血漿プロラクチン

へ．吸収、分布、代謝、排泄
総
括
.................................................................................................................................. 66
Ⅰ．被験物質およびその定量法
1．標識体
.......................................................................................... 70
.......................................................................................................................... 70
(1) 被験物質
....................................................................................................................... 70
(2) 定量分析法
................................................................................................................... 70
2．非標識体
...................................................................................................................... 70
(1) 被験物質
....................................................................................................................... 70
(2) 定量分析法
................................................................................................................... 70
.......................................................................................................... 71
Ⅱ．動物における成績
1．吸収
.............................................................................................................................. 71
(1) 血漿中濃度 ....................................................................................................................... 71
2．分布
.............................................................................................................................. 71
(1) 臓器・組織内濃度
....................................................................................................... 71
(2) 単回経口投与時の脳内放射能濃度
(3) 胎盤・胎児への移行性
(4) 血漿蛋白質との結合
3．代謝
............................................................................................... 72
................................................................................................... 72
.............................................................................................................................. 72
(1) 代謝物組成
4．排泄
............................................................................ 71
................................................................................................................... 72
.............................................................................................................................. 73
(1) 単回投与時の尿糞中排泄
........................................................................................... 73
(2) 乳汁への移行
............................................................................................................... 74
5．薬物相互作用
.............................................................................................................. 74
(1) カベルゴリンがヒトチトクローム P450 分子種に及ぼす影響
(2) 併用予想薬物がカベルゴリン代謝に及ぼす影響
1．健康人での薬物動態
(2) 尿中排泄
(2) 尿中排泄
.................................................................................................. 77
................................................................................................................... 77
....................................................................................................................... 83
2．患者での薬物動態
(1) 血漿中濃度
...................................................................................................... 83
................................................................................................................... 83
....................................................................................................................... 84
3．海外データとの比較
(1) 血漿中濃度推移
.................................................................................................. 85
........................................................................................................... 85
(2) 尿中未変化体濃度推移
Ⅳ．考察
.................................................... 75
.......................................................................................................... 77
Ⅲ．ヒトにおける成績
(1) 血漿中濃度
.............................. 74
............................................................................................... 88
.................................................................................................................................. 89
ヘ．
吸収、分布、代謝、排泄の項略号一覧
名称・略号
化学名
カベルゴリン
(-)-1-[(6aR,9R,10aR)-7-allyl4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylurea
FCE-27395
（脱メチル体）
KM-1
（脱ジメチル体）
1-[(6aR,9R,10aR)-7-allyl4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]3-ethyl-1-(3methylaminopropyl)urea
構造式
由来
O
O
NH C2H5
CH3
