頭 痛
消化器
悪 ,さ
泌尿器
ク レア チ ニ ン比 増 加
蛋 自尿 ,尿 中 蛋 自′
そ の他
不快感,鼻 出血,薬 物過敏症,針 恐怖
(1)投 与経路
本剤 は硝子体内にのみ投与す ること
(2)投 与前
1)本 剤 は,注 射前 に室温 に戻す こと.室 温 に放
置 した時間が 24時 間 を超 えない よ うに使用
す るこ と.未 開封 で室温 に放 置 した時間が
24時 間を超 えない限 り,再 度冷蔵保存す る
ことができるが,必 要最 小限に留 め ること.
2)日 視 による確認 を行 い ,注 射液に微粒子,混
濁又は変色が認 め られ る場合,容器 に破損が
認 め られる場合等 ,異 常 が認 め られ る場合 に
は使用 しない こと
注1)投 与手技に起因する有害事象を含む ま た,各 事象の発現頻
度は,特 に記載のない限 り,滲 出型加齢黄斑変性患者 を対象
とした第Ⅲ相試験 〔
2試 験の併合解析 (2年間)〕(日本人症例
を含む),網 膜中心静脈閉塞症に伴 う黄斑浮腫を有する患者
2試 験 (76週間と100週間)の併合
を対象 とした第Ⅲ相試験 〔
解析〕(日本人症例を含む)L病 的近視における脈絡膜新生血
1試 験 (48週間)〕(日本人
管患者を対象 とした第Ⅲ相試験 〔
(3)投 与時
30ゲ ー ジの眼科用針 を使用す ること。
(4)使 用方法
症例 を含 む)
1 ) 1シ リンジは 1回 (片眼)の み の使 用 とす る こ と
を合算 した
2) 本剤 投与 の 準備 がで きた ら,外 箱 を開封 し,ブ リ
ス ター包装 (滅菌)を取 り出す 無菌状態 を保 ちな
が ら,注 意 してプ リス ター 包 装 を開封す る。シ リ
ンジは組 立 の準備 が整 うまで取 り出 さな い こと.
4 高 齢者へ の投与
一般 に高齢者 で は生理機能が低下 してい るので,
注意す ること
無菌 的操作 によ り,シ リンジ を滅 菌 のプ リス ター
包装 か ら取 り出す .
5 妊 婦,産 婦,授 乳婦等へ の投与
(1)妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の ある女性 には投
与 しない こと.妊 娠可能な女性 には,本 剤投与中
(最終投与後 3ヵ 月以上),適切 な避妊法 を用 い る
よ う指導す るこ と。なお,本 剤投与中止後 の適切
な避妊期間は明 らかではない注D(「薬物動態」の
項参照).[ウサ ギの胚 。
胎児毒性試験 (3∼60mg/kg
を器官形成期 に静脈 内投与)において,母 動物 の
体重減少,流 産,着 床後胚死亡及び胎児奇形 (外
表,内臓及び骨格奇形)の増加が報告 されてい る.
別 の ウサギ胚 ・胎児毒性試験 (0.1∼lmg/kgを妊
4)
シ リンジ を片手 に持 ち,も う一 方 の手 で シ リンジ
キャ ップ を折ってはずす 。
注意 :シ リンジキ ャ ップ は回 した り
ね じった りせ ず ,折 る こ と。 (図 1)
3
9_そ の他の注意
(i渕1)
無菌状態 を保 つ ため , プ ランジ ャー を引き戻 さな
い こと.
無菌的操作 により 3 0 ゲ ー ジの眼科用針 を
ル アー ロ ックシ リンジの先端 にね じって
しつか りと装着す る。 ( 図2 )
(1)本 剤投与により,全 身 の VEGF阻 害 に起因す る
動脈血栓塞栓に関連す る有害事象 (心筋梗塞 ,脳
卒 中,血 管死等)が発現す る可能性 がある。滲 出
型加齢 黄斑変性患者 を対象 に国内外 で実施 され
2試 験 の併合解析 (2年 間)〕にお
た第Ⅲ相試験 〔
ける動脈血栓塞栓 関連事象 の発現率 は,本剤投与
群全体で 3.3%(1,824例 中 60例 )で あつた.網 膜
中心静脈 閉塞症 に伴 う黄斑浮腫 を有す る患者 を
2試 験 (76
対象 に国内外で実施 された第Ⅲ相試験 〔
週間 と 100週 間)の併合解析〕にお ける動脈血栓
塞 栓 関連 事象 の発 現 率 は ,本 剤 投 与群 全 体 で
0.6%(317例 中 2例 )であった。病 的近視 にお ける
脈絡膜新生血 管患者 を対象 に国内外 で実施 され
1試 験 (48週間)〕にお ける動脈血
た第 Ⅲ相試験 〔
栓 塞栓 関連事象 の発現率 は,本 剤 投 与群全体で
0.9%(116例 中 1例 )であった。糖尿病黄斑浮腫 を
有す る患者を対象 に国内外 で実施 され た第 Ⅲ相
3試 験 (1年 間)の併合解析〕 における動脈
試験 〔
血栓塞栓関連事象の発 現率は,本 剤投与群全体で
2.9%(730例 中 21例 )であつた.
(2)本 剤投与によ り,抗 アフ リベルセ プ ト抗体が発現
す ることがある
!■2)
7) 注射針 の キ ャ ップ をはず す .
8) 注射針 の先端 を上 に向 けて持 ち,シ リンジ 内の気
泡 の有 無 を確認 す る 気 泡 が認 め られ た場合 には ,
シ リン ジ を指 で軽 くた た き気 泡 を上端 まで移 動
させ る。 (図 3)
(!■::}
気 泡 と余剰 薬 液 を排 出す るた め, プ ラ ン ジ ャー
ドー ム 先 端 の 底 面 が シ リンジ に印字 され た 標 線
(0.∝
止 に相 当) に 並 ぶ ま で ゆ っ く りとプ ラ ン
ジ ャー を押す 。 ( 図 4 )
(3)本 剤 単独 とベ ルテポル フ ィ ンに よる光線力学的
療法 の併用を比較 した試験 は実施 されてお らず,
本剤 とベルテ ポル フ ィ ンを併用 した場合 の有効
性及 び安全性 が本剤 単独 時 に比 べ て優れ てい る
との結果は得 られていない.
(4)サ ル に4週 間間隔で 8ヵ 月間硝子体内反復投与後
の病理組織学的検査 において,2及 び 4mg/眼投与
群 の鼻粘膜 (鼻甲介呼吸上皮)に軽度 なび らん又
は潰瘍 を示す動物が観察 されたが,休 薬 によ り回
復す る可逆性変化であつた.0.5mg/眼 投与群 に当
該所見は認め られず,当 該用量 (無毒性量)におけ
る血漿中遊離型アフ リベルセプ トの曝露量は,臨
床 で 2mgを 硝子体内反復投与 した ときの定常状
態 にお ける Cmx及び AUCの それぞれ 42倍 及び 56
倍 に相 当 した.
■薬物動態
吸収 ・分布
ア フ リベルセプ トは硝子体内投与 され た後 ,全 身循環
血 中に移行す る.ま た,全 身循環血 中では,不 活性で
安定な ⅦGF複 合体 としてほ とん どが存在す る な お,
内因性 VEGFと 結合す るのは,遊離型 ア フ リベルセプ ト
のみである。
外 国人滲 出型加齢黄斑変性患者 (6例 )に本剤 2mgを 硝
子体 内投与 したとき,遊 離型 アフ リベ ルセプ トは投与
後 1∼3日 目に最高血漿中濃度 (CMx)に達 し,Cmxの平均
値 は約 20ng/mL(0∼54ng/mL)であつた 。.血 漿 中遊離
型 ア フ リベルセプ トは,6例 中 3例 では全ての測定時
点で定量下限未満 であ り,投 与 2週 間後 にはほ とん ど
(図 1)
-4-
の患者 で検出 されなか った。投与後 の被験者 ごとの血
漿中遊離型ア フ リベルセプ ト濃度推移及び薬物動態学
的パ ラメー タの要約 を以下に示す。
３ＥｂＥ 留 目畢 凛 副■ 瘤 〓墨 日
定量下限饉=15 6ngrmL
滲 出型加齢黄斑変性患者 を対象 に,1年 目は本剤 8週
ごと2mg投 与 (ただ し,最初 の 3回 は 4週 ご とに投与),
4週 ごと 2mg投与,4週 ごと0.5mg投与 ,及 び ラニ ビズ
マ ブ 4週 ごと0.5mg投与の 4群 による無作為化 二重遮
蔽第 Ⅲ相試験 2試 験 を実施 した.そ の後 2年 目は,4
週 ご とに投与の必要性 を評価 し,投 与間隔 が最長でも
12週 間を超 えないよ うに 1年 目と同 じ用量 を再投与基
準に従 つて硝子体内投与 した [VIEW l試 験 (海外第Ⅲ
相試験),VIEW 2試験 (日本人 を含む第Ⅲ相 国際共同試
験)].
表 本 剤2 m g を硝子体 内投与後の薬物動態学的
パ ラメー タ ( N = 6 )
AUC(0-t18St)
(ng.day/mL)
MRT(0-t13St)
(day)
有色 ウサ ギにアフリベルセプ ト lmg(0.5mg/眼)を硝子
体内投与 した とき,遊 離型ア フ リベルセプ トは主に硝
子体 に存在 し,そ の濃度は網膜及び脈絡膜 と比べ て顕
著 に高かった。硝子体 における最 高濃度 は 491口
g/mL,
網 膜 及 び脈 絡 膜 中にお け る最 高濃 度 は ,そ れ ぞれ
20.8口
g/g及 び 36.2μ
g/gで あつた。遊離型 アフ リベル
セプ トの眼内各組織 における消失半減期 は同様で 115
∼ 132時 間であつた。血 漿中の遊離型 アフ リベルセプ
ト濃度 は,眼 内濃度 と比べ て極 めて低 く,硝 子体 中濃
度 のお よそ 1,000分の 1で あった め.
1.中心 寓下脈絡膜新生血管を伴 う加齢黄斑 変性
本剤 2 m g を硝子体内投与後の血漿中遊離型
ア フリベルセ プ ト濃度推移
( N = 3 , 定量下限値 を上 回 つた症例)
Cuaス(ng/mL)
tDaX(day)
分布
■臨床成績
7
投与後時間 (日)
):, I -,
<参 考 >
*rJrJn-,平均 ±標準偏差
(範囲)
1 9 . 3 ±2 2 . 8 ※2 ( 0 _ 5 4 . 0 )
L . 4 3 ±1 4 6 ( 0 . 2 5 3 - 3 . 0 7 )
(1)日本人 を含む第 皿相 国際共同試験 (VIEW 2試験)
1 1 9 ± 1 9 0 ※2 ( 0 _ 4 7 4 )
2,6,7)
1 . 6 6 ±2 3 7 ※ 2 ( 0 _ 5 . 7 5 )
日本人 を含 む第 Ⅲ相 国際 共 同試験 にお いて , 日本人及
び外 国人滲 出型加齢 黄斑 変性 患者 に本剤 2 n g を 4 週 ご
とに硝 子体 内投 与 した とき, 初 回投与 1 週 後 の血 漿 中
遊 離 型 ア フ リ ベ ル セ プ ト濃 度 は そ れ ぞ れ
2.21■6.24ng/mL(範 囲 :0-19.6ng/mL,N/N〉LLOQ※1=26/3)
LLOQ
及 び 5.201L9.32ng/mL(範
囲 :0-35 0ng/mL, N/N〉
※1=143/36)であ っ た の.4週 ご とに硝子体 内投 した
与
とき,血 漿 中での蓄積 は認 め られ なかった の,ま た ,
本剤 2mgを 4週 ご とに硝 子体 内投 与 した とき,3回 目
投与 4週 後 の血 漿 中遊 離型 ア フ リベ ルセ プ ト濃度 は最
大 27.8ng/mL(N/N〉LLOo※1=164/2),13回 又 は 14回 投与
した後 ,全例 が定量 下限値 (15.6ng/mL)未
満 となつたの
は投与 8週 間後 であ つた (「妊 婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の
投 与」 の項参照).
日本人 を含 む第 Ⅲ相 国際共 同試 験 におい て ,網 膜 中心
静脈 閉塞 症 に伴 う黄斑 浮腫 を有す る患者 L病 的近視 に
お ける脈 絡膜新 生血管 患者及 び糖尿病 黄斑浮腫 を有す
る患者 に本剤 2mgを 硝子 体 内投 与 した とき,本 剤 は血
漿 中にお いて滲 出型加 齢 黄斑 変性 患者 と同様 な薬物動
).
,M.“
態 を示 した 3,4,“
※1:被 験者数/血漿 中遊離型薬物濃度 が定量下限値 (15 6ng/止
)を
上回 つた被験者数
※2:血 漿 中遊離型薬物濃度 が定量下限未満 の被験者 を 0と して算 出
した平均 士標準偏差
-5-
主要評 価項 目であ る ETDRS視力表 に よ り 1年 目に視力
が維持 ※され ていた患者 の割合 (PPS解析 )は,本 剤 8週
ご と 2mg投 与群 では 95.6%[日本 人 100%], ラニ ビズマ
ブ 4週 ご と 0.5mg投 与群 では 94.4%[日本 人 96.0%]で
あ つた (下表参照).ラ ニ ビズマ ブ 0.5mg投 与群 と本剤
8週 ご と 2mg投 与群 の群 間差 とその 95.0%信頼 区間は
-1.1%[-4.8%∼ 26%]で あ り,信
頼 区間 の上 限値 が非
劣性 の 限界値 (10%)を下回 つた こ とか ら,本剤 8週 ご と
2mg投 与群 の ラニ ビズマ ブ 0.5mg投 与群 に対す る非劣
性 が示 され た.
※:ベースラインと比較し最高矯正視力の低下が15文字未満
表 V I E W 2 試 験 における有効性及び投与回数
( 1 年目及び 2 年 目の成績)
表 V I E W l 試験 における有効性及び投与回数
( 1 年目及び 2 年 目の成績)
Ｌ ヽ
〔H■ れてい'o7
n で′, 最高
; : 層t 1 1 ヽ
■ 1 : ‖′
′= ・ ‐ご｀1 ' り
¨ コl10')■
￨ ヽ じ腱 r 「
鬱
=口
RP'●
ヽ ` 贄 り￨ :
セ 増 日 ヽロ ト: ￨ 「■ ￨ ●'
4持 :I(い
た0 , つ
5 せ燿 日 ヽ1 ■ 1
卜tl
・' , 墨
高
"'醸 ェ
セiし
■・
“■● ■年1 ヽ1 ′■`
■最高
■ J 担 カ ス , ■● I メ
嗜=卜 1,スコ′。,1'rj
t化 ■ lle t●
至
■に■ ほ ●“摯
颯:諄
Rら0散 ■(■ 日t
Rヽ コミ `● ●諄■
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例 数
081624324048“
週
―
―
最高嬌正視力の平均変化量 ︵
文字数︶
最高層正視力の平均変化二 ︵
文字数︶
()内 は該 当例数/評 価例数又は評価例数
6472008896
均値 士標準誤義
0
8
16 24 32 40 48 56 64
平
週
ラニ ピズマブ4遍ごと05m=投 与群
―本剤3週 =ぬ
g投 与辞
72 80 38 96
平
均値 =標 準誤■
―● ― ラニビメマブ4 遇ご と0 ■鴫 骰 与群
―― 綱 8 選ご輸
繊 警
図 VIEW 2試 験 における最高層正視力の平均変化量
(文字数)の推移
図 ViEW l試
験 にお け る最高 燿正 視 力の平 均変化 量
(文字 数)の 推移
(2)海外第 皿相 試験 (VIEW l試験)6,0
主要評価 項 目で あ る ETDRS視 力表 に よ り 1年 目に視 力
が維 持 ※され て い た患者 の割合 (PPS解析 )は,本剤 8週
ご と 2mg投 与 群 で は 95.1%,ラ ニ ビズマ ブ 4週 ご と
0.5mg投 与群 で は 944%で あ った (下表 参照).ラニ ビズ
マ ブ 0.5mg投 与群 と本剤 8週 ご と 2mg投 与群 の群 間差
とそ の 95.1%信頼 区間 は-07%[-4.5%∼ 3.1%]であ り,
信 頼 区 間 の 上 限値 が非劣 性 の 限界 値 (10%)を下 回 つ た
こ とか ら,本 剤 8週 ご と 2mg投 与群 の ラニ ビズマ ブ
0 5mg投 与群 に対 す る非劣性 が示 され た.
※:ベースラインと比較し最高矯正視力の低下が15文字未満
2.網 膜 中心 静脈 閉 塞 症 に伴 う黄 斑 浮 腫
網 膜 中心 静 脈 閉塞 症 に伴 う黄 斑 浮 腫 を有 す る患者 を対
象 に ,本 剤 2mg投 与群 及 び対 照 群 の 2群 に よ る無 作 為
化 二 重 遮 蔽 比 較 対 照 第 Ⅲ 相 試 験 2試 験 を 実 施 した
[GALILEO試 験 (日本 人 を含 む 第 Ⅲ 相 国 際 共 同試 験 ),
COPENICUS試 験 (海外 第 Ⅲ 相 試 験 )].GALILEO試 験 で は ,
本 剤 2mg投 与群 は 20週 目ま で 4週 ご とに計 6回 投 与 し,
そ の 後 は PRN投 与 ※1を 行 い ,一 方 ,対 照 群 は 48週 目
ま で 4週 ご とに Sham注 射 ※2し ,そ の 後 は PRN投 与 ※3
を行 つた .COPERNICUS試 験 で は ,本 剤 2mg投 与 群 は 20
週 目ま で 4週 ご とに計 6回 投 与 し,そ の 後 は PRN投 与
※4を い
行 ,一 方 ,対 照 群 は 20週 目ま で は 4週 ご とに
Sham注 射 し,そ の 後 は PRN投 与 ※4を 行 っ た .
※1:24か ら48週目までは4週 ごとに,52週 日以降は 8週 ごとに再
投与基準に従つて本剤 21ngを
投与又はSham注射を行つた
<再 投与基準>
悪化した場合(雨試験共通)
・OCT(光
干渉断層撮影)による中心網膜厚の増カロ
を認めるとと
もに,最 高嬌正視カスコアがそれまでの最高スコアから5文
字以上の低下
,OCTによる中′
い網膜厚が,既測定値の最低値よりも50"を 超
える増カロ
-6-
・OCTに よ り検 出 され る網膜 の新規又 は遷延 性 の嚢胞性変化 あ
るいは網膜 下液,若 しくは中心網膜厚が 25011m以上の遷延性
びまん性浮腫
※2 : 2 0 週 日まで 4 週 ごとに計 6 回 投与 し, そ の後 は P R N 投 与
※3 : 2 4 週 目までに早期 中止 した患者 は 「
非改善」 とした
改善 した場合 (GAL:LEO試験)
・最高矯正視カ ス コアが前回来 院時か ら 5文 字以上改善,並 び
に げ の 中心サブフィー ル ド(中心宿か ら直径 1●●の範 囲)に
網膜浮腫 が存在 しない
ICuS試 験)
改善 した場合 (00PER‖
・最 高嬌正視カ スコアが前回来院時 か ら 5文 字以上改善
※2:硝 子体 内注射 と同 じ処置 を行 うが,注 射 の代 わ りに針 のない注
射 シ リンジを局所麻酔下で眼球 に押 し付ける方法
※3:52週 日においては,治 験担 当医師が投与す べ きでな い と判断す
る場合 を除いて,本 剤 21ngの投与 を行 つた そ の後,60週 日と
68週 目は再投与基準に従 つて本剤 21ngを投与又は Shatn注射 を
行 つた
邁
対熙r
(2)海外第皿相試験 (COPERNICuS試
験)Ю'lL )ν
( 1 ) 日本人を含む第I 相 国際共同試験 ( G A L I L E O 試
験)
3,4,9)
主要評価項 目であるETDRS視力表によ り24週 目に最高
矯正視力で 15文 字以上 の視力改善がみ られ た患者の
割合 (FAS解析)は,対 照群 12.3%に対 し,本 剤 2 mg投与
群 で 56.1%,群 間差 は 44.8%(95%信
頼 区間 :33.0∼
56.6%)であ り,本 剤群 が有意に優れていることが示 さ
れた (p<0.0001,CMH検 定).ま た 52週 日で も,対 照
群 30.1%に対 し,本 剤 2 mg投与群で 55.3%,群 間差 は
259%(95%信頼 区間:11.8∼
40.1%)であった (下表参照).
主要評価項 目であるETDRS視力表 によ り24週 目に最高
矯 正視力で 15文 字以上 の視力改善がみ られた患者 の
割合 (FAS解析)は,対 照群 22.1%に対 し,本 剤 2 1ng投
与
群 で 60.2%,群 間差 は 38.3%(95%信
頼 区間 :24.4ん
52.1%)であ り,本 剤群が有意 に優れ てい ることが示 さ
Mantel¶aenszel(cMH)検
れた〔
定〕.
p<0.0001,Cochran―
日本人集 団にお いて も,対 照群 12.5%に対 し,本 剤 2
mg投与群 で 61.5%,群間差 は 49.0%(95%信
頼区間 :3.93
∼80.04%)であった。また 52週 日で も,対 照群 32.儡
に対 し,本 剤 2 1ng投
与群 で 60.2%,群間差は 279%(95%
信頼 区間 :13.0∼42.7%)であ り, 日本人集団において
も,対 照群 25.0%に対 し,本 剤 2 mg投
与群で 69.2%,群
間差 は 442%(95%信頼区間 :-1.57∼77.36%)であった
(下表参照)
表 00PERNICUS試験における有効性及び投与回数
(24週日,52週 目及び 100週 目の成績)
全彙 団
５
２ お
5 2 週 日での最 高嬌正視カ ス コアの
平均 変化 量 ±標 準偏菫 ( L I E F F A S )
全彙団
日本 人集 団
5 2 週 日まで の投 与 回数 ±標 準儡差
(FAS)
全集 団
日本 人集 団
銀
団
7 6 通 日での最高嬌正視 カ ス コアの
平均 変化 量 ±標 準偏差 ( L ∝F , P A S )
年
団
３
５ ″
日本 人集 団
２
・“
76通 目に 15文 字以上 の視力 改善が
み られ た患者 の割合 (%)(PAS)
(73)
(114)
全集 団
52週 目に 15文字以上の視力改善が
3 nS)
み られた8者 の割合 ① (LICP壺
全集 団
5 2 週 日での最 高嬌 正視カ ス コアの
平均 変化 量 士標準偏 差 l L O C F F A S )
全集 団
(22/73)
(73)
(114)
全集 団
l K X l 遇日に 1 5 文 字 以 上の視 力改善が
み られ た患者 の割合 ( % ) ( L O C r ' n s )
全集 団
1 0 1 1 週日での最高嬌 正視カ ス コアの
平均変化量 士標 準偏 差 l 1 0 C F F S )
全集 団
(17/73)
(73)
(114)
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
※1:20週 目まで 4週 ごとに Shaln注
射 し,そ の後 は PRN投 与
※2:20週 目まで 4週 ごとに計 6回 投与 し,そ の後は PⅢ 投 与
※3:24週 目まで に早期中止 し,か つ本剤 2ng投 与又は Sham注 射 の回
数が 5回 未満 の患者 は 「
非改善」 とした そ れ以外 の場合 は,
LOCF法 によって補完 した
全集 団
日本 人集 団
本剤 2mg投 与群 棗=
“ν
全集 団
日本 人集 団
52週 目に 15文 字以上の視力改善 が
み られた患者 の割合 (%)(L∝ F,PAS)
全集 団
対 照鮮 豪1
“″
全“団
日本 人集 団
24週 日ま で の 投 与 回 数 士 標 準 ● ■
(FAS)
全集 団
2 4 週 日での最 高嬌 正視カス コアの
平均 変化 量 士標準偏 差 ( L l l C F F A S )
52遍 日まで の投与回 数 士標 準偏差 (FAS)
本剤 211g投与群 矮=
日本 人集 団
24遍 日での最 高嬌 正視カ ス コアの
平均 変化 lL士標 準偏差 (LOCP,FAS)
24週 日に 15文 字 以上 の視力 改善が
み られ た患者 の割合 ① (しOCF口
ヽ PAS)
24週 目まで の投与 回数 ±標 準儡差 (FAS)
表 GALILEO試験 における有効性及び投与回数
(24週日,52週 目及び 76週 目の成績)
24通 日に 15文字以上の視力改善か
み られた患者の割合●=〈%)(FAS)
均●士●●コ薔
平
_―― 一 本 対2m8殺 与諄
口 uttlFmmにおける●■嬌正観力の平均賣化豊 (文
字薇)の性移
※4:24か ら48週 目までは 4週 ごとに,52週 日以降は 12週 ごとに再
投与基準に従 つて本剤 21ngを投与 した ま た ,52週 日以降 は,
本剤 2mgを 投与 しなかった場合 は,Shan注 射 は実施 しなかった
対照群 嵌1
r ―
6 2tL7 7
日本 人集 団
( ) 内 は該 当例数/ 評価例数又は評価例数
※1 : 4 8 週 目まで 4 週 ご とに S h a m 注射 し, そ の後は P Ⅲ 投与
7
晨 薔嬌 正視 力の平 均 賣化■ ＾
文宇 餞 ︶
coPemacuЫ
表 8 Y R R O R 試験 における有効性及び投与回数
( 2 4 週目, 4 8 週 目の成績)
劇崚
対照群
視力改善がみ られ た患者の
割合 6)(FAS)
3.病的近視における脈絡膜新生血管 "'M)
全集団
日本 人
集団
87
(2/23)
(23)
39± 143
(24/67)
29± 16
(67)
135± 88
(23)
全集 団
口不 人
集団
全集 団
38.9
r1qlonl
７
６
44週 日ま で の
平 均 投 与 回 数 士標 準 偏 差
(FAS)
全集 団
9.7
a ? / 1 r)
。
病 的近視 にお け る脈絡膜新 生血 管患者 を対象 に本 剤
2ng投 与群及 び対照群 の 2群 による無作為化 二重遮薇
比較対照第Ⅲ相試験 1試 験 を実施 した [MYRROR試験 (日
本人を含 む第Ⅲ相 国際共同試験)].本 剤投与群 は単回
投与後,44週 目まで PRN投与※1,対 照群 は 20週 目ま
では 4週 ごとに Sham注射 ※2し,24週 目に本剤 を単回
投与後,44週 目まで PRN投 与※1を行 つた
日本 人
109± 80
缶ツ
4 8 週 日で の 1 5 文 字 以 上の
視 力 改 善 が み られ た患 者 の
割合 の (FAS)
全集 団
121■ 83
(31)
-37± 101
０ ﹁
48週 日で の 最高嬌 正視力
ス コアの
平均変化 量 ±標準誤差
(LCICF FAS)
全集 団
囃
銅
20週 日ま で の
平 均 投 与 回 数 ±標 準 偏 差
(FAS)
囃
柚
スコアの
平均変化 量 ±標準誤差
(LOCF FAS)
ヽ
Ig
コ
コ
"2●
30± 22
42± 31
47± 33
集団
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
※3:20週 目まで 4週 ご とに Shan注 射 し,24週 目に本剤 を単回投与
後 は 4 4 週目まで P R N 投与
最高嬌正視力 の平均変化量 ︵
文字数︶
主要評価 項 目であるETDRS視力表 による24週 目にお け
る最高矯 正 視力 のベ ー ス ライ ンか らの変化量 (FAS解
析)は,本 剤 2mg投 与群 12.1文字 の視力改善 に対 し,
対照群は 2.0文 字 の減少,群間差 は 14.1文字 (95%信頼
区間 :10.8∼17.4文字)で あ り,本 剤 2mg投 与 の Sham
注射 に対す る優越性 が示 され た (p<0.0001,共 分散分
析).日 本人集 団にお いて も,本 剤 2mg投 与群 10.9
文字 の視 力改善に対 し,対 照群は 3.7文 字 の減少,群
間差は 148文 字 (95%信
頼区間 :10.8∼18.8文字)で
あつた.ま た 48週 目で も,本 剤 2 mg投与群 では 135
文字の視力改善に対 し,対 照群 は 3.9文字 の 改善であ
り,日 本 人集 団にお いて も,本 剤 2 mg投
与群 では 12.6
文字 の視 力 改善 に対 し,対 照群 は 2.3文 字 の改善 で
あつた (下表参照).
剛は OR試 験
-1-対 照群
―
●― 本剤 2嘔 投与群
国 WRROR試験における最高嬌正視力の平均変化量(文字数)の推移
4.精 尿病黄斑 浮腫
糖尿病黄斑浮腫 を有す る患者 を対象 に本剤 4週 ご と 2
mg投与群 ,8週 ご と 2 mg投与群 (ただ し,最 初 の 5回 は
4週 ごとに投与)及び対 照群 (黄斑 レー ザ ー 光凝 固術 を
実施 )の 3群 による無 作為化 二 重遮蔽 比較 対照第 Ш相
DME試 験 (日本人 を含 む
試 験 2試 験 を実施 した [VIVID―
第 Ⅲ相 国際共 同試 験),VISTttDME試 験 (海外第 Ⅲ相試
験 )].24週 日以降 は,本 剤 投 与群 は追加 治療 の基準 に
合 致 した場合 ,レ ー ザ ー 再治療基 準 に従 い レー ザ ー治
療 を行 った.対 照群 は追加 治療 の基準 に従 い本剤 2 mg
投 与 (4週 ご とに 5回 投 与 し,そ の後 は 8週 ご とに投 与)
を行 つた。
※1:4週 ご とに評価 を行い,再 投与基準に従 って本剤 2mgを 投与又 は
Sham注 射 を行 つた
※2:硝 子 体内注射 と同 じ処 置を行 うが,注 射 の代 わ りに針 のない
注射 シ リンジを局所麻酔下で眼球に押 し付 ける方法
<再 投与基準 >
以下の基準 の うち1項 目以上 を満た した場合
・最 高嬌正視カ ス コアが前回の検査か ら5文字以上 の低 下
・CICT(光
干渉断層撮影)による中心網膜厚 が前回の検 査 よ りも
50pln超増加
。新規 又は遷延性 の網膜 の嚢胞性変化 ,網 膜下液,色 素上皮 剥離
・新 規又 は遷延性 の脈絡膜新生血管又 は出血
・治験担 当医師の印象及び/又は標準 医療 の診断か ら,投 与が必
D‖E試
(1)日本 人 を含む 第 皿 相 国 際 共 同試 験 (VIVID―
験)“)
主要評価 項 目であ るETDRS視 力表 に よる 52週 目にお け
る最 高矯 正 視力 の ベ ー ス ライ ンか らの 変化 量 (FAS解
析)は ,本 剤 4週 ご と 2mg投 与群 では 10.5文 字 ,本 剤
8週 ご と 2 1Dg投
与群 で は 10.7文 字 の視 力 改善 に対 し,
対照群 は 1.2文 字 の視 力 改 善 で あ った (下表参照).対
照群 との群 間差は,本 剤 4週 ご と 2mg投 与群 では 93
文字 (97.5%信頼区間 :6.5∼ 12.0文 字),本 剤 8週 ご と
2口g投 与群 では 9.1文 字 (97.5%信頼 区間 :6.3∼H.8文
要 と考 え られ る場合
8
(52週 目の成績)
対照群 棗1
本剤
本剤
204投 与瞬 ‖
208投 与群 壺,
(150
(151)
52週 日で の最高嬌 正視カ ス
コアの平均変化量 ±標 ●●
差
全集 団
lFAS. LICF)
(154)
5 2 遇 目に 1 5 文 字以 上の視
力 改善がみ られ た技験者 の
全集団
割合 ① (FAS.LOCF)
52遇 目までの投与 回数 士標
●偏 差 (FAS)
本剤
本剤
2Q4投 与群 楽2
208投与群 ■3
(132)
(136)
(135)
(25)
(26)
(25)
(12/132)
(“/136)
(45/135)
(2/25)
(6/26)
(6/25)
対照群 豪:
コア の平均変化量 ±標準偏
差 (FAS,LIEF)
52週 目に 15文 字以上 の視
力改 善 がみ られた被験者 の
割合 0 (FAS LICF)
全集団
準偏差 (PAS)
(47/151)
()内 は該 当例数/評価例数又 は評価例数
※1:黄 斑 レー ザー 光凝 固術 を実施
※2:本 剤 2●
gを 4週 ごとに投与
※3:本 剤 21ngを4週 ごとに 5回 投与 し,そ の後 は 8週 ごとに投与
11、
T . I N L 脚崚
日本 人
集団
全集 団
日本人
集団
52週 目まで の投与回数 ±標
(64/154)
全集 団
11
52週 日での最高嬌正視カ ス
(12/154)
::lr
争
全集団
日本人
￨
集団
二
■ V:STAOE‖
■ ViVD■ に EEに おけ0最 =n=■
験における最■■■祖力の平均真化量 (文字餞)Ot●
■薬効薬理
1 作 用機序
アフ リベルセプ ト(遺伝子組換 え)は,ヒ トVEGF受
容体 1及 び 2の 細胞外 ドメイ ンを ヒ トIgGlのFcド
メインに結合 した組 換 え融合糖蛋 自質であ り,可 溶
性 のデ コイ受容体 と して,滲 出型加齢黄斑変性等 の
眼疾患 にみ られ る病 的 な血管新生及 び血 管漏 出に
A及 び胎盤増殖因
関与す る と考 えられ ている VECF―
子 (P10F)17,B)に
,本 来 の受容体 よ りも高い親和性 で
結合す ることによ り,そ の作用 を阻害す る ま た,
同様 に眼疾患へ の関与 が報告 191さ
れてい る VEGF B
にも結合す る.ア フ リベルセプ トの ヒ ト VEGF―
A165,
VEGF―
A12L VEGF―
B及 び PlGF-2に対す る結合の解離
定数 (KD)は
,そ れぞれ 0.5pM,0 36pM,1.9pM及 び
39pMであった (レッ
プ
″ο)20,20.
力の平均責化量 (文字餞)の はじ
D ME試 験)。
(2)海外第皿相試験 (VISTA―
主要評価項 目であるETDRS視力表 による52週 目にお け
る最 高矯 正視力 のベ ー ス ライ ンか らの変化 量 (FAS解
析)は,本 剤 4週 ごと 2mg投 与群では 12.5文 字,本 剤
8週 ごと 2 mg投与群では 10.7文字 の視力改善 に対 し,
対照群 は 0.2文 字 の視力改善であった (下表参照).対
照群 との群 間差は,本剤 4週 ごと2ng投与群では 12.19
文字 (97.5%信頼 区間 :9.35∼15.04文字),本 剤 8週 ご
と 2mg投 与群では 10.45文 字 (97.5%信頼 区間 :7.73∼
13.17文 字)であ り,本 剤投与群 の レー ザー治療 に対す
る優 越 性 が示 され た (本剤 4週 ごと 2ng投 与群 :p<
0.0001,本剤 8週 ごと2mg投 与群 :p<0.0001,共分散分
析)
2.動 物 モデルにおける作用
マ ウス,ラ ッ ト及びサルの眼疾患動物 モデル におい
て,ア フ リベルセプ トは,眼 内の病的な血管新生及
サ レー
び血管漏 出の発生 を抑制 した 22,23.20 ルの
ー
ザ 誘発脈絡膜新生血管モデルでは,ア フ リベルセ
プ トの硝子体内投与 によ り,レ ーザー傷害後の脈絡
膜新生血管 (CNV)の
形成が抑制 され,ま た既 に形成
された CNV病 変の血 管漏 出が改善 した 笙).
9
■有効成分に関する理化学的知見
一般名 :ア フ リベルセプ ト(遺伝子組換 え)
Aflibercept(Genetical Recombination)
を含む第Ⅲ相国際共同試験](2013)
16)Berliner,A.:バ イエル薬品社内資料 [第Ⅲ相試験
(52週,海 外デー タ)](2013)
: Biochem Biophytt Rtt Colllllu鳳
ユ LuttuLんet a■
NI“
S32
分子式 :C4330H68レ
8013∞
(蛋白質部分,2量 体)
295 : 428(2002)
分子量 :約 115,000
本 質 :ヒ トVEGF受 容体 1の 第 21gド メイ ン,ヒ ト
VEGF受 容体 2の 第 31gド メイ ン,及 び ヒ ト
IgGlのFcド メイ ンか らなる 432ア ミノ酸残基
のサブユニ ッ ト2分 子か ら構成 され る遺伝子
組換 え融合糖蛋 自質
■取 扱 い上の注意
2:re1 000"
旦 CaQ■ et aL:Sci ttgna■
ZhOn3■
et
d.:MoL
Vis
17:492
0mD
ユ
20)Rafique,A.et al.:バ
イエル薬品社内資料[薬効
薬理 ](2008)
21l Shi,E.et al.:バ イ エ ル 薬 品社 内資料 [薬効 薬
理](20H)
22)Cursiefen, C. et al.: Invest Ophthalmol. Vis.
Sci. 45 : 2666(2004)
23)Cao, 」. et al.: Invest Ophthallllol. Vis. Sci.
51 : 6009(2010)
遮光 を保 つた め,本 剤 は外箱に入れ た状態で保存す る
こと.
とユNork,TM.et al.:Arch.Ophthalmol.129:
■承認条件
■文 献請 求先
主要文献 に記 載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請
求 下 さい。
医薬 品 リス ク管理計画 を策定の上 ,適 切 に実施す るこ
と.
1042(2011)
バ イ エル 薬 品株 式会社 ・メデ ィカルイ ンフォ メー シ ョ
ン
〒530-0001大 阪市北 区梅 田二 丁 目 4番 9号
■包装
アイ リー ア硝子体内注射用 キッ ト40mg/mL
lキ ッ ト
■主要文献
1)DiCiocci。,T.et al.:バ イエ ル薬 品社 内資料 [薬
物動態 (外国人)](2010)
2)Anderesi,M.:バ イ エル薬品社 内資料 [日本人 を含
む第Ⅲ相 国際共同試験](2011)
3)Stemper,B.:バ イエル薬品社 内資料 [24週, 日本
人 を含む第Ⅲ相国際共同試 験](2012)
4)Stemper,B.:バ イエル薬品社 内資料 [52週, 日本
人 を含む第Ⅲ相国際共同試験 ](2012)
5)Struble,c.et al.:バ イエル薬 品社 内資料 [薬物動
態 (分布)](2008)
6)Anderesi,M.:バイエル薬品社内資料 [第Ⅲ相試験 (2
年間,併 合解析)](2012)
7)Anderesi,M.:バイエル薬品社内資料 [第Ⅲ相試験 (2
年間, 日本人)](2012)
8)Vitti,R.L:バ イエル薬品社内資料 [第Ⅲ相試験 (海
外デ ー タ)](2011)
9)Stemper,B.:バ イエル薬品社 内資料 [76週, 日本
人を含む第Ⅲ相国際共同試験](2013)
10)Vitti,R.L.:バ イ エル薬品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(24週,海 外デー タ)](2012)
11)Vitti,RL.:バ イエル薬品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(52週,海 外デー タ)](2012)
12)Vitti,R.L.:バ イエル薬品社 内資料 [第Ⅲ相試験
(100週,海 外デ ー タ)](2012)
13)Stemper,B.:バ イ エル薬品社 内資料 [24週, 日本
人を含む第 Ⅲ相国際共 同試験](2013)
14)Asmus,F.:バ イエル薬品社 内資料 [48週,日 本人
を含む第Ⅲ相国際共同試験 ](2014)
15)Metzig,C.:バ イエル薬品社内資料 [52週, 日本人
-10-
参天製薬株 式 会社 医 薬 事業部 医 薬 情報室
〒533-8651(個 別郵便番 号)大 阪市東淀川 区下新 庄
3-9-19
■製 品情報 お問 い合わせ 先
バ イ エ ル 薬 品株 式会社 ・くす り相 談画 面 0120-106-398
参 天製薬株 式 会社 医 薬事業部 医 薬 情報 室
TEL 0120-921-839 06-6321-7056
受付 時間 9:00∼ 17:00(土 。日 ・祝 日を除 く)
発 売元 参 天 製薬株 式会社
大阪市北 区大 深 町 4-20
製 造販 売元 バ イ エル 薬 品株 式会社
大阪市北 区梅 田二 丁 目 4番 9号
医薬品インス リン グ ラルギ ンBS注カー ト 「リリーJ及 び同 BS注 ミ
リオペ ン 「リリー」の毒薬又は劇薬の指定の要否について
1.概 要
医薬品インス リン グ ラルギン BS注 カニ ト 「リリー」及び同 BS注 ミリオ
゛
ペン 「リリー」は、ランタス・
注カー ト及びランタス 注ソロスターを先行バイ
オ医薬品として承認申請されたバイオ後続品である。医薬品医療機器総合機
構 における審査の結果、承認 して差 し支えないとされるとともに、既に劇薬
に指定されている先行バイオ医薬品と同等/同 質であることから、原体及び
製剤はいずれも劇薬に該当すると判断され、平成 26年 10月 29日の医薬品第
一部会の審議において、本品目の劇薬の指定が可とされた。
2.承 認申請された医薬品
販 売 名 】 イ ンス リン グ ラルギ ンBS注カー ト 「リリー」及び同 BS注
【
ミリオペン 「リリー」
一 般 名 】 イ ンス リン グ ラルギン (遺伝子組換え)[イ ンス リン グ
【
ラルギン後続 1]
【
申 請 者 名 】 日 本イー ライリリー株式会社
剤形 ・含量】 1カ ー トリッジ (3mL)中又は 1キ ット (3mL)中にインス リ
【
ン グ ラルギ ン (遺伝子組換え)[イ ンス リン グ ラルギ ン
後続 1]を 300単位含有する注射剤
・
効能 効果】 イ ンスリン療法が適応となる糖尿病
【
3.指 定の内容
医薬品インス リン グ ラルギ ン BS注 カー ト 「リリー」及び同 BS注 ミリオ
ペン 「リリー」について、原体及び製剤を劇薬に指定する。
(報道発表用)
1
2
販売名
ス ピ リー バ 2 . 5 gμ
レ ス ピマ ッ ト6 0 吸 入
一
チオ トロピ ウム臭化物水和物
般名
3
申請者名
日本 ベ ー リンガ ー イ ングル ハ イ ム株式会社
4
成分 ・含 量
1噴 霧 中チオ トロピウム として 2.5 g(チ
μ オ トロピウム臭化物水和
μ 含有
物 として 3.124 g)を
5
用 法 ・用 量
通常、成人 には 1 回 2 吸 入 ( チオ トロピウム として 5 μ
g)を
1 日 1 回 吸入投与す る。
下記疾患 の気道閉塞性 障害 に基 づ く諸症状 の緩解
6
効能 ・効果
慢性 閉塞性肺疾患 (慢性気 管支炎、肺気腫)、 気管支喘 息 (重症
持続型 の患者 に限 る)
.
