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蛋白質核酸酵素:トリプレットリピート病 : 臨床的側面からみた分子病態

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● 総 説●
トリプレットリピー ト病
臨床的側面からみた分子病態
小牟禮
修 ・上野修一 ・佐野
輝
最近,遺 伝性神経筋疾患の原因遺伝子変異としてトリプレットリピートの異常伸長が相
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次いで見いだされた。これらの疾患では,臨 床遺伝学的に従来のメンデル遺伝学では説明
できない表現促進現象が認められ,分 子遺伝学的にも,伸 長したトリプレットリピー トが
なぜ不安定性を示すのか,さ らにトリプレットリピー トの異常伸長がどのように特定の神
経細胞死をひき起こすのかという点で注目を集めている。本稿では各トリプレットリピー
ト病について臨床的側面から概説するとともに,病 態機序の解明に向けた今後の課題につ
いても述べてみたい。
Key words
は じめ に
近 年,分
【ト リプ レ ッ ト リ ピーと病】【動 的 変 異 】 【
神 経 変性 】
子 生 物 学 ・遺 伝 学 の 目覚 ま しい 進
胞 死 を ひ き起 こす の か,と
い う点 で注 目 を 集 め て い る。
歩 に よ り,多 数 の 遺 伝 性 神 経 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 が 同 定
本 稿 で は,今
さ れ て きた1)。 そ の なか に,従 来 知 られ て い た 塩 基 の置
ー ト病 に つ い て 紹 介 し,そ
換,欠
響 に つ い て 概 説 す る と と も に,病
失,挿
入,重
複 な どの 遺 伝 子 変 異 で は な く,ト
リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト(3塩 基 反 復 配 列)の 異 常 な伸 長 が
日 まで に 見 い だ され た トリ プ レ ッ ト リ ピ
の 原 因 遺 伝 子 の も た らす 影
態 機 序 の解 明 に向 け
た 今 後 の 課 題 に つ い て も述 べ て み た い 。
原 因 で 発 症 す る疾 患(ト リプ レ ッ ト リ ピー ト病)2,3)が新
た に見 い だ され 注 目 され て い る。 これ らの疾 患 で は,従
来 の メ ンデ ル 遺 伝 学 で は説 明 しが た い 現 象,す
I.ト
リ プ レ ッ トリ ピート 病 とは
なわ ち
同 一 家 系 内 に お い て も症 状 が 異 な る 臨 床 的 多 様 性,世
今 日 まで に 見 い だ さ れ た ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト病 に
代 を 経 る ご と に 発 症 年 齢 が 若 年 化 す る表 現 促 進 現 象
つ い て は,図14)に
(anticipation),疾
存 在 す る 遺 伝 子 上 の 領 域 に 基 づ い て 整 理 す る と理 解 し
患 を伝 えた 親 の性 に よっ て次 世 代 の
重 症 度 が 異 な るparental
れ,臨
sex biasな ど の現 象 が観 察 さ
床 遺 伝 学 的 な観 点 か ら興 味 が もた れ て い る。 ま
示 す よ う に トリプ レ ッ ト リ ピー トの
や す い。 す な わ ち,(1)5'末
端 の非翻 訳領 域 に存在 す る
ト リ プ レ ッ ト リ ピー トの 伸 長 に よ る疾 患 で あ る脆 弱X
た,分 子 遺 伝 学 的 に も,伸 長 した ト リプ レ ッ ト リ ピ ー
症 候 群,脆
トが な ぜ 不 安 定 性 を 示 す の か,さ
ト リ プ レ ッ ト リ ピー トの伸 長 に よ る疾 患 で あ る 球 脊 髄
ら に ト リプ レ ッ ト リ
ピ ー トの 異 常 な伸 長 が どの よ う な機 構で 特 定 の神 経 細
Osamu
Komure,神
Kobe
Shu-ichi
1840
School
Ueno,
psychiatry,
Triplet
戸 大 学 医 学 部 精 神 神 経 科 学 講 座(〒650
University
Akira
Ehime
Repeat
of
Medicine,
Sano,
University
Disorders
: From
性 筋 萎 縮 症,ハ
The
神 遅 滞 症,(2)翻
ン チ ン ト ン病,脊
神 戸 市 中 央 区 楠 町1-5-1)[Department
訳 領域 に存在 する
髄 小 脳 失 調 症1型,
of Neurology
and
Psychiatry,
Kusunoki-cho,Chuo-ku,Kobe650,Japan]
愛 媛 大 学 医 学 部 神 経 精 神 医 学 講 座(〒791-02
School
弱XE精
of Medicine,
Clinical
View
愛 媛 県 温 泉 郡 重 信 町 志 津 川)[Department
Shigenobu,Onsen-gun,Ehime791-02,Japan]
of
Neuro-
トリプ レットリピー ト病
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図1
27
現 在 まで に明 らか に されて いる トリプ レ ッ トリピー ト病 に お ける3塩 基 反 復 配列 の 存 在領 域4)
歯 状 核 赤 核 ・淡 蒼 球 ル イ体 萎 縮 症,Machado-Joseph
程 度 は,蛋
病,脊
リ ピ ー トの場 合 に は 約40∼100リ
髄 小 脳 失 調 症2型,脊
髄 小 脳 失 調 症6型,(3)
白 質 へ の翻 訳 領 域 に 存 在 す る ト リプ レ ッ ト
ピ ー ト程 度 で あ るの
3'末 端 の 非 翻 訳 領 域 に存 在 す る ト リプ レ ッ ト リ ピ ー ト
に対 し て,非
の伸 長 に よ る疾 患 で あ る筋 緊 張 性 ジ ス トロ フ ィ ー,(4)
レ ッ トリ ピ ー トの 場 合 は,約200∼1000リ
翻 訳 部 位 や イ ン トロ ン に 存 在 す る ト リ プ
ピ ー ト以 上
イ ン トロ ン 内 に存 在 す る ト リプ レ ッ ト リ ピ ー トの 伸 長
と著 し い 増 大 を 示 す 。 これ ら原 因 遺 伝 子 の 生 理 的 機 能
に よ る 疾 患 で あ るFriedreich失
に つ い て は,球
表1に
示 す よ う に,こ
調 症 が あ る。
れ らの 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 の リ
ピ ー ト数 は,健 常 者 で は お よ そ40リ
ピ ー ト以 下 の 一 定
の範 囲 に分 布 し,こ の 範 囲 の な か で 著 し い 多 型 を示 す
こ とが 多 い 。 一 方,患
表1
者 に お け る リ ピー ト数 の 増 大 の
脊 髄 性 筋 萎 縮 症 が ア ン ドロ ゲ ン受 容 体
を,脊 髄 小 脳 失 調 症6型
が 電 位 依 存 性Ca2+チ
ャ ネルの
α1Aサ ブ ユ ニ ッ トを コー ドし て い る こ とが わ か っ て い る
以 外 は 不 明 で あ る。
こ の よ うな ト リプ レ ッ ト リ ピ ー トの 異 常 な伸 長 に よ
3塩 基 反 復 配 列 の伸 張 に よ る遺 伝 性 疾 患(ト リプ レ ッ トリ ピー ト病)
1841
28
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.11(1997)
表2
ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト病 の 分 子 病 態 に 基 づ く分 類2)
ピ ー ト数 は健 常 者 で は6∼54
回 で あ る の に 対 し,患 者 で は
230回
以 上 に伸 長 し て い る
(full mutation)。
また,表
型 は正 常 で あ る が,リ
数 が52∼200回
程 度 に増 加 し
て い るpremutationと
るFMR1を
現
ピー ト
よばれ
有 す る 男 性 ・女
性 の保 因 者 が 認 め られ る8)。健
常 者 のCGGリ
っ て,ど
の よ う な機 構 に よ り疾 患 が 生 じ る の か に つ い
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て は い まだ 十 分 に 解 明 され て い な い が,表22)に
示す よ
の 場 合,リ
ト数 が35回
レ ッ ト リ ピー トの伸 長 に 関 して は,遺
る9)。FMR1のCGGリ
伝子 発 現が低 下
原 因 と考 え られ て い る 。 一 方,
列 が1∼3個
入 され て お り,こ の 中 断 が 消 失 し連 続 す るCGGリ
う に 非 翻 訳 領 域 お よび イ ン トロ ン内 に 存 在 す る ト リ プ
す るloss of functionが
ピー トには 多 く
ピ ー トを中 断 させ るAGG配
程 度 を こえ る とFMR1遺
ピー トの 伸 長 は女 性 生 殖 細 胞 で
増 幅 され て い る と考 え ら れ て お り,女 性 保 因 者 か ら男
性 に伝 わ る場 合 に は大 多 数full mutationへ
し て は,CAGリ
(動 的 変 異;dynamic
ピ ー トが ポ リグ ル タ ミン を コー ドし て
白質)内
の異 常 に伸長 したポ リ
グ ル タ ミ ン鎖 が 神 経 細 胞 に対 して 何 らか の 毒 性 を 獲 得
す るgain
of functionが
原 因 と考 え られ て い る。
mutation)。
翻 訳 領域 での ト リプ レ ッ ト リピー ト病 の特 徴
1.脆
弱X症
こ のpremutation
本 疾 患 の 分 子 病 態 と して は,FMR1のCGGリ
の 直 後 のCGGリ
候群
ロモー ター とそ
不 活 化 さ れmRNAが
X syndrome;FRAXA)は
で はFMR1のmRNA10)お
よ びFMR1遺
(FMR1蛋
X連 鎖 性 疾 患 で あ り,染 色 体 の 構 造 異 常 としてX染