N CH2CH2CH2 N
CH3
H
H
H
N
H
CH2
H
原薬
H
HN
O
O
H
NH C2H5
N CH2CH2 CH2
H
H
N
H
HN
CH3
代謝物
H
CH2
H
O
O
1-[(6aR,9R,10aR)-7-allyl4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]1-(3-aminopropyl)3-ethylurea
N
H
NH C2H5
N CH2CH2CH2 NH2
H
H
H
N
H
代謝物
H
CH2
H
HN
FCE-29751
（エポキシ体）
FCE-21590
（脱エチルカルバモイル体）
FCE-21904
（脱ジメチルアミノプロピル体）
1-(3-dimethylaminopropyl)1-[(6aR,9R,10aR)-7(2,3-epoxypropyl)4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]3-ethylurea
(6aR,9R,10aR)-7-allylN-(3-dimethylaminopropyl)4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carboxamide
O
O
H
H
NH C2H5
CH3
N CH2CH2CH2 N
CH3
H O
N
H
H
CH2
代謝物
H
HN
O
H
H
H
CH3
N CH2CH2CH2 N
CH3
H
N
H
H
CH2
HN
代謝物
H
O
O
1-[(6aR,9R,10aR)-7-allyl4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]3-ethylurea
NH C2H5
NH
H
H
H
N
H
H
CH2
代謝物
H
HN
O
FCE-21589
（カルボン酸体）
(6aR,9R,10aR)-7-allyl4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid
OH
H
H
H
N
H
CH2
H
代謝物
H
HN
FCE-27392
（脱アリル体）
FCE-27391
（脱アリルカルボン酸体）
1-[(6aR,9R,10aR)4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carbonyl]1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylurea
O
O
H
H
NH C2H5
CH3
N CH2CH2CH2 N
CH3
代謝物
NH
H
HN
O
(6aR,9R,10aR)4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindolo[4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid
H
H
OH
NH
H
HN
代謝物
ヘ．吸収、分布、代謝、排泄 ……………………
添付資料ヘ－1～5、参考資料ヘ－1～11
「併用予想薬物が代謝に及ぼす影響」以外の非臨床試験においては、パーキンソン病で
の承認申請時に既に提出した資料を基に記述した。ヒト試験においては、RIA 測定法に関
する資料および RIA 法で測定した健康成人男性の血中濃度および尿中排泄に関する資料の
他は、全て新たな資料により記述した。
総
表ヘ－1
試
験
項
括
吸収、分布、代謝、排泄に関する試験一覧表
吸
収
布
代
経口
0.5 mg/kg
参ヘ－2
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
経口
0.5 mg/kg
参ヘ－2
6.0 mg/kg
0.5 mg/kg
1.0－10 ng/mL
3.0, 15.0 ng/mL
参ヘ－4
参ヘ－3
参ヘ－2
経口
経口
経口
経口
経口
0. 5 mg/kg
0. 5 mg/kg
0. 25 mg/kg
1.0 mg
1.0 mg/kg
参ヘ－6
参ヘ－7
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
経口
経口
経口
0.5 mg/kg
0.25 mg/kg
1.0 mg
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
経口
0.5 mg/kg
－
ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
in vitro
1－100 µmol/L
参ヘ－8
－
ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
in vitro
0.5 µmol/L
添付ヘ－1
ラット
♀
14
ラット
ラット
ラット
ヒト
♀
♀
♀
－
14
ラット
ラット
カニクイザル
ヒト
ラット
♀
♀
♂･♀
♂
♀
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
ラット
カニクイザル
ヒト
♀
♂･♀
♂
14
ラット
♀
cDNA 発現ヒト P450
分子種
ヒト肝ミクロゾーム
謝
相互作用
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
♀
脳中代謝物
泄
資料番号
ラット
単回投与
血漿中代謝物
尿中代謝物
排
投与量
および添加濃度
性
被験物質
血漿中濃度
臓器・組織内濃度
単回投与
脳中濃度
単回投与
胎盤・胎児移行性
血漿蛋白質との
結合
分
投与
経路
動物種
またはヒト
目
項
健康成人男女
血漿中濃度
目
参ヘ－4
被験物質
投与経路
投
与
量
資料番号
添付へ－5
単回投与
反復投与
ヒ
ト
試
験
健康成人女性
尿中排泄
単回投与
健康成人男性
血漿中濃度単回投与
尿中排泄
単回投与
尿中排泄
単回投与
高プロラクチン血症患者
血漿中濃度反復投与
尿中排泄
14
経口
経口
in vitro
in vitro
参ヘ－3
CYP に対する影響
併用予想薬物が代
謝に及ぼす影響
験
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
C-ｶﾍﾞﾙｺﾞﾘﾝ
14
参ヘ－7
尿・糞中排泄
単回投与
単回投与
単回投与
乳汁中排泄
単回投与
試
14
単回投与
カベルゴリン錠
カベルゴリン錠
経口
経口
カベルゴリン錠
経口
1 mg
カベルゴリン錠
カベルゴリン錠
カベルゴリン錠
経口
経口
経口
2 mg
1 mg
1 mg
参ヘ－11
参ヘ－9
参ヘ－10
カベルゴリン錠
経口
カベルゴリン錠
経口
0.25 mg/週から開始、最大
1.25 mg/週まで増量
0.5 mg－1.0 mg
添付ヘ－3
参ヘ－1
添付へ－4
1 mg
1 mg/日（28 日）
添付へ－2
‐ 66‐
Ⅰ．動物における成績
1．吸収
14
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の C-カベルゴリンを経口投与後の血漿中放射能濃度
は 0.25 時間後に Cmax（13.8 ng eq./mL）に達した｡投与後 1 ～8 時間における t1/2 は 4.3 時間、
投与後 24 ～168 時間における t1/2 は 41.5 時間、AUC0-∞ は 124.4 ng eq.･hr/mL であった。
2．分布
14
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の C-カベルゴリンを単回経口投与後の血漿中放射能
濃度は最初の測定時点である 0.5 時間後に最高濃度を示し、その後減衰し投与 168 時間後には
検出限界未満となった。多くの臓器中放射能濃度は血液に比べ高値を示したが、中でも肝臓に
は最も高い放射能が認められた。標的臓器である下垂体の放射能濃度も高く、投与 24 時間後
に最高濃度に達し投与 168 時間後にも肝臓に次いで高く、消失が緩徐であった。妊娠 19 日目
14
のラットに 0.5 mg/kg の C-カベルゴリンを単回経口投与し、胎児への移行性を検討した結果、
母動物の肝臓､腎臓および下垂体には比較的高い放射能が認められた。一方、胎児中放射能の
最高濃度は母動物に比して低値であったが、本薬の胎児への移行性が確認された。
3．代謝
雌性ラットに 0.5 mg/kg の
14
C-カベルゴリン単回経口投与後の血漿中で最も多かったのは未
変化体であり、代謝物としては FCE-21589（カルボン酸体）および FCE-27395（脱メチル体）
が多かった。雌性ラット､雌雄カニクイザルおよび健康成人男性の尿中には主として、未変化
体、FCE-21589、FCE-21590（脱エチルカルバモイル体）
、FCE-27391（脱アリルカルボン酸体）
が検出された。その他に雌性ラットでは FCE-27392（脱アリル体）が、ヒトおよびカニクイザ
ルでは FCE-21904（脱ジメチルアミノプロピル体）が検出された。これらから尿中代謝物組成
に明らかな種差はないと考えられた。雌性ラット脳内代謝物を検討した結果、線条体に存在す
る放射能はほとんどが未変化体であった。また下垂体においては、70%以上が未変化体として
存在した。
4．排泄
雌性ラットでは投与後 168 時間までに投与放射能の 10.68%が尿中に、90.60%が糞中に排
泄された。雌雄カニクイザルにおいては投与後 240 時間までに投与放射能量の 12.74%が尿
中に、70.21%が糞中に排泄された。健康成人男性においては投与後 20 日までに投与放射能
の 22.28%が尿中に、56.89%が糞中に排泄された。いずれの種においても糞が主要排泄経路
であった。分娩後 14 日目の雌性ラットの血漿および乳汁中放射能濃度を測定した結果、乳
汁中放射能濃度は同時に採取した血漿の 1.7～48.6 倍の高値を示した。また、血漿中放射能
が投与後 1 時間に最高濃度に達したのに対し､乳汁中では投与 8 時間後が最高であった。こ
のようにカベルゴリンは血漿から乳汁に移行し、その濃度は血漿に比して高いことが示さ
れた。
‐ 67‐
5．薬物相互作用
cDNA 発現主要ヒトチトクローム P450 分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、
CYP2D6 および CYP3A4）の酵素反応に対するカベルゴリンの阻害作用を in vitro 試験にて
