平成28年度第1回千葉⼤学薬剤師卒後教育研修講座 2016.4.16 妊婦・授乳婦の薬物療法〜限られた情報でどこまで攻められるか？〜共⽴習志野台病院薬剤科鈴⽊典⼦妊娠中・授乳中に服⽤しても⼤丈夫ですか？薬剤師はこの質問に対し、Yes or No でいつも答えることが本当に正しいのでしょうか？妊婦授乳婦薬物療法を攻める！ ① 添付⽂書が「禁忌」になっているか？ ② 薬が本当に治療に必要か？ ③ 薬の胎児・哺乳児への影響は？ ①添付⽂書が「禁忌」になっているか？ ●「禁忌」ならば投与してはいけないのか？ ●添付⽂書の「禁忌」の理由は何か？「禁忌」は投与してはいけないのか？添付⽂書上の妊婦に対して使⽤禁忌と読み取れる医薬品の多くは、胎児への有害作⽤がヒトで証明されている医薬品ではなく、・動物実験で⽰唆されるもののヒトでは胎児有害作⽤が否定的な医薬品・より安全性が⾼いと確認されている代替医薬品の選択肢がある医薬品・製造業者または輸⼊業者が妊婦に投与される必要がないと判断しただけの医薬品等が含まれている。妊婦⾃⾝の健康維持のために必須である医薬品や、胎児への有害作⽤の可能性はあるものの特定の状況下ではそれを上回る⺟体への利益が考えられる医薬品についてはインフォームドコンセントを得て投与すべき！「産婦⼈科診療ガイドライン産科編2014」産婦⼈科学会刊⾏ガイドライン学会HPより閲覧可学会HPより閲覧可添付⽂書上、いわゆる有益性投与の医薬品のうち、妊娠中の投与に際して胎児・新⽣児に対して注意が必要な医薬品は？医薬品注意が必要な点チアマゾール（抗甲状腺薬）催奇形性パロキセチン（SSRI）催奇形性、中⽌による⺟体疾患への影響添付⽂書上いわゆる有益性投与の抗てんかん薬催奇形性、新⽣児離脱症候群添付⽂書上いわゆる有益性投与の精神神経⽤薬新⽣児離脱症候群添付⽂書上いわゆる有益性投与の⾮ステロイド系抗炎症薬妊娠後期の胎児毒性（動脈管早期閉鎖）アテノロール（降圧薬・抗不整脈薬）胎児機能不全、新⽣児β遮断症状アミオダロン（抗不整脈薬）胎児甲状腺機能低下・甲状腺腫ジソピラミド（抗不整脈薬）妊娠後期の⼦宮収縮作⽤添付⽂書上いわゆる有益性投与の抗悪性腫瘍薬催奇形性をはじめ情報が少ない「産婦⼈科診療ガイドライン産科編2014」いわゆる禁忌の医薬品のうち、妊娠初期に妊娠と知らずに服⽤・投与された場合（偶発的な使⽤）でも、臨床的に有意な胎児リスクの上昇はないと判断して良い医薬品は？医薬品名<⼀般名> 分類アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス⽔和物免疫抑制薬オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン等ニューキノロン系抗菌薬スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST合剤）抗菌薬イトラコナゾール、ミコナゾール抗真菌薬ヒドロキシジン塩酸塩抗ヒスタミン薬ニフェジピン、アムロジピンベシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩（経⼝錠）降圧薬インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、メロキシカム NSAIDS ハロペリドール、ブロムペリドールブチロフェノン系抗精神病薬メトホルミン塩酸塩ＢＧ系⾎糖降下薬グリベンクラミドスルホニルウレア系⾎糖降下薬ドンペリドン制吐薬オキサトミド、トラニラスト、ペミロラストカリウム抗アレルギー薬センナ、センノシド緩下薬⾵疹ワクチン、⽔痘ワクチン、おたふくワクチン、⿇疹ワクリイン⽣ワクチン⼥性ホルモン、クロミフェン、低⽤量ピル「産婦⼈科診療ガイドライン産科編2014」妊娠⾼⾎圧症候群（PIH）の重篤な合併症  ⼦癇、脳出⾎  肺⽔腫  肝機能障害、HELLP症候群  腎機能障害  常位胎盤早期剥離、胎児機能不全、⼦宮内発育不全（FGR）など治療の基本は「ターミネーション（妊娠の中断）」児が未熟の場合は安静、⾷事・薬物療法などで妊娠を継続し、適切な分娩時期を判断する。⾼⾎圧治療ガイドライン2014 妊娠中に使⽤できる降圧薬急激な降圧は胎児機能不全、胎盤早期剥離を招くため、胎児のモニタリングが必要分類⼀般名中枢性交感神経抑制薬メチルドパ⾎管拡張薬ヒドララジン備考ヒドララジン（注）Ｃａ拮抗薬徐放性ニフェジピン妊娠20週以降 2011年に妊婦禁忌薬削除ニカルジピン（注） α・β遮断薬ラベタロール 2011年に妊婦禁忌薬削除喘息合併妊婦に禁忌＊ACE阻害薬、ARBは胎児発育不全、⽺⽔過少などの危険を⾼めるので使⽤しない。「産婦⼈科診療ガイドライン産科編2014」より改変授乳中に使⽤できる降圧薬⾼⾎圧治療ガイドライン2014 妊婦授乳婦禁忌の薬が処⽅されたら・・・患者に医師、薬剤師またはその他のスタッフから、何か説明を受けていないか確認すること。「禁忌だから赤ちゃんに危険」「禁忌なので何かあったら責任が取れません」「リスクの程度は ●●ですが、あなたにとって必要な薬だからきちんと服用しましょう。（同意）」 ②薬が本当に治療に必要か？ ●妊婦、授乳婦が治療をする必要があるか？ ●病態が児に影響を及ぼすことがあるか？ Studies on Major and Cardiac Malformations in Newborns Exposed to Sertraline During Pregnancy Study(Author,Year,N ationality Design Exposure/ Cases Controls Main Results(95%CI) Kallen et al (2007) Sweden Record‐linkage study Infants exposed to sertraline in early pregnancy (90％＜ 12weeks) (n=1906) Overall population of infants in the Swdeish healthy regi stries (n=873876) Congenital malformations : OR 0.78(0.61‐1) Cardiac malformations : OR 0.76(0.47‐1.23) Pedersen et al (2009) Denmark Record‐linkage study Infants from mothers with ≧2 prescriptions of sertraline from 28 days before to 112 days after conception (n=259) Infants from mothers not exposed to SSRIs (n=493113) Major malformations : OR 1.51(0.84‐2.69) Cardiac malformations : OR 2.36(0.97‐5.72) Septal heart defects: OR 3.25(1.21‐8.75) Reis et al (2010) Sweden Record‐linkage study Mothers exposed to sertraline in early pregnancy (n=3297) Overall population of mothers in the Swedish healthy registries (n=1062190) Relatively severe malformations: OR 0.99 (0.8‐1.21) Any cardiovascular defect : OR 0.74(0.50‐1.09) Tuccori Marco et al. Postgraduate Medicine 122 (4) :49‐65,2010より抜粋 Risk of Cardiac Malformation in Infants , According to Maternal Exposure to Antidepressants Krista F. Huybrechts, et al . N Engl J Med ,370:2397-407,2014 ※ Sertraline と⼼室中核⽋損症の関連 OR:1.04（95%CI:0.76〜1.41） SSRIの使⽤による胎児への影響の可能性  先天奇形全体と⼼奇形のリスク？  新⽣児不適応症候群（新⽣児薬物離脱症候群）？  新⽣児遷延性肺⾼⾎圧症（PPHN）？  流産、死産、胎児発育不全（FGR）、早産？  ⻑期的な神経発達への影響？うつ病は妊娠中に再発しやすい Cohen LS,et al,JAMA ,295:499-507,2006 うつ病は早産のリスクと関連する Li D,et al,Hum Reprod,24:146-153,2009 妊娠中の喘息発作は低出⽣体重児出産のリスクと関連する喘息発作あり喘息発作なし Murphy VE et al,Thorax,61:169-176,2006 ③薬の胎児・哺乳児への影響は？ ●薬物動態も考える ●『量』も考えるなぜモーラス®は妊婦禁忌なのか？⾎中に⼊る薬物量をきちんと評価すること薬物が胎児、哺乳児に到達するまで ≪胎児≫ ≪哺乳児≫ ① ⺟服⽤ ① ⺟服⽤ ② ⺟吸収 ② ⺟吸収 ③ ⺟初回通過効果 ③ ⺟初回通過効果 ④ ⺟循環⾎液 ④ ⺟循環⾎液 ⑤ ⺟乳移⾏・・・・・M/P⽐ ⑥ 哺乳児服⽤ ⑦ 哺乳児吸収 ⑧ 哺乳児初回通過効果 ⑨ 哺乳児循環⾎液 ⑤ 胎盤通過 ⑥ 胎児へ哺乳児の薬剤暴露の指標相対的乳児服⽤量(RID) < 10％で⽐較的安全に授乳できる⺟乳を介する薬の⽤量（哺乳児の服⽤量）（mg/kg/⽇） RID ＝⺟の服⽤量（mg/kg/⽇） (哺乳児の治療量）妊婦の薬物療法の基本  奇形リスク3％、流産リスク15％が平等に存在すること  ⾃然発⽣率が薬剤を服⽤することによりどのように変化するのか、疫学研究等を評価した結果を伝える。  奇形発⽣率の上昇が臨床上意味があるか？