長 に よ り異 常 メ チ ル 化 が 生 じ,FMR1の
色
域 に特 異 的 な葉 酸 感 受 性 脆 弱 部 位 を認 め る。
臨 床 徴 候 と し て は精 神 遅 滞 の ほ か に,身
き な 耳)と
長 い 顔,長
い 鼻,突
体 的特徴 とし
出 し た 下 顎,大
受 け,最 終 的 にFMR1蛋
白質 が 消 失 す る こ とが 本 疾 患
よ びFMR1蛋
白質 の消 失 が 確
認 さ れ た 。 こ の マ ウ ス で は 巨 大 睾 丸,学
過 多 が 見 られ た もの の,脳
り,従 来 か らShermanパ
認 め られ な か っ た12)。
ラ ドッ ク ス と して複 雑 な遺 伝
FMR1蛋
に原 因 遺 伝 子 が 同 定 され5,6),CGGリ
ピー トの
異 常 伸 長 が 存 在 す る こ とが 明 らか に な り7),ト リプ レ ッ
伝 子 の生 理
の 遺 伝 子 の ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス
が 作 製 さ れ,mRNAお
り,ま た 無 症 状 で あ る男 性 を 介 して 遺 伝 す る場 合 も あ
様 式 を 示 す こ とが 知 ら れ て い た 。
ピー トの 伸
転写 が影響 を
の 発 症 に関 与 す る と考 え ら れ る。FMR1遺
機 能 を 調 べ るた め,こ
巨 大 睾 丸 を認 め る 。 本 疾 患 で は世 代 を経 る
者
伝 子 産 物
白質)11)が 消 失 して お り,CGGリ
ご とに 浸 透 率 が 高 ま る表 現 促 進 現 象 を認 め る傾 向 に あ
1991年
発 現 し な くな
る こ とが 原 因 と考 え られ て い る(図2)。FRAXA患
候 群(fragile
て 特 有 な 顔 貌(細
ピー ト
ピ ー ト自体 が 異 常 に メ チ ル化 され,そ
ダ ウ ン症 に つ い で 頻 度 の 高 い精 神 遅 滞 を主 症 状 とす る
体q27.3領
ラ ドッ
ク ス は見 事 に 解 明 さ れ た8)。
の 結 果,FMR1が
脆 弱X症
と移 行 す る
と ダ イ ナ ミ ック 変 異 の 概 念 に よ り,Shermanパ
が 異 常 伸 長 す る こ とに よ り,FMR1プ
II.非
ピー
伝 子 は不 安 定 にな
翻 訳 領 域 に存 在 す る ト リ プ レ ッ ト リ ピー トの伸 長 に関
お り,遺 伝 子 産 物(蛋
挿
白質 はRNA結
習 障 害,行
動
・精 巣 に組 織 学 的 な 異 常 は
合 蛋 白 質 と して の 性 質 を有
し13),神 経 細 胞 の 細 胞 質 内 に豊 富 に存 在 してい る14)。し
か し,最 近 の研 究 で は,FMR1蛋
白 質 は核 内 保 留 シ グ
ト リ ピー ト病 解 明 の さ きが け とな っ た 。 この 原 因 遺 伝
ナ ル と核 外 輸 送 シ グ ナ ル を有 す る リボ 核 蛋 白 質 で あ り,
子 はFMR1(fragile
初 期 段 階 で い った ん 核 内 に 移 行 し た の ち,あ
X mental
子 と命 名 さ れ た7)。FMR1は17個
全 長 約38kbの
伝
のエ クソンを有す る
ゲ ノ ム か らな り,そ の 第1エ
末 端 の非 翻 訳 部 位 にCGGリ
1842
retardation-1)遺
ク ソ ンの5'
ピー トが存 在 す る。CGGリ
伝 子 のRNA転
る種 の 遺
写 産 物 と結 合 し リ ボ核 蛋 白 質 粒 子 を形
成 し,そ の 後 細 胞 質 内 に輸 送 さ れ リ ボ ソー ム と結 合 す
る との仮 説 が 提 唱 され て い る15)。したが って,FMR1蛋
29
ト リプ レ ッ ト リ ピー ト病
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図2
脆 弱X症
FM則
候 群 に おけ る分 子 病 態
遺 伝 子 のCGGリ
が 生 じ,FMR1遺
ピー トが 異 常 伸 長(230回
以 上)す
伝 子 の 転 写 が 抑 制 され,FMR1蛋
白質 の消失 は正 常状 態で核 内FMR1蛋
る と,CGGリ
ピー トお よ び プ ロモ ー ター(CpGア
イ ラ ン ド)に 異 常 メ チ ル 化
白 質 が 生 成 され な い。
白質 と結合 する
DM)は
常 染 色 体 優 性 遺 伝 性 の 神 経 筋 疾 患 で あ り,成 人
転 写産 物 の翻訳 に も影響 を与 え る ことにな り,そ の結
に み ら れ る筋 ジ ス トロ フ ィー 症 と して は 最 も頻 度 が 高
果FRAXAが
い 。 臨 床 徴 候 と して,筋
発症 す る可能 性 も考 え られ る。
に加 え て,心
2.脆
弱XE精
脆 弱XE精
神遅 滞症
害,男
神 遅 滞 症(fragile
tion;FRAXE)16)は,X染
や テ ロ メ ア 側)に
XE
色 体q28領
mental
retarda-
域(q27よ
りや
葉 酸 感 受 性 脆 弱 部 位 を 認 め る。 臨 床
徴 候 と して は精 神 遅 滞 の み を示 し,そ の程 度 はFRAXA
よ り軽 い 。 原 因 遺 伝 子 は 剛R2と
ソ ンの5'末
命 名 され,第1エ
端 の 非 翻 訳 部 位 にCCGリ
る17,18)。CCGリ
ピ ー トが 存 在 す
ピ ー ト数 は健 常 者 で は6∼25回
の に 対 し,患 者 で は200回
FMR2のCCGリ
で ある
以 上 に 伸 長 し て い る16)。
ピー トの伸 長 は,FMR1同
様 に女性
生 殖 細 胞 で 増 幅 され て い る と考 え られ て い る。
FMR2もFMR1同
様 に,CCGリ
す る とFMR2の5'末
FMR2は
ピ ー トが 異 常 伸 長
発 現 し な くな る。FRAXE患
で は,FMR2のmRNAの
ロ リン,ス
者
消 失 が 確 認 さ れ て い る17,18)。
レオ ニ ン に富 んで お り,AF-
4(白 血 病 発 症 に 関 与 し て い る と考 え られ る転 写 因 子 の
1つ)と
の相 同 性 が 認 め られ て い る17,18)。
ら症 状 を 示 す先 天 性DMも
た,世
オ トニ ア
糖 能 低 下,知
能障
腺 萎 縮 な ど を 伴 う全 身 疾
代 に多 い が,生
下 時か
存 在 し,臨 床 症 状 とし て筋
神 遅 滞 を呈 し,大 部 分 の 先 天 性DMは
成
母 親 か ら生 ま れ る こ とが 知 られ て い る。 ま
代 を経 る ご とに 発 症 年 齢 が 若 年 化 し症 状 が 重 篤
に な る表 現 促 進 現 象 も知 られ,こ
れ らの 成 因 に つ い て
は さ ま ざ ま な 推 論 が な さ れ て きた 。
1992年,DMに
特 異 的 な 不 安 定DNA領
染 色 体 長 腕(19q13.3)よ
域 にCTGリ
CTGリ
成 人 脳 と胎 盤 に 発 現 して お り,そ の 遺 伝 子 産
物 はセ リ ン,プ
性 で は 前 頭 部 脱 毛,性
緊 張 低 下,精
萎 縮,ミ
内 障,耐
域 が 第19
り単 離 さ れ19∼21),つ い で この
遺 伝 子 の 塩 基 配 列 が 決 定 され,そ
端 側 が 異 常 メチル 化 され,FMR2
が 不 活 化 されmRNAが
伝 導 障 害,白
患 で あ る 。 発 症 年 齢 は20∼30歳
人 型DMの
ク
力 低 下,筋
の3'末 端 の 非 翻 訳 領
ピ ー トを も つ こ とが 明 らか に な っ た22∼24)。
ピー ト数 は健 常 者 で は5∼37回
で あ る の に対 し
て,患
者 で は50∼ 数 千 回 に 伸 長 し て い る。 伸 長 し た
CTGリ
ピ ー トは 次 世 代 で さ ら に増 加 す る傾 向 に あ り,
CTGリ
ピー トの伸 長 の 程 度 とDMの
発 症 年 齢 ・重 症 度
との 間 に は相 関 が 認 め られ る こ と よ り,こ れ が 表 現 促
進 現 象 を反 映 して い る と考 え ら れ た25)。
伸 長 したCTGリ
ピー トの 世 代 間 で の 変 化 に つ いて は,
母 親 か ら遺 伝 子 が 伝 わ る場 合 に リ ピ ー ト数:が よ り増 大
3.筋
緊張 性 ジス トロフ ィー
筋 緊 張 性 ジ ス トロ フ ィ ー(myotonic
す る傾 向 に あ り26),先 天 性DMの
dystrophy;
る。 先 天 性DMの
一 因 と考 え られ て い
子 を もつ 母 親 のCTGリ
ピー トは,成
1843
30
蛋自質
人 型DMの
核酸
酵素
Vol.42
No.11(1997)
子 を もっ 父 親 ・母 親 に 比 べ て 長 く,ま た 世
代 間 の 伸 長 度 も子 が 成 人 型DMで
あ る場 合 に比 べ て 大
,DMPKは
骨 格 筋 の細 胞 内膜 系,と
槽 と横 細 管 よ り形 成 さ れ て い る)に
達 され た 場 合 に は,子
され て い る。 さ ら に,そ
親 のCTGリ
に お け るCTGリ
ピー トの長 さ は
ピ ー トの 長 さ と逆 相 関 を示 して お り,父
ピー ト数 が500回
を こえ る と,子
にお け る
リ ピ ー ト数 が 父 親 の 回 数 よ り減 少 す る傾 向 を 示 す28)。
DMに
お け るCTGリ
ピ ー トの長 さは 同 一 患 者 で も組
くに筋 小 胞
体 の 終 末 槽38)あ る い は トラ イ ア ッ ド(筋 小 胞 体 の 終 末
き くな っ て い る27)。これ に対 して,父 親 か ら遺 伝 子 が 伝
父 親 のCTGリ
局 在 す る こ とが 示
の 生 理 機 能 と し て,ト
ッ ドに局 在 す る 電 位 依 存 性Ca2+チ
ラ イア
ャネ ル で あ る ジ ヒ ド
ロ ピ リ ジ ン受 容 体 の β サ ブ ユ ニ ッ ト を リン酸 化 す る こ
とが 報 告 さ れ て い る39)。これ らの事 実 は,DMPK蛋
質 の 量 的 減 少 が,骨
白
格 筋 に お け る興 奮 収 縮 連 関 の 障 害
織 に よ っ て 異 な り,い わ ゆ る体 細 胞 モ ザ イ ク(somatic
あ る い は 骨 格 筋 の 筋 繊 維 構 造 の 異 常 を ひ き起 こす 可 能
mosaicism)を
性 を 示 唆 し て い る の で あ ろ う か?