(下線部 は今 回追カロ
)
7
備考
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
本剤 は、抗 コ リン作用に基 づ く長時間作用性 の気管支拡張剤 である。
添付文書 (案)
日本標 準商品分 類番 号
20XXttXX月 改訂 (第 5版 )
2 0 1 3 年4 月 改言
T(第 4版)
貯
法
使 用期 限
872259
冷凍 しない こと。
( I 取扱 い上の注意】の項参照)
薬価収載
2010年 4月
外箱 、容器 に使 用期 限 を表示
販 売開始
2010年
5月
国際誕生
2001年
10月
効能追加
20XX tt XX月
承認番 号
22200AMX00227000
長 時 間作用性 吸入気管支拡 張剤
処方箋 医薬 品注)
゛
ス ピ リー バ °2 . 5 gμ
レス ピマ ッ ト 6 0 吸 入
SpiHva°
2 5 gμRcspimat°
60 pufFs
( チオ トロ ピ ウム臭化物 水和物製剤) ⑪ = 登 録 商標
注) 注 意 ―医師等 の処 方箋 に よ り使 用す る こと
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
塞隅角緑内障の患者
[眼内圧 を高め、症状 を悪化 させ るおそれがある。]
(2) 前 立腺肥大等による排尿 障害の ある患者
[更に尿を出にくくす ることがある。]
トロビン及びその類縁物質あるいは本剤の成分に
(3) ア
対 して過敏症 の既往歴 の ある患者
(1) 閉
販 売名
成分 ・含量
添加物
内容物
ス ピ リー バ 25 μgレ ス ピマ ッ ト60吸 入
l 噴霧中チオ トロピウム 2 5 gμ
( チ オ トロピウ
ム臭化物水和物 として 3 1 2 4 R )μ
ベ ンザル コニ ウム塩化物、エデ ト酸ナ トリウム
水和物、精製水、塩酸
カー
ト
リッジ の 内容物 は無色澄 明の液 で ある。
効能 。効果】
【
下記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解
性閉塞性肺疾患 (慢性気管支炎、肺気腫)、 気管支喘息
1曼
(重症持続型の患者に限る)
￨
￨
用法 。用量】
【
通常、成人には 1 回 2 吸 入 ( チオ トロピウムとして 5 gμ)
を 1 日 1 回吸入投与する。
<用 法 ・用量に関連す る使用上の注意 >
気管支喘息に対 しては、吸入ステ ロイ ド剤等により症状の改
善が得 られ ない場合、あるいは患者の重症度と ら吸入 ステ ロ
イ ド剤等 との併用による治療 が適切 と判断 された場合 にの
み、本剤 と吸入 ステ ロイ ド剤等 を併用 して使用す ること。
使用上の注意 】
【
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与する こと)
(1)心 不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれ らの既
往歴 のあ る患者
[心不全、心房細動 、期外収縮が発現す ることがある。
「
重大な副作用」の項参照]
(2)腎 機能が高度 あるいは中等度低 下 してい る患者 (クレ
アチニ ンク リアランス値が 50 mL/mln以
下 の患者)
[本剤は腎排泄型であ り、腎機能低下患者 では血 中濃
度 の上昇がみ られ る。 「
薬物動態」 の項参照]
(3)前 立腺肥大のある患者
[排尿障害が発現す るおそれがある。]
2.重 要 な基本的注意
、
の 急性症状 の
(1)本 剤は慢性閉塞性肺疾患及び気管支喘 ,日
治療 を 目的 としてい ない。慢性閉塞性肺疾患及び気管
支喘息に基づ く症状 を安定 させ るためには、本剤 を継
続 して投与す る必要がある。 ただ し、用法 ・用量 どお
り正 しく使用 して も効果が認 め られな い場合には、本
剤 が適 当ではない と考え られ るので、漫然 と投与を継
続 せず中止す ること。
(2)急 性症状 を緩和す るためには、短時間作用性吸入βュ
型
激薬等の他の適切 な薬剤 を使用す るよ う患者に注意 を
与 えること。
また、その薬剤 の使用量が増カロした り、効果が十分で
の管理 が十分でない こ
な くなってきた場合 には、喘慶、
とが考 えられ るので 、可及的速やかに医療機 関を受診
し治療 を受 けるよ う患者 に注意 を与 える と共に、その
よ うな状態がみ られ た場合には、生命 を脅 かす可能性
があるので、吸入 ステ ロイ ド剤等 の増量等 の抗炎症療
法 の強化を行 うこと。
日、
治療 の基本は、吸入 ステ ロイ ド剤等 の抗炎
(3)気 管支喘 ′
症剤 であ り、本剤 は抗炎症剤 ではないため、患者が本
剤 の使用により症状改善 を感 じた場合 であって も、医
師 の指示な く吸入 ステ ロイ ド剤等 を減 量又は中止 し、
本剤 を単独 で用 い ることのない よ う、患者 に注意 を与
えること。
発
(4)本 剤 の吸入後、即時型過敏症 (血管浮腫 を含む)力｀
現す ることがあるので 、異常が認 め られ た場合 には、
投与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
(5)吸 入薬の場 合、薬剤 の吸入に よ り気管支痙撃が誘発 さ
れ る可能性があるので、異常が認 め られ た場合には、
投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(6)本 剤 の投与時に、本剤が眼に入 らない よ うに患者に注
意 を与 える こと。 また、結膜の充血及び角膜浮腫 に伴
う赤色眼 とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚量輸
あるいは虹輪が発現 した場合、急性 閉塞隅角緑内障 の
徴候 の可能性がある。 これ らの症状が発現 した場合に
は、可及的速やかに医療機 関を受診す るよ うに患者 に
注意 を与えること。
(7)腎 機能 が低下 してい る高齢者 に対 して本剤 を投与す る
場合には、治療上 の有益性 と危険性 を勘案 して慎重 に
慎重投与」、
投与 し、有害事象 の発現に注意す る こと。[「
「
高齢者へ の投与」、 「
薬物動態」 の項参照]
3.副 作用
国内第 H相 臨床試験が慢性閉塞性肺疾患患者 157例を対
象 に実施 され、この うち、147例に本剤 5 μ
gが 投与 され
た。147例 中、副作用が報告 された症例は 4例 (272%)
で、口渇は 1例 (068%)で あつた。
海外 で実施 されたプ ラセ ボあるいは実薬 を対照 と した
比較試験 において 849例の慢性閉塞性肺疾患患者に本剤
5 μ
gが 投 与 された。主な副作用は、日渇であつた。試験
の投 与期間は異なるが、全体の集計では、日渇の頻度 は
601%(51例 )で あつた (承認時)。
自、
患者 2,100例
第 Ⅲ相国際共同試験 が中等症持続型喘′
(日本人 240例 を含む)を 対象に実施 され、本剤 5 μ
g
投与群 517例 中 38例 (735%)に 副作用 が認 められ 、主
な副作用は 口渇 7例 (135%)等 であつた。 日本 人患者
では、本剤 5 μ
R投与群 62例 中 6例 (968%)に 日l作用か
認 められ 、主な副作用は浮動性 めまい、頃声及び動悸 が
各 2例 (323%)等 であつた。
日、
患者 912例 (日本
第 Ⅲ相国際共同試験 が重症持続型喘′
人 65例 を含む)を 対象に実施 され、本剤 5 μ
g投与群 456
例 中 26例 (570%)に 副作用が認 め られ、主な副作用は
喘虐、7例 (154%)等 であった。 日本人患者では、36例
中 5例 (1389%)に 副作用 が認 められ、主な副作用 は 口
渇 2例 (556%)等 であつた。
患者 285例
国内長期投与試験 が中等症 ∼重症持続型喘虐、
本剤 5 μ
g投与群 H4例 中 10例 (877%)
を対象に実施 され 、
に副作用が認 め られ、主な副作用は喘息、頃声及び 口渇
各 2例 (175%)等 であつた (承認 申請時)。
(1)重 大な副作用
))、
l) 心 不全、心房細動、期外収縮 :心不全 (頻度不明注
注
))、
心房細動 (頻度不明
期外収縮 (1%未満)が 発現
す ることがあるので、異常が認 め られ た場合 には投与
慎重投与」 の項
を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。 [「
参照]
V・
2) イ レウス :イ レウス (頻度不明 l)が 発現す ることが
あ るので 、異常が認 め られた場合には投与 を中止 し、
適切な処置 を行 うこと。
3) 閉 塞隅角緑内障 (頻度不明):閉 塞隅角緑内障を誘発す
ることが あるので、視力低下、眼痛 、頭痛、眼 の 充血
等 があらわれ た場合には投与を中止 し、適切な処置 を
行 うこと。
4) ア ナフィラキシー (頻度不明):ア ナ フ ィラキシー (華
麻疹 、血管浮腫、呼吸 困難等)が 発現 す る ことがある
ので 、観 察 を十分に行 い、異常 が認 め られた場合には
投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(2) そ の他 の副作用
以下 のよ うな副作用が現れ た場合には、症状に応 じて適切
な処置 を行 うこと。
腎機能異常、尿 開
過歓症 (血管浮腫 を含
チオ トロ ビウム粉末吸入剤 の投与に よる事
のみでみられた事象を頻度不明とした。
4.高 齢者へ の投与
一般 に高齢者 では腎 ク リアラ ンス等 の生理機能 が低下 して
お り、血中濃度が上昇す るおそれがあるので、副作用 の発現
に注意す ること。また、チオ トロピウム粉末吸入剤 の臨床試
験で 回渇は高齢者でより高い発現率が認 められている。[「重
薬物動態」の項参照]
要な基本的注意」、 「
5.妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上
の有益性 が危険性 を上回 ると判断 され る場 合にのみ投
与す ること。[妊娠 中の投 与に関す る安全性は確立 して
いな い。動物実験 (ラッ ト)で 胎児 に移 行す ることが
認 め られてい る。]
(2)授 乳中の婦人に投与す ることを避 け、やむ を得ず投与
す る場合 には、授乳を中止 させ ること。[動物実験 (ラ
ッ ト)で 乳汁中に移行す ることが認 め られている。]
6.小 児等へ の投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又 は小児に対す る安全性
は確立 していない。 [使用経験 がない]
7.過 量投与
本剤 を高用量投与 した場合、抗 コ リン作動性 の徴候及び症状
が発現す る可能性がある。健康成人 (海外)に 本剤 10、20
及び 40 μ
g を 1日 1回 、14日間吸入投与 した とき、用量依存
的に 回内、咽喉及び鼻粘膜 の乾燥 がみ られ、40 μ
g群 で 7日
日以降に唾液分泌の顕著な減少 がみ られた。
本剤 の経 口投与後の生物学的利用率は低いので、経 口摂取に
よる急性中毒の発現の可能性は低 い と考えられ る。
8.適 用上の注意
本剤 を処方す る医師は以下の内容について正 しく理解 した上
で、本剤を患者に交付する際には、正 しい使用方法を必ず交
付前に説明す る こと。
吸入用器具 レス
・
ピマ ッ ト の各
部 の名称
キ
ヤツプー
￨:菖
カートリッジ
副 作 用 の頻 度
頻度不明・
1%未 満
1%以 上
霧視 、 眼 圧 上 昇
皮膚
中枢神経 ヌ
発疹 、癌痒
覚毛 、 奪 麻 疹
浮動 性 め まし
不眠
味覚倒錯 、嗅覚錯誤
感覚器
γ
肖化 暑=
便秘、消化不良、国内炎 、
舌炎
口渇 (223%￨
高尿 酸 血 症
代謝
循 環器
動悸
呼吸器
頃脈、上室性頻脈
好酸球増多、 自血球減リ
血液
●吉 (1‖ %
咽喉刺激感
咳嗽 、呼吸困難、喘鳴 、
カー トリッジの挿入方法
パ
吸入用器具 レスピマ ッ ト を使用す
る時は、以下の 1)∼ 7)を 行 う。
1) 緑 のキ ャップを閉 じた状態 で、
透明ケ
安全止 めを押 しなが ら、
ー スをはずす。
カー トリッジ上部の緑色の部
分を吸入用器 具に挿入す る。
一
＼ ヽ
「
ス ピ リーバ(2511gレス ピマ ッ ト・
60吸 入」 を初めて吸入す
る前 に必要な準備
5) 緑 のキ ャップを閉 じた状態で
上向きに して持ち、
透明ケー ス ‐
を矢印 の方向にカチ ッと音が
す るまで回転 させ る。
G F
￨
,
6) 緑
のキ ャップを完全に開ける。
1 ´、
͡
下に向け、噴霧ボタンを押す。
ミス ト (霧)が 見えるまで 5)
∼7)を 繰 り返す。ミス ト (霧)
が見えてか ら 5)∼ 7)の 操作
をさらに 3回 繰 り返 し、
噴霧が
確実に行われ ることを確認す
る。
ス ピ リーパ・
これで 「
2.511gレ
スピマ ッ ト・
60吸入 」は吸入可
能になる。
これ らの準備段階における噴
μス
ス ピ リーバ82 5 gレ
霧は、 「
ピマ ッ ト・60吸 入」の利用可能
な回数には含 まれない。使用前
の準備完了後、30回分 の吸入
投与 (計60噴 霧)が 可能であ
る。
「
スピ リーパ・25円 レスピマ ッ ト`60吸入」 の吸入方法
︱ ■
i
一 鳩
￨`,t
年
︱
ヽ一、
ぇ′
´，
´
ー トリッジを固い平面の上
で しつか り押 し込んで、カチ ッ
と音がす るまで確実に挿入す
る。
カー トリッジ と吸入用器具は
同一 の高 さにはな らない。カー
トリッジを挿入 した後 も、横 か
ら見た時に、カー トリッジの底
の銀色 の部分は見える状態で
ある。
一度挿入 したカー トリッジは
抜かない こと。
4) 1)で
はず した透明ケー スを装
着す る。
一度装着 した透明ケースは取
り外 さない こと。
3) カ
1の
吸入用器具 レスピマ ッ ト 緑
のキ ャップを上向 きに して持
ち、
透明ケー ス を矢印 の方向に
カチ ッと音がするまで回転 さ
せ る。この際、誤 つて噴霧 ボタ
ンを押 さない よ うに、
緑 のキ ャ
ップは閉 じた状態に してお く。
緑 のキ ャップを完全に開き、息
をゆっ くり、最後まで吐 き出
す。マ ウス ピー スを しっか りと
口にくわえる (この際、通気孔
をふ さがない ようにす るこ
スピ リーバ°25 μ
と)。 「
gレ ス
ピマ ッ ト・
60吸 入」を、咽喉部
へ真直 ぐ向ける。
吸入時に本剤が眼に入 らない
よ うに注意す ること。
屋、
を 日か らゆっくりと深 く吸
いなが ら、噴霧ボタンを押 し、
できるだけゆつくり肺 いっぱ
いに慶、
を吸 い込み、10秒 を目
安に苦 しくな らない程度 の間
息を止める。
1回 分 の薬剤 を吸入す るため、
1と 2を 繰 り返す。
吸入は 1日 1回 (2吸入)行 う。
こ
次に吸入用器 具 レス ピマ ッ ト
の
を使用す るまで 間、
緑 のキ ャ
ップは開 じてお く。
`を
吸入用器具 レスピマ ッ ト 7
日間以 上使 用 しなかった場合
は、下に向けて 1回 噴霧 した後
に使用す る こと。
また、21日 間以上使用 しなか
つた場合 は、 ミス ト (霧)が
見 えるまで 5)∼ 7)の 吸入前
に必要な準備操作を行 った
後、さ らに ミス ト (霧)が 見
えてか ら 5)∼ 7)の 操作 を 3
回繰 り返 した後に使用す るこ
と。
「
ス ピ リーパ・2.511gレ
ス ピマ ッ トG60吸入Jの 終了時期
・
「
ス ピ リーバ・
25 μ
gレス ヒマ ッ
ト160吸入」は 30回 分の吸入投与 (計
60噴 霧)が 可能 である。 日盛 りはお
お よその残 りの回数を示す。
日盛 りの針が赤い領域に入った ら、
残 りは約 7回 分 (14回噴霧)で あ り、
ス ピ リーバξ
25‖gレ ス ピマ
新 しい 「
`60吸 入 の処
ット
方が必要である。
」
目盛 りの針が赤い領域の端にな ると
「
ス ピ リーバ颯25 μ
gレ スピマ ッ
860吸
ト
入」は 自動的に ロ ックがか
かつて、透 明ケー ス を回転 させ るこ
とができな くなる。
ス ピ リーバほ
また、 「
25 μ
gレ スピマ
〔
ッ ト 61p吸入」の使用開始か ら 3カ
月以上経過 した場合は、薬剤 が残 っ
ていた としても使用 しない こと。
こ
吸入用器 具 レス ピマ ッ ト の手入れ
少な くとも週 1回 はマ ウス ピー ス と
その内側の金属部分 を湿 らせた布 ま
たはテ ィッシュペ ーパー で拭 く。
マ ウス ピー スの内側の金属部分は変
色 す ることがあるが、吸入用器具 レ
ス ピマ ッ ト瞑の性能には影響はない。
また、必要に応 じ、吸入用器具 レス
の外側 を湿 った布で拭 く。
ピマ ッ トス
9。 その他の注意
本剤 と短時間作用型抗 コ リン性気管支拡張剤 (イプラ トロピ
ウム臭化物水和物、オキシ トロピウム臭化物等)と の併用に
関 しては、臨床試験成績 はな く、併用による有効性及び安全
性 は確 立 していないことか ら、併用は推奨できない。
薬物動態】
【
1. 吸 収
健康成人 (海外)に 本剤 を吸入投与 した とき、投与量の 33%
が全身循環血中に吸収 され ることが尿中排泄デー タか ら示 さ
れ た。 ￨。 チオ トロピウムは 4級 アンモ ニ ウム化合物 のため
経 口投与後に消化管か らはほ とん ど吸収 されず、溶液で経 口
投 与 され たチ オ トロ ピ ウムの バ イ オ アベ イ ラ ビ リテ ィは
2-3%で あ つた。つチオ トロピウム臭化物は本剤 を吸入投与後
5分 で最高血漿 中濃度に到達 した。 1)
定常状態 における、日本人慢性閉塞性肺疾患患者 の本剤 5 μ
g
吸人投与 10分 後 の血漿中濃度は 17 1 pg/mLであ り、トラフ濃
h/mL、
度は 200pノ mLで あつた。つ また、AUCis、は 94 3 pg・
AUC04ssは 30 4 pg・
h/mL、投与後 4時 間 までの尿中排泄量は
め
0 342 μ
g 、 尿中未変化体排泄率は 684%で あ つた。 なお、
AUCお よび尿中排泄量のチオ トロピウム粉末吸入剤 18 μ
g投
与時に対す る本剤 5 μ
信頼 区間は生物学的
g投与時の比の 900/。
125%の 範囲内であった。3)
同等性 の基準 の 80‐
gを吸入投与
定常状態において、喘′
日、
患者 (海外)に 本剤 5 μ
した とき、チオ トロピウムは吸入投与 5分 後 に最高血漿中濃
度 515 pemLに 到達 した。4)
2. 分 布
血漿蛋 白との結合率 (In宙廿o試験)は 72%で '、 分布容積は
32L/kgで あった (海外)。 2,
<参 考 >14c_チォ トロビ ウム lo mり聴 を気管内投与 した場
合 、肺、消化管 のほかに肝臓、腎臓、膵臓 に高い放射能濃度
6つ ま
が認 め られたが、脳 には移行 しなかった (ラッ ト)。
た、子L汁中に移行 した (ラッ ト)。 °
3. 代 謝
μ 静脈内投与汗)し
健康成人 (海外)に チオ トロビウム 14 4 gを
あ り、チオ ト
た とき、尿 中未変化体排泄率は投与量 の 740/0で
ロピ ウムの代謝 はわずかであつた。"エ ステ ル化合物である
チオ トロピ ウム臭イ
ヒ物は、非酵素的 にエステル結合が加水分
角旱され 、N‐メチルス コピン及び ジチニールグ リコー ル酸の生
成 がみ られ た。"こ れ らの代謝物はムスカ リン受容体に親和
1°
性 を示 さなか つた。 また、ヒ ト肝 ミクロソー ム及 び ヒ ト肝
細胞 を用 いた試験でチ トクロー ムP_450に よつて酸化 された
11
代謝物及びその グル タチオン抱合体がわずかにみ られた。
この代謝はCYP2D6及 び 3A4の 阻害薬に より抑制 された こと
か ら、チオ トロピウムの消失の ごく一部にCYP2D6及 び 3A4
が関与 していると考えられた。 l)チオ トロピ ウムは治療濃度
以上であ って も、CYPIAl、 lA2、 2B6、2C9、 2C19、 2D6、
2 E l 及 び 3 A の いずれの活性 に対 して も影響 を与 えなかっ
た。 l "
4. 排 泄
健康成人及び慢性閉塞性肺疾患患者 (海外)に 粉末吸入剤吸
入投与後 の終末相 における尿中未変化体排泄速度から算出 し
た消失半減期は 5∼6日 であつた。21●健 康成人にチ オ トロ
ピ ウ ム を 静 脈 内 投 与 した とき 、 全 身 ク リア ラ ン ス は
"、 尿 中未変化体排泄率は 74%で あつた。)本
880 mL/nunで
1)
剤吸入投与後 の尿 中排泄率は 201-294%であつた。
喘 ,息
患者 (海外)で の累積係数 か ら算出 した半減期は 34時 間
であった。。また、本剤 5 μ
g投与後 の定常状態時の投与 24時
間 までの尿 中未変化体排泄率は H9%で あつた。。
腎 ク リアランス値が ク レアチニンク リアランス値 より大きい
ことか ら2,14)、
チォ トロピウム臭化物 の尿中へ の分泌が示唆
された。慢性閉塞性肺疾患患者及び喘虐、
患者 (海外)に 1日
1回 本剤 を連続投与す ると、7日 目に定常状態 に達 し、蓄積 は
l"
み られなか つた。生
5. 高 齢者 における薬物動態
高齢者 (海外)に 粉末吸入剤 を吸入投与 した とき、チオ トロ
ピウムの腎 ク リア ラ ンスは低 下 した (腎ク リアラ ンスは 58
69歳 以上の慢
歳以下の慢性閉塞性肺疾患患者で 326 mL/mh、
、これは加齢に伴 う腎
性 閉塞性肺疾患患者 で 163 1nL/1nln)が
1°
機能 の低下によるもの と考 えられた。
若年健康成人 (平均年齢 321歳 、海外)に チオ トロピウム粉
末吸入剤 を吸入投与 した ときの尿中未変化体排泄率は 14%で
あ った。が、慢性閉塞性肺疾患患者 (平均年齢 638歳 、海外)
にチオ トロピウム粉末吸入剤 を吸入投与 した ときの尿中未変
化体排泄率は 7%で あ り 0、 若年健康成人に比較 して低 い値
であった。
一 方、高齢者 (海外)に チオ トロピウム粉末吸入剤 を 1日 1
回反復吸入投与後 のAUC041は非高齢者 (海外)に 比較 して
43%高 い値 を示 した。非高齢者及び高齢者における薬物動態
パ ラメー タは以下の とお りであ り、
個体間変動 を考慮す ると、
血漿中未変化体濃度 に加齢による大きな差はない と考えられ
た。 10
チオ トロピウム粉末吸入剤 の反復吸入投与後 の薬物動態パ ラ
メー タ14,
投 与後 5 分 の
i l 漿中 未 変 化
尿中未変化体
り[ 泄幸:
(%ofdosc)
表中括弧内の数値は範囲を示す。
喘′
日、
患者 (海外)で は、本剤吸入投与後のチオ トロピウムの
曝露量 に年齢 による差 は認 め られなか つた。。
6. 腎 機能低下患者 における薬物動態
他 の腎排泄型 の薬剤 と同様 、腎機能低下患者 (海外)に おい
l・
ては、チオ トロピウムの静脈内投与 及び粉末吸入剤吸入投
1°
与 後 の血漿中未変化体濃度 は上昇 し、腎ク リアランスは低
下 した。軽度の腎機能低下患者 (クレアチニンク リアランス
が 50∼80 mLttinの
患者、海外)に おいて、チオ トロピウム
のAUC。勁は健康成人 (海外)に 比較 し
48 μ
静脈内投与後
gを
て 39%高 い値を示 した。!つまた、高度あるいは中等度 の腎機
満の
能低下患者 (クレアチ ニンク リアランスが 50 mL/min未
患者、海外)に おいては血漿 中未変化体濃度は約 2倍 高い値
1つ健康成人及び腎機
を示 した (AUC.411は82%高 かつた)。
ー
パ
能低下患者における薬物動態 ラメ タは以下の とお りであ
った。 1つ
チオ トロピウム単回静脈内投与後 の薬物動態パ ラメー タ1つ
例 数
健康 成 人
クレアチニ
ンクリアラ
6
50-80
5
腎機 能 低
下患 者
30-50
C_.
(″mLl
AUC“ b
(pg・hr7mL)
△尿 中未 変 ‖ 野ク リア ラ ン
体排 泄 率
(mυ min)
(%。 FdOsc)
555
147
1 8 6 ) (432∼694)
(103∼
601
( 4 4 8 ∼7 6 5
435
497)
(348∼
200
(129∼287)
771
(609∼105)
593
(497∼740
246
(150∼341)
(162∼314)
223
(694∼ 1561
'oe
t24
1-
I
108
`ヽ
42∼ 417
(684∼ 128)
幾何平均値
表中括弧内の数値は範囲を示す。
腎機能が軽度低下 している喘虐、
患者 (ク レアチニ ンク リアラ
ンスが 50∼80 mL/mmの 患者 、海外)に おいては、腎機能が
正常な喘遠、
患者 と比較 して、チオ トロピウムの曝露量 の増加
は認 め られ なか った。O
注)本 剤 の承認 された用法 ・用量は、1回 2吸 入 (チオ トロ
ピウム として 5 μ
g)を 1日 1回 吸入投与 である。
臨床成績】
【
慢性閉塞性肺疾患 (慢性気管支炎、肺気腫)
1. 国 内臨床試験成績
慢性閉塞性肺疾患患者 147例 を対象に本剤 5 μ
gと チオ
トロピウム粉末吸入剤 18 μ
gと の二重盲検 クロスオー
バ ー試験 を国内で実施 した。その結 果、本剤 5 μ
gの チ
オ トロ ピ ウム粉末吸入剤 18 μ
gに 対す る非劣性 が検証
された (p荀 001)。18)
本剤 (Tlo R)とチオ トロピウム粉末吸入剤 (Tio HH)の
トラ フFEVI(変 化量)に 対す る成績
症 例数
薬剤
Tlo R 5
Tio
HH
18
Tlo R 5‐
TIo HH 18
1
平均 値 ( S E )
95%CI
0109 (0006)
0097‐0120
0101(0006)
0089‐0113
‐
0009‐0024
P値
(非劣 性 )
●3001
0008(0009)
期 の FEVlの ベ ー ス ラ イ ン 値 と投 与 後 の 値 が
チオ トロピウム粉末吸入剤 の国内臨床試験成績
慢性閉塞性肺疾患患者 27例 を対象 とした国内第Ⅱ相試験 ゆ及
び慢性 閉塞性肺疾患患者 362例 (粉末吸入剤 18 μ
g 投与 177
二重盲検比較試験20、 長期投与
例)を 対象 とした国内第III相
試験21)の結果、粉末吸入剤の有用性 が認 められた。粉末吸入
剤 の 1日 1回 18 μ
g吸入投与における臨床試験成績の概要は
次の とお りであった。
(1)肺 機能検査値 に対す る成績
粉末吸入剤 は投与後速やかに肺 機能検査値 (FEVl)を
上昇 させ、その効果は投与後 24時 間持続 した。l"また、
オキシ トロピウム臭化物 に比 し、肺機能検査値 (トラ
フFEVl)を 有意に上昇 させた。20'21)
割数
チオ トロピ ウム粉末吸入剤 (Tio HH)の トラフFEVlに
対す る成績
薬剤
FEV:
投 与前 値
(L)
トラフF E V [
変化量 ( L )
第Ш 相
二重盲検 比較
試験
(4週 投 与)
Tlo HH
オキシ ト
ロピウム
097■ 005
002■ 002
第Ш 相
長期 投 与試 験
( 1 年投 与 )
T10 HH
096‐ 004
009■ 002
オキン ト
ロピウム
094■ 005
‐
0024003
(Tlo
パラセ ボ 対 照
重
盲検 比 較
試験
(1年 投 与 )
プ ラ トロ ピ
'ム対 照
_重 盲 検 比 較
P値
(分散 分 析 )
012t002
P■30001
P lllXX15
平均値■SE
の トラフF E V i に
る成績
FEVl
l与 前値 (L)
トラフF E V i
変化量 ( L )
1068■ 0016
0087■ 0009
ノラセボ
1067■ 0016
004は 0009
オラセボ
1188■ 0032
0014■ 0017
1068■ 0030
0104■ 0016
1101■ 0033
0040■ 0017
試験
試験
(12週 投 与 )
のを有効性の主解析集団とした。
試験
呼吸困難 に対する成績
粉末吸入剤はオキシ トロピウム臭化物 に比 し、呼吸困
難 (息切れ の程度 を点数化 して評価)を 有意 に改 善 し
)
た。力'コ
急性増悪 に対する成績
粉末吸入剤投与時 の急性増悪 の回数及び急性増悪の 日
数はオキシ トロピウム臭化物に比 し、有意に少 なか っ
た。2)ま た、オキシ トロピウム臭化物 に比 し、急性 増
悪が発現す るまでの期間を有意に遅延 させた。m)
生活の質 (QOL)に 関す る成績
St George's RespiratoryiOnnalreに
Qucゞ よ るQOLに 関す
る調査 において、粉末吸入剤はオキシ トロピ ウム臭化
物に比 し、QOLを 有意 に改善 した。・)
海外臨床試験成績
慢性 閉塞性肺疾患患者 2,697例(本剤 1日 1回 5 μ
g吸入
投与 849例 )を 対象 とした 1年 投与に よる二重盲検比
222"及び 12週
較試験 2試 験
投与による二重盲検比較試
24,2,に
験 2試 験
よ り、肺機能検査値 を検討 した。また、
1年 投与 の 2試 験では呼吸困難、急性増悪及び生活 の質
23,2o
(QOL)に ついて も検討 した。2■
肺機能検査値 に対す る成績
本剤 はプラセボ及びイプラ トロピウム臭化物水和物 に
比 し、肺機能検査値 (トラフFEVl)を 有意に改善 した。26,
薬剤
R
主例 激
P値
(分 散 分 析 )
P=00001
r プラトロ
ゴウム
P=00060
平均値■SE
呼吸困難 に対する成績 (1年投与試験)22232o
本剤はプ ラセボに比 し、呼吸困難 (Trallsidoll Dyspnoca
hdexを 用いて評価)を 有意に改善 した。
急性増悪 に対する成績 (1年投与試験)22.23,20
本剤 はプ ラセボに比 し、急性増悪 の回数 を有意 に減少
し、最初 の急性増悪 が発 現す るまでの期間 も有意 に遅
延 させた。
生活の質 (QOL)に 関す る成績 (1年投与試験)22,23,20
St Creorge's Rcsplratory QuestiOnnaireに
よる QOLに 関す
る調査において、本剤はプラセボに比 し、QOLを 有意
に改善 した。
気管支喘息
1, 日 本人を含む国際共同試験成績
高用量 のICS+LABAの 治療 下でも症状が持続す る重症
持続型喘 ,息
患者 912例 (日本人 65例 )を 対象 とした国
際共 同 二 重 盲検比較試 験 2試 験 (205416試 験及 び
205417試 験、本剤 5 μ
gまたはプラセボを 1日 1回 、48
週吸入投与)に おいて、456例 (日本人 36例 )に 本剤
5 μ
gを投与 した。臨床試験成績の概要は次の とお りであ
った。
(1)肺 機能検査値 に対す る成績笙⊇
本剤 5 μ
gはプ ラセボに比 し、投与 24週 後 の肺機能検査
値 (ピー クFEV上及 び トラフFEVl)を 統計学的 に有意
に改善 した。 日本人集 団 の成績 は全体集団 と比較 して
同様 の傾 向がみ られた。
本剤 5 μ
g ( T i o R 5 ) の ピー クF E V l ( 変 化 量 ) 及 び トラ フF E V ュ
2. 国
内長期投与試験成績
中用量 のICSの治療 下でも症状が持続す る喘息患者 285
例 を対象 とした 52週 吸入投与に よる国内長期投与試験
において、114例 に本剤 1日 1回 5 μ
gが投与 された。そ
の結果、本剤 5 μ
gの トラフFEV!の 効果は 52週 間維持
された。m
【
薬効薬理 】
1. 気 管支収縮抑制作用
摘出標本 (モルモ ッ ト3)、 ヒ ト30)に おいて、メサ コ
リンあるいはフ ィー ル ド電気刺激 による収縮反応に対
して抗 コ リン作用 に よると考え られ る用量依存的な気
3"、
管支収縮抑制作用 を示す。また、生体位 (モルモ ッ ト
34)、ィヌ30)に おいて も、アセチル コ リンによ
ゥサギ
り誘発 した気管支収縮 に対 して抗 コ リン作用 によると
考えられ る用量依存的な収縮抑制作用 を示す。
作用持続時間
摘出標本 (モルモ ッ ト32,3,)に おけるフィール ド電気
刺激 による収縮 に対す る抑制作用及び生体位 (モルモ
ッ ト33,3")に おけ るアセチル コ リンによる気管収縮 に
対す る抑制作用はイプ ラ トロピウム臭化物水和物及び
オキシ トロピウム臭化物 よ りも持続的である。 また、
摘出標本 (ヒト3")及 び生体位 (イヌ30)に おいても、
気管支収縮抑制作用 は持続的である。
作用機序
チオ トロピウムは長時 間持続型 の選択的ムスカ リン受
容体拮抗薬であ り、 ムスカ リン受容体 のサブタイプで
あるMl∼ Ms受 容体 にほぼ同程度の親和性 を示す。Ю)気
平均値土SD(例 数)
a)投 与群、実施医療機関、Vヽit、
投与群 とvisiの 交互作用、ベース
ライン値、ベースライン値とVisitの交互作用を固定効果、被験者
を変量効果とし、被験者内でspathlっ
o wcr共 分散構造を仮定 した反
復測定混合モデル。
b)投 与 24週 後のピークFEVlに おけるTio R 5群とプラセボ群、投与
24週 後 の トラフFEV[に おけるTb R5群 とプラセボ群、48週 間の
投与期間中の最初の重度の喘息増悪までの期間におけるTio R 5群
とプラセボ群 との各対比較の順に階層が設定されたステップダウ
ン法により、検定の多重性を調整。
(2)喘 息増 悪 に対す る成が
205416試 験及 び 205417試 験 の併合デ ー タにおい て、
本剤 5 μ
gは プ ラセ ボに比 し、重度 の 喘虐、
増 悪 の発 現 リ
ス クを統 計学的 に有意 に減少 させた。
■■■ ¨
道 においては、気道平滑筋のM3受 容体に対するアセチ
ル コ リンの結合 を阻害 して気管支収縮抑制作用 を発現
す る。非臨末試験 (摘出標本及び生体位)に おいて示
された気管支収縮抑制作用 は用量依存的であ り、この
34,3,
作用は 24時 間以上持続す る。
この長時 間持続す る作用は本剤の受容体 を用 いた結合
実験にお いて得 られ た結果 (M3受容体 か らの解離がき
わめて遅 いこと)に 基 づ くと考 えられ、 この解離はイ
プラ トロ ピウム臭化物水和物 よりもさらに遅い。30摘
出標本 を用 いた検討 に よ り、気管支収縮 に対す る抑制
作用 (M3受容体拮抗作用)は アセチル コ リン遊離増強
作用 (M2受容体拮抗作用)に 比べ持続す ることが明 ら
か となっている。こ の ことか ら、M3受 容体か らの解離
はM2受 容体か らの解離 に比べ て遅い と考えられ3"、 レ
セプター の解離速度 の面か らはM3受 容体に対す る選択
性が高 い と考えられ る。
有効成分 に関する理化 学的知見】
【
一般名 :
チ オ トロピ ウム臭化物水和物 (JAN)
M dcr曲 線
最初 の重度 の喘息増悪までの期間のKaplan‐
(全体集団)
Tiotropiulll Bromide Hydrate(JAN)
Tiotropium BЮ mldc(blN)
化学名 :
7-[(HydrOxydl-2‐thienylac
(lα,4グ ,5α,7Fl‐
Ctyl)OXy]‐
9,9■uncthyl‐
3-oxa-9-azonlaicyc
lo[33102,4]nOllallC bЮmidc lllcll10bydratc
化学構造式 :
腱
%(例 数)
a ) 投 与群 を説 明変数 としたC o x 比例ハ ザ ー ドモデル
b ) 平 均 不偏推 定量
c ) C u i . H u n g a n d W a n g ( 1 9 9重み付
9 ) の きZ 統 計量 に基づ く方法 ( 主要
解析) 。 投与 2 4 週 後 の ピー クF E V l に おけるT b R 5 群 とプラセ ボ
群、投 与 24週 後の トラフFEVl に お け るT i o R 5 群 と プ ラセ ボ 群 、
4 8 週 間 の投与期間中の最初 の重度 の喘息増悪 までの期 間にお ける
T i o R 5 群とプ ラセボ群 との各対比較 の1 贋
に階層が設 定 され た ステ
ップダ ウン法 によ り、検定の多重性 を調整。
・・
ヽ′
「
分子式 :
分子量 :
6
C19H22BrN04S2・ H20
49043
."
