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研究実施計画書 - Seesaa Wiki(ウィキ)

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Gifu Hematology Study Group (GHSG)
造血器疾患に対する、リン酸フルダラビン、シタラビンと
シクロフォスファミドによる移植前治療を用いた
造血幹細胞移植の安全性と有効性の検討
- GHSG-SCT1101 –
多施設共同研究実施計画書
研究代表者:岐阜大学医学部附属病院
第一内科
森脇久隆
研究責任者:岐阜大学医学部附属病院
第一内科
鶴見
寿
2011 年 3 月 20 日 第 1 版
GHSG-SCT1101
目 次
0. 概要 ...........................................................................................................................................1
0.1. シェーマ..............................................................................................................................1
0.2. 目的 .....................................................................................................................................2
0.3. 選択基準..............................................................................................................................2
0.4. プロトコール治療計画 ........................................................................................................4
0.5. 目標症例数と登録期間 ........................................................................................................4
0.6. 主要評価項目.......................................................................................................................4
0.7. 副次評価項目.......................................................................................................................4
0.8. 問い合わせ先.......................................................................................................................4
1. 目的 ...........................................................................................................................................5
2. 背景と研究計画の根拠 ...............................................................................................................5
2.1. 対象 .....................................................................................................................................5
2.2. 対象疾患に対する標準治療 .................................................................................................7
2.3. 治療計画の設定根拠 ............................................................................................................7
2.4. 研究デザイン.......................................................................................................................8
2.5. 研究参加に伴って予想される利益と危険(不利益)の要約 ...............................................8
2.6. 本研究の意義.......................................................................................................................9
3. 薬剤情報 ....................................................................................................................................9
3.1. Cytosine Arabinoside(AraC):シタラビン .........................................................................10
3.2. Fludarabine (Flu):フルダラビン.......................................................................................10
3.3. Cyclophosphamide (CY):シクロフォスファミド ............................................................. 11
3.4. Cyclosporine A (CSA):シクロスポリン ............................................................................12
3.5. Tacrolimus (TAC):タクロリムス.......................................................................................14
3.6. Methotrexate(MTX):メトトレキサート
16
4. 本研究で用いる基準・定義......................................................................................................18
4.1. 疾患分類基準.....................................................................................................................18
4.2. 再発(血液学的再発)、治療効果判定の定義 ....................................................................18
4.3. ECOG の Performance Status(PS)の日本語訳..................................................................18
4.4 生着・生着不全 ..................................................................................................................19
4.5. キメラ ...............................................................................................................................19
4.6. 骨髄異形成症候群の予後分類(WPSS)、急性リンパ性白血病の予後不良因子 ...............19
4.7. 移植片対宿主病(graft-versus-host disease:GVHD) ....................................................20
5. 患者選択基準 ...........................................................................................................................22
5.1. 適格基準............................................................................................................................22
5.2. 除外基準............................................................................................................................23
6. 登録 .........................................................................................................................................24
6.1. 倫理審査委員会での承認...................................................................................................24
6.2. 施設登録............................................................................................................................24
6.3. 症例登録............................................................................................................................24
7. プロトコール治療計画 .............................................................................................................25
7.1. 治療計画............................................................................................................................25
7.2. 前治療薬投与量
25
7.3. プロトコール治療中止・完了基準.....................................................................................25
7.4. 併用療法・支持療法 ..........................................................................................................26
7.5. 後治療 ...............................................................................................................................26
7.6. 治療変更に関する相談 ......................................................................................................27
8. 有害事象の評価・報告 .............................................................................................................28
GHSG-SCT1101
8.1. 有害事象の評価 .................................................................................................................28
8.2. 予期される有害事象 ..........................................................................................................28
8.3. 有害事象の報告 .................................................................................................................28
8.4. 報告義務のある有害事象...................................................................................................28
8.5. 施設責任者の報告義務と報告手順.....................................................................................29
9. 観察・検査・評価項目とスケジュール ....................................................................................30
9.1. 登録前評価項目 .................................................................................................................30
9.2. 経過観察時評価項目 ..........................................................................................................30
9.3. 症例報告書の提出期限 ......................................................................................................31
9.4. 観察・検査・報告スケジュール ........................................................................................31
10. 目標症例数と登録期間 ...........................................................................................................31
10.1. 目標症例数 ......................................................................................................................31
10.2. 登録期間..........................................................................................................................31
11. エンドポイントの定義 ...........................................................................................................32
11.1. 主要評価項目 ...................................................................................................................32
11.2. 副次評価項目 ...................................................................................................................32
11.3. 主要評価項目設定根拠.....................................................................................................32
11.4. 無病生存率 ......................................................................................................................32
11.5. 全生存率 ..........................................................................................................................32
11.6. 移植前治療完遂率、プロトコール治療完遂率 .................................................................32
11.7. 有害事象の発現状況 ........................................................................................................33
11.8. 完全ドナー型キメラ達成率 .............................................................................................33
11.9. 非再発死亡率 ...................................................................................................................33
11.10. 急性・慢性 GVHD 発症率..............................................................................................33
12. 統計的事項.............................................................................................................................34
12.1. 登録症例数設定根拠 ........................................................................................................34
12.2. 副次評価項目の解析 ........................................................................................................34
12.3. 解析対象集団の定義 ........................................................................................................34
12.4. 解析結果報告...................................................................................................................34
13. 倫理的事項.............................................................................................................................35
13.1. 遵守すべき諸規則............................................................................................................35
13.2. 説明文書・同意書の作成.................................................................................................35
13.3. 説明文書・同意書の改訂.................................................................................................36
13.4. 個人情報の保護 ...............................................................................................................36
14. 効果・安全性評価委員会 .......................................................................................................37
14.1. 効果・安全性評価委員会による審議 ...............................................................................37
14.2. 効果・安全性評価委員会の審議内容 ...............................................................................37
14.3. 効果・安全性評価委員会による勧告 ...............................................................................37
15. プロトコール変更 ..................................................................................................................38
15.1. プロトコールの内容変更の区分 ......................................................................................38