程 度,ス
示 し,骨 格 筋 で は リ ンパ 球 よ りも伸 長 の
メ ア の 広 が りが 著 しい29)。この体 細 胞 モ ザ イ ク
は,先 天 性DMで
Database Center for Life Science Online Service
一方
は観 察 さ れ て お らず29),患 者 の 年 齢
最 近,DMPK遺
伝 子 の ノ ッ ク ア ウ トマ ウス が 作 製 さ
れ た40)。 この マ ウ ス は晩 発 性 ・進 行 性 の ミオ パ チ ー像 を
増 加 に 伴 い顕 著 に な る こ とが 明 らか に され て お り30),体
呈 し,組 織 学 的 に も筋 繊 維 の 大 小 不 同,変
細 胞 内 で の 不 安 定 さが 患 者 の 一 生 を 通 じ て 持 続 して い
維 化 の 増 加,筋
る こ とが 示 唆 され る。 さ ら に,DM31)お
のDMに
よびFRAXA32)
の父 親 の 精 子 の 伸 長 リ ピ ー トは,子
球)に
の 体 細 胞(リ
ンパ
お け る リ ピ ー トよ り も伸 長 の程 度 が 小 さ い と さ
れ て お り,世 代 間 で の伸 長 リ ピ ー トの 延 長 が,受
の 初 期 段 階,あ
精後
る い は 出 生 後 の体 細 胞 内 で の 不 安 定 さ
DMの
ト
特 徴 的 な ミオ トニ ア は 示 さ な か っ た 。 ま た,
伸 長 リ ピ ー ト を組 み 込 ん だ トラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク
マ ウ ス も作 製 され,CTGリ
ピー トの 世 代 間 で の 不 安 定
性 お よ び体 細 胞 モ ザ イ ク は み られ た が,こ
DMの
性 お よ び線
小 胞 体 の膨 張 な どが み ら れ た が,ヒ
のマ ウ ス は
表 現 型 を示 さ な か っ た41,42)。
に よ る もの で あ る 可 能 性 も考 え られ る。
DMの
原 因 遺 伝 子 は セ リ ン ・ス レ オ ニ ン プ ロ テ イ ン
III.イ
ン ト ロン 内 での ト リプ レ ッ ト リピー ト病 の特 徴
キ ナ ー ゼ類 似 蛋 白 質 を コ ー ド して お り,DM蛋
白質 キ
ナ ー ゼ(DMPK)と
伝子は
1.Friedreich失
のエ ク ソ ンか ら構
Friedreich失
全 長 約12kbの
よ ば れ て い る33)。DMPK遺
ゲ ノ ム か ら な り,15個
成 さ れ て い る 。 キ ナ ー ゼ 領 域(第2-8エ
リ ッ ク ス領 域(第9-12エ
エ ク ソ ン)を
ク ソ ン),膜
有 して お り,CTGリ
ク ソ ン),α
ソ ンの 非 翻 訳 領 域 に存 在 す る33)。DMPK遺
が どの よ う にDMの
は幼 小 児 期 に 発 症 す る 家 族 性 運 動 失 調 症 で,常
ク
構 音 障 害,深
劣 性 の 遺 伝 形 式 を示 す 。 臨 床 徴 候 と して は,運 動 失 調,
力 低 下 に 加 え て,凹
尿 病 な ど を伴 う全 身 疾 患 で あ る。 神
よび 蛋 白 質 レベ ル に つ
る考 え が 大 勢 を 占 め て い る 。 ま た,最
伝 子 のCUGリ
近 の 研 究 で は,
合 蛋 白 質 の 存 在 が 報 告 され て い る。 こ のCUG
ー トと結 合 し,DMPKの
駆 体 中 のCUGリ
ピ
胞 質 内へ の 輸 送 を妨 げ る こ と に よ り,
細 胞 質 内 にお け るDMPKのmRNAお
ル を 著 し く低 下 さ せ,本
よ び蛋 白質 レベ
疾 患 の 発 症 に 関与 して い る可
能 性 が 示 唆 さ れ て い る37)。
側 索,ク
(9q13)よ
柱 側 湾,
髄 の 後 索,
ラ ー ク柱 ・脊 髄 小 脳 路 の 変 性 を伴 う。
原 因 遺 伝 子 が 第9染
り単 離 ・同 定 され,そ
色体 長腕
の コ ー ドす る蛋 白質 が
フ ラ タ キ シ ン(frataxin)と
命 名 され た43)。予 想 外 な こ
とに,こ
ン トロ ン 内 に は これ ま で の
の 遺 伝 子 の 第1イ
トリプ レ ッ トリ ピー ト(CGG/CCGあ
転 写 産 物 の プ ロセ シ ング,核
足,脊
経 病 理 学 的 に は後 根 お よ び 後 根 神 経 節,脊
1996年,FRDAの
ピ ー ト と特 異 的 に 結 合 す る
結 合 蛋 白 質 はDMPKのmRNA前
1844
ビンス
キ ー 反 射 陽 性,筋
よび 蛋 白質 レベ ル は と もに減 少 して い る とす
内 で の安 定 性,細
部 腱 反 射 消 失,バ
肥 大 型 心 筋 症,糖
し か し,近 年 の 報 告36)で は,患 者 骨 格 筋 のDMPKの
CUG結
部 知 覚 障 害,深
伝子 の異常
い て相 反 す る 結 果34,35)が報 告 さ れ た た め 不 明 で あ っ た 。
DMPK遺
染色体
病 態 生 理 に 関 与 し て い るか に つ い
て は,当 初DMPKのmRNAお
mRNAお
ataxia;FRDA)
ヘ
貫 通 領 域(第15
ピー トは第15エ
調症
調 症(Friedreich's
とは異 な るGAAリ
ピー トが 存 在 して お り,そ の リピー
ト数 は健 常 者 で は7∼22回
は200∼1200回
るい はCTG/CAG)
で あ る の に 対 して,患
者で
程 度 まで 異 常 伸 長 して いた43)。この遺 伝
子 異 常 は90%の
症 例 で は ホ モ 接 合 で あ っ た が,残 りの
一部 の症 例 で は
,一 方 の対 立 遺 伝 子 に は リ ピ ー トの増
大 を,他
方 の 対 立 遺 伝 子 に は 点 変 異 を 認 め るヘ テ ロ 接
31
トリ プ レ ッ ト リ ピー ト病
合体 で あ っ た43)。GAAリ
ピ ー ト数 とFRDAの
齢 との 間 に は 負 の 相 関 が 認 め られ,糖
筋症 を伴 う患 者 のGAAリ
発 症年
尿 病 あ る い は心
ピー ト数 は,前 記 の症 状 を伴
細 胞 間 で きわ め て不 安 定 で あ る,(6)CAGリ
ピー トを も
つ 原 因 遺 伝 子 の 発 現 は 中枢 神 経 系 の み な らず 幅 広 く ほ
か の 臓 器 に も み ら れ る,(7)そ
の 遺 伝 子 産 物 は ポ リ グル
わ な い 患 者 の リ ピ ー ト数 よ り増 大 し て い る こ とが 示 さ
タ ミ ン を コ ー ド し て い る と考 え られ,や
れ た44)。
系 の み な らず 全 身 臓 器 に 分 布 し て い る,(8)お
伸 長 したGAAリ
間 でGAAリ
ピー トは不 安 定 性 を示 した が,親
ピ ー ト数 に差 は認 め られ ず,FRDAが
例 でGAAリ
のおの の
子
疾 患 は 中 枢 神 経 系 の 特 定 の領 域 に お い て疾 患 特 異 的 な
表
神 経 細 胞 死 を生 ず る 。
現 促 進 現 象 を認 め な い こ と を 反 映 し て い る と考 え られ
た 。 父 親 か ら子 へ 伝 達 さ れ た対 立 遺 伝 子 で は,ほ
は り中 枢 神 経
ぼ全
こ こで は,ま
調 症6型
ず球 脊髄 性筋 萎縮 症 お よび脊髄 小脳 失
の特 徴 に つ い て 言 及 し,そ の後CAGリ
ピー ト
ピー トの 短 縮 が み られ,さ
ら に,男 性 保 因
病 の 中 核 を構 成 して い る と考 え られ る残 りの5つ のCAG
者 の精 子 に お け る伸 長 リ ピ ー トは,体
細 胞(リ ンパ 球)
リ ピ ー ト病 の 特 徴 に つ い て概 説 す る 。
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にお け る リ ピ ー ト よ り も伸 長 の 程 度 が 小 さ い こ とが 報
1.球
告 さ れ て い る45)。
フ ラ タ キ シ ン遺 伝 子 は脊 髄,心
どFRDAの
者 で はmRNAの
トが,エ
格 筋,膵
臓 な
量 的 減 少 が 報 告 され て い る43)。現 在 の
と こ ろ,第1イ
RNAの
筋,骨
主 要 な 障 害 部 位 で 豊 富 に発 現 して お り,患
ン トロ ン内 で 異 常 伸 長 したGAAリ
ピー
ク ソ ン ・イ ン トロ ン境 界 部 で の フ ラ タ キ シ ン
プ ロセ シ ン グ を 障 害 す る こ とに よ り,細 胞 質 内
にお け る成 熟 型 フ ラ タ キ シ ンmRNAお
的 減 少 が 起 こ り,こ れ がFRDAの
よび 蛋 白 質 の 量
発 生 に関 与 し て い る
と考 え られ て い る。
脊髄 性筋 萎縮 症
球 脊 髄 性 筋 萎 縮 症(spinal
力 低 下,線
muscular
維 束 攣 縮 お よ び 球 症 状 を 呈 す る下 位 運 動 ニ
ュ ー ロ ン 疾 患 で あ る。 病 理 学 的 に は 脊 髄 前 角 細 胞,舌
下 ・顔 面 神 経 核,後
根 神 経 節,睾
本 症 に は 女 性 化 乳 房,睾
高 頻 度 に み られ,以
丸 な どが 障 害 され る。
丸 萎 縮 な どの 性 腺 機 能 障 害 が
前 よ り男 性 ホ ル モ ン受 容 体 と の 関
連 が 推 察 さ れ て い た 。1991年
訳 領域 での ト リプ レ ッ ト リピー ト病 の特 徴