色 ∼帯黄 自色 の粉末である。
内資料 48週 間投与国際共同二重盲
29)ScibOld W ct al:社
比較試験 (205417試 験)
検
本品は水にやや溶 けに くく、エ タノール
内資料 48週 間投与国際共同二重盲
(995)に 溶 けにくい。
30)ScibOld W ct al:社
検比較試験 (205416/205.417試験)
【
取扱 い上の注意】
31)國
光聡子ほか :社 内資料 国 内長期投与試験 (205.464
G及
試
験)
(1)患 者 には専用の吸入用器具 レス ピマ ッ ト び使用説
明書を渡 し、使用方法を指導す ること。
32)Takahashi T etal Am J Respr Cnt carc Mcd 150(6),1640,
1994
(2)本 剤は冷凍 しない こと。
内資料 薬 効薬理試験 (抗コ リン作用
(3)地 方 自治体により定められた廃棄処理方法に したが う 33)Rcichl R ct al:社
ルモ ッ ト))
こと。
(モ
34)Rcthi R et al:社 内資料 薬 効薬理試験 (抗コ リン作用
サギ、イヌ)な ど)
包装 】
【
(ウ
ス ピ リーバ°25 μgレ ス ピマ ッ ト゛60吸 入 :
35)大
村岡り
史ほ か : 医 学 と薬学 51(5):711,2004
内資料 薬 効薬理試験 (ヒ トムスカ
吸 入 用器 具 レス ピマ ッ ト゛1個 及 び カ ー トリッジ 1本
36)Speck G A et J:社
ン受容体サブタイプか らの解離)
(l mL:60噴 霧 [30回 投与分])
リ
性 状 :
白
文献請求先 】
【主要文献】
【
1) Fcifcl U et劉 :社 内資料 健 康成人 での反復投与薬物動
要文献に記載 の社 内資料につ きま して も下記 にご請求下
主
い。
態試験
さ
本ベ ー リンガーイ ングルハイム株式会社
2) Fcifel U et al:社 内資料 健 康成人でのバイオアベ イラ
日
ンター
ビ リテ ィ試験
DIセ
141-6017 東 京都 品川 区大崎 2丁 目 1番 1号
〒
3) Fukuchi Y ct al:社 内資料 国 内ク ロスオーバー試験 の
ThlnkPark Tclwcr
薬物動態
リー ダイヤル :0120-189,79
4) Shanlla A:社 内資料 薬 物動態試験併合解析
フ
付時間)9Ю O∼18Ю0
5) Sauer A:社
内資料 薬 物動態試験 (分布 :血 漿蛋白結
(受
。日 ・祝 日 ・弊社休業 日を除 く)
合)
(土
6) Richtcr I:社 内資料 非 臨床薬物動態試験 (分布 :仝身
製造販売元 (輸入発売元)
オー トラジオグラフィ)
日本ベ ー リンガ ーイ ングルハイ ム株式会社
7) Oiwa Y et J:社 内資料 非 臨床薬物動態試験 (分布 :
品川 区大崎 2丁 目 1番 1号
東京都
組織内分布)
8) Oiwa Y etal i社 内資料 非 臨床薬物動態試験 (排泄 :
乳汁中移行)
9) Ludwig E et al:社 内資料 非 臨床薬物動態試験 (代謝 :
血漿中加水分解)
10)SpCCk GA et d:社 内資料 薬 効薬理試験 (ヒ トムスカ
リン受容体へ の親和性)
11)Ludwig‐ Schwellngcr et al:社
内資料 薬 物動態試験 (代
謝 :肝 ミクロ ソー ム)
12)Ludwig― Schwcttnger et al:社
内資料 薬 物動態試験 (代
謝 :肝 細胞)
13)Ebncr T a al:社 内資料 薬 物動態試験 (代謝 :チ トク
ロー ム P450阻 害)
14)HallliltOn A ct al:社
内資料 高 齢者 にお ける薬物動態試
験
15)Puyal C ct al:社 内資料 用 量反応試験
16)Scrby cw ctal:社
内資料 海 外 1年 間投与 二重盲検比
較試験 (205H7試 験)
17) TucrCk D ct al J Clh Phanllaco1 44:163,2004
18)IchhOSC M Ctal Rcspr Mcd lo4:228,2010
19)平 田一人ほか :臨床 医薬 20(9),25,2004
20)福 地義之助ほか :臨床医薬 20(9),41,2∞
4
21)福 地義之助ほか :臨床医薬 20(9),61,2∞
4
22)Towse LJ et al:社
内資料 海 外 1年 間投与二重盲検比較
試験 (205254試験)
23)Towse U etal:社 内資料 海 外 1年 間投与二重盲検比較
t場失 (205255言式場
言
失)
24)Van Andel A E et al:社
内資料 海 外 12週 間投与二重盲
検比較試験 (205251試験)
25)Van Andel A E et al:社
内資料 海 外 12週 間投与二重盲
検比較試験 (205252試験)
26)TowsC LJ ct al:社
内資料 海 外 1年 間投与二重盲検比較
試験の併合デ ー タ
27)1/oshaar T et al Resptt Med 102(1):32,2008
28)Sclb01d W et J:社内資料 48週 間投与国際共同二重盲
検比較試験 (205416試験)
(新開発表用)
1
販 売名
コムプ レラ配合錠
2
一般名
リル ピビ リン塩 酸塩/エム トリシタ ビン/テノホ ビル ジ ソプ ロキシル フ
マル 酸塩
3
申請者名
4
成分 ・含量
5
用 法 ・用量
ヤ ンセ ンフ ァー マ株式会社
1 錠 中に リル ピビ リン塩酸塩 2 7 . 5 m g ( リル ピビ リン として 2 5 m g ) 、 テ
ノホ ビル ジソプ ロキシル フマル酸塩 3 0 0 m g ( テ ノホ ビル ジソプ ロキシ
ル として 2 4 5 m g ) 及 びエ ム トリシタ ビン として 2 0 0 m g を 含有す る錠剤
通常、成人には 1回 1錠 (リル ピビ リン として 25mg、テ ノホ ビル ジ
ソプ ロキシル フマル 酸塩 として 300mg及 び エ ム トリシ タ ビン として
200mgを 含有)を 1日 1回 食事 中又 は食直後 に経 口投与す る。
6
7
効能 ・効果
備考
HⅣ -1感 染症
添付文書 (案)を 別紙 として添付
本剤 は、非 ヌ ク レオ シ ド系逆転写酵素阻害薬 であ る リル ピビ リン塩酸
塩 、核酸系逆転写酵素阻害薬 であるエ ム トリシタ ビン及びテ ノホ ビル
ジソプ ロキシル フマ ル酸塩 を有効成分 とす る配合 剤 である。
V e r 2 9 0 部会後照会対応
2 0 1 4 年 1 0 月作成
貯 法 :湿気を避け室温保存
使用期限 :包装に表示
抗 ウイルス化学療 法剤
コムプレラ踵己合錠
承 巴番 号
00MPLERA° Combination Tablets
リルピビリン塩酸塩/テノホビル ジソプロキシルフマル酸ツ エム トリシタビン配含錠
拿注意 ―医師等の処方箋により使用すること
‐Ъ
【
警告】
B 型 慢性肝炎を合併 している患者で￨ ま
、本剤 の投与中止 によ り、B
型慢性肝炎が再燃す るおそれがあるので、本剤 の投与を中断す る場
合 には十 分注意す ること。特に非代償性 の場合、重症化す るおそれ
があるので注意す ること。 [ 「
重要な基本的注意」の項参照]
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
1)リ フ ァンピシン、カルバマゼ ピン、 フェノバル ビタール 、 フェ
ニ トイン、デキサ メタゾン (全身投与)、セイヨウオ トギ リソウ
(St John's wO■
、セ ン ト ・ジ ョー ンズ ・ワー ト)含 有食品、プ
ロ トンボンプ阻害剤 (オメプラゾール 、ランソプ ラゾール 、ラ
ベ プラゾール 、エ ソメプラゾール )を投与中の患者 [「
相互作用」
の項参照]
2)本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 のある患者
コ ム ブ レ ラ配 合 錠
成分 ・
テ ノホ
含量 リル ビビリン塩 酸塩 2 7 5 m g ( リル ピビ リン として 2 5 m g ) 、
( 1 錠中) ビル ジ ソプ ロキ シル フマル酸塩 3 0 0 1 n g ( テ
ノホ ビル ジ ソプ ロキ
エム トリシタビン 2 0 0 m O 含有
シル として 2 4 5 m g ) 、
添カロ
物 寧L 糖水和物 、結晶セ ル ロー ス、ク ロスカル メ ロー スナ トリウム、ア
ル フ ァー化デ ンプン、ステア リン酸 マ グネシウム、ポビ ドン、ポ リ
ソルベ ー ト2 0 、ヒプ ロメ ロー ス、酸化チ タン、マ ク ロゴー ル 4 0 0 0 、
トリアセチ ン、三二酸化鉄 、食用青色 2 号 アル ミニ ウム レー キ 、食
用黄色 5 号 アル ミニ ウム レー キ
色 ・剤 形
紫色 を帯びた ビンク色 のフ ィル ム コー テ ィ ング錠
外形
表面
側面
〇
曇０
厚い
＞
ｍ
ｍ
＜
大 きさ
裏面
確鏑
径
長
一一 ０ ゛ ゛０，０ ，︲ヽ ゛Ｏ倒 ´Ｏ Ｎ ´０００トトヽ０∞０００Ｘ︶０００ ´ＯＯ＞ ШＯ 一
Ｏ Ш﹁
組成 。性状
販売名
識別記号
【
効能 。効果】
HIV‐1感 染症
《効 能 。効 果 に 関連 す る使 用 上 の 注意 》
l 以下のいずれかのH I V - 1 感
染患者に使用すること。
HIVI RNA量 100、
00000口CS/mL
① 抗 HiV薬 の治療経験がな く、
臨床成績」の項参照)
以下である患者 (「
② ウイルス学的失敗 の経験がな く、
切 り替え前 6ヵ 月間以上 に
おいて ウイル ス学的抑制 (HIVl RNA量 が 50 coplcs/mL未
満)が 得 られ てお り、本剤 の有効成分に対す る耐性関連変異
を持たず、本剤 へ の切 り替 えが適切であると判断 され る抗
HIV薬 既治療患者 (「
臨床成績」の項参照)
2 本 剤による治療 にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合 に
は薬剤耐性検査 (遺伝子型解析あるいは表現型解析)を 参考 に
す ること。
用法 ・用量】
【
通 常 、成 人 には 1 回1 錠 ( リル ピビ リン として2 5 m g 、テ ノホ ビ
ル ジ ソプ ロキ シル フマ ル 酸塩 として3 0 0 m g 及び エ ム トリシタ
ビン として2 0 0 m g を
含 有) を 1 日1 回食事 中又 は食直後 に経 口投
与す る。
薬価 収 載
販 売開 始
国際麗 生
XXXX tt XX月
XXXX tt XX月
2011年8月
‐ ジ
∵ジルラ▼厖 境支ぼ三云 i‐
ラ タIジ あ簡面み用法 f]
用 量 の調 節が必要 な患者 に は 、個別 の リル ピ ビ リン塩酸 塩
製剤 ( 以下 「リル ビビ リン製 剤 」 と略す) 、テ ノホ ビル ジ
ソプ ロキ シル フマル 酸塩 製 剤 ( 以下 「
テ ノホ ビル 製剤 」 と
略 す) 又 はエ ム トリシ タ ビン製剤 を用 い る こ と。 なお 、り
ル ピビ リン製 剤、テ ノホ ビル 製剤及 び エ ム トリシタ ビン製
剤 の使 用 にあたって は、 それ ぞれ の 製 品添付 文書 を熟読 す
る こ と。
￨
2 本 剤 の 有 効成 分 で あ るテ ノホ ビル ジ ソプ ロ キシル フマ ル
酸塩 又 は エム トリシ タ ビン を含 有す る製 剤 と併用 しない こ
と。 また 、 リル ビビ リンを含 有す る製剤 は、 リフ ァプチ ン
併 用時以 外は併用 しない こ と。本剤 と リフ ァブチ ン を併 用
す る場合 は、 リル ピビ リン製剤 を 1 回2 5 m g I 日1 回併用す る
こ と。 なお、リ フ ァブ チ ンの 併用 を中止 した場合 は、 リル
ピビ リン製剤 の投与 を中止す るこ と ( 「
相互 作用」、「
薬物 動
態」 の項参照) 。
￨
3 中 等度及 び重 度 の 腎機 能 障 害 の あ る患者 ( ク レアチ ニ ン ク
未 又 は血液透析患者 ) で は、テ ノホ
リア ラン ス5 0 m L / m i n 満
ビル 製剤 及び エム トリシ タ ビン製剤 に よ り個 々 に用法 ・用
量 の調節 が必 要 とな るた め、本剤 を投 与せ ず 、個別 の製 剤
を用 い る こ と ( 「重要 な基 本 的 注意 」 、 「
薬物 動態」の項 参
照) 。
￨
￨
￨
￨
￨
:
:
￨
:
￨
￨
￨
￨
￨
￨
￨
￨
:
￨
使用上の注意】
【
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す ること)
1)不 整脈 を起 こしやす い患者 (低カ リウム血症、著 しい徐脈、
急性心筋虚血、う っ血性心 不全、先天性 QT延 長症候群等)
又は QT延 長を起 こす ことが知 られてい る薬剤 を投与中の
患者 [リル ピビ リン 75mg及 び 300mg投 与時に QT延 長が認
められてお り、これ らの患者 では QT延 長 により不整脈が発
現す るおそれがある。(「
相互作用J、「
薬物動態」の項参照)。
]
2)B型 及び/又は C型 肝炎 ウイルス重複感染患者 [リル ピビ ツ
ン製剤 の外国臨床第 HI相 試験において、肝臓関連有害事象
(臨床検査値異常を含む)の発現頻度が非重複感染患者 よ り
高かった (「
重要な基本的注意Jの 項参照)。
]
3)高 齢者 [「
高齢者 へ の投与」 の項参照]
2.重 要な基本的注意
1)本 剤 の使用 に際 しては、患者又は患者 に代わる適切な者 に、
次 の事項について よく説明 し同意を得た後、使用する こと。
(1)本 剤は HⅣ 感染症 の根 治療法薬ではないことか ら、 日
和見感染を含む HⅣ 感 染症 の進展に伴 う疾病 を発症 し
続 ける可能性 があるので、本剤投与開始後 の身体状況 の
変化については、す べ て担 当医に報告す ること。
(2)本 剤 の長期投与による影響 については、現在 の ところ不
明であること。
本剤による治療が、性的接触又は血液汚染等による他者
へ の HⅣ 感染 の危険 を減少 させ ることは明 らかではな
い こと。
本剤を処方 どお りに毎 日服用す ること。また、担 当医 の
指示な しに用量を変更 した り、服用を中止 した りしない
こと。
本剤は併用薬剤 と相互作用 を起 こす ことがあるため、服
用 中のすべての薬剤 を担 当医に報告す ること ( 「
相互作
用」の項参照) 。また、本剤で治療 中に新たに他 の薬剤
を服用する場合、事前 に担 当医に相談す ること。
本剤 は、H I V l 感染症 に対 して l 剤 で 治療 を行 うもの で
あ るた め、他 の抗 H I V 薬 と併用 しない こ と ( リフ ァプチ
ン併 用 時 にお け る リル ビ ビ リン製 剤 との併 用 の 場 合 を
除 く) 。
リル ピ ビ リンの外 国臨床 第 H I 相 試験 でテ ノホ ビル/ エム
1)併 用禁忌 (併用 しない こと)
薬剤名等
l'
リフ ァ ン ピシ ン
ア プ テ シ ン、
リフ ァジ ン等
カル バ マゼ ピン
テ グ レ トー ル
フ ェ ノ パ ル ビター ル
フ エ ノバ ー ル 等
臨床症状 ・措置方法
機 序 ・危 険 因 子
リル ビ ビ リンの血 中濃 度 が
低下 し、本剤 の 効果 が減 弱
す るお それ が あ る ( 「
薬物 動
態 1 の 項 参照 ) ^
リル ビ ビ リンの血 中濃 度 が
低下 し、本剤 の 効 果 が減 弱
す るお それ が あ る。
これ らの 薬 剤 の
CYP3A誘 導作用 に
よ り、 リ ル ビ ビ リン
の 代 謝 が 促 進 され
る。
フ ェニ トイ ン
ア レビア チ ン等
デ キサ メ タ ゾ ン全 身投
与 ( 単回投 与 を除 く)
デ カ ドロ ン等
セ イ ヨ ウオ トギ リソ
ウ (St.John's Wort、
セ ン ト ・ジ ョー ンズ ・
ワー ト) 含 有全品
リル ビ ビ リンの血 中猥 度 が 胃 内 の p H 上 昇 に よ
オ メプ ラ ゾー ル "
低下 し、本 剤 の 効 果 が減 弱 り 、 リ ル ピ ビ リ ン の
オ メプ ラ ー ル 、 す るお それ が あ る ( 「
薬物動 吸 収 が 低 下 す る。
オ メ プ ラ ゾ ン 態」 の 項 参 照) 。
ラ ン ソプ ラ ゾ ー ル
タケ プ ロ ン
ラベ プ ラ ゾー ル
パ リエ ッ ト
エ ソメ プ ラゾ ー ル
ネ キ シ ウム
2)併 用注意 (併用に注意すること)
薬剤名停
リフ ァ プチ ン J
リル ビ ビ リ ンの血 中濃度 が
低 下 し、本剤 の 効 果 が 減 弱
す るお それ が あ る。 本剤 と
リフ ァプチ ンを併 用 す る場
合 は 、リ ル ピ ビ リン製剤 を
1 回 2 5 m g l 日 1 回 併 用す
るこ と。 なお 、 リフ ァプチ
ン の 併 用 を 中 止 した 場 合
は、 リル ビ ビ リン製剤 の 投
与 を 中止 す る こ と。 ( 「
薬物
動態 」 の 項 参 照 )
H 2 遠 断剤
リル ビ ビ リ ンの血 中濃 度 が
フ ァモ チ ジ ン 4
低 下 し、本 剤 の 効 果 が減弱
シ メチ ジ ン
す るお それ が あ る。 これ ら
ニ ザチ ジ ン
の薬 剤 は 、 本 剤 投 与 の 1 2
ラニ チ ジ ン
時間以 上前 又 は 4 時 間以 上
後 に投 与す る こ と( 「
薬物 動
態」 の項 参 照) 。
リル ビ ビ リンの血 中濃 度 が
制酸剤
乾 燥 水 酸 化 ア ル ミ 低 下 し、本 剤 の 効 果 が減 弱
ニ ウム グ ル
す るお それ が あ る。 これ ら
沈 降 炭 酸 カ ル シ ウ の薬 剤 は 、本剤 投 与 の 2 時
ム等
間以 上前又 は 4 時 間以 上 後
に投 与す る こ と。
リル ビ ビ リンの血 中濃度 が
ク ラ リス ロマ イ シ ン
エ リス ロマ イ シ ン
上昇 す る可能性 が あ る。 代
替 と して ア ジス ロマ イ シ ン
等 を考 慮す る こ と。
リ フ ァ プ チ ン の
CYP3A誘 導作用 に
よ り、 リ ル ビ ビ リン
の 代 謝 が 促 進 され
る。
胃内 の P H 上 昇 に よ
り、 リ ル ピ ビ リン の
吸収 が低 下す る。
こ れ らの 薬 剤 の
CYP3A阻 害作用 に
よ り、 リル ビ ビ リ ン
の 代 謝 が 阻 害 され
る。
メサ ドンの血 中濃 度 が低 下 機 序 不 明
メサ ドン つ
す る こ とが あ る ( 「
薬物動
態 」 の 項参 照 ) 。
これ ら の 薬 剤 、 テ ノ ホ ビル 尿 細 管 へ の能 動 輸 送
ア シ ク ロ ビル
バ ラ シ ク ロ ビル
又 は エ ム ト リ シ タ ビ ン の 血 に よ り排 泄 され る薬
ガ ン シ ク ロ ビル
中 濃 度 が 上 昇 し 、 有 害 事 象 剤 と併 用 す る場 合 、
バ ル ガ ン シ ク ロ ビル を 増 強 す る お そ れ が あ る 。 排 泄 経 路 の 競 合 に よ
り排 泄 が 遅延 し、こ
等
れ らの薬 剤 、 テ ノホ
ビル 又 は エ ム トリシ
タ ビ ンの血 中濃 度 が
上 昇 す るお それ が あ
る。
QT延 長 を起 こす こと Q T 延 長 、 心 室 性 頻 拍 リル ピ ビ リン 7 5 m g
が知 られ てい る薬剤
( T o r s a d c s d c Psdを
n に含 及 び 3 0 0 m g 投 与 時
ア ミオ ダ ロン
む) が 発 現 す るお それ が あ に Q T 延 長 が認 め ら
ソタ ロー ル 等
る。
れ て い る ( 「薬 物 動
態 」 の 項 参照 ) 。
4.副 作用
未治療 の HIV l感染患者 を対象 とした リル ピビ リン製剤 の外 国
臨床 第 HI相試験の併合解析 (96週時)に お い て、テ ノホ ビル/
ェム トリシタビン製剤 が併用 された 550例 の安全性評価 を行 っ
2-
Ｏ Ш﹁
゛め 一
０ 一 一０・０ 一，マ 一ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´０００トトヽ●∞００つ六︶０００ ´００＞ ШＯ 一
トリシタ ビン製剤 を併用 した被験 者 にお け る 9 6 週 時 の
併合解析 において、 リル ピ ビ リンに よる ウイル ス学的失
敗例 では、エ フ ァ ビ レンツ に よる ウイ ル ス学的失敗 例 よ
りも、ラ ミブ ジン/ エム トリシ タ ビンヘ の 耐性変異 の発 現
割合 が高 か つた。また、ベ ー ス ライ ン C D 4 陽 性 リンパ 球
で は、ベ ー ス ライ ン
数 が少 ない被験者 ( < 2 0 0 c e l l sL/)μ
C D 4 陽 性 リンパ 球数 が 多 い被 験者 ( ≧2 0 0 c e l kL/)μ
と 比
べ て ウイ ル ス学的失敗例 の割 合 が高 か つた。本剤 に よる
治療 開始 時 には、 これ らの 情 報 につ い て考慮す る こ と。
臨床成績」 の項参照)
(「
H I V と B 型 肝 炎 ウイ ル ス ( H B V ) 感 染 を合併 してい る患
者 では、本 剤 の投与 中止 に よ り、急激 な肝炎 の悪化 がみ
られ るおそれ が あ る。本剤 中 止 後数 ヵ月間 は、定期 的 な
肝機 能検査 を行 うな ど、観 察 を十 分 に行 うこと。本剤 中
止 後 に肝 炎 が悪 化 した場合 、非代償性 の肝 不全 とな る可
能性 があ るので、必要 に応 じて抗 H B V 薬 の投与 を考慮
す る こと。
リル ピビ リン製剤 の外 国臨床 第 I H 相 試 験 にお いて 、B
型及 び/ 又は C 型 肝炎 ウイ ル ス重 複感 染 患者 では、肝臓 関
連 有害事象 ( 臨床 検査値 異常 を含 む) の 発現頻度 が非重
複感 染患者 よ り高 か った こ とか ら [ 重複感 染患者 3 3 3 %
(18/54例
) 、非重複感染患者 4 9 % ( 3 1 / 6 3 2 例 ) ] 、これ ら
の 患者 に投 与す る場合 には、定期 的 な肝 機能検査 を行 う
な ど、観 察 を十分 に行 い 、 異 常 が 認 め られ た場合 には 、
投 与を中止 す るな ど適切 な処 置 を行 うこと。
6 ) テ ノホ ビル 製 剤 又 は エ ム ト リシ タ ビン製剤 を含 む ヌ ク
レオ シ ド系逆 転 写酵 素阻 害 薬 の 単独 投 与又 は これ らの
併 用療法 に よ り、重篤 な乳酸 ア シ ドー シス及び脂肪 沈着
に よる重度 の肝腫 大 ( 脂肪肝 ) が 、女性 に多 く報告 され
てい るので、手し酸 アシ ドー シ ス又 は肝 細胞 毒性 が疑 われ
る臨床症状 又 は検査値異 常 ( ア ミノ トラン スフェ ラー ゼ
の急 激 な上昇等 ) が 認 め られ た場 合 には、本剤 の投 与 を
一 時 中止す るこ と。特 に肝 疾 患 の 危 険因子 を有す る患者
にお いては 注意す るこ と。
7 ) 本 剤 の投与 に際 しては、 ク レア チ ニ ンク リア ランス を測
定す るな ど、腎機 能障 害 の 有 無 に注意 す る こ と。 また 、
本剤 投 与後 も定期 的 な検 査 等 に よ り患 者 の 状 態 を注 意
深 く観察 し、腎機能 障害 の リス ク を有す る患者 には ク レ
アチ ニ ン ク リア ラ ンス 及 び 血 清 リンの検 査 を実施 す る
こ と。腎毒性 を有す る薬剤 との併 用 は避 け るこ とが望 ま
しい。
8 ) 本 剤 を含 む抗 H I V 薬 の 多剤 併 用療 法 を行 った患者 で、免
疫再構築症候群 が報告 され て い る。 投 与開始後 、免疫機
能 が回復 し、症候性 の み な らず無 症候性 日和見感 染 ( マ
イ コバ クテ リウムア ビ ウム コ ンプ レック ス 、サイ トメガ
ロ ウイル ス 、 ニ ュー モ シスチ ス等 に よる もの) 等 に対 す
る炎症反応 が発現す る こ とが あ る。 また、免疫機 能 の 回
復 に伴 い 自己免疫疾患 ( 甲状 腺機 能 売進 症 、多発性 筋炎 、
ギ ラ ン ・バ レー 症候群 、 プ ドウ膜 炎等) が 発現す る との
報 告があ るので、 これ らの症 状 を評 価 し、必要時 には適
切 な治療 を考慮す るこ と。
9 ) 抗 H I V 薬 の使 用 に よ り、体 脂 肪 の 再分布/ 蓄積 が あ らわ
れ る ことが あ るので 、異常 が認 め られ た場合 には適 切 な
処 置 を行 うこ と。
1 0 ) テ ノホ ビル 製剤 の試 験 にお い て、1 4 4 週間 の投与 に よ り
腰椎 と大腿 骨頚部 の骨密 度 の 減少 が見 られ てい る。骨密
度 の減少 した患者 の大 部分 は 、投 与開始 後 2 4 ∼4 8 週 目
にか けて発現 し、以降 は 1 4 4 週 目まで安 定 していた。病
的 骨 折 の 既 往 の あ る患者 又 は そ の 他 の 慢 性 骨 疾 患 を有
す る患者 で は、観 察 を十分 に行 い 、異 常が認 め られ た場
合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
1 1 ) エム トリシタ ビン製剤 の試 験 にお いて皮膚変色 が発 現 し、
そ の発 現頻 度 は有色 人種 に 高 い こ とが示唆 され て い る。
相互作用
リル ピ ビ リンは 、主 に薬物 代謝 酵 素 C Y P 3 A に よ り代謝 され
る ことか ら、C Y P 3 A 誘 導剤 及 び C Y P 3 A 阻 害剤 との併用 に
よ る相互作用 が示唆 され る。
テ ノホ ビル 及 び エ ム トリシ タ ビン は 、糸球 体濾過 と尿 細 管
へ の能 動輸 送 に よ り腎排 出 され る こ とか ら、糸球 体濾 過 を
低 下 させ る薬剤 又 は尿細 管 分泌 にお い て競 合阻害す る薬 剤
との併用 に よ り血 中濃度 が上 昇 す るお それ がある。
゛０¨
∞ 一 一０︲０ ，，ヽ ゛ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´０〇一トト●０∞０●０お︶
０〇一 ´００＞ ШＯ 一
● Шつ
た。副作用 (臨床検査値異常を含む)は 913%(502/550例 )に
認 められ た。主な副作用は、下痢 86例 (156%)、 頭痛 86例
(156%)、 悪心 71例 (129%)、 不眠症 58例 (105%)、 浮動性
めまい 57例 (104%)、 異常な夢 54例 (98%)等 であつた。
既治療 の HIV_1感 染患者 を対象 とした本剤の外国臨床試験の併
合解析 (48週時)に おいて、366例 の安全性評価 を行った。副
作用 (臨床検査値異常を含む)は 809%(296/366例 )に 認 め ら
れた。主な副作用 は、下痢 40例 (109%)、頭痛 29例 (79%)、
疲労 26例 (71%)、 不眠症 26例 (71%)で あつた。
1)重 大な副 作用
(1)腎 不 全 等 の 重度 の 腎機 能障 害 (頻度不 明)注 ):急 性 腎 不
全 、 腎 不全 、 腎尿細 管壊 死 、 フ ァ ン コニ ー 症候群 、近 位
尿細 管 腎症 、間質性 腎炎 (急性 を含 む)、腎性尿崩 症 等 の
重度 の 腎機 能 障 害 が あ らわれ る こ とが あ るので 、 定期 的
に検 査 を行 うな ど観 察 を十分 に行 い 、臨床 検 査値 に異 常
が認 め られ た場 合 には、投 与 を中止 す るな ど適 切 な処 置
を行 うこ と。 特 に腎機 能 障 害 の既往 が あ る患者 や 腎毒 性
のあ る薬剤 が投 与 され てい る患者 では注意す るこ と。
(2)膵 炎 (頻度不 明)注 ):膵 炎 が あ らわれ るこ とが あ る ので 、
血 中 ア ミラ ー ゼ 、 リパ ー ゼ 、血 中 トリグ リセ リ ド等 の 検
査値 の 上 昇 がみ られ た 場合 には、投 与 を中止 す るな ど適
切 な処 置 を行 うこと。
(3)乳 酸 ア シ ドー シス (頻度 不 明)注 ):乳 酸 ア シ ドー シ ス が
あ らわれ る こ とが あ るの で、 この よ うな場 合 には 、投 与
を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
ALT(GPT)
(4)肝 機 能 障 害 (頻度不 明)注 ):AST(GOT)、
の上 昇 等 を伴 う肝機 能 障害 が あ らわれ るこ とが あ るの で、
定期 的 な肝機 能 検査 を行 うな ど、観 察 を十 分 に行 い 、 異
常 が 認 め られ た場合 には、投 与 を中止す るな ど適 切 な処
置 を行 うこ と。
2)そ の他 の 副作用
下記 の 副 作用 が あ らわれ る こ とが あ るの で、観 察 を十 分 に
行 い 、異 常が認 め られ た場合 は適切 な処置 を行 うこ と。
副作用 の 頻度 は、 未治療 の HIV_1感 染患者 を対象 と した リ
ル ピビ リン製剤 の 外 国臨床 第 HI相 試 験 (背景 治療 が テ ノホ
ビル/エム トリシ タ ビン製剤投与群)及 び既 治療 の HI平 1感
染 患者 を対象 と した本剤 の外 国臨床 試 験 の結 果 を合 算 し算
出 した。
5 0 / 0 以上
5%未
満
頻度不 明
血 液 お よび リ
ンパ 系障害
好 中球減 少症
呼 敗 書 、口 昴 お
呼吸 困難
気 管 支 炎 、鼻 炎 、咽 頭
恭
嘔 吐 、腹部不快
感 、鼓 腸 、消化 不
良、ア ミラー ゼ増
加 、リ パ ー ゼ 増
加 、 国内乾燥
トラ ン ス ア ミナ
ー ゼ 上昇 、脂肪
肝 、肝 炎 、高 ビ リ
ル ビン血 症
胃腸 障 害 、便 秘 、ア フ
タ性 口内炎 、胃炎 、お
くび 、 日臭
自血 球減 少 症 、好 中球
数 減 少 、血 小 板 数 減
少 、ヘ モ グ ロ ビン減 少
免疫 系障害
過 敏 症 、免 疫 再構 血管 性 浮腫
築 症候 群
食 欲 減 退 、 高 血 低 カ リウム 血 症 、低 リ
代耐 お よび 栄
糖 、高 トリグ リセ ン酸 血症 、 体 重 減 少 、
姜障害
リ ド血症
後 天 性 リポ ジ ス トロ
フ ィ ー 、高 コ レス テ ロ
ー ル 血 症 、 高脂 血 症 、
食欲 売進 、低 ナ トリウ
ム血 症 、高 ナ トリウム
血症 、低 血 糖 、血 中 リ
ン減 少 、 L D L コ レス
テ ロー ル 増 加
不 眠 症 、 異 常 睡 眠 障 害 、抑 う つ リビ ドー 減 退 、神 経 過
精神障害
な夢 、 う つ 病 気 分
敏 、不安 、感 情 不 安 定
神経 系障害
頭痛 ( 1 2 6 % ) 、 傾 眠
錯感 覚 、末 梢 性 ニ ュ ー
ロパ チ ー 、 味 覚 異常 、
浮 動 性 めま い
ニ ュ ー ロパ チ ー 、思 考
異常 、振 戦 、前 庭 障 害
よび 縦 隔 障 害
胃腸障害
下 刑 (138%)、
い、 腹 痛
悪′
肝胆道系障害
皮膚 お よび 皮
下組織障害
発疹
反 層 変 色 、反 層 色
素過剰
G T P 増 加 、肝 機 能異
γ‐
P 増 カロ
常 、A l ‐
そ う痒 症 、多 汗 症 、脱
毛症 、湿 疹 、ざ癒 、皮
膚乾燥、単純ヘルペ
ス 、皮 膚 良性 新 生物 、
脂 漏 、帯 状 疱 疹
5%以 上
筋力低下
腎 お よび 尿 路
障害
蔵 ・= 身 障晉
お よび 投 与 部
位の状態
臨床検杢
アチ ニン増加、多
尿
疲労
無 力 症 、疼 痛
倦 怠感 、胸 痛 、発 熱 、
悪寒 、末梢 性 浮腫 、ほ
てり
CK(CPK)相
尿 楯
カロ
そ の他
注
● 磨末 田ロ
5°
/0乗洒
骨 軟 化 症 ( 骨痛 及 び ま
れ に 骨 折 の 原 因 とな
る) 、 ミオ パ チ ー 、骨
障 害 、筋痛 、関節 痛 、
背部 痛 、側 腹 部痛 、筋
痙攣
蛋 白尿、血中ク レ 頻 尿 、血 尿
筋骨格系お よ
び結合組織障
害
視 覚 異 常 、血 管拡 張 、
感 染 、イ ン フル エ ンザ
症候群
臨
験
(C209/C215試
験 及 び
G S ‐U S - 2 6 4 - 0 1 0 6 /
GS‐
US‐
264‐
O H l 試 験 ) で は認 め られ な か った が 、 リル ピ ビ リン製
剤 、テ ノホ ビル 製剤又 は エ ム トリシ タ ビン製 剤 の外 国 臨床試 験 又 は
市販後 で認 め られ、本剤 にお い て も発 現 が予 測 され る目1 作用 を頻 度
不 明 と した。
5.高 齢者 へ の投与
本剤 の 高齢 者 にお け る薬 物 動態 は検討 され てい な い 。 高齢
者 では一 般 に肝 、腎及 び 心機 能 が低 下 してい るこ とが多 く、
また、合併症 、併用 薬 の 頻 度 が 増 え る こ とか ら、患者 の 状
態 を観 察 しなが ら慎 重 に投 与す るこ と。
6.妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
1)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人には、治療上の有益
性が危険性 を上回 る と判 断 され る場合 にのみ投与すること。
[妊婦への投与に関す る安全性は確立 していない。]
2)授 乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避 けさせ ること。[テ
ノホ ビル 及 びエム トリシタ ビンの ヒ ト乳汁 へ の移行 が報
告 され てお り 0、テ ノホ ビル ジ ソプ ロキシル フマル 酸塩
を用 いた動物実験 (ラ ッ ト)で 、テ ノホ ビル の乳汁 中 ヘ
の移行 が報 告 され て い る。 また、リ ル ピビ リンは、動物
実験 (ラッ ト)で 乳 汁 中 へ移行す るこ とが報告 され てい
るが、 ヒ トにお け る乳 汁 へ の移行 は不 明で あ る。 なお 、
HIV感 染女性患者 は 、乳児 の HIV感 染 を避 けるため、乳
児 に母 平しを与えない こ とが望 ま しい。]
7.小 児等 への投与
低出生体重児、新生児 、平L児、幼児又は小児における安全性 は
確 立 していない (使用経 験 がない)。
8.過 量投与
徴候 、症状 :
過 量投 与に関す るデ ー タは限 られ てい る。 リル ピビ リン
75 mg及 び 300 mg投 与 時 に QT延 長 が認 め られて い る
(「
薬物動態」 の 項 参 照 )。
テ ノホ ビル 製剤及 び エ ム トリシタ ビン製剤 を過 量投 与 し
た症例 は報告 され てお らず 、過 量投与時 に特有 の徴侯や
症状 は不明であ る。
処置 :
本剤 を過量投与 した場合 、バ イタルサイン及び臨床症状の観
察並びに心電図 (QT間 隔)の 測定等、一般的な支持療法 を
行 う。
9.そ の他 の注意
テ ノホ ビル ジソプ ロ キ シル フマル 酸塩 のマ ウス を用 い た
がん原性試験 (2年 間)に お い て、臨床用 量 にお け る ヒ トの
全身曝露量の 16倍 で雌 に肝 細胞腺腫 が高 頻度 に発現 した と
の報告 が ある。
薬物動態】
【
<日 本人 にお け る成績 (リル ピピ リン製剤 )>
吸収 ・血漿中濃度 つ
健康成人に リル ピビ リン製剤 25 mgを 食後 に単回経 口投与 した
とき、血漿中 リル ピビリン濃度は投与後 5時 間 (中央値)に 最
高血漿中濃度 [144 3 ng/mL(平
均値)]￨こ達 し、約 43時 間 (平
均値)の 消失半減期 で消失 した。平均 AUC∞は 4542 ng h/mLで
あつた (表 1、図 1)。
表 1 日本人健康成人にリルピピリン製剤 25 mgを全後単回経口投与した
ときの血乗 中 リル ピビ リンの墨物動籠 パ ラメー タ
n=8
Cmax(ng/mL)
1443(4966)
tmtx(h)
5 1 2 ∼6 ]
AUC_(ng h/mL)
4542(20012)
薬 物 動 態 パ ラメ ー タ
中曝 露 量 を、空腹時 に単回経 口投 与 した ときの曝露 量 と比
較 した結 果 を表 3 に 示す。
＝ ” ﹁
３Ｅヽ冒 ︶
燃 颯 ■寒 日
リルピビリン
( l H ‐1 6 3 )
テノホビル
ェム トリシタビン
時 間 (h)
全後単回経口投与した
図 1 日本人健康成人にリルピピリン襲剤 25111gを
時間推移 (平均仁+標 準偏差,D=8)
ときの血漿中リルピピリン濃度―
< 外 国人 にお け る成績 >
リル ピビ リン製剤 、テ ノホ ビル 製 剤 及 び エ ム トリシ タ ビン
製剤 単独 での薬物動態 を以下 に示 す 。
1 . 吸 収 ・血漿 中濃 度
リル ピ ビ リン製 剤 0 : 健 康成 人 に リル ピ ビ リン製剤 2 5 m g
を単回経 口投 与 した とき、血漿 中 リル ピ ビ リン濃 度 は投 与
均
後 4 ∼5 時 間 ( 中央値) に 最 高血漿 中濃 度 E 1 0 9 n g / m L ( 平
値 ) ] に 達 し、約 4 5 時 間 ( 平均値 ) の 消失 半滅期 で消失 し
あ つた ( 図 1 ) 。
た。 平均 A U C ∞ は 3 4 0 3 n g h / m L で
０
４ ”
‘
● “
“
ぉ
“
２
ｌ ｏ ．７
● “
４
０ ２
‘﹀︱‘●ｏ
０ ” ０
４
抗 HIV薬 に よる治療経験 の ない HIV‐1感 染 患者 に、 リル ピ
ビ リン製剤 25 mgを 1日 1回 反復経 口投 与 した第 HI相 試 験
の 成績 を用 い た母集 団薬物 動態解 析 よ り得 た血漿 中 リル ピ
1
ビ リンの薬物動態 パ ラメー タ (推定 値)を 表 2に 示す。HIV‐
感 染 患者 にお け る血 漿 中 リル ピ ビ リンの 曝 露量 は健 康成 人
よ り低値 で あ つた。
表 2 血 漿中リルピビリンの案物動態バ ラメータ推定値
(C209及 び C215試 験
薬物 動 態 パ ラメー タ
AUC24
(ng h/mL)
Co
(nc/mL)
平均値 ( 標準偏 差 )
中央 値 [ 範囲]
平均値 ( 標準 偏差 )
中央 値 [ 範囲]
の 96週 時併合解析
N=679
2235 (851)
2096[198∼ 7307]
78(35)
7 3 [ 2 ∼2 8 8 ]
テ ノホ ビル製剤 :外 国人健 康成 人 にテ ノホ ビル 製剤 300 mg
を単回経 口投与 した とき、血清 中 テ ノホ ビル 濃度 は投 与 10
±04時 間後 に最 高血清 中濃度 [0 30 g/mL(平
均値)]に 達
μ
し、約 17時 間 (中央値 )の 消失半減 期 で消失 した。平均 AUC
は 2 29 gμh/mLで あつた。
エ ム トリシ タ ビン製剤 :外 国人 HIV‐1感 染 患者 にエ ム トリ
シ タ ビン製剤 200 mgを反復経 口投 与 した とき、定常状態 に
お け る血漿 中 エ ム トリシタ ビン濃度 は投 与 1∼2時 間後 に最
均値 )]に 達 し、約 10時 間 (中
μ
高血 漿 中濃度 [1 8 g/mL(平
央値 )の 消失 半減 期 で消失 した。 平 均 AUCは 100‖gh/mL
で あ つた 。
食 事 の影響
テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キシル フマル 酸塩 /エム
リル ピ ビ リンノ
トリシ タ ビン配合 製剤 ":外 国人健 康成 人 に リル ピビ リン/
テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 /エム トリシ タ ビン
脂 質 12g)又 は標 準食 (540 kcJ、
配合 製剤 を軽食 (390 kcd、
脂 質 21g)と ともに単回経 口投与 した ときの各成 分 の血 漿
代謝
11):ルッ
′
′
″ 試験で、 リル ピビリンは主に
リル ピピリン製剤
CYP3Aに より代謝 された。
テ ノホ ビル製剤 :テ ノホ ビル は主に尿 中に排泄 され、代謝
の影響 をほ とん ど受けない。
エ ム トリシタビン製剤 :エ ム トリシタ ビンは主 に尿 中に排
泄 され、代謝の影響 をほ とん ど受 けない。
4.排 泄
14c_リル ピ ビ リン (液剤)
1":健
康成 人 に
リル ピ ピ リン製剤
150 mgを 単回経 口投与 した とき、投与 した総 放射能 の 85%
(平均値 )が 糞 中、61%(平 均値 )が 尿 中 か ら回収 され た。
糞 中及 び尿 中の未変化体 の排泄 率は、それ ぞれ 投 与量 の 25%
(平均値 )及 び 1%未 満 であつた。
テ ノホ ビル 製剤 :HlV‐1感 染 患者 にテ ノホ ビル を静脈 内投与
した とき、投与量の約 70∼ 80%は 、テ ノホ ビル と して尿 中
か ら回収 された。 テ ノホ ビル は、糸球体濾 過 と尿 細管 へ の
能動 輸 送 に よ り腎排泄 され る。
エ ム トリシタ ビン製剤 :健康成人 に 14c_ェム トリシタ ビンを
投 与 した とき、投 与 した量 の約 86%は 尿 中 か ら回収 され 、
13%は 代 謝物 として回収 された。エ ム トリシ タ ビンの代謝物