検討した。その結果、臨床におけるカベルゴリンの血漿中未変化体濃度から判断して、これ
ら P450 分子種によって代謝される併用薬剤の代謝をカベルゴリンが阻害する可能性は低い
と考えられた。
カベルゴリンと併用が予想される薬物（アンピシリン、クロミフェン、エチニルエストラ
ジオール、メチルエルゴメトリン、プレドニゾロン、プロゲステロンおよびニフェジピン）
が、カベルゴリンの代謝に及ぼす影響についてヒト肝ミクロゾームを用いた in vitro 試験に
て検討した。
その結果、臨床においてカベルゴリンの代謝がこれら薬物によって阻害される可能性は極
めて低いと予想された。
Ⅱ．ヒトにおける成績
1．血漿中濃度
海外において実施された健康成人男女を対象とした試験において 1 mg のカベルゴリンを
単回経口投与した時の若年女性の血漿中カベルゴリン濃度は、投与後 2 から 6 時間で Cmax
（29 pg/mL）に達し､AUC0-24hr は 450 pg･hr/mL であった。また、若年女性に 1 日 1 回、1 mg
のカベルゴリンを 28 日間反復経口投与した際の、最終投与日（28 日後）の血漿中未変化体
濃度は投与後 2 から 6 時間に最高濃度 106.1 pg/mL に達し、AUC0-24hr は 1850 pg･hr/mL と何
れも単回投与時に比して増加した｡若年男女での結果に同一試験で実施された高齢男女の
結果を合わせて本薬の動態上の性差を検討したが、単回、反復投与共に本薬の動態パラメ
ータに有意な性差は観察されなかった。一方、国内で行われた臨床試験（高プロラクチン
血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺腫ならびに乳汁漏出症を有する患者に対する
長期投与試験）において、血漿中カベルゴリン濃度を RIA 法により定量した結果、測定対
象とした 315 検体の血漿中未変化体濃度は全て定量限界未満であった。
2．排泄
海外において実施された健康成人女性を対象とした試験において 1 mg のカベルゴリンを
食事後に経口投与した時、投与後 336 時間までの尿中には未変化体として、投与量の 0.9%
が排泄された｡また、海外で高プロラクチン血症女性患者を対象として実施した試験におい
て食事後に 0.5、0.75 あるいは 1 mg のカベルゴリンを経口投与後 168 時間までの尿中未変
化体排泄率は､投与量のそれぞれ 0.62、0.69 および 0.80%であった｡
3．海外データとの比較
国内外の健康成人男性における本薬の血漿中濃度推移には被験者の体重差に基づくと考
えられる動態上の差が観察されたが、尿中未変化体排泄速度には明らかな人種差は観察さ
れなかった。また、海外において本剤の動態に性差が認められなかったことから本邦にお
いても薬物動態に性差を生ずる可能性は低いと推察された。
‐ 68‐
経口投与量（100%）
循
消
吸収率
ラット（65.1%）
胆
汁
ラット（25.4% / 48hr）
再吸収
ラット（17.3% / 24hr）
肝
化
環
組
血
織
臓
管
糞
ラット（90.60% / 168hr）
尿
カニクイザル（70.21% / 240hr）
図ヘ－1
ラット（10.68% / 168hr）
カニクイザル（12.74% / 240hr）
カベルゴリンの生体内動態
〔投与量：ラット（0.5 mg/kg）、カニクイザル（0.25 mg/kg）〕
‐ 69‐
Ⅰ．被験物質およびその定量法
…………………… 添付資料ヘ－4,5、参考資料ヘ－1～7
1．標識体
(1)被験物質
試験に用いた
14
C 標識カベルゴリンはファルマシア社あるいは
に
て合成され、放射化学的純度は 97%以上であった。
(2)定量分析法
放射能の測定は試料調製後、液体シンチレーションカウンターを用いて行った。
2．非標識体
(1)被験物質
試験に用いたカベルゴリンはファルマシア社にて合成された。
(2)定量分析法
ヒト血漿中カベルゴリン濃度は、競合的ラジオイムノアッセイ法（RIA、結合体分
離には活性炭を用いた）あるいは HPLC タンデムマススペクトロメトリー法
（LC-MS/MS）により定量した。定量限界は RIA 法が 24.94～26.25 pg/mL（国内）およ
び 12 pg/mL（海外）であり、LC-MS/MS 法では 5 pg/mL（国内：血漿 0.2 mL 使用）お
よび 2 pg/mL（海外：血漿 1 mL 使用）であった。
ヒト尿中カベルゴリン濃度は、RIA 法（定量限界は 117 pg/mL）もしくは HPLC－電
気化学検出器（定量限界は 0.3 ng/mL）により定量した。
‐ 70‐
Ⅱ．動物における成績
1．吸収
…………………………添付資料ヘ－1、参考資料ヘ－2～4,6～8
…………………………………………………………………………参考資料ヘ－2
(1)血漿中濃度
①単回経口投与
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の
14
C-カベルゴリンを経口投与し、その血漿
中放射能濃度を測定した。
その結果、血漿中放射能は投与 0.25 時間後に最高濃度（Cmax）となり、その値は
13.8 ng eq./mL であった｡投与後 1～8 時間における t1/2 は 4.3 時間、投与後 24～168 時
間における t1/2 は 41.5 時間であった。また，血漿中放射能濃度時間曲線下面積（AUC0∞
）は 124.4 ng eq.･hr/mL であった。
2．分布
…………………………………………………………………
(1)臓器・組織内濃度
参考資料ヘ－2～4
………………………………………………………
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の
14
参考資料ヘ－2
C-カベルゴリンを単回経口投与し、経時
的に組織中放射能分布を検討した。
その結果、血漿中放射能濃度は、最初の測定時点である投与 0.5 時間後に最高値（12.5
ng eq./mL）を示した後に減衰し､投与 168 時間後には検出限界未満となった｡また、組
織中放射能は投与 4 時間後の肝臓において最高値（1728.9 ng eq./g）を示した。標的臓
器である下垂体の放射能濃度は投与 24 時間後に最高値（389.0 ng eq./g）を示したが、
その後の消失は緩徐であり投与 168 時間後の濃度は 70.8 ng eq./g と肝臓（128.2 ng eq./g）
に次いで高かった。卵巣（123.1 ng eq./g）および子宮（83.7 ng eq./g）にも中程度の分
布が認められたが､投与 168 時間後にはともに 10 ng eq./g 程度に減少した。
(2)単回経口投与時の脳内放射能濃度
……………………………………
参考資料ヘ－4
本薬の薬効発現の場である脳内での分布動態を明らかにするために、一晩絶食した
雌性ラットに 6 mg/kg の 14C-カベルゴリンを単回経口投与後、脳の各部位における組織
内放射能濃度を測定した（表ヘ－2）。
その結果、カベルゴリンは大脳内においては視床下部、海馬、中隔側坐核および線
条体に主に分布することが示された｡また、他の脳組織に比して下垂体内の放射能濃度
は著しい高値を示した。
‐ 71‐
表ヘ－2
雌性ラットに 14C-カベルゴリン 6 mg/kg を単回経口投与後の
脳内放射能濃度推移
測定部位
黒質
中隔側坐核
前頭皮質
線条体
視床下部
海馬
中脳
脳橋
大脳計
小脳
下垂体前葉
下垂体後葉
松果体
4 時間
31b
26 b
16 b
21
131
53
46
34
29
82
2707
4177
3612 a
カベルゴリン換算放射能濃度（ng eq./g 臓器湿重量）
8 時間
16 時間
24 時間
48 時間
b
b
b
24
13
11
15 b
141 b
20 b
28 b
17 b
b
b
b
68
15
20
13 b
93
28
34
15 b
a
136
50
200
71 b
82
83a
102
52
48
27 a
41
50
46
21 a
43
29
52
28 a
38
27
a
80
50
69
68
5776
5133 a
4269
2856
6233
4610 a
3183
1214 b
7192
2652 a
1482
1038 b
表中の値は 2 例の平均値または、1 例(a)あるいは 2 例(b)をプールした試料での測定値を示す。
(3)胎盤・胎児への移行性
…………………………………………………
参考資料ヘ－3
①組織内濃度
妊娠 19 日目のラットに 0.5 mg/kg の 14C-カベルゴリンを単回経口投与し、胎児への
移行性を検討した。
その結果、母動物の血漿中放射能濃度は、投与 0.25 時間後に最高値（19.2 ng eq./mL）
を示した後に減衰し､投与 24 時間後には 0.9 ng eq./mL となった｡母動物の肝臓（2363.0
ng eq./g）､腎臓（413.5 ng eq./g）および下垂体（331.4 ng eq./g）には比較的高い放射能
が認められた。一方、胎児中放射能（最高値、肺；14.1 ng eq./g）は母動物に比して低
値であったが、本薬の胎児への移行性が確認された。
(4)血漿蛋白質との結合
……………………………………………………
参考資料ヘ－2
14
in vitro 試験において、 C-カベルゴリンはラット血清に対して平均 65.0%（1.0～10.0
ng/mL）が結合し、ヒト血清に対しては平均 62.4%（3.0, 15.0 ng/mL）が結合した。結
合担体としては血清アルブミンとα 1-酸性糖蛋白質の双方が考えられた。
3．代謝
……………………………………………………………………
参考資料へ－4,6,7
(1)代謝物組成
①血漿中代謝物
雌性ラットに 0.5 mg/kg の
14
C-カベルゴリンを単回経口投与し、1,4 および 8 時間後
の血漿中代謝物組成を検討した。
その結果、未変化体は血漿中放射能の 26.8 ～ 46.0% を占め、代謝物としては
FCE-21589（カルボン酸体）が多く（11.6～25.4%）存在した。これらに次いで多かっ
た代謝物は FCE-27395（脱メチル体）であり、6.4～8.1%を占めた。
‐ 72‐
②尿中代謝物
非絶食雌性ラット（0.5 mg/kg）、一晩絶食後の雌雄カニクイザル（0.25 mg/kg）およ
び健康成人男性（1.0 mg）に 14C-カベルゴリンを経口投与し、経時的に尿を採取した。
この尿中の代謝物組成を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。