bulbar
ピ ー ト病 の 中 で は例 外 的
に 伴 性 劣 性 遺 伝 形 式 を 示 し,成 人 期 発 症 の 筋 萎 縮,筋
遺 伝 子 の 第1エ
IV.翻
and
atrophy;SBMA)はCAGリ
ア ン ドロゲ ン受 容 体(AR)
ク ソン 内 のCAGリ
ピー トが,SBMA患
者 で 特 異 的 か つ 異 常 に 伸 長 し て い る こ とが 明 らか に な
っ た46)。
今 日 まで の と こ ろ,翻 訳 領 域 に お い て 異 常 な伸 長 を
起 こす トリ プ レ ッ トリ ピー トはCAGリ
る の で,総 称 し てCAGリ
ピー トの み で あ
ピ ー ト病(あ る い は ポ リグ ル
AR遺
伝 子 はX染
全 長75∼80kbの
色 体 長 腕Xq11.2-12に
ゲ ノ ム か ら な り,8個
構 成 され て い る。ARの
第1エ
の機 能 が 推 定 さ れ て お り,第2,3エ
と脊 髄 小 脳 失 調 症6型
合 部 位,第4-8エ
機 能 を有 す る。 第1エ
び 疾 患 の 性 質 が ほか のCAGリ
数 は,健
と考 え ら れ る。
これ に対 して,残
りの5つ のCAGリ
ピー ト病 は,臨
床 お よび 分 子 遺 伝 学 的 に も以 下 の よ うな 多 くの類 似 点
を 有 し て い る。(1)CAGリ
ピ ー ト数 は健 常 者 で は お よ そ
40回 以 下 の 一 定 の 範 囲 に分 布 し多 型 を示 す,(2)患
お け る リ ピー ト数 の 増 大 の程 度 は 約40∼100回
あ る,(3)伸
長 し たCAGリ
者に
程度 で
ピー ト数 と発 症 年 齢 との 間
に は負 の 相 関 が 認 め られ る,(4)表
現 促 進 現 象 が み られ,
ク ソ ン に存 在 す るCAGリ
常 者 で は11∼34回
は38∼66回
ク ソ ン はDNA結
ク ソ ン は リガ ン ド結 合 部 位 と し て の
ー ド して い る蛋 白質 が 判 明 し て お り
,原 因 遺 伝 子 お よ
ピー ト病 とは若 干 異 な る
のエ ク ソンよ り
ク ソ ンは転 写 調 節 として
タ ミ ン病)3)と よ ばれ る 。 こ の うち,球 脊 髄 性 筋 萎 縮 症
につ いて はそ の原因遺 伝子 の コ
で あ るの に対 して,患
に増 大 し て お り,CAGリ
者で
ほ ど発 症 年 齢 が 若 年 化 し,臨 床 的 に も重 症 で あ る こ と
が 示 さ れ て い る47∼49)。
世 代 間 に お け るCAGリ
ピー ト数 の 変 化 に つ い て は,
母 親 由 来 の 場 合 に は 平 均-0.3回,父
は 平 均+1.4回
親 由来 の場合 に
の 変 化 が み られ,CAGリ
ピー トの不 安
定 性 は認 め られ た もの の きわ め て 小 さな もので あ った49)。
これ は,SBMAで
は 表 現 促 進 現 象 が 明 らか で ない こ と
を反 映 し て い る と思 わ れ る 。 ま た,組
で あ る,(5)伸
ザ イ ク も ほ とん ど認 め られ て い な い50)。
ピ ー トは 世 代 間 お よ び 体
ピー ト
ピ ー ト数 が 多 い
そ の程 度 は父 親 よ り病 気 を受 け継 い だ 場 合 に よ り顕 著
長 し たCAGリ
存 在 し,
織 間 の体 細 胞 モ
1845
32
蛋 白質
核酸
伸 長 したCAGリ
酵素
Vol.42
No.11(1997)
ピー トを含 むAR遺
伝 子 の転 写 産 物
は,脊 髄 ・脳 幹 の み な らず 神 経 系,非
神 経 系 を問わ ず
きわ め て 広 範 に発 現 し てお り,SBMAで
は異 常AR遺
,AR遺
伝 子 のCAGリ
が 見 られ る に もか か わ らず,世
ピー トは ポ リグ ル タ ミン
鎖 を形 成 す る と考 え ら れ て お り,ポ
リグ ル タ ミ ン鎖 の
異 常 伸 長 は こ の 受 容 体 の ア ン ドロ ゲ ン 結 合 能 を 変 化 さ
ピー
ピー ト病 で は
代 間 でCAGリ
ピー ト数
の増 大 が 認 め られ な い こ と,(3)コ ー ド して い る蛋 白質
が 膜 蛋 白質 で あ る こ と で あ る 。
α1ACa2+チ
ャネ ル 遺 伝 子 は第19染
色 体 短 腕(19p13)
せ る こ とな く,転 写 活 性 を低 下 さ せ る こ とが 示 さ れ て
に 存 在 し,本 遺 伝 子 の 異 な る 型 の 変 異 で 生 じ る疾 患 と
い る52)。ま た,ポ
して,家 族 性 片 麻 痺 性 片 頭 痛(FHM)とepisodic
リ グ ル タ ミン 鎖 は β シ ー ト構 造 を と
atax-
り,グ ル タ ミ ンの 極 性 に よ る 水 素 結 合 に よ っ て 相 互 に
ia with nystagmus(EA-2)が
強 力 に 結 合 し,ポ
両 疾 患 で は と き に永 続 性 の 小 脳 失 調 と小 脳 萎 縮 を認 め
リ グ ル タ ミ ン ど う しが ジ ッパ ー 機 能
を もち う る こ とが報 告 さ れ て い る53)。した が って,ポ
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遺 伝 子 異 常 で 特 徴 的 な の は,(1)CAGリ
正 常 範 囲 内 の 伸 長 とみ な さ れ る こ と,(2)表 現 促 進 現 象
伝 子 の 転 写 に は 大 き な 障 害 が な い こ とが わ か る51)。
一方
SCA6の
トの増 大 が きわ め て 小 さ く,他 のCAGリ
リ
す で に報 告 さ れ て お り57),
る こ とが 知 られ て い る。SCA6の
α1ACa2+チ ャネ ル に は
グ ル タ ミ ン鎖 が 異 常 伸 長 す る こ と に よ り水 素 結 合 の 強
ど の よ う な 機 能 異 常 が 存 在 す る の か?ま
度 が亢進 し,標 的 遺 伝 子 お よ び ほ か の転 写 活 性 調 節 蛋
EA-2とSCA6の
白質 と の 結 合 性 が 変 化 し,新 た な 転 写 調 節 の 変 異 が も
の か?今
た ら され,SBMAの
分 子 病 態 の 差 異 はい か な る もの で あ る
後 の研 究 の 進 展 が 待 た れ る と こ ろ で あ る 。
病態 発現 にかかわ っている可能 性
が 考 え られ る 。
最 近,CAGリ
3.ハ
ピー トの増 大 したAR遺
伝 子 を組 み 込
ん だ トラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス が 作 製 さ れ た が,本
疾
ン チ ン ト ン病
ハ ンチ ン ト ン病(Huntington's
を 中 心 とす る不 随 意 運 動,知
2.脊
場 合 に は筋 固 縮,寡
る 。 発 症 年 齢 は30∼40歳
髄 小 脳 失 調 症6型
ヒ ト電 位 依 存 性Ca2+チ
ャネル の α1Aサ ブユニ ッ ト(α1A
ャ ネ ル)のmRNAに
ン グ 変 異 体 が存 在 し,そ
は い くつ か の ス プ ラ イ シ
の な か に はGGCAGと
塩 基 挿 入 に よ り翻 訳 領 域 が3'側
にCAGリ
い う5
に伸 展 し,翻 訳 領 域 内
ピー トを有 す る型 が 存 在 す る55)。α1ACa2+チ
disease;HD)は
染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 を と る神 経 変 性 疾 患 で,舞
患 の 表 現 型 を見 る に は至 らな か っ た54)。
Ca2+チ
た,FHM・
型 といわ れ,そ
踏運 動
能 障 害,精
神 症 状 を呈 す
代 が 多 いが,若
年 で発症 する
動 が 主 体 とな り,進 行 も早 く若 年
の80%以
経 病 理 学 的 に は,線
常
上 は父 親 か らの遺 伝 で あ る。 神
条 体(尾
型 有 棘 神 経 細 胞(GABA作
状 核 ・被 殻)に
お け る中
動 性 投 射 神 経 細 胞)の
選択
的 脱 落 とグ リオ ー シ ス が 主 体 を な す 。
HDの
原 因 遺 伝 子 の 局 在 は1983年,DNAマ
ー カー
ャ ネ ル は 小 脳 プ ル キ ン エ 細 胞 に お い て 豊 富 に発 現 し て
を 用 い た 連 鎖 解 析 の 結 果 か ら,第4染
お り56),こ のCAGリ
(4p16.3)に 位 置 す る こ とが 明 らか に な っ た58)。そ の 後,
ピ ー トと小 脳 失 調 症 との関 連 が 調
べ られ た 。 そ の 結 果,CAGリ
∼16回
ピ ー ト数 は健:常者 で は4
で あ る の に対 して ,あ
は21∼21回
る種 の 小 脳 失 調 症 患 者 で
に 伸 長 し て お り,脊 髄 小 脳 失 調 症6型
(spinocerebellarataxia
た55)。SCA6に
type6;SCA6)と
お い て も,CAGリ
命 名 され
ピ ー ト数 と発 症 年 齢
との 間 に は 負 の 相 関 が み られ る よ うで あ る。
SCA6は
小 脳 失 調(歩 行 障 害,構
音 障 害,眼
こ の 領 域 の 徹 底 的 な 遺 伝 子 探 索 が 行 な わ れ,1993年
班)遺
伝 子(IT15)が
同 定 さ れ,コ
ハ ン チ ン チ ン(huntingtin)と