スル ホキシ ドジア ステ レオ マ ー とグル ク ロン酸 抱合
は、 3i‐
体 で あ る。 エ ム トリシ タ ビンは 、糸球体濾 過 と尿細 管 へ の
能動 輸 送 の 両方 に よ り腎排 泄 され る こ とが示 唆 され て い る。
5.肝 機能障害患者
1の:軽度
P ughス コア A、
肝機能障 害 (Child―
リル ピ ピ リン製剤
8例 )及 び 中等度肝機 能障害 (Chid―Pughス コア B、 8例 )
患者 に リル ピビ リン製剤 25 mgを 1日 1回 反 復 経 口投 与 し
た ときの血 漿中 リル ピビ リンの AUC24は ヽ健 康 成 人 と比較
して それ ぞれ 47%及 び 5%高 か つた (表 4)。軽度 肝機 能 障害
及 び 中等 度肝機能 障害患者 に本剤 を投 与す る とき、用 量 を
調節 す る必要はな い。なお 、重度肝機能障害 患者 (Chnd_Pugh
ス コ ア C)を 対象 とした試験 は実施 してい な い 。
ま 4 健 康成人及び肝機能障害患者にリル ピピリン製剤 25 mgを
パ ラメ ー タ
口投与 したときの
1870(6631)
46711 144∼
2152(5381
1 881
09496『 07514∼ 1
50130∼
50
200『 20-24
1 052108379-1 3
テ ノホ ビル 製剤 :テ ノホ ビル は代謝 の影響をほ とん ど受 けない
ため、肝機能障害患者 を対象 とした試験は実施 していない。
エム トリシタ ビン製剤 :エ ム トリシタ ビンは代謝 の影響 をほ と
ん ど受 けないため、肝機能障害患者 を対象 とした試験は実施 し
ていない。
Ｏ Шつ
∞一
︶０︲０ ゛︲マ ︶Ｏα ´Ｏ Ｎ ´００Юトト一０∞０●０ち ０００ ´００＞ Ш Ｏ 一
゛０一
。
よ ﹂‘︱ ﹂
０
∞ ∞ ６
営 ︶ 貿 瑯 〓黎 日
含Ｅヽ
時間 (h)
図 1 健 康成人にリルピビリン製剤 25 mgを単回経 口投与 したときの
血漿中リル ピビリン濃度‐
時間推移 (平均値 +標 準偏差,口=34∼35)
血漿蛋自結合率
10:リ ル ピビ リンの血 漿蛋 白結合率は約
リル ピビ リン製剤
プ
rra、平衡透
997%で あ り、主にアルプ ミンに結合 した (レッ
析法)。
″ッ
プ
rra)
テ ノホ ビル製剤 :テノホ ビルの ヒ ト血漿蛋 白結合率 (′
は、001∼ 25 μ
g/mLの 範囲で 07%未 満であ つた。
エ ム トリシタビン製剤 :エ ム トリシタ ビンの ヒ ト血漿蛋 白
″″)は 、002∼ 200 μ
結合率 (f′ッ
g/mLの 範囲で 4%未 満で
あった。
B型 肝炎 ウイルス及びノ
又は C型 肝炎 ウイル ス重複感染患者
リル ピピ リン製剤 :母 集団薬物動態解析 の結果、B型 肝炎 ウイ
ルス及び/又は C型 肝炎 ウイル ス とHIV‐
1の 重複感染患者 の血漿
中 リル ピビ リンの AUC24及 び COに 、臨床上問題 となる影響 はな
かった。
俳 用薬 の用 量
併用薬
腎機能障害患者
m)、1":腎
リル ピ ビ リン製剤
機 能障害患者 を対 象 と した試験
は実施 して い ないが 、 リル ピ ビ リンの腎排 泄 は限定的 で あ
るた め、腎 機 能 障 害 に よ リ リル ピビ リンの排 泄 に ほ とん ど
影 響 を及 ぼ さな い と推 察 され る。 リル ピビ リンは血 漿 蛋 自
結 合率 が高 い こ とか ら、血 液透析 や腹膜 透析 に よ り除去 さ
れ る可能性 は低 い 。
テ ノホ ビル 製剤 :テ ノホ ビル 製剤 300 mgを 単回投与 した と
き、ク レア チ ニ ンク リア ラ ンス (CLcr)が 50 mL/min未満 の
患者 あ るい は透析 を必 要 とす る末期 腎不 全患者 では、テ ノ
ホ ビル の Cmaxと AUCが それ ぞれ上昇 した (表 5)。
なお、4時 間 の血 液 透析 (テ ノホ ビル の 除去率 は 54%)に よ
り投与 量 の 約 10%が 除去 され た。
(nglml)
X
3355■
318
50-80
10 3304■
610
30-49
8 3721■
1561
く 3 0 ( 1 2 - 2 8 ) さ) 1 1 6 0 1 6 ■ 1 8 5 3
h/mL)
(ng・
(mllmrn)
>80
3
21845■
30638■
60085■
159847■
2574
9270
25047
72230
(mL/min)
(mL/min)
10437士 H54
8077■ 2792
4444■
2098
1770■ 971
2435■
333
1686■ 275
1006■ 275
430■ 312
ファモチジン
ファモチジン
投 与 2時 間 前
40 mgl回
リル ピ ビ リ ン 製 剤
投 与 4時 間 後
ファモチジン
ｍ
例数
Ｃ
，
．
価
Ｌ
Ｌ
リファンピシン
107■21
598± 65
409■ 51
229■ 53
透 析 を必 要
とす る末 期
腎 不全患者
8 8 ■1 4
22■
06
38■
32■
28■
09
06
07
118■ 29
199士 l l
251■
57
337■ 2 1
28■ 05
532■ 99
302■94
2133■
890
1214■ 390
686■321
2 9 5 ■H 4
64■12
クロル ノキサゾン
シルデナフィル ●
15∼ 16
14∼ 15
15-16
16
15-16
ll
20
31
( 2 7 - 3 6 ) ( 1 82‐3 )
( 1 0 1‐3 )
176
149
130
97)
7 0 ) ( 1 5 71・
4 8 ) ( 1 3 11‐
( 1 1 31‐
67
60
7
8
( 4 8 7‐3 )
(58‐)
(5171)
126
l:6
122) (H6‐
138)
( 1 0 11‐1 8 ) ( H O ‐
91
( 8 49‐6 )
( 8 19‐9 )
( 7 9 1‐0 6 )
118
125
117
2 7 ) ( 1 1 61‐
28)
3 5 ) ( 1 0 91‐
( 1 0 81‐
104
98
92
`85‐
99ヽ
a ) リ ル ピ ピ リン製 剤 2 5 m g l 日 1 回 投 与時
b ) リ ル ピ ビ リン製剤 5 0 m g l 日1 回 投 与時
c ) リ ル ピ ビ リン製 剤 2 5 m g を 単剤 として投 与 した とき との 比較
d ) リ ル ピ ビ リン製 剤 7 5 m g l 日 1 回 投 与時
1 回 ) 投 与時の併用薬 の薬物動態
表 8 リ ル ピピ リン製剤 ( 1 5 0 m g l 日
パ ラメー タの比
の比
併用 薬 の 用 量
併用薬
例数
ジダノシン
テノホビル
グルナビル
ロピナビル
13-21
l日 1回
300 mg
l日 1回
15∼ 16
ダル ナ ビル/ リトナ ビル
800 my100 mg
l日 1回
ロ ピナ ビル/ リトナ ビル
400mノ 100 mg
l日 2回
リファプチン
ア トルバスタチ
1日 1回
600 mg
l日 1回
400 mg
l日 1回
20 mg
l日 1回
500 mg
l回
エ チ ニルエ ス トラジオ
ー ル/ ノル エ チ ステ ロ ン
0035mノ l mg
l日 1回
エ チ ニル エ ス トラジ オ
ー ル′
ノル エ チ ステ ロ ン
0035mノ l mg
l日 1回
4 0 m g l 日1 回
クロル ゾキサゾ
500m81回
シルデナフィル
50
リファンピシン
ケ トヨナゾール
オメプラゾール
エチエルエス ト
ラジオール い
ノルエチステロ
R(‐
) メサ ドン b )
s(+)l+iFvu
l回
14-17
15∼ 16
14-15
15∼ 16
14∼ 17
( 8 1 1‐0 0 )
( 8 19‐9 )
89
( 6 8 1‐1 6 )
99
89
( 8 8 1 0 5 ) ( 8 9 1‐1 0 ) ( 7 3 1‐0 8 )
103
101
( 9 3 l‐1 4 ) ( 9 7 1‐0 9 ) ( 9 4 1‐0 9 )
( 9 3 l‐1 2 ) ( 9 2 1‐0 7 )
85
76
0)
( 8 09‐
( 7 0 8‐2 )
86
( 6 8 1‐0 9 ) ( 7 6 - 9 7 )
97
( 8 6 1‐1 0 ) ( 8 59‐9 )
117
l14
109
3 0 ) ( 1 1 01‐
1 9 ) ( 1 0 31‐
16)
( 1 0 61‐
14∼ 17
16
16
15∼ 16
12∼ 13
12∼ 13
20
(83106)
99
( 9 0 1‐0 8 )
135
85
6 8 ) ( 9 7 1‐1 2 ) ( 6 9 1‐0 3 )
( 1 0 81‐
98
103
( 8 5 l‐1 3 ) ( 9 5 1‐1 3 )
97
( 8 0 1‐0 8 ) ( 8 7 1‐0 8 )
5)
( 7 89‐
87
7)
( 7 89‐
102
84
( 7 49‐5 )
78
1)
( 6 79‐
79
2)
( 6 79‐
４
。
︲
．
４
９
メサ ドン
6 0 ∼1 0 0 m g
l日 1回
メサ ドン
60-100 mg
l日 1回
850 mg
15
( 8 0 1‐1 4 ) ( 9 9 1‐2 7 )
119
123
124
31)(HO‐
138)
( 1 0 6 1 3 4 )( 1 1 61‐
９
９
メ トホル ミン b)
mgl回
14∼ 15
併 用 時 / 単独 投 与 時
/・
(°
) ( 9 0 °/ 。
信 頼 区間)
［
回投 与 )の 薬 ウ 動 態 パ ラメ ー タの比
24
8)
( 2 02‐
４
８
表 7 併 用薬投与時の リル ピピリン (リルピピリン製剤 150 mg l日1
15
( 1 2 1‐9 )
９
．
４
1)リ ル ピビ リン製剤
ルν
J′
Ю 試 験 にお い て、リル ピビ リンは 主 に CYP3Aに よ り代
謝 され た。本剤 を CYP3Aの 阻害剤 又 は誘導剤 と併用す るこ
とに よ り、血 漿 中 リル ピ ビ リンの濃 度 が上 昇又 は低 下す る
可能性 が あ る。
リル ピ ビ リン製剤 と主 な薬 剤 の 併用 に よる薬物 動態 へ の影
響 を下表 に示す (表 7及 び表 8)。
91
( 7 8 1‐0 7 )
l13
121
27)
( 1 0 61‐3 9 ) ( 1 0 11‐
22-24
1日 1回
500m8
1回
50m81回
( 8 4 l‐1 6 )
９
８
8.薬 物相互作用
本剤 に よ る薬物 相 互 作用試 験 は実施 され てい な い た め、 リ
ル ピ ビ リン製剤 、テ ノホ ビル 製剤 及 び エ ム トリシ タ ビン製
剤 に よる成 績 を示す。
22-24
ア トルバスタチン
アセ トアミノフ
平均値 士標 準 偏 差
算 出不 能 1 -
22-24
1日 1回
20 mg
l日 1回
500 mg
l回
オメプラゾール
51
54
( 4 8 5‐4 )
( 5 05‐8 )
52
58
5)
( 5 26‐
( 6 2 7‐6 )
( 4 6 5‐9 )
93
116
143
5 6 )) °( 1 0 61‐
2 6 )) °( 8 5 1‐0 1 )) °
( 1 3 01‐
65
( 5 8 7‐4 )
４ ４ ・
３ ５． ・
や０ あ ︶ や０︲Ｏ Ｔ ヾ ゛ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´００輸トトヽ０∞０●⊇ ０ ００● ´００＞ ШＯ 一
Ｏ Ш﹁
>80
50-80
30-49
Cm.、
投与前 の
AUC
CL/F
CL,。
.J
C L け平均 値 ( μg / m L ) ( μ g h / m L ) ( m L / m i n ) ( m L / m i n )
(mL/min)
17-18
40 mgl回
600 mg
l日 1回
ケ トコナゾール
れていない。
表 6 腎 障害を有す る患者 を対彙 にエム トリシタビン製剤 2 0 0 1 1 1 g を
単回投与 した ときの薬物動態パ ラメー タ
10∼ 18
1日 1回
300 mg
l日 1回
リル ピ ビ リ ン 製 剤
投 与 12時 間 前
40 mgl回
リル ピ ビ リ ン 製 剤
リファプチン い
平 均 値 ±標 準 偏 差
注 ) C L 。, が 1 0 m L / m i n 未 満 で 、透 析 を 行 っ て い な い 患 者 に お け る 薬 物 動 態 は 検 討 さ
エ ム トリシ タ ビン製 剤 : エ ム トリシ タ ビ ン製 剤 2 0 0 m g を 単
回 投 与 した とき、 ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス ( C L c r ) が 5 0
m L / m i n 未 満 の 患 者 あ る い は透 析 を必 要 とす る末期 腎不 全 患
者 で は 、エ ム トリシ タ ビ ンの C m a 、と A U C が そ れ ぞ れ 上 昇 し
た (表 6)。
なお 、投 与 1 5 時 間 以 内 に 開 始 した 3 時 間 の 血 液 透 析 ( 血液
m i n 、 透 析 液 流 量 6 0 0 m L / m i n ) に よ り投 与 量 の
流 量 400 mLノ
約 3 0 % が 除 去 され た。
14∼ 17
1日 1回
アセ トアミノフェ
表 5 腎 障害を有する患者を対象にテノホビル製剤 300 mgを
例数
リファプチン
)
リファプチン ・
ル ピビ リンの薬 物 勁 態 パ
ー タの比
併用 時/ 単独 投 与 時
( % ) ( 9 0 % 信 頼 区 間)
ル ビ ビ リン の楽 物 動 悪 バ ラ メ
併用 薬
ジ ダ ノシン
テ ノ ホ ビル
併 用 薬 の用 量
400
l日
300
l日
mg
1回
mg
1回
ダル ナ ビル / リトナ 800mノ 100 mg
l口 1回
ピル
ロ ピナ ビル/ リ トナ 4 0 0 m g / 1 0 0 m g
l日2回
ピル
例数
13∼21
15-16
14∼ 15
15
ー タの比
併用 時/ 単独 投 与時
( % ) ( 9 0 % 信 頼 区間 )
a ) リ ル ピ ビ リン製剤 7 5 m g l 日 1 回 投 与 時
b ) リ ル ピ ビ リン製 剤 2 5 m g l 日 1 回 投 与時
テ ノホ ビル 製剤
Jν
ル ッ
ο にお いて認 め られ る濃 度 よ りもは るかに高濃度 (約
300倍 )に お いて 、テ ノホ ビル は ヒ トチ トク ロー ム P450分
子種 (CYP3A4、CYP2D6、 CYP2C9又 は CYP2El)を 阻害 し
なか つた が、cYPlAを わず か に (6%)阻 害 した。
テ ノホ ビル は、糸球体濾 過 と尿 細 管 へ の能 動輸 送 に よ り腎
排泄 され る。
表 9 併 用薬投与時のテノホビル ( テノホ ビル製剤 3 0 0 m g l 日1 回
1回 )投 与時のジグノシンの
表 11 テ ノホ ビル製剤 (300 111g l日
態パ ラメー の
ジダノシンの用量/
投与方法注1 )
制酸剤含有製剤
400 mg注2
1 日 1 回 、7 日 間
空腹 時
400 mg、 1 回
タ
ラ ミブ ジ ン
ジ ダ ノ シン ( 腸
溶剤)
ジダ ノシ ン ( 制
酸剤 含 有)
イ ンジナ ビル
ロ ピナ ビルプリ
トナ ビル
エ フ ァ ビレン
ツ
ア タザ ナ ビル
確 酸塩
アデ ホ ビル ピ
ボ キ シル
エ ム トリシ タ
ビン
ネ ル フ ィナ ビ
92
( 7 6 1‐1 2 )
102
( 9 6 1‐0 9 )
8
15
98
( 9 3 1‐0 4 )
101
( 8 8 1‐1 4 )
25
1回
2 5 0 ある い は 4 0 0 m g む
1 日 1 回 、7 日 間
800 mg
13
l 日 3 回 、7 日 間
ロ ピ ナ ビル / リ トナ ビ
ル :400/100 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
600 nlg
29
l 日 l 回 、 1 4 日間
400 mB
I 日 1 回 、 1 4 日間
10 mg
l回
22
200 mg
l 日 1 回 、7 日 間
1250 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
17
サ キ ナ ビル / リ トナ ピ
ル :1000/100 mg
l日 2回 14日 間
104
( 8 6 1‐2 6 )
97
( 8 5 1‐1 0 )
102
( 9 8 1‐0 5 )
( 6 7 1‐1 8 )
114
( 9 7 1‐3 1 )
( 8 6 1‐0 4 )
107
( 9 5 H‐9 )
78
3)
( 6 49‐
108
( 9 3 1‐2 2 )
115
22)
( 1 0 71‐
132
38)
( 1 2 51‐
151
66)
( 1 3 71‐
107
( 9 6 1‐1 7 )
114
20)
( 1 0 81‐
98
( 9 2 1‐0 3 )
124
28)
( 1 2 11‐
102
( 9 1 1‐1 2 )
99
( 9 2 1・0 6 )
96
( 8 7 1‐0 6 )
( 9 5 1‐0 0 )
107
14)
( 1 0 0l‐
98
( 9 1 1‐0 5 )
101
( 9 5 1‐0 7 )
l15
22)
( 1 0 71‐
l14
119)
(109‐
30)
( 1 1 51‐
120
129)
(H2‐
109
17)
( 1 0 21‐
130)
(H6‐
注)体 重 60 kg未 満 :250 mg、 60 kg以 上 :400 mg
tttto 7) sc/I,!$fiJ (300rgl E tFl) *5$offiH*o
ノルグスチメー エ チ ニ ル エ ス トラ ジオ
ール ′
ノル ゲ ス チ メ ー ト
ト
1 日 1 回 、7 日 間
エチエルエス ト エ チ ニル エ ス トラ ジ オ
ー
ー
ル/ ノル ゲ ス チ メ ー ト
ラジオ ル
1 日 1 回 、7 日 間
800 mg
インジナ ビル
l 日 3 回 、7 日 間
ロピナ ビル
ロ ピナ ビル′リ トナ ビ
ル :400′100m8
: 日 2 回 、 1 4 日間
ロ ピナ ビル/ ツトナ ビ
リトナ ビル
ル : 400/100 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
エファビレンツ
アデホビル ピポ
1回
キシル
ェム トリシタビ 200 mg
l 日 l 回 、7 日 間
ネルフィナ ビル 1250 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
1250 mg
M 8 代 謝体
l 日 2 回 、 1 4 日間
サ キナ ビル/ リトナ ビ
サキナ ビル
ル :1000/100 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
リトナビル
サ キナ ビル/ リトナ ビ
ル : 1000/100 mg
l 日 2 回 、 1 4 日間
34
10
22
22
17
29
29
III
119)
(104‐
(9199)
( 9 2 1‐0 1 )
( 8 8 1‐0 0 )
96
( 9 1 1‐0 1 )
( 9 1 1‐0 6 )
98
( 7 7 _ 1 1 0 ) ( 8 8 1‐0 8 )
143
( 5 52‐3 0 )
103
( 9 7 1‐1 0 )
103
( 9 6 l‐H )
111
( 9 8 1‐2 5 )
104
( 9 3 1‐1 6 )
104
( 9 7 l‐1 0 )
110
( 9 9 1‐2 2 )
( 9 1 1‐0 1 )
97
( 9 3 1‐0 0 )
( 7 0 8‐1 )
72
( 5 0 1‐0 5 )
75
)
( 5 8 9‐7 ) 注
95
( 8 9 1‐0 1 )
93
( 8 7 1‐0 0 )
112
17)
( 1 0 61‐
103
( 9 5 l‐l l )
92
( 8 59‐9 )
92
( 8 4 1‐0 0 )
ジ ダ ノシ ン と同時投 与
9)
( 8 79‐
60
6
( 5 2 ‐8 )
)
(54‐110)こ
102
( 9 2 l‐1 3 )
101
( 8 5 1‐1 9 )
( 8 5 1・0 2 )
93
( 8 3 1‐0 5 )
143
57)
( 1 3 01‐
148
76)
( 1 2 51‐
148
67)
( 1 3 11‐
26
164
89)
( 1 4 11‐
160
79)
( 1 4 41‐
28
90
( 7 8 1‐0 3 )
100
( 8 9 l‐1 2 )
28
92
( 8 1 1‐0 5 )
31)
( 1 0 01‐
28
71
( 6 18‐2 )
89
(77‐102)
kcal、 20%が
注 2 ) 体 重 6 0 k g 以下 の 症 例 4 例 含 む ( ジ ダ ノ シ ン は 2 5 0 m 8 投 与 )
3)エ ム トリシタ ビン製 剤
臨床 使用量 で血漿 中に認 め られ た濃度 の 14倍 まで濃度 を上
昇 させ て も、エム トリシタ ビン は ヒ トチ トク ロー ム P450分
子 種 (CYPlA2、 CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2C19、
′
′ν′
″ 薬 物代謝 を阻害 しな
CYP2D6及 び CYP3A4)に よる ′
か った。 エ ム トリシ タ ビンは グル ク ロン酸抱合 を担 う酵 素
ニ リン酸 グル ク ロニル トラ ンス フェラー ゼ )
5'‐
(ウ リジ ン‐
′
′
r●実験結 果及 び確認 され
を阻害 しなかつた。 これ らの 加 ν
てい るエ ム トリシタ ビンの排 泄 経 路 を考慮 す る と、 ヒ トチ
トク ロー ム P450を 介す るエ ム トリシタ ビン と他 の薬剤 との
相 互作用 が生 じる可能性 は低 い。
健 康 成 人 志 願者 を対 象 に エ ム トリシ タ ビ ン とテ ノホ ビル
ジ ソプ ロキ シル フマル 酸塩 、イ ンジナ ビル 、サ ニル ブ ジ ン
及 び ジ ドブ ジン との併用 にお け る薬 物 動態 の評価 を行 つた 。
併 用薬 が エ ム トリシ タ ビンの薬物 動 態 に及 ぼす 影響及 び エ
ム トリシタ ビンが併 用薬 の 薬物動 態 に及 ぼす影響 につ い て
表 12、13に 示す。
表 12 併用薬投与時のエム トリシタビン (エム トリシタビン製剤投与)
メー タの 比
併用薬の
用量
テノホビル ジ
ツプ ロキシルフ
マル酸塩
インジナビル
サニルブジン
ジ ドブジン
:日 1回
7日 間
800 rng
l回
40 mg
l回
300 mg
l日 2回
7日 間
エ ム トリシ
タ ビンの用
量
1日 1回
7日 間
200m8
1回
200 mg
l回
200 mg
l日 1回
7日 間
ェ ム ト リシ タ ビ ン の 薬 物 動 態 パ ラ
メー タの 比
単独 投 与 時
併用時′
(%)(90%信
17
12
27
96
( 8 7 1‐0 6 )
92
( 8 2 1‐0 4 )
104
( 9 4 1‐1 6 )
97
( 9 0 1‐0 4 )
頼 区間)
107
120
129)
04) (H2‐
( 1 0 01‐
( 9 4 1‐0 9 )
( 9 4 l‐H )
( 9 3 1‐0 1 )
( 8 8 1‐0 4 )
出不
表 13 エ ム トリシタ ビン製剤投与時 の併用薬 の
魯パ ラメー タの
併用薬
ソプ ロキシルフ
マル酸塩
インジナビル
サニルブジン
( 8 59‐2 )
100
( 9 2 1‐0 9 )
メ ー タの比
併 用 時/ 単独投 与 時
( % ) ( 9 0 % 信 頼 区 間)
1回
併 用薬
94
( 8 7 1‐0 1 )
( 7 38‐6 )
1回
l17
32)
( 1 0 31‐
97)
(83‐
食後
ジ ダ ノ シ ン投 与後 2 時 間
ジ ダ ノシ ン と同時 投 与
ジ ドブジン
併用薬の
用量
叫旧間
リパビ リン
l 日 1 回 、4 2 日間
600 mg
l回
30
112
( 9 9 1‐2 6 )
71
( 6 卜8 1 )
ジ ダ ノシ ン投 与後 2 時 間
ジ ダ ノシ ン と同時 投 与
ンダ ノ シ ン 空 腹 時 4 0 0 m g 投
与 時 に 対 す る薬 物 動 態 パ ラ
127
46)
( 1 0 81‐
賞 依
1回
40 mg
l回
300m8
1日 2回
7日 間
エ ム トリン
タ ビンの用
量
2Uu mg
l日 1回
7日 間
200 mg
l回
200m8
1回
200 mg く
1日 1回
7日 間
例 数
1 日 1 回 、 1 4 日間
アタザナビル硫
1 日 1 回 、 1 4 日間
酸塩
アタザナ ビル硫 ア タザ ナ ビル/ リ トナ ピ
ル :300ノ
100 mg
酸塩
ー
併 用 薬 の 薬 物 動 態 パ ラ メ タの 比
単独 投 与 時
併用時′
(0/.)(9o%信 頼 区間)
食後
250m2、
空腹時
ジ ダ ノシ ン投 与後 1 時 間
例 数
1回
150 mg
l 日 2 回 、7 日 間
０
２
４
５
０
８ ２
２
１
１
２
ラミブジン
併 用 薬 の用 量
の
例 数
併用薬
空腹時
250 mg、 1 回
空腹 時
250 mg、
未算 出 :一
態パ
食後
400 mg、 1 回
テ ノホ ビル 製剤 の
注1 )
投 与方 法
17
12
6
27
ー
併 用 薬 の薬 物 動 態 バ ラ メ タの 比
併 用 時 / 単独 投 与 時
(%)(9o%信
頼区間)
( 9 5 1‐1 1 )
100
( 9 2 1‐0 9 )
98
( 8 4 1‐1 3 )
105
( 9 5 1‐1 6 )
102
( 8 9 1‐1 7 )
109
( 8 3 1‐4 4 )
117
138)
(100‐
98
( 1 0 5 1 2 0 ) ( 8 9 1‐0 9 )
( 9 2 l‐1 3 )
( 8 4 1‐1 5 )
32
122
41)
( 1 0 61‐
:29
48)
( 1 1 21‐
147
76)
( 1 2 31‐
32
110
( 9 5 1・2 8 )
1ll
22)
( 1 0 01‐
123
46)
( 1 0 31‐
出不
注) H I V 感 染 患者 に お い て 、 テ ノホ ビル 製 剤 に ア タザナ ビル 3 0 0 m g 及び リ トナ ビ
ル 1 0 0 m g を併 用 した場合 、 ア タザ ナ ビル の A U C 及 び C m m は 、 ア タザ ナ ビル
4 0 0 m g を単独 投 与 した場合 と比 較 して そ れ ぞれ 2 3 倍 及 び 4 倍 上 昇 した。
9.QT間 隔に対する影響
10ヽ“):健
康成 人 60例 を対象 に リル ピビ
リル ピピ リン製剤
リン製剤 25 mg(臨 床 用量)を 1日 1回 反復経 口投与 し、定
常状態時 の QTcF間 隔 に及 ぼす影 響 を検討 した結果 、QTcF
間隔 に対 し臨床的 に有意 な影 響 は認 め られ なか つた (プラ
セ ボ との 差 の 最 大 値 :20 ms)[プ
ラセ ボ 及 び 陽 性 対 照
1回 )を 用 いた無 作為割付 ク ロス
(moxinOxacin 400 mg l日
オ ー バ ー試験]。
なお 、健康成人 にお け る QT/QTC評 価試 験 にお いて 、高用 量
の リル ピビ リン (75 mg及び 300 mg)注)を 1日 1回 反復経
Ｏ Ш﹁
０００ ´００＞ ШＯ 一
゛０一
０ 一 一め︲０ ︶︲マ ゛ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´０００トトヽ０∞０００Ｘ︶
サ キナ ビル/ リ
トナ ビル
びuo mg
l回
150 mg
l 日 2 回 、7 日 間
腸溶剤
ア バ カ ビル
例 数
併 用 薬 の用 量
併 用薬
テ ノ ホ ビル の 楽 物 助 憑 バ ラ メ ー タ の 比
併 用 時 / 単独 投 与 時
(%)(9o%信
頼 区問)
例 数
尿 細管 へ の能動輸 送 に よ り排 泄 され る薬剤 と本剤 を併 用 し
た場合 、 この排 泄 経路 にお け る競合 に よ リテ ノホ ビル 又 は
併用薬 の血清 中濃度 が 上 昇す る可能性 があ る。
テ ノホ ビル 製剤 と主 な薬剤 との併 用 に よる、薬 物 動態 へ の
影響 を下表 に示 す ( 表 9 及 び表 1 0 ) 。
また、表 H に テ ノホ ビル 製剤 とジダ ノシン との相 互作用 を
示す。
口投 与 した とき、 Q T c F 間 隔 の ベ ー ス ライ ンか らの変 化 量 の
プ ラセ ボ との差 の 平 均 値 ( 9 5 % 信 頼 区間 の上 限 ) は それ ぞれ
1 0 7 ( 1 5 3 ) m s 及 び 2 3 3 ( 2 8 4 ) m s で あ つ た。
注) リ ル ビビ リン製剤の承認 された 1 日用量は 2 5 m g である。
臨床成績】
【
14 48週 及 び 96週 時 の 臨床 成 績 の 概 要 (BR:TDF/FrC
ECHO試
例数 ( % )
48週 時
フイ ル ス 宇 的 効 果 ` 1 '
く5 0
HIV I RNA 量
ワイ ル ス 学 的 失 敗
(829)
EFV+
TDF/FTC
344例
(823)
EFV十
TDF/FrC
202例
RPV十
TDF/FTC
204例
(843)
RPV+
TDF′FTC
550例
(817)
EFV+
TDF′TTC
546例
(1/29例 )
8 10/.
l1/135例 ヽ
40%
10/249例 )
(30452例 )
76%
(19/249例
ヽ
イ1/133例 、
`8/119例 ヽ
69%
≧200、く350
≧350
(22/152例 )
68%
17/249例 ヽ
`7/1190m
TLOVR:HIV‐
l RNA■
く50 copies/ml-
９
２
(788)
(49)
151
(748)
(784)
423
(769)
(71)
(60)
422
(773)
５
４
4
0
死 亡
`3ハ330涸 ヽ
て 認 め られ 4 8 週 又
24
RPV7TDF′ 町 C群
317例
24週時
ウイ ル ス 学 的 効 果
く50c
HIV‐:RNA量
ウイ ル ス学 的 失 敗
治療 継 続 群
159例
9370/.
(297/317例)
(143A59例 )
(3/317例 ヽ
(8/1590小
こ[:
有害 事 象 又 は 死 亡 に よ る投 与 中止
注"
他 の理 由及び最後の Hlt_l RNA量 測定値 が
く50∞ DleS mLであることによる投与中止 注"
治 験 薬 を投 与 して い た が 24週 時 の デ ー タが 欠
濁
C D 4 陽 性 リ ンパ 球 数 の ベ ー ス ライ ン か らの 変
。
３
フイ ル ス 学 的 失 敗
(760)
(22)
(55)
H/249例 )
'):ウ
GS―US-264-0106試 験 〕
イ ル ス 学 的 抑 制 が得 られ て い る
HIV‐1感 染患者 476例 を対象 に、 リ トナ ビル を併 用 したプ ロテ
ア ー ゼ 阻害剤及 び 2剤 の NRTIの 投 与 を、RPV/TDF/FTC配 合錠
の 1日 1回 投与 に切 り替 えた際 の 有効性 及 び安全性 を評価 す る
た めの無作為割 付 け、非盲検 の臨床 第 HI相 比 較試 験 を実施 した。
対象 患者 は、過 去 に投 与 した初 めて又 は 2回 目の抗 HIV薬 レジ
メ ンで ウイ ルス 学的失敗 が な い 患者 で 、RPV/TDF/FTC配 合 錠 の
各 有効成 分 に対す る耐性 が な く、本試 験 の 開 始前 6ヵ 月以 上 ウ
イル ス学的 に抑 制 され てい る患者 (HIV‐
l RNA量 が 50 copts/mL
未 満 )と した。 患者 はベ ー ス ライ ン時 に RPV/TDF/FTC配 合掟
に切 り替 え る群 (RPV/TDF/FTC群 :317例 )と 、ベ ー ス ライ ン
時 の 治療 を 24週 間継続 した 後 RPVノTDF/FTC配 合錠 の 24週 間
投 与 に切 り替 え る群 (治療継続群 :159例 )の い ずれ かに 2:1
の割 合 で割 付 け られ た。治療継 続群 の うち 152例 が 24週 後 に
RPV/TDF/FTC配 合錠 に切 り替 えた。24週 時 の臨床 成績 を表 16
に示す。
24週 時 に HIV‐l RNA量 が 50 copts/mL未満 に維持 され てい た患
者 の割合 か ら、治療継 続群 に対す る RPVノTDF/FTC群 の非劣性
が 検 証 され た [投与群 間差 (95%CI):+38%(‐ 16%∼ 91%)]。
1
(43)
(2/29例 )
89%
12/13501)
(824)
死亡
ユL
ワイ ル ス 学 的 効 果
く50
HIV I RNA 量
( 6 / 2 9 例)
197%
は 96週時まで持続
注 2)ウ イルス学的再燃例 (2回連続で HIVl RNA量 く50 coⅢ
e S/1nLが
認めら
れ、その後 48週 又は 96週 までに 2回 連続で HIVI RNA量 ≧50
coptymLが 認められた患者)又 はウイルス学的非抑制例 (48週又は
96週 までに2回 連続 した HIVl RNA量 く50 copies/mLが
認められなか
つた患者)を 含む。
16
(17)
1 0 7 / 1 3 3 例ヽ
(6/29例 )
`110)
有 害 事 象 に よ る投 与
中止
他 の 理 由 に よ る投 与
中止
196/249例 ヽ
` 2 0 5 / 2 4 9 例ヽ
850%
n 3 / 1 3 3 例)
こ
。
゛め¨
め ， ︶∞︲０ 一ｔヽ 一ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´●００トトヽ●∞０００お る ００ ´●０＞ ШＯ 一
Ｏ Шつ
TDF/FTC
346例
験及 び
■R A 肥 試 験 の
■lIRIVT試 験
験
`201/249例
( 1 0 0 / 1 1 9 例ヽ
2 1 5 2ノ4 9 例)
89 1%
`106/‖9例 ヽ
≧50、く200
<外 国臨床 試験 >
C209試 験 (ECHO試 験)及 び C215試 験 (‐ RIVE試 験)161:
抗 HIV薬 の使 用経験 のない HIV l感 染患者 1368例 を対象 とし、
リル ピ ビ リン (RPV)25 mg及
び背 景治療 (BR)の 1日 1回 投
与 と、 エ フ ァ ビレンツ (EFV)600 mg及
び BRの 1日 1回 投与
の 無作 為割付 け、二 重盲検 の 実薬対 照 に よる臨床 第 III相比 較試
験 を 2試 験 実施 した。 両試験 は BRを 除 き同 一 の デザイ ンで あ
TDF/FTCと
り、ECHO試
し、THRIVE試
験 の BRは
験では
TDF/FTC、 ABC/3TC、 AZT/3TCか ら医師 が BRを 選択 した。両
試 験 の 併合解析 において、BRが TDF/FTCの 被 験者数 は、RPV
群 が 550例 、EFV群 が 546例 で あつた。BRが TDF/FTCの 被 験
者 につ いて 、48週 及び 96週 時 の 臨床成績 を表 14及 び 15に 示
す。
48週 時 に HI平 lRNA量 が 50 copleダ
mL未 満 に維持 され ていた患
者 の割 合 か ら、EFV+TDF/FTC群
[824%(450/546例
)]に 対
す る RPV+■ 1/FTC群
[835%(459/550例 )]の 非劣性 が検証
され た [投与群 間差 (95%CI):+10%(‐ 34%∼ 55%)]。
また、96週 時 に HIV‐l RNA量 が 50 copts/mL未 満 に維持 され て
いた患 者 の割合 は、RPV+TDF/FTC群
は 769%(423/550例 )、
EFV+TDF/FTC群
は 773%(422/546例 )で あ った [投与群 間差
54%∼ 46%)]。
(95%CI),04%(‐
ECHO試
≧350
イ
″3170用ヽ
35%
(Hん 17例 )
00/.
00/0
3 1%
(5459例
)
19%
( 3 / 1 5 9) 例
イ
ヒ量 の 中 央 債 ( c d ヽ′
ul)
有 害 事 象 に よ る投 与
中止
(74)
４
４
(81)
TLOVR:HIVl RNA量
(73)
０
８
出 の 理 口 に よ る技 与
中止
(84)
(78)
く50 copies/mlcopies7mLが 2回
連 続 して 認 め られ 48 週 又
回連続
は 96週 時まで持続
注 2)ウ イル ス学的再燃例 (2回連続 で HIV‐l RNA量 く50●OPics/mLが認 め ら
れ 、 そ の後 48週 又 は 96週 ま でに 2回 連続 で HIV‐
l RNA量 ≧50
copお輸正 が認 め られた患者)又 は ウイル ス学的非抑制例 (48週 又は
96週 まで に 2回 連続 した HiVI RNA量 く50 copieshLが認 め られなか
つた 患者)を 含む。
表 15ベ ー スライ ン HIttl RNA Bll、ベ ー ス ライ ン CD4● ILリ ンパ 球数別 、
48週 及 び 96遭 時の ウイル ス学的効果 注° (HIV l RNA量 く50 coPies/mL)
イル ス学的失敗例 こ″ (BR:TDFrFrC
時
RPV+TDF7FTC
550例
スライ ン
=too,ooo
>100,000
Sloo,ooo
EFV+TDF′
TTC
RPV+TDF/FTC
S50例
oplcs/mL)別 ウイ ル ス 学 的 効 果
(●
848%
837%
(2587288例 )
( 2 1 7 / 2 5 6 0 1 ) ` 2 4 12 ′
8 8 例)
767%
8030/●
`201/262例 ヽ
(233/290例 )
182/262例 ヽ
:的失 敗
Ⅳ IRNA量
896%
( 1 2 / 2 8 8 例)
1530/.
` 4 0 / 2 6 2 例)
59%
17/2880い
`/256例 )
59%
17/29001)
≧200、く350
`2067255例 ヽ
` 2 1 6 / 2 9 1 例ヽ
24%
rFt′
'Sヽ例 ヽ
176%
イ
2 2 / 2 9 1 例)
ベースラインCD4暢 性リンパ球数 (cells/uL)別
ウイルス￨
≧50、く200
EFV+TDF′ TTC
546例
15′
29例 ヽ
`23′
298日 ヽ
14/29例 )
711%
(21729例 )
726%
( 1 2 3 / 1 5 2 例)
109/135例)
823%
(108/152例 ヽ
807%
(98/135例 ヽ
4 8 週時にH I V i R N A 量
Ⅲ 以 上の患者、有効性の欠ク
が 5 0 c o‐猛L
ロ。消
失のために試験を中止 した患者、有害事象及び死亡以外の理由で試験
を中止 し中止時点のウイルス量が 50 coplettnL以
上であった患者を含
む。
注 2)1日 日から24週時までのいずれかの時点で有害事象又は死亡のために
試験を中止 し、ウイルス学的データが得 られなかった患者を含む。
注 3)有 害事象、死亡、有効性の欠タロ・消失以外 の理由 (同意撤回、追跡不
能など)で 試験を中止 した被験者を含む。
治 療継 続群 か ら RPVノ羽DF/FTC配 合錠 へ の 切 り替 え 24週 後 に
HIVl RNA量 が 50 co口
eS/mL未 満 で あ った 患者 の割合 は 921%
(140/152例 )で あ り、24週 時 の RPV/TDF/FTC群 は 937%
(297/317例)で あ った。
ま た、
48週 時 に RPV/1DF/FTC群 で HIV‐l RNA量 が 50 coples/mL
未 満 に維持 され てい た患者 の割合 は 893%(283/317例 )で あつ
た。
GS‐US‐264‐
Olll試 験 B):ウ イ ル ス 学 的 抑 制 が得 られ て い る
HIV‐1感 染 患 者 49例 を 対 象 に 、 EFVノη1/FTC配
合錠を
RPVノ■)F/FTC配 合 錠 の 1日 1回 投 与 に切 り替 えた際 の有効性及
び安全性 を評 価す るための非盲検 、非 対 照 の 臨床第 H相 試験 を
実 施 した 。 対 象 患 者 は 、 初 め て の 抗 HIVレ ジ メ ン と して
EFV/TDF/FTC配 合錠 を 3ヵ 月 以 上 投 与 した が EFVへ の忍容性
不 良 の た め他 の レ ジメ ンヘ の 変 更 を 希 望 す る患 者 で 、
RPVノ¶)F/FTC配 合 錠 の各有効成分 に対 す る耐性 がな く、本試験
の 開始前 8週 間以上 ウイ ル ス学的 に抑 制 され てい る患者 (HIVl
RNA量 が 50 copLs/mL未満 )と した。
12週 時及 び 24週 時 で は全 49例 (100%)で ウイ ル ス学的効果
l RNA量 く50 coples/mL)が維持 されて いた。 また、48
(HIV‐
週時 に ウイ ル ス学 的効果 が 維持 され てい た患者 の割合 は、939%
(46/49例)で あ っ た。有効性 に影響 がなかった こ とか ら、EFV
を含 む抗 HIV薬 レジメ ンか ら RPVttDF/FTC配 合錠 へ の切 り替
えにお いて 、用量調節 は不 要 で あ る。
薬効薬理】
【
1.