その結果、投与後 72 時間までに尿中に排泄された未変化体量は投与放射能量に対し
てラットで 2.3%、カニクイザルで 1.2%およびヒトで 2.2%であった｡また､同時間まで
に、FCE-21589（カルボン酸体）がラットで 2.9%、カニクイザルで 2.4%およびヒトで
5.4%排泄された。その他、FCE-21590（脱エチルカルバモイル体）、FCE-27391（脱ア
リルカルボン酸体）が尿中に検出され､ラットでは FCE-27392（脱アリル体）が、ヒト
およびカニクイザルでは FCE-21904（脱ジメチルアミノプロピル体）が検出されたが、
尿中代謝物組成には明らかな種差は認められなかった。
③脳内代謝物
一晩絶食後の雌性ラットに 1.0 mg/kg の 14C-カベルゴリンを単回経口投与し、投与後
8 時間に脳の各部位を採取した。採取試料より放射能をアセトンにより抽出し､抽出液
中の代謝物組成を薄層クロマトグラフィーにより分離分析した。
その結果､表ヘ－3 に示すように、線条体ではほとんどが未変化体であり、下垂体前
葉および下垂体後葉においては放射能の 70%以上が未変化体として存在した。
表ヘ－3
雌性ラットに 14C-カベルゴリン 1 mg/kg を経口投与 8 時間後の脳内代謝物組成
測定部位
線条体
海馬
小脳
下垂体前葉
下垂体後葉
松果体
代謝物存在比率（%）
FCE-27395
FCE-27392
－
－
24
3
15
1
21
2
24
2
11
3
未変化体
100
69
80
72
70
72
未知代謝物
－
5
4
4
4
14
2 例の試料をプールして測定した。
4．排泄
……………………………………………………………………
(1)単回投与時の尿糞中排泄
………………………………………………
参考資料へ－3，7
参考資料へ－7
非絶食雌性ラット（0.5 mg/kg）、一晩絶食後の雌雄カニクイザル（0.25 mg/kg）およ
び健康成人男性（1.0 mg）に 14C-カベルゴリンを単回経口投与し、経時的に尿および糞
を採取した。
その結果、ラットでは投与後 168 時間までに投与放射能の 10.68%が尿中に、90.60%
が糞中に排泄された。カニクイザルにおいては投与後 240 時間までに投与量の 12.74%
が尿中に、70.21%が糞中に排泄された。ヒトにおいては投与後 20 日までに投与量の
22.28%が尿中に、56.89%が糞中に排泄された。また､ラットにおいては呼気中に排泄さ
れた放射能量も測定したが、投与 24 時間後で投与量の 0.04%と少量であった｡以上の
ようにいずれの種においても本薬は主として糞中に排泄された。尿中への排泄率はヒ
トが最も高くラットではその半分ほどであった。
‐ 73‐
(2)乳汁への移行
………………………………………………………………参考資料ヘ－3
分娩後 14 日目の雌性ラットに 0.5 mg/kg の 14C-カベルゴリンを単回経口投与し、血
漿および乳汁中放射能濃度推移を検討した。
その結果、表ヘ－4 に示すように同時間に採取した乳汁中には血漿の 1.7～48.6 倍高
い放射能が認められた。また、血漿中放射能が投与後 1 時間に最高濃度に達したのに
対して､乳汁中では投与後 8 時間が最高であった。このようにカベルゴリンは血漿から
乳汁に移行し、その濃度は血漿に比して高いことが示された。
14
表ヘ－4
C-カベルゴリン 0.5 mg/kg を経口投与後の
ラット乳汁中および血漿中放射能濃度
時間
濃
（mg/kg）（hr）
血
投与量
動物種
ラット
0.5
度（ng eq./mL or g）
漿
中
乳
汁
0.5
5.5 ± 1.2
9.4
± 3.3
1.7
1
8.7 ± 0.8
15.7 ± 1.4
1.8
2
4.6 ± 0.5
15.4 ± 1.4
3.3
4
4.3 ± 0.3
25.6 ± 0.3
6.0
8
3.5 ± 0.2
53.6 ± 1.0
15.4
24
0.9 ± 0.2
39.4 ± 13.2
44.7
48
0.6 ± 0.1
29.7 ± 11.1
48.6
96
N.D.
12.9 ± 7.8
―
6.6 ± 2.0
29.0
168
0.2 ± 0.0
表中の値は 3 例の平均値±標準誤差を示す。
N.D.：検出限界未満
－：計算不能
5．薬物相互作用
乳汁/血漿
………………………………………
中
添付資料ヘ－1、参考資料ヘ－8
(1)カベルゴリンがヒトチトクローム P450 分子種に及ぼす影響………
参考資料ヘ－8
カベルゴリンがチトクローム P450 分子種に及ぼす影響を検討するために、cDNA 発
現ヒト P450 主要分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6 および
CYP3A4）の酵素反応に対する阻害作用を in vitro 試験にて検討した。
その結果、カベルゴリンは CYP2D6 および CYP3A4 に対しては競合的な阻害作用を
示し Ki 値はそれぞれ 1.6 µmol/L および 0.5 µmol/L であった。その他の分子種に対して
は 10 µmol/L 添加時においても阻害作用を示さなかった。以上の結果から、実際の医
療にて予想されるカベルゴリンの血漿中濃度から判断して、カベルゴリンが臨床にお
いて併用薬剤の代謝を阻害する可能性は低いものと考えられた。
‐ 74‐
(2)併用予想薬物がカベルゴリン代謝に及ぼす影響
……………………
添付資料ヘ－1
カベルゴリンと併用が予想される薬物（アンピシリン、クロミフェン、エチニルエ
ストラジオール、メチルエルゴメトリン、プレドニゾロン、プロゲステロンおよびニ
フェジピン）が、カベルゴリン代謝に及ぼす影響についてヒト肝ミクロゾームを用い
た in vitro 試験にて検討した。これらの併用予想薬の内アンピシリン、クロミフェン以
外は CYP3A4 に親和性を有すると報告されている。
カベルゴリンの代謝を 50 %阻害する濃度（IC50）を求め、これを用いて Iin,u/IC50 を
算出した（表ヘ－5）。
その結果、算出値は最高でも 0.108 であり、臨床においてこれら併用予想薬がカベ
ルゴリンの代謝を阻害する可能性は極めて低いと予想された。
表ヘ－5
カベルゴリン代謝に及ぼす併用予想薬の IC50 および Iin,u/IC50 値
Imax
(ng/mL) (µmol/L)
fu
(%)
Iin,u **
Iin,u/IC50
715.5
3300 2)
9.44
81 3)
43.7
<0.044
50
83.6
8.93 4)
0.01
100***
5.21
0.108
70.4
5
16.9
5.7 5)
0.02
1 6)
0.01
<0.001
455.5
>1000
0.2
0.4
53 7)
0.12
30 8)
0.04
<0.001
ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ
360.4
>1000
60
166.5
800 9)
2.22
10 9)
1.26
<0.001
ﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ
314.5
235.0
50
159.0
50 10)
0.16
13 11)
1.30
0.006
ﾆﾌｪｼﾞﾋﾟﾝ
346.3
50.5 1)
10
28.9
132 12)
0.38
4 12)
0.09
0.002
併用予想薬
分子量 *
IC50
(µmol/L)
ｱﾝﾋﾟｼﾘﾝ
349.4
>1000
250
ｸﾛﾐﾌｪﾝ
598.1
48.3
ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ
296.4
ﾒﾁﾙｴﾙｺﾞﾒﾄﾘﾝ
臨床投与量（D）
(mg)
(µmol)
カベルゴリンの添加濃度は 0.5 µmol/L とした（Km は 25 µmol/L）。
IC50 は 3 例の平均値を示す。
*：クロミフェンはクエン酸塩、メチルエルゴメトリンはマレイン酸塩、その他の薬物はフリー体の分子
量を示す。
**：Iin,u=（Imax+Ka×D×Fa/Qh）×fu
Iin，u；併用薬物の最大肝血漿中非結合型阻害濃度
fu；非結合型分率
Imax；併用薬物の最高循環血漿中濃度（µmol/L）
Ka；吸収速度定数（最大値である 0.1 min -1 を用いた）
D；投与量（µmol）
Fa；吸収率（最大値である 1.0 を用いた）
Qh；肝血流速度（1610 mL/min）
***：クロミフェンの fu は文献情報が得られなかったため、最大量 100%を用いた。
1）山本明俊：カベルゴリン in vitro 代謝に及ぼす他剤の影響性の検討，社内報告書（既提出資料ヘ－16）
2）第 23 版日本医薬品集日本医薬情報センター 163-166
3）Iselius L. et al.：Protein binding of ampicillin. Path analysis of a twin material, Hereditas，89: 132-134，1978
4）Mikkelson T. J. et al.：Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers, Fertil Steril，
46(3): 392-396，1986
5）第 23 版日本医薬品集日本医薬情報センター 333
6）Pacifici G. M. et al. ：Plasma protein binding of ethinyloestradiol: effect of disease and interaction with drugs,
Int. J. Clin. Pharmcol. Ther. Toxicol.，27: 362-365，1989
7）1996 年 10 月版日本医薬品集日本医薬情報センター 1490-1491
8）藤井淳子ら：マレイン酸メチルエルゴメトリンの母体血および臍帯血における蛋白結合率の検討，発
達薬理誌，7(1):52-53，1994
‐ 75‐
9）辻彰総編集 2000 年版薬剤師のための常用医薬品情報集廣川書店 720-723
10）プロゲホルモン添付文書新様式第 1 版（1998 年 2 月改訂）持田製薬
11）Batra S. et al.：Levels of free and protein-bound progesterone in plasma during late pregnancy, J. Clin.