ED遺
伝 子 は 全 長 約210kbの
ー ドす る 蛋 白 質 が
命 名 され た59)。
ゲ ノ ム か ら な り,67個
の エ ク ソ ンを有 してお り,そ の翻 訳 部 の5'末 端 側 にCAG
リ ピー トが 存 在 す る 。CAGリ
振)と ご
色体 短腕 先端 部
∼35回
で あ る の に対 して
ピー ト数 は健 常 者 で は10
,患 者 で は36∼121回
に伸長
く軽 度 の 深 部 知 覚 障 害 の み を呈 し,神 経 病 理 学 的 に は
し て お り60),CAGリ
小 脳 皮 質(プ
化 す る こ とが 示 さ れ て い る61∼63)。
た だ,CAGリ
ピー ト
核 の 変 性 を 認 め る55)。したが って,こ れ まで常 染 色 体 優
の 正 常 上 限 と伸 長 の下 限 は,実
ピー ト
性 遺 伝 性 の 純 粋 型 小 脳 失 調 症 あ る い はHolmes型(広
で 重 な っ て お り,36リ
ル キ ン エ細 胞 ・穎 粒 細 胞)と
下 オ リー ブ
ピー トが 長 い ほ ど発 症 年 齢 が 若 年
際 に は36∼39リ
ピ ー トで発 症 して い る症 例 が あ
義)小 脳 皮 質 萎 縮 症 と考 え られ て いた 症 例 の 多 くは,こ
る一 方 で,39リ
のSCA6で
正 常 とい う症 例 も存 在 す る64)。す なわ ち,HDで
1846
あ る 可 能 性 が 考 え られ る 。
ピ ー トで95歳
まで 生 存 し病 理 学 的 に も
はCAG
33
ト リプ レ ッ ト リ ピー ト病
リ ピー ト数 が36∼39回
の 範 囲 で は100%の
さ な い こ とが 示 唆 さ れ る。 ま た,新
り生 じ た と考 え ら れ るHD家
CAGリ
ピ ー ト数 は35回
浸 透 率 を示
た な突然 変異 によ
系 で は,発
症 者 の親 の
前 後 で あ り,こ れ は正 常 とHD
の 中 間 サ イ ズ の対 立 遺 伝 子(intermediate る こ とが 示 さ れ て い る70,72)。
SCA1遺
伝 子 のCAGリ
ん どの 場 合 リ ピ ー トを 中 断 させ るCAT配
挿 入 さ れ て い る が,患
allele;IA)
ピ ー トに は,健
お り,CAGリ
ピー トは 中 断 さ れ る こ とな く伸 長 して い
る73)。した が っ て,CAGリ
系 を供 給 す る対 立 遺 伝 子 と考 え ら れ て い る 。
子 は,CAT挿
ピ ー トの す ぐ3'側 に はCCGリ
ピ ー トが 存 在
列 が1∼3個
者 で は こ の 挿 入 配 列 が 欠 落 して
で あ る65,66)。IAは 比 較 的 不 安 定 で あ り,新 た なHD家
CAGリ
常者 ではほと
ピー ト数 の 多 いSCA1遺
伝
入 が 欠 落 す る と不 安 定 さ を増 し,さ
らに
リ ピ ー ト数 が 増 大 して 発 症 に 至 る と推 定 さ れ る 。
し,正 常 で も多 型 が あ る こ とが 判 明 した 。 欧 米 のHD患
者 の90%以
上 はCCGリ
ピー ト数 が7回
不 平 衡 を認 め る の に対 して,本
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はCCGリ
ピー ト数 が10回
で あ り強 い連 鎖
邦 のHD患
者 の約80%
HDが
邦の
欧 米 とは突 然 変 異 の 異 な る祖 先 に 由 来 してい る可
能 性 を示唆 してい る。
4.脊
髄 小 脳 失 調 症1型
脊 髄 小 脳 失 調 症1型(spinocerebellar
1;SCA1)は
ataxia
type
常 染 色 体 優 性 遺 伝 を 呈 す る脊 髄 小 脳 変 性
症 で あ り,本 邦 のYakuraら
告68)が 契 機 と な り,そ
(6p23-24)に
に よるHLAと
の 遺 伝 子 座 が 第6染
の連 鎖 の報
色体短腕
存 在 す る こ とが 明 らか に な り,SCA1と
状 核 赤 核 ・淡 蒼 球 ル イ 体 萎 縮 症(内 藤 ・小 柳 病)
歯 状 核 赤 核 ・淡 蒼 球 ル イ 体 萎 縮 症(dentato
で あ り,欧 米 と は異 な る連
鎖 不 平 衡 を 示 す67)。 この 連 鎖 不 平 衡 の 違 い は,本
5.歯
よ
pallidoluysian
atrophy;DRPLA)は1982年,内
性 疾 患 で あ る74)。DRPLAの
以 下 の 若 年 発 症 者(若
ク ロ ー ヌ ス,て
ん か ん,精 神 遅 滞 を 主 症 状 とす る進 行
は ミオ
人
型)で
呆
は小 脳 性 運 動 失 調,舞
踏 ア テ トー ゼ 運 動,痴
を 主 症 状 とす る 脊 髄 小 脳 変 性 症 の 像 を 呈 す る 。 本 疾 患
で はCAGリ
ピ ー ト病 の なか で 最 も著 しい表 現 促 進 現 象
と高 率 な若 年 型 の存 在 が み られ,若
年 型 の 大 部 分 は父
親 か ら の遺 伝 で あ る こ とが 知 られ てい る75)。神 経 病 理 学
的 に は,歯
年発
年 型)で
性 ミオ ク ロ ー ヌ ス て ん か ん の 像 を,成 人 発 症 者(成
性 が 主体 をなす。
路 徴 候 な どが み られ る 。 表 現 促 進 現 象 を認 め,若
臨 床 像 は 発 症 年 齢 に依 存
して お り,20歳
ばれ る よ うに な った69)。臨 床 徴 候 として は小 脳 性 運 動 失
体
藤 と
小 柳 に よって報 告 され た常染 色体 優性 遺伝 性 の神経 変
調 を 中 核 と し て,眼
振 が 目立 た な い外 眼 筋 麻 痺,錐
rubral-
状 核 赤 核 系 お よ び 淡 蒼 球 外 節 ル イ体 系 の 変
1994年DRPLAの
原 因 遺 伝 子 が 第12染
症 例 の 大 部 分 は父 親 か ら の遺 伝 で あ る こ とが 知 られ て
(12p13.31)に
い る 。 神 経 病 理 学 的 に は小 脳 皮 質(プ
常 に伸 長 して い る こ とが 報 告 され た76,77)。DRIPLA遺
橋 核,下
ル キ ン エ 細 胞),
オ リー ブ核 お よ び ク ラ ー ク 柱 ・脊 髄 小 脳 路 の
変 性 が 主 体 を な し,歯 状 核,淡
経 核,脊
蒼 球 外 節,脳
幹運 動神
原 因 遺 伝 子 は1993年,候
者 で はCAGリ
補 領 域 か らCAG
ピ ー トが 異
伝
子 は全 長 約20kbの
ゲ ノム か らな り,10個
有 し て お り,第5エ
ク ソ ン(翻 訳 領 域 の 中 間 部)にCAG
リ ピ ー トが 存 在 す る78)。CAGリ
髄 前 角 な ど の 変 性 を伴 う。
SCA1の
同 定 され,患
色 体 短腕 上
7∼23回
のエ ク ソ ンを
ピー ト数 は健 常 者 で は
で あ る の に対 して,患 者 で は49∼88回
に伸長
リ ピー トの存 在 す る部 位 を 直 接 検 索 す る こ と に よ り同
し て お り,CAGリ
定 され,そ の コ ー ドす る蛋 白質 が ア タ キ シ ン1(ataxin-
す る こ と,若 年 型 は成 人 型 に比 べ て よ り伸 長 し た リ ピ
1)と 命 名 さ れ た70)。SCA1遺
ー トを有 す る こ とが 報 告 され て い る79,80)(図3) 。
伝 子 は 全 長450kbの
ゲノ
ムか らな り,9個
の エ ク ソ ン よ り構 成 され て お り,5'末
端 側 の 第1∼7エ
ク ソ ン と第9エ
ク ソンの3'末 端 側 の大
従 来DRPLAは
ピー トが 長 い ほ ど発 症 年 齢 が 若 年 化
日本 に 多 く,欧 米 で は きわ めて まれ
と考 え られ て きたが,DRPLA4遺
伝 子 の発 見 以 来,欧
部 分 は 非 翻 訳 領 域 で あ る 。5'末 端 側 の 長 い非 翻 訳 領 域
か らの 報 告 もみ られ る81,82)。日本 人 にDRPLAが
はSCA1遺
理 由 と し て,日 本 人 健 常 者 集 団 の 中 に は,欧
伝 子 を特 徴 づ け て お り,転 写 ・翻 訳 レベ ル
で の 調 節 に 関 与 し て い る と考 え られ て い る71)。CAGリ
者 集 団 で は認 め られ な い20リ
ピ ー トは翻 訳 領 域 の5'末 端 側 に存 在 し,健 常 者 で は6
CAGリ
∼40回
で あ るの に 対 して ,患 者 で は40∼83回
て お り,CAGリ
に増 大 し
ピー トが 長 い ほ ど発 症 年 齢 が 若 年 化 す
イ ズ(中
米人 健常
ピー トを こ え る大 きめ の
ピ ー ト を有 す る人 の 割 合 が 多 く83),約1%の
合 で リ ピー ト数26∼35回
間 体)の
米
多い
割
程 度 の 健 常 者 と患 者 の 中 間 サ
リ ピ ー トを有 す る者 が 存 在 す る こ と
1847
34
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.11(1997)
どが 伴 う。 神 経 病 理 学 的 に は,視
蒼 球 内 節 系,歯
状 核 赤 核 系,黒
経 核,脊
角,ク
髄(前
床 下 核(ル
質,橋
核,脳
イ 体)淡
幹 運 動神
ラ ー ク 柱 ・脊 髄 小 脳 路,後
索)
の変 性 と末 梢 神 経 病 変 が 主 体 を な す 。