15.2. プロトコール改正/改訂時の施設内での承認 ...................................................................38
16. 研究の終了と早期中止 ...........................................................................................................39
16.1. 研究の終了 ......................................................................................................................39
16.2. 研究の早期中止 ...............................................................................................................39
16.3. 研究の一時中止規準 ........................................................................................................39
16.4. 研究の早期中止決定の手順 .............................................................................................39
17. 記録の保存.............................................................................................................................40
18. 研究の費用負担......................................................................................................................40
18.1. 財政上の関係...................................................................................................................40
18.2. 研究治療に関する費用 ....................................................................................................40
18.3. 健康被害に対する補償 ....................................................................................................40
GHSG-SCT1101
18.4. 利益相反関係...................................................................................................................40
19. 研究結果の発表......................................................................................................................41
20. 研究組織 ................................................................................................................................42
20.1. 研究代表者 ......................................................................................................................42
20.2. 研究責任者 ......................................................................................................................42
20.3. プロトコール作成委員 ....................................................................................................42
20.4. 生物統計担当...................................................................................................................42
20.5. 効果安全性評価委員 ........................................................................................................42
20.6. 研究事務局 ......................................................................................................................42
20.7. データセンター ...............................................................................................................42
20.8. 研究支援組織...................................................................................................................42
20.9. 研究実施予定施設............................................................................................................42
21. 参考文献 ................................................................................................................................43
22. 付録 .......................................................................................................................................46
22.1. 参加施設登録用紙............................................................................................................46
22.2. 登録票 .............................................................................................................................48
22.3. AE/AR/ADR 急送一次報告書 ............................................................................................48
22.4. AE/AR/ADR 報告書 ..........................................................................................................49
22.5. 移植前治療による毒性の grading ....................................................................................50
22.6. 体表面積算出表 ...............................................................................................................51
GHSG-SCT1101
GHSG-SCT1101
0. 概要
0.1. シェーマ
対象:55 歳~70 歳、または 20 歳以上 55 歳未満で、臓器障害・感染症の既往、自家ないし同種造血幹細胞移植後などの理由
により、骨髄破壊的前処置による移植の適応とならないと判断された症例。PS 0~2、重篤な臓器障害の無い、2 ヶ月以上生
存可能と予測される症例
急性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:第 1 寛解期を越えた進行例、初回寛解導入不能例、SWOG/ECOG 基準のハイリスク例・寛解導入に 2 コー
ス以上を要した例、非寛解期(自家または同種造血幹細胞移植後再発を含む
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
骨髄異形成症候群
WHO 分類準拠予後スコアリングシステム high と very high の予後不良群、または寛解後の再発(移植後を含む)
週 10 単位以上の血小板輸血もしくは月 2 単位以上の赤血球輸血を要する例
急性リンパ性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:予後不良因子を有する第1寛解期、2 寛解期以降の寛解期、初回寛解導入不能、非寛解期(自家または同種
造血幹細胞移植後再発を含む)
、または Philadelphia 染色体陽性急性リンパ性白血病の第 1 寛解期で分子生物学的寛
解に到達していない症例。
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
悪性リンパ腫
初回治療(第 1 種類目)で PR に至らない症例、第 1 再発後の第 1 種類目の救援療法で PR に至らない症例、第 2 再
発後の症例、自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法後も寛解に至らない症例または再発例
慢性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期: 第1慢性期の TKI 耐性および遺伝子変異 T315I 検出例、第 2 慢性期以降の慢性期、移行期および急性転化期。
非慢性期再発(自家または同種造血幹細胞移植後再発を含む)
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
ドナー:HLAのA/B/DRの 6 遺伝子座が完全一致した血縁・非血縁ドナー、5 遺伝子座一致・1 抗原/遺伝子座不一致の血
縁、5 遺伝子座一致・DR1 抗原/遺伝子座不一致の非血縁ドナー、A/B/DRのうち 2 抗原以下の不一致で、全有核細胞数
7
>2x10 /kgである臍帯血
移植前治療
血縁 HLA 一致 BM・PB ドナー
Flu 150mg/m2 + AraC 8~16g/ m2 + Cy 50mg/kg
血縁 HLA 不一致 BM・PB ドナー・非血縁 BM ドナー
Flu 150mg/m2 + AraC 8~16g/ m2 + Cy 50mg/kg±TBI 2Gy
臍帯血ドナー
Flu 150mg/m2 + AraC 8~16g/ m2 + Cy 50mg/kg + TBI 2Gy×2
骨髄球系腫瘍に対しては G-CSF(Filgrastim200μg/m2)-combined AraC を施行する。
GVHD 予防
血縁 HLA 一致 BM・PB ドナー
Cyclosporin+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
血縁 HLA 不一致 BM・PB ドナー・非血縁 BM ドナー
Tacrolimus+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6, 11: 7mg/m2
day11 の投与は各施設の判断に委ねる)
臍帯血ドナー
Cyclosporin +短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
移植後 60 日:生着達成および生存率(主要評価)
経過観察
移植後 100 日・12 ヶ月・24 ヶ月
1
GHSG-SCT1101
0.2. 目的
55 歳~70 歳、または 20 歳以上 55 歳未満で、臓器障害・感染症の既往、自家ないし同種造血
幹細胞移植後などの理由により、標準的骨髄破壊的前処置による移植の適応とならないと判断さ
れた症例し、リン酸フルダラビン、キロサイド、シクロフォスファミドによる移植前治療を用い
た血縁・非血縁者間同種骨髄・末梢血幹細胞・臍帯血移植の安全性と有効性を多施設で検討する。
0.3. 選択基準
0.3.1. 適格基準
(a)急性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:第 1 寛解期を越えた進行例、初回寛解導入不能例、SWOG/ECOG 基準のハイリス
ク例・寛解導入に 2 コース以上を要した例、非寛解期(自家または同種造血幹細胞移植後再
発を含む
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
(b) 骨髄異形成症候群
WHO 分類準拠予後スコアリングシステム high と very high の予後不良群、または寛解後の
再発(移植後を含む)
週 10 単位以上の血小板輸血もしくは月 2 単位以上の赤血球輸血を要する
(c) 急性リンパ性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:予後不良因子を有する第1寛解期、第 2 寛解期以降の寛解期、初回寛解導入不能、
非寛解期(自家または同種造血幹細胞移植後再発を含む)、または Philadelphia 染色体陽性
急性リンパ性白血病の第 1 寛解期で分子生物学的寛解に到達していない症例。
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
(d) 悪性リンパ腫:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)組織型:以下のうちいずれかの組織型が初診時または再発時に確認されている症例(組
織型については WHO 分類に従う)
・precursor B- and T-cell neoplasms。すなわち、precursor B-lymphoblastic lymphoma,
precursor T cell lymphoblastic lymphoma
・mature B-cell neoplasms。すなわち、plasam cell neoplasms, follicular lymphoma, mantle
cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma およびその亜型, Burkitt lymphoma など
・mature T-cell and NK-cell neoplasms。すなわち、aggressive NK-cell lymphoma, adult
T-cell leukemia/lymphoma, extranodal NK/T-cell lymphoma, enteropathy-associated T-cell
lymphoma, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Mycosis
fungoides, peripheripheral T-cell lymphoma (unspecified), anaplastic large cell lymphoma な
ど
・Hodgkin lymphoma
2)以下のいずれかの条件を満たす症例
初回治療(第 1 種類目)で PR に至らない症例
第 1 再発後の第 1 種類目の救援療法で PR に至らない症例
第 2 再発後の症例
自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法後も寛解に至らない症例または再発例
(e) 慢性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期: 第1慢性期の TKI 耐性および遺伝子変異 T315I 検出例、第 2 慢性期以降の慢性期、
移行期および急性転化期、非慢性期再発(自家または同種造血幹細胞移植後再発を含む)
2)病状: 骨髄における芽球が登録時に 30%未満
② 年齢が 55 歳以上 70 歳以下の患者。または 20 歳以上 55 歳未満で、臓器障害・感染症
の既往、自家ないし同種造血幹細胞移植後などの理由により、骨髄破壊的前処置によ
る移植の適応とならないと判断された症例。
③ HLA の A/B/DR の 6 遺伝子座が完全一致した血縁・非血縁ドナー、もしくは 5 遺伝子
2
GHSG-SCT1101
④
⑤
⑥
⑦
座一致・1 抗原/遺伝子座不一致の血縁、5 遺伝子座一致・DR1 抗原/遺伝子座不一致の
非血縁ドナーが得られる。臍帯血であれば A/B/DR のうち 2 抗原以下の不一致で、全
有核細胞数>2x107/kg が得られる。
Performance status (ECOG)が 0-2 の患者。
重篤な臓器障害のない症例。
T.Bil<2.0mg/dl、AST・ALT が正常値上限の 3 倍以下、Cr<2.0mg/dl、心駆出率>50%、
SpO2>95%。
本研究内容につき説明の上で患者本人から文書による同意が得られている患者。
少なくとも 3 ヶ月以上の生存が可能と予測される患者。
0.3.2. 除外基準
① HIV 抗体が陽性である。
② 過去 3 ヶ月以内に gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)の投与歴を有する。
③ 活動性の重複癌を有する。
④ コントロール不良な精神疾患を有する。
⑤ 活動性の中枢神経病変を有する症例(ただし、原疾患による中枢神経病変で、治療に
よりほぼコントロールされているものは可とする)
⑥ 活動性の感染症を有する。
⑦ 移植前治療開始前 21 日以内に化学療法を実施している。(ただし芽球数のコントロー
ルの目的で使用する hydroxyurea、cytarabine、etoposide は含めない)。
⑧ 治療計画で使用が予定されている薬剤に対して過敏症の既往を有する。
⑨ その他担当医によって研究登録が不適切と判断される。
3
GHSG-SCT1101
0.4. プロトコール治療計画
0.4.1. 移植前治療
Day
-8
-7
-6
-5
-4
-3 -2
-1
0
リン酸フルダラビン(30mg/m2/day)
↓ ↓ ↓ ↓ ↓
シタラビン
(2g/ m2/x2/day)
(↓↓) ↓↓ ↓↓ (↓↓)
シクロフォスファミド(50mg/ kg/day)
↓
全身放射線照射
←
この期間の何れかの日に
→
(非血縁・血縁不一致は 2Gy を推奨、臍帯血は 2Gy×2)
同種骨髄・末梢血幹細胞・臍帯血移植
◎
移植前処置は、非寛解期にある症例においては、原則シタラビンを 4 日間投与する。
骨髄球系腫瘍に対して G-CSF combined AraC 療法を施行する場合は、シタラビン投与
12 時間前から Filgrastim 200μg/m2 を持続投与する。終了は最終のシタラビン投与終了
時間とする。移植後好中球回復を目的とした G-CSF は day 5 以降に開始する。
0.4.2. GVHD 予防
1) 血縁 HLA 一致 BM・PB ドナー
Cyclosporin+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
2) 血縁 HLA 不一致 BM・PB ドナー・非血縁 BM ドナー
Tacrolimus+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6, 11: 7mg/m2
day11 の投与は各施設の判断に委ねる)
3) 臍帯血ドナー
Cyclosporin +短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
MTX 投与後のロイコボリン・レスキューについては施設判断に委ねる。
0.5. 目標症例数と登録期間
目標症例数:36 名
登録期間:4 年間(2011 年 4 月 1 日~2015 年 3 月 31 日)
フォローアップ期間:移植日から 2 年間
0.6. 主要評価項目
移植後 60 日までの生着達成および 60 日時点での生存率
0.7. 副次評価項目
① 移植前治療完遂率とプロトコール完遂率
② 移植後 60 日までの grade 3 以上の有害事象の発現状況
③ 移植後 100 日以内の完全ドナー型キメラ達成率
④ 移植後 100 日以内の非再発死亡率
⑤ 移植後 1 年以内の感染症発症
⑥ 移植後 1 年・2 年までの急性・慢性 GVHD の発症率・重症度
⑦ 移植後 1 年・2 年までの再発率
⑧ 移植後 1 年・2 年までの無病生存率
⑨ 移植後 1 年・2 年までの全生存率
⑩ 移植幹細胞源別の上記評価項目のサブグループ解析
⑪ 原疾患別の上記評価項目のサブグループ解析
0.8. 問い合わせ先
研究事務局:
岐阜大学医学部付属病院 血液感染症内科
〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1-1 TEL:058-230-6308
兼村信宏 e-mail:[email protected]
4
FAX:058-230-6310
GHSG-SCT1101
1. 目的
55 歳~70 歳、または 20 歳以上 55 歳未満で、臓器障害・感染症の既往、自家ないし同種造血
幹細胞移植後などの理由により、標準的骨髄破壊的前処置による移植の適応とならないと判断さ
れた症例し、
リン酸フルダラビン 150mg/m2、キロサイド 8 (16)g/ m2、シクロフォスファミド 50mg/
kg による移植前治療を用いた血縁・非血縁者間同種骨髄・末梢血幹細胞・臍帯血移植の安全性と
有効性を多施設で検討する。
主要評価項目は、移植後 60 日までの生着達成および 60 日時点での生存率、副次評価項目は、
移植前治療完遂率とプロトコール完遂率、移植後 60 日までの grade 3 以上の有害事象の発現状況、
移植後 100 日以内の完全ドナー型キメラ達成率、移植後 100 日以内の非再発死亡率、移植後 1 年
以内の感染症発症、移植後 1 年・2 年までの無病生存率・再発率・全生存率・急性慢性 GVHD の
発症率と重症度、移植幹細胞源別、原疾患別の上記評価項目のサブグループ解析とする。
2. 背景と研究計画の根拠
2.1. 対象
2.1.1. 対象疾患
急性骨髄性白血病の治療として数多くの大規模な臨床試験が行われており、それぞれの試
験結果から、予後因子が報告されている。その中で最も強力な予後因子と考えられているの
が染色体核型である。Southwest Oncology Group(SWOG)の提唱では、初発時の染色体異常
のパターンで、予後良好群、中間群、不良群に分類される 3。予後良好群では 55%の 5 年全
生存率が得られているが、一方、予後不良群では 11%と極めて不良であり、若年者であれば
第一寛解期から積極的に同種移植が選択されている。予後中間群では 5 年無病生存率 38%で
あり、化学療法のみ、自家末梢血幹細胞移植併用超大量化学療法、同種造血幹細胞移植の間
で有意な差は認められていない。最近中間群に分類される正常核型の白血病が、FLT3、NPM1
遺伝子などの異常によってさらに層別化できることが報告されている 4。第一寛解期を超えた
進行例では、FAB 分類の M3 や、第一寛解期が長期間続いた例を除いて、同種移植が選択さ
れる 5。
急性リンパ性白血病は、発症の中央値は 60 歳以上とされており、小児では約 80%が長期