Endocrinol. Metab.，42(6): 1041-1047，1976
12）辻彰総編集 2000 年版薬剤師のための常用医薬品情報集廣川書店 372-373
‐ 76‐
Ⅲ．ヒトにおける成績 …………………………
1．健康人での薬物動態
(1)血漿中濃度
添付資料ヘ－2～5、参考資料ヘ－1,9～11
…………………………………………………… 添付資料ヘ－2,5
………………………………………………………………… 添付資料ヘ－5
①単回投与試験（若年男女間の性差：海外試験）
健康成人若年男女（男性：19～34 才、女性：20～27 才）にカベルゴリン 1 mg（1 mg
錠剤）を経口投与し、血漿中カベルゴリン濃度を経時的に LC-MS/MS 法で測定した。
その結果、1 mg を単回経口投与後の女性での Cmax は 29.0 pg/mL、AUC0-24hr は 450 pg･
hr/mL であった。図ヘ－2 および表ヘ－6 に示すように血漿中カベルゴリン濃度推移
および薬物動態パラメータ（Cmax、AUC0-∞ 、AUC0-24hr および t1/2）は男女間で良く一
致し、統計的に有意（p<0.05）な性差は認められなかった。なお、この試験は反復投
与試験の初回投与日に該当するため、投与 24 時間後には 2 回目の投薬が行われた。し
たがって、パラメータの算出は投与 24 時間後までの測定値により実施した。
健康若年男女にカベルゴリン 1 mg 単回経口投与後の
表ヘ－6
血漿中薬物動態パラメータ
Cmax
（pg/mL）
29.0 ± 10.5
31.3 ± 5.7
30.1 ± 8.2
n
被験者
健康成人女性
健康成人男性
健康成人男女
7
7
14
AUC0-∞
（pg･hr/mL）
1177 ± 543
1112 ± 490
1145 ± 498
AUC0-24hr
（pg･hr/mL）
t1/2
(hr)
450 ± 176
438 ± 150
444 ± 157
34.9 ± 19.4
30.1 ± 2.9
32.5 ± 13.5
値は平均±標準偏差を示す。
血漿中カベルゴリン濃度(pg/mL)
Day 1
男性
女性
50
40
30
20
10
0
0
4
8
12
16
20
24
時間(hr)
図ヘ－2
健康若年男女にカベルゴリン 1 mg を単回経口投与後の血漿中未変化体濃度
値は健康若年男女、各 7 例の平均＋標準偏差を示す。
‐ 77‐
②反復投与試験（若年男女間の性差：海外試験）
前項と同じ被験者（健康成人若年男女）にカベルゴリン 1 mg を 1 日 1 回 28 日間反
復経口投与し、LC-MS/MS 法により血漿中カベルゴリン濃度を測定した（図ヘ－3, 表
ヘ－7）。
その結果、28 日後の血漿中濃度推移からカベルゴリンの t1/2 は約 89.4 時間と算出さ
れた。なお、前項の単回投与時に比して t1/2 が延長したが、これは採血時間の差（単
回：投与 24 時間後まで、反復：投与 168 時間後まで）に起因した変動であり、反復投
与時の t1/2 がカベルゴリンの最終相を反映していると考えられた。一方、28 日間反復
投与後の Cmax および AUC0-∞ は若年男性が若年女性よりも高値を示したが、これらを
含む薬物動態パラメータ（Cmax、AUC0-24hr、AUC0-∞ および t1/2）には統計的に有意な
性差は認められなかった。
表ヘ－7
健康若年男女にカベルゴリン 1 mg を 1 日 1 回 28 日間反復経口投与後の
最終日の薬物動態パラメータ
被験者
健康成人女性
健康成人男性
健康成人男女
n
Cmax
（pg/mL）
7
7
14
106.1 ± 37.7
133.0 ± 43.0
119.5 ± 41.3
AUC0-∞
（pg･hr/mL）
9782 ± 3794
14274 ± 5217
12028 ± 4964
AUC0-24hr
（pg･hr/mL）
t1/2
(hr)
1850 ± 636
2240 ± 694
2045 ± 671
81.9 ± 15.8
96.9 ± 35.8
89.4 ± 27.7
値は平均±標準偏差を示す。
Day28
血漿中カベルゴリン濃度 (pg/mL)
160
120
男性
女性
80
40
0
0
24
48
72
96
120
144
168
時間(hr)
図ヘ－3
健康若年男女にカベルゴリン 1 mg を 1 日 1 回 28 日間反復経口投与後の
血漿中未変化体濃度
値は健康若年男女、各 7 例の平均＋標準偏差を示す。
‐ 78‐
③
高齢者を含めた男女間の性差
前項と同一の海外試験（添付資料ヘ－5）にて実施された高齢男女（65 才以上（男
性：66～74 才、女性：66～73 才））と若年者のデータを合わせた場合の動態上の性差
についても検討した。
その結果、下記図表に示すように単回、反復投与共に血漿中カベルゴリン濃度推移
および動態パラメータにおいて男女間の差は少なく、単回および 28 日間反復投与後の
薬物動態パラメータ（Cmax、AUC0-24hr、AUC0-∞ および t1/2）に統計的に有意な性差は
観察されなかった。
表ヘ－8
健康成人男女にカベルゴリン 1 mg 経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
n
健康成人女性
健康成人男性
健康成人男女
16
12
28
Cmax
（pg/mL）
27.7 ± 16.2
27.4 ± 7.1
27.6 ± 12.9
0.95121
AUC0-∞
（pg･hr/mL）
949.3 ± 570.7
857.5 ± 507.9
910.0 ± 536.9
0.66261
AUC0-24hr
（pg･hr/mL）
381.8 ± 233.9
369.2 ± 157.4
376.4 ± 201.3
0.87347
t1/2
(hr)
33.8 ± 20.7
26.1 ± 6.3
30.5 ± 16.4
0.22396
ｐ値（男女間）
値は平均±標準偏差を示す（若年女性：7 名、高齢女性：9 名、若年男性 7 名、高齢男性 5 名）。
ｐ値：分散分析
血漿中カベルゴリン濃度(pg/mL)
60
Day1
男性
女性
40
20
0
0
4
8
12
16
20
24
時間(hr)
図ヘ－4
健康成人男女にカベルゴリン 1 mg を単回経口投与後の血漿中未変化体濃度
値は健康成人男女（若年男女各 7 名および高齢男性 5 名および女性 9 名）、
男性 12 名および女性 16 名の平均+標準偏差を示す。
‐ 79‐
健康成人男女にカベルゴリン 1 mg 反復経口投与後の血漿中薬物動態
表ヘ－9
パラメータ
Cmax
（pg/mL）
115.5 ± 36.2
115.6 ± 43.3
115.5 ± 38.4
0.99471
n
健康成人女性
健康成人男性
健康成人男女
16
11
27
AUC0-24hr
（pg･hr/mL）
2053.4 ± 676.9
2010.0 ± 692.6
2035.7 ± 670.3
0.87242
AUC0-∞
（pg･hr/mL）
13141.7±6454.8
14233.1±4519.6
13586.4±5673.8
0.63274
t1/2
(hr)
94.4 ± 28.4
106.5 ± 42.1
99.3 ± 34.4
0.21596
ｐ値（男女間）
値は平均±標準偏差を示す（若年女性：7 名、高齢女性：9 名、若年男性 7 名、高齢男性 4 名）。
ｐ値：分散分析
血漿中カベルゴリン濃度 (pg/mL)
150