MJDの
原 因 遺 伝 子 は連 鎖 解 析 に よ り第14染
色体 長
腕 に位 置 す る こ と85)が 明 ら か に さ れ た の ち,1994年
CTGリ
ピー トを探 索 子 と して ヒ ト脳cDNAラ
イブラリ
ー を検 索 す る候 補 遺 伝 子 ア プ ロ ー チ に よ り,染
14q32.1に
MJD遺
位 置 す るMJD1aが
伝 子(MJD1)の
存 在 す る。CAGリ
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図3
DRPLAに
お け るCAGリ
ピ ー ト数 と発 症 年 齢 の 相 関79)
リ ピー ト数 が増 大 す る ほ ど発 症 年 齢 が 若 年 化 す る とい う明 瞭 な相
関 関係(r=-0.832,p<0.001)を
認 め る。 ま た,若
分 は 父親 か らの 遺 伝 で あ る こ と,若
(平 均59回)に
る 。●:父
年 型(平
年型の大部
均67回)は
成 人型
比 べ て よ り伸 長 した リ ピー トを有 す る こ とが わか
親 か らの 遺 伝,○:母
親 か らの 遺 伝,□:発
端者が不
明。
端 側)にCAGリ
ピー トが
者 で は61∼84回
きめ のCAGリ
ピー
トを有 す る人 の な か か ら,あ る頻 度 でDRIPLA4遺
伝子
変 異 が 生 じ て い る 可 能 性 を示 唆 して い る。
DRPLA遺
ピ ー トが 長 い ほ ど発 症 年 齢 が 若 年 化 す る こ と,
I型 はII・III型に比 べ て よ り伸 長 した リ ピー トを有 す る
こ と(発 症 年 齢 も低 い)87,88),同 じ リ ピー ト数 を もつ 同
胞 間 で は 男 性 の ほ うが 女 性 よ り10歳
とが 示 さ れ て い る89)。また,ハ
以 上発症 が早 い こ
プ ロ タ イ プ解 析 よ り,日
本 人 と欧 米 人 は 共 通 の創 始 者 を も つ 可 能 性 が 示 唆 さ れ
存 在 して お り,こ の うちA1-B1に
回 程 度 の 比 較 的 長 いCAGリ
DRPLA患
は11
ピ ー トが 伴 っ て い る。
者 の 伸 長 した リピー トお よび 中 間 体 の リピー
べ てA1-B1ハ
プ ロ タイ プ を伴 って お り,こ れ
は 日本 人 ・欧 米 人 に共 通 で あ り84),リ ピー ト伸 長 の起 源
が 共 通(創
始 者 効 果)で
7.脊
髄 小 脳 失 調 症2型(Menzel病)
SCA1に
類 似 した 臨 床 像 を呈 しなが ら,発 症 早 期 よ り
眼 振 を欠 く粘 着 性 緩 徐 眼 球 運 動 と深 部 腱 反 射 低 下 が 特
伝 子 に は リピー トに近 接 して2種 類 の 多 型
(多型A・B)が
あ る こ と を 示 唆 して い る 。
徴 的 に 認 め ら れ,遺
伝 子 座 がSCA1と
異 なる常染 色体
優 性 遺 伝 性 の小 脳 失 調 症 が キ ュ ー バ に多 く存 在 す る こ
とが 報 告 され て い た90)。1993年,連
ら の家 系 が 第12染
鎖 解 析 に よ り これ
色 体 短 腕(12q23-24.1)と
連鎖 す る
こ とが 明 ら か に な り,脊 髄 小 脳 失 調 症2型(spinocerebellar ataxia type 2;SCA2)と
命 名 さ れ た91)。SCA2
は神 経 病 理 学 的 に はMenzelに
よ り報 告 された 遺 伝 性 運
動 失 調 症 に 相 当 して お り,小 脳 皮 質 全 層,橋
6.Machado-Joseph病
常染 色体 優性 遺伝 を
示 す 脊 髄 小 脳 変 性 症 で あ り,当 初 ポ ル トガ ル 系 白人 に
特 有 な 疾 患 と考 え ら れ て い た が,そ
の 後,日
め世 界 中 か ら報 告 され る よ うに な った 。MJDの
本をはじ
臨 床像
核,脊
オ
髄(後
索,前
角,ク
ラ ー ク柱)な
どの 変 性 と末
梢 神 経 病 変 を伴 う。
SCA2の
原 因 遺 伝 子 は1996年,3つ
の 独 立 した グ ル
ー プ に よ りそ れ ぞ れ 異 な る 方 法 で 同 定 さ れ ,そ の コ ー
は多 彩 で あ り,錐 体 路 徴 候 とジ ス トニ ア を主 徴 とす る
ドす る蛋 白質 が ア タ キ シ ン2(ataxin-2)と
I型,小
た92∼94)。SCA2遺
脳 性 運 動 失 調 と錐 体 路 徴 候 を主 徴 とす るII型,
小 脳 性 運 動 失 調 と筋 萎 縮,感
核,下
リ ー ブ 核 の き わ め て 強 い 変 性 が 主 体 を な し,黒 質,赤
Machado-Joseph病(MJD)は
覚 鈍 麻,深
を 主 徴 とす るIII型 に大 別 さ れ,こ
名 な 眼 振 を伴 う外 眼 筋 麻 痺,顔
1848
で
に伸 長 して お り,
て い る88)。
が あ げ られ て い る 。 こ の事 実 は,大
トは,す
の エ ク ソ ン を有 し,第
ピ ー ト数 は健 常 者 で は12∼37回
あ る の に対 し て,患
CAGリ
同 定 され た86)。
は4つ
4エ ク ソ ン(翻 訳 領 域 の3'末
色体
部 腱 反射 低下
れ に び っ く り眼,著
面 ・舌 の線 維 束 攣 縮 な
CAGリ
ピー トが 存 在 し て お り,CAGリ
常 者 で は15∼29回
命 名 され
伝 子 で は 翻 訳 領 域 の5'末
端 側 に
ピ ー ト数 は健
で あ る の に対 して,患 者 で は35∼59
回 に 伸 長 して お り,CAGリ
ピ ー トが 長 い ほ ど発 症 年 齢
35
トリプ レ ッ ト リピ ー ト病
が若 年 化 す る こ とが 示 さ れ て い る92∼94)。
SCA2遺
伝 子 で 特 徴 的 なの は,(1)CAGリ
に乏 し く,リ ピー ト数22回
表3
ピー ト多 型
者 に お け るCAGリ
ピー
トの 伸 長 の 程 度 が 比 較 的 小 さ く,リ ピー ト数40回
に,健 常 者 のSCA2遺
させ るCAA配
ピー ト数 の伸 長 度 の
の 対 立 遺 伝 子 が 全 体 の90%
程度 を 占 め る こ と,(2)SCA2患
の発 症 者 が 数10%を
親 の性 差 に よる親 子 間 のCAGリ
違 い73,79.80,87,88,92,94,97)
占 め る こ と,(3)SCA1遺
伝 子 に はCAGリ
列 が1∼3個
未満
伝 子 同様
ピ ー トを 中 断
挿 入 され て い るが,患
遺 伝 子 で は この挿 入 配 列 が 欠 落 して お り,CAGリ
者の
ピー
トは 中 断 され る こ とな く伸 長 してい る こ とで あ る92∼94)。
の場 合 の 親 子 間 で のCAGリ
ピ ー ト数 の 変 化 につ い て ま
とめ て み た73,79,80,87,88,92,94,97)。CAGリ
ピ ー ト病 で は共 通
し て父 親 経 由 の 場 合 に よ り リ ピ ー ト数 が 増 大 す る傾 向
V.CAGリ
ピー ト病 の 病態 生 理
を示 し,DRPLAで
は その傾 向 が最 も顕 著 で あ った 。 こ
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の 結 果 は,精 子 形 成 過 程 で の減 数 分 裂 の際 にCAGリ
SCA2の
原 因 遺 伝 子 が 同 定 され,CAGリ
ピー トの 異 常
SCA172,98)で
は体 細 胞(リ ンパ 球)に 比 べ て,精
伸 長 が 各 疾 患 の 臨 床 像 と深 くか か わ る こ とが 明 らか に
い て よ り伸 長 したCAGリ
な っ た が,で
さ れ て い る。 また,DRPLA,MJDで
は具 体 的 に どの よ う な 機 構 に よ り疾 患 特
異 的 な神 経 細 胞 死 が 生 じ る の で あ ろ う か?発
症 機構
の解 明 に 向 け て の 問 題 点 を 整 理 し な が ら概 説 し て み た
い(SBMA,SCA6の
病 態 生 理 に つ い て はIV-1,2を
参
照 され た い)。
MJD87,88)お
にCAGリ
よびDRPLA95)で
gation
distortion)も
報 告 さ れ て い る99)。
さ らに,最 近 の 研 究 で は,MJD1遺
が,異
は,両 方 の対 立 遺 伝 子
ピー トの伸 長 を もっ ホ モ 接 合 体 は,ヘ テ ロ 接
列(CAGリ
ピ ー ト配 列 の3'
トラ ン ス に もつ 場 合 の ほ う
ピー トの 世 代
間 に お け る不 安 定 性 が よ り増 大 す る こ とが 示 さ れ て い
る100)。こ れ は世 代 間 に お け るCAGリ
性 に,対
子 量 効 果 ” を認 め る。 一 方,HDで
を 示 唆 して い る。
はホ モ接 合 体 の 重 症
伝 子 にお いて,正
常 対 立 遺 伝 子 内 の伸 長 したCAGリ
合 体 に比 べ て 明 らか に発 症 が 早 く重 症 型 を示 し,“ 遺 伝
化 や 発 症 年 齢 の 若 年 化 は 明 らかで はな く59,96),SCA2に
は父 親 経 由 の 場
合 に 異 常 遺 伝 子 が 次 世 代 に伝 わ る率 が 高 い こ と(segre-
常 対 立 遺 伝 子 内 にGGG配
遺 伝 子 量 効 果 ” は 存 在 す る の か?