生存を得られるようになったが、成人では過去約 20 年間治療成績は変わらず、60 歳以下で
5 年生存率は 30~40%、60 歳代では 15%と低い 6。予後予測因子として、年齢、初診時白血
病(>3 万/μl)、予後不良の染色体異常、寛解到達までの期間(>4週間)などが報告され
ている 7。JALSG-ALL93 方式の予後層別化において予後不良群では、2 年全生存率約 20%で
あった 8。11q23 転座あるいは MLL 遺伝子再構成を有する症例においては予後不良であり 2
年無病生存率が 25-30%程度であると報告されている 9。初回再発後の再寛解導入は 37-
75%で、寛解維持期間中央値は 3 ヶ月程度、長期生存は 10%に満たないとされている 10。高
齢者を含む急性リンパ性白血病に対する後方視的研究での同種移植成績では、2、3 年の全生
存が 35-40%と報告されている 11,12。第一寛解期を超えた進行例では、移植以外では長期予
後は望めないので、寛解期での移植適応について異論はない。第一寛解期における移植適応
およびドナーソースについては定まったものはないが、本邦でのフィラデルフィア染色体陰
性急性リンパ性白血病における第一寛解期での同種移植臨床決断分析モデルでの解析では、
化学療法群と比較し血縁者間同種移植群が予後良好であることが示された 13。予後不良因子
を一つでも有する症例に対しては、第一寛解期での同種移植が考慮されるが、高リスク群で
の移植メリットはないという報告もあり、臨床試験での実施が望ましいとされている。進行
期における同種移植成績は長期生存が 10-20%と低率ではあるが、自家移植ならびに化学療
法では長期生存は期待できず、同種移植後長期生存者も得られており、病勢や全身状態など
を考慮して慎重に検討する必要がある。
骨髄異形成症候群は、造血幹細胞の異常による疾患と考えられ、分化能を保持した異常造
血幹細胞が増殖し、無効造血による血球減少や、未熟な芽球の増加(骨髄・末梢血中で 20%
未満)で特徴付けられる。高齢者に多い疾患で、罹患率は年間 10 万人に 3.5-4 人とされるが、
5
GHSG-SCT1101
70 歳以上では 15-50 人に増加する 1。WHO 分類によると、血球減少による症状が主体とな
る RA、RARS、RCMD、RCMD-RS、5q-症候群と、さらに芽球の増加を認める RAEB-I、-II
が含まれる。骨髄中の芽球割合は 20%未満であり、それ以上であれば急性骨髄性白血病に分
類される。2007 年に WHO 分類に準拠した予後予測スコア(WHO classification-based
prognostic scoring system:WPSS)が提唱された。これは、WHO 分類、染色体核型、輸血
依存性によって判定され、スコアが 3-4 点の high と 5-6 点の very high では生存期間中央値
がそれぞれ 26 ヵ月、9 ヶ月と極めて不良である 15。芽球が少なく血球減少が主体であれば、
分化誘導剤、サイトカイン、免疫抑制剤などの治療が試みられるが 16,17、奏効率は限られて
いる。貧血・血小板減少への最も確実な方法は赤血球・血小板の輸血であるが、長期に及ぶ
輸血はヘモクロマトーシスによる臓器障害や、抗 HLA 抗体などによる輸血不応状態を招きう
る。RAEB-II や MDS から進展した AML など芽球が多いものに対しては、少量~通常量の化
学療法が試みられる場合もあり、41-55%の寛解率が報告されているが、治癒は困難でありほ
ぼ全例再発することが知られている 17-19。
悪性リンパ腫は、化学療法により治癒が期待される代表的な悪性腫瘍であるが、標準的な
化学療法での治癒が期待できない再発進行期濾胞性リンパ腫、再発 aggressive 非ホジキンリ
ンパ腫、マントル細胞リンパ腫、NK 細胞リンパ腫などいまだ多くの難治性疾患が含まれる。
現時点では、大規模なランダム化比較試験により造血幹細胞移植中、自家造血幹細胞移植が
標準療法として確立し実地医療での実施が許容されるのは、初回再発のホジキンリンパ腫再
発と再発 aggressive 非ホジキンリンパ腫の2つの疾患群に限られている 20.21。同種造血幹細
胞移植は graft-versus-lymphoma 効果が期待されるものの、最近までは治療関連死亡の多さ
などから悪性リンパ腫に対しては推奨されてこなかった。しかし 1985~1998 年に登録され
た 157 例の難治性ホジキンリンパ腫に対する同種移植を含む Johns Hopkins Oncology
Center の解析では、無病生存に関与する因子は、移植時の疾患状況と移植を実施した年代で
あり、再発に関与する因子は、疾患状況のみであることが明らかにされ、その後の長期フォ
ローでは同種移植群では、再発と二次発癌が自家移植群より少なく、臨床研究を継続するべ
きであると報告した 22。EBMT に登録されたデータを用いた中間リスク群非ホジキンリンパ
腫に対する同種移植と自家移植の matched-pair 解析では、観察期間の中央値 48 ヶ月で無進
行生存は 49%と 46%と差を認めていないが 23、
近年の病理組織型別の詳細な解析において、
急速進行型非ホジキンリンパ腫に対する同種移植の再発率の減少は示されている 24。しかし
この群においても全生存に関する有用性は示されてない 24。近年フランスの単施設から、再
発あるいは病型移行を伴った急速進行型非ホジキンリンパ腫に対する Reduced intensity
conditioning regimen を用いた同種移植を 19 症例に施行し、
4 年無病生存、全生存ともに 68%
25
という良好な成績の報告などもある
。低悪性度リンパ腫については、いわゆる
reduced-intensity stem cell transplantation(RIST)は前治療による毒性が低く、比較的高齢者に
も安全に GVL 効果による治癒を期待した同種移植を実施できる点で注目されている。
M.D.Anderson Cancer Center の Khouri らは濾胞性リンパ腫に対する non-myeloabrative な同
種移植成績を報告した。年齢中央値 50 歳、最高齢 60 歳にフルダラビン 25mg/m2x5 日間と
シクロフォスファミド 1g/ m2x2 日間にて移植前処置を行い、全例に生着が得られ、急性
GVHD は 5%に認められたにすぎず、25 ヶ月の観察中央値で 3 年の無進行生存は 95%と極
めて有望な成績であった 26。成人 T 細胞性白血病/リンパ腫に対する化学療法の成績は極めて
不良であり、自家移植でも改善は認められていなが、同種移植は、早期死亡率は高いものの、
移植後 2 年以降の再発は少なく、生存曲線にプラトーが認められており 27、また急速進行型
T 細胞性リンパ腫に対するフランスからの後方視的多施設共同研究にて、5 年無病生存率が
53%という良好な成績の報告がある 28。以上のように悪性リンパ腫に対する同種移植は、長
期生存が見込めな化学療法抵抗例、自家造血幹細胞移植後の再発などに研究的治療法として
の適応があると考えられる。
慢性骨髄性白血病は BCR-ABL の融合遺伝子を有した異常多能性造血幹細胞に由来する骨
髄増殖性疾患である。ABL 特異的チロシンキナーゼ阻害薬(Tyrosine Kinase Inhibitor: TKI)で
あるイマチニブが導入され、新規 CML 患者に対して 90%以上の血液学的完全寛解、1年後
には細胞遺伝学的に 85%の細胞遺伝学的大部分寛解、69%の患者に Ph1 染色体比率 0%であ
る完全寛解をもたらした 29。ただし、イマチニブ治療開始時すでに急性期にあった患者では、
6
GHSG-SCT1101
その効果は長続きしない。イマチニブ耐性もしくは不耐応の CML 患者にも有効な新規 TKI
であるダサチニブ、ニロチニブにより、再び細胞遺伝学的寛解を得ることができるが、急性
期を経験した患者、ならびにイマチニブ、新規 TKI ともに効果のない T315 の遺伝子変異を
有する症例では、急性期への移行を長期防ぐことは期待できない 30,31。移行期/急性期に進
展した患者と、イマチニブ耐性の慢性期患者において、同種造血幹細胞移植は考慮されるべ
き治療である。急性転化例に対するイマチニブ、ならびにイマチニブ治療中に生じた急性転
化例に対するダサチニブは、ともに約半数の患者に血液学的効果(第二慢性期)をもたらす
30
。これら第二慢性期に同種移植を行うことで、良好な成績が得られている 32。イマチニブ
投与中に生じた移行期例の多くは、ダサチニブ、ニロチニブにより慢性期復帰が可能で、こ
れら薬剤の継続により1年の観察期間で 70%前後の生存率が報告されている。これらの患者
のなかの一部は新規 TKI 治療で長期生存は可能と思われるが、このような患者群の抽出は現
状では困難であり、慎重な治療経過観察とともに、同種移植を考慮することが推奨される。
2.1.2. 対象集団選択の根拠
予後不良群や再発した AML、ALL、MDS の WPSS スコアが high や very high、もしくは高
度の輸血依存例、化学療法抵抗性悪性リンパ腫、チロシンキナーゼ阻害剤抵抗性慢性骨髄性白
血病などでは、若年患者であれば、同種造血幹細胞移植が実施されている。しかしながら、高
齢者においては併存疾患の存在(comorbidity)や年齢による臓器機能低下があり、治療関連毒
性が高くなるために、conventional な前治療の実施は困難で、その適応は限られていた 32,33。
近年、骨髄非破壊的移植前治療を用いた同種移植が広くなされるようになり、これによって高
齢者や臓器障害などで骨髄破壊的移植前治療が行えなかった患者さんに対しても、同種移植が
可能となってきた。
これら造血器腫瘍に対する造血幹細胞移植の成績は様々である。多くはプリン誘導体のフル
ダラビン(Flu)に、ブスルファンやメルファラン、全身放射線照射を組み合わせた移植前治療
を用い、30-50%程度の生存率と報告されている 34-37。しかしながら、イスラエルのグループ
は、移植前治療の、強度を減弱すると治療関連死亡(TRM)は減少するが再発率が高まること
を報告しており、同種免疫反応のみが抗腫瘍効果を担う訳ではなく、移植前治療の強度の適正
化が必要であることが示唆されている 35。高齢者においては、治療の強度を上げることによる
TRM は、若年者よりもかなり多くなることが予測され、その至適な移植前処置はいまだ確立し
ていない。
若年者と比べて、臓器予備能が低下していると考えられる高齢者、また軽度の臓器障害を有
する若年者において前処置の安全性・有効性を検討する必要があると考えられる。
2.2. 対象疾患に対する標準治療
55 歳以上の難治性急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、チロシンキ
ナーゼ阻害剤に抵抗性の慢性骨髄性白血病に対する治療方法は確立していない。予後不良が推
測される悪性リンパ腫については、化学療法に感受性のある症例において自家移植併用大量化
学療法が施行されることが多いが、自家移植後再発、化学療法抵抗例についての治療方針は確
立していない。全身状態や臓器予備能が保たれている場合は、同種造血幹細胞移植が様々な移
植前治療、GVHD 予防法を用いて成されている 38-41。また、少量~通常量の抗がん剤治療から、
血球減少症症例などでは輸血などの支持療法のみで経過を見られる場合もある 18,42。
2.3. 治療計画の設定根拠
東京大学医科学研究所からの報告では、50 歳から 55 歳までの比較的高齢者 19 例に骨髄破
壊的前処置である TBI12Gy+(G-CSF-combined) AraC12g/m2+CY120mg/kg を用いた非血縁者
間臍帯血移植を施行し、3 年全生存 77%、3 年無病生存 72%と若年者群と比較し同等の良好な
成績を報告している 43。同研究所より、心機能低下を伴った急性骨髄性白血病 5 症例に対する
TBI12Gy+(G-CSF- combined)AraC24g/m2+Flu90mg/ m2 を用いた非血縁者間臍帯血移植が報告
され、シクロフォスファミドを投与せずともフルダラビン追加、キロサイド増量により、毒性
を増加させることなく全例に生着と観察期間内での全例の無病生存が確認された 44。また、兵
庫 医 科 大 学 か ら の 報 告 で は 、 TBI12Gy+(G-CSF-combined) AraC10g/m2+Flu150mg/
7
GHSG-SCT1101
m2(TBI+FLAG)を用いた非血縁者間臍帯血移植を 16 歳から 52 歳まで 38 例に施行し、97%のド
ナー臍帯血生着と 3 年無病生存 33.5%を報告している 45。この設定年齢より高齢者に施行する
移植前処置は、抗腫瘍効果、免疫抑制効果を極度に軽減させすぎることなく、かつ、毒性を軽
減させる必要があり、適正なエンドキサンおよび TBI 減量と、フルダラビン追加、キロサイド
増量が必要と思われる。
当院にて Flu 150mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2-3Gy(2 名)あるいは Flu150mg/ m2+AraC8
~16g/m2+CY60mg/kg+TBI 0-4Gy(7 例)を用いて造血幹細胞移植を行った 20-66 歳の症例 9
例の解析によると、移植後 60 日時点での生着達成および生存が 5 人(56%)であった。不成功 4
例については、TRM は 1 名(感染症)のみで、3 名が生着不全であった。なおこの生着不全 3 例
中 2 例では TBI は施行されず、自家造血の回復が認められ生存中であり、他 1 例は再移植(臍
帯血移植)にて生着した。
虎の門病院で 2008 年 7 月~2009 年 2 月に Flu 180mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2Gy を用い
て臍帯血移植を行った高齢者を含む 40-72 歳の症例 11 人の解析によると、移植後 60 日時点で
の生着達成及び生存が 6 人(55%)であった 46。また島根県立中央病院からの報告によると 53~
76 歳の患者 10 例を対象として、観察期間は短いものの非再発死亡は無く、1 年生存率が 74.1%
であった 47。
以上より、毒性軽減させた骨髄破壊的 Flu+AraC+CY+TBI 前処置は、高齢者に対しても十分
認容できる移植前治療である可能性が示唆される。当院パイロット研究 9 例中、全身照射なし
の臍帯血移植、非血縁者間骨髄移植で 7 名中 2 名、また全身照射 3Gy の臍帯血移植にて 1 例に
拒絶が認められたことより、臍帯血においては 4Gy の照射を用いることとした。非血縁骨髄や
HLA 不一致血縁ドナーなど拒絶リスクが臍帯血に準ずると考えられる幹細胞源についても 2Gy
の追加を推奨することとするが、各施設に委ねることとした。
2.4. 研究デザイン
2.4.1. エンドポイント設定根拠
高齢者造血器腫瘍の同種造血幹細胞移植成績は、移植前治療の適正化によって改善すると
想定し、まずは骨髄破壊的な用量を用いた移植前治療の認容性の評価を主目的とすることと
した。
主要評価項目は、移植後 60 日時点までの生着及び生存とした。非再発死亡のほとんどは、
移植後 60 日以内に発生するため 48、その時点での生存、及びそれまでに好中球の回復を達成
した場合に成功とした。副次評価項目として、本治療法の安全性の指標として、移植前治療
完遂率とプロトコール完遂率、移植後 60 日までの grade 3 以上の有害事象の発現状況、移植
後 100 日以内の完全ドナー型キメラ達成率、移植後 100 日以内の非再発死亡率、移植後 1 年
以内の感染症発症、移植後 1 年・2 年までの急性・慢性 GVHD の発症率・重症度を、有効性
の指標として、移植後 1 年・2 年までの再発率、無病生存率、全生存率を設定した。また、
移植幹細胞別にこれらの項目についてサブグループ解析を行うこととした。
2.4.2. 臨床仮説と登録症例数設定根拠
Flu と骨髄破壊的な量のブスルファンを用いた移植前治療はすでにいくつか報告されてい
る。49、50。虎の門病院で 2008 年 7 月~2009 年 2 月に Flu 180mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2Gy
を用いて臍帯血移植を行った高齢者を含む 40-72 歳の症例 11 人の解析によると、移植後 60
日時点での生着達成及び生存が 6 人(55%)であった。また島根県立中央病院からの報告によ
ると 53~76 歳の患者 10 例を対象として、観察期間は短いものの非再発死亡は無く、1 年生
存率が 74.1%であった 47。当院にて Flu 150mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2-3Gy(2 名)ある
いは Flu150mg/ m2+AraC8~16g/m2+CY60mg/kg+TBI 0-4Gy(7 例)を用いて造血幹細胞移
植を行った 20-66 歳の症例 9 例の解析によると、移植後 60 日時点での生着達成および生存
が 5 人(56%)であった 46。
本研究は多施設共同研究であり、移植幹細胞源に臍帯血を含むこと、対象が疾患リスクの
高い患者や 70 歳までの高齢者を含むことから、移植後 60 日までの生着およびその時点での
生存を成功とし、閾値成功率 50%、期待成功率 70%、α=0.1、1-β=0.8 として必要症例数を
8
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計算すると 28 となり(28 例中 18 例が成功すると、その下限は閾値成功率である 50%を上
回る)、20%以上のドロップアウトを考慮すると目標症例数は 36 例となる。
2.4.3. 患者集積見込み
岐阜大学病院、岐阜市民病院、岐阜赤十字病院の 3 施設からのアンケート結果によると、
年間患者集積見込みは約 10 例であった。その他にも多数の参加施設を予定しており、かつ不
適格例やドロップアウト例を考慮して、年間 9 例は集積可能と考えられる。そこで、目標症
例数 36 例で、症例登録期間は 4 年間(平成 23 年 4 月 1 日~平成 27 年 3 月 31 日)とする。
2.5. 研究参加に伴って予想される利益と危険(不利益)の要約
2.5.1. 予想される利益
本研究で使用する移植前治療は、骨髄破壊的治療であり、抗腫瘍効果が増強して再発率が低
下することが期待される。本研究で用いる薬剤はいずれも保険適応承認が得られているもので
あり、いずれの群の治療法も日常保険診療として行われ得る治療法である。また、研究参加患
者の研究期間中の薬剤費を含む診療費はすべて患者の保険および患者自己負担により支払わ
れるため、日常診療に比して、患者が本研究に参加することで得られる特別な診療上、経済上
の利益はない。ただし、骨髄系腫瘍に対する前処置に使用される、G-CSF に関しての費用は、
,
岐阜大学医学部血液病態学(第一内科学)研究費によって支払われる。また、移植前後に実
施を予定している保険収載されていない、抗 HLA 抗体検査、キメリズム検査も研究費によって
支払われる。
2.5.2. 予想される危険と不利益
本研究で使用する移植前治療は骨髄破壊的治療であるため、従来行われてきた高齢者に対
するミニ移植に比べ、治療関連毒性および TRM が増加する可能性がある。これらの有害事象
のリスクや不利益を最小化するために、「5. 患者選択規準」、「7.3. 併用療法・支持療法」等
がグループ内で慎重に検討されている。重篤な有害事象や予期されない有害事象が生じた場
合には関連する諸規定に従って慎重に検討・審査され、必要な対策が講じられる体制が取ら
れている。
2.6. 本研究の意義
高齢者造血器腫瘍に対する至適な移植前治療は未だ確立していない。Flu+AraC+CY+TBI とい
う骨髄破壊的な移植前治療が、高齢患者に対する実施可能性が明らかになれば、この年代の造
血器腫瘍に対する同種移植療法の有効性を検討するための臨床第Ⅱ相前向き比較研究における
移植前治療として、本レジメンを採用することができる。
9
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3. 薬剤情報
本研究では、化学療法および移植前大量化学療法を通じ、数種類の抗癌剤が投与される。各薬
剤の薬効薬理および主な薬物有害反応を記す。
【添付資料:使用薬剤添付文書を参照】
3.1. Cytarabine arabinoside (AraC) :シタラビン
【薬効薬理】
細胞内に取り込まれた後に代謝拮抗性作用機序は、DNA 合成過程における CDPreductase
レベルと DNApolymerase レベルでの阻害により、骨髄抑制作用や抗腫瘍作用を示す。
【主な薬物有害反応】
国内臨床試験において、本剤単独投与の場合(評価症例 198 例)の副作用は、悪心・嘔吐、
食欲不振等の消化器障害が最も多く出現した(26.8%)。なお他の抗腫瘍剤との併用時(評価
症例 3,494 例)には、悪心・嘔吐、食欲不振、腹痛、下痢等の消化器障害(42.7%)及び白
血球減少、血小板減少等の血液障害(24.6%)が主な副作用であった。
また大量療法に関しては、安全性評価対象症例 41 例中、発現した主な副作用は食欲不振
(95.1%)、嘔気(90.2%)、嘔吐(80.5%)、下痢(58.5%)等の消化器症状、その他発熱(90.2%)、
全身倦怠感(92.7%)であった。
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. 骨髄機能抑制に伴う血液障害汎血球減少(頻度不明)、白血球減少(12.9%)、血小板減少
(4.0%)、貧血(1.8%)、網赤血球減少(頻度不明)、巨赤芽球様細胞の発現(頻度不明)
等があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認
められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
2. ショック(頻度不明)を起こすことがある。呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等の
アナフィラキシー様症状を伴うことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められる場
合は投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
3. 消化管障害:消化管潰瘍、出血、好中球減少性腸炎等の消化管障害(頻度不明)があらわ
れたとの報告があるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適
切な処置を行うこと。
4. 急性呼吸促迫症候群、間質性肺炎(以上頻度不明)があらわれることがあるので、観察を
十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5. 急性心膜炎、心のう液貯留(以上頻度不明)があらわれることがあるので、観察を十分に
行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
また大量療法に関しては、、1. 骨髄機能抑制に伴う血液障害(頻度不明) 2. ショック(頻
度不明) 3. シタラビン症候群(頻度不明) 4. 急性呼吸促迫症候群(頻度不明)、間質性
肺炎(頻度不明) 5. 肝機能障害、黄疸(頻度不明) 6. 不整脈(頻度不明)、心不全(頻
度不明) 7. 消化管障害(頻度不明) 8. 中枢神経系障害(頻度不明) 9. 肝膿瘍(頻度不
明) 10. 急性膵炎、肺浮腫、有痛性紅斑(頻度不明)が認められている。
3.2. Fludarabine (Flu):フルダラビン
【薬効薬理】
DNA ポリメラーゼ,RNA ポリメラーゼなどを阻害し,DNA 及び RNA 合成並びに DNA
修復を阻害することにより,増殖細胞及び静止細胞のいずれにも抗腫瘍効果を発揮する.ま
た,リンパ球減少に伴う免疫抑制作用を有する。
【主な薬物有害反応】
慢性リンパ性白血病を対象とした国内臨床試験において,総症例 41 例中,40 例(97.6%)
に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められ,主な自他覚症状は発熱 11 件(26.8%),悪
心 5 件(12.2%),疲労 5 件(12.2%),脱力感 5 件(12.2%)
,嘔吐 3 件(7.3%)等であっ
た.主な臨床検査値異常は好中球減少 25 件(61.0%),血小板減少 21 件(51.2%)
,ヘモグ
ロビン減少 15 件(36.6%),赤血球減少 14 件(34.1%)等であった.(承認時)