Ｏ Ш﹁
る ０ お ０ ００ ´００＞ Ш Ｏ 一
︶０あ す 一ｏ︲一 Ｔ ヽ ︶０倒 ´Ｏ Ｎ ´●︿
ぶ ヽ 卜ヾ０∞︵
")ヽ20
作用機序
リル ピ ピ リン :リ ル ピ ビ リンは ジア リル ピ リミジ ン骨格 を
有 し、HIV‐1に 作 用す る NNRTIで ある。 リル ピ ビ リンは 、
HI平 1逆 転 写酵 素 (RT)を 非競合 的 に阻害 し、 ヒ トDNAポ
リメラー ゼ α、β及 び γを阻害 しない。
テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 :テ ノホ ビル ジ ソ
プ ロ キ シル フマル 酸塩 は 、 アデ ノシンー リン酸 の 非環状 ヌ
ク レオ シ ド ・ホス ホ ン酸 ジ エ ス テル誘 導体 で あ る。 テ ノホ
ビル ジ ソプ ロ キ シル フマ ル 酸 塩 か らテ ノホ ビル ヘ の 変 換
に は、 ジエ ス テル の加 水 分解 が必要 で あ り、 その後 細胞 内
酵 素 に よ リ リン酸 化 を受 け、テ ノホ ビル ニ リン酸 とな る。
テ ノホ ビル ニ リン酸 は、HIV‐1逆 転写酵素 の基 質 であ るデ オ
三 リン酸 と競合す るこ と及 び DNAに 取
キシアデ ノシ ン 5'―
HIV l
り込 まれ た後 に DNA鎖 伸長 を停止 させ るこ とに よ り、
逆転写酵 素 の活性 を阻害す る。哺 乳類 の DNAポ リメ ラー ゼ
α、β及 び ミ トコ ン ドリア DNAポ リメラー ゼ γに対す るテ ノ
ホ ビル ニ リン酸 の 阻 害作用 は弱 い。
エ ム トリシ タ ビン :エ ム トリシ タ ビンは 、 シチ ジ ンの合 成
ヌ ク レオ シ ド誘 導 体 で あ り、細 胞 内酵素 に よ リ リン酸化 さ
三 リン酸 とな る。 エ ム トリシタ ビン
れ エ ム トリシタ ビン デー
51-三リン酸 は HI平 1逆 転 写酵 素 の基 質 であ るデオ キシシチ
ジン 5'‐
三 リン酸 と競合す る こ と、及 び新生 ウイ ル ス DNAに
取 り込 まれ た後 に、DNA鎖 伸長 を停止 させ る こ とに よ り、
HlV-1逆 転 写酵素 の 活性 を阻 害す る。哺 乳類 の DNAポ リメ
ラーゼ α、 β、ε及 び ミ トコ ン ドリア DNAポ リメラー ゼ γに
三 リン酸 の 阻害作用 は弱 い。
対す るエ ム トリシ タ ビン ダ‐
=`“)")ヽ 20
抗 ウイル ス作用 (レ ッ
リル ピ ビ リン :T細 胞株 に急 性感 染 させ た野生型 (WT)HIV l
実験室株 の HIBに 対す る リル ピビ リンの 50%有 効濃度 (EC50)
の 中央値 は、0 73 nmo1/L(0 27 ng/mL)で あつた。
リル ピビ リンは HI平 1臨 床 分離株 の group Mに 対 して 007
∼ 1 01 nmoν
L(003∼ 0 37 ng/mL)、group Oに 対 して 288∼
8 45 nmo1/L(106∼ 3 10 ng/mL)の EC50値 を示 した。
リル ピ ビ リンは、NRT1/NtRTI(ア バ カ ビル 、 ジダ ノシ ン 、
エ ム トリシタ ビン 、サ ニル ブ ジ ン及びテ ノホ ビル )、 プ ロテ
ア ー ゼ 阻害剤 (ア ンプ レナ ビル 、ア タザナ ビル 、ダル ナ ビル 、
イ ンジナ ビル 、 ロ ピナ ビル 、ネ ル フ ィナ ビル 、 リ トナ ビル 、
NNRTI(エ フ ァ ビレンツ 、エ ト
サ キナ ビル 及 び tipranavI)、
ラ ビ リン及 びネ ビ ラ ピン)、 融 合 阻害剤 (enfuvinide)及び
CCR5阻 害剤 (マラ ビロク)と の 併用 に よ り相加 作用 を示 し
た。NRTIで あるラ ミブ ジ ン及び ジ ドブ ジン、イ ンテ グラー
ゼ 阻害剤 で あ るラル テ グ ラ ビル とは相加 又 は相乗 作用 を示
した。
テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 :HIV lの 実験室株
及 び臨床分離株 に対 す るテ ノホ ビル の抗 ウイル ス活性 を、ヒ
トリンパ 芽球様細胞 株 、 単球 /マク ロフ ァー ジ初代培養 細胞
及 び末梢 血 リンパ 球 にお い て評価 した。 テ ノホ ビル の IC50
値 は、004∼ 85μMの 範 囲 で あつた。
エ ム トリシ タ ビン :ヒ トリンパ 芽球様細胞株 、MAGl‐CCR5
細胞株及 び末梢血 単核 細胞 を用 いて 、HI平 1の 実験 室株及 び
臨床 分離株 に対す る エ ム トリシ タ ビンの 抗 ウイ ル ス活性 を
値 )は 、
評 価 した。 エ ム トリシ タ ビンの 50%阻 害濃度 (IC5。
00013∼ 0 64 Mμの 範 囲 で あ つた 。
リル ピ ピ リン +テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 +
エ ム トリシタ ビン :リル ピ ビ リン、テ ノホ ビル 及び エム トリ
″ ッ″″ において相乗 的 な抗 ウイ ル
シ タ ビンの 3剤 併用 は、プ
ス 活性 を示 した。
161、
1 91
薬剤耐性
リル ピビ リン :異な る由来及 びサ プ タイプ の WT又 はNNRTI
′
Ю 耐性獲得試 験 において、 リル
耐性 HIV l株 を用 い た ,″ν′
ピ ビ リン耐性株 が 出 現 した。 この 耐性株 で最 も高頻度 で出
現 したア ミノ酸変異 は L1001、K101E、V1081、E138K、V179F、
Y181C、 H221Y、 F227C及 び M2301で あつた。
生物学的 カ ッ トオ フ値 (BCO)を 超 える FC値 [表現型耐性
の指標 で あ る EC50値 の比 (各種 分離株 に対す る EC50値/WT
HIV‐1株 に対す る EC50値 )]を 示 した株 を、 リル ピ ビ リン耐
性 とした。
テ ノホ ビル ジ ソプ ロキ シル フマル 酸塩 : テ ノホ ビル に対す
ッj " 試 験 に よ り選択
1 分 離株 を j ″
る感 受性 が低下 した H I V ‐
した結果 、これ らの ウイル ス は逆転 写酵素遺伝子 に K 6 5 R 変
異 が発現 してお り、テ ノホ ビル に対す る感 受性 が 3 ∼4 倍 低
下 していた。
エ ム トリシ タ ビン : ル ッ
ッ
ッ
″″ 及 び J ″
プ
οにお いて エ ム トリシ
タ ビン耐性 H I V l 株 を得 た。 これ らの分離株 の遺伝 子型解
析 に よ り、 エ ム トリシ タ ビ ン に対 す る感 受 性 の 低 下 と、
HIV‐
1 逆 転写酵 素遺伝 子 の M 1 8 4 V / 1 変 異 との間 に関連性 が
認 め られ た。
テ ノホ ビル ジ ソプ ロキ シル フマル 酸 塩 十 エ ム トリシ タ ビ
プ
′
Ю での併用 に よ
ン : エ ム トリシ タ ビン とテ ノホ ビル の f ″ッ
1 株 を選択 した。
り、両剤 に対す る感 受性 が低 下 した H I V ‐
これ らの分離株 での遺伝 子 型解 析 の結果 、 ウイ ル ス 逆 転写
酵素遺伝子 に M 1 8 4 V / 1 及び ( あるいは) K 6 5 R 変 異 が認 め ら
れ た。また、テ ノホ ビル に対す る感 受性 が低 下 し K 7 0 E 変 異
1 株 にお いて 、アバ カ ビル 、 エム トリシ
が認 め られ た H l V ‐
タ ビン、テ ノホ ビル 、 ラ ミブ ジ ンに対 す る感 受性 のわ ず か
な低 下が認 め られ た。
リル ピビ リン十テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸 塩 +
エ ム トリシタ ビン ( 未治療 の H I 平 1 感 染患者) : ラ ミブ ジン
/ エム トリシ タビン関連 耐性 が 出現 した患者 数 に ついて 、 エ
フ ァ ビレン ツ投 与 中 よ りも、リ ル ピビ リン投与 中 の ウイ ル
ス学的失敗例 の 方が多 かつた。
J″
′ 及 び , ″ッ
ルοでの検 討結 果 か ら、ベ ー ス ライ ン時 に
ル ッ
K65R、 K70E、K101E、 K101P、 E138A、 E138G、 E138K、 E138Q、
E138R、 V179L、 Y181C、 Y18H、 Y181V、 M1841、 M184V、
Y 1 8 8 L 、H 2 2 1 Y 、F 2 2 7 C 、M 2 3 0 1 及 び M 2 3 0 L 、L 1 0 0 1 + K 1 0 3 N
のア ミノ酸 変異 を有 す る株 は、本剤 の抗 ウイル ス効 果 に影
響 を及 ぼす 可能性 が あ る と考 え られ た。
リル ピビ リン製剤 の 第 Ⅲ 相試 験 ( C 2 0 9 試験及び C 2 1 5 試 験)
で背景治療 にテ ノホ ビル/ エム トリシ タ ビン製剤 を投 与 され
た患者 を対象 と した 4 8 週 目の併合 耐性解析 では、耐性解析
集 団 中 で ウイル ス学 的失敗 例 は 6 2 例 認 め られ 、この うち 5 4
例 の 耐性 情報 が得 られ た。 解 析 結 果 よ り、高頻 度 に出現 し
K101E、
E138K/Q、
V901、
た N N R T I 耐 性関連 のア ミノ酸変 異 は、
Y 1 8 1 C 、V 1 8 9 1 及 び H 2 2 1 Y で あ つた。 しか し、ベ ー ス ライ
ンにお ける V 9 0 1 及 び V 1 8 9 1 変 異 は効果 に影響 はなか つた。
リル ピビ リン治療 中は、E 1 3 8 K 変 異 ( 多くは M 1 8 4 1 変 異 を
伴 う) が 最 も高頻度 に認 め られ た。 治療期 間 中に 3 例 以 上
の患者 で認 め られた N R T I 耐 性 関連 変異 は、K 6 5 R 、K 7 0 E 、
M 1 8 4 V / 1 、K 2 1 9 E で あ つた。
リル ピ ビ リン群 にお いて 4 8 週 間 を通 して 、ベ ー ス ライ ン
の ( 2 6 2 例中 2 9 例 )
H I I I R N A 量 > 1 0 0 , 0 0 0 c o p i e s / m L患者
Lの
l R N A 量 ≦1 0 0 , 0 0 0 c o p l e s / m患
よ りもベ ー ス ライ ン H I V ‐
者 ( 2 8 8 例 中 5 例 ) の 方 が 、耐性 関連変異及 び/ 又は リル ピ
ビ リンに対す る表現 型 耐性 が 出現 した患者 数 は少 なか った 。
リル ピビ リンに対す る耐性 が発 現 した患者 にお い て、 ベ ー
ス ライ ン H Ⅳ - l R N A 量 ≦1 0 0 , 0 0 0 c o p t s / m L患者
の 5例 の う
>100,000
ち の 2例 及 び ベ ー ス ラ イ ン HIV‐l RNA量
coples/mLの 患者 29例 の うち の 28例 で、他 の NNRTIに 対す
る交差耐性 が認 め られ た。
リル ピビリン+テ ノホ ビル ジ ソプ ロキシル フマル酸塩 +エ ム
トリシタ ビン (既治療 の HIV‐1感 染患者):GS―US-264-0106試
験で本剤へ の切 り替え後に遺伝子型及び表現型耐性 のデー タが
得 られた患者数は、ベ ー ス ライ ン時に本剤 に切 り替 えた患者で
は 317例 中 7例 、24週 時に本剤 に切 り替えた患者では 152例 中
0例 であつた。耐性解析の結果、ベ ー ス ライン時の本剤 へ の切
り替 えの後 に遺伝 子型及び/又は表 現型耐性 の発現が認 め られ
た患者数は、切 り替え後 24週 までが 2例 、切 り替 え後 48週 ま
でに 2例 追加 され 、合計 4例 であつた。主に発現 したア ミノ酸
逆転写酵素におけるM184VA及 び E138K変 異 であった。
変異は、
全例でテノホ ビル に対す る感受性 を維持 していた。
ベー ス ライ ン時に K103Nの hlNRTI関 連 ア ミノ酸変異が認 めら
れた 24例 の うち、ベー ス ライ ン時 に本剤 に切 り替 えた群 18例
中 17例 では本剤へ の切 り替え後 48週 まで、ベー ス ライ ン時の
治療 を継続 した群 6例 中 5例 では本剤へ の切 り替え後 24週 まで
ウイル ス学的抑制が維持 された。
GS―US‐264-01H試 験で EFV/TDF/FTC配 合錠 か ら本剤 に切 り替
えた 49例 全例に、48週 の投与期間を通 して耐性 の発現は認 め
られなかつた。
191、
2つ
、2つ
4.交 差耐性 “)ヽ
ビ
ル ピビ リンは、RTに K103N及 び Y181C
ピ
:リ
ル
リン
リ
等 の NNRTI耐 性 関連 ア ミノ酸 変 異 を 1個 導入 した 67株 の う
ち 64株 (96%)に 抗 ウイ ル ス 作 用 を示 した。 リル ピビ リン
i ne Hydrochioride(JAN)
(JAN)、Rilpiv■
2‐
Cyanoetteny]-2,6-dmcthyいhenyl}amm。)
化学名 :4-{[4‐
({4‐
[(lo‐
chloride
pyrimidin-2-yl]aminO}berLZOnirile monchydЮ
分子式 : C 2 2 H 1 8 NH6C・I
分子量 : 4 0 2 8 8
CH3
性 状 :白 色の粉末
溶解性 :メ タノール 58 mg/mL
エ タノール 067 mg/mL
水
001 mg/mL
融 点 :約 250℃ (分解)
分配係数 :ЮgP=486(1-オ クタノール/pH 70リ ン酸緩衝液)
くテ ノホ ビル ジ ソプ ロキシル フマル 酸塩 >
一 般 名 : テ ノ ホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマ ル 酸 塩 T e n O f o v i r
DisoproxJ Fumarate
―
化学名 :Bis(iSOpropoxycarbonyloxymethyl){[(lR)-2(-6-amino-9〃
purin-9-yl)-1-mCthylethoxy]mcthyl}phOSphonate
monofumaratc
404
分子式 : C 1 9 H 3 0 N 5 0 1C04PH・
分子 量 : 6 3 5 5 1
化学構 造式 :
曝
た0/1‐
0´・
0・
“
°‐/° ・ 喘 ` 回
7° 了
アン.レ
〈
14H
″
鯛
レ
ＩＨ
有効成分に関する理化学的知見】
【
< リ ル ピ ビ リン塩酸塩 >
一般名 :リル ピビ リン塩酸塩
Ќ
qi阜NOi
化学構造式 :
Ｈ Ｉ一
︶め¨
め ︶ ︶０︲０ 一ｔヽ ゛ＯＮ ´Ｏ Ｎ ´００ゆトトヽ０∞０００Ｘ︶
０〇一 ´０一＞ ШＯ 一
Ｏ Шつ
へ の 感 受 性 の 低 下 を も た ら した 単 一 の ア ミ ノ酸 変 異 は
K 1 0 1 P 、Y 1 8 H 及 び Y 1 8 1 V で あ つた。 K 1 0 3 N の ア ミノ酸変
異 は、 単 一 で リル ピ ビ リンに対す る感 受性 が低 下 しなか つ
た が、K 1 0 3 N 及 び L 1 0 0 1 の二 重変異 で は、 リル ピビ リンに
対 す る感 受性 が 7 倍 低 下 した。Y 1 8 8 L 変 異 に よ り、 リル ピ
ビ リン に対す る感 受性 が臨床 分離株 と比 べ て 9 倍 、部位 特
異 的変 異株 に比 べ て 6 倍 低 下 した。
エ フ ァ ビ レンツ及 びネ ビ ラ ピンの どち らか 一 方若 しくは両
方 に耐 性 を示す 4 7 8 6 株 の H I V ‐
1 組 換 え型 臨床 分離株 の うち
6 2 % の 株 は、 リル ピビ リンに対 して感 受性 を維持 ( F C 値 ≦
BCO)し ていた。
テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キシル フマル 酸塩 : K 6 5 R 、 K 7 0 E 変 異
に よ り、 ア バ カ ビル 、 ジダ ノシ ン 、 ラ ミブ ジ ン、 エ ム トリ
シ タ ビン、テ ノホ ビル に対す る感 受性 が低 下す るが、 ジ ド
ブ ジ ン に対す る感 受性 は維持 され る。
R T に M 4 1 L 又 は L 2 1 0 W を 含 む 3 つ 以上 のチ ミジン系薬剤耐
性 関連 変 異 が存在す る H I t t l 感
染 患者 で は、テ ノホ ビル ジ
ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 に対す る応 答 が低 下 した。
T 6 9 S 変 異 の 後 に 2 ア ミノ酸 が挿入 され る R T 変 異 を有す る
1 で は、テ ノホ ビル に対す る感 受性 の低
多剤 N R T I 耐 性 H I V ‐
下が認 め られ た。アバ カ ビル / エム トリシ タ ビン/ ラミブジ ン
1 患 者 に対す るテ
耐性 に関連す る M 1 8 4 V 変 異 を有す る H I V ‐
ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸 塩 の ウイ ル ス 学 的応 答
は低 下 しなか った 。
K 1 0 3 N 、 Y 1 8 1 C 又 は リル ピビ リン関連変 異 を持 ち N N R T I に
1 は 、テ ノホ ビル に対 して感受性 を示
対 し耐 性 を示す H I V ‐
した。
エ ム トリシ タ ビン : エ ム トリシタ ビン耐性 株 ( M 1 8 4 V / 1 ) は
ラ ミブ ジ ン及 び ザル シ タ ビン に対 して交差 耐 性 を示 した が、
ジダ ノ シ ン、サ ニル ブ ジ ン、テ ノホ ビル 、 ジ ドブ ジ ンに 対
して は プ
″ッ
プ
′
″
οで感 受性 を維持 した。 サ ニ ル ブ ジンに対 す る
感 受性 低 下 を もた らす変異 、 ジ ドブ ジ ン関連 変異 ( M 4 1 L 、
D 6 7 N 、 K 7 0 R 、 L 2 1 0 W 、 T 2 1 5 Y / F 、K 2 1 9 Q / E ) 又 はジダ ノシ
ン関連 変異 ( L 7 4 V ) を 有す る ウイル ス は、 エ ム トリシタ ビ
ンに 対 す る感 受性 を維 持 した。 非核 酸 系逆転 写酵 素 阻害薬
耐性 と関連 づ け られ る K 1 0 3 N 変 異 を有す る H I 平1 は 、 エ ム
トリシ タ ビンに対 して感 受性 を示 した。
リル ピ ピ リン+ テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸塩 十
エ ム トリシタ ビン ( 未治療 の H I 平 1 感 染 患者 ) : リ ル ピビ リ
ン耐性 H I V l 変 異株 とテ ノホ ビル 又 は エ ム トリシタ ビン と
の 交 差 耐性 、及 び テ ノホ ビル 耐性 又 は エ ム トリシ タ ビン耐
性 変 異 株 と リル ピ ビ リンの間 に明 らか な交差 耐性 は示 され
てい ない。
リル ピ ビ リン製剤 の第 Ⅲ 相試験 ( C 2 0 9 試験及 び C 2 1 5 試験)
で 背 景 治療 にテ ノホ ビル / エム トリシタ ビン製 剤 を投 与 され
た患者 を対象 と した 4 8 週 目の併合 耐性解析 では、耐性 解析
対象 集 団 に ウイ ル ス 学的 失敗 時 の 表 現型 耐性 のデ ー タが得
られ た 5 4 例 、エ ム トリシタ ビン に対す る感 受性 が低 下 した
3 7 例 、リル ピビ リンに対す る感 受性 が低 下 した 2 9 例 及 びテ
ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸 塩 に対 す る感 受 性 が低
下 した 2 例 が含 まれ てい た。 これ らの 患者 の うち、 ラ ミブ
ジ ンに 対す る感 受性 の低 下が認 め られ た患者 は 3 7 例 、エ ト
ラ ビ リン耐性 は 2 8 例 、 エ フ ァ ビ レンツ耐性 は 2 6 例 及びネ
ビラ ピン耐性 が 1 2 例 に認 め られ た。アバ カ ビル 及び/ 又はジ
ダ ノシ ンに対す る感 受性低 下を示 した症 例 も認 め られ た。
リル ピ ビ リン + テ ノホ ビル ジ ソプ ロ キ シル フマル 酸 塩 +
エ ム ト リシ タ ビ ン ( 既 治 療 の H I V ‐
1感 染 患 者 ):
GS‐
U S ‐2 6 4 ‐
0 1 0 6 試験 で本剤 が投 与 され た 4 6 9 例 の うち 4 例
で、 リ ル ピ ビ リン、テ ノホ ビル 又 は エ ム トリシタ ビンの う
ち少 な くとも 1 有 効成分 へ の感 受性 の 低 下 が認 め られ た。
この うち 4 例 す べ てで エ ム トリシタ ビンヘ の感 受性低 下が
認 め られ 、2 例 で リル ピビ リンヘ の感 受性 低 下が認 め られ た。
エ ム トリシタ ビンに 耐性 を示 した患者 は 、 ラ ミブ ジ ンに対
して も耐性 を示 した。 リル ピビ リンに耐性 を示 した患者 で
は、他 の N N R T I ( エ フ ァ ビレンツ 、ネ ビ ラ ピン、d e l a v i r d i n e )
に対 して交叉 耐性 を示 した が、 エ トラ ビ リンに対 して は 2
例 中 1 例 で感受性 が維持 され た。
喘
性 状 :白 色 ∼ オ フホ ワイ トの結 晶性 の粉末
691 mg/mL
溶解性 :メ タノール
水
134 mg/mL
ジエ チル エーテル く 01 mg/mL
融 点 :112∼ H9℃
分配係 数 : l o g P = 1 2 5 ( 1 - オクタ ノー ル/ p H 6 5 リン酸塩緩 衝液)
くエ ム トリシ タ ビン>
一般名 : エ ム トリシタ ビン E m t n c i a b i n c
_ 1 _ [ ( 2 R , 52S()‐
5‐
nuor。
h‐
ydrOXymcthyl)―
化 学名 : 4 - A m i n o ‐
1 , 3o‐
x a t h i o l a n - 5 - y I ] p y r i m i Dd ‐
iOnn-e2 ( l 力
分子式 : C 8 H 1 0 F N 1 0 1 S
分子 量 : 2 4 7 2 5
化 学構造式 :
IW,
メ
Ю 。(7「
Hく
l汽
性 状 :白 色 ∼ オ フホ ワイ トの粉末
溶解性 :水
112 mg/mL
アセ トニ トリル 4 mg/mL
酢酸イ ソプロピル 03 mg/mL
融 点 :約 155℃
分配係 数 :logP=-043(1‐ オ クタノール/水)
包装】
【
コムプ レラ配合錠 :30錠 (バラ、乾燥剤入 り)
主要文献及び文献請求先】
【
〈
主要文献〉
1)リ フ ァ ンピシン とリル ピビ リンの相互作用 (社内資料 I MC278-C108)
2)オ メプ ラゾール とリル ピビ リンの相互作用 (社内資料 7 MC278‐
CH4)
3)リ フ ァプチ ン と リル ピビ リンの相互作用 (社内資料 TMC278-IFD 1003)
4)フ ァモチジ ンと リル ピビ リンの相互作用 (社内資料 TMC278‐C140)
5)メ サ ドン とリル ピビ リンの相互作用 (社内資料 TMC278‐C121)
6)BenabOud,S,et al:An―
crob Agents Chelnother,SS,1315,20H
7)リ ル ピビ リンの薬物動態の検討 (社内資料 TMC278‐lFD4005)
8)リ ル ピビ リンの薬物動態の検討 (社内資料 TMC278‐C145)
9)ソ ル ピビ リン/テノホ ビル ジ ソプ ロキシル フマル 酸塩/エム トリシタ ビ
ン配 合 錠 を用 いた 薬 物 動 態 に及 ぼ す食 事 の 影 響 の 検 討 (社 内 資 料
GS‐US‐
264‐
0112)
10)リ ル ピビ リンの蛋 白結合 に関す る検討 (社内資料 TMC278‐NCH2)
H)リ ル ピビ リンの代謝 に関す る検討 (社内資料 TMC278-NC141)
12)リ ル ピビ リンの薬物動態 の検討 (社内資料 TMC278‐Cl19)
13)リ ル ピビ リンの薬物動態の検討 (社内資料 TMC278‐C130)
i4)リ ル ピビ リンの QT間 隔 に対す る作用 (社内資料 TMC278-C152)
15)リ ル ピビ リンの QT間 隔に対す る作用 (社内資料 TMC278-C131)
16)リ ル ビビ リン とエ フ ァ ビレンツの初回治療 HIV‐
1感染 患者 に対す る臨床
成績 (社内資料)
テノホビル ジソプロキシルフマル詢 エム トリシタビ
17)ソ ルピピリンノ
ン配合彙 のウイルス学的抑制が得 られているHIV‐
1感染患者に対する臨
US‐
264Юlt16)
床成績 (社内資料 GS‐
18)リ ルピビリン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩/エム トリシタビ
ン配合腱のウイルス学的抑劇 が得 られているHIV‐
1感染患者に対す る臨
OHl)
US‐
264‐
床成績 (社内資料 GS‐
19)AzlJL H,et」 :AllmlcrOb AgentB Chmotler,54,718,2010
16464X105343)
20)リ ルピピリンの作用機序 (社内資料 ηκν8‐
21)Sぬ h」 ,RF,et」 :A面 面crob Agm●Chmodler,36,2423,1992
AVm
22)リ ルピピリンの抗 ウイルス作用 (社内資料 TMC278‐Ⅳ2‐
N u d 乱扇 d B , 2 Q 1 0 2 5 , 2 1 X l l
2 3 ) M I e r . M D " e t 」: N u c l 面
■ Nuc―
｀
依 餞請求先 ・製品情報お聞い合わせ先)
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求 ください。
ヤンセンファ…マ株式会社 メ ディカルインフォメーションセンター
5‐
2
∞65 東 京都千代田区西神田 3‐
〒101‐
フ リーダイヤル 012C"3‐
62"
FAX 03‐ 4411‐
5031
受付 時間 力 ∞ ∼ 1 ■4 0 ( 土 。日 ・祝 日を除 く)
一０¨
め ， ︶０お 〓 ユ ■ ＯＮ ′Ｏ Ｎ ″●Ｏｐ 腱 ３ ● ０ ●璽理δる０ ● ″●０ ンШＯ Ａ ︼Ш ﹁
い
ーー
"ア
即
-10¨
―
鰯en7
脚
(新聞発表用)
① ②
カンサイダス′
点滴静注用 50mg
カンサイダス点滴静注用 70mg
1
販売名
2
一般名
カ ス ポ フ ァ ンギ ン酢酸塩
3
申請者名
MSD株 式会社
成分 ・含量
① lバ イアル中にカスポファンギン酢酸塩を 60.6mg(カス
ポファンギンとして 54.6mg)含有する注射剤 1)
② lバ イアル 中にカスポファンギン酢酸塩を 83.9mg(カス
ポファンギンとして 75.6mg)含有する注射斉11)
1)市 のバ
イアル製剤には、調製時 の損失を考慮 し、表示量
販
に対 して過量充てんされている。
4
用法 ・用 量
<成 人 >
1.真菌感染 が疑われ る発熱性好 中球減少症
通常、成共には カ スポ フ ァンギ ン として投与 初 日に70mgを 、投
与2日 日以降は50mgを 1日1回投与す る。 本剤 は約 1時間 か けて緩
徐 に点滴静注す る。
2.カ ンジ ダ属又はア スペ ル ギル ス属 による下記の真菌感染症
・食道 カ ンジダ症
通 常 、成共には カ ス ポ フ ァ ンギ ン と して50mgを 1日 1回 投与す
る。本剤 は約 1時間 か けて緩徐 に′
点滴静注す る。
・侵襲性 カ ンジ ダ症、ア スペ ル ギル ス症
通 常、成共には カ スポフ ァ ンギ ンとして 投与初 日に70mgを 、投
与2日 日以降は50mgを 1日1回投与す る。 本剤 は約 1時間 か けて緩
徐 に点滴静注す る。
<小 児 >
真菌感 染 が疑 われ る発熱性好 中球減少 症 、 カ ンジ ダ属又 はア ス
ぺ′
ヒゴ ル ス 属 に よ る食 道 カ ンジ ダ症 、侵 襲性 カ ン 2ダ 症 ゝ ア ス
ペ ル ギル ス症
通 常 、 カ ス ポ フ ァ ンギ ン と して投 与 初 日に 70mg/m2(体
表而
積)を 、投与 2日 日以降は 50mg/m2(体 表面積)を 1日 1回 投
与す る。
_本 剤 は約 1時 間 かけて緩徐 に点 滴静注す る。 なお、1日
1回 50mg/m2(体 表面積)の 投与で効果不十分の場合 には、1
日 1回 70m2/m2(体 表面積)ま で増量することができる^い ず
れ の 場 合 1 ) 1 日 用 量 と して 7 0 m g を 超 え な い こ と^
6
効能 。効果
(下線部追力日、取 り消 し線部削除)
1.真菌感染 が疑われ る発熱性好 中球減 少症
2.カンジ ダ属又はア スペ ル ギル ス属 に よる下記 の真菌感染症
・食道 カンジダ症
・侵 襲性カ ンジ ダ症
・ア ス ペ ル ギル ス症 (侵襲性 アスペ ル ギル ス症 、慢性壊 死性
肺 アスペ ル ギル ス症、肺 アスペ ル ギ ローマ )
(変更な し)
7
1備
考
警
42ヴ
承
曽
覧
量
進
Fス
「
藝
冥
層
臭
響
誓
量
署
議
貌
Xf手̀
。
] する用法
1會 用量について申請 したものである。
添付文書 (案)を 別紙 として添付。
添付 文書 (案)
※※2 0 1 4 年1 2 月改言
T ( 第 5 版)
※2 0 1 4 年8 月改訂
日本標準商」1 分類 番号
876179
50m2ノ ｀イアル
キャンデ ィン系抗真菌剤
劇薬
処方箋医 葉品 : 注 意 ― 医師 等 の 処 方姜
‐
によ り使用 ‐
すること
貯法 : 2 ∼8 C
使用期間 : 2 年
使用期限 : 外 箱に表示
承認番号
レ
フ
Om2/｀ イアノ
224011ANIX00036000
薬価収載
2 0 1 2 年4 月
販売 開 始
2 0 1 2 年4 月
J際 誕生
20001三 12′l
・
カンサ イダス 点滴静注用5 0 m g
・
カンサ イダス 点滴静注用7 0 m g
CANCIDASn forlntravenous Dnp lnfusiOn 50mg,70mg
注射用カスポファンギン酢酸塩
$mso
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)】
の投 与が適切 と判断 され る症例についてのみ実施す
の成分に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
本斉」
ること。
(3)発 熱性好中球減少症 に投 与す る場合には、投 与前に適
切な培養検査等 を行 い 、起炎菌を明 らかにす る努力を
組成 ・性状】
【
カンサ イ ダス●
販売名
斉形
有 効成 分 の 名称
カスボ フ ァ ンギ ン酢 酸塩
含量i ' ( カ スボ ファンギ
ンとして)
添加
物こ
カンサイ ダ スC
点滴 静 注用
点滴 静 注用
50mg
70m2
ヾイ アル
54 6mg
75 6mg
精製 白糖
39 0mg
54 0mg
D--? > = l--/V
260111g
36.0mg
2 Omg
27mg
水酢 酸
水酸 化 ナ トリウ
ム
必要性 を検討す るこ と。
2侵 襲性 カンジダ症
カンジダ血症 、腹腔内膿瘍 、腹月
英炎、胸腔内感染以外に
おける検討は行われ ていない 〔 「
臨床成績Jの 項参照〕
3侵 襲性 ア スベルギル ス症
他 の治療が無効あるい は忍容性 に問題 がある患者に本剤
の使用 を考慮すること.
用法 ・用量】
【
< 成 人>
適量
適量
511-70
陛状
行 うこと,起 炎菌が判 明 した際には、本斉1投与継続 の
白色の塊 又は粉末
注) 各 バ イアル には調製時の損失を 考慮 し、カスホ フ ァンギ ン及 び添
加物 が過 h t 充填 され ている 最 終溶解液に￨ ま5 0 m 8 又 は 7 0 m g 相
当量 の カ スホ フ ァ ンギンがそれぞれ 含 まれ てい る
効能 ・効果】
【
1真 菌感染が疑われ る発熱性好中球減少症
2カ ンジダ属又はアス ペルギルス属による下記の真菌感染
症
・食道 カンジダ症
・侵襲性 カンジダ症
・ア スペ ル ギル ス症 (侵襲性 ア スベル ギル ス症 、慢性壊死
性肺ア スベル ギルス症、肺 アスペ ル ギ ローマ)
< 効 能 ・効果に関連する使用上の注意 >
l 真 菌感染 が疑われ る発熱性 女
l 中球減少症
( 1 ) 本剤 は以下の3 条件 を満たす症例に投与す ること。
・1 回の検温で3 8 ℃以上の発熱、又は1 時間以 L 持 続
す る3 7 5 ℃以上の発 熱
・好 中球数が5 0 0 / m m l 未 満 の場合、又は ￨ , 0 0 0 / m m 3
1 3に減少す
未
未満 で5 0 0 / 1 1 1 1 1満
ることが予測 され
る場合
・適 切な抗菌薬投与 を行 つて も解熱せず、抗真菌 薬
の 投与が必要 と考え られ る場合
熱性
好中球減少症 の患者への投与は、発熱性好 中球
(2)発
減少症 の治療 に十分な経験 を持 つ医師 の t ) とで、本剤
1 真 菌感染が疑われ る発熱性 好中球減少症
通常、カ スポ ファンギン として投 与初 日に7 0 m g を 、投与2
日日以降は5 0 m g を 1 日1 回投 与す る。本剤は約 l 時間かけて
緩徐 に点滴静注す る.
2 カ ンジダ属又はアスペルギルス属 による下記の真菌感染症
・食道 カンジダ症
通常、カスポフ ァンギン と して5 0 m g を 1 日1 回投与す る。
本剤は約 1 時間かけて緩徐 に点滴静注す る。
・侵 襲性 カンジダ症 、 ア スベ ルギルス症
通常、カスホファンギン として投与初 日に7 0 m g を 、投
与2 日 日以降は5 0 m g を 1 日1 回投与す る。本剤 は約1 時間
かけて緩徐 に点滴静注す る。
<小 児>
真菌感染が疑われ る発熱性好中球減少症 、カンジダ属
又はアスペルギルス属 による食道カンジダ症 、侵襲性
カンジダ症、アス ペルギルス症
通常、カスボファンギン と して投与初 日に7 0 m A / m 2 1 体
表 面積) を 、投与2 日 日以降は5 0 m g / m 2 ( 体 表面積) を
1 日1 回投 与する。本剤 は約 1 時間かけて緩徐 に点滴静注
す る。 なお、1 日1 回5 0 m g / m 2 ( 体 表面積) σ) 投与で効
果不十分の場合には、1 日l L H n 7 0 m g 2/ (里体 表面積) ま
で増量する ことができる。 いずれ の場合 t ぅ
1 日用量 とし
て7 0 m g を超えない こと.
< 用 法 ・用量に関連する使 用上 の注意 >
1 本剤 の投与期間は患者 の 臨床症状、効果等に基づ き決定
し、治療上必要な最小限 の 期間の投与に とどめ ること。
Q
connoo"orr
添付 文 書 ( 案)
臨床成績」 の項参照〕
〔「
2 成 人に対 しては、下記の点に注責す ること^
(1)中等度 の肝機能障害を伴 う患者 に対 しては、下表 を目安
「
に本剤の用量調節 をす ること。 〔
薬物動態」 の項参照〕
効能 ・効果
Child―
Pugh
ス コア
発熱性好 中球減少症、
食道
侵襲性 カンジダ症 、
カ ンジダ症
アスペ ル ギル ス症
7 ∼9
35mgを
( 中等度)
1日 1回
投与初 日に7 0 m g 、
投与2 日 目
以降 は3 5 m R を 1 日1 回
g h ス コア5 ∼6 ) を 伴 う患者
軽度 の肝機能障害 ( C h i lPdu―
に対 しては通常の用量 を投与す るc
―
P u g l l スコア1 0 以上) を 伴 う患
重度 の肝機能障害 ( C h i 日
の投与経験が ない。
者 に対 しては本斉り
( 2 ) エファビレンツ、ネ ビラビン、 リフ ァン ビシン、デキサ
メタゾン、フT ニ トイ ン、カル バマ ゼ ピン ル本斉1 を併用
こと。1 日1 回用量が5 0 m g 又 は3 5 m g の場合 には 、必要に応
じて希釈液 を1 0 0 m L に減 じて用いることがで きる。
点滴静 注液 の 調製法
調製 に用
1日1ロ
ヨ い るバイ
アル と本
用量
十
数
70mg
バ イ アル
1本
7Omg
50mg
バ イ アル
2 本‡
50nlg
す る場合、本剤7 0 m g の 1 日1 回投与 を検討す ること。〔「
相
互作用 」及び 「
薬物動態J の 項参照〕
3 小 児に対 しては、下記の′
はに注意す るこ とで
(1)3ヵ月未満 の患者では血中濃度 が高 くな る可能性がある
の で、3ヵ月未満 の患者 に投与す る際 は減量 を考慮す る
こと。 〔「
薬物動態Jの 項参照〕
(2)小児 の肝機能障害患者に対す る検討 は行われ ていない。
(3)エフ ァ ビレンツ、ネ ビラピン、 リフ ァン ピシン、デキサ
メタゾン、フェニ トイ ン、カル バマゼ ピン と本斉」
を併用
す る場合、本剤70mR/m2の 1日1回投与を検討す ること。
なお、1日用量 として70mgを 超 えない こと。〔「
相互作用J
及び 「
薬物動態」 の項参照〕
4本 斉1の調製 に際 しては、ブ ドウ糖 を含む希釈液 を使用 し
な い こと。 〔
本剤はブ ドウ糖 を含む希釈液 中では不安定
である。〕
5本 剤 の投与に際 しては、他 の薬物 と混合 しない こと。ま
た、他剤 と同 じラインで同時 に,点
滴静注 を行 わない こ
と。他斉」と連続注入す る場合 には、本剤の投与前後にラ
イ ンを生理食塩水 又は乳酸 リングル液 でフラ ッシュす
る こと。 〔
他 の薬物 と混合 した場合及び他剤 と同 じライ
ンで 同時に点滴静注 を行 った場 合のデー タはない。〕
く点滴静注液の調製法>
1成 人
( 1 ) バイアル中の本剤の溶解 :
バ イ アルを常温に戻 し、本品 1 バイアル ( 7 0 m g バイアル又
は5 0 m g バ イアル) に、
生理食塩 液 あるいは注射用水 1 0 5 m L
35mg
( 中等
度肝機
能障害
用)
点滴静注
用バ ッグ
又はボ ト
ル ヘ添加
す る本剤
の溶液量
希釈後 の本剤 の濃度
通常の調製 希釈 液 を減星
去 (250mLの した調製法
希釈液に本 (100mLの 希
剤溶液を添 釈液 に本剤溶
加)
液 を添加)
10mL
028
mg'/mL
推奨 しない￨
14mL
0.28
mg,/mL
推 奨 しない‖
70mg
バ イア ル
1 本§
7mL
0.20
ntg,/ mL
0.47
ng,/mL
50mg
/:4 7 tv
l4{
10mL
020
mg/mL
047
mg,/mL
5mL
0.14
mg,/mL
0.34
mg'/mL
7mL
014
mg'/mL
0.34
mg,/mL
70mg
バ イ アル
1本
50mg
バ イ アル
1本
+70mgバ
イ アル 、50mgバ イア ルのいず れ を用い る際 も、バ イア ル
中の 本剤 の 溶解 には生理 食塩液 あるいは注射用水 を10 5mL用い
る こ と。
:70mgバ イア ル が利用 できない場合 には、50mgバ イ アル2本 を用
いて 1日1回用量70mgの 点滴 静注rltを
調製す ることが で きる。
.50mgバ イ アルが利用で きな い場合 には、70mgバ イア ル 1本を用
いて 1日1回用 量50mgの 点滴静注液 を調製す るこ とがで きる。
1 100mLの 希 釈液 を用いた調製法 は推 奨 しない。調製 後 の 最終濃度
が0 5mg/mLを
超えな い こと。
2小 児
(1)患者 の体表面積 (BSA)に 基 づ く1日1回の用量 の計算
本剤投与前 に患者の体表面積 (BSA)に 基づい て用量 を計
MostdLr式によるBSAの 算出方法は、【
算す る。〔
薬物動態】
の項参照〕
投与初 日の用量 (m負
)は 、BSA(m2)x70m負 /m2で 計算
し、投与2日 日以降の用量 (mA)は 、BSA(miュ ⊇艶咀∠
m2で 計算す る。
ただ し、投 与初 日及び投与2日 日以降の1日用量 は、患者毎
に計算 された用量に関わ 伊
ぅ
ず 70moケ 招 夕ない 「ル_
を注入 し、ゆ っ くりと振 り混ぜ て粉末状の本剤 を完全に溶
解 させ る。バ イアル 中に溶解 した本剤 の溶液が混濁又は沈
殿 している場合はその溶液 を使 用 しない こと。本剤 の溶解
後 の 濃度 は、7 2 m g / m L ( 7 0 m g バ
イア ル) 又 は5 2 m g /
m L ( 5 0 m g バ イアル) と それぞれ異 なるので希釈す る時は
注意す ること。
( 2 ) 本剤投与時の調製方法 :
用 い る。通常、
希釈液は、生理食塩液又は乳酸 リングル l l t を
バ イアル 中で溶解 した本剤の溶 液 の 必要量 ( 下表参照) を、
2 5 0 m L の 希釈液 の入 った点滴静注用 バ ッグ又はボ トル に
添加 して希釈 し、点滴静注液 とす る。調製後の点滴静注液
が混濁又は沈殿 してい る場合 はそ の静注液 を使用 しない
Q
comomtrt
添付文書 (案)
る必要量 〔(1)項 参照〕を、点滴静注用 バ ッグ又はボ トル
いずれにお いて も、リフ
に添加 して希釈 し、点滴静注液 とす る。調製後の点滴静注
ァ ン ピシンの 血 中濃度
に有 意 な変化 はみ られ
「
なかった。 〔
薬物動態」
の項参照〕リフ ァン ピシ
液 が混濁又は沈殿 している場合 はその静注液 を使用 しな
い こと。調製後 の最終濃度が05mg/mLを
り込 み トラ
ンス ポー タ
超 えない こと。
(0』 lBl)
ン と本剤 を併 用す る場
を介 した 輸
送過 程 が影
1.慎重 投与 (次の患者には慎重に投与する こと)
薬 物過敏症 の既往歴 のある患者。特 に他 のキ ャンデ ィン系
合 、成人では本剤70mg
の 1日1回投与を、小児で
響 す る と考
え られ る。
抗 真菌剤 に対 し過敏症の既往歴 の ある患者 には注意す る
こ と。
面積)の 1日1回投与 を検
使用上の注意】
【
は本剤70m2/m2(体 表
討 する こと。ただ し、小
児 の1日用量は、患者毎
2重 要な基本的注意
定期的に肝機能検査 を行 うな ど、患者 の状態 を十分観察 し、
異 常が認 め られた場合には、投与を中止 す るな ど適切 な処
置 を行 うこと。 〔「
重大な副作用」の項参照〕
に計算 され た用 量 に 関
わ らず 、7 0 m g を超 えな
い こと。
3相 互作用
177ev
〔
併用注意〕(併用に注意すること)
薬剤名等
シクロスポ
リン
臨床症状 。措置方法
本 剤 を シク ロス ポ リン
と併用 した際 、シク ロス
機序 ・危険
因子
併 用 に よる
ポ リンの血 中濃度 に変
本 剤 のAUC
の増加 には、
化はみ られなかったが、
本 剤 の AUCは 増 カロし
トラ ン ス ポ
ー タ ー
た。また、両薬剤 の併用
によ リー過性 の ALT及
び AST増 加 が認 め られ
た。シクロスポ リンが投
与 され てい る患者 へ の
7+tt / t
t>
低 下が生 じるお それ が
あ る。〔「
薬物動態」の項
よ る本 剤 の
ク リア ラ ン
ス誘 導 に は
参 照〕これ らの薬剤 と本
代謝過程 よ
)l tv ts-v P
e>
t る。
らオ
算 され た用量 に関 わ ら
ず 、7 0 m 2 を超 えない こ
と
み とす ること。両薬剤 を
副作用
臨床試験 (治験)
本 剤 をタク ロ リム ス と
併用 した際、タク ロ リム
<成 人 >
国内第Ⅲ相実薬対照二重盲検比較試験 において 、本剤 を投
機序不明
濃度 (C12hr)を
減少 させ
たが、本剤 の血 中濃度に
2例 (33%)、 プロ トロンビン時間延長2例 (33%)で
増カロ
あった。
有 意 な変化 はみ られ な
「
かつた。〔
薬物動態」の
項参照〕本剤 とタク ロ リ
外 国第 Ⅱ相及び第 Ⅲ相試験 において、本剤 を投与 され た
1,386例中625例 (45.1%)に 副作用 が認 め られた。
ムス を併用す る場合 は、
<小 児 >
タ ク ロ リムスの血 中濃
国内第 Ⅱ相非盲検試験では、本割 を投 与 され 左2oFll中10
度 のモ ニ タ リング及 び
例 (500%)に
用量調節が推奨 され る。
本剤 を リフ ァ ン ピシ ン
シン
単回投与 と併用 した際、
本剤 のAUCが 増加 した。
リフ ァ ン ピシ ンの 誘 導
作用 が定 常状態 下 で本
剤を併用 した際、本剤 の
トラフ濃度が減少 した。
与 された60例中23例 (383%)に 副作用が認 め られた。そ
の主 な ものは AST(GOT)増
カロ
6例 (100%)、 ALT(GPT)
増加5例 (83%)、 高血圧3例 (50%)、 好酸球数増カロ
3例
(50%)、 悪 心2例 (3.3%)、静脈炎2例 (33%)、 血中 Al―
P
‐
増加2例 (3.3%)、 血 中カ リウム減少2例 (33%)、 γ
GT
スの 投 与後 12時間血 中
リフ ァ ン ピ
と考 え られ
る。
ること。ただ し、小児の
併用す る場合は、肝酵素
の 綿密 なモ ニ タ リング
の実施 を考慮す るこ と。
「
〔
薬物動態Jの項参照〕
ス
み輸 送過 程
が影 響 す る
1日用量 は、患者毎に計
る と判 断 され る場 合 の
タ ク ロ リム
り も 取 り込
で は本 剤 70mgの 1日1回
の 1日1回投与 を検討 す
込 み の阻害
有 益性 が危 険性 を上 回
剤 を併用す る場合、成人
投 与 を、小児 で は本剤
70mR/m2(体 表 面積 )
を 介 した 本
剤 の肝 取 り
が 関 与 して
い る と考 え
これ らの 薬
剤 の併用 に
併用によ り、臨床的に有
意 な本剤 の血 中濃度 の
(OAΠPIBl)
本剤 の投与は、治療上の
これ らの薬剤 と本剤 の
>y
4C7Y>
7 -= l-y'
副作用が認 め られた。その主な ものはALT
(GPT)増 加5例 (250%)、 AST(GOT)増
リフ ァン ピ
シ ンの併 用
に よ る本 剤
の ク リア ラ
ン ス誘 導 に
は代謝過程
よ りも 肝 取
加4例 (200%)、
肝機能異常3例 (150%)、 LDH増 加2例 (100%)、 γ―
G7
増加2例 (100%)で あった。
外 国 第 Ⅱ相試 験 で は、本剤 を投 与 され た 171例 中65例
(38.0%)に 副作用が認 め られた。
(1)重大な副作用
1)アナ フィラキ シー (頻度不明)注 1):ァ ナフィラキシ
ー があ らわれ ることがあるので、観察を十
分行 い 、
Q
Comornurt
添付文書 (案)
発疹 、顔面腫脹 、血 管浮腫 、そ う痒症 、熱感 、気管
支痙攣 、呼吸困難、潮紅等 の異常が認 め られた場合
には投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
2)肝機能障害 (頻度不明)注り:AST(GOT)、ALT(GPT)、
Pの 上昇や肝機能障害 があ らわれ るこ とがあるの
Al―
で、観察 を十分行 い、異常 が認 め られた場合 には投
与 を中止す るな ど、適切 な処置 を行 うこと。
注1)自発報告あるいは海外において認 め られてい る副
作用であ り頻度不明
( 参考)
成人及び小児における外国第 Ⅱ/ Ⅲ 相試験及び市販
め
5%以 上
nI
全 身障害及
び投 与局所
様態
臨床検査
眼そ う痒 症
胃腸 障 害
悪 心、腹 部圧 痛 、下痢 、
血便排泄 、下部 消化 管 出
而、 日の成 常鈍 麻
全身 障 害及
び投 与 局所
様態
悪寒、発熱、血管穿刺部
位炎症
肝胆道系 障
肝機能異常
生
臨床 検 査
代謝 及 び栄
養障害
神経系障害
ALT (GPT)
増 カロ、AST
(GOT)増
mP増
加 、γ―
カロ
血 中Al―
P増 加 、血 中カ リ
ウム減少 、プ ロ トロンビ
ン時間延長 、活性化部分
トロンボプ ラスチ ン時
間延長、血 中 ビ リル ビン
増加、血 中カル シ ウム減
少、血 中ク ロール増加、
血 中ブ ドウ糖減少、血中
カ リウム増加 、CRP増
加 、ヘ マ トク リッ ト減
少、血小板数減少、総蛋
白減少、 白血球数減少、
尿 中 ビ リル ビン増加二妊
西
なう
k者
を1曽カロ、IDH増 カロ
糖尿病
浮動性 めまい、頭痛、失
神
皮膚及 び皮
下組織障害
血管障害
発疹
腫脹 、末梢
性浮腫
悪寒 、発
熱
ALl
代謝 及び栄
養障害
白血球数減少、
ヘ マ トク リッ
ト減少、ヘ モグ
ロビン減少、抱
合 ビ リル ビン
増加、血 中 ビ リ
ル ビン増加 、血
中 アル ブ ミン
減少、血 中ク レ
アチニ ン増加 、
血 中 マ グネ シ
ウム減少
低 カ リウ ム 血 高 カ ル シ
症
ウム血症
神経 系障害
頂痛
呼吸器 、胸郭
及 び縦 隔障
害
皮膚及 び皮
下組織障害
呼吸困難
(GPT)
増 カロ、
AST
(GOT)
増加 、血
中 A l ―P
増力日、血
中 カ リ
ウ ム 減
少
(2)その他の副作用
国内第 Ⅲ相実薬対照 二重盲検比較試験 (成人)及 び国
で認 め られた副作用
l∼5%未 満
5%以 上
眼障 害
頻度 不 明注η
1 ∼5 % 未 満
下痢、悪心、嘔
胃腸障害
発疹 、そ う痒
症、多汗症
血管障害
潮紅、静脈炎
注2)外 国の市販後に認 め られた副作用
5高 齢者 への投与
高齢者 における本剤 の用量調節は不要であるが、一般に高
齢者 では生理機 能が低下 しているので、注意す ること。
6妊 婦、産婦、授手L婦等へ の投与
(1)妊婦又は妊娠 している可能性のある婦人には治療上の
有益性 が危 険性 を上回 る と判断 され る場合 にのみ投与
す ること。〔
妊娠 中の投与に関す る安全性 は確 立 してい
ない。ラッ トでは母動物 に毒性があ らわれ る用量 (5 mg
静脈炎、高血圧、血管障
生
呼吸器 、胸郭
及 び縦 隔 障
害
怖水腫
血液及び リ
ンパ 系障害
塾
腎及 び尿 路
障害
腎機能障害
/kg/日 )で 、胎児体重 の減少並びに頭蓋及び体躯 の
不完全骨化発現率 の増加 が認 め られている。 さらに、
同用量で頸肋 の発現率増カロがみ られ てい る。動物試 験
(ラッ ト、 ウサギ)で 、胎盤通過 が認 め られて い る。〕
(2)本剤投与中は授予しを避 けさせ ること。〔ヒ トの母乳 中に
移行す るか否かは不明である。 ラ ッ トでは乳 汁移行 が
認 め られて いる。〕
7小 児等 への投与
小児 の臨床試験では、成人 と比べALT(GPT)増 加、AST
(GOT)増 加 、肝機能異常 の発現頻度 が高い ことが報告 さ
れてい るので 、投与に際 しては観察 を十分に行 うこと。ま
た、国内の臨床試験 では低出生体重児、新生児及び3ヵ月
未満 の乳児に対す る投与経験はな く、2歳未満 の小児患者
に対す る投与経験は少な い。
8適 用上の注意
調製後は速や かに使用す ること。やむを得ず保存 を必要 と
25℃
す る場合で も、バイアル 中で溶解 した本剤の溶液は、
C
Codrd.tr{.1
添付文書 (案)
以下で24時間以内に使用す ること。また、希釈 した点滴静
注液は、25℃以下では24時間以内、冷所 (2∼8℃)で は48
時間以 内に使用す ること。
【
薬物動態】
1血 中濃度
<成 人>
!)