子にお
ピ ー トが 存 在 す る こ とが 証 明
末 端 側 に 隣 接 す る 多 型)を
1.“
ピ
ー トの不 安 定 性 が 強 い ことを示 唆 してお り,事 実HD61),
ハ ン チ ン ト ン 病(HD),SCA1,DRPLA,MJD,
一方
ピ ー トの不 安 定
立 遺 伝 子 問 の 相 互 作 用 が 関 与 して い る可 能 性
,体 細 胞 分 裂 にお け るCAGリ
ピー トの 不 安 定 性
つ い て も ホ モ 接 合 体 で の 明 らか な 発 症 年 齢 の 若 年 化 は
に つ い て も,剖 検 組 織 を 用 い た 解 析 か ら体 細 胞 モ ザ イ
認 め られ て い な い92)。同 じCAGリ
クが 存 在 す る こ とが 示 され て い る。 当 初,HDに
ピ ー ト病 で も,リ ピ
ー ト数:が 伸 長 の 下 限 と 正 常 上 限 で 約2倍
DRPLA・MJDと,伸
も異 な る
長 の 下 限 と正 常 上 限 の リ ピー ト
数 が 近 接 し てい るHD・SCA2で,ホ
モ接 合 の 効 果 が 異
な っ て み え る こ と は興 味 深 い 。
病 理 変 化 の 最 も少 な い 小 脳 でのCAGリ
長 の 程 度 が,中
た た め,疾
お いて,
ピー トの 異 常 伸
枢 神 経 系 内 で 最 小 で あ る こ とが 示 さ れ
患 特 異 的 な 病 変 分 布 に体 細 胞 モ ザ イ ク が 関
与 し て い る 可 能 性 が 推 測 され た101)。しか し,そ の後 の
研 究 に よ り,SCA198),DRPLA102,103)(図4),MJD104)
2.CAGリ
ピー ト は な ぜ 不 安 定 な の か?
世 代 間 で のCAGリ
ピー トの不 安 定 さは,疾
に お い て も,小 脳 に お い て 異 常CAGリ
患 を伝 え
最 も短 い こ とが 示 さ れ た た め,現
ピー トの 伸 長 が
在 で は む し ろ病 変 の
る親 の 性 別 に よる影 響 を強 く受 けて い る。HD,SCA1,
分 布 とは 一 致 せ ず,CAGリ
DRPLAで
は,従 来 よ り若 年 型(重 症 型)の 症 例 の 大 部
特 有 な 現 象 と考 え られ て い る 。 した が っ て,体 細 胞 モ
分 は 父 親 か ら病 気 を受 け継 い で い る こ とが 知 られ て い
ザ イ ク の み で 疾 患 特 異 的 な神 経 変 性 過 程 を 説 明 す る こ
た 。 表3に,そ
と は 困 難 で あ る。
れ ぞ れ の 疾 患 にお け る母 親 経 由(mater-
nal transmission)と
父 親 経 由(paternal
ピー ト病 に 共 通 す る小 脳 に
transmission)
1849
36
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.11(1997)
な わ ち,変
異 原 因 遺 伝 子 の転
写 に は大 き な 障 害 は認 め られ
な か った 。
続 い て,予
測 さ れ る ア ミノ
酸 配 列 に対 す る抗 体 を用 いて,
HD110,111),SCA1112),
DRPLA113)の
遺伝 子産 物の同
定 が 行 な わ れ た 。 そ の 結 果,3
疾 患 す べ て に,伸 長 したCAG
リ ピ ー トを有 す る 変 異 対 立 遺
伝 子 に対 応 す る異 常 蛋 白質 が
存 在 し,正 常 蛋 白 質 と は電 気
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泳 動 に お け る移 動 度 が 異 な る
こ とが 明 らか に な っ た 。 また,
こ の異 常 蛋 白質 は 伸 長 した
CAGリ
ピー ト数 に比 例 して 移
動 度 が 異 な り,遺 伝 子 産 物 に
グ ル タ ミ ン鎖 の 伸 長 が 存 在 す
る こ とが 確 認 さ れ た 。 こ れ ら
図4
DRPLA患
者 の 剖 検 組 織 に お け るCAGリ
上 段 は異 常 に伸 長 したCAGリ
数 を もつ 対 立 遺 伝 子 。CAGリ
ピー ト数 の 体 細 胞 モ ザ イ ク102)
ピー ト数 を も つDRPLA対
立 遺 伝 子,下
段 は正 常 のCAGリ
の遺 伝 子 産 物 は脳 内 の 神 経 細
ピー ト
ピー トの 異 常 伸 長 の 程 度 は小 脳 皮 質 に お い て 最 も小 さ い。
胞 に最 も多 く存 在 して い たが,
神 経 系 以 外 に も広 く一 般 臓 器
に存 在 して お り,疾 患 の病 変
3.伸
長 したCAGリ
ピー トを 有 す る 変 異 原 因 遺 伝 子 の
転 写 ・翻 訳 は 正 常 に 行 な わ れ て い る の か?
経 細 胞 内 で の 局 在 につ いて は,HD,DRPLA遺
原 因 遺 伝 子 の 転 写 に 関 す る研 究 は まずHDに
行 な わ れ た 。ED遺
伝 子 の転 写 産 物(mRNA)は
最 も多 く発 現 し て い た が,神
部 位 の 分 布 に対 応 す る特 異 性 は認 め られ な か っ た 。 神
おいて
物 は細 胞 質 内 に,SCA1遺
伝子 産
伝 子 産 物 は核 内 お よ び 細 胞
脳で
質 内 に 存 在 す る こ とが 示 さ れ た 。 さ ら に,患 者 脳 にお
経 系 以 外 に も広 く全 身 臓
い て も これ ら の遺 伝 子 産 物 が 存 在 す る こ とが 確 認 され,
器 に 発 現 し て い た 。 脳 内 で の 発 現 パ タ ー ン は神 経 細 胞
しか も正 常 蛋 白 質 と異 常 蛋 白 質 の 両 者 が ほ ぼ等 量 存 在
に 多 く分 布 して お り,グ
す る こ とが 示 され た112∼114)。
す な わ ち,変 異 原 因 遺 伝 子
リア 細 胞 に は ほ と ん ど発 現 し
て い な か っ た 。 しか し,と
くに病 変 部(線
く発 現 して い る わ けで は な く,脳
条 体)に
多
内 の 広 範 な組 織 に 分
布 して お り,発 現 パ タ ー ン か らで は組 織 特 異 的 な病 変
を説 明 す る こ とは 困 難 で あ った 。 ま た,患
て も対 照 脳 と変 わ らな いmRNAの
者脳 にお い
発 現 が認 め られ てお
の 翻 訳 に つ い て も大 き な 障 害 は な く,遺 伝 子 産 物 の 安
定 性 に も大 差 が な い こ とが 判 明 した 。
一方
ED遺
,HDに
つ いて はノ ッ クア ウ トマ ウス が作 製 され,
伝 子 が ホ モ 接 合 で 欠 失 し て い るマ ウ ス で は胚 発
生 が 障 害 され,胎
生 致 死(embryonic
り105,106),さらに,正 常 対 立 遺 伝 子 と変 異 対 立 遺 伝 子 の
じ る こ とが 示 され た115,116)。HD遺
いず れ か ら も転 写 が 行 な わ れ て い る こ とが 確 認 され た 。
欠 失 し て い る マ ウ ス で は,運
こ れ ら の 事 実 はSCA171),DRPLA107,108),MJD109)
れ,視
lethality)が
生
伝 子 が ヘ テ ロ接 合 で
動亢進,認
知 障 害が み ら
床 下 核 の 細 胞 数 の減 少 を認 めた とす る報 告115)と,
に つ い て も 共 通 し て お り,そ の 変 異 対 立 遺 伝 子 の
何 ら異 常 を認 め な か った116)と す る報 告 が あ る。 これ ら
mRNAは,正
の 事 実 か ら,ED遺
常 対 立 遺 伝 子 のmRNAと
して お り,ま た,患
ほぼ等 量 発 現
者 脳 に お け る原 因 遺 伝 子 のmRNA
レ ベ ル は対 照 脳 と変 わ ら な い 発 現 が み られ て い る 。 す
1850
伝 子 産 物 が 胚 発 生 に重 要 な 役 割 を
果 た し て い る こ とが 推 測 さ れ る が,ま
ク ア ウ トマ ウ ス と ヒ トのHDの
た,同
時にノッ
間 に は類 似 性 が 認 め ら
37
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ト リプ レッ トリ ピー ト病
図5
CAG
リ ピ ー ト病 の 分 子 病 態
伸 長 したCAGリ
ピー トを 有 す る 変 異 原 因 遺 伝 子 の転 写 ・翻 訳 は 正 常 に行 な わ れ てお り,変 異 対 立 遺 伝 子 に対 応 す る 異 常 蛋 白 質 が 存 在 す
る。 異 常蛋 白 質 は 伸 長 し たポ リグ ル タ ミン 鎖 を有 して お り,疾 患 特 異 的 な 神 経 細 胞 死 を ひ き起 こ す と考 え られ るが,そ
は不 明 で あ る 。ORF:読
れ ず,本
疾 患 の 変 異 がloss
of functionで
はない こと
が確認 された。
した が っ て,前
あ る い は異 常 ポ リ グ ル タ ミ ン ど う し の 結 合 が 起 こ り凝
集 し,こ れ が 神 経 細 胞 に 対 して 障 害 性 に働 く53)な どの
記 のCAGリ
ピー ト病 の場 合,伸
長し