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. 骨髄抑制 (頻度不明)
:汎血球減少,好中球減少,血小板減少,ヘモグロビン減少,赤血
10
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球減少等があらわれる又は増悪することがあるので,頻回に血液検査を行うなど観察を十
分に行い,異常が認められた場合には減量,休薬等の適切な処置を行うこと.
2. 間質性肺炎 (頻度不明):間質性肺炎があらわれることがあるので,観察を十分に行い,
呼吸困難,咳,発熱等の症状が認められた場合には速やかに X 線検査を行い,本剤の投与
を中止するとともに,副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと.
3. 精神神経障害 (頻度不明)
:錯乱,昏睡,興奮,けいれん発作,末梢神経障害等の精神神
経障害があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には直ち
に投与を中止し,適切な処置を行うこと.
4. 腫瘍崩解症候群 (頻度不明)
:腫瘍崩解症候群(初期症状:側腹部痛,血尿)があらわれ
ることがある.この合併症は高尿酸血症,高リン酸血症,低カルシウム血症,代謝性アシ
ドーシス,高カリウム血症,血尿及び腎不全を伴うことがあるので,異常が認められた場
合には直ちに投与を中止し,適切な処置を行うこと(本剤の治療効果が投与開始後 1 週間
であらわれることがあるので,この合併症の危険性のある患者では予防措置を講じること).
5. 重症日和見感染 (頻度不明)
:敗血症,肺炎等の重症日和見感染があらわれることがある
ので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には直ちに投与を中止し,抗生剤,抗真
菌剤,抗ウイルス剤の投与など適切な処置を行うこと.
6. 自己免疫性溶血性貧血 (頻度不明)
:致命的な自己免疫性溶血性貧血があらわれることが
あるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には直ちに投与を中止し,輸血(放
射線照射血)
,副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと.
7. 自己免疫性血小板減少症 (頻度不明)
:自己免疫性血小板減少症があらわれることがある
ので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止するなど,適切な処置を
行うこと.
8. 赤芽球癆 (頻度不明)
:赤芽球癆があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常
が認められた場合には投与を中止するなど,適切な処置を行うこと.
9. 消化管出血 (頻度不明):消化管出血があらわれることがあるので,観察を十分に行い,
異常が認められた場合には直ちに投与を中止し,適切な処置を行うこと.
10. 出血性膀胱炎 (頻度不明):出血性膀胱炎があらわれることがあるので,観察を十分に
行い,血尿が認められた場合には減量,休薬等の適切な処置を行うこと.
11. 重篤な皮膚障害 (頻度不明)
:皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群),中毒性表
皮壊死症(Lyell 症候群)があらわれることがあるので,観察を十分に行い,発熱,口腔粘
膜の発疹,口内炎等が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと.
12. 心不全 (頻度不明):心不全があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が
認められた場合には直ちに投与を中止し,適切な処置を行うこと.
3.3. Cyclophosphamide(CY):シクロフォスファミド
【薬効薬理】
生体内で活性化された後,腫瘍細胞の DNA 合成を阻害し,骨髄抑制作用や抗腫瘍作用を示
す。
【主な薬物有害反応】
国内臨床試験において、再評価結果時の安全性評価対象例 5021 例(経口投与を含む)中,
主なものは,白血球減少 1903 例(37.90%),悪心・嘔吐 1041 例(20.73%),脱毛 1221 例
(24.32%)等であった。
また,急性白血病等の造血幹細胞移植の前治療における本剤の第 2 相臨床試験の安全性評価
対象例 67 例中,主なものは悪心・嘔吐 61 例(91%),下痢,口内炎各 42 例(各 63%),脱
毛 38 例(57%)であった。
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. ショック,アナフィラキシー様症状(頻度不明):ショック,アナフィラキシー様症状があ
らわれることがあるので,観察を十分に行い,血圧低下,呼吸困難,喘鳴,蕁麻疹,
不快感等があらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。
11
GHSG-SCT1101
2. 骨髄抑制(頻度不明):汎血球減少,貧血,白血球減少,血小板減少,出血があら
われることがあるので,本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い,異常が
認められた場合には,投与間隔の延長,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。
3. 出血性膀胱炎,排尿障害(頻度不明※):出血性膀胱炎,排尿障害があらわれること
があるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切
な処置を行うこと。
本剤を造血幹細胞移植の前治療に投与する場合には,出血性膀胱炎等の泌尿器
系障害の発現頻度が高くなるとの報告があるため,頻回に臨床検査(尿検査等)を
行うこと。また,泌尿器系障害の発現抑制のため,投与終了後 24 時間は 150mL/時
間以上の尿量を保つように,1 日 3L 以上の輸液を投与するとともにメスナを併用する
こと。
〔※:造血幹細胞移植の前治療に,メスナ未使用で本剤を投与した場合,出血性膀
胱炎の発現頻度が 35%(肉眼的血尿)であったとの報告がある 2)。〕
4. イレウス,胃腸出血(5%未満):イレウス,胃腸出血があらわれることがあるので,
観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を
行うこと。
5. 間質性肺炎,肺線維症(頻度不明):間質性肺炎,肺線維症があらわれることがある
ので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な
処置を行うこと。
6. 心筋障害,心不全(5%未満),心タンポナーデ,心膜炎(頻度不明):心筋障害,心
不全,心タンポナーデ,心膜炎,心嚢液貯留があらわれることがあるので,観察を十分
に行い,異常が認められた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に
本剤を高用量で投与する場合(造血幹細胞移植の前治療等)は,十分に注意するこ
と。
7. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明):低ナトリウム血症,低浸透
圧血症,尿中ナトリウム排泄量の増加,高張尿,痙攣,意識障害等を伴う抗利尿ホル
モン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので,このような場合には投
与を中止し,水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
8. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群
(Stevens-Johnson 症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候
群があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与
を中止し,適切な処置を行うこと。
9. 肝機能障害,黄疸(頻度不明):肝機能障害,黄疸があらわれることがあるので,肝
機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を中止す
るなど適切な処置を行うこと。
10. 急性腎不全(頻度不明):急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるの
で,腎機能検査を行うなど観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与を
中止するなど適切な処置を行うこと。
3.4. Cyclosporine A (CSA):シクロスポリン
【薬効薬理】
本剤の作用機序は直接的な細胞障害性によるものではなく、リンパ球に対し特異的かつ可
逆的に作用し、強力な免疫抑制作用を示す。本剤は主にヘルパーT 細胞の活性化を抑制する
が、サプレッサーT 細胞の活性化を阻害しないことが示されている。
本剤は T 細胞においてシクロフィリンと複合体を形成し、T 細胞活性化のシグナル伝達に
おいて重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、カルシニューリンの活性化を
12
GHSG-SCT1101
阻害する。これによって脱リン酸化による転写因子 NFAT の細胞質成分の核内移行が阻止さ
れ、インターロイキン-2に代表されるサイトカインの産生が抑制される。
【主な薬物有害反応】
併用注意
免疫抑制剤(ムロモナブ CD3(OKT3)、抗胸腺細胞免疫グロブリン(ATG)製剤等)、
ホスカルネット、アムホテリシン B、アミノ糖系抗生物質(ゲンタマイシン、トブラマイ
シン等)、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、シプロフロキサシン、バンコマイシ
ン、ガンシクロビル、フィブラート系薬剤(ベザフィブラート、フェノフィブラート等)、
メルファラン注射剤、非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、ナプロキセン、スリ
ンダク、インドメタシン等)、非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、ナプロキセン、
スリンダク、インドメタシン等)、アミオダロン、カルシウム拮抗剤(ジルチアゼム、ニカ
ルジピン、ベラパミル)、マクロライド系抗生物質(エリスロマイシン、ジョサマイシン等)、
キヌプリスチン・ダルホプリスチン、クロラムフェニコール、アゾール系抗真菌剤(フル
コナゾール、イトラコナゾール等)
、ノルフロキサシン、HIV プロテアーゼ阻害剤(リトナ
ビル、サキナビル等)、卵胞・黄体ホルモン剤、ダナゾール、、ブロモクリプチン、アロプ
リノール、フルボキサミン、イマチニブ、メトクロプラミド、胆汁酸製剤、、アセタゾラミ
ド、カルベジロール、グレープフルーツジュース、、リファンピシン、チクロピジン、抗て
んかん剤(フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン)、モダフィニル、デフェ
ラシロクス、オクトレオチド、プロブコール、テルビナフィン、セイヨウオトギリソウ
(St.John’s Wort,セント・ジョーンズ・ワート)含有食品、副腎皮質ホルモン剤、ドセタ
キセル、パクリタキセル、エゼチミブ、コルヒチン、HMG-CoA 還元酵素阻害剤(シンバ
スタチン、プラバスタチン等)、ジゴキシン、テオフィリン、不活化ワクチン(不活化イン
フルエンザワクチン等)
、ニフェジピン、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン等)、
エプレレノン、カリウム製剤、ACE 阻害剤、アンジオテンシン II 受容体拮抗剤、β-遮断
剤、ヘパリン、利尿剤(チアジド系利尿剤、フロセミド等)、ブロナンセリン、エベロリム
ス、ミコフェノール酸モフェチル、外用活性型ビタミン D3 製剤(タカルシトール、カル
シポトリオール)
副作用
承認時までの臨床試験及びその後の使用成績調査による適応疾患別の副作用発現状況は
以下のとおりである。
腎移植:2,414 例中、何らかの副作用が報告されたのは 662 例(27.4%)で、主なもの
は腎障害 219 件(9.1%)、肝障害 118 件(4.9%)、多毛 107 件(4.4%)、振戦 103 件(4.3%)、
糖尿・高血糖 87 件(3.6%)、高血圧・血圧上昇 74 件(3.1%)等であった。
肝移植:50 例中、何らかの副作用が報告されたのは 14 例(28.0%)で、主なものは BUN
増加 4 件(8.0%)、多毛 3 件(6.0%)、歯肉肥厚 2 件(4.0%)、高血圧 2 件(4.0%)、血
小板減少症 2 件(4.0%)、発熱 2 件(4.0%)等であった。
骨髄移植:218 例中、何らかの副作用が報告されたのは 126 例(57.8%)で、主なもの
は腎障害 54 件(24.8%)
、多毛 47 件(21.6%)、高血圧 9 件(4.1%)、振戦 9 件(4.1%)
等であった。
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. ショック、アナフィラキシー様症状 (頻度不明)ショック、アナフィラキシー様症状を
起こすことがあるので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれ
た場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2. 腎障害 (5%以上)腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられる。主な発現機序は
用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する。
〔BUN
上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値の低下がみられる。尿細管機
能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血
症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる。
〕また、器質的な腎障
害(尿細管萎縮、細動脈病変、間質の線維化等)があらわれることがある。
〔移植後の大量
投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤との併用により起こりやす
い。〕なお、腎移植後にクレアチニン、BUN の上昇がみられた場合は、本剤による腎障害
13
GHSG-SCT1101
か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある。
3. 肝障害 (1%~5%未満)AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH、ビリルビンの上昇、
黄疸があらわれることがあるので、このような場合には減量するなど適切な処置を行うこ
と。
4. 可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害 (1%未満)可逆性後白質脳
症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意
識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠
等の症状があらわれた場合には、CT、MRI による画像診断を行うとともに、本剤を減量又
は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。
5. 感染症(1%~5%未満)細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症(肺炎、敗血症、
尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等)を併発することがある。強力な免疫抑制下では急激
に重症化することがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を
行うこと。
6. 急性膵炎(1%未満) 急性膵炎(初期症状:上腹部の激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ
上昇等)があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切
な処置を行うこと。
7. 血栓性微小血管障害 溶血性尿毒症症候群(HUS:血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主
徴とする)
(1%未満)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)様症状(血小板減少、微小血管
性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする)
(頻度不明)等の血栓性微小血管
障害があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処
置を行うこと。
8. 溶血性貧血、血小板減少(各 1%未満)溶血性貧血、血小板減少があらわれることがある
ので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9. 横紋筋融解症(1%未満)筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン
上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又
は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
10. 悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍(特に皮膚)(1%未満) 他の免疫抑制剤と
併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので、観察を十
分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
3.5. Tacrolimus (TAC):タクロリムス
【薬効薬理】
本剤はインターロイキン 2 並びにインターフェロンγ等のT細胞由来のサイトカイン産生
を抑制し、更に、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子(TNF)α、インターロイキン 1
β並びにインターロイキン 6 の産生も抑制する。免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑
制作用は弱く、選択性が示されている。動物における同所性肝移植において移植臓器拒絶反
応を明確に抑制し、生存期間を延長させる(カニクイザル、イヌ、ラット)。ラット再生肝の
促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効
果を有する。移植片対宿主病モデルにおいて、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長
させる(マウス、ラット)。腎移植モデルにおいて、移植臓器拒絶反応を明確に抑制し、生存
期間を延長させる(ヒヒ、イヌ、ラット)。ラット心移植モデル、イヌ肺移植モデル及びイヌ
膵移植モデルにおいて、移植臓器拒絶反応を明確に抑制し、生存期間を延長させる。
【主な薬物有害反応】
併用注意
抗生物質(エリスロマイシン、ジョサマイシン、クラリスロマイシン)、アゾール系抗真菌
剤(イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール 等)、カルシウム拮抗剤(ニフェ
ジピン、ニルバジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム 等)、HIV プロテアーゼ阻害剤(リト
ナビル、サキナビル、ネルフィナビル )その他の薬剤(ブロモクリプチン、ダナゾール、エ
チニルエストラジオール、オメプラゾール、ランソプラゾール、トフィソパム)
、飲食物(グ
レープフルーツジュース)
移植領域
14
GHSG-SCT1101
承認時までの臨床試験及び市販後の調査において、本剤(経口剤・注射剤)を投与した肝
移植症例 808 例、骨髄移植における移植片対宿主病の治療症例 236 例、骨髄移植における拒
絶反応及び移植片対宿主病の予防症例 482 例及び腎移植症例 1,978 例での主な副作用・臨床
検査値異常は、感染症、腎障害、高血糖、肝機能異常、高尿酸血症、高カリウム血症であっ
た。なお、承認時までの移植領域における臨床試験において、本剤の投与を中止するに至っ
た主な副作用・臨床検査値異常は、腎障害、高血糖及び胸痛であった。腎機能検査値異常の
うち、クレアチニン上昇及び BUN 上昇の多くは本剤投与 4 週間以内に出現した。(肝移植・
骨髄移植・腎移植再審査結果通知:2008 年 12 月)
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. ショック :添加物であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油によるショック(0.1%未満)
の発現が報告されているので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があ
らわれた場合には直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
2. 急性腎不全、ネフローゼ症候群 :急性腎不全(0.1~5%未満)、ネフローゼ症候群(0.1%
未満)があらわれることがあるので、頻回に臨床検査(クレアチニン、BUN、クレアチニ
ンクリアランス、尿蛋白、尿中 NAG、尿中β2 ミクログロブリン等)を行うなど観察を十
分に行い、異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
3. 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害 :心筋障害(ST-T 変化、心
機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等)
、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、
狭心症、心膜液貯留(各 0.1~5%未満)があらわれることがあるので、使用に際しては心
電図、心エコー、胸部X線検査を行うなど患者の状態をよく観察し、異常が認められた場
合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
4. 中枢神経系障害 :全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、皮質盲、片麻痺等の脳症の徴
候(0.1~5%未満)を呈することがあるので、このような症状があらわれた場合には、神
経学的検査や CT、MRI による画像診断を行うとともに、減量・休薬等の適切な処置を行う
こと。
5. 脳血管障害 :脳梗塞、脳出血等の脳血管障害(0.1~5%未満)があらわれることがあるの
で、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査や CT、MRI による画像診断を行
うとともに、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
6. 血栓性微小血管障害 :溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小
血管障害(0.1~5%未満)があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を
十分に行い、異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
7. 汎血球減少症、血小板減少性紫斑病 :汎血球減少症、血小板減少性紫斑病(各 0.1~5%
未満)があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が