・リスクが2-3倍・奇形発⽣率＝＝ 90％は何もない可能性 1/700 → 3/700 正常児を得る確率  「全か無か」の時期 699/700 → 697/700 All or None：受精後2週間（妊娠3週6⽇まで）妊婦の薬物療法の評価疫学研究の情報を元に評価疫学研究＋⻁の⾨病院の経験を元に評価抗アレルギー薬「エピナスチン」を考える 総合評価：空欄（「安全」と記載なし） 疫学研究なし 薬剤危険度：1点 情報量：+ 妊婦への疫学研究：なし ⻁の⾨相談事例：絶対過敏期に服⽤した59例と、相対過敏期に服⽤した4例は奇形などない健常児を出産同じ薬理作⽤が胎児にどのような影響を与えるか？ The safety of cetirizine during pregnancy A prospective observational cohort study ●Berlin teratology information center from 1992 until 2006 C.Weber-Schoendorfer et,al:Reprod Toxicol,26(1):19-23,2008 第2世代抗アレルギー薬の疫学研究 ※テルフェナジンでの奇形率の上昇なしの報告あり同じ薬効でも胎児への影響が異なる薬剤 ●妊娠初期に投与されたチアマゾール（MMI）の妊娠結果に与える影響に関する前向き研究 (POEM study)の中間報告 ≪5例の内訳≫ ①臍腸瘻+臍帯ヘルニア ②臍腸管遺残症 ③メッケル憩室穿孔+臍帯ヘルニア ④臍腸瘻+臍帯ヘルニア ⑤臍腸管遺残症+頭皮欠損各種抗てんかん薬の先天奇形発⽣率（メタ解析）バルプロ酸を服用しても90％は健常児を得るのではないか？ Meador K et al:Epilepsy Reserch(2008)81,1-13 抗てんかん薬の奇形発⽣率 Hernandez-Diaz S, et al.Neurology,78:1692-1699,2012 抗てんかん薬の奇形発⽣率 RID（％） 9.2~ 18.3 3.4~ 7.8 24.5 3.8~ 5.9 0.6~ 7.7 0.99 ~5.6 24 Hale著 2014 LactMedに書かれていること 1. Summary of Use during Lactation：要約 2. Drug Levels（Maternal Levels / Infant Levels）：薬物動態（⺟、哺乳児） ⇒RIDが書かれている ○% of the maternal serum level ○% of the weight-adjusted dosage 3. Effects in Breastfed Infants：乳児への影響 4. Effects on Lactation and Breastmilk：⺟乳分泌への影響 5. References：参考⽂献添付⽂書とLactMedの⽐較〜スマトリプタンを例に〜添付⽂書 LACTMED  妊婦、産婦、授乳婦等への投与 Summary of Use during Lactation: Because of the low levels of sumatriptan in breastmilk, amounts ingested by the infant are small. It also has poor oral bioavailability, further decreasing infant exposure to the drug. 略 but sumatriptan would not be expected to cause any adverse effects in most breastfed infants. 授乳中の婦⼈には本剤投与後 12時間は授乳を避けさせること［⽪下投与後にヒト⺟乳中へ移⾏することが認められている］。 Drug Levels: 略 which is 3.5% of the weightadjusted dosage. Medications and Motherʼs Milk  RIDが⼀⽬でわかる  T1/2、Vd、Tmax、MW、 M/P、PB、Oral、pKaが⼀覧になっている  著者のリスク分類が記載されている（L1~L5）  今のところ2年毎に更新例）SUMATRIPTAN ・リスク分類：L3 ・RID：3.5-15.3％・PB：14-21％・Oral：10-15％（2012年版）投与量を考えよう！  バルプロ酸の常⽤量：400~1200mg/⽇  400mg/⽇と1200mg/⽇を同じリスクとして考えて良いか？  RIDが⼩さくても⺟体投与量が増えれば哺乳児摂取量も増えるはず？  投与量に対する哺乳児の副作⽤情報を確認しよう！（できれば投与時期も） ≪Effects in Breastfed Infants≫ ・2.4ｇ/⽇+プリミドン250mg×3回：鎮静（プリミドンが原因？）・750mg/⽇：NP ・1000mg/⽇：NP 添付⽂書が「禁忌」になっているか？  妊婦、産婦、授乳婦等への投与授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること。［ヒト⺟乳中に移⾏し、新⽣児に嗜眠、体重減少等を起こすことが、他のベンゾジアゼピン系化合物（ジアゼパム）で報告されており、また⻩疸を増強する可能性がある。