Day28
男性
女性
100
50
0
0
24
48
72
96
120
144
168
時間(hr)
図ヘ－5
健康成人男女にカベルゴリン 1 mg を 1 日 1 回 28 日間反復経口投与後の
血漿中未変化体濃度
値は健康成人男女（若年男女各 7 名および高齢男性 4 名および女性 9 名）
男性 11 名および女性 16 名の平均+標準偏差を示す。
‐ 80‐
④高齢者と若年者の動態比較
単回および 28 日間反復投与時（定常状態時）の年齢による解析の結果、カベルゴリ
ンは若年者と高齢者において同様な薬物動態を示した。検討した全てのパラメータ
（Cmax、 tmax、AUC0-24hr または AUC0-168hr、CLpo および t1/2）の内、年齢間におい
て有意差が認められたのは初回投与時の AUC0-24hr と反復投与時の tmax のみであった。
投与 28 日目の高齢者の tmax は若年者に比しておよそ 2 倍延長した。
健康成人男女にカベルゴリン 1 mg を単回経口投与後の
表ヘ－10
血漿中薬物動態パラメータ
Cmax
(pg/mL)
tmax
(hr)
AUC 0-24hr
(pg･hr/mL)
Mean
30.1
3.4
444
若年者
Median
29.0
3.0
405
(n=14)
SD
8.18
1.55
157
%CV
27.1
46.2
35.4
25.4 - 34.9
2.5 - 4.3
353 - 535
Mean
25.0
2.6
309
高齢者
Median
22.0
2.0
284
(n=14)
SD
16.3
1.7
222
%CV
65.1
66.0
72.1
15.6 - 34.4
1.6 - 3.6
180 - 437
投与群
統計値
95% CI
95% CI
若年者（男女各 7 名）および高齢者（男性 5 名および女性 9 名）
表ヘ－11
投与群
健康成人男女にカベルゴリン 1mg を 1 日 1 回 28 日間反復経口投与後の
統計値
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmax
AUC 0-24hr AUC 0-168hr
(hr)
(pg･hr/mL)
(pg･hr/mL)
CLpo
Vd
t1/2
(L/hr/kg)
(L/kg)
(hr)
Mean
120
3.4
2040
8710
8.45
1070
89.4
若年者
Median
109
3.0
2010
8220
8.84
944
88.3
(n=14)
SD
41.3
1.6
671
3290
3.42
560
27.7
%CV
34.5
47.6
32.8
37.8
40.4
52.3
31.0
95% CI
95.7 - 143
2.4 - 4.3
1660 - 2430
6810 – 10600
6.48 – 10.4
749 - 1400
73.4 - 105
Mean
111
7.6
2030
9920
8.41
1410
110
高齢者
Median
99.1
6.0
1970
9530
6.67
1100
113
(n=13)
SD
36.3
8.8
697
3680
3.73
1130
38.6
%CV
32.6
116
34.4
37.0
44.4
80.3
35.0
89.3 - 133
2.3 - 13.0
1600 - 2450
7700 – 12100
6.15 - 10.7
723 - 2090
86.7 - 133
95% CI
若年者（男女各 7 名）および高齢者（男性 4 名および女性 9 名）
95% CI：95%信頼区間、CLpo：経口投与時のみかけのクリアランス
‐ 81‐
血漿中カベルゴリン濃度 (pg/mL)
50
Day1
40
若年者
高齢者
30
20
10
0
0
4
8
12
16
20
24
時間 (hr)
図ヘ－6
健康成人男女にカベルゴリン 1mg を単回経口投与後の血漿中未変化体濃度
値は健康成人男女（若年男女各 7 名及び高齢男性 5 名及び女性各 9 名）、
若年男女 14 名及び高齢男女 14 名の平均+標準偏差を示す。
血漿中カベルゴリン濃度 (pg/mL)
160
Day28
若年者
120
高齢者
80
40
0
0
24
48
72
96
120
144
168
時間 (hr)
図ヘ－7
健康成人男女にカベルゴリン 1mg を 28 日間反復経口投与後の血漿中
未変化体濃度
値は健康成人男女（若年男女各 7 名及び高齢男性 4 名及び女性各 9 名）、
若年男女 14 名及び高齢男女 13 名の平均+標準偏差を示す。
‐ 82‐
⑤初回投与時と反復投与時の比較
カベルゴリンを 1 日 1 回 28 日間反復投与すると、若年者、高齢者群の双方において
投与 28 日後の AUC は初回投与に比して高値を示した。平均蓄積係数（R acc）は定常
状態の AUC0-24hr を単回投与時の AUC0-24hr で除して算出するが、若年者で 4.84、高齢者
で 7.56 であった。これらの値は理論的な予測値（R acc = 6-7）とほぼ一致し、本薬反
復投与時の動態が単回投与と基本的に変化していないことを示している。
表ヘ－12
カベルゴリン 1 mg 初回投与時と 28 日間投与後の蓄積係数（Day28 / Day1 比）
投与群
統計値
蓄積係数
Cmaxss/sd
AUCss/sd
Mean
3.95
4.84
若年者
Median
3.75
4.37
(n=14)
SD
0.91
1.76
%CV
23.0
36.3
3.4 - 4.5
3.8 - 5.9
Mean
5.32
7.56
高齢者
Median
4.25
7.77
(n=13)
SD
2.50
2.21
%CV
47.1
29.2
3.8 - 6.8
6.2 - 8.9
95% CI
95% CI
95% CI：95%信頼区間
(2)尿中排泄
…………………………………………………………………
添付資料ヘ－2
①単回投与試験
海外にて健康成人女性（11 名）に 1 mg のカベルゴリンを食事後に経口投与後、336
時間までの尿中未変化体排泄率を測定したところ投与量の 0.9±0.2 %（平均値±標準
偏差）であった｡
2．患者での薬物動態
(1)血漿中濃度
…………………………………
……………………………………………
添付資料ヘ－3,4、参考資料ヘ－1
添付資料ヘ－3、参考資料ヘ－1
①反復投与試験
国内で行われた臨床試験（高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂
体腺腫ならびに乳汁漏出症を有する患者に対する長期投与試験）は、初回投与量を 0.25
mg/週（週 1 回投与）とし、最大投与量 1.25 mg/週まで 0.25 mg ずつ漸増し、26 週以上
投与した。投与開始時、投与 14 週、26 週、投与終了時または中止時に血液試料を採取
し、RIA 法により血漿中カベルゴリン濃度を測定した。なお、採取は直近の服薬から
24 時間以上経過後に実施した。
その結果、測定対象とした 315 検体の血漿中未変化体濃度は全て定量限界（定量限
‐ 83‐
界 24.94～26.25 pg/mL）未満であった。これら試料より主に投与前検体を除いた 195
検体（最終投与量内訳：0.25 mg（68 検体）、0.5 mg（99 検体）、0.75 mg（19 検体）、1 mg
（3 検体）、1.25 mg（6 検体））を選び、参考として LC-MS/MS により再測定を行った