認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
8. イレウス :イレウス(0.1~5%未満)があらわれることがあるので、このような症状があ
らわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
9. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群) :皮膚粘膜眼症候群(頻度不明)があら
われることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置
を行うこと。
10. 呼吸困難 :呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群(各 0.1~5%未満)があらわれることがある
ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行う
こと。
11. 感染症 :細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症(15%以上)が発現又は増
悪することがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬、抗生物質の
投与等の適切な処置を行うこと。
12. リンパ腫等の悪性腫瘍 :Epstein-Barr ウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリ
ンパ腫(0.1~5%未満)
(初期症状:発熱、リンパ節腫大等)があらわれることがあるので、
このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に 2 歳
未満の乳幼児例又は抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い。また、過度
の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがあるので、観察を十分に行い、
異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
15
GHSG-SCT1101
13. 膵炎 :膵炎(0.1~5%未満)があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観
察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
14. 糖尿病、高血糖 :糖尿病及び糖尿病の悪化(0.1~5%未満)、高血糖(15%以上)があ
らわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の
適切な処置を行うこと。
3.6. Methotrexate(MTX): メトトレキサート
【薬効薬理】
メトトレキサートは、葉酸を核酸合成に必要な活性型葉酸に還元させる酵素 dihydrofolate
reductase(DHFR)の働きを阻止し、チミジル酸合成およびプリン合成系を阻害して、細胞
増殖を抑制する。
【主な薬物有害反応】
過敏症:発熱、発疹、蕁麻疹、そう痒。血液:出血、低ガンマグロブリン血症、好酸球増
多、リンパ節腫脹。肝臓: AST(GOT)・ALT(GPT)の上昇、黄疸、脂肪肝、AL-P・LDH
の上昇。腎臓: BUN、クレアチニンの上昇、血尿、蛋白尿。消化器:食欲不振、嘔気・嘔吐、
口内炎、下痢、腹痛、消化管潰瘍・出血、メレナ、イレウス、舌炎、口唇腫脹。皮膚:脱毛、
光線過敏症、紅斑、色素沈着、色素脱出、皮下斑状出血、痤瘡、結節、皮膚潰瘍。精神神経
系:頭痛、意識障害、しびれ感、眠気、目のかすみ、項部緊張、背部痛、味覚異常、めまい。
呼吸器:呼吸困難、咳嗽。生殖器:無精子症、卵巣機能不全、月経不全、流産。その他:倦
怠感、膀胱炎、耳下腺炎、結膜炎、低蛋白血症、血清アルブミン減少、関節痛、動悸、胸部
圧迫感、浮腫。
【重篤な薬物有害反応(重大な副作用)】
1. ショック、アナフィラキシー様症状 (いずれの療法においても頻度不明)ショック、ア
ナフィラキシー様症状(冷感、呼吸困難、血圧低下等)があらわれることがあるので、観
察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2. 骨髄抑制 (メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法で 0.1~5%未満、その他の療
法では頻度不明)汎血球減少、無顆粒球症(前駆症状として発熱、咽頭痛、インフルエン
ザ様症状等があらわれる場合がある)、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制、再生
不良性貧血があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に
観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
3. 感染症 (いずれの療法においても頻度不明)呼吸不全にいたるような肺炎(カリニ肺炎
等を含む)、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状庖疹等の重篤な感染症(日和見感
染症を含む)があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた
場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
4. 劇症肝炎、肝不全 (いずれの療法においても頻度不明)劇症肝炎、肝不全、肝組織の壊
死・線維化・硬変等の重篤な肝障害があらわれることがあるので、頻回に肝機能検査を行
うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な
処置を行うこと。
5. 急性腎不全、尿細管壊死、重症ネフロパチー (急性腎不全(メトトレキサート・フルオ
ロウラシル交代療法で 0.1%未満、その他の療法では頻度不明)、尿細管壊死、重症ネフロ
パチー(いずれの療法においても頻度不明))急性腎不全、尿細管壊死、重症ネフロパチー
等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、頻回に腎機能検査を行うなど患者の状態
を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6. 間質性肺炎、肺線維症 (間質性肺炎(メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法で
0.1%未満、その他の療法では頻度不明)、肺線維症(いずれの療法においても頻度不明))
間質性肺炎、肺線維症等があらわれ、呼吸不全にいたることがあるので、観察を十分に行
い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部 X 線等の
検査を行い、本剤の投与を中止するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を
行うこと。
7. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell 症候群) (いず
れの療法においても頻度不明)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮
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壊死症(Lyell 症候群)等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、観察を十分に行
い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切
な処置を行うこと。
8. 出血性腸炎、壊死性腸炎 (出血性腸炎(メトトレキサート・ロイコボリン救援療法で 5%
未満、その他の療法では頻度不明)
、壊死性腸炎(いずれの療法においても頻度不明))出
血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、
激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9. 膵炎 (いずれの療法においても頻度不明)膵炎があらわれることがあるので、患者の状
態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
10. 骨粗鬆症 (いずれの療法においても頻度不明)骨粗鬆症があらわれることがあるので、
患者の状態を十分に観察し、骨塩量減少等の異常が認められた場合には、投与を中止する
など適切な処置を行うこと。
11. 痙攣、片麻痺、失語、脳症、痴呆、麻痺、ギランバレー症候群、昏睡 (痙攣、片麻痺(メ
トトレキサート・ロイコボリン救援療法で 5%未満、その他の療法では頻度不明)、失語、
脳症、痴呆、麻痺、ギランバレー症候群、昏睡(いずれの療法においても頻度不明))痙攣、
片麻痺、失語、脳症、痴呆、麻痺、ギランバレー症候群、昏睡があらわれることがあるの
で、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う
こと。
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4. 本研究で用いる基準・定義
4.1. 疾患分類基準
急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫の病理学的診断
は、WHO 分類を用いる。
4.2. 血液学的再発、治療効果判定基準定義
4.2.1.急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群の血液学的再発
完全寛解状態から、骨髄細胞中の芽球が 5%以上であり末梢血中に芽球を認める、ある
いは、髄外病変を認めるとき、血液学的再発と診断する。
4.2.2.悪性リンパ腫 治療効果判定 Revised Cheson criteria (2007) 51
総合
評価
定義
節性病変
肝・脾
骨髄浸潤
CR
すべての病
変が消失
(a) PET陽性病変が陰性化(治療後の
大きさは問わず)
(b)PET陰性病変は縮小し、
CT上大きさ正常化
触知せず
結節病変消失
消失(形態的に判断
できない場合は免疫
組織法で陰性)
PR
すべての病変が
縮小かつ新病変
なし
6個までの標的病変が50%以上縮小
(a)PET陽性病変が治療後も
1個以上残存
(b)PET陰性病変はCT上大きさが縮小
結節性病変は
50%以上縮小
大きさは増大
治療前に陽性
の場合、有無を
問わない
SD
CR/PR に 至 ら
ずPDでもない
(a)PET陽性病変が残存、新病変
なし
(b)PET陰性病変はCT上大きさが不変
PD
新病変の出現
または以前より
ある病変が50%
長径1.5cmを超える新病変の出現、
治療前に存在した病変が50%以上増大
治療前のPET陽性病変が持続
病変が最大縮
小時に比し
50%を超えて
新病変または
再燃
4.2.3.慢性骨髄性白血病 治療効果判定基準
血液学的完全寛解
末梢血の正常化(白血球数<1 万/μl、血小板<45x104/μl、幼弱
顆粒球の消失)、脾腫を含む臨床症状の消失
血液学的部分寛解
幼弱顆粒球の残存、血小板>45 万x104/μl(ただし治療前の 50%
未満)、脾腫の残存(ただし治療前の 50%未満に縮小)のいすれか
を有するほかは血液学的完全寛解に該当
血液学的非寛解
血液学的完全寛解にも血液学的非寛解にも該当しない
細胞学的完全寛解
最低 20 細胞の染色体分析で Ph 染色体が 0%
細胞学的大部分寛解
最低 20 細胞の染色体分析で Ph 染色体が 1~35%
細胞学的小部分寛解
最低 20 細胞の染色体分析で Ph 染色体が 36~65%
細胞学的微小部分寛解 最低 20 細胞の染色体分析で Ph 染色体が 66~95%
細胞学的無効
最低 20 細胞の染色体分析で Ph 染色体が 96~100%
4.3. ECOG のPerformance Status(PS)の日本語訳
Grade
Performance Status
無症状で社会活動ができ、制限を受けることなく発病前と同等にふまえる。
0
1
軽度の症状があり、肉体労働は制限を受けるが、歩行、軽労働や坐業は
できる。たとえば軽い家事、事務など。
18
GHSG-SCT1101
歩行や身のまわりのある程度のことはできるが、時に少し介助がいること
もある。軽労働はできないが、日中の 50%以上は起居している。
身のまわりのある程度のことはできるが、しばしば介助がいり、日中の
3
50%以上は就床している。
身のまわりのこともできず、常に介助がいり、終日就床を必要としている。
4
この規準は全身状態の指標であり、局所症状で活動が制限されている場合は臨床的に判断する.。
2
4.4 生着・生着不全
4.4.1. 生着
本研究において「生着」とは、
「移植後、好中球数が最低値となった後、3 ポイント連続
して 500/mm3 以上を確認できた状態」と定義し、生着日は確認の検査ができた初日とする。
ただし、移植後 G-CSF 投与開始後 2~3 日以内に被験者の残存白血球の上昇と考えられ
る一過性の白血球上昇を認めることがあるがこれは生着とは見なさない。尚、好中球が常
に 500/mm3 以上の場合には生着の判定は評価不能とする。
4.4.2. 生着不全
同種骨髄・末梢血幹細胞移植では、移植後 28 日までに 3 ポイント連続して好中球数
500/mm3 以上を確認できなかった場合を「生着不全」と定義する。また、臍帯血移植では、
移植後 42 日までに 3 ポイント連続して好中球数 500/mm3 以上を確認できなかった場合を
「生着不全」と定義する。
尚、上記の生着不全の定義を満たさないが、主治医が被験者の臨床症状から再移植療法
などの救援療法が必要と判断した場合は、救済療法開始時点を「生着不全」と定義する。
4.4.3. 二次性生着不全
一度生着が確認された後、原病の増悪を除く何らかの理由によって、好中球が 3 ポイン
ト連続して再度 500/mm3 以下となった場合を「二次性生着不全」と定義する。
4.5. キメラ
移植後の被験者の末梢血を用いて、全細胞および臍帯血移植では T 細胞(CD3 陽性細胞)分
画における被験者細胞とドナー細胞の比率を解析する。完全キメラおよび混合キメラを以下の
ように定義する。
1) 完全キメラ:ドナー由来の細胞が 90%以上である。
2) 混合キメラ:ドナー由来の細胞が 90%未満である。
原則として血縁・非血縁移植の場合は、異性間移植の場合は FISH 法を、同性間移植の場合
は STR-PCR 法を用い、臍帯血移植の場合は STR-PCR 法を用いる。末梢血検体の細胞数が少
ないなどの問題で解析が実施困難な場合は、骨髄液検体で代用してもよい
4.6. 骨髄異形成症候群の予後分類(WPSS)
0
1
変数
WHO 分類
RA、RARS、5qRCMD、RCMD-RS
Good
Intermediate
核型*
No
Regular
輸血依存性**
2
RAEB-1
Poor
-
3
RAEB-2
-
*核型 Good:正常、-Y、del(5q)、del(20q)
Poor:complex、chromosome 7 abnormalities
Intermediate:その他の異常
**4カ月間で、少なくとも 8 週に 1 度の輸血が必要
合計スコア
グループ
0
Very low
1
Low
2
Intermediate
急性リンパ性白血病の予後不良因子
1.年齢(>35 歳)2.初診時白血病(>3 万/μl)
3.予後不良の染色体異常
4.寛解到達までの期間(>4週間)
19
3-4
High
5-6
Very high
GHSG-SCT1101
4.7. 移植片対宿主病(graft-versus-host disease:GVHD)
GVHD の診断は臨床症状および可能な限り病理組織学的診断に基づくものとする。なお、急
性・慢性 GVHD はその臨床像で分類し、発症時期にはよらないものとする。
4.7.1. 急性 GVHD の STAGING
皮膚
肝
Stagea)
皮疹(%)b)
総ビリルビン(mg/dl)
消化管
下痢(ml/day) c)
500-1000
または持続する嘔気 d)
1
<25
2.0-2.9
2
25-50
3.0-5.9
1000-1500
3
>50
6.0-14.9
>1500
4
全身性紅皮症
(水疱形成)
≧15.0
高度の腹痛・出血 e)
(腸閉塞)
a) ビリルビン上昇,下痢,皮疹をひきおこす他の疾患が合併すると考え
られる場合は stage を 1 つ落とし,診断名を明記する。複数の合併症が
存在したり,急性 GVHD の関与が低いと考えられる場合は主治医の判断
で stage を 2-3 落としても良い。
b) 火傷における「9 の法則」(成人)を適用する。
c) 3 日間の平均下痢量
d) 胃・十二指腸の組織学的証明が必要。
e) 消化管 GVHD の stage4 は,3 日間の平均下痢量>1500ml でかつ,腹痛
または出血を伴う場合を指し腸閉塞の有無は問わないこととする。
4.7.2. 急性 GVHD 重症度分類
皮 膚
肝
消化管
Grade
Stage
stage
stage
Ⅰ
1-2
0
0
Ⅱ
3
Ⅲ
-
Ⅳ
4
Or
Or
1
or
1
2-3
or
2-4
4
-
注 1) PS が極端に悪い場合(PS 4,または Karnofsky score<30%),臓器障害が stage 4 に達しなくとも
gradeⅣとする。GVHD 以外の病変が合併し,そのために全身状態が悪化する場合,判定は容易で
はないが,急性 GVHD 関連病変による PS を対象とする。
注 2) “or” は,各臓器障害の stage のうち,一つでも満たしていればその grade とするという意味である。
注 3) “-”は,皮膚の場合,stage が 0,1,2,3 の範囲で何であっても構わないという意味で,例えば,
肝障害が stage 2,3 ならば自動的に gradeⅢとなる。つまり皮膚障害の程度は grade Ⅲを規定しな
い。同様に消化管の場合は,障害の程度が何であれ grade Ⅳには関与せず,たとえ stage 4 でも皮
膚または肝に stage 4 病変がない限り,grade Ⅳとは判定されない。
4.7.3. 慢性 GVHD の重症度・病型分類
Day 101 以降に発症した GVHD については,以下に従い慢性 GVHD の重症度と病型分類
を行う。
① 慢性 GVHD の重症度分類
Limited 型
1) 局所的皮膚病変
2) 慢性 GVHD による肝機能障害
Extensive 型
1) 全身的皮膚病変
2) 局所的皮膚病変および/あるいは慢性 GVHD による肝機能障害
3)
a. 生検組織像で壊死あるいは硬変を伴う活動型の慢性肝炎
20
GHSG-SCT1101
b. 眼病変(Shirmer 試験で 5 mm 以下の浸潤)
c. 口唇生検像で小唾液腺あるいは腔粘膜の病変
d. その他の標的臓器の病変
②. 慢性 GVHD の新重症度
臓器別スコア
ECOG
KPS
病変の範囲
皮膚 a)
硬化性病変
症状
口腔
食事摂取
乾燥症状
眼球
ADL
総ビ,ALP,
肝
AST/ALT
FEV1
肺
LFS
可動域の制限
関節、筋膜炎
ADL
全身状態
Score 1
1
80~90 %
体表 <18 %
and(-)
mild
ほぼ正常
mild
正常
Score 2
2
60~70 %
体表 19~50 %
or(+) 表層
moderate
やや制限
moderate
部分的に支障
Score 3
3
<60 %
体表 >50 %
or(+) 深層
severe
摂取不能に近い
severe
視力障害
<2×ULN
2-5×ULN
>5×ULN
60~79 %
3~5
mild
正常
40~59 %
6~9
moderate
やや制限
<39 %
10~12
拘縮
強い制限
a) 火傷における「9 の法則」(成人)を適用する。
慢性 GVHD の新重症度分類
障害臓器の数
Mild
Moderate
Severe
1~2
≧1
≧3
≧ 1
≧ 1
≧ 1
各臓器(肺以外)
肺障害のスコア
の障害スコア
≦1
0
2
0
≦1
0
≦ 2
1
3
any
≧ 2
any
21
GHSG-SCT1101
5. 患者選択基準
5.1. 適格基準
①(a)急性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:第 1 寛解期を越えた進行例、初回寛解導入不能例、SWOG/ECOG 基準のハイリ
スク例・寛解導入に 2 コース以上を要した例、非寛解期(自家または同種造血幹細胞移植後
再発を含む
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
(b) 骨髄異形成症候群
WHO 分類準拠予後スコアリングシステム high と very high の予後不良群、または寛解後の
再発(移植後を含む)
週 10 単位以上の血小板輸血もしくは月 2 単位以上の赤血球輸血を要する例
(c) 急性リンパ性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期:予後不良因子を有する第1寛解期、第 2 寛解期以降の寛解期、初回寛解導入不
能、非寛解期(自家または同種造血幹細胞移植後再発を含む)、または Philadelphia 染色体
陽性急性リンパ性白血病の第 1 寛解期で分子生物学的寛解に到達していない症例。
2)病状:骨髄における芽球が登録時に 30%未満
(d) 悪性リンパ腫:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)組織型:以下のうちいずれかの組織型が初診時または再発時に確認されている症例
(組織型については WHO 分類に従う)
1)組織型:以下のうちいずれかの組織型が初診時または再発時に確認されている症例(組
織型については WHO 分類に従う)
・precursor B- and T-cell neoplasms。すなわち、precursor B-lymphoblastic lymphoma,
precursor T cell lymphoblastic lymphoma
・mature B-cell neoplasms。すなわち、plasam cell neoplasms, follicular lymphoma, mantle
cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma およびその亜型, Burkitt lymphoma など
・mature T-cell and NK-cell neoplasms。すなわち、aggressive NK-cell lymphoma, adult
T-cell leukemia/lymphoma, extranodal NK/T-cell lymphoma, enteropathy-associated T-cell
lymphoma, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma, Mycosis
fungoides, peripheripheral T-cell lymphoma (unspecified), anaplastic large cell lymphoma な
ど
・Hodgkin lymphoma
2)以下のいずれかの条件を満たす症例
初回治療(第 1 種類目)で PR に至らない症例
第 1 再発後の第 1 種類目の救援療法で PR に至らない症例
第 2 再発後の症例
自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法後も寛解に至らない症例または再発例
(e) 慢性骨髄性白血病:以下の 2 つの基準をともに満たす症例
1)病期: 第1慢性期の TKI 耐性および遺伝子変異 T315I 検出例、第 2 慢性期以降の慢性
期、移行期および急性転化期、非慢性期再発(自家または同種造血幹細胞移植後再発を
含む)
2)病状: 骨髄における芽球が登録時に 30%未満
② 年齢が 55 歳以上 70 歳以下の患者。または 20 歳以上 55 歳未満で、臓器障害・感染症の
既往、自家ないし同種造血幹細胞移植後などの理由により、骨髄破壊的前処置による移植
の適応とならないと判断された症例。
③ HLA の A/B/DR の 6 遺伝子座が完全一致した血縁・非血縁ドナー、もしくは 5 遺伝子座