(1)単回投与
日本人健康成人男性 (各用量8名)に カスポフ ァ ンギン
20、40、70、100、150及び210mgを 約60分間か けて単
回静脈 内投与 した とき、血漿 中カスポフ ァンギン濃度
は静脈 内投与終了時に ピー クに達 した。 また静脈 内投
与終 了後 か ら血漿 中カ スポフ ァンギン濃度推移 は多相
性 の 消失 を示 し、中 の消失半減期 (t"β
)は 9.62∼1037
時間、γ相 の消失半減期 (t吻)(150及 び珈 Omgの み算
出 した)は 41.64∼41.93時間であ つた。投与後 1時間の
血漿 中濃度 (Chr)、投与後24時間の血漿 中濃度 (C24hr)
及びカ スポファンギンの血漿 中濃度 一時間曲線下面積
(AUCO.∞)は 、用量比例性 を示 した。 当該用量範 囲に
お け る血漿 ク リアラ ンス (CLp)は ヽ8.72∼9.24mL/
minであ り、ほぼ一 定であつた。
注)本 剤 の承認 された用量は、通常 、成人にはカ スポ
フ ァ ンギン として投与 初 日は70mg又 は50mgを 1日
1回、投与2日 日以降は50mgを 1日1回である。
υ
復投与
(2)反
l)日本人健康成人男性 にカスポフ ァンギン50及び
100mgを 1日1回14日間又は投与初 日に70mg、 第2日
∼ 第 14日に50mgを 1日1回反復静脈 内投与 した とき
の 平均薬物動態パ ラメー タを表 1に、また平均血漿 中
濃度推移を図1に示す。
0
{
3
r? 16 10 3r 3 { 5 6 I 3 9lr1rr,
*+t9i:1+t)
0
|
&+B i=ir
a
12 $
I l3E_XlzBrrf,9fofit+UtEl
s4iqrri
hr/
(llg・
mL)
用量
例数
Omg
O/50
18:
00mg
C lhr
(μ
g/mL)
Omg
O/50
ng・
・
。
咆¨
Ｔ咆晩¨
ば咆
lXlmg
C24hr
(ltg/mL)
t 1pj (hr)
第 1日
第14日
幾何平均
幾何 平均
71.09
{64.46,784l)
t06.61
(94.73,
r l9 98)
t4l . l 9
(13264,I 5030)
(7.97,t0.0t)
t4.M
( r3.4q l5 45)
t7.21
(1546-19.15)
(1"01,
132!6)
12358
( 1 ‖6 0 ,
13684)
26860
(24345,
29634)
■90
(1068,1327)
1241
(H25,i369)
2329
(2173,2496)
間反復静脈内投与 した ときの平均血漿 中濃度推移
2)日本人健康成人男性 に投与初 日にカ スポファンギン
70mg、第2日∼ 第 14日に40又はmmgを 1日1回14日間
反復静脈内投与 した とき、50mg投 与では第2日まで
に定常状態に達 した。
注)本 剤 の承認 され た用量は、通常、成人にはカス
ポファンギン と して投与初 日は70mg又 は50mg
を1日1回、投与2日 日以降は50mgを 1日1回であ
る。
くJヽ
児 >ユ
日本人及び外国人小児患者 にカスポフ ァ ンギンを投与初
/J(体 表面欝 )、
日に70mル
投与2日日以降50mν負`(た
だ し1日用量 として70m2を超えない)、1日1回約60分間か
けて静脈内投与した ときの薬物動態パ ラメー タを表2に示
す。なお、3ヵ月未満の小児患者の本薬の投与量は1日1回
25mg/m子で、アムホテ リシンB製剤 と併用投与 した。
幾何 平均比
0.62,1.76)
t.l6
( 1 . 1 3I, l 9 )
190
0 80,200)
133
(128,139)
086
(081,091)
135
(129.143)
z , tI
l.l +
(0 94,1.38)
1.53
(1.21,194)
22E
u.90-273)
(222,278)
251
(208,302)
620
6e
図1 日 本人健康成人 にカ スポファンギンを1日1回14日
表1日 本人健康成人にカスポフ ァンギンを1日1回14日間反
復静脈 内投与 した ときの平均薬物動態 パ ラメー タ
薬物 動態
パ ラメー タ
an 31
a+gsi_t r+ui
u 99,2.38)
t64
0 4 9 ,r 8 l )
2.12
(2.46,3
0t)
(156)
1377
(l")
1601
(287)
t12β
は調和平均 (,' ャ ックナ イ フ標 準 偏 差 )
第 :日 :70m、 第2 日∼ 第 1 4 日 : 5 0 m 2 / 日
G
csftd.nffit
添付文書 (案)
一
鰤
一
”
表2日 本人及び外国人小児患者 にカ スポ フ ァンギンを1日1
回反復静脈 内投与 した ときの定常状態 における平均薬
タ
日本 人 小 県 黒 者
例数
幾何平均
(95%信 頼 区間)
外 国 人 小 児 患者
例数
幾何平均
( 9 5 0 / O頼
信区間)
0∼ 2カ 月 =
AUCuz+r
fue'tr,/rl\
C tn.
(!s,,/ rJ.\
c2451
(rs./ml \
12
11
Ю一
〇
Ю一
１一
AUCou +n,
(uB'tu/nJ,\
Crr
fus'/nL].
c2g1
(ro ./mr \
ll lr
(8.8.13.9)
2.4r
fl.8.3.4)
14260
(L16.68.
t74.29\
l8.39ll
/L5.13.22.35',1
1.90!
i 4 2 . 25 4 \
∼ ll蔵
AUC動
(μ2・hr/m■ )
C hr
(μ
g/証 )
⊆24hr
`ug/mLヽ
8
9
10
202.43
(l59.74.2s6.53\
25.96s
(20.20.33.36\
3.62\
(2.38.5.50)
35
55
57
t45.99
(L3t.t4. 162.52\
17.17r
fi5.80.I8.661
2.41!
(2.13-2.72\
-17房 支
AUC四
(μ
A・hr/mL)
C hr
(μ
g/mL)
⊆24hr
ru2/mLヽ
９
。
２ 一
一
一
２
２
３
14826
14264
(93.86.234.18)
(12459.16330)
I 5.88!
1512」
(L0.2s.24.60\
(1348.1695)
3.01{
296u
r230_3 SOヽ
fl.87.4.85)
Ч曼襲性カンジダ症 と診断 された又は強 く疑われた3 カ月未満の小児患者
に対 して本剤2 5 m ノm 2 を約1 時間かけて1 日1 回投与 した。すべての小児
患者で アムホテ リシンB 製 剤が併用投与 され た。
■投与4 日に得 られた投与開始後 1 時間又 は2 4 時間 の血 漿 中濃度
: 投 与4 ∼1 4 日に得 られた投与開始後 1 時間又は2 4 時間の血 漿中濃度 の幾
何 平均
L 投与3 ∼1 4 日に得 られた投与開始後 1 時間又は2 4 時間の血 漿中濃度 の 幾
何 平均
デー タな l
注)患 者 の体表面積 (BSA)は 以下 に示すMostdにr式によ り
算出 した。
2 分 布つ
( 1 ) カスポフ アンギンは ヒ ト血漿蛋 白と高度 に結合 した
( 約9 7 % ) 。 また、 ヒ トで赤血球移行性 は低かった。
( 2 ) 健康成人男性 ( 外国人) に [ 3 H ] _ ヵスポフ ァンギン を
単回静脈内投与 した とき、マ スバ ランスの結果 か ら、
組織 中放射能 は投与後3 6 ∼4 8 時間 で投与量の約9 2 % で
あった。
3 代 謝つ
カスポファンギンは加水分解及 び 7 Vアセチル
‐
化に よつて
緩徐 に代謝 され る。カスポファンギンか ら開環ペ プチ ド体
が非酵素的に生成 され るほか、環状ペ プチ ドを構成す るア
ミノ酸 へ のカロ
水分解及びその誘 導体 へ の代謝 によって ジ
ヒ ドロキシホモチ ロシン及び ル アセチル ジ ヒ ドロキシホ
モチ ロシンな どが生成 された。
4 排 泄 ( 外国人デー タ) 。
健康成 人男性 に [ 3 H ] _ ヵスポフ ァンギンを単回静脈内投
与 した とき、投与後2 7 日で 、投与放射能 の約4 1 % が 尿 中、
約34%が 糞 中に排泄 された。未変化体 の尿 中排泄量はわず
かであつた (投与量 の約 1.4%)。
5肝 機能障害患者 (外国人デー タ)つ
Pughス コア5∼6)に カ スポ
(1)軽度肝機能障害患者 (Child‐
フ ァンギン70mgを 単回静脈 内投与 した とき、健康成人 と
比べ てカスポファンギンの AUCは 約55%増 加 した。投与
初 日にカスポファンギン70mg、 第2日∼第 14日に50mgを
反復静脈内投与 した とき、健康成人 と比べ て、第7日及び
第 14日のカスポファンギンの AUCの 増加 はわずかであ
つた (21∼26%)。
(2)中等度肝機能障害患者 (Chnd_Pughスコア7∼9)￨こ投与
初 日にカスポファンギン70mg、 第2日 ∼第 14日に35mgを
反復静脈内投与 した とき、第7日及び第14日のカスポフ ァ
ンギンの AUCは 健康成人 (第1日 :70mg、 第2日 ∼第 14
日 :50mgを 投与)と 同程度であった。
6高 齢者 (外国人デー タ)
(1)健康 高齢者 (65歳以上)に カスポフ ァンギン70mgを 単回
静脈 内投与 したとき、カスポファンギンの AUCは 、健康
若年成人 と比較 してわずかに増加 した (約28%)。
2)真 菌感染が疑われる発熱性好 中球減少症患者又 は侵襲性
カンジダ症患者で も同様 に、若年成人患者 と比較 して高
齢患者 でわずかな年齢 の影響が認 め られた。
7薬 物相互作用
ル 嗜Ю 試験 の結果か らカ スポフ ァンギンは、肝取 り込み
トラン スポー ター (o川PlBl)の 低親和性 の基質で ある
ことが 明 らか となった。また、チ トク ローム P450(CYP)
系薬物代謝酵素の阻害剤 ではないことが示 された。臨床試
験では、カスポファンギンは他の薬剤 の CYP3A4代 謝 を誘
導 しなかつた。カスポフ ァンギンは P―
"の 基質ではな く、
また CYPに よ りほとん ど代謝 され なか つた。
ー
(1)シク ロスポ リン との併用 (外国人デ タ)。
健康成人 にカスポフ ァ ンギン70mgを 1日1回反復静脈
内投与時にシクロスポ リン4 mg/kgを 単回又 は3 mg/
kgを 12時間間隔で2回 経 口投与 した とき、カ スポフ ァ
ンギンの AUCは 約35%増 加 した。カスポフ ァンギンは
シクロスポ リンの薬物動態 に影響を及ぼ さなかった。
ー
(2)タク ロ リムス との併用 (外国人デ タ)つ
健康成人 にカスポフ ァンギン70mgを 1日1回反復静脈
内投与時にタクロ リムス0.lmg/kgを 12時間間隔で2回
経 口投与 した とき、タク ロ リムスの投与後 12時間 の血
中濃度 は26%減 少 した。 一方、タク ロ リムス はカ スポ
フ ァンギンの薬物動態 に影響 を及ぼ さなかった。
ー
(3)リフ ァンピシン との併用 (外国人デ タ)D
健康成人にカスポファンギン50mg(静 脈内投与)及 び
リフ ァ ンピシン600mg(経 口投与)を 1日1回14日間反
復併用投与 したとき、第 1日にカスポフ ァンギ ンのAUC
は約60%増 カロした。リ フ ァンピシンの定常状態 でカス
ポ フ ァ ンギン と併用 した際 は、カ スポ フ ァ ンギ ンの
C24hrは
はほ とん
約30%減 少 した ものの 、AUC及 びClh子
ど変化 しなかった。 一 方、カ スポフ ァンギンは リファ
ン ピシンの薬物動態に影響 を及 ぼさなかった。
910
(4)薬物 ク リア ランスの誘導作用を有す る薬剤 との併用
母集 団薬物動態解析 の結果か ら、成人患者 では薬物 ク
リアランスの誘導作用 を有す る薬剤 (エファ ビレンツ、
Q
Cortactrat
添付文書 (案)
ネ ビラ ピン、デ キサメタゾン、 フェニ トイ ン及びカル
バマゼ ピン)と カスポフ ァンギン との併用に よ り、カ
スポフ ァンギンの血 中濃度は臨床的 に有意に低下す る
可能性 が示 唆 され た。 また、小児患者でも薬物 ク リア
ランスの誘導作用 を有す る薬剤 (デキサメタゾン)と
の併用 によ り、成人患者 と同様 、カ スポフ ァンギンの
血 中濃度 は臨床 的 に有意 に低下す る可能性が示唆 され
た。
41
(5)その他 の薬剤 との併用 (外国人デー タ)‖)∼
ー
コ
健康成人でイ トラ ナ ゾ ル 、アムホテ リシ ン B、 ミ
コフェノール 酸 モ フェチル又はネル フ ィナ ビル とカス
ポフ ァンギンを併用 した際、 カスポフ ァンギンの薬物
動態は これ らの薬剤 の影響を受 けなかった。 また、カ
スポフ ァンギンはイ トラ コナ ゾール 、アムホテ リシ ン
B及 び ミコ フェノール酸 (ミコフェノール酸モ フェチ
ル の活性代謝物)の 活性代謝物 の薬物動態に影響 しな
かった。
カンジダ症
【
臨床成績】
6/8例
1/2例
1/1例
o/1輌 ￨
カンジダ血症
肺 カンジダ症
カンジダ肝膿瘍
カンジダl14膿
瘍
1国 内臨床成績
合計
<成 人>151
カ ンジダ属又はア スペル ギル ス属による真菌感染症の成
人患者 を対象 とした第 Ⅲ相実薬対照二重盲検比較試験 を
実施 した。食道 カ ンジダ症 に対 しては本剤50mgを 、侵襲
性 カンジダ症及びアスペル ギル ス症 に対 しては本剤50mg
(投与初 日のみ70mg)を 1日1回投与 した。本剤 の投与期
間 (中央値及び範囲)は 、食道カ ンジダ症では14日間 (7
∼28日)、侵襲性 カンジダ症では14日間 (2∼36日)、ア ス
ペル ギルス症では29日 間 (8∼84日)で あ り、臨床試験成
績 の概要は以下の とお りであつた。
疾患別臨床総合効果ヤ(Per PrOtOcoI Set)
真菌感染症疾患名
ジ
ン 症
カ ダ
ミ道カンジダ症
リンジダ血症
しンジダ腹膜炎
合計
ア スペ
ル ギル
ス症
本剤
70/50mル /m21
n/ml(%)
真菌感染症疾患名
曼性壊死性肺 アスペ
レギル ス症
市アスペ ル ギ ロー
本剤
50mg又 は70/
50mg:
n/m§ (%)
6/6り 1
1/1例
2/2例
9/9例
(100%)
9/20例
5/10例
、カファンギン
150mg
n/m§ (%)
5/6例
1/1例
6/7例
(857%)
14/30例
0/3例
14/30例
14/33例
(467%)
(424°
/0)
T群 の
間 差異 を統計的 に検証す ることを 目的 とした試験ではない。
: 食 道カ ンジダ症 患者 に5 0 m g 、その他の感染症患者 については投与
初 日に7 0 m g を、投与2 日 日以降は5 0 m g を1 日1 回投与 した。
S 総 合効果の有効例数/
解 析対象例数
合計
アスペル ギ
ルス症
侵襲性アスペル ギル ス
症
5/8例
(6259A)
/Jを 1
: 投与初日に7堕&∠rを 、投与2日日以降は50mル
日1回投与 した (ただ し1日用量 と して70mgを超 えない)。
: 総 合効果 の有効例数/解 析対象例数
2外 国臨床成績
<成 人>
10
(1)真菌感染が疑われ る発熱性好 中球減少症
真菌感染が疑われ る発熱性好 中球減少症患者 を対象 とし
た本剤 50mg(投 与初 日のみ70mg)の 1日1回投与 とア ムホ
テ リシ ン Bリ ポ ソー ム製剤 (3 0mg/kg)の 1日1回投与 と
の 二重盲検比較試験 を実施 した。 忍容性 は良好であるが
十分な臨床効果が得 られない場合 には本剤又はア ムホテ
リシン Bリ ポ ソー ム製剤 の増量を可能 と した (それぞれ
70mg又 は5.Omg/kg)。 投与期 間 (中央値及び範囲)は 、
本剤 ではH日 間 (1∼90日)、ア ムホテ リシ ン Bリ ポ ソー
ム製剤では10日間 (1∼91日 )で あ り、総合 効果 の有効率
は本剤 339%(190/556例 )、ア ムホテ リシン Bリ ポ ソー
ム製剤 337%(181/539例
1つ
(2)食道カ ンジダ症
)で あつた。
食道カ ンジダ症患者 を対象 とした本剤50mgの 1日1回投
与 とフル コナ ゾール200mgの 1日1回投与 との二重盲検比
較試験 を実施 した。投与期間 (中央値及び範囲)は 、本
剤 では8日 間 (1∼20日)、 フル コナ ゾールでは7日 間 (1∼
26日)で あ り、総合効果の有効率は本剤815%(66/81
例)、フル コナゾール85.1%(80/94例 )で あ つた。
1め
(3)侵襲性 カンジダ症
侵襲性 カンジダ症患者 を対象 とした本剤50mg(投 与初 日
のみ70m2)の 1日1回投与 とア ム ホテ リシン B(非 好 中球
減少患者に06∼ 07mル /kg、好 中球減少患者 に07∼ 1.Omg
/販 )の 1日1回投与 との二重盲検比較試験 を実施 した。
投与期間 (中央値及び範囲)は 、本剤 ではH日 間 (1∼28
日)、ア ムホテ リシン Bで は10日間 (1∼28日)で あ り、
総合効果の有効率は本剤73.4%(80/109例 )、アムホテ リ
Q
cornootrr
添付文書 (案)
シン B61_70/0(71/115伽 ￨)で あった^
191
(4)侵襲性 アスペル ギル ス症
他 の抗真菌薬治療が無効又は不耐 の侵襲性ア スペル ギル
プ
D‐
グルカンを合成 しない。
哺乳類の細胞は、1 , 3 ‐
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名 :カスポフ ァンギン酢酸塩 (Caspoingh Acetate)
略 号 :CPFG
μ ((2R,6こ
9,HR,12S,1牝成15,20s
化学名 :(1は,12o―
23,25パ )‐
12‐
Aminoethyl)alninol‐
20‐
[(lR)‐
[12‐
2o-1,2‐
3-amho-1-hydrttpropメ ]-23‐
[(1民
ス症患者 を対象 とした本剤50mg(投 与初 日のみ70mg)の
1日1回投与の非盲検試験 を実施 した。本剤 の投与期 間 (中
央値及び範 囲)は 25日間 (1∼162日)で あ り、総合効果
の有効率は、446%(37/83例 )で あつた。
<Jヽ児 >
2o
(1)真菌感染が疑われ る発熱性好 中球減少症
真菌感染が疑われ る発熱性好 中球減少症患者 (2∼17歳)
を対象 とした本剤50mル /m2(投 与初 日のみ70mル/m2)の
dhydroxy‐ 2‐
hydroxyphcnyl)ethyl]-2,H,1514‐
‐
6‐
1‐
hydrOxyethyl〕
5,8,14,19,22,
trihydroxy‐
[(lR)‐
―
Tolo[2,1-ο
25‐
hexaoxotetracosahydro-1″
dipン
2、
1■
9‐
][1,4,7,10,13,16]hexaaZacyclohenicosin‐
yl)―
1 0 , 1 2d‐
i i n e d l y l t e t r a d e cdaen 面
diacetate
C2H402
分子式 : c s 2 H 8 8 N 1 0 0 1 52・
分子量 :121342
性 状 : 白 色 の粉 末
構 造式 :
1日1回投与 (ただ し1日用量 として70mgを 超 えない)と
アムホテ リシ ン Bリ ポ ソー ム製剤 (3.Omg/kg)の 1日1
回投与 との二重盲検比較試験 を実施 した。忍容性は良好
であるが十分な臨床効果 が得 られない場合には本剤又は
アムホテ リシン Bリ ポ ソー ム製剤 の増量を可能 とした
(それぞれ70mヵ//m2又は50mg/kg)。 投与期間 (中央値
及び範囲)は 、本剤 では9日 間 (3∼36日)、アムホテ リシ
ン Bリ ポ ソー ム製剤 では9日間 (1∼55日)で あ り、総合
効果 の有効率は本剤46.4%(26/56例 )、 アムホテ リシ ン
Bリ ポ ソー ム製剤 32.0%(8/25例 )で あった。
(2)食道カ ンジ ダ症、侵襲性 カンジダ症 、侵襲性 アスペ ル ギ
ルス症2り
食道 カンジダ症 、侵襲性 カ ンジダ症及び他 の抗真菌薬治
療が無効又は不耐の侵襲性 アスペル ギルス症患者 (3ヵ月
∼ 17歳)を 対象 とした本剤50mル/m2(投 与初 日のみ70mg
/m2)の 1日1回投与 (ただ し1日用量 として70mgを 超 え
ない)の 非盲検試験 を実施 した。本剤 の投与期間 (中央
値及び範囲)は 、食道 カ ンジ ダ症では32日間 (―)、侵襲
性カ ンジ ダ症では10日間 (2∼42日)、アスペルギル ス症
では38日間 (6∼87日)で あった。総合効果の有効率は、
食道 カンジダ症に対 して本剤 100%(1/1例 )、侵襲性カ
ンジダ症 に対 して本剤 811%(30/37例 )、侵襲性 アスペ
ルギルス症 に対 して本剤 500%(5/10例
)で あつた。
【
薬効薬理】
")
1抗 真菌作用2o∼
カスポファンギン酢酸塩は、アスペルギルス属 α ル″′加 、
劉 ,C―モ OS
【
承認条件】
医薬 品 リス ク管理計画を策定の上、適切 に実施す ること。
【
包 装】
カ ンサイダス゛点滴静注用5 0 m g : 1 0 バイ アル
カ ンサイダス゛点滴静注用7 0 m g : 1 バイ アル
主要文献】
【
1)健
康成 人 にお ける単回投 与試験 (社内資料)
2)健
康成 人 にお ける反復投与試験 (社内資料)
3)深
在性 真菌症 (小児)を 対象 と した 臨床 試験 (社内資
料)
И■mS、 И″
渤 ″お、И ″
″
、/t“ パ を含む)及 びカン
なσ
ジダ属 (Cαル滋ぉ、C grabrara、
cク ル 砕ο
″
´′
、C姦 ″′
ね′、
(日名 C♂ ″あ漱η滋 騰 )、 C b7s′′
、C株 施″
4) Stone JA et al:Antimicrob Agents Chemoth∝
C″ ¨
おヽC力″ρたαJIsを
Jrla
含む)に 対 して幅広い 滋ν
抗真菌作用を示す。カ ンジダ属に対 しては殺菌的に作用 し、
アスペルギルス属には菌糸の伸長抑制作用を示す。
ル viっでは 、アスペ ルギルス属 0ル “lgar2s)の
播種性感
6)シ
け GC et J.:J Clh Pharlnacol.,47(8):951,2007
ク ロス ポ リン との相 互作用 (社内資料 )
7) タ
ク ロ リムス との相互作用 (社内資 料 )
染又は肺感染による免疫 不全 モデル (マウス、ラッ ト)ヘ
の非経 口投与によ り、生存期 間 の延長が認 め られた。また、
9)エ
カンジダ属 の播種性感染 、並び に 口腔 咽頭及び消化器感染
による免疫正常又は免 疫不全 モ デル (マウス)へ の 非経 口
s)又 は標的器官
投与によ り、生存期間の延長 (Cαめたα″
か らの除 菌 作用 (Cα ルJο
α77S、
Cノ αbra″、C々 ″s`J、
Cル slra″
ね`、C″ 叩 あ誌 、C′0カ α′
お)が み られた。
2作 用機序2つ
真菌 (アスペル ギル ス属及びカ ンジダ属)細 胞壁の主要構
D‐
グルカンの生合成を阻害する。なお、
成成分である1 , 3F ‐
,48(3):815,
2004
5) Mヽ
8)Stone JA d d:Anthicrob Agents ChcmOth∝
,48(11):4306,
2004
フ ァ ビレンツ、ネ ビラ ピン、 フェ ニ トイ ン、デ キサ
メ タゾ ン、 カル バ マゼ ピン との相互 作 用 (社内資料)
10)Li CC etal.:Antimicrob ARents CheFnOthe■. 55(5):2098,
2011
1 1 ) イ トラ コナ ゾール との相 互 作用 ( 社内資料)
1 2 ) ア ムホ テ リシ ン B と の相 互作用 ( 社内資料)
1 3 ) ネ ル フ ィナ ビル との相互作用 ( 社内 資料 )
1 4 ) ミ コフ ェノール 酸 モ フェチル との相 互 作 用 ( 社内資料)
15)Kohno S et al:Eur J Clh Microbiollnfect Dis.,32(3):387,
2013
16)Walsh TJ et al:N EnglJ Mcd,351(14):1391,2004
Q
Cornornu*
添付文書 (案)
17)VlllanuevaAd al.:Am J Med。,113“):294,2002
18)Mora‐Duarte J ct al.:N EnglJ Md,34725):2020,20112
19)Mamens J etal.:Clin rect Dis.,3χ
ll):1563,2Cll14
20)Mamens J etal.:P`洒 atr hfect Dis J..29イ
5ヽ:415,2010
21)ZaoutiS TE et al.:Pediatrics..1230ヽ
:877.2009
22)ル vin試 験による抗真菌活性 (社内資料)
23)ル ν
由
"試 験による抗真菌活性 (社内資料)
24)BMKetal:AntimimdbAgents chm面
_,41(■
):232c
l"7
25)Kartsonis NA ct d.:Drug Resist Updat.,614):197,2003
26)Bowman Jc etal.:AntimicЮ
b Agents Chmoth∝ ,46(9):
3001,2002
2つ Ab―
:Antinicrob Agentt GHm山
oGK d江
41(11):2333,1997
28)Ab―
o GK etal.:AnthicЮ
∝,
b Agents Chemoth∝ ,44(9):
2310,2000
2 9 ) v a n V l a n e n W e t a l . : J A n t i m i c r o b, 5 C7 h“
)e:m7o3t2h,∝
2006
文献請求先 ・製品情報お問い合わせ先】
【
主要文献に記載の社内資料につ きましても下記にご請求
下さい。
MSD株 式会社 MSDカ
スタマーサポー トセンター
東京都千代 田区九段北1…
13‐
12
医療関係者の方 :フ リー ダイヤル 0120‐
C 124‐
961
製造販売元
MSD株
式会社
東京都千代田区九段北1-13-12
7556‐
6
‐ 9
‐
:
C COdldOntl●
(新開発表用)
1
販売名
r: i? y 2 zl
2
一般名
メ トロニ ダゾー ル
3
申請者名
ガル デ ルマ株式会社
4
成分 ・含量
lg中 にメ トロニ ダ ゾール 7.5mgを 含有す るグル 剤
5
用法
症状及 び病 巣 の広 さに応 じて適 量 を使用す る。潰瘍面 を清拭 後 、1
日 1∼2回 ガー ゼ 等 にのば して貼付す るか、患部 に直接塗布 しそ の
上 をガ ーゼ 等 で保護す る。
6
効能 。効果
用量
tv 0.75%
がん性 皮膚潰瘍部位 の殺菌 ・臭気 の軽減
添付文書 (案)を 別紙 として添付
7
備考
本剤 は 、 がん性皮膚潰 瘍部位 に感染 した嫌 気性 菌 に対す る殺菌作
用 を発揮す る ことに よ り、嫌気性菌が産生す る物 質 による特有 の
臭気 を軽減す るがん性皮 膚潰瘍臭改善薬である。
添付文書 (案)
****年 *月 作成 (第1版)
日本標 準 商 品分 類 番 号
肪鉦綿瀞 ロ
がん性皮膚潰瘍臭改善薬
872699
セッタス゛
ゲル 0.75%
Rozextt Ge1 0.75%
トロニダゾールゲル)
(メ
承 認 番 号
薬 価 ll■
載
貯 法 : 室温保 存 ( 「取扱 い上 の 注意J の 項参照)
使用期限 : 外 箱、容器 に表示
注) 注 意―医師等 の処 方箋に よ り使用す るこ と
【
禁忌( 次の患者には使用しないこと) 】
1 本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
2 脳 、脊髄 に器 質的疾患 のあ る患者 ( 脳 ・脊髄腫瘍 の患者
を除 く) [ 中 枢神経系症状があ らわれ るこ とがある。 ]
3 妊 娠3 ヵ月以内 の婦人 [ 「妊婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の使用J
の 項参照]
販 売開始
国 際 誕 生
1959`千7月
( 2 ) 患部 を刺激す る ことに よ り、潰瘍部位 の血 管 が損 傷 し、出
血 を招 くこ とがあ るので、 ガー ゼの 交換等 の 処置 は十分注
意 して行 うこと。 ( 「適 用上 の注意J の 項参照)
( 3 ) 刺激感 を伴 う皮膚症 状 が認 め られた場合 は、使用 回数 を減
らす 又は 一 時的 に本剤 の使用 を中止 し、必要 に応 じ医師 の
指示 を受 けるよ う患者 に指導す ること。
【
組成 ・性状】
vt
販 売名
成分 ・含量
( l g 中)
添加物
. y) 7 , ) v 0 . 7 5 %
メ トロニ ダゾー ル75mg(075%)
され 、効果 が減弱す るこ とがある。
3 相 互作用
併用注意 ( 併用に注意 す る こと)
エ デ ト酸 ナ トリウム水和物 、カルボキシ ビニル
ポ リマ ー 、プ ロビレン グ リコー ル 、バ ラオキシ
安虐、
香酸 メチル 、バ ラオキ シ安 自、
香酸 プ ロビ
ル 、水酸化ナ トリウム
性状
( 4 ) 本剤 の使 用 中は、 日光又は 日焼 けランプ等 に よる紫 外線曝
露 を避 け る こと。 本剤 は紫外線照射 に よ り不活性 体 に転換
薬剤名等
7 tV=-)v
らわれ ることがあ る
ので 、使用期 間中は
変化す ることがある。
効能 ・効果】
【
精神症状、腹部 の癌
痛、嘔吐、潮紅が あ
無色 ∼微黄色で異物 を含 まない単一 相 、粘桐 で
均― なグル斉1である。長期保 存 によ り黄褐色 に
がん性皮膚潰瘍部位の殺菌 ・
臭気の軽減
臨床症状 ・措置方法
リ トナ ビル
飲酒 を避 け ること。
ジスル フ ィラム ー ア
含有製剤 ( 内 ル コー ル反応 を起 こ
用液)
すおそれが ある。
機 序 ・危険因子
本剤はア ル コー ル の 代
謝過程 にお い てア ル デ
ヒ ド脱水素酵 素 を阻害
し、血 中アセ トア ル デ ヒ
ド濃度 を上昇 させ る。
リ トナ ビル 含有製 剤 ( 内
用液) は エ タノー ル を含
有す るので本剤 に よ り
血 中アセ トアルデ ヒ ド
用法 ・用量】
【
症状及び病巣の広さに応じて適量を使用する。潰瘍面を清拭後、1
日 1∼2回 ガーゼ等にのばして貼付するか、患部に直接塗布しその
上をガーゼ等で保護する。
【
使用上の注意】
1.慎重 投与 (次の患者 には慎■ に使 用す る こと)
(l)血 液疾患 の あ る患者 [白血球減少 、好 中球減少 があ らわれ る
こ とがある。 ]
(2)脳 ・脊髄腫瘍 の患者 [中枢神経系症状 があ らわれ ることがあ
る。 ]
2.重要 な基本的注意
濃度 を上昇 させ る。
ジ ス ル フ ィ 精神症状 ( 錯乱等)
ラム
不明
があ らわれ る ことが
ある。
ク マ リ ン 系 ワル フ ァ リンの抗凝
本剤 は ワル フ ァ リンの
血作用 を増強 し、出
抗凝血剤
ワ ル フ ァ 血等があ らわれ る こ
代謝 を阻害 し、そ の血 中
リン等
リチ ウム
濃度 を上昇 させ る。
とがある。
リチ ウムの血 中濃度
不明
が上 昇 し、 リチ ウム
中毒 があ らわれ るこ
とがある。
フル オ ロ ウ 5 - フル オ ロ ウラシル
5‐
ラシル
の血 中濃度 が上昇
発現機 序 の詳細 は不明
であ るが、本剤 が5 - フル
し、5 - フル オ ロ ウラシ オ ロ ウラシル の全 身 ク
(1)本 剤 の皮膚潰瘍部位 へ の塗布 に よ り全身 吸収 が認 め られ る
た め、塗布部位 が広 範 囲 の場合等 に は、経 口用又 は点滴静
ルの 作用が増強す る
リア ランス を低下 させ
注用製剤 の投与 に よ り認 め られ る副 作用 (末梢神経 障害 、
中枢神経 障害、 白血球減少 、好 中球 減少 な ど)力 ヽ
、血 中濃
ことが ある。
る。
ブ ス ル フ ァ
ブスル フ ァ ンの作用
本剤はブスル ファ ンの
ン
が増強 され ることが
血中濃度を上昇 させ る。
度 の上 昇 に よ り発現す るおそれ が あ る。 異常が認 め られ た
場 合には投与 を中止す るな ど、適切 な処置 を行 うこと。(「
薬
物動態」 の項参照)
ある。
シ ク ロ ス ポ シ ク ロスポ リンの 作
本剤 はシク ロス ポ リン
リン
用 が 増強 され る可能
の血 中濃度 を上昇 させ
性 が ある。
る。
フ ェ ノ バ ル 本剤 の作用が減弱す
フェノバル ビタールは
ビ ター ル
本剤 の代謝酵素を誘導
る可能性 がある。
し、その血中濃度 を低下
させ る。
9 . そ の他の注意
本剤 の長期の使用経験はないため、本剤 を長期に使用する場
合には、投与の継続 を慎重に判断すること。また本剤 の塗布
時には、患部 の状態 を観察 し、異常が認め られた場合には、
投与を中止するなど適切な処置を行 うこと。なお、動物にメ
トロニ ダゾールを長期経 口投与 した場合、マ ウスでは肺腫瘍
り、またラッ トでは乳房腫瘍 の発生が報告 されているが
が3 ∼
動 ハ ムスターの生涯投与試験では腫瘍はみ られていない と
、
の報告がある4 ) 。
4.副 作用
国内第Ⅲ相臨床試験において、安全性評価対象例21例中2例
(95%)に潰瘍部位からの出血の副作用が認められた1ヽ
<参 考>
海外で実施 した臨床試験において、4 7 例 ( がん性 皮膚潰瘍患
者2 0 伊l 、非悪性 の 下腿潰瘍患者2 7 例) I I ] 4 例( 8 . 5 % ) に皮膚
灼熱感、刺痛感、潰瘍部位からの出血が認められた2、
【
薬物動態】
1.血
中濃度
1)に いて
お
国内第 Ⅲ相臨床試験
、 1日最 大30g(メ トロニ ダ ゾ
ー ル と して225mg)を 7日 間潰瘍部位 に塗布後 の平均最 高血漿
缶L(範 囲 :136∼2872nノmL)で あ り、ト ラ
中濃度 は852 nν
フ濃 度 は投 与7日 目 380+281 ngmL及 び 14日 日 510+565
ng/mLで あつた。
その他の副作用
2.分
種類 /頻 度
5%以 上
頻度不 明
皮膚
潰瘍部位
か らの 出
皮膚乾燥、紅斑、そ う痒症、皮
膚不快感 ( 皮膚灼熱感、皮膚疼
痛、皮膚刺痛) 、皮 膚刺激、接触
性皮膚炎、皮膚剥脱 、顔面月
重月
長
血
末梢神経障害 ( 四肢 の しびれ 、
神経系
感覚鈍麻、錯感覚 等) 、 味覚異
常( 金属味)
胃腸 障害
過 敏症
悪心
華麻疹 、血管浮腫
5 高 齢者 へ の使 用
一 般 に高齢者 では生理
機能が低下 してい るので 、慎重 に使 用
す るこ と。
6.妊
婦 、産婦 、授乳婦等へ の使用
(1)胎 児 に対す る安全性 は確 立 していないので 、妊 娠3ヵ月以 内
は使用 しない こと。 (「禁忌」 の項参照)[妊 婦 へ の経 口投
与 に よ り、胎 盤 関門 を通過 して胎児 へ 移行す る こ とが報 告
され て い る。 (「薬物動態」 の項参照)]
(2)授 乳 中 の婦 人 に使 用す ることを避 け、や む を得ず使 用す る
場合 には授 乳 を中止す ること。[授乳婦 へ の経 口投与 に よ り、
母 体血 漿 中 と同程度 の 濃度 で母乳 中に移行す る こ とが報 告
され て い る。 (「薬物動態」 の項参照)]
7.小
児等 へ の使 用
布
― 動物 実験)
(1)組 織分布 (参 考
6)及
ー
メ トロニ ダゾ ル を ラ ッ ト
び ウサ ギDに 静脈 内投与 した
8)及
0に
び ラ ッ ト 経 口投与 した後 の血 中か ら
後 、又は マ ウス
組織 へ の分布 は速や かであ り、排泄器官 (胃腸管、腎臓及 び
膀脱 )並 びに肝臓 へ の分布 が高 かった。投与24時 間後 に残 存
濃度 が 高 かつたのは 、肝臓 、消化管及び腎臓 であつた。
ー
(2)胎 児 へ の移行 (外国人に よるデ タ)
分娩 開始初期か らメ トロニ ダゾール 内服錠200mgを 3時 間 ご
とに投与 して、母子 の血 中濃度 を測定 した とき、胎盤 関門 を
10。
通過 して胎児 に移行 す ることが認 め られ た
ー
(3)母 乳 中へ の移行 (外国人に よるデ タ)
平均年齢225歳 の母 親及 び生後5日 の新 生児 10例を選び、母
親 に メ トロニ ダゾー ル 内服錠200mgを 経 口投与 し、4時 間 ご
とに授乳 して母乳 中及び新生児 の血 中へ の移行 を測定 した。
母 乳 中の平均濃度は4時間3 4μ
g/mL、8時間22μノmL、 12時間
1 8μ
g/mLで 母親 の血 中 と同程度 に移行 したが、新生児 の血 中
濃 度 は痕 跡 ∼ 0 4μ
g/mLと 極 めて微 量 で あ つ た (測定 法 :
)。
polarography) ‖
3.代
謝
(外 国人に よるデ ー タ)
主 と して肝臓 で代謝 され る。
尿 中に排泄 され た ニ トロ基 を含 む代謝物 中、未 変化 の メ トロ
ニ ダ ゾー ル 及びそ の グル ク ロン酸抱合体が30∼40%を 占め、
1-(2-ヒ ドロキシエ チル )_2-ヒ ドロキ シメチルー
5-ニ トロイ ミ
ダゾー ル 及びそ の グル ク ロ ン酸抱合体 が主代謝物 で40∼50%
を 占めた
1幼
。
低 出生 体重児 、新生児、平L児、幼児又は小児に対す る安全性
は確 立 され ていない。 [使用経験 がない。]
8.適
用上 の注意
ガー ゼ 等 の 交換時に患部 に刺激 を与 えることが あるた め、浸
潤 させ る等本剤 塗布部位 の 乾燥 に注意す るこ と。
泄 (参 考 ― 動物 実験)
7)に
メ トロニ ダ ゾー ル を ラ ッ トの及 び ウサ ギ
静脈 内投 与 した
12)及
1⊃
び ラ ッ ト に経 口投与 した後の主要な排
後 、又はマ ウス
泄経 路は尿 中であ り、 ラ ッ トにおいて メ トロニ ダゾール及 び
13)。
代謝物 の腸肝循環 は 著明 には認 め られ なか つた
4.排
【
臨床成績】
がん性皮膚潰瘍に伴 う臭気 を有す る患者 を対象に本剤 を14日
間投与 した国内第 Ⅲ相臨床試験にお いて、改善率 (「においが
ない」又は 「
においがあるが不快ではない」にまで改善を した
割合)は 95.2%(21例 中20例)で あ り、90%信頼区間 (正確法)
1)。
は79.3∼
99.8%であつた
【
薬効薬理】
1.薬 理作用
｀
メ トロニ ダゾールは、皮膚潰瘍部位 において臭気物質 (プト
レシン、カダベ リン)を 産生す る数種類 のグラム陽性及びグ
ラム陰性嫌気性菌に対 して抗菌作用を発揮することによつて
がん性皮膚潰瘍に伴 う臭気を軽減す る14)。
2.作 用機序
抗原虫及び抗菌作用
メ トロニダゾール は嫌気性条件下で原 虫又は菌体内の酸化還
元系によつて還元を受け、ニ トロ ソ化合物 に変化す る。 この
ニ トロソ化合物がDNAと 結合 してDNA合 成を阻害 し、抗原 虫
作用及び抗菌作用を示す。また、反応の途中で生成 したヒ ド
lo。
ロキシルア ミン付加体がDNA損 傷 を惹起する15∼
主要文献】
【
1 ) 社 内資料 ( 第Ⅲ相臨床試験)
2 ) F i n l a y , I . G . e t a l . : J . P a i n S p p t o m , MH a( n3 a) g, e1 。
58,
1996
3)Ruttia M.et d.:J.N江1.Cancer lnst.,48(3),721,1972
4)Roe,F.J.C.ct al.:Surgery,93(1),158,1983
5)Rustiι M.et al.:J.Natl.Cancer hst.,63(3),863,1979
6)Bumr,H.S.ct al.:Arch.Int.Pharrnacodyn.,245,4,1980
7)Buttar,H.S.:J.Toxicol.En宙
Юn.Health.,9,305,1982
8)Placidi,G.F.et al.:Arch.Int.Pharmacodyn.,188,168,
1970
9)Buttar,H.S.et al.:J.Pharrn.Pharmacol.,31,542,1979
10)SCOtt,G.M.:J.Obstet.Gynaecol.Br.Conlmonw.,68(5),
723,1961
11)SCOtt,G.M.et al.:Br.J.Vener.Dis.,37,278,1961
12)Stambaugh,J.E.et al.:J.Pharmacol.Exp.Therapeutics.,
161,373,1968
13)Ings,R,M.J.ct al.:Xenobiotica.,5,223,1975
14)Paul,J.C.et al.:Ostomy Wound Manage.,54,18,2008
15)Freeman,C.D.et al.:Drugs,54,679,1997