結果、一部の試料（全測定試料の 19%、37 検体）は定量限界（5 pg/mL）以上の濃度を
示したが、残る 81%の試料は定量限界未満の濃度を示した。
(2)尿中排泄
…………………………………………………………………
添付資料ヘ－4
①単回投与試験
海外において高プロラクチン血症女性患者（1 群 6 名）に 0.5、0.75 あるいは 1 mg
のカベルゴリンを経口投与後 168 時間までの尿中未変化体排泄率は､投与量のそれぞれ
0.62±0.13、0.69±0.20 および 0.80±0.12 %（平均値±標準偏差）であった。
‐ 84‐
3．海外データとの比較
(1)血漿中濃度推移
……………………………
添付資料ヘ－5、参考資料ヘ－9～11
………………………………………添付資料ヘ－5、参考資料ヘ－9,11
①健康成人男性での比較
(i)海外試験間の比較
（RIA 法と LC-MS/MS 法の比較）
年に実施した健康成人対象の海外臨床試験（参考資料ヘ－9；以下海外試験 1
と記載、報告書日付
年
月）と最近フランスで実施された海外臨床試験（添付資
料ヘ－5；以下海外試験 2 と記載、報告書日付
年
月）での本薬の血漿中濃度推
移を比較した。両試験ともにカベルゴリン 1 mg を単回投与しているが、血漿中濃度測
定法は前者が RIA 法であるのに対して後者では LC-MS/MS 法を用いている。
上記二試験は双方とも若年健康成人男性を対象としており、被験者の年齢および体
重に試験間の差は認められなかった（表ヘ－13）。
体重補正前
血漿中カベルゴリン濃度(pg/mL)
100
(A)
10
1
0
4
8
12
16
20
24
16
20
24
時間 (hr)
体重補正後
100
血漿中カベルゴリン濃度(pg/mL)
(B)
10
1
0
4
8
12
時間 (hr)
図ヘ－8
健康成人男性における血漿中カベルゴリン濃度推移（平均値±標準偏差）
●：国内生物学的同等性試験（2 mg 投与時のデータを 1 mg に換算、20 名）RIA 法
△：海外試験 1（1 mg 投与、12 名）RIA 法
○：海外試験 2（1 mg 投与、7 名）LC-MS/MS 法
‐ 85‐
AUC0-24hr および Cmax について両試験間の差を検討したが、統計的有意差(p<0.05)
は認められなかった。また、被験者の体重を 70 kg に換算補正後の AUC0-24hr および Cmax
においても海外の 2 試験間に有意差は観察されなかった（表ヘ－13、B vs C）。
以上のように、両海外試験間の薬物動態パラメータに有意差は見られなかった。し
かし、RIA 法による測定を行った試験では LC-MS/MS 法を採用した試験に比して高い
血漿中カベルゴリン濃度が観察され、測定法によって若干の差異がある可能性が示唆
された。
表ヘ－13
国内生物学的同等性試験と海外二試験の動態パラメータ比較
単回投与
体重補正
パラメータ
A
B
C
国内試験
海外試験　1
海外試験　2
A vs B
A vs C
B vs C
年齢　(才)
22.6 ± 3.1
23.8 ± 3.9
27.1 ± 6.2
0.32407
0.00133
0.22253
0.11642
0.80162
0.03282
0.01707
0.16779
0.76100
0.57992
0.15803
0.56861
0.14686
体重　(㎏)
補正前
AUC0-24hr　（pg・hr/mL）
Cmax　（pg/mL）
70 kgに補正後 AUC0-24hr　（pg・hr/mL）
Cmax　（pg/mL）
63.4 ± 9.4
75.9 ± 10.1
74.4 ± 10.1
624.0 ± 162.6
514.5 ± 335.1
438.3 ± 150.4
39.2 ± 8.8
54.2 ± 40.3
31.3 ± 5.7
565.5 ± 171.4
542.0 ± 353.1
460.0 ± 144.7
35.6 ± 9.6
56.7 ± 40.9
32.9 ± 5.3
p値（分散分析）
0.01474
0.01386
0.03669
0.15866
0.48707
A: 国内生物学的同等性試験（2 mg 投与結果を 1 mg に換算表示、若年男性 20 名）RIA 法
B: 海外臨床第Ⅰ相試験 1（1 mg 投与、若年男性 12 名）RIA 法
C: 海外臨床第Ⅰ相試験 2（1 mg 投与、若年男性 7 名）LC-MS/MS 法
A、B および C 列の値は平均値±標準偏差を示す。
(ii)国内外比較
本邦での生物学的同等性試験（2 mg 投与時のデータを 1 mg に換算表示）と前述の
海外二試験との比較を行った（表ヘ－13、A vs B, A vs C）。
a)海外試験１と国内試験の比較
海外試験 1 と国内生物学的同等性試験は共に RIA 法により血漿中カベルゴリン濃度
測定を行った（表ヘ－13、図ヘ－8）。両試験間の被験者年齢に有意差はないものの、
体重には統計的な有意差（p=0.0013）が観察された。即ち本邦の被験者の平均体重は
海外試験 1 に比して 12.5kg 軽く、海外試験 1 の平均体重の約 84%であった。これら両
試験間で Cmax および AUC0-24hr には統計的に有意差は認められなかった。しかし、平
均値で比較すると海外試験 1 での Cmax および AUC0-24hr は国内試験の各 138%と 82%
であった。
更に両試験での被験者の体重を補正して比較すると、AUC0-24hr の差は縮小し両試験
の比は 1:0.96 となった。一方、Cmax の差は逆に拡大し、海外試験 1 は国内試験の 159%
となった。
以上から、これら二試験間での AUC0-24hr の差は、試験間の被験者体重の差によるも
のであると推察された。一方、Cmax の相違は両試験間で採血時点が異なっていること
が要因の一つであると考えた。
‐ 86‐
b)海外試験 2 と国内試験の比較
海外試験 2 は LC-MS/MS 法により国内生物学的同等性試験は RIA 法により血漿中カ
ベルゴリン濃度測定を行った（表ヘ－13、図ヘ－8）。
国内試験（平均年齢：22.6 才、平均体重：63.4kg）と海外試験 2（平均年齢：27.1 才、
平均体重：74.4kg）では年齢（p=0.01707）と体重（p=0.01474）に統計的な有意差が観
察された。加えて、Cmax（p=0.01386）および AUC0-24hr（p=0.03669）にも有意差が認
められ、国内試験は海外試験 2 の各 125%と 142%であった。両試験における被験者の
体重差を補正して計算するとパラメータの差は縮小し、特に Cmax は両試験間でほぼ
等しくなった。一方、AUC0-24hr の差も縮小するものの平均値で比較した場合、国内試
験は海外試験 2 の 123%であった。前項で述べたように海外臨床試験間の比較でも
AUC0-24hr に差があり、RIA 法で測定を行った海外試験 1 での AUC0-24hr は LC-MS/MS 法
を採用した海外試験 2 の 117%を示した。これから海外試験 2 と国内試験においても測
定法の差異により AUC0-24hr に差が生じたものと考えた。
(iii)結論
RIA 法と LC-MS/MS 法での測定値には RIA 法の交差反応性に基づくと考えられる
20%程度の差があると推察された。国内試験でのカベルゴリン血漿中動態は海外二試
験に対して大きく異なることはないものの、海外試験との被験者体重の相違に基づく