一致・1 抗原/遺伝子座不一致の血縁、5 遺伝子座一致・DR1 抗原/遺伝子座不一致の非血
縁ドナーが得られる。臍帯血であれば A/B/DR のうち 2 抗原以下の不一致で、全有核細
22
GHSG-SCT1101
④
⑤
⑥
⑦
胞数>2x107/kg が得られる。
Performance status (ECOG)が 0-2 の患者。
重篤な臓器障害のない症例。
T.Bil<2.0mg/dl、AST・ALT が正常値上限の 3 倍以下、Cr<2.0mg/dl、心駆出率>50%、
SpO2>95%。
本研究内容につき説明の上で患者本人から文書による同意が得られている患者。
少なくとも 3 ヶ月以上の生存が可能と予測される患者。
5.2. 除外基準
① HIV 抗体が陽性である。
② 過去 3 ヶ月以内に gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)の投与歴を有する。
③ 活動性の重複癌を有する。
④ コントロール不良な精神疾患を有する。
⑤ 活動性の感染症を有する。
⑥ 活動性の中枢神経病変を有する症例(ただし、原疾患による中枢神経病変で、治療によ
りほぼコントロールされているものは可とする)
⑦ 移植前治療開始前 21 日以内に化学療法を実施している。
(ただし芽球数のコントロール
の目的で使用する hydroxyurea、cytarabine、etoposide は含めない)。
⑧ 治療計画で使用が予定されている薬剤に対して過敏症の既往を有する。
⑨ その他担当医によって研究登録が不適切と判断される。
23
GHSG-SCT1101
6. 登録
6.1. 倫理審査委員会での承認
本研究への参加に際しては、本研究実施計画書および患者への説明・同意文書が各施設の倫
理審査委員会や IRB(機関審査委員会:Institutional Review Board)、もしくは臨床研究の審査
委員会等で承認されなければならない。承認が得られた場合、各施設の責任医師は承認文書の
コピーと参加施設登録用紙(付録 22.1.参照)を研究事務局(データセンター)へ FAX
(058-230-6310)送付する。倫理審査委員会の承認文書原本は施設責任医師が保管、コピーは
データセンターが保管する。
6.2. 施設登録
研究事務局(データセンター)は症例登録の際に必要な施設情報を登録し、施設責任医師に
FAX にて連絡する。
6.3. 症例登録
6.3.1. 同意取得
登録に先立って、担当医師は患者本人に施設内の承認が得られた説明文書を患者本人に渡
し、本研究内容を口頭で詳しく説明を行った後に、患者が研究の内容をよく理解したことを
確認した上で、研究への参加について依頼する。
患者本人が研究参加に同意した場合、同意書または施設で定められた書式の本研究の同意
書を用い、説明をした医師名、説明を受け同意した患者名、同意を得た日付を記載し、医師、
患者各々が署名する。同意文書は 2 部作成し、1 部は患者本人に手渡し、1 部はカルテに保管
する。
6.3.2. 症例登録
担当医師は、患者から文書による同意を取得後に適格性を判断する。症例の適格性が判断
出来ない場合には、研究事務局にて症例登録の可否について判断する。
担当医師は適格基準に全て合致し、また除外基準に該当しない症例について、本プロトコ
ールに従った治療を開始する前に、症例登録票に必要事項を記入し、研究事務局(データセ
ンター)に FAX(058-230-6310)送付する。(付録 22.2.参照)
研究事務局(データセンター)では、送信された症例登録票に基づいて、適格基準に合致
するかどうかを確認し、適格症例の場合には直ちに登録施設に対して症例番号の連絡を FAX
にて担当医師に送付されるので必ず保管する。
6.3.3. 登録に関しての注意事項
プロトコール治療開始後の登録は例外なく許容されない。症例登録票の記載が不十分な時
は、全て満たされるまで登録は受け付けられない。
一度登録された患者は登録取り消しはなされない。重複登録の場合は、いかなる場合も初
回の登録情報(症例番号)を採用する。誤登録・重複登録の場合が判明した際には速やかに
研究事務局(データセンター)に連絡すること。
6.3.4. データセンター
岐阜大学医学部付属病院 血液感染症内科
〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1-1
TEL:058-230-6308 FAX:058-230-6310
中村信彦 e-mail:[email protected]
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GHSG-SCT1101
7. プロトコール治療計画
7.1. 治療計画
移植前治療
Day
-8
-7
-6
-5
-4
-3 -2
-1
0
2
リン酸フルダラビン(30mg/m /day)
↓ ↓ ↓ ↓ ↓
シタラビン
(2g/ m2/x2/day)
(↓↓) ↓↓ ↓↓ (↓↓)
シクロフォスファミド(50mg/ kg/day)
↓
全身放射線照射
←
この期間の何れかの日に
→
(非血縁・血縁不一致は 2Gy を推奨、臍帯血は 2Gy×2)
同種骨髄・末梢血幹細胞・臍帯血移植
◎
移植前処置は、悪性リンパ腫以外の非寛解期にある症例においては、原則シタラビンを
4 日間投与する。
骨髄球系腫瘍に対して G-CSF combined AraC 療法を施行する場合は、シタラビン投与
12 時間前から Filgrastim 200μg/m2 を持続投与する。終了は最終のシタラビン投与終了
時間とする。Filgrastim は岐阜大学血液病態学より供与される。
移植後好中球回復を目的とした G-CSF は day 5 以降に開始する。
① リン酸フルダラビンは day -7 から day -3 まで 30mg/m2/day を 5 日間投与する。
② シタラビンは day -6 から day -3 に 2g/ m2/を 12 時間毎に 2 時間で 1 日 2 回点滴静注と
し、計 8(16)回投与する。角結膜炎予防のためにステロイド点眼を投与開始前日より翌日
まで行う(使用例:両眼に 1 日 4 回)。また可能な限り本剤によるアレルギー予防のため
にヒドロコルチゾンを前投与する(使用例:メチルプレドニゾロン 62.5mg あるいはヒ
ドロコルチゾン 50-100mg をシタラビン投与前に静注)。
③ シクロフォスファミドは day-2 に 60mg/ m2/day を 1 日のみ 2 時間かけて点滴静注する。
なお出血性膀胱炎予防のために大量輸液(1 日総量 2000-2500ml/m2)を行い、メスナ(ウ
ロミテキサン)を投与する(使用例:投与時、投与4時間後、8時間後にシクロホスフ
ァミド投与量の 40%量を投与)。また必要に応じて利尿剤投与、尿道カテーテル留置を
行う。
軽度心機能低下、またアレルギー症状などの理由によりシクロフォスファミド投与が不
可能な場合には、リン酸フルダラビン 30mg/m2/day を1日追加投与(合計 180 mg/m2)
とし、さらに TBI 2Gy を追加投与しても良い。
④ 全身放射線照射は day -7 から day 0 の移植前までの間に実施する。非血縁骨髄ドナー、
もしくは HLA 不一致のある血縁ドナーからの移植の場合は 2Gy を推奨するが、各施設
の裁量に任せる。臍帯血ドナーからの場合は 2Gy×2 の照射とする。
⑤ GVHD 予防は以下とする。
1) 血縁 HLA 一致 BM・PB ドナー
Cyclosporin+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
2) 血縁 HLA 不一致 BM・PB ドナー・非血縁 BM ドナー
Tacrolimus+短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6, 11: 7mg/m2
day11 の投与は各施設の判断に委ねる)
3) 臍帯血ドナー
Cyclosporin +短期 MTX(day 1: 10mg/m2、day 3, 6: 7mg/m2)
MTX 投与後のロイコボリン・レスキューについては施設判断に委ねる。
⑥ 移植後好中球回復を目的とした Lenograstim あるいは Filgrastim は day 5 以降に開始す
る。
7.2. 前治療薬投与量
7.2.1. 前治療薬投与量の計算時の使用体重について
25
GHSG-SCT1101
①.実体重≦標準体重(IBW)の場合は実体重を使用
②.実体重>標準体重(IBW)の場合は、以下のように求められた補正体重を使用
男性の標準体重(kg)=50+0.91(身長-152)
女性の標準体重(kg)=45+0.91(身長-152)
補正体重(kg)=IBW+0.25(実体重-IBW)
7.2.2. フルダラビン
フルダラビンは、腎機能が低下している被験者(体表面積あたりのクレアチニン・クリア
ランスが 20-47 mL/min/m2)では、腎機能の低下に応じて、以下に示す式により投与量を減
量して、安全性を確認しながら慎重に投与する。
1 日投与量(mg/day)=25×(0.4+0.01×体表面積あたりの CLcr)×(体表面積)
体表面積あたりの CLcr=(Ucr×Uv)/{(Scr×BSA)×1440}
Ucr=尿中クレアチニン濃度、Uv=尿量、Scr=血清クレアチニン濃度、BSA=被験者体表面積
臨床研究機関での CLcr (mL/min)が標準体表面積 1.48m2 で算出されている場合は 1.48 で、
1.73m2 で 算 出 さ れ て い る 場 合 は 1.73 で 割 る こ と に よ り 、 体 表 面 積 あ た り の CLcr
(mL/min/m2)が求められる。
7.3. プロトコール治療中止・完了基準
7.3.1. プロトコール治療完了の定義
移植前処置、幹細胞の輸注、GVHD 予防を予定治療とし、移植後 60 日を経過した場合、
治療完了とする。
7.3.2. プロトコール治療中止の基準
① 生着不全の場合
② 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合
1) CTC-AE ver3.0 で grade4 の非血液毒性が認められ、かつ 2 週間以上持続した場合。
2) 有害事象により、主治医の医学的な判断により、本研究の継続が困難と判断され
た場合。
③ 有害事象と関連する理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合。有害
事象との関連が否定できない場合はこの分類を用いる。
④ 有害事象と関連しない理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合。本
人や家人の転居等、有害事象との関連がまず否定できる場合のみこの分類を用いる。
⑤ プロトコール治療中の死亡
他の理由によりプロトコール治療中止と判断する以前の死亡。
⑥ その他、登録後治療開始前の再発・増悪、プロトコール違反が判明、登録後の診断変更
などにより不適格性が判明した場合など。
なお、プロトコール治療を中止した後も、移植後 60 日までは評価項目のフォローアップは継
続する。
7.4. 併用療法・支持療法
7.4.1. 推奨される併用療法・支持療法
移植前後は高度な易感染状態にあり、この期間中の患者管理は各施設において適宜行うが、
以下の点に留意する。
① 薬剤の投与、患者の全身管理を円滑にするため、中心静脈カテーテルを可及的に設置す
る。
② 好中球減少時は HEPA フィルター下に患者を収容し治療する。
③ 好中球減少時には抗生物質や抗真菌剤の予防投与に関しては、参加施設の方針に一任す
る。
④ 遷延する好中球減少症のため、感染症に対しては十分量の抗生物質を投与する。化学療
法中の栄養状態を良好に保つために、中心静脈栄養による高カロリー輸液が望ましい。
26
GHSG-SCT1101
⑤
経静脈的に抗生物質が投与されている場合には、Vitamin K の補給に留意する。抗生物質
が無効の場合には、抗真菌剤の全身投与を早期より開始する。
⑥ 高度血小板減少に対しては、血小板数≧10,000/mm3 を保つようにフェレーシス血小板を
輸血する。
⑦ ヘモグロビン濃度≧7.0g/dL を維持するよう、適宜、赤血球を輸血する。
⑧ 肛門周囲膿瘍の発症予防のため、坐薬型の解熱剤などの使用を避ける。
⑨ 結核の既往歴(疑いを含む)を有する患者には、INH の予防投与を行う。
7.4.2. 許容されない併用療法・支持療法
プロトコール治療レジメンに含まれる以外の抗癌剤治療の、移植前治療開始前 28 日以内の
使用は許容しない。抗癌剤治療とは、一般的な化学療法薬、gemtuzumab ozogamicin などの
抗体療法、免疫賦活薬(インターフェロン、インターロイキン、ウベニメクスなど)を含む。
ただし芽球数のコントロールの目的で使用する hydroxyurea、cytarabine、etoposide は含め
ないこととする。
7.5. 後治療
① プロトコール治療完了後、再発するまでは無治療で観察する。
② プロトコール治療中止後、および完了後の再発への治療は規定しない。各施設の判断に
委ねる。
7.6. 治療変更に関する相談
治療変更に関する疑問点がある場合は、研究事務局に問い合わせる。
問い合わせ先
研究事務局:
岐阜大学医学部付属病院 血液感染症内科
〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1-1
TEL:058-230-6308、病棟 058-230-7535 FAX:058-230-6310、病棟 058-230-7536
兼村信宏 e-mail:[email protected]
27
GHSG-SCT1101
8. 有害事象の評価・報告
8.1. 有害事象の評価
有害事象の評価には CTC-AE ver.3.0 日本語訳 JCOG 版を用いる。
有害事象の grading に際しては、それぞれ grade 0~4 の定義内容にもっとも近いものに
grading し、grade3、4 のみを報告する。治療関連死の場合、original CTC-AE ver.3.0 では原因
となった有害事象を「grade5」とすることとなっているが、本研究の記録用紙への記録におい
ては「grade4」とする。治療関連死に際して見られた有害事象と死亡との因果関係の考察につ
いては、治療終了報告票や追跡調査票の「死亡時の状況」欄に記述し、急送報告を行う。
(急送
報告を含む事後の検討において grade5 とするかどうかが決定される。
)
有害事象を適切に評価する為に、血液・生化学検査(白血球数、白血球分画、赤血球数、Hb、
血小板数、網状赤血球、TP、Alb、T-Bil、D-Bil、AST、ALT、LDH、ALP、BUN、Cr、CRP)
は、生着までは最低週 3 回測定を実施する。尿検査(糖、蛋白、潜血)は移植前治療開始後、
生着までは原則的に週 2 回、生着後退院までは週 1 回実施する。
8.2. 予期される有害事象
薬剤別の予期される薬物有害事象については「3. 薬剤情報」参照。
8.2.1. 同種造血幹細胞前処置により予期される薬物有害反応
一般的に前処置により予期される薬物有害反応として Bearman の基準の各項が挙げられ
る(付表 22.5.参照)。これは骨髄破壊的移植に対して開発されたものであり、Bearman の基
準の grade I、II、III、IV は CTC-AE ではそれぞれ grade 1~2、3、4、5 に相当する。本研究
では、CTC-AE ver.3.0 を用いて評価する。
8.2.2. 急性および慢性 GVHD
同種移植後特有の有害反応として急性および慢性 GVHD が存在する。GVHD の発症は適切
な予防方法を実施しその評価を行う。
8.2.3. 感染症
同種骨髄移植後は、細菌、真菌、サイトメガロウイルスを代表としたウイルス感染症が問
題となる。充分なモニタリング、積極的な治療介入を行う。
8.2.4. 生着不全
臍帯血移植では頻度が高くなる事が予想される。生着不全の定義は 4.4.2.参照
8.3. 有害事象の報告
“重篤な有害事象”または“予期されない有害事象”が生じた場合、施設研究責任医師は研
究事務局/研究責任者へ報告する。なお、各施設の医療機関の長への報告、厚生労働省事業「医
薬品等安全性情報報告制度」による医療機関から厚生労働省医薬局への自発報告や、薬事法に
基づく「企業報告制度」による医療機関から企業への自発報告は、それぞれの医療機関の規定
に従って、各施設研究責任医師の責任において適切に行うこと。
本研究に関連する予期されない重篤な有害事象及び不具合等が発生した場合には、医療機関
の長は、倫理審査委員会に報告し、その意見を聴き必要な措置を講じ、対応の状況・結果を公
表し、厚生労働大臣等に報告する。
8.4. 報告義務のある有害事象
8.4.1. 急送報告義務のある有害事象
以下のいずれかに該当する有害事象は急速報告の対象となる。
① 移植前治療開始日から移植後 60 日以内の全ての死亡(プロトコール治療との因果関係
の有無は問わない)
28
GHSG-SCT1101
②
③
Grade 4 の非血液毒性(CTC-AE ver.3.0 における血液/骨髄区分以外の有害事象)
生着不全
8.4.2. 通常報告義務のある有害事象
① 予測されない grade 3 の有害事象:「3. 薬剤情報」に記載されていない有害事象
② プロトコール治療中もしくは移植後 60 日以降のプロトコール治療との因果関係が否
定できない死亡(治療関連死の疑いのある死亡)
8.5. 施設責任者の報告義務と報告手順
8.5.1. 急送報告
急送報告の対象となる有害事象が発生した場合、担当医師は速やかに施設研究責任医師に
報告する。施設研究責任医師に連絡が取れない場合は、担当医師は施設研究責任医師の責務
を代行しなければならない。
1次報告:施設研究責任医師は有害事象発生を知り得てから 72 時間以内に「AE/AR/ADR
急送 1 次報告書」
(付録 22.3.参照)に所定事項を記入し、研究会事務局へ FAX 送付と電話連
絡をする。
2次報告:更に施設研究責任医師は「AE/AR/ADR 報告書」
(付録 22.4.参照)に所定事項を
記入し 15 日以内に研究事務局へ FAX 送付もしくは郵送する。
8.5.2. 通常報告
「AE/AR/ADR 報告書」に所定事項を記入し 15 日以内に研究会事務局に FAX 送付もしくは
郵送する。
8.5.3. 効果・安全性評価委員会への報告
研究責任者は研究会事務局と協議し、効果・安全性評価委員会への報告が必要と判断され
た場合は、施設から送付された有害事象報告書に研究責任者として協議の検討結果および対
策等を付し、有害事象発生を知り得てから 15 日以内に効果・安全性評価委員会メンバーに報
告する。
8.5.4. 効果・安全性評価委員会での検討
効果・安全性評価委員会は、報告内容を審査・検討し、症例の取り扱いや登録継続の可否
を含む今後の対応について研究責任者および研究事務局に文書で勧告する。
29
GHSG-SCT1101
9. 観察・検査・評価項目とスケジュール
造血幹細胞移植の基本データは、日本造血細胞移植学会(JSHCT)移植登録一元化プログラ
ム(TRUMP)39 より抽出する。
9.1. 登録前評価項目
以下の項目について、登録前 7 日以内に評価・確認する。
① 身体所見:身長、体重
② PS(ECOG)
③ 生化学検査:T-Bil、AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、Cr、CRP
④ 血液ガス検査:SpO2
以下の項目について登録前1ヶ月以内に評価・確認する。
⑥ 心機能検査:心電図、Ejection fraction(心エコーまたは心シンチ)
⑦ 呼吸機能検査:FEV1.0%
⑧ 胸部単純 X 線、胸部 CT
⑨ 骨髄穿刺または生検
⑩ 血清ウイルス検査:CMV-Ab、HBs-Ag、HBs-Ab、HBc-Ab、HCV-Ab、HIV-Ab、HTLV-I-Ab、
TPHA
⑪ HVG 方向の HLA ミスマッチを有する場合、抗 HLA 抗体
HLA 不一致間移植で抗体陽性の場合は、可能な場合は対応抗原を有さない移植片
への変更を推奨するが、細胞数などの関係で判断に迷う場合は事務局に相談する。
抗 HLA 抗体の実施費用は研究費より支払われる。
以下の項目については実施日を問わない。
⑫ 血液型(ABO、RhD)
⑬ HLA タイピング
⑭ ドナー情報:ドナーソース、HLA タイピング、血液型、性別、移植細胞数、CMV-Ab
9.2. 経過観察時評価項目
① 移植前治療開始前
・末梢血キメリズム検査(STR-PCR 法)移植前アレル検索 1)
② 移植治療開始~移植後 30 日
・生着状況:好中球の生着達成の有無と達成日、
・末梢血キメリズム解析 2):移植後 15 日±2 日(臍帯血移植の場合)
移植後 30 日±4 日(全症例)
・有害事象(CTC-AE ver.3.0 の grade 3 以上)
・薬剤投与状況
・転帰情報
③ 移植後 30 日~60 日
・生着状況:好中球の生着達成の有無と達成日
・末梢血キメリズム検査 2):移植後 60 日±7 日(全症例)
・骨髄検査:骨髄有核細胞数、芽球(%)
・有害事象(CTC-AE ver.3.0 の grade 3 以上)
・薬剤投与状況
・転帰情報
④ 移植後 100 日
・生着状況:好中球の生着達成の有無と達成日
・末梢血キメリズム検査 3):移植後 100 日±14 日(day60 完全キメラ未達成症例)
・骨髄検査:骨髄有核細胞数、芽球(%)
・転帰情報
⑤ 移植後 12 ヶ月、24 ヶ月
30
GHSG-SCT1101
・骨髄検査:骨髄有核細胞数、芽球(%)
・転帰情報 4)
1) 同性間移植・臍帯血移植の場合、キメリズム解析(STR-PCR 法)を実施する場合
は、移植前にドナー・レシピエント細胞でキメリズム解析可能なアレルの検索が必
要。
2) 末梢血キメリズム検査
臍帯血移植の場合は、T 細胞(CD3 陽性細胞)分画も実施する。全細胞中 STR-PCR
法、T 細胞分画 STR-PCR 法の実施費用は JSCT 研究会の研究費より支払われる。
3) 移植後 100 日のキメリズム検査は、移植後 60±7 日で完全キメラを達成できなかっ
た場合に実施。
4) 転帰情報のうち、慢性 GVHD の NIH ワーキンググループによる新しい staging は、CRF
に記載する。
9.3. 症例報告書の提出期限
担当医師は、観察・検査・評価スケジュールに沿って症例報告書を提出する。
① 移植前~移植後 30 日:移植後 30 日から 2 週間以内
② 移植後 30 日~60 日:移植後 60 日から 4 週間以内
③ 移植後 60 日~100 日:移植後 100 日から 4 週間後以内
④ 移植後 12 ヶ月:移植後 12 ヶ月後から 4 週間以内
⑤ 移植後 24 ヶ月:移植後 24 ヶ月後から 4 週間以内
9.4. 観察・検査・報告スケジュール
項目
症例登録時
Day0~30
Day15
Day30
Day30~60
Day60
Day60~100
Day100
12 ヶ月
24 ヶ月
有害
事象
薬剤投
与状況
転帰
情報
生着
状況
○
○
○
○
キメリ
ズム
○1)
骨髄
検査
○
○
診断
所見
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○2)
○
○
○
○
1) 同性間移植・臍帯血移植の場合、キメリズム解析(STR-PCR 法)を実施する場合は、
移植前にドナー・レシピエント細胞でキメリズム解析可能なアレルの検索が必要。
2) 移植後 day100 のキメリズム検査は、移植後 60±7 日で完全キメラを達成できなかっ
た場合に実施。
10. 目標症例数と登録期間
10.1. 目標症例数
目標症例数は 36 例とする。
10.2. 登録期間
症例登録期間は 4 年間(平成 23 年 4 月 1 日~平成 27 年 3 月 31 日)とする。
31
GHSG-SCT1101
11. エンドポイントの定義
11.1. 主要評価項目
移植後 60 日までの生着達成および 60 日時点での生存率
11.2. 副次評価項目
① 移植前治療完遂率とプロトコール完遂率
② 移植後 60 日までの grade 3 以上の有害事象の発現状況
③ 移植後 100 日以内の完全ドナー型キメラ達成率
④ 移植後 100 日以内の非再発死亡率
⑤ 移植後 1 年以内の感染症発症
⑥ 移植後 1 年・2 年までの急性・慢性 GVHD の発症率・重症度
⑦ 移植後 1 年・2 年までの再発率
⑧ 移植後 1 年・2 年までの無病生存率
⑨ 移植後 1 年・2 年までの全生存率
⑩ 移植幹細胞源別の上記評価項目のサブグループ解析
⑪ 原疾患別の上記評価項目のサブグループ解析
11.3. 主要評価項目設定根拠
若年者における骨髄破壊的前処置を用いた同種造血幹細胞移植の安全性はほぼ確立している
が、55 歳以上の高齢者、また軽度の臓器障害を有する若年者についての詳しい検討は未だ不十