た ポ リ グ ル タ ミ ン鎖 を有 す る異 常 蛋 白 質 が 神 経 細 胞 に
仮 説 が 提 唱 さ れ て い る。
最 近 に な り,ポ
対 し て 何 らか の 毒 性 あ る い は 障 害 性 を 獲 得 す る こ と に
在 が 見 い だ され,注
よ り,神 経 細 胞 死 を ひ き起 こす 可 能 性 が 示 唆 さ れ る。
遺 伝 子 産 物)に
リグ ル タ ミ ン に 結 合 す る蛋 白 質 の 存
目 を集 め て い る。 ハ ンチ ンチ ン(HD
特 異 的 に 結 合 し,神 経 系 の み に 発 現 し
て い る 蛋 白 質HAP1(huntingtin
4.伸
の機 序 に つ い て
み 取 り枠 。
長 したポ リグル タ ミン鎖 を有する 異常 蛋 白質 は
どの ような機 構 で神経 細胞死 をひき起 こすのか?(図5)
伸 長 した ポ リグル タ ミン鎖 を有す る異 常蛋 白質 の性
associated
1)が 最 初 に 同 定 さ れ た118)。HAP1の
明 で あ る が,HAP1と
protein-
機 能 につ い て は不
ハ ン チ ン チ ン の 結 合 性 は,ポ
リ
グ ル タ ミ ン鎖 の 伸 長 が 長 い ほ ど強 い こ とが 示 さ れ て お
質 につ いて は,(1)異 常 蛋 白質 は トラ ンスグル タ ミナー
り,HAP1がHDの
ゼ の基 質 とな り,こ の酵素 を介 して他 の蛋 白質 と架橋
され る。.また 最 近 に な っ て,ポ
を起 こ し凝 集 し,こ れ が神 経 細 胞 に対 して毒 性 に働
す る 蛋 白 質 と し て グ リセ ル ア ル デ ヒ ド3-リ ン酸 脱 水 素
く117),(2)ポリグル タ ミンは水素 結合 によって相 互 に強
酵 素(glyceraldehyde
力 に結 合 し,ポ リグル タ ミン どう しが ジ ッパ ー機 能 を
GAPDH)が
もち う る。 ポ リグ ルタ ミン鎖 の異常 伸張 に よ り水 素結
DRPLA蛋
合 の強度 が亢進 し,ほ かの蛋 白質 との非特 異 的結合 か,
す る こ とが 報 告 さ れ て い る120)。GAPDHは
発 症 に 関 与 して い る可 能 性 が 示 唆
リ グ ル タ ミン 鎖 に 結 合
3-phosphatede
同 定 され た119)。GAPDHは
hydrogenase;
ハ ンチ ン チ ン,
白質 の み な らず119),ア タ キ シ ン1と
も結 合
解 糖 系 の重
1851
38
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.11(1997)
要 な 酵 素 で あ り,伸 長 した ポ リグ ル タ ミ ン鎖 を有 す る
お り,よ
異 常 蛋 白質 とGAPDHが
強 固 に結 合 す る こ とに よ り
ン ほ ど切 断 さ れ や す い こ とが 示 され て い る126)。ア ポペ
性 が 低 下 し,神 経 細 胞 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 が
イ ン の 脳 内 分 布 は 広 範 で あ り,疾 患 特 異 的 な病 変 分 布
GAPDH活
障 害 され,神
経 細 胞 死 に至 る の で は な い か と推 測 さ れ
る。 しか し,原 因 蛋 白質 の 分 布 同 様 にGAPDHも
り長 い ポ リ グ ル タ ミ ン鎖 を有 す るハ ン チ ン チ
を 説 明 し う る もの で は な い が,異
常 伸 長 した ポ リグ ル
広範
タ ミ ン鎖 を 含 む 部 分 の プ ロ セ シ ン グ産 物 が 神 経 細 胞 の
の発 現 分 布 に 病 変 部 位 の分 布 に 対
変 性 機 構 に 密 接 に 関 与 して い る可 能 性 を示 唆 し て お り,
応 す る特 異 性 は認 め られ て い な い 。
一方最近 になって
,MJD1遺
伝 子 の異 常 伸 長 した
前 述 の “プ ロ セ シ ン グ モ デ ル ” 同 様 に今 後 の研 究 の 進
に発 現 して お り,そ
CAGリ
展 が 待 た れ る。
ピー トよ り翻 訳 さ れ るポ リ グル タ ミ ン鎖 を培 養
細 胞 に発 現 さ せ た 場 合 に 細 胞 が ア ポ トー シ ス に 陥 る こ
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と,マ
ウ ス の小 脳 プ ル キ ン エ 細 胞 に この 異 常 ポ リグ ル
おわ りに
ト リ プ レ ッ ト リ ピー ト伸 長 の 発 見 は神 経 疾
タ ミ ン鎖 を特 異 的 に 発 現 さ せ る と生 後 早 期 よ り著 し い
患 の 病 態 解 明 の う えで新 分 野 を切 り開 い た とい え る。 最
小 脳 失 調 を呈 し,プ ル キ ン エ 細 胞 の 著 明 な 脱 落 を伴 う
近 で は,進 行 性 ミオ ク ロ ー ヌ ス て ん か ん1型(Unver-
小 脳 萎 縮 が 認 め られ る こ とが 報 告 さ れ た121)。MJD1全
richt-Lundborg病)の
長 蛋 白質 を培 養 細 胞,プ
の 変 異 と して,プ
ル キ ン エ 細 胞 に発 現 させ た 場
原 因 遺 伝 子(cystatin B遺
伝 子)
ロモ ー タ ー領 域 に お け る12塩
基 を単
合 に は何 ら表 現 型 を示 さ な か っ た こ とか ら,以 下 の よ
位 とす る反 復 配 列 の 異 常 伸 長 が 報 告 され る な ど127),神
う な “プ ロ セ シ ン グ モ デ ル ” が 提 唱 さ れ て い る。 す な
経 疾 患 の 分 子 病 態 を 考 え る う え で トリ プ レ ッ ト リ ピ ー
わ ち,異
常 伸 張 した ポ リ グ ル タ ミ ン鎖 を含 む全 長 蛋 白
質 は細 胞 障 害 性 に 乏 し い が,あ
る特 定 の部 位 で 限 定 分
解 あ る い は プ ロ セ シ ン グ を 受 け て,異
トを は じ め とす る動 的 変 異 の 果 た す 役 割 の 意 義 は ます
ます 増 し て 野 る。 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 が 判 明 し た こ と に
常 ポ リグ ル タ ミ
よ り,日 常 臨 床 の 場 に お い て 分 子 レ ベ ル に 基 づ く診 断
ン鎖 を含 む 断 片 が 切 り出 さ れ た 場 合 に は著 し い 細 胞 毒
お よび よ り正 確 な遺 伝 子 相 談 が 可 能 に な っ た 。 今 後 は,
性 を獲 得 し 神 経 細 胞 死 を ひ き起 こ す とす る 仮 説 で あ
ト リプ レ ッ ト リ ピ ー トが どの よ う な分 子 機 構 で 異 常 伸
る121)。伸 長 リ ピ ー トを 含 むSCA1原
cDNAを
因 遺伝 子 の全 長
発 現 さ せ た マ ウ ス で は小 脳 失 調 の 発 症 が きわ
め て 遅 か っ た こ と122),伸 長 リ ピー トを含 むHD原
伝 子 の 全 長cDNAを
発 現 させ た マ ウ ス はHDの
因遺
表現 型
長 し不 安 定 に な る の か と い う点 と,ど
の ような分 子機
構 に よ り特 定 の 神 経 細 胞 が 変 性 に 陥 り発 症 に 至 る の か
と い う点 の 解 明 が 必 要 で あ ろ う。 そ し て,こ
が 明 らか に さ れ た 先 に,わ
れ らの 点
れわ れ臨床 医 が待 ち望 ん だ
を示 さず123),伸 長 リピ ー トを含 むHD原
因遺 伝子 のエ
真 の原 因 に 対 す る “治 療 ” が み え て くる も の と思 わ れ
ク ソ ン1の み(HD蛋
度 にす ぎ な い)
る。
白質 の わ ず か3%程
を発 現 さ せ た マ ウ ス で はHDの
もCAGリ
表 現 型 を示 し124),し か
ピ ー トの 不 安 定 性 を認 め た こ と125)は,こ の
仮 説 の 妥 当 性 を暗 示 し て い る。 限 定 分 解 あ る い は プ ロ
セ シ ン グ を行 な う酵 素 が 個 々 の 原 因 蛋 白 質 に特 異 的 で
か つ 脳 内 の 分 布 が 特 異 的 で あ る とす る と,異 常 伸 長 し
た ポ リグ ル タ ミ ン鎖 を 含 む 断 片 が 切 りだ され る領 域 は
限 定 さ れ,疾
患 特 異 的 な 病 変 分 布 を 説 明 し う る と も考
え られ る。
また,線
虫C.elegansの
3)
4)
5)
プ ログ ラム細胞 死 にかかわ
る シ ス テ イ ン プ ロ テ ア ー ゼ(CED-3)の
ロ グ で あ るICEフ
文
1)
2)
哺乳 動物 ホ モ
ァ ミ リー プ ロ テ ア ー ゼ の1つ
ア ポペ
6)
イ ンが ハ ン チ ン チ ン の プ ロ セ シ ン グ に 関 与 して い る と
の報 告 が み られ る126)。 しか も,ア ポ ペ イ ンに よ るハ ン
チ ン チ ンの 切 断 は ポ リ グル タ ミ ン鎖 の 長 さ に依 存 し て
1852
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