16)BendCSky,A etal.:Mut.Res.,511,133,2002
文献請求先】
【
主要文献 に記載の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請求 くだ さ
い
有効成分に関する理化学的知見】
【
一 般名 : メ トロニ ダゾール Metronidazole(JAN)[日
局]
‐
Methyl-5‐nitro-1〃
imidazol-1-yl)ethan01
化 学名 : 2¨(2‐
分子 式 : C6H9N303
。
ガ ル デ ル マ株 式会 社 お 客様 相 談 室
丁 160‐
6134
東 京 都 新宿 区西 新 宿 八丁 目1 7 番1 号
H2
電 話 : 0 1 2 0 5‐9 0 ‐
FAX:0120… 112‐
719
httpノ
/￢
躙w.galderlnajp/
分子 量 : 171.15
化 学構造式 : 。 ,N
°H
奪
性 状 : 白 色 ∼微 黄 白色 の結 晶又は結 晶性 の粉末である。
酢酸 (100)に 溶 けや す く、 エ タ ノール (995)又 はア
セ トンにやや溶 けに くく、水 に溶 けに くい。
希塩酸 に溶 ける。
光に よつて黄褐色 になる。
点 :159∼ 163℃
融′
分配係 数 :0.81[pH74,1‐
オ クタノー ル/緩衝液]
取扱い上の注意】
【
凍結 をさせないこと。
【
承認条件】
医薬品 リス ク管理計画を策定の上、適切 に実施すること。
包装】
【
ロゼ ックス①ゲル 0.75%:50g(チ ューブ)
製造販売元
ガルデルマ株式会社
丁 160‐
6134
東京都新宿 区西新宿八丁 目1 7 番1 号
(新開発表用)
1
販
名
般
2
3
4
5
申
請
名
者
名
成 分 ・含 量
用 法
・用 量
ネスプ注射液 5 μ
g プ ラシリンジ
ス
ネ プ注射液 1 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネスプ注射液 1 5 μ
g プ ラシリンジ
ス
プ
2
0
μ
ネ
注射液
g プ ラシリンジ
ネスプ注射液 3 0 μ
g プ ラシリンジ
ネスプ注射液 4 0 μ
g プ ラシ リンジ
ス
ネ プ注射液 6 0 μ
g プ ラシリンジ
ネスプ注射液 1 2 0 μ
g プ ラシリンジ
ス
プ
ネ
注射液 1 8 0 μ
g プ ラシリンジ
ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)
協和発酵 キ リン株式会社
ネスプ注射液
5四 プ ラシ リンジ
ネスプ注射液
10 1tgプ
ラシ リンジ
ネ ス プ注射液
1 5 朧 プ ラ シ リンジ
ネスプ注射液
20 gμプ ラシ リンジ
ネスプ注射液
30 μ
g プ ラシ リンジ
ス
ネ プ注射液
40 μ
gプ ラシ リンジ
ス
ネ プ注射液
60 μ
g プ ラ シ リンジ
ス
ネ プ注射液
120 gプ
μ ラシ リンジ
ス
プ注
ネ
射液
180 gプ
μ ラシ リンジ
1シ リンジ (0.5 mL)中に、ダル ベ ポエ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)5 μg含 有
1シ リンジ (0.5 mL)中
に、ダル ベ ポ エ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)10 μ
g含 有
1シ リンジ (0.5 mL)中に、ダル ベ ポ エ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)15 μg含 有
1シ リンジ (0.5 mL)中に、ダル ベ ポエ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)20 μg含 有
1 シ リンジ ( 0 . 5 m L ) 中
に、ダル ベ ポ エ チ ン
ル フ ァ ( 遺伝子組換 え) 3 0 隠 含有
1 シ リンジ ( 0 . 5 m L ) 中
に、ダル ベ ポエ チ ン
ル フ ァ ( 遺伝子組換 え) 4 0 1 t g 含
有
ベ
1シ リンジ (0.5 mL)中
に、グル ポエ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)60μ負含有
1シ リンジ (0.5 mL)中に、ダル ベ ポエ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)120 μg含 有
1シ リンジ (0.5 mL)中に、ダル ベ ポエ チ ン
ル フ ァ (遺伝子組換 え)180 μg含 有
ア
ア
ア
ア
ア
ア
ア
ア
ア
【腎雌 血 】
<血 液透析 患者 >
。初回用量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、週 1回 20μ
gを 静脈 内投与す る。
小児 :通 常、小児 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、週 1回 0.33躍水g(最 高 20μ
g)を 静脈 内投与す る。
。エ リス ロポ エ チ ン (エポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)、 エ ポエ
チ ン ベ ー タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か らの切替 え初回用量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、週 1回 15∼60μ
gを 静脈 内投与す る。
・維持用量
成人 :貧 血 改善効果 が 得 られ た ら、通常 、成 人 には ダル ベ ポ エ チ ン
アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して、週 1回 15∼60μgを 静脈 内
投 与す る。週 1回 投与 で貧 血 改善 が維 持 され てい る場合 には、
そ の 時点で の 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量 として 、2週 に
1回 投与 に変更 し、2週 に 1回 30∼120μ
gを 静脈 内投与す る こ
とがで きる。
小児 :貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通常、小児 にはダル ベ ポ エ チ ン
アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、週 1回 5∼60μ
gを 静脈 内投
与す る。週 1回 投与 で貧血 改善 が維持 され てい る場合 には 、そ
の 時点で の 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量 として 、2週 に 1
回投与 に変更 し、2週 に 1回 10∼120μ
gを 静脈 内投与す る こと
ができる。
なお 、い ずれ の場合 も貧 血症 状 の程 度、年齢等 によ り適宜増減す るが、
最 高投 与量 は、1回 180μ
gと す る。
き
量 ＞
用
続
法
用 ＜
5
<腹 膜透析患者及び保存期慢性 腎臓 病患者 >
・初 回用量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、2週 に 1回 30μ
gを 皮 下又は静脈 内投与す る。
ベ
:通
ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
にはダル
小児
常、小児
して 、2週 に 1回 0.5μ
g)を 皮下又 は静脈 内投 与
g/kg(最 高 30μ
す る。
・エ リス ロポエ チ ン (エポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)、 エ ポ エ
チ ン ベ ー タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か らの切替 え初回用量
成人 :通 常、成人 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、2週 に 1回 30∼120μ
gを 皮 下又 は静 脈 内投与す る。
小児 :通 常、小児 にはダル ベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と
して 、2週 に 1回 10∼60μ
gを 皮下又 は静脈 内投与す る。
・維持 用量
成人 :貧 血 改善効果 が 得 られ た ら、通常 、成 人 にはダル ベ ポ エ チ ン
アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 30∼120μ
gを 皮
下又 は静脈 内投与す る。2週 に 1回 投与 で貧 血 改善 が維持 され
て い る場合 には 、そ の時点 での 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用
量 として、4週 に 1回 投与 に変更 し、4週 に 1回 60∼180μ
gを
皮 下又 は静脈 内投 与す る こ とがで きる。
小児 :貧 血 改善効果 が 得 られ た ら、通 常、小児 には ダル ベ ポ エ チ ン
アル フ ァ (遺伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 5∼120μ
gを 皮 下
又 は静脈 内投与す る。2週 に 1回 投与 で貧 血 改善 が維持 され て
い る場合 には 、そ の時点で の 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量
として 、4週 に 1回 投与 に 変更 し、4週 に 1回 10∼180μ
gを 皮
下又 は静脈 内投与す ることができる。
なお 、いずれ の場合 も貧 血症 状 の程度、年齢等 によ り適宜増減す るが、
最高投 与量 は、 1回 180μ
gと す る。
【
骨髄 異形成症候群 に伴 う貧 血 】
伝 子 組 換 え)
通 常 、成 人 には ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ア (ll■
6
効 能 。効 果
7
備
考
して
週 1回 240μgを 皮下投与す る。 なお 、貧血症状 の程度 、年齢等 によ り適
宜減量す る。
(下線 部 は今 回追カロ
)
腎性貧 血
骨髄異形成症候群 に伴 う貧 血
(下線 部 は今 回追加)
添付文書 (案)を 別紙 として添付
2014年 H月 改訂案 (ド線剖`分)
持 続 型 赤 血球 造 血刺激 因 子 製 斉」
凍 結 を避 け 、遮 光
ド2 - 8 ℃に保 存
使用期 限
包装 に表示 の期 限
内に使 用す る こと
*77aiE:fiil 5pgazYv>Y
ンジ
ネスプ。
注射波1 0μ
gプラシリ
ンジ
ネスプ①
注射波1 5μ
gプラシリ
*7Aaid:fril 20rrg
arrurY
ンジ
ネスプ①
注射波30μ
gプラシリ
ンジ
ネスプ①
注射波40μ
gプラシリ
*A7oEHil 60ug72rU>Y
注射波1 20μ
ンジ
ネスプ①
gプラシリ
ンジ
ネスプ。
注射波1 80μ
gプラシリ
承認番 号
511g
22500AMX01803
薬価収載
2 0 1 3 年H 月
販 売開 始
2014年1月
効 能 追加
2001イ■5月
国際誕生
承認番 号
AMX00921
3011g
22400
AMX00924
９
０
０
Ｘ
Ｍ
項 参照
ること
873999
。
０
４
２
２
Hlt扱い 上 の 注 意 の
日本 標 準商 品分 類
生物 由来製品
劇薬
処方箋 医薬品 :注 意 一医師等 の処方箋によ り使用
薬価収載
2012年 11月
販 売開始
2 0 1 2 年1 2 月
効 能追 加
国際誕生
2001年 5月
40μ口 1
6011●
1
12011E
22400
承認 番 号
AMX00925
AMX00926
楽価 収 載
1
180“ g
22400
AMX00928
月
販 売開 始
2012年
12
効 記 追加
2001イ■5月
国際誕生
NESP° IN」ECT10N PLASTIC SYRINGE
ダルベ ポエチン ア ル フ ァ ( 遺伝子組換え) 製 斉J
禁忌】 ( 次の患者には投与 しないこと)
【
本剤 の成分又はエ リスロポエチン製剤に過敏症 の患者
組成 ・性状】
【
シ リ ン シ ( 0 5 m L り 甲 に 、 そ れ ぞ れ 卜記 の 成 分 を含
成分名 。分量
嚇
ネスプ注射液 5ugプ ラシ リンジ
511g
ネスブ注身
1液 1011gブ
ラシリンジ
1011g
ラシ リンジ
ネスプ注射液 1511gプ
1511g
ネスプ注射液 20隠プラシ リンジ
ネスプ注身、
「
液 30朧 プラシリンジ
ダルベ ポエ チ ン
2011g
ボ リソルベー ト80
L‐
メチオニン
アルフ ァ
3011g
リじ
4駿丁絆
ネスプ注射液 4011gプラシリンジ
鐘 伝子組換 え)
40跛
等張化剤
60鳳
pH調 節剤
ネスプ注身ヽ
「
液 60ほ プラシ リンジ
ネスプ注射液 120照プラシ リンジ
獣
O Q51ng
0 0751ng
トリウム l 1 9 1 n g 60∼ 64
約 1
本品は無色
(生理食塩 液 澄明の液で
文lル
ヒ)
ある。
は、チ ャイ ニー ズハムス ター卵 巣細胞 で生産 され る
成人 :通 常 、成人 に は ダルベ ボ エ チ ン ア ル フ ァ (遺
伝子組換 え)と して、週 1回 20μgを 静脈 内投 与
す る。
小児 :通 常 、小児 には ダルベ ボ エ チ ン ア ル フ ァ (遺
伝 子組 換 え)と して、週 1回 0 33μ
g/kg(最 高
20μ
g)を 静脈 内投与す る。
・エ リス ロポエ チン (エポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝 子組換
え)、 エ ポエ チン ベ ー タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か
らの切替 え初 回用 量
成人 :通 常 、成 人 に は ダルベ ボ エ チ ン ア ルフ ァ (遺
伝子組換 え)と して 、週 1回 15∼60μ
gを 静脈 内
投与す る。
・維持用量
成人 :貧 血 改善効 果 が得 られ た ら、通常 、成 人 には ダ
ルベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝 子組 換 え)と し
て 、週 1回 15∼60μ
gを 静脈 内投与す る。週 1回
投 与 で貧 “l改善 が維持 され てい る場合 には 、そ
の 時点での 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量 と
して、2週 に 1回 投与に変 更 し、2週 に 1回 30∼
120μ
gを 静脈 内投与す ることがで きる。
小児 :貧 11改善効 果 が 得 られ た ら、通 常 、小児 には ダ
ル ベ ボエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換 え)と し
効能又は効果】
【
腎性 貧 山L
形成症 候群 に伴 う貧 血L
骨lDE共
l IPSS Iい
に よる リス ク分類 の 中間‐
2リ ス ク及び 高 リス ク
に支lする有効性及び安全性 は確 立 していない。
2臨 床試 験 の 対象 となった患者における血L清中エ リス ロボ
エ チ ン濃度 等 につい て 、 「
臨床成績 Jの 項 の 内容 を熟知
し、本剤 の 有効性及 び安 全性 を 「分にAll解した上 で 、学
会 のガ イ ドライ ン等、最新 の情報 を参考に適応 患者 の選
択 を行 うこ と。
注)Intcma10nd prottoslc sconng svstcm(国
際予後 ス コ
ア リン グシステム)
用法及び用量】
【
腎性貧血】
【
<血 液透析患者 >
・初回用量
IAL
動
1201tg
ネスプ注射液 18Klllgプ
ラシ リンジ
1801tg
本剤 の 有効成 分 ダルベ ボエ チ ン ア ルフ ァ (遺伝子組換 え
CONFIDEN丁
PH
添加物
拗
1
て 、週 1回 5∼60μgを 静脈 内投与す る。 週 1回
投 与 で貧 ni改善 が維 持 され て い る場 合 には、そ
の時点での 1回 の投与量 の 2倍 量 を開始用量 と
して 、2週 に 1回 投与 に変更 し、2週 に 1回 10∼
120μ
gを 静脈 内投与す るこ とがで きる。
体重
なお 、 いずれ の場合 も貧 血症 状 の 程度 、年齢 等によ り
適 宣増減す るが、最高投与量は、1回 180μ
gと す る。
本剤 投 与 量
20腋 未 満
5μg
20kg lメ11 30kgラ
長お
崎
30kg以 上 40kg未 満
40kg以 上 60kg未 満
10μg
20μg
60域 以 上
30μg
15μq
2.切替 え初回用量
ド表を参考に、切替 え前のエ リスロポエチン製剤投与量
か ら本剤の投与量及び投与頻度を決定 し、切 り替 えるこ
と。
なお、小児に対 して 1回 3μ
g/kgを超えて投与す る場合、
慎重に投与すること (小児に対 して 1回 3μ
ノkgを 超 え
る使用経験はない)。
(1)エ リスロポエ チン製剤 が週 2回 あるいは週 3回 投与
されている患者
切替 え前 1週 間のエ リスロポエチン製剤投与量を合
計 し、下表を参考に本剤 の初回用量を決定 し、週 1
回か ら投与を開始す る。
(2)エ リスロポエチン製剤 が週 1回 あるいは 2週 に 1回
投与 されてい る患者
切替 え前 2週 間のエ リスロボエチン製剤投与量を合
計 し、卜表を参考に本剤 の初回用量を決定 し、2週
に 1回から投与を開始す る。
<腹 膜透析 患者及 び保存期慢性 腎臓病 患者 >
・初 回用 量
成人 :通 常 、成 人 には ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺
伝子組換 え)と して、2週 に 1回 30μgを 皮 下又
は静脈 内投与す る。
小児 :通 常、小児 には ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺
伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 05躍 八g(最 高
30μg)を 皮 F又 は静脈 内投 与す る。
・エ リス ロポエ チ ン (エポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換
え)、 エ ポエ チ ン ベ ー タ (遺伝子組換 え)等 )製 剤 か
らの切 替 え初 回用 量
^ミ
、には グル´
ポ エ チ ン ア ル ファ (遺
成人 :通 常 、成 ノ
伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 30∼120μ
gを
生 ド又lt静lF内投 ′
i十 ろ
小児 :通 常 、小児 には ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺
伝子組換 え)と して 、2週 に 1回 10∼60μgを 皮
ド又 は静脈 内投与す る。
・維持用 量
成人 :貧 市l改善効果 が 得 られ た ら、通 常 、成 人 には ダ
ル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子 組 換 え)と し
て、2週 に 1回 30∼ 120μ
gを 皮 ド又は静脈 内投
与す る。2週 に 1回 投与で貧 血改善 が維持 され て
い る場合 には 、そ の時点 での l回 の 投与量 の 2
倍 量 を開始用量 として、4週 に 1回 投 与に変更 し
4週 に 1回 60∼180μ
gを 皮 ド又 は静脈 内投与す
ることがで きる。
小児 : 貧 血 改善効果 が得 られ た ら、通 常 、小児 には ダ
ル ベ ポ エ チ ン ア ル フ ァ ( 遺伝 子組 換 え) と し
て、2 週 に 1 回 5 ∼1 2 0 μ
g を 皮 ド又 は静脈内投与
す る。2 週 に 1 回投与で貧 血 改善 が維持 され てい
る場合 には 、そ の時点 での 1 回 の投 与量 の 2 倍
量 を開始用量 として、4 週 に 1 回投 与に変更 し、
4 週 に 1 回 1 0 ∼1 8 0 μ
g を 皮 下又は静脈 内投与す
ることがで きる。
本剤投 与量
切替 え 前 1週 間 あるい は 2週 間 の
エ リス ロポエチン製剤投与量の合計
(小児 は切春 え前 2週 間)
3.0001U,社'商
3,000]U
6、
0001U
12,000Π」
301tg
60μg
(皮 ド投与時)の 投与量調整表
段F I H L
本剤投与量
1
2
30μg
3
4
60μg
90μA
5
120u2
6
180ug
成 人 ( 静脈 内投与時) 及 び小児 ( 皮 ド又は静脈 内投与
時) の 投与量調整表
段階
与
本剤 投 与 量
l
10μg
40kg以
_L60kg未
満
2
3
15μg
5
20μg
6
7
<腹 膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者 >
通常、小児には ド表を参考に、ダルベ ポエチン ア ルフ
ァ (遺伝子組換え)と して、2週 に 1回 5∼30μ
gを 皮 ト
又は静脈内投与する。
CONF!DEN丁
IAL
60μg
3.投与量 調整
投与初 期 にヘモ グロ ビン濃度 あるいはヘ マ トク リッ ト値
に適度 な上 昇がみ られなか った場合や 、維持投 与期 にヘ
モ グ ロ ビン濃度 あるいはヘ マ トク リッ ト値 が 2週 連続 し
て 日標 範 囲か ら逸脱 した場合 な ど、用量調整が必要 な場
合には 、下 表を参考 に投与 量を増減す る こと。 なお 、増
量す る場合 には原則 として 1段 階ず つ 行 うこ と。
また、小児 に対 して 1回 3μg7kgを 超 えて投与す る場合 、
慎 重 に投与す る こと (小児 に対 して 1回 3μg/kgを 超 え
る使 用経験 はない)。
<用 法及 び用量 に関連す る使用上の注意 >
【腎性貧 血 】
貧 血 改 善効果 の 目標値 は学会 のガイ ドライ ン等 、最新 の情
報 を参考 にす ること。
1.小 児 の初 回用量 1)
く血 液透析 患者 >
通 常 、小児 には ド表 を参考 に、 ダル ベ ポ エ チ ン ア ル フ
ァ (遺伝子組換 え)と して、週 1回 5∼20μgを 静脈 内投
本剤 投 与量
I 5ue
9,0001U
【
骨髄 異形成症候群 に伴 う貧血 】
通常 、成人 にはダルベ ポエ チ ン ア ル フ ァ (遺伝子組換
え)と して、週 1回 240μgを 皮 ド投与す る。 なお、貧血症
状 の程度 、年齢等 に よ り適宜減 量す る。
体重
10uQ
15μg
4500Π
なお 、 いずれ の場合 も貧 n■
症状 の 程度 、年齢等 に よ り
適 生増減す るが、最 高投与量は、1回 180μgと す る。
30kg未 満
30kg以 上 40kg未 満
lヽ
児
成人
8
60μg
1 001tg
-2
(4)腎 性貧血 の治療 にお けるヘモ グ ロビン濃度 に関連 し
て 、以下の臨床試験成績が報告 されている。本剤投
与 中はヘ モグロビン濃度あるいはヘ マ トク リッ ト値
を定期的に観察 し、学会のガイ ドライ ン等 、最新 の
情報 を参考に して、必要以上の造血作用 (血液透析
患者 においてはヘモ グロビン濃度で 12g/dL超あるい
はヘマ トクリッ ト値で 36%超 を目安 とす る)力｀
あら
われないよ うに十分注意す ること。
1)心 不全や虚血性心疾患を合併す る血液透析患者 に
おいて、日標ヘ モ グロビン濃度 を 14g/dL(ヘマ ト
ク リッ ト値 42%)に 維持 した群では、 10g/dL(ヘ
マ トク リッ ト値 30%)前 後に維持 した群 に比べ て
死亡率が高い傾向が示 されたとの報告がある2t
2)保 存期慢性腎臓病患者 における腎性貧血 に対す る
赤血球造血刺激因子製剤 による治療 につ い て、 日
標 ヘモ グロビン濃度 を 135g/dLに設定 した患者で
は、H3g/dLに 設定 した患者 に比較 して、有意に
死亡及 び心血管系障害 の発現頻度が高い ことが示
された との報告がある3t
3)2型 糖尿病で腎性貧血 を合併 してい る保 存期慢性
腎臓病 患者 にお いて 、 日標 ヘ モ グ ロ ビン濃度 を
130g/dLに設定 して赤血球造血刺激 因子製剤が投
与 された患者 とプラセボが投与 された患者 (ヘモ
グ ロビン濃度 が 90g/dLを 下回 つた場合 に赤血球
造血刺激因子製剤 を投与)を 比較 した ところ、赤
血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群 に比較 し
て有意 に脳 卒中の発現頻度が高い ことが示 された
との報告がある。。
(5)本 剤投与開始時及び用量変更時には、ヘ モ グ ロビン
濃度 あるいはヘ マ トク リッ ト値 が 日標範 囲に到達 し、
安定す るまでは週 1回 か ら 2週 に 1回 程度 ヘ モグロ
ビン濃度 あるいはヘ マ トク リッ ト値 を確認す ること。
必要以上の造血作用 を認 めた場合は、休 薬等 の適切
な処置をとること。
(6)本 剤投与により血圧上昇 を認 める場合 があ り、また、
高血圧性脳症が報告 されてい るので、血圧 、ヘモ グ
ロ ビン濃度、ヘ マ トク リッ ト値等 の推移 に十分注意
しなが ら投与す ること。特に、ヘ モ グ ロビン濃度、
ヘマ トク リッ ト値は徐 々に上昇 させ るよ う注意す る
こと。 また、本剤 は持続型製剤であ り、エ リスロポ
エ チ ン製剤 と比較 して造血作用 が長時間持続す る。
臨床試験 において投与中止後 もヘモ グロビン濃度あ
るいはヘマ トク リッ ト値 の低下に時間を要す る症例
が認 められてい ることか ら、ヘモ グロビン濃度ある
いはヘ マ トクリッ ト値 が回復す るまで観察 を十分に
行 うこと。
(7)本 剤投与により抗 エ リスロポエチン抗体産生 を伴 う
赤芽球務 があらわれ ることがあるので、本剤 の使用
中に貧血の改善がない、あるいは悪化す る場合等は
同疾患を疑い、赤芽球瘍 と診断 された場合 には本剤
の投与を中止す ること。 また、エ リスロポエ チン製
剤 へ の切替えは避 け、適切な処置を行 うこと。
(8)本 剤投与により高カ リウム血症 を認 める場合 がある
ので、食事管理を適切に行 うこと。
(9)本 剤 の効果発現には鉄 の存在 が重要であ り、鉄欠乏
時には鉄剤の投与を行 うこと。
00血 液透析患者においては、本剤投与によ リシ ャン ト
の 開塞や血液透析装置内の残血を認 める場合 がある
ので 、 シャン トや血液透析装置内の血流量には十分
注意す ること。 この よ うな場合 にはシャン トの再造
設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること。
(11)保存期慢性腎臓病患者 に対 し本剤 を用い る場合には
次 の事項を考慮す ること。
1)保 存期慢性腎臓病患者 においては水分 の調 節 が困
難 であるので、水分量 と電解質の収支及び 腎機能
並びに血圧等 の観察を十分行 うこと。
2)慢 性 腎臓病の進展 に伴 い、本剤 の貧 血 改善効果が
減弱す る可能性 があるので、本剤投与 中は血清 ク
レアチニ ン濃度や ク レアチニンク リア ランス等 の
l
60μg
4.投与間隔変更時
(1)本 剤 の投与間隔を変更す る際には、投与間隔を延長
す る前のヘモ グロビン濃度 あるい はヘ マ トク リッ ト
値 の推移 を十分に観察 し、同一 の投与量でヘ モ グロ
ビン濃度あるいはヘ マ トク リッ ト値 が安定 した推移
を示 していることを確認 した上で、週 1回 か ら 2週
に 1回 あるいは 2週 に 1回 か ら 4週 に 1回 に変更す
ること。変更後にはヘ モ グ ロビン濃度 あるいはヘマ
トク リッ ト値 の推移 を確認 し、適宜調整 を行 うこと。
(2)1回 あた り 180μ
gを 投与 して もヘ モグロビン濃度あ
るいはヘ マ トクリッ ト値が 日標範囲に達 しない場合
には、投与量を 1/2とし、投与頻度を 2週 に 1回 か
ら週 1回 あるいは 4週 に 1回 か ら 2週 に 1回 に変更
す ること。
【
骨髄異形成症候群に伴 う貧血】
1他 の抗悪性腫瘍剤 との併用について、有効性及び安全性
は確立 していない。
2必 要以上の造血作用 (ヘモ グ ロビン濃度で 11ノdL超 を
目安 とす る)を 認 めた場合等 、減量が必要な場合 には、
その時点での投与量の半量を目安に減量す ること。その
後、ヘ モ グロビン濃度が低下 し増 量が必要 となった場合
(ヘモ グロビン濃度で 9ノdL未 満 を 目安 とす る)に は、
その時点での投与量の倍量を目安に増量す ること。ただ
し、最高投与量は、1回 240μ
gと す る。
3本 剤 を投与 しても、十分な貧血改善効果が認 められない
場合、又は病勢の進行が認 め られた場合に生、他 の治療
法 へ の切替 えを考慮す ること。 なお、本剤投与開始後
16週 時点を 目安 として、本剤 の投 与継続の要否 を検討
す ること (「臨床成結 ￨の 項参照)^
【
使用上の注意】
1.慎重投与 (次の患者には慎重に投与す ること)
(1)心 筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はその既往
歴 を有 し血栓塞栓症を起 こすおそれのある患者 [エ
リス ロポエ チン製剤 において血液 粘棚度が上昇す る
との報告があ り、血栓塞栓症 を増悪あるいは誘発す
るおそれがあるので観察を十分に行 うこと]
(2)高 血圧症の患者 [本剤投与によ り血圧上昇を認 める
場合 があ り、また、高血圧性脳症 があ らわれ るおそ
れがあるので観察を十分に行 うこと]
(3)薬 物過敏症の既往歴のある患者
(4)ア レルギー素因のある患者
2.重要な基本的注意
【
腎性貧血】
(1)本 剤 の投与は貧血症に伴 う日常生活活動 の支障が認
め られ る患者 に限定す ること。 なお、投与初期にお
ける投与対象は、血液透析患者 ではヘ モ グロビン濃
度で 10g/dL(ヘ マ トクリッ ト値 で 30%)未 満を 目安
とし、活動性の高い比較的若年 の血液透析患者、腹
膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者ではヘ モ グロ
ビン濃度 で 1lg/dL(ヘマ トク リッ ト値 で 33%)未 満
を目安 とす る。
(2)本 剤 の投与に際 しては、腎性貧血であることを確認
し他 の貧血症 (失血性貧血、汎血球減少症等)に は
投与 しないこと。
(3)シ ョック等 の反応 を予測す るため十分な問診 をす る
こと。投与に際 しては、必ず シ ョック等 に対す る救
急処置 の とれ る準備 を してお くこと。 また、投与開
始か ら投与終了後まで、患者 を安静な状態に保たせ、
十分 な観察を行 うこと。特に、投与開始直後は注意
深 く観察す ること。なお 、投与開始時あるいは休薬
後 の初回投与時には、本剤 の少量 を静脈 内あるいは
皮 内に注入 し、異常反応の発現 しない ことを確認後、
全量 を投与す ることが望ま しい。
CONF:DENTIAL
3
高 血圧 性脳 症 が報 告 され てい るの で、血圧 、 ヘ モ グ
ロ ビン濃 度 等 の推移 に十分注意 しなが ら投与 す る こ
と。
(7)本 剤 投 与 に よ り抗 ェ リス ロポェ チ ン抗体 産/「を伴 う
1%以 上
循 環
器
血圧上昇
(162%)
副作用頻度(%)
防%未 満又l湖卿喜不明
不整脈
狭心症 ・心筋虚血、辺
析時低血圧、動悸、尉
実性動Л
派脚イ
レ
席
05∼ 10/0未
満
癌 痒 症 、発 疹
支
ロ l T 機能異 常
肝
lB嚢ポ リー プ
( A lP‐
上 昇、
赤芽球瘍 があ らわれ ることがあるので、本剤 の使用
中に貧血 の改善 がない、あるいは悪化す る場合等は
同疾患 を疑 い 、赤芽球瘍 と診断 された場合には本剤
の投与 を中止す ること。
(8)本 剤 の効果発現 には鉄の存在が重要であ り、鉄欠乏
時には鉄剤 の投与 を行 うこと。
3.副 作用
【
腎性貧血】
<成 人 >
国内臨床試験にお いて、1,462例中 472例 (323%)に
副作用 (臨床検査値異常を含む)が 認 められた。 主な
副作用は血圧上昇 248例 (170%)、 シャン ト血栓 ・
閉塞 44例 (30%)、 頭痛 29例 (20%)、 倦怠感 20
例 (1.4%)で あつた。
ネ スプ注射液承認時〕
〔
<小 児 >
国内臨床試験において、31例 に引l作用 (臨床検査値異
常を含む)は 認め られなかった。
小児用法追加承認時〕
〔
【
骨髄異形成症候群に伴 う貧血】
骨髄異形成症候群患者 を対象 とした国際共同第 H相 試
験 において、安全性解析対象例 52例 (日本人 31例 を
含む)中 18例 (346%)に 副作用 (臨床検査値 異常を
含む)が 認 め られ、主な副作用は下痢 2例 (38%)、
血 中アル カ リホスフ ァターゼ増加 2例 (38%)、 高尿
酸血症 2例 (38%)、 葉酸欠乏 2例 (38%)、 頭痛 2
例 (38%)、 高血圧 2例 (38%)で あつた。
〔
効能追加承認時〕
(1)重 大な副作用
1)脳 梗塞 (0.8%)脳
梗塞 があ らわれ ることがある
ので 、観察 を十分に行い異常が認 め られた場合 に
は、投与を中止す るなど適切な処置を行 うこと。
2)脳 出血 (o.1%)脳
出血があ らわれ ることがある
ので 、観察 を十分に行 い異常が認 められた 場合 に
は、投与を中止するなど適切な処置を行 うこと。
3)肝 機 能 障害、黄疸 (0。
1%) ALT(GPT)、
γ―
GTの 上昇等 を伴 う肝機能障害、黄疸があ らわれ
ることがあるので、観察を十分に行 い異常 が認 め
CONF:DENTIAL
られた場合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処置
を行 うこと。
4)高 血圧性脳症 (頻度不明) 高 血圧性脳症があ ら
われ ることがあ るので、血圧等の推移 に十分注意
しながら投与す ること。
5)シ ョック、アナ フ ィラキシー (頻度不明) シ ョ
ック、アナ フ ィラキシー (奪麻疹、呼吸困難、 ロ
唇浮腫、咽頭浮腫等)を 起 こす ことがあるので 、
観察 を十分 に行 い異常 が認 め られた場合 には、投
与を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
6)赤 芽球瘍 (頻度不明) 抗 エ リスロポエ チ ン抗体
産生 を伴 う赤芽球瘍 があらわれ ることがあるので 、
そ の場合は投与を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
7)心 筋梗塞、肺梗塞 (頻度不明) 心 筋梗塞、肺梗
塞があらわれ る ことがあるので、観察 を十分に行
い異常が認 め られた場合には、投与を中止するな
ど適切な処置を行 うこと。
(2)そ の他 の副作用
下記 のよ うな副作用があ らわれ ることがあるので、
観 察 を十分 に行 い 、異常が認 め られ た場 合 には減
量 ・休薬等の適切 な処置を行 うこと。
*頻 度不明
¨
﹂
経過 を適宜観察 し、増量あるいは投与中止 等 の適
切な処置をとること。
【
骨髄異形成症候群 に伴 う貧血】
(1)本 剤 は、血液疾患の治療 に対 して十分な知識 ・経験
を持 つ 医師 の もとで、本剤 の使用が適切 と判 断 され
る患者 にのみ投与す ること。
(2)本 剤 の投与は貧血症 に伴 う日常生活活動 の支 障が認
め られ る患者 に限定 し、輸血の回避、輸血依存か ら
の離脱 又は輸血量 の減少を目的に使用す ること。
(3)シ ョック等 の反応 を予測す るため十分な問診 をす る
こと。 投与に際 しては、必ずシ ョック等に対す る救
急処置 の とれ る準備 をしてお くこと。また、投与開
始か ら投与終了後 まで、患者 を安静な状態に保 たせ、
十分な観察 を行 うこと。特に、投与開始直後 は注意
深 く観 察す ること。なお、投与開始時あるいは休薬
後 の初 回投与時には、本剤の少量を皮内に注入 し、
異常反応 の発現 しない ことを確認後、全量を投与す
ることが望ま しい。
J4)本 剤投 与 中はヘ モ グロビン濃度 を定期的に観 察 し、
必要以上の造血作用 (ヘモ グロ ビン濃度 で Hノ dL超
を 目安 とす る)が あ らわれない よ うに 卜分注意す る
こと (「臨床成績」 の項参照)。
(5)本 剤投 与開始時及 び用量変更時には、ヘ モグ ロビン
濃度が安定す るまでは週 1回 程度ヘモ グロビン濃度
を確認す ること。必要以上の造血作用を認 めた場合
は、休薬等 の適切 な処置をとること。
(6)本 剤投与によ り血圧上昇 を認 める場合があ り、また、
昇、A L T f G P T
し
上昇 、 ビ リノ
ビン ト早う
代
"
血
澤
血 清 カ リウ ム 上 昇 、
尿 酸 上 昇 、 貯蔵 鉄 潟
少 、 血 中 リン上 昇 、
食欲 減 退 、 二 次 性 副
甲状側
創機能市J 圭
庁
好酸 球 増 多 、 リンパ 球 減 少 、 自血
血小板減少
球減少、 自血球増 多
腎機 能 の 低 下 血 尿
(Bul、 ク レ
アチ ニ ンの 上
昇等)
腹痛 、 嘔 気 ・嘔 吐 、
胃炎、十二指腸炎
腎鷹 ・泌 尿 覆
消 化
審
感 覚
審
狽涌 、 僣 思 懸
め まい 、不眠症 、 味
普 里 営 咸 書 ` 障雄 臓
健
シ ャ ン トl l l
栓 ・閉 塞 、
LDH上 昇
透析回路内残血 、筋
骨格痛 、 シャン ト部
疼痛、発熱、胸部不
快感、浮腫、止血不
良、糖尿病性壊疸 、
熱感 ・ほてり感摯
消子 体 出 血 、 結 膜 炎
眼
そ の
4.高 齢者 への投与
本剤 の投与に際 しては血圧及びヘモグロビン濃度 ある
いはヘ マ トク リッ ト値等を頻回に測定 し、投与量又 は
投与回数を適宜調節す ること [一般に高齢者 では生理
機能が低 下してお り、また高血圧症等の循環器系疾患
を合併す ることが多 い]。
5。妊婦 、産婦、授乳婦等 へ の投与
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人には投与 しな
いことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には治
療上の有益性が危険性 を上回ると判断 される場合 のみ
投与すること [妊娠中の投与に関する安全性は確立 し
ていない。 また、動物実験 (ラッ ト及びウサギ)で 胎
児 。出生児 の発育 の遅延が報告されている]。
(2)授 乳 中の患者には投与 しない ことが望ま しいが、や
む を得ず投与す る場合は授浮しを避け させ ること [授
-4‐
乳中の投与に関す る安全性 は確 立 していない。 また、
動物実験 (ラッ ト)で 乳汁中へ の移行 が報告 されて
い る]。
6.小 児等への投与
【
腎性貧血】
低 出生体重児、新生児、乳児 、2歳 未満 の幼児に対す
る安全性は確立 していない (使用経験がない)。
【
骨髄異形成症候群に伴 う貧血】
低 出生体重児、新生児、乳児 、幼児又は小児に対する
安全性は確立 していない (使用経験がない)。
7.適 用上の注意
(1)投 与時 :本 剤 を投与す る場合 は他剤 との混注を行わ
ないこと。
(2)本 剤 を使用す る際は、チ ップキャ ップ を外 し、必要
に応 じて適 当な注射針等を取 り付け投与すること。
(3)使 用後の残液は確実に廃棄す ること。
8.そ の他 の注意
(1)が ん化学療法又は放射線療法による貧血患者 注)に 赤
血球造血刺激因子製剤 を投与す ることにより生存期
6t
間の短縮が認 められた との報告がある5、
注
)に
(2)放 射線療法による貧血患者
赤血球造血刺激因子
製剤 を投与す ることにより、腫瘍進展又は局所再発
の リスクが増加 した との報告がある。'つ
。
(3)プ ラセボを投与 されたがん化学療法に よる貧 血患者