分である。TBI12G+AraC 大量と Cyclophosphamide (CY) 120mg/kg を組み合わせた移植前治療
は、主に TBI および CY の毒性から高齢者には実施が困難であった。それぞれを減量し、一部
Flu に変更することにより、毒性の軽減、TRM の低下が報告されており、高齢者に対しても実
施されているが、症例が積み重なるにつれて臓器予備能の低下などにより、若年者で見られな
いような予期せぬ薬物毒性が出現する危険性が否定できない。今後、高齢者の造血幹細胞移植
対象者が増えていくことが予想され、現時点でその安全性を前向きに評価することは至適な移
植前治療の開発に有用であると考えられる。移植後 60 日という比較的短期間のドナー細胞の生
着と生存は、移植前治療の安全性を反映する指標として適当であると考えられる。また、移植
後 2 年での無病生存率、再発率、及び全生存率を、副次評価項目として評価することにより、
本移植前治療の有効性を検討することとした。
11.4. 無病生存率
プロトコール治療開始日を起算日とし、再発と判断された日、二次がんの診断、あらゆる原
因による死亡日のうちいずれか最も早い方までの期間。再発とも二次がんとも判断されていな
い生存例では、再発も二次がんもないことが確認された最終日(最終無再発生存確認日:入院
中では調査日、通院治療中は最新の外来受診日、最新の検査受診日のうち最も新しい日)をも
って打ち切りとする。毒性や患者拒否等の理由によるプロトコール治療中止例で、後治療とし
て他の治療が加えられた場合も、イベントと打ち切りは同様に扱う。すなわち、治療中止時点
や後治療開始日で打ち切りとしない。
11.5. 全生存率
プロトコール治療開始日を起算日とし、あらゆる原因による死亡日までの期間。生存例やフ
ォローアップ逸脱例は、最終生存確認日(入院中では調査日、通院治療中は最新の外来受診日、
最新の検査受診日のうち最も新しい日)をもって打ち切りとする。毒性や患者拒否等の理由に
よるプロトコール治療中止例も全て含めて算出する。
11.6. 移植前治療完遂率、プロトコール治療完遂率
適格・不適格を問わず、プロトコール治療の一部以上が施行された患者数(全治療例)を分
母として、移植前治療と幹細胞輸注、あるいは移植後 60 日までのプロトコール治療を完遂でき
た患者数を分子として、それぞれ移植前治療完遂率、プロトコール完遂率を求める。
32
GHSG-SCT1101
11.7. 有害事象の発現状況
治療開始後の有害事象は、適格・不適格を問わず、プロトコール治療の一部以上が施行され
た患者数(全治療例)を分母とし、CTC-AE ver.3.0 日本語訳 JCOG 版により移植後 60 日まで
評価する。なお、血液毒性(血液/骨髄区分)以外の grade3 以上の有害事象が観察された場合
のみ治療経過記録用紙に記載し、その集計を行うこととする。
11.8. 完全ドナー型キメラ達成率
移植後 100±14 日までの完全キメラ達成率を cumulative incidence 法を用いて算出する。完
全キメラ達成前の血液学的再発、死亡を競合因子とする。
11.9. 非再発死亡率
移植後 100 日までの非再発死亡率を cumulative incidence 法を用いて算出する。再発を競合
因子とする。
11.10. 急性・慢性GVHD発症率
急性 GVHD は、移植日を起算日とし、grade I、II、III の発症日を event として cumulative
incidence 法を用いて算出する。慢性 GVHD は、移植日を起算日とし、発症日と中等症以上の
発症日を event として cumulative incidence 法を用いて算出する。共にあらゆる原因による死
亡、免疫抑制剤の減量を要する腫瘍残存や再発を競合因子とする。診断は臨床症状及び可能な
限り病理組織学的診断に基づくものとする。急性 GVHD の staging と grading は一般的に用い
られる基準に則り 52、慢性 GVHD の重症度は NIH ワーキンググループにより提唱された grading
を用いる 53。(p17 「4. 本研究で用いる基準 4.7 移植片対宿主病」参照)。造血細胞移植学会
の「造血細胞移植ガイドライン GVHD」に詳細情報がある 54(http://www.jshct.com/guideline/)。
33
GHSG-SCT1101
12. 統計的事項
12.1. 登録症例数設定根拠
Flu と骨髄破壊的な量のブスルファンを用いた移植前治療はすでにいくつか報告されてい
る。49,50。虎の門病院で 2008 年 7 月~2009 年 2 月に Flu 180mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2Gy
を用いて臍帯血移植を行った 40-72 歳の症例 11 人の解析によると、移植後 60 日時点での生
着達成及び生存が 6 人(55%)であった。また島根県立中央病院からの報告によると 53~76 歳
の患者 10 例を対象として、観察期間は短いものの非再発死亡は無く、1 年生存率が 74.1%で
あった 47。当院にて Flu 150mg/m2+ivBu 12.8mg/kg+TBI 2-3Gy(2 名)あるいは Flu150mg/
m2+AraC8~16g/m2+CY60mg/kg+TBI 0-4Gy(7 例)を用いて造血幹細胞移植を行った 20-66
歳の症例 9 例の解析によると、移植後 60 日時点での生着達成および生存が 5 人(56%)であっ
た。不成功 4 例については、TRM は 1 名(感染症)のみで、3 名が生着不全であった。
本研究は多施設共同研究であり、移植幹細胞源に臍帯血を含むこと、対象が疾患リスクの
高い患者や 70 歳までの高齢者を含むことから、移植後 60 日までの生着およびその時点での
生存を成功とし、閾値成功率 50%、期待成功率 70%、α=0.1、1-β=0.8 として必要症例数を
計算すると 28 となり(28 例中 18 例が成功すると、その下限は閾値成功率である 50%を上
回る)、20%以上のドロップアウトを考慮すると目標症例数は 36 例となる。
12.2. 副次評価項目の解析
研究の主たる解析結果を補足する考察を行う目的で、副次評価の解析を行う。副次評価項目
の解析は探索的である。
12.3. 解析対象集団の定義
解析で用いる解析対象集団について以下のように定義する。集計・解析結果の表示において、
以下に示す集団から除外される症例がある場合は、除外する理由とともに明記する。
12.2.1. 全登録例
登録された患者のうち、重複登録や誤登録を除いた集団を「全登録数」とする。
12.2.2. 全適格例
全登録例から、研究事務局の検討によって決定された「不適格例」を除く集団を「全適格
例」とする。担当医師・施設研究責任者のみの判断による「不適格例」は全適格例に含める。
12.2.3. 全治療例
全登録例のうち、プロトコール治療の一部または全部が施行された全患者を「全治療例」
とする。プロトコール治療が全く施行されなかった「治療非施行例」の決定と安全性の集計
の解析から除くかどうかはデータセンターが研究事務局の了解の上で決定してよい。
12.4. 解析結果報告
12.4.1.主たる解析報告書
主たる解析は、最終症例のプロトコール治療と主要評価項目の評価が終了する時期である
登録 6 ヶ月後の全治療例の調査終了後に、生物統計担当者が行い、解析結果を「主たる解析
報告書」としてまとめ、研究事務局、研究責任者に提出する。
12.4.2. 研究結果報告書
最終症例の登録から 2 年後の全登録例の転帰調査終了後、すべてのエンドポイントについ
ての解析は生物統計担当者行い、解析結果を「解析報告書」としてまとめ、研究事務局、研
究責任者に提出する。研究責任者は解析報告書の内容を総括し、研究全体の結論、問題点、
結果の解釈と考察、今後の方針等を主として臨床的観点からまとめた「研究結果報告書」を
作成する。
34
GHSG-SCT1101
13. 倫理的事項
13.1. 遵守すべき諸規則
本研究に関与するすべての者は「世界医師会ヘルシンキ宣言」
(2008 年 10 月改訂版)及び「臨
床研究に関する倫理指針」(平成 20 年厚生労働省告示第 415 号)に従う。
13.2. 説明文書・同意書の作成
説明文書・同意書及び同意撤回書は施設研究責任医師が作成する。ただし、研究責任者が見
本として作成した説明文書・同意書を修正して用いてもよい。また、作成した説明文書・同意
書は研究開始前に所属する医療機関の倫理審査委員会に提出し、その承認を得る。
説明文書には、少なくとも以下の事項が含まれていなければならない。ただし、患者を意図
的に誘導するような記載をしてはならない。
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
研究的要素を伴うこと
研究の目的
研究の方法
患者の研究への参加予定期間
研究に参加する予定の患者数
予期される臨床上の利益及び危険性又は不便
患者に対する他の治療方法の有無及びその治療方法に関して予想される重要な利益及び
危険性
研究に関連する健康被害が発生した場合に患者が受けることのできる補償及び治療
研究への参加は患者の自由意思によるものであり、患者(又はその代諾者)は、患者の
研究への参加を随時拒否又は撤回することができること。また、拒否・撤回によって患
者が不利な扱いを受けたり、研究に参加しない場合に受けるべき利益を失ったりするこ
とはないこと。
研究への参加の継続について患者(又はその代諾者)の意思に影響を与える可能性のあ
る情報が得られた場合には速やかに患者(又はその代諾者)に伝えられること。
研究への参加を中止させる場合の条件又は理由
倫理審査委員会及び規制当局が原医療記録を閲覧できること。その際,患者の秘密は保
全されること。また,同意書に患者(又はその代諾者)が記名捺印又は署名することに
よって閲覧を認めたことになること。
研究の結果が公表される場合であっても、患者の秘密は保全されること。
患者が費用負担する場合にはその内容
研究責任医師又は研究分担医師の氏名,職名,連絡先
患者が研究及び患者の権利に関してさらに情報が欲しい場合又は研究に関連する健康被
害が生じた場合に照会すべき又は連絡をとるべき実施医療機関の相談窓口
患者が守るべき事項
研究の成果により特許権等が生み出される可能性があること及び特許権等が生み出され
た場合の帰属先
研究に係る資金源,起こりうる利害の衝突及び研究者等の関連組織との関わり
説明文書作成日,版
同意書には,以下の事項を含まなければならない。
1) 臨床研究名
2) 説明文書作成日、版
3) 説明日、担当医師の記名捺印もしくは署名欄
4) 同意日、患者の記名捺印もしくは署名欄
5) 説明の内容を理解し、研究に参加することに同意する旨の記述
6) 実施医療機関名
35
GHSG-SCT1101
同意撤回書には、以下の事項を含まなければならない。
1) 臨床研究名
2) 担当医師の記名捺印もしくは署名欄
3) 同意撤回日、患者の記名捺印もしくは署名欄
4) 研究参加への同意を撤回する旨の記述
5) 実施医療機関名
13.3. 説明文書・同意書の改訂
研究開始後に研究責任医師が患者の同意に関連する新たな知見を得、説明文書・同意書の改
訂が必要と判断した場合には、それを改訂する。患者の同意に関連する新たな知見とは、例え
ば当該治療法等に関連する新たな有害事象の情報、あるいは当該疾患に係る新治療法等の開発
に関する情報などを指す。なお、改訂の内容を重大と判断する場合は所属する医療機関の倫理
審査委員会に提出し、その承認を得る。
13.4. 個人情報の保護
登録患者の氏名は参加施設からデータセンターへ知らされることはない。登録患者の同定や
照会は、登録時に発行される登録番号、患者イニシャル、生年月日、カルテ番号を用いて行わ
れる。患者名など、第三者が当該施設の職員やデータベースへの不正アクセスを介さずに直接
患者を識別できる情報が、データセンターのデータベースに登録されることはない。カルテ番
号を用いている以上、個人情報漏洩の危険は常に存在するが、逆にカルテ番号を用いない場合、
患者の同定が完全に施設側の個人情報管理に依存することになり、追跡が長期に渡り、かつ二
次がん等の付随研究による調査も有り得るがんの多施設共同臨床研究においては、施設の事情
により患者の同定が不可能となる危険も無視できない。以上より、最小限の識別情報としてカ
ルテ番号を用いるが、すべての研究者は、こうしたリスクを踏まえた上で、個人情報保護のた
め最大限の努力を払う。
36
GHSG-SCT1101
14. 効果・安全性評価委員会
14.1. 効果・安全性評価委員会による審議
効果・安全性評価委員会は、下記の項目と頻度で定期的に審議を行う。また、効果・安全性
評価委員会は、研究責任者からの依頼があった場合、もしくは自らが必要と判断した場合、臨
時で審議を行うことができる。委員会は、審議内容の重要度に応じて委員会の招集、稟議、電
話・メール等による意見の聴取などの形式で実施する。
14.1.1. 定期委員会
研究責任者は、一年毎の臨床研究の進捗状況を、効果・安全性評価委員会に報告する。
14.1.2. 臨時審議
以下の場合には臨時で審議を行う。
① 本研究の進捗状況に問題が生じたとき。
② 本研究期間中に発現した重篤な有害事象のうち、審議が必要と判断したとき。
③ 類似治療、その他の研究報告等からの新たな重大情報報告があったとき
④ その他、研究責任者、効果・安全性評価委員が必要と判断したとき
14.2. 効果・安全性評価委員会の審議内容
効果・安全性評価委員会は以下の事項について審議を行う。
14.2.1.
①
②
③
進捗状況報告
本研究から得られた新たな重要な情報が、本研究全体の継続等に与える影響
本研究の進捗状況に関する評価
有害事象の発現率が当初の予測を大幅に上回る場合、その原因とされる事項の評価
14.2.2. 重篤な有害事象発生時
① 類似治療,その他の研究報告等からの新たな重大情報が得られた場合、その情報が本
研究全体の継続等に与える影響
② 臨床研究実施計画書の変更、又は倫理審査委員会による審査の必要性
14.3. 効果・安全性評価委員会による勧告
勧告すべき事項が提案された場合、審議に参加した全委員の合意が得られたときには、その
内容と理由を研究責任者に勧告する。審議に参加した全委員の合意が得られないときには、多
数派の意見と少数派の意見を併記した上で勧告を行う。
37
GHSG-SCT1101
15. プロトコール変更
15.1. プロトコールの内容変更の区分
プロトコール内容変更の際には、変更内容の実行に先だち、研究責任者の承認を得なければ
ならない。プロトコール内容の変更については、その内容に応じて改正・改訂の 2 種類に分け
て取り扱う。また、プロトコール内容の変更に該当しない補足説明の追加をメモランダムとし
て区別する。定義と取り扱いは下記のとおり。
① 改正(Amendment)
研究に参加する患者の危険(risk)を増大させる可能性のある、または研究の主要評価
項目に関連するプロトコールの部分的変更。
② 改訂(Revision)
研究に参加する患者の危険を増大させる可能性がなく、かつ研究の主要評価項目に関
連しないプロトコールの変更。
③ メモランダム/覚え書き(Memorandom)
プロトコール内容の変更ではなく、文面の解釈上のバラツキを減らしたり、特に注意
を喚起する等の目的で、研究責任者/研究事務局から研究の関係者に配布するプロトコー
ルの補足説明。書式は問わない。
15.2. プロトコール改正/改訂時の施設内での承認
研究中に研究責任者の承認を得て本研究実施計画書または患者への説明文書の改正がなされ
た場合は、改正された研究実施計画書および説明文書が各施設内における倫理委員会等で承認
されなければならない。内容変更が改正ではなく改訂の場合には、各施設の倫理委員会等の審
査承認を要するか否かは各施設の取り決めに従う。
38
GHSG-SCT1101
16. 研究の終了と早期中止
16.1. 研究の終了
一斉調査の終了及びデータの固定をもって研究の終了とする。研究責任者は、研究が終了し
たことを施設研究責任医師及び効果・安全性評価委員に報告する。報告を受けた施設研究責任
医師は、医療機関の長および医療機関内の関連部門にその旨を報告する。
16.2. 研究の早期中止
以下の場合に研究を早期中止する。
① 観察された有害事象により、プロトコール治療の安全性に問題があると判定された場合。
② 論文や学会発表など本臨床研究以外の情報に基づき、プロトコール治療の安全性に問題
があると判定された場合、または研究継続の意義がなくなったと判断された場合。
③ 症例登録の遅れや、プロトコール逸脱の頻発などの理由により、本研究の完遂が困難と
判断された場合。
16.3. 研究の一時中止規準
本研究では、生着不全、移植後 60 日以内の移植関連毒性や早期の腫瘍増殖・再発による死亡
の可能性が高いことから、生着不全、移植後 60 日までの grade 4 以上の非血液毒性・早期死亡
は急送報告するものとしている。
生着不全が登録症例の 1/3 を越える場合には、本研究を一時中止して効果安全性評価委員会
に、本プロトコールの再検討を諮問することとする。また、累積評価可能症例中における生着
不全以外の当該有害事象(移植後 60 日までの grade 4 以上の非血液毒性・早期死亡)の発生頻
度の二項分布に基づく信頼区間の下限が 20%以上となった場合を以下の表に示す。安全性に関
して以下の不成功数をおおよその目安として本研究を一旦中断して効果安全性評価委員会に諮
問することとする。
全患者数
試験継続
可能
患者数
試験中止
とする
患者数
全患者数
試験継続
可能
患者数
試験中止
とする
患者数
全患者数
試験継続
可能
患者数
試験中止
とする
患者数
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
0
2
4
6
3
4
5
6
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
8
11
13
-
7
8
9
-
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
16
18
21
23
10
11
12
13
16.4. 研究の早期中止決定の手順
研究責任者は、
「14. 効果・安全性評価委員会」の記載に従い、効果・安全性評価委員会の開
催を依頼し提言を受ける。
研究責任者はその提言を踏まえ、早期中止の決定を行った場合は、その理由及び以後の対応
を直ちに施設研究責任医師、データセンター及び効果・安全性評価委員に連絡する。
連絡を受けた施設研究責任医師は、速やかに患者に早期中止及びその理由を伝え、患者に対
する適切な処置を行い、加えて施設研究責任医師は、実施医療機関の長及び医療機関内の関連
部門にその旨を報告する。
39
GHSG-SCT1101
17. 記録の保存
本研究の実施に係る記録(文書及び電子記録)は、研究の最終報告書作成後 10 年間保存する。
データセンターでは、始めの 3 年間は保存し、その後、研究責任者が期間経過まで保存する。
参加施設では、患者の同意に関する記録、倫理審査委員会の記録等、医療機関において作成され
た記録文書については、当該医療機関の長が定めた保管責任者が適切に保管する。
保存すべき記録は,次の通りである。
記録の種類
研究責任者
研究実施計画書/説明・同意文書
○
施設登録用紙・倫理審査委員会承認書
施設登録完了連絡書
症例登録票
症例報告書・データ照会票
重篤な有害事象に関する報告書
効果・安全性評価委員会に関する記録
最終解析データ
総括報告書
研究終了/中止連絡書
最終報告書(論文)
○
○
○(写)
○
○
○(写)
○
○
○
データセンター
○(写)
○(写)
○
○
○(写)
○(写)
○
○(写)
○(写)
○(写)
18. 研究の費用負担
18.1. 財政上の関係
本研究は,岐阜大学医学部血液病態学(第一内科学)研究費(奨学寄付金)により実施され
る。
18.2. 研究治療に関する費用
本研究は、通常の健康保険の範囲内で行われ、臨床研究期間中の観察・検査,使用薬剤等は
患者の健康保険が適用される。
なお、抗 HLA 抗体検査、キメリズム検査(全細胞中 STR-PCR 法、T 細胞分画 STR-PCR 法)
および GCSF-combined AraC 療法に使用される Filgrastim の実施費用は岐阜大学医学部血液病
態学(第一内科学)研究費(奨学寄付金)より支払われる。
18.3. 健康被害に対する補償
本研究は,現在までの医学的知見と被験者の疾患の状態を鑑み,被験者にとって有用な治療
法であると判断されて実施される。現時点ではこの治療法は確立されていないことから,本研
究に関連した死亡者を含む健康被害はやむをえず発生することが予測される。通常,健康被害
に対する治療費等の補償金は医薬品副作用被害救済制度に基づいて支払われるが,抗がん剤,
免疫抑制剤などの薬剤は,適応内・適応外の如何に関わらず当該制度対象外医薬品のため,本
研究に起因した健康被害に対する補償金は支払われない。
18.4. 利益相反関係
本研究は、厚生労働科学研究における利益相反(Confilict of Interest:COI)の管理に関する指
針(平成 20 年 3 月 31 日科発第 0331001 号厚生科学課長決定)に基づいて、患者が不当な不利
益を被らないことを、まず第一に考え、インフォームド・コンセント等に十分留意した上で、
研究者・企業間の利益相反について、透明性の確保を基本として、科学的な客観性を保証する
ような適正な管理の下で実施されるものとする。
なお、本研究の研究責任者、及び研究代表者は、研究の遂行にあたって、特別な利益相反状
態にはない。
40
GHSG-SCT1101
19. 研究結果の発表
本研究開始時に、医学雑誌編集者国際委員会(Internatinal Committee of Medical Journal
Editors:ICMJE)の勧告に基づいて、本研究の登録を行う。研究成果については、本研究最終解析
終了後に GHSG の総意に基づき学会および論文等で対外発表を行う。
First author は原則的に最も多くの症例登録を行った施設研究責任医師、last auhor は研究代表
者とするが、GHSG 内の合意により決定を行う。なお、共同研究として報告するまで各施設では
本研究の研究目的に関するデータを公表しないこととするが、他の知見に関する症例報告や研究
報告は差し支えないものとする。本研究から派生する副次的な研究に関わる発表については、研
究アイデアの発案者を筆頭著者とする。論文発表後であれば、総説や講演にデータの一部を利用
できるが、必ず原著を引用する。研究成果を岐阜血液研究グループ Gifu Hematology Study Group
(GHSG)として対外発表する際は、事前に GHSG 事務局に報告することとする。
41
GHSG-SCT1101
20. 研究組織
20.1. 研究代表者
岐阜大学医学部付属病院 第一内科
e-mail:[email protected]
森脇久隆
20.2. 研究責任者
Gifu Hematology Study Group (GHSG) 代表幹事
岐阜大学医学部付属病院 第一内科
e-mail:[email protected]
20.3. プロトコール作成委員
岐阜大学医学部付属病院 第一内科
岐阜大学医学部付属病院 第一内科
岐阜市民病院 血液内科
岐阜赤十字病院 血液内科
鶴見 寿
笠原
兼村
福野
澤田
20.4. 生物統計担当
岐阜大学医学部付属病院 免疫病理学教室
岐阜大学医学部付属病院 第一内科
千嗣
信宏
賢二
道夫
後藤 尚絵
原 武志
20.5. 効果安全性評価委員
岐阜総合医療センター 血液内科
一宮市立木曽川市民病院 血液内科
山田 俊樹
吉川 武志
20.6. 研究事務局
岐阜大学医学部付属病院 血液感染症内科
〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1-1
TEL:058-230-6308 FAX:058-230-6310
兼村信宏 e-mail:[email protected]
20.7. データセンター
岐阜大学医学部付属病院 血液感染症内科
〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1-1
TEL:058-230-6308 FAX:058-230-6310
中村信彦 e-mail:[email protected]
20.8. 研究支援組織
岐阜大学医学部第一内科
20.9. 研究実施予定施設
岐阜大学医学部附属病院 血液・感染症内科
岐阜市民病院・血液内科
岐阜赤十字病院 血液内科
42
GHSG-SCT1101
21. 参考文献
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ドライン GVHD; 2008.