］薬が本当に必要か？  症例現時点では内服なしでコントロールできている。産後に再発のリスクがあるのではないか？主治医から発作時はアルプラゾラム0.4mg頓服を指⽰されている。 ⇒ 産後も薬物治療を中⽌、再発兆候があればアルプラゾラム頓服で再開し、早めに精神科を受診する。薬を服⽤しても⾚ちゃんに影響が少ないことを証明しよう！ LactMed  Summary of Use during Lactation: Because of reports of effects in infants, including sedation, alprazolam is probably not the best benzodiazepine for repeated use during nursing, especially with a neonate or premature infant. A shorter-acting benzodiazepine without active metabolites is preferred. After a single dose of alprazolam, there is usually no need to wait to resume breastfeeding. RIDを探す Drug Levels: Maternal Levels. Eight lactating women who averaged 11.8 weeks postpartum (range 6 to 28 weeks) were given a single 0.5 mg dose of alprazolam orally. Eleven breastmilk samples were obtained over the 36 hours after the dose. A mean peak alprazolam milk level of 3.7 mcg/L occurred at an average of 1.1 hours (range 0.47 to 3.8 hours) after the dose. The half-life of alprazolam in milk averaged 14.5 hours. The metabolites 4hydroxyalprazolam and alpha-hydroxyalprazolam were not detected (<0.5 to 1 mcg/L) in milk. The authors calculated that an exclusively breastfed infant whose mother was taking alprazolam in the normal dosage range would receive a dose of 0.5 to 5 mcg/kg/day or about 3% of the maternal weightadjusted dosage.[1] 哺乳児の副作⽤が出る量を探す Effects in Breastfed Infants: （略） In one telephone follow-up study of 5 infants (ages not stated) exposed to alprazolam during breastfeeding, 1 mother reported drowsiness in her infant. The reaction did not require medical attention.[3] In a telephone follow-up study, 124 mothers who took a benzodiazepine while nursing reported whether their infants had any signs of sedation. About 5% of mothers were taking alprazolam. One mother who was taking sertraline 50 mg daily, zopiclone 2.5 mg about every 3 days as needed, and also took alprazolam 0.25 mg on 2 occasions, reported sedation in her breastfed infant.[4] 妊娠中・授乳中に服⽤しても⼤丈夫ですか？ ①禁忌か確認。禁忌だったら説明&同意。 ②なぜ服⽤しなければいけないか確認。 ③胎児・哺乳児への影響とその程度を確認。「児に影響（移⾏）≠投与できない」薬物療法の⼤原則治療上の有益性が危険性を上回る場合のみ投与すること。母体のメリット母体の症状の軽減母体のデメリット母体の症状の悪化胎児のメリット胎児の奇形などのリスクの軽減胎児のデメリット胎児の奇形・副作用の可能性はじめまして！共⽴習志野台病院のハッピーです。ご清聴ありがとうございました