注)に 比べて赤血球造血刺激因子製剤 の
治療 を受 けた
患者で血栓塞栓症 の発現頻度が高 いこ とが臨床試験
にて示 された との報告がある8t
(4)が ん化学療法又は放射線療法 を受 けて いないがんに
伴 う貧血患者 注)に 赤血球造血刺激因子製剤 を投与 し
た臨床試験で、プラセボを投与 した患者 に比べ て死
亡率が高いことが示 された との報告がある9t
注)こ れ らの患者への投与は、本邦では承認外である。
*同 一 被験者
2 ) 皮 下投与0
保存期慢性腎臓病患者 に本剤 2 0 ∼1 8 0 μ
g を 単回皮
下投与 した際の血清 中濃度は、投与量にほぼ比例
して上 昇 した。薬物動態パ ラメー タは以下の とお
りであ り、A U C は 投与量にほぼ比例 して増加 した。
04896144192240288336504
時口(br)
輌
240
233
メ ー
部
鴫疏
192
にHattTE● ●o▲ ndE患
(平均饉4準 ●彙〕
勉ｍ
投 ｒ
嵯ｍ
︵
ヨ趣旨︶墨饉晏彙豪
144
m■
移
Alu
rhr、
r n g ・h M m l )
8
9561±3113
0882±0276
450± 55
1377±413
8
9828±2686
L521±0866
525± 169
2472± 1“9
77J± 3430
4356± 1964
楽15± 42
6516士以26
82舘土%,7
H641± 4651
525± 181
16754土“8(
平均値 ±標準偏 差
1 0 ″ , 0 に9 )
-20″
雌 10)
―●- 4 0 ″g ( 卜1 0 )
-60「
g ( 卜1 0 )
- 0 0 F g ( 卜1 0 ) 。
-120′
0)・
s(に 〕
―●-180● g(n‐10)。
96
出
(2)反 復投与 ‖)131
血液透析患者に本剤 10∼60μ
gを 28週 間反復静脈 内
投与 した結果 、最終投与時 の薬物動態は初回投与時
に比べ変化は認 め られなかった。透析施行 中の腎性
貧 血 患者 及び保 存期 慢性 腎臓病 患者 に本剤 10∼
180μ
gを 反復静脈内投与 した際の血清 中 トラフ濃度
には顕著な変動は認 められなかった。
腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者に本剤 15∼
180μ
gを 反復皮下投与 した際の血清中 トラフ濃度 に
は顕著な変動は認められなかった。
2.慢 性腎臓病 (小児)
(1)単 回投与 141
血液透析及び腹膜透析患児 に体重別 に本剤 5∼20μg
を単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性 腎臓病
患児に体重別に本剤 5∼20μ
gを 単回皮下投与 した際
の血清中濃度推移及び薬物動態パ ラメー タは以下 の
とお りであった。
【
薬物動態】
48
鹸
40
1.慢 性腎臓病 (成人)
(1)単 回投与
)
1)静 脈内投与 101'・
血液透析患者に本剤 10∼180μ
gを 単回静脈内投与
した際の血清 中濃度は、投与量にほぼ比例 して高
くな り、その推移 は二相性 の消失 を示 した。薬物
動態パ ラメー タは以下のとお りであ り、AUCは 投
与量にほぼ比例 して増加 した。
0
平 均 値 ±標 準 偏 差
―
静 脈 内投与 ( n ‐
η
―
皮 下投与 ( F 8 )
336
時間 ● r )
哨 一
―
助ｍ
雌ｍ
被験者数
・・に・H・ 燎内崚与崚On4中
(■噌 ■ 土●●●荘 )
瀑魔籠●
24
メータ
A―
r w ・―
CL
I、
ヽ
節
3454±642
2682±568
7721± 1415
33m± 593
40
32H± 5“
“
α28± 159
■ 13±16"
=476
2851」
3258±533
8176±1333
7517± 1228
12Cl
4867± 10Q
2952± 4191
5)85± H33
2962±5al
180
47鬱 ±631
354K19±
6M`
5269± 1083
2785±545
CONF:DENT:AL
ラメ ー タ
3184±592
4537± 1323 14659±335` 64"± 132
144
168
慢性腎■痢●兄に阜 口静麟内又は皮下投与後の
血清中■魔籠醸 (平均饉 土欄串僣羞)
3970±826
90
120
搬
散
2947±623
7
t´
m
2625二L914
AUCe
rn.・
hr/mI、
鮒 7±H82
177± 074
ゝ¨
1252±393
96
Ｑ
¨
3 8 5 9 ±1 群暢
ω
72
時間 (hr)
rmIハ
8749±28″
48
507± 93
平均値 ±標 準偏 差
5
しｍ
下投与時の薬助動態パ ラメー タ
C画
被験
rng/.nI、
者数
(73± 1974
8
1704±0755
AUC“
イ
Ш ・111:ク
1::rili´
ヽ
端麒
fhrl
2И7±1972
1411±334
平均値 ±標 準偏差
1)
(2)反 復投与
慢性腎臓病患児に本剤 5∼180μ
gを 24週 反復静脈内
又は皮下投与 した際の血清 中 トラフ濃度 には顕著な
変動は認 められなかった。
3.骨 髄異形成症候群 り
(1)単 回投与 (日本人及び韓国人)
骨髄異形成症候群患者に本剤 60∼240μgを 16週 間
反復皮 下投与 した際の初回投与時の血清 中濃度推移
及び薬物動態パ ラメー タは以下の とお りであつた。
鶴 x及び AUCntは 投与量に比例 した増カロを示 さなか
った。
100
貧ξ 曽 ︶燃 藤 手爆 ｄ
72
96
120
4.長 期投与試験 (保存期慢性腎臓病患者)D
保存期慢性腎臓病 の腎性貧血患者 161例 を対象 に、本
剤 を 2週 に 1回又は 4週 に 1回 46∼48週 間皮下投与 し
た。投与量は、60、90、120又 は 180μ
gで 適宜増減 し
た。その結果 、ヘ モ グ ロビン濃度は投与開始後上昇 し、
14週以降はほぼ 120g/dLで推移 した。
5。一般臨床試験 (腹膜透析患者)201
腹膜透析患者 146例を対象に、本剤 を 2週 に 1回又は
4週 に 1回 26∼28週 間皮下投与又は静脈内投与 した。
投与量は、30、60、90、120又 は 180μ
gで 適宜増減 し
た。その結果 、ヘ モ グロビン濃度は投与開始後上昇 し、
14週以降はほぼ 120g/dLで推移 した。
6.一 般臨床試験 (小児慢性腎臓病患者)り
小児慢性腎臓病患者 31例 を対象に、本剤 を 5∼1 801tg
の範囲内で適宜調整 し、保存期慢性腎臓病患者及び腹
膜透析患者では 2週 に 1回又は 4週 に 1回 、24週 間皮
下投与又は静脈内投与、血液透析患者では週 1回 又は
2週 に 1回 、24週 間静脈内投与 した。その結果、ヘ モ
グ ロ ビン濃度 は投与開始後上昇 し、8週 以 降はほぼ
120g/dLで推移 した。
7.国 際共同臨床試験 (骨髄異形成症候群患者)1"
IPSSに よるリスク分類 の低 リス ク又は中間‐
1リ ス クに
分類 され 、血 清 中エ リス ロポエ チ ン濃度 が 5∞mIU
(国際単位)/mL以 下を示す輸血依存注1)の
骨髄異形成
症候群患者 52例 (日本人 31例 )を 対象に本剤 60、
120又は 240μ
gを 週 1回 、48週 間注2)皮
下投与 し、本剤
投与開始後 16週 時点の有効性 を評価 した注3tそ の結
果、有効性評価症例 50例 の うち、60μ
g群 の 17例 中
H 例 ( 6 4 7 % ) 、1 2 0 収群 の 1 8 例中 8 例 ( 4 4 4 % ) 、
時 間( h r J
骨 髄 異 形成 症 候群 患者 に初 回皮 下投 与 後 の
血 清 中濃 度推 移 (平均 値 +標 準 偏 ヨ
1)日 本 人 n■ 、 韓 国 人 n4
平
平 均 値 ±標 準 偏 差
2)日 本 人 F5、 韓 国 人 F5
3)日 本 人 n‐5、 韓 国 人 n→
(2)反 復投 与 (日本人及び韓 国人)
骨髄異形成症候群患者 に本剤 60∼240μgを 16週 間
反 復皮 下投 与 した 際 の血 清 中 トラフ濃度 に用 量比例
性 は認 め られず 、 いずれ の 群 にお いて も投 与期 間 を
涌 じて顕著 な変動 は認 め ちね′
なかった^
臨床成績】
【
【
薬効薬理】
1.二 重盲検比較試験 (血液透析患者)161
血液透析患者 121例 (本剤 61例 、エ ポエ チン ア ル フ
ァ 60例 )を 対象に、本剤又はエ ポエチン ア ル ファを
28週 間静脈内投与 し、同等性 を検証 した。そ の結果、
有効性評価症例にお いて、本剤 の週 1回 投与はエ ポエ
チ ン ア ル フ ァの週 2回 ∼3回 投与 と同等の効果を有す
る ことが示 された。
2.長 期投与試験 (血液透析患者)⊇
血液透析患者 513例 を対象 として、本剤 を週 1回 ∼2
週 に 1回 10∼120μ
gの 用量範囲で適宜増減 し長期静脈
内投与 した。その結果、いずれ の投与頻度 においても
投与期間中のヘモ グロビン濃度は 110g/dL前後 を推移
した。
3.同 等性試験 (保存期慢性腎臓病患者)D
保 存期慢性腎臓病 の腎性貧血患者 100例 (本剤及びエ
ポエ チ ン ア ル ファ各 50例 )を 対象 に、本剤又はエ
ポエ チン ア ル ファを 26∼28週 間皮 下投与 し、同等
性 を検証 した。その結果、有効性評価症例 において、
本剤 の 2週 に 1回又は 4週 に 1回皮下投与はエ ポエチ
ン ア ル ファの週 1回又は 2週 に 1回皮 下投与 と同等
の効果 を有す ることが示 された。
CONFIDENT:AL
本剤 は赤芽球系前駆細胞 に直接作用 し、造血効果 を発揮す
る")'22t
l.造 血作用
本剤 を正常マ ウス及びラッ トに静脈内投与 した場合 、
エ ポエチン ア ル ファと比較 してよ り持続的な赤血球
造血作用 (ヘモ グ ロビン濃度及び網赤血球数 の増加 )
が認 められた。 また、腎性貧血モデル ラッ トにおいて、
本剤 の静脈内及び皮下投与によ り顕著な貧血改善が認
め られた。部 分腎摘 ラッ トにおいて、本剤は、エ ポエ
チ ン ア ルフ ァよ り少ない投与頻度で同等 の貧血改善
効果 を示 した。
2.作 用機序
本剤 は、エ リスロポエ チン受容体に結合 し、 ヒ ト骨髄
造血前駆細胞 に対 して後期赤芽球系前駆細胞 (CFU‐
E)及 び前期赤芽球系前駆細胞 (BFU‐E)由 来の コロ
ニー形成を濃度依存的に促進 させた (レッ
′
ゎ )。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名 :ダ ルベ ポエ チ ン ア ル フ
ァ (遺伝子組換 え)
Darbepoetin Alfa(Cenedcal Recombina●on)
‐6‐
<文 献請求先 ・製品情報お問い合わせ先 >
主要文献に記載 の社内資料 につ きま しても下記にご請求 く
だ さい。
協和発酵キリン株式会社 く す り相談窓 口
〒100‐
8 185 東 京都千代 田区大手町 1-6‐
1
フリー ダイヤル 0120-850-150
電言
舌03 13282)0069 FAX 03 13282)0102
受付時間 9:∞ ∼ 17:30(上 。日 ・祝 日及び
弊社休 日を除 く)
本 質 : ヒ ト肝細胞 由来のエ リスロポエチンの 5 箇 所 の
ア ミノ酸 残 基 を変 更す る よ うに変 異 させ た
c D N A を チ ャイ ニー ズハ ムス ター卵巣細胞 に導
入 し産 生 させ た 1 6 5 個 の ア ミ ノ 酸 残 基
( C 8 ∞ H B 0 0 N 2 2 8 0 2 “S S ; 分
子 量
:18,17659)か
ら
なる糖 タンパ ク質 (分子量 :約 36,000)
【
取扱い上の注意】
lプ ラ ンジ ャー ロ ッ ドの無理 な操作 は しない こと。 また バ
ック ス トップは、投与終 了後 まで外 さな い こと。
2で き るだ け使 用直前まで ピロー包装か らシ リンジ を取 り
出 さない こと。
3 シ リンジ先端部 のフ ィル ム ・チ ップキャ ップが外 れ て い
る、 また は シ リンジの破損等 の異常が認 め られ る ときは
使 用 しない こ と。
製造販売元
協 和発 酵 キ リン株 式 会社
6-1
東京都千代田区大手町 1…
【
承認条件】
医薬 品 リス ク管理計画 を策定の上、適切 に実施す る こ と。
包装】
【
ネ スプ注射液 5 μ
g プ ラシ リンジ
ネスプ注射液 1 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 1 5 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 2 0 μ
g プ ラシリンジ
ネ スプ注射液 3 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネ スプ注射液 4 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネスプ注射液 6 0 μ
g プ ラシ リンジ
ネスプ注射液 1 2 0 μ
g プ ラシリンジ l
ネスプ注射液 1 8 0 μ
g プ ラシ リンジ l
主要文献及び文献請求先】
【
<主 要 文献 >
1)HattOH M et al.:Clin Exo Neohrol.18.634(2014ヽ
2)Besarab A ct al:N Engl J Med 339,584(1998)
3)Singh A K et al:N EnglJ Med 355,208512006)
4)PfcffCr M A ctal:N Engl J Med 361,2019(2009)
5) Leyland―Joncs B et al:J Clin Chco1 23,5960(2005)
6)Henke M Ctal:Lancet 362,125512003)
7)Ovcrgaard J ctal J Clln Onco1 27,15s(2009)
8)Luksenburg H et al:FDA BHeflng Doculnent ODAC May
4(2004)
9)Smith R E Jr ct al:J Clin Onco1 26,1040(2008)
1 0 ) 菅 朗 ほか : 腎 と透析 6 3 , 6 2 5 ( 2 0 0 7 )
1 1 ) U e m a t s u T e t a l : J p n J C l i n P h ea r m 3a 8c ,o 3l 3羽1 2 0 0 7 )
12)飯 野 靖 彦 ほか :腎 と透析 68,Hl(2010)
13)社 内資料 :本 剤反復投与 に よる薬物動態 の検討
14)社 内資料 :小 児慢性 腎臓病 患者 を対象 とした本剤 の 単
回投 与 に よる薬物動態の検 討
15)社 内資料 :骨 髄異形成症候群患者 を対象 と した用 量反
応試 験
16)保 利 敬 ほか :早野と透1斤62,679(2007)
17)Akizawa T ct al:Ther Apher Dia1 11,220(2CX17)
1 8 ) 林 晃正 ほか: 腎と透析 6 8 , 9 3 1 ( 2 0 1 0 )
19)Akizawa T ct劉:neL Apha Dね115,431(2011)
20)社 内 資料 :腹 膜透析患者 を対象 と した本剤 の効果 (第
Ⅲ相 )
21)永 野伸郎 ほか :腎 と透析 60,1039(2006)
22)社 内資料 :腎 性貧 血モデル ラ ッ トにお ける本剤及 び エ
ポ エ チ ン ア ル フ ァ単回皮 下投与時 の貧 血 改善効果
CONF:DENT:AL
‐7-
医薬品パ ッチテス トパネル (S)の毒薬又は劇薬の指定の要否について
1.概 要
医薬品パ ッチテス トパネル (S)は 、欧米で使用されるア レルギー性接触皮
膚炎の診断用パ ッチテス トュニ ッ トで ある トゥルー テス トを基 に開発された
パ ッチテス ト用医薬品である。米国では 35種 、欧州では 34種 のア レルゲン
か ら構成 されて いるが、本剤は 日本人において陽性頻度が高 いと される標準
ア レルゲン (25種 類 ;「接触皮膚炎診療 ガイ ドライ ン」、日本皮膚科学会接触
皮膚炎診療 ガイ ドライ ン委員会 (2009年))と 合致する 21種 類 を 2枚 のパ ネ
ルに配置 している。
医薬品医療機器総合機構における審査の結果、承認 して差 し支えないとさ
れるとともに、 7種 のア レルゲンについて、その急性毒性の結果 か ら、劇薬
に該当すると判断され、平成 26年 11月 28日 の医薬品第二部会の審議 におい
て、本原薬 の劇薬の指定が可とされた。
2.承 認申請 された医薬品
販 売 名 】 パ ッチテス トパ ネル (S)
【
一
【 般 名 】 別 紙参照
【申 請 者 名 】 佐 藤製薬株式会社
【
効能 ・効果】 ア レルギー性皮膚疾患のア レルゲンの確認
3.指 定の内容
医薬品パ ッチテス トパ ネル (S)の 原薬の成分の うち下記の成分について、
劇薬 に指定する。
ロジフェニルグアニジン1
・ジエチルジチオカルバ ミン酸亜鉛コ 1
・パ ラフェニ レンジアミン2
0 モルホ リニルメルカプ トベ ンゾチアゾール3
・N ― シク ロヘキシルベンゾチアジルスルフェンアミド3
ロジベ ンゾチアジルジスルフィ ド3
ロテ トラメチルチウラムジスルフィ ド4
t Elffi tt+tvz
'
il#tr, r\t tv2
t
Elffi r\l.tvz
o
ilffi, tt+.tvz
ito.lb
No.2o
No.2z
t{0.24
別紙
試験片
No.
試験片 の名称
成分
1
硫 酸 ニ ッケ ル
3
ラノ リンアル コー ル
フラジオ マイ シン硫 酸塩
重 ク ロム酸カ リウム
硫酸 ニ ッケル
ラノ リンアル コール
フラジオ マ イ シン硫 酸塩
重 ク ロム酸 カ リウム
ア ミノ安 息香酸エ チル
0.364
ジブ カイ ン塩 酸塩
0.073
5
カイ ン ミックス
(3成分 、計 0.51 mg)
香料 ミックス
(8成分 、計 040 mg)
パ
ネ
ル
分量 (mg)
0.16
081
0.49
0044
テ トラカイ ン塩酸塩
0.073
¨
α
ア ミルシンナムアルデ ヒ ド
0.018
イ ソオイ ゲ ノール
0.018
ケイ皮アルデ ヒド
0.039
オイ ゲ ノール
0.039
t'l ET tv=*tv
0.063
ヒ ドロキシシ トロネ ラール
グ ラニ オ ール
1
0.063
0.081
オ ー クモ ス
ロジン (精製 松脂 )
パ ラベ ン ミックス
( 5 成分 、計 0 . 8 0 m g )
0.081
ロジ ン (精製松脂)
パ ラオ キシ安壇、
香酸 メチル
パ ラオ キシ安息香酸 エ チル
パ ラオキシ安 息香酸プ ロピル
0.16
パ ラオ キ シ安 息香 酸 ブ チル
パ ラオ キ シ 安 息香 酸 ベ ンジル
0.16
0.97
0.16
016
0.16
陰性対照
ペ ル ーバ ル サ ム
金 チ オ硫 酸 ナ トリウ ム
金 チ オ硫 酸 ナ トリウム
0061
塩化 コバ ル ト
塩引ヒコバ ル ト
0.016
‐
ブチル フ ェ ノ ー ル
ル″ ′
ホル ム アル デ ヒ ド樹 脂
エ ポ キ シ樹 脂
カル バ ミック ス
( 3 成分 、計 0 . 2 0 m g )
16
ペ ル ーバル サ ム
ｎυ
10
黒色 ゴム ミックス
(3成分 、計 0 060 mg)
た′
r‐
ブ チル フェノール
′‐
ホル ム アルデ ヒ ド樹脂
0.036
エ ポ キ シ樹 脂
0.041
ジ フェニル グアニ ジン
ジエ チル ジチオカル バ ミン酸亜鉛
0.068
ジ ブ チル ジチ オカル バ ミン酸 亜鉛
0.068
0.068
ル イ ソプ ロピル‐
N 七フェニル
パ ラフ ェニ レンジア ミン
ル シク ロヘ キシルW L フ ェニル
パ ラ フェニ レンジア ミン
N.N'-t 7 - =)V,t:,
7 - = V l,/ )7
0.010
0.025
:. >
0.025
パネ ル２
5‐
2‐
ク ロロ‐
メチル 4̈‐
3¨
オン
イ ソチア ゾ リンー
2‐
メチル ‐
4‐
イ ソチア ゾ リン‐
3-オン
19
イ ソチア ゾ リノ ン ミックス
(2成分 、計 00032m2)
陰性対照
メル カプ トベ ンゾチア ゾール
20
パ ラフ ェニ レン ジ ア ミン
パ ラ フ ェニ レンジ ア ミン
0.065
ホル ムアルデ ヒ ド
( ルヒ ドロキシメチル ス クシ ンイ ミ ドとして)
ホル ム アルデ ヒ ド ・
チル ス クシ ンイ ミ ドとして)
( μヒ ドロキシメ。
モル ホ リニル メル カプ トベ ンゾチ ア ゾール
Ⅳ シク ロヘ キシル ベ ンゾチア ジル
スル フェンア ミ ド
ジベ ンゾチアジル ジスル フ ィ ド
チ メ ロサ ール
テ トラメチル チ ウラムモ ノスル フ ィ ド
テ トラメチル チ ウラムジスル フィ ド
0.150
メル カプ トミック ス
(3成分 、計 0.060 mg)
チ メ ロサ ー ル
24
チ ウラム ミック ス
(4成分 、計 0.022 mg)
メル カプ トベ ンゾチア ゾール
0.0024
00008
0.061
(0.645)
0020
0020
0.020
0.0057
0.0055
00055
ジ スル フ ィフ ム
0.0055
ジペ ンタメチ レンチ ウラムジスル フ ィ ド
00055
※) メ ル カ プ トベ ン ゾチ ア ゾ ー ル の み 、単 味 ( N o . 9 ) と 混合 物 ( N o . 2 2 ) で 2 カ 所 に配 置 して い る^ こ の た め、 ア レル ゲ ン 2 種
に対 し、22ヶ 所 ある。 ま た 、陰性 対照 (No.9と No.18)は ア レル ゲ ン成分 を含 んでお らず 、 ア レル ギー反応 が生 じない (陰
性)比 較対照 として用 い る。
別紙様式 2
(新開発表用)
販売名
x7 :a -
1.,
zTrty]/z/\1.,7-
-79*yV=
９“
一般名
フ ッ化 ナ トリ ウム
3
申請者名
サ ンス ター株式会社
4
成分 ・含量
フ ッ化 ナ トリウム 0.05%
5
用法 ・用 量
4歳 以上 1回 5∼ 10mLを 用 い 、1日 1回 、食後又 は就寝前
に次 の方法 によ り洗 口 (ブクブク うがい)す る。
[洗口方法]
本剤 を 目に含み、歯面 に十分 ゆきわたるよ うに 30秒 か ら
1分 間ブクブク うがい し、吐き出す 。
1回 に 口に含む液量 は 、年齢等 による回腔の大 きさを考慮
し、通常 4∼5歳 で 5mL、 6歳 以上で 7∼10mLで ある。
6
効能 ・効果
7
備考
む し歯 の予防
0本 剤 は、医療用医薬 品 「
バ トラー F洗 口液 0.1%」の有効
成分濃度 を、半分 の O.05%と した要指導医薬品であ る。
・取扱 い 区分 :一 般用医薬 品 区 分(2)(申請 当時 の 区分)
0添 付文書 (案)を 別紙 として添付
SU N SttAR
20XX tt X月 作 成
この 説明書は本剤 とともに保管し、使用 の際 は必ずお読 みください。
むし歯 の 予防 に
むし歯予防には毎 日の口腔清掃も
合わせて行うことが重要です。
.エ
フ コー ト
むし歯 は、回の 中の細菌 が 、歯 の 表面 に付 いた食 べ 物 の 中の糖分 (ショ糖 )を分解して酸をつくり、
その 酸 によって歯 の 成分が溶け出す ことにより起 こります。
エフコー トは、有効成分のフッ化ナトリウムが再 石灰化を促進して歯 の質を強化し、また酸 に溶 け
にくくすることで、むし歯を予防する薬です 。
△ 使 用上の注意
(守らないと副作 用 ・
事故 が起 こりやすくなる)
してはいけないこと
次 の人 は使用しないこと
(1)4歳未満の乳幼児。
(2)洗口(ブクブクうがい)ができない人 。
(3)本剤又は本剤の成分によリアレルギー症状を起 こしたことがある人 。
1.次 の人は使用前 に医師、歯科 医師 又は薬剤師に相 談すること
薬などによリアレルギー 症 状を起 こしたことが ある人。
2.使 用後 、次の症状があらわれた場合 は副作用の可 能性 が あるので 、直ちに使 用を中止 し、
この 文書を持つて医師、歯科 医師又 は薬剤師に相談すること
関係 部位
皮
症
状
発疹 。
発赤 、刺激感
発疹 ・
発赤、刺激感
ふ
国 内
,肖化暑尋
吐き気、下痢
用法 ・用量
次の 1 回 量を用いて1 日 1 回 食後又は就寝前 に洗 口 ( ブクブクうがい) します。
年
1回
4歳 以上
齢
量
5∼ 10mL
[洗口方 法] 本剤を口に含み、歯面に十分ゆきわたるように30秒 から1分 間
ブクブクうがいし、吐き出します。
1回 に口に含む液量は、年齢等による口腔 の大きさを考慮し、
通常 4∼5歳 で 5mL、6歳 以上で 7∼10mLで す。
裏面も必ずお読みください
用量に関連する注意]
[用法 ・
(1)飲んでは いけません 。(内服薬ではありません。)
用量を厳守 してください。
(2)定められた用法 ・
(3)小児が使用する場合 は、保護者 の 指導監督 のもとでご使用 ください。
(4)ガラガラうがいではなく、飲み込まないように注意 して、ブクブクと洗 口してください 。
(5)低年齢児 や洗 回の経験 の少ない方は、水で洗 口 (ブクブクうがい)の練習を行 い 、
確実に吐き出しができるようになってからご使用 ください 。
(6)必ず添付の計量カップを使 用し、1回 量は 一 度 に口に含んでください。
(7)使用後は 口を水などですすがず 、また 30分 間は飲食 しないでください 。
(有効成分が 口腔 内か ら洗 い流され 、効果 が低減するおそれがあります。)
(8)誤つて飲用 し、嘔吐、腹痛 、下痢などの症状があらわれ た場合には、牛乳 (無い場合 は水 )を
コップ1∼ 2杯 程度摂取 し、医師 、歯科 医師又は薬剤師 にご相談 ください。
(嘔吐 、腹痛 、下痢などの消化器症状をやわらげる効果 があります。なお、少量飲 んだとして
も、これらの症状 が あらわれない場合はぃこの 処置 は必要ありません。)
効能 ・効果
む し歯 の 予 防
成分 0分 量 (rmL中
)
成 分 フ ッ化ナトリウム 0 5mg
添加物 として、イソマル 、ポリオキシエチレン硬 化 ヒマシ油 、無水クエン酸 、
クエン酸ナ トリウム 、セチルピリジニウム塩化物水和物 、パラオキ シ安息香酸メチル、
プロピレングリコー ル、濃グリセリン、緑色 201号 、香料を含有 します。
保管及 び取扱い上の注意
(1)他の 容器 に入れ替えないでください。(誤用の原因になつたり品質 が 変わることがあります)
(2)小児 の手 の届 かない所に保管 してください。
(3)直射 日光の 当たらない湿 気の少ない涼しい所に、キャップをしつかりしめて保管 してください 。
(4)容器 が 変形する恐れ が あるので、車 の 中など高温 になる場 所 に放置 しないでください。
(5)使用期限を過ぎたものは使 用 しないでください。
お問 い合わせ先
本製 品に関するお問 い合わせ は、お買 い求 めのお店又 は下記にお願 いします。
サンスター 株 式会社 「
お客様相談室」
大阪府高槻市朝 日町3 番 1 号
TEL 0120-102330
受付時間 : 9 : 3 0 ∼ 1 7 : 0 0 ( 土 、日、祝 日を除く)
副作用被害救済制度のお問合せ先】
【
(独)医 薬 品 医療 機 器 総 合 機 構
製
〒
httpブ
/ www pmda.gojp/kenkouhttai.html
リーダイヤル)
電話 :0120-149-931(フ
造販売元
569-1195大阪府高槻市朝 日町3番 1号
ンスタ
サ ー 株 式会 社
希少疾病用医薬品、希少疾病用医療機器及び希少疾病用再生医療等
製品の指定基準の見直 しについて
平 成 26年
12月
18日
医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課
医薬食品局医療機器・再生医療等製品担当参事官室
背景】
【
・
希少疾病用医薬 品及び希少疾病用 医療機器の指定制度 は 、患者数が少 な く、
か つ 、企業の 自主 的な開発が進み に くい難病 等 に対す る医薬 品等の開発の 支 援
に向 けて、平成 5年 に創設 された。
今般、平成 27年 1月 1日 か ら難病 の 患者 に対す る医療等に関す る法 律 が 施 行
され る こと を踏 まえ、未 だ治療法が確 立 され ていない指定難病に対す る医 薬 品
等 の 開発支援 を行 うため に以下の通 り指定基 準 の 変更 を行 いたい。
*:希 少疾病用再生医療等製品については平成 26年 11月 25日か ら運用。
指 定 3要 件 の 変更】
変更案
現行
わ が国における対象患者数が 5万 人未
わが国における対象患者数が 5万 人未
満であること。
満である こと。ただ し、対象疾病が指
定難病の場合は、その限 りではない。
医療上 、特にその必要性が高いこと。
医療上 、特にその必要性が高 いこと。
開発の可能性が高 いこと。
開発の可能性が高 いこと。
今後の予定】
【
。 平 成 2 7 年 1 月 上 旬 ∼ 2 月 上 旬 : パ ブ リック コメ ン ト
・ 平成 27年 4月 1日 :施 行
(参考 条文 )
○ 医薬 品 医療機器 等法
第七十七条の二 厚 生労働大臣は、次の各号のいずれにも該当する医薬品又は医療機器、
医療機器又は再生医療等製品につ き、製造販売をしよ うとする者 (本邦に輸出され るも
のにつ き、外国にお いて製造等をする者 を含む。)か ら申請があつたときは、薬事 ・食
品衛生審議会の意見 を聴 いて、当該申請に係る医薬品又は医療機器、医療機器又は再生
医療等製品を希少疾病用医薬品又は希少疾病用医療機器、希少疾病用医療機器又は希少
疾病用再生医療等製品として指定することがで きる。
一 そ の用途に係る対象者 の数が本邦において厚生労働省令で定める人数に達 しない
こと。
二 申 請 に係る医薬品又は医療機器、医療機器又は再生医療等製品につき、製造販売の
承認が与えられると したな らば、その用途に関 し、特 に優れた使用価値を有することと
なる物である こと。
○ 医薬 品医療機器 等法施行規則
第 二百五十一条 法 第七十七条の二第一 項第一号に規定す る厚生労働省令で定める人
数 は、五万人 とする。
○ 難病 の患者 に対す る医療 等 に 関す る法律 (難病法 )
第 一条 こ の法律は、難病 (発病の機構が明 らかでな く、金っ、治療方法が確立 してい
な い希少な疾病であ って、当該疾病にかかる ことによ り長期にわた り療養 を必要 とする
こととなるものをいう。以下同じ。)の 患者に対する医療その他難病に関する施策 (以
下 「
難病の患者に対する医療等」という。)に 関 し必要な事項を定めることによ り、難
病 の患者 に対する良質か つ適切な医療の確保及び難病の患者の療養生活の質の維持向
上 を図 り、もって国民保健 の向上 を図る ことを目的とする。
第 五条 都 道府県は、支給認定 (第七条第一項に規定する支給認定をいう。以下この条
及 び次条において同 じ。)を 受けた指定難病 (難病の うち、当該難痘の患者数が本邦に
お いて厚生労働省令で定める人数に達せず、かっ、当該塾症の診断に関 し客観的な指標
に よる一 定の基準が定ま ⊇【Llることその他の厘生壁働萱令で定 める要件 を満たす も
のであつて、当該難病の患者の置かれている状況がらみ工当該難病の患者に対する良質
かつ適切な医療の確保を図る必要性が高 いものとして、厚生労働大臣が厚生科学審議会
の意見を聴いて指定するものをいう。以下同じ。)の 患者が、支給認定の有効期間 (第
九条に規定する支給認定の有効期間をい う。第七条第四項において同じ。
)内 において、
特定医療 (支給認定を受けた指定難病の患者に対 し、都道府県知事が指定する医療機関
3
(以下 「
指定医療機関」 という。)が 行 う医療であ つて、厚生労働省令で定めるもの を
い う。以下同 じ。)の うち、同条第 三項の規定 によ り定められた指定医療機関か ら受け
指定特定医療」 とぃ
るもので あ つて当該支給認定に係 る指定難病に係 るもの (以下 「
う。)を 受けた ときは、厚生労働省令で定めるところにより、当該支給認定を受けた指
定難病の患者又はその保護者 (児童福祉法 (昭和 二十二年法律第百六十四号)第 六条
に規定す る保護者 をい う。以下同 じ。)に 対 し、当該指定特定医療に要 した費用 につい
て、特定医療費を支給する。
○ 難病 法 施 行規 則
,
、
一
法」とい う。)第 五条第一項
第 条 難 病の患者 に対する医療等 に関する法律 (以下 「
の厚生労働省令 で定める人数は、人口 (官報で公示 された最近の国勢調査又は これ に準
ず る全国的な人 口調査の結果に よる人口をいう。)の おおむね千分の一程度に相当する
堂 とする。
第二条 法 第五条第一項の厚生労働省令で定める要件は、難病 (法第一条 に規定する難
病 をい う。以下同 じ。)の 診断に関 し客観的な指標による一定の基準が定ま っているこ
ととする。
4
翻 鯰 躍 獅 盤 珈 鶴 堕lI
<総 合機構 >
書
舗認郭譜鰺P権 魏ξ観詭;1llf胃
][1舅
重
月
笛乳ヵ
)
<医 薬基盤 研究所 >
指 定から承認 申請までに必要な試験研究 に要する直接経費の2分 の1に相当する額を上 限。
<医 薬基盤研究 所 による認定 >
助成金を除くオーファンドラッグ等の試験研究費総額の 12%が 税控除の対象。
<医 薬基盤研究 所>
○発病の機 構 が 明らかでなく
○治療方法が確立していない
○希少な疾病であって
○長期の療養を必要とするもの
指定難病 ※1
オーファン
ドラッグ等※2
(難病法第一条)
難病 のうち、以下の要件を満たすものを、患者の置かれている
状況からみて良質かつ適切な医療の確保を図る必要性が高 いも
のとして、厚 生科学審議会の意見を聴いて、厚生労働大臣が指
定
度)以下
o患 者数が省令で定める人数(人口のO.1%程
一
に
し
関
客観的な指標によ
る
定
O診I 断
の基準が定まっている
(難
病法施行規則第一条及び第二条)
以下の要件を満たすものにつき、製造販売者から申請 があった
ときは、薬事 ・
食品衛 生審議会の意見を聴いて、厚生労働大臣が
指定
○省令で定める人数(6万人)未満
○特に優れた使用価 値を有する見込み
(医薬品医療機 器等法第 77条の2)
※1 : 約3 0 0 疾病 が 指定される予定 ( 平成 2 6 年1 2 月1 8 日現在、1 1 0 疾病が 既 に指定済み)
※2 : 平 成 5 ∼ 2 5 年度 で指定された品 目数 は、医薬品 が3 3 1 品日、医療機器が2 4 品 目
医薬品医療機器等法 における希少疾病の範囲
患者数
50′000∼
-49,999,,\
.
1%程 度
人 口のおおむね0。
追加 (拡大)範囲
希少疾病用医薬 品等
( 現行) :
指定難病以外
6
指 定難病 リスト(平成 26年12月18日現在 )
ュワルツ ・
ヤン
○ 上 記 110疾病 は平成27年1月1日か ら先行して医療費助成を開
始する指定難病 (第一次実施分)。
平成27
O今 後 、指定難病 の指 定を追加 で行い(第二次実施分)、
年夏頃をメドに第一 次t二 次合わせて、約300疾病 となる予定。
8
人道 的見地 か らの 治験 へ の 参 加 に つ いて
平 成 26年 12月 18日
厚 生 労 働 省 医薬 食 品 局
審 査
管
理
課
【
背景 日経 緯 】
> 「 日本再興戦略改定 2014」において、新たな保険外併用の仕組み (「
患者申出療養
)の 創設及び 「
治験の参加基準に満たない患者に対する治験薬へのアクセ
(仮称)」
ス を充実 させるための仕組み (日本版 コンパ ッショネー トユース)の 導入に向けた
」 とされたところ。
検討を進め、来年度から運用を開始する。
> こ れを受け、本年 11月 の中央社会保険医療協議会 において 「
患者申出療養 (仮称)」
「
の概要 が検討されたことを踏まえ、 日本再興戦略改定 2014」 における 「日本版
コンパ ッショネッ トユース」について、人道的見地からの治験の取扱いとして整理
するもの。
【
取扱 いの概要】
> 計 画 立案の負担軽減 口期間短縮 の観 点か ら、当該治験薬について 実施 中の治験 プ ロ
トコー ルの内容 と同程度のデザインの治験 と して実施す る。
> 国 内で実施 中の検証試験等 の プ ロ トコー ルの組入れ基準の各項 目に関 して、安全性
確保 の観 点か ら基準 を緩 めても医学 ・薬学 的に許容可能であると判断 され る範囲の
患者 を対象 とする。
> 当 該 治験薬 の使用経験 を積 んでいる ことか ら、検証試験等 (安全 で 、効果 が 期待 で
きる用法 口用量 が 設定 された段階の 治験)を 実施 中 (治験終 了後 も含む)の 医療機
関 を原則 とす る。
> 医 師主導治験又 は企業治験 によ り実施す る。
> 企 業 による新 薬開発 が主た る目的でな いことか ら、治験薬剤費に ついて は患者負担
も可 とす る。
> 対 象期間 は、有効性が期待 され る適応症 (効能 ・効果)と 安全性 が 推定 で きる用法 D
用量 が 設定 された以降であ つて 、承認 (不承認 ・申請取下 げ)、開発 中止 (当該効能
のみ の 場合 も含む)ま での期間 とす る。
> 検 証試験 の対象患者 の確保が困難 とな るな ど検証試験 に重大な支障 を生 じる場合 に
は、検証試験成績 に基 づ く申請 ・承認 を待 つている多 くの患者 に迷 惑 をかか る こと
にな るためt企 業 か ら当該制度実施のための治験薬 が提供 され な いことが想定 され
る。
【
今後の予定】
> 平 成 2 7 年 度 : 施行
1.人 道的見地 からの治験 へ の参加 について (案)
検証試験等の一 定条件を満たす治験を実施中の治験薬 について、治験の組入れ基準に満た
ない患者に対す る治験薬へのアクセスを充実 させ ることを目的に、許容可能な範囲内で組
入れ基準 を緩和 した治験を並行 して実施する※
※検証試験等の対象患者の確保が困難 となるな ど検証試験 に重大な支障を生 じる場合 には、検 証試験 成績 に基
づ く申請 ・承認 を待 つて いる多 くの患者に迷惑がかか る ことになるため、企業か ら当該治験実施 のための治
本取扱 いにおける治験は、計画立案 の負担軽減 ・期間短縮 の観点か ら、当
該治験薬 について実施中の治験 プ ロ トコニルの内容 と同程度挙のデザインで
※例えば、安全性確認を主目的とする非盲検非対照試験を想定
国内 で実施中の検証試験等の プ ロ トコールの組入れ基準 の各項 目に関 して 、
安全性確保の観点か ら基準を緩めても医学 ・薬学的 に許容可能 で ある と判
断され る (としてPMDAの 相談 で合意 を得た※)範 囲の患者
(例:年齢、身長体重、臨床検査値、初発再発の別、併用薬、前治療歴の別)
※PMDAの相談を経ない場合は、治験届提出後に内容を確認。
当該治験薬の使用経験 を積んでいることか ら、検証試験等 (安全で、効果
が期待できる用法 ・用量 が設定 された段階の治験)を 実施中 (治験終 了後
も含む)の 医療機関を原則 とす る。
医師主導治験 ・企業治験
患者負担 も可
有効性 と安全性の観点か ら、有効性が期待 され る適応症 (効能 ・効果)と
安全性 が 推定できる用法 口用量 が 設定された以降 で あって 、承認 (不承
認 ・申請取下げ)、 開発中止 (当該効能のみの場合 も含む)ま での期間。1
2.人 道的見地 か らの治験 へ の参加 につ いて
出典 : 中央社会保 険医療 協 議 会 総会 ( 第2 8 7 回) ( 平成2 6 年1 2 月3 日 開 催 ) 総 - 3 参 考
キ
●■1111■
■:現 在評価療養の対象となつている医療
障
f:碑
撲辞■ヽ
1治 験の枠組みで新たに評価療養の対象とする医療
・・・■ 11:: 需 者申出店替 (値称)が 新たに対象 とする戻店
対象 外
※医薬品 ・
医療機器に
係るプロセス
治験
3.人
道 的見地か らの治験 へ の参 加のイ メー ジ
れの患者の組
み入れ希望
￨
4.人 道 的 見 地 からの 治験 へ の参 加 につ いて

TAの業務内容等

経済金融危機を克服し、経営基盤への支援強化を

1 - 上天草市議会中継システム機器改修仕様書 1 業務名 上天草市議会

産業技術系専門職大学院基準 - JABEE

服装・頭髪等について - 水海道第一高等学校

JBUパワーバンクの活動を通じて

空港の警備業務に係る請負契約において、予定価格の積算に当たり

別紙1 地域コンソーシアム支援事業及び新品種・新技術活用型リースの

ジェイフィード栄養ボトル

2015年10月発行号（中身見本）