45
GHSG-SCT1101
22. 付録
22.1. 参加施設登録用紙
FAX:058-230-6310
GHSG-SCT1101
データセンター行き
造血器疾患に対する、リン酸フルダラビン、大量シタラビ
ンとシクロフォスファミドによる移植前治療を用いた
造血幹細胞移植の安全性と有効性の検討
- GHSG SCT1101 –
参加施設登録用紙
本研究の実施計画書が、施設の倫理審査委員会で承認されました、承認結果報告書
のコピーを FAX いたします。
FAX 送付文書(下記の
□ にチェックください。
)
□ 「造血器疾患に対する、リン酸フルダラビン、大量シタラビンとシクロフォ
スファミドによる移植前治療を用いた造血幹細胞移植の安全性と有効性
の検討」承認文書
施設名
送付者名
FAX
e-mail
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47
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22.2. 登録票
48
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49
GHSG-SCT1101
22.3. AE/AR/ADR急送一次報告書
FAX 送付先:GHSG-SCT1101 研究事務局 FAX:058-230-6310
電話: 058-230-6308
GHSG-SCT1101
AE/AR/ADR 急送一次報告書(72 時間以内)
研究責任者への報告日:20
施設名:
連絡先:FAX:
Ⅰ.症例に関する情報
症例番号:
年/
、
月/
日
報告書記入者:
TEL:
年齢:
才、
性別: □ M / □ F
Ⅱ.有害事象の転帰(有害事象発生年月日:20
年/
月/
日)
□ 生着不全
□ プロトコール治療中及び移植日から 60 日以内に発生したすべての死亡
□ 治療に関連して発生した重篤で、予期していない grade 4
□ その他
有害事象の概要(有害事象の具体的内容、関連する治療歴や検査データを含む)
Ⅲ.有害事象と因果関係が疑われる治療
□ 薬物療法、
□ 放射線療法、
□ 外科的治療、
□ その他の治療
薬剤名:
投与量/日:
投与方法:
薬剤名:
投与量/日:
投与方法:
薬剤名:
投与量/日:
投与方法:
Ⅳ.因果関係についての報告者への評価
□ definitely
明確に
□ probably
多分、十中八九は
□ possibly
ありそうな
□ unlikely
ありそうにない
□ not related(unrelated) 関係ない
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
Ⅴ.研究責任者受領記録
受領日:20
年/
月/
日
署名:
50
GHSG-SCT1101
22.4. AE/AR/ADR報告書
FAX 送付先:GHSG-SCT1101 研究事務局
FAX:058-230-6310
電話: 058-230-6308
GHSG-SCT1101 AE/AR/ADR 報告書
□ 急送二次(7 日以内)
、
□ 急送三次(15 日以内)、
研究責任者への報告日:20
施設名:
連絡先:FAX:
Ⅰ.症例に関する情報
症例番号:
年/
、
□ 通常(15 日以内)、
□ 追加報告
月/
日
報告書記入者:
TEL:
年齢:
才、
性別: □ M / □ F
Ⅱ.有害事象の転帰(有害事象発生年月日:20
年/
月/
日)
□ 生着不全
□ 死亡: 移植日より □ 60 日以内
□ 61 日以降
□ 生命を脅かすもの: □ 予期していないもの
□ 予期されるもの
□ 予期していない grade 2,3 の毒性
□ 永続的または顕著な障害/機能不全
□ その他
Ⅲ.有害事象の内容と因果関係
AE/AD/ADR の内容
Grade
因果関係が疑われる
治療法・薬物
因果関係の
程度*
発生時期
(何コース目)
転帰
(*)因果関係の程度:definitely(明確に)、probably(多分、十中八九は)、possibly(ありそうな)、
unlikely(ありそうにない)、not related(unrelated)(関係ない)
Ⅳ.症例報告の詳細(別紙添付
枚)JCOG ガイドラインを参考にして別紙(A4 版)記載し報告書に添付する。
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
Ⅴ.研究責任者受領記録
1) 受領日:20
年/
月/
日 署名:
2) 有害事象への研究責任者としての対応
参加施設への通知年月日
:20
症例登録の一時中止(事務局への連絡)年月日:20
効果・安全性評価委員会への審査依頼年月日 :20
年/
年/
年/
月/
月/
月/
日
日
日
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
Ⅳ.効果・安全性評価委員受領記録
受領日:20
年/
月/
日
署名:
51
GHSG-SCT1101
22.5. 移植前治療による毒性のgrading
移植後、以下のスケールを用いて前処置による毒性を分類する。
Grade
有害事象
心臓
膀胱
1
2
3
治療不要の心電図異常
中等度心電図異常(治療を要し反応する、
重症の心電図異常、心不全
臨床症状のない胸写上の心拡大
治療不要だが持続モニターを要する)
(治療に対する反応がない、又は不十分)
ジギタリス、利尿剤に反応するうっ血性心不全
心電図でボルテージが 50%以上低下
最終化学療法2日以内の顕微鏡的血尿
肉眼的血尿
明らかな出血を伴う出血性膀胱炎
(膀胱炎の症状なく、感染症が除外できる)
(感染症ではない最終化学療法 7 日以内)
(硬化剤注入、腎瘻、他の外科的手技を要する)
最終化学療法2日以内の血尿
(膀胱炎の症状あり、感染症が除外できる)
腎臓
移植前より2倍以下のクレアチニンの上昇
移植前より2倍より多いのクレアチニンの上昇
透析を必要とする
透析を必要としない
肺
胸写異常のない呼吸困難
広範な部分的浸潤影、中等度の間質影
間質性変化
胸写上の限局的浸潤影、軽度の間質影
(感染症、うっ血性心不全を除外 )
(人工呼吸管理、 51%以上の酸素吸入必要)
(感染症、うっ血性心不全を除外 )
PaO2 の 11%以上の低下
(感染症、うっ血性心不全を除外 )
(人工呼吸管理、 51%以上の酸素吸入不要)
(感染症、うっ血性心不全を除外 )
軽度の肝機能障害
bilirubin
肝臓
≦2mg/dl, 6mg/dl≧
非心原性体重増加 <2.5%, 5%>
GOT が治療前値より増加
中等度の肝機能障害
bilirubin
<6mg/dl, 20mg/dl>
GOT が治療前値より増加
<2x, 5x>
重篤な肝機能障害
Bilirubin
<5x
≦20mg/dl
肝性脳症
100ml より多い腹水
呼吸を障害する腹水
非心原性体重増加 < 5%
傾眠
中枢神経
容易に覚醒し、覚醒後は見当識あり
覚醒後も混乱を伴う傾眠
痙攣、昏睡
意識消失を伴わない中枢神経症状
(薬剤、出血、CNS 感染症によらない)
(薬剤、出血、CNS 感染症によらない)
口内炎
疼痛、潰瘍
疼痛、潰瘍
重篤な潰瘍、粘膜炎
麻薬の持続投与を要さない
麻薬の持続投与を要する
予防的気管内挿管を要する、
感染症によらない連日の水様性下痢
感染症によらない連日の水様性下痢 < 2000ml
感染症によらないイレウス
<500ml, 2000ml>
感染症によらず心血管系に影響ない肉眼的な血便
胃管もしくは手術が必要
感染症によらないサブイレウス
ただし意識消失なし
出血性腸炎
心血管系に影響し輸血が必要
挿管の有無を問わず誤嚥性肺炎
消化管
致死的合併症は grade4
Bearman S,Appelbaum FR,Buckner C,et al.
Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation.
J Clin Oncol 1988;6:1562-68.
52
69
71
73
77
79
53
1.209 1.241 1.272 1.302 1.331 1.359 1.387 1.414 1.441 1.466 1.492 1.516 1.541 1.564 1.588 1.611 1.633 1.655 1.677 1.698 1.719 1.740 1.761 1.781
1.219 1.251 1.282 1.313 1.342 1.371 1.399 1.426 1.453 1.479 1.504 1.529 1.553 1.577 1.601 1.624 1.647 1.669 1.691 1.713 1.734 1.755 1.775 1.796
1.229 1.261 1.293 1.323 1.353 1.382 1.410 1.438 1.464 1.491 1.516 1.542 1.566 1.590 1.614 1.637 1.660 1.683 1.705 1.727 1.748 1.769 1.790 1.810
1.334 1.364 1.393 1.422 1.449 1.476 1.503 1.529 1.554 1.579 1.603 1.627 1.651 1.674 1.696 1.719 1.741 1.762 1.784 1.804 1.825
1.345 1.375 1.404 1.433 1.461 1.488 1.515 1.541 1.567 1.592 1.616 1.640 1.664 1.687 1.710 1.732 1.755 1.776 1.798 1.819 1.840
1.355 1.386 1.415 1.444 1.473 1.500 1.527 1.553 1.579 1.604 1.629 1.653 1.677 1.701 1.724 1.746 1.769 1.790 1.812 1.833 1.854
1.427 1.456 1.484 1.512 1.539 1.565 1.591 1.617 1.642 1.666 1.690 1.714 1.737 1.760 1.782 1.804 1.826 1.848 1.869
1.438 1.467 1.496 1.523 1.551 1.577 1.604 1.629 1.654 1.679 1.703 1.727 1.750 1.774 1.796 1.818 1.840 1.862 1.883
1.507 1.535 1.563 1.590 1.616 1.642 1.667 1.692 1.716 1.740 1.764 1.787 1.810 1.832 1.854 1.876 1.898
1.518 1.547 1.574 1.602 1.628 1.654 1.680 1.705 1.729 1.753 1.777 1.801 1.824 1.846 1.869 1.890 1.912
1.558 1.586 1.614 1.640 1.667 1.692 1.717 1.742 1.767 1.791 1.814 1.837 1.860 1.882 1.905 1.926
1.625 1.652 1.679 1.705 1.730 1.755 1.780 1.804 1.827 1.851 1.874 1.896 1.919 1.941
1.637 1.665 1.691 1.717 1.743 1.768 1.793 1.817 1.841 1.864 1.887 1.910 1.933 1.955
1.703 1.730 1.755 1.781 1.806 1.830 1.854 1.878 1.901 1.924 1.947 1.969
161
163
165
167
169
171
173
175
177
179
181
183
185
(栄養学雑誌第28巻第6号より転記)
1.199 1.230 1.261 1.291 1.320 1.348 1.376 1.402 1.429 1.454 1.479 1.504 1.528 1.551 1.574 1.597 1.619 1.641 1.663 1.684 1.705 1.726 1.746 1.766
159
1.188 1.220 1.250 1.280 1.309 1.337 1.364 1.390 1.416 1.442 1.467 1.491 1.515 1.538 1.561 1.584 1.606 1.628 1.649 1.670 1.691 1.711 1.731 1.751
75
157
155
1.146 1.178 1.209 1.240 1.269 1.297 1.325 1.352 1.379 1.404 1.429 1.454 1.478 1.502 1.525 1.548 1.570 1.592 1.614 1.635 1.656 1.676
67
153
65
1.136 1.168 1.199 1.229 1.258 1.286 1.314 1.340 1.367 1.392 1.417 1.441 1.465 1.489 1.512 1.534 1.556 1.578 1.600 1.621 1.641 1.662
63
1.126 1.158 1.188 1.218 1.247 1.275 1.302 1.329 1.355 1.380 1.405 1.429 1.452 1.476 1.498 1.521 1.543 1.564 1.585 1.606 1.627 1.647
61
151
59
1.116 1.147 1.178 1.207 1.236 1.263 1.290 1.317 1.342 1.368 1.392 1.416 1.440 1.463 1.485 1.507 1.529 1.550 1.571 1.592 1.612 1.632
57
149
55
1.106 1.137 1.167 1.196 1.225 1.252 1.279 1.305 1.330 1.355 1.379 1.403 1.426 1.449 1.472 1.494 1.515 1.536 1.557 1.578 1.598 1.618
53
147
51
145
49
1.096 1.127 1.156 1.185 1.213 1.241 1.267 1.293 1.318 1.343 1.367 1.390 1.413
47
1.086 1.116 1.146 1.174 1.202 1.229 1.255 1.281 1.306 1.330 1.354 1.377 1.400
45
143
43
1.075 1.106 1.135 1.163 1.191 1.217 1.243 1.269 1.294 1.318 1.341 1.364 1.387
41
141
39
1.065 1.095 1.124 1.152 1.179 1.206 1.232 1.257 1.281 1.305 1.329 1.351 1.374
37
139
35
137
33
2
×88.83 より求む(A:体表面積cm 、W:体重kg、H:身長cm)
1.055 1.084 1.113 1.141 1.168 1.194 1.220 1.245 1.269 1.292 1.316 1.338 1.360
31
0.663
×H
135
身長cm
体重kg
0.444
(単位m ) A=W
2
体 表 面 積 算 出 表
GHSG-SCT1101
22.6. 体表面積算出表
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