と思われる差が観察された。しかし、国内と海外での体重差は上述の如く平均 20%程
度であり、国内外で用法・用量の変更を必要とするほど大きな差はないものと考えた。
②健康成人女性での比較
海外で実施された健康成人女性にカベルゴリン 1 mg を投与後の平均血漿中濃度推
移をもとに、0.25 から 1 mg まで線形性があると仮定して、0.25 あるいは 0.5 mg を 1
週間に 1 回反復投与した場合の定常状態時の血漿中濃度推移をシミュレーションした。
その結果、図ヘ－9 に示すように、測定検体の大半を占めた 0.25 あるいは 0.5 mg
の反復投与時の平均トラフ濃度は、いずれも LC-MS/MS 法の定量限界（5 pg/mL）未満
と予測された。また、本邦での長期投与臨床試験時に採取し RIA 法によって測定した
血漿検体を LC-MS/MS 法により再測定を行った結果、全測定試料の 19%は定量限界（5
pg/mL）以上の濃度を示したが、残る 81%の試料は定量限界未満の濃度であった。これ
らの検体は直近の投与から 24 時間以上経過後に採取され、またその 86%が 0.5 mg 以
下の投与群より採取された。このように LC-MS/MS 法による再測定でも 81%の検体で
カベルゴリン濃度が 5 pg/mL 未満であったことは、海外データからのシミュレーショ
ンと符合する結果であった。
‐ 87‐
16
0.5 mg/週：シミュレーション
血漿中カベルゴリン濃度(pg/mL)
14
0.25 mg/週：シミュレーション
12
定量限界値： 5 pg/mL
10
8
6
4
2
0
0
168
336
504
672
840
定常状態後の経過時間(hr)
図ヘ－9
海外での健康成人女性にカベルゴリン 1 mg 投与後の血漿中濃度から求めた
1 週間 1 回投与時の定常状態時シミュレーション
(2)尿中未変化体濃度推移
………………………………………………
参考資料ヘ－9,10
国内外の健康成人男性を対象とした臨床第Ⅰ相試験（1 mg 単回経口投与）での尿中
未変化体排泄速度から薬物動態パラメータを算出した（表ヘ－14）。
その結果、薬物動態パラメータの平均値には両試験間において相違が見られたが、
他被験者と大きく異なる排泄動態を示す個人が存在したため、95%信頼区間を考慮す
ると何れのパラメータにも明らかな人種差は観察されなかった。
表ヘ－14
健康成人男性にカベルゴリン経口投与後の尿中未変化体薬物動態パラメー
タ（1 mg 投与群）
Tmax_Urate
(hr)
Urate_Max
（ng/hr）
Ae
（ng）
Ae_INF
（ng）
t1/2_Lambda_z
(hr)
本邦での
第Ⅰ相試験
18 ± 10
(8 –28)
251.6 ± 194.1
(47.9 – 455.4)
10172 ± 4994
(4929 – 15414)
11989 ± 6342
(5333 – 18646)
70.8 ± 45.1
(23.4 – 118.1)
外国での
第Ⅰ相試験
23 ± 17
(12–34)
186.9 ± 134.7
(101.2 – 272.5)
11989 ± 11310
(4801 – 19176)
14425 ± 14152
(5431 – 23419)
63.0 ± 21.1
(49.6 – 76.5)
表中の値は 6 例（日本）あるいは 12 例（海外試験）の平均値 ± 標準偏差を示し、（
数値は 95%信頼区間を示す。
Tmax_Urate：最高尿中排泄速度到達時間、 Urate_Max：最高尿中排泄速度
Ae：尿中排泄薬物量、 Ae_INF：無限時間までの尿中排泄薬物量（推定値）
t 1/2_Lambda_z：最終相の尿中排泄速度半減期
‐ 88‐
）内の
Ⅳ．考察
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の 14C-カベルゴリンを経口投与したところ、血漿
中放射能は投与後 8 時間まで 4.3 時間の t1/2(1-8 hr)で減衰した後、41.5 時間の t1/2 (24-168 hr)に
て消失した。後半の比較的長い血漿中放射能半減期は、本薬が分布臓器から比較的緩やか
に消失することを示している。
雌性ラットの血漿中放射能の多くを占めたのは未変化体であり、主要な代謝物は
FCE-21589（カルボン酸体）および FCE-27395（脱メチル体）であった。
一晩絶食した雌性ラットに 0.5 mg/kg の 14C-カベルゴリンを経口投与後の臓器中放射能
濃度は多くの臓器で血液に比べ高値を示し、本薬の臓器移行性の高さが示された。測定臓
器中では、肝臓に最も高い放射能が認められたが、本薬の標的臓器である下垂体への分布
濃度も比較的高く、単回投与 168 時間後においても肝臓に次いで高い放射能濃度を示し
た。このような標的臓器への残留性が本薬の持続的な薬効の一因であると推察された。
雌性ラット脳内代謝物を検討した結果、線条体に存在する放射能はほとんどが未変化
体であった。また、雌性ラット下垂体においても、70 %以上の放射能が未変化体とし
て存在したことから本薬の薬効は未変化体に因る所が大きいと考えられた。
妊娠 19 日目のラットに 14C-カベルゴリンを投与した実験から、胎児中の放射能濃度は
母動物に比して低いものの、本薬が胎児へ移行することが確認された。
14
C-カベルゴリンを単回経口投与後、雌性ラット、雌雄カニクイザルおよび健康成人
男性の何れにおいても、投与された放射能は主として糞中に排泄された。また、雌性
ラット､雌雄カニクイザルおよび健康成人男性の尿中代謝物に、明らかな差異は認められ
なかったことから代謝面での種差は小さいと考えられた。
分娩後 14 日目の雌性ラットの乳汁中には同時刻に採取した血漿の 1.7～48.6 倍高い
放射能が認められたことから、授乳ラットに本薬を投与した場合には乳汁を介して乳
児に移行する可能性があると推察された。
主要ヒトチトクローム P450 分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6
および CYP3A4）の酵素反応に対するカベルゴリンの阻害作用を in vitro 試験にて検討
した。その結果、臨床における血漿中カベルゴリン濃度から判断して、これら分子種
に対して影響を与える可能性は低いと考えられた。また、カベルゴリンと併用が予想
される薬物（アンピシリン、クロミフェン、エチニルエストラジオール、メチルエル
ゴメトリン、プレドニゾロン、プロゲステロンおよびニフェジピン）が、カベルゴリ
ン代謝に及ぼす影響についてヒト肝ミクロゾームを用いた in vitro 試験にて検討した。
カベルゴリンの Km は 25 µmol/L であり、実験に用いたカベルゴリン濃度が 0.5 µmol/L
と Km に比べ十分に低いことから、今回求めた IC50 は阻害様式に寄らず、IC50＝Ki と
仮定できる。このことから IC50 を用いてカベルゴリンの濃度上昇率（Iin,u/IC50）を計
算した。その結果、これらの算出値は最高でも 0.108 であり、臨床においてカベルゴ
リンの代謝が併用予想薬により阻害される可能性は極めて低いと予想された。
ヒトにおける薬物動態については、第Ⅰ相臨床試験（
年
月～
年
月）当
時、妊娠の可能性などのリスク回避に関する倫理的懸念が大きかったため、健康成人
女性における臨床薬理試験を実施しなかったことから、最近、フランスで実施された
健康成人若年男女における血漿中未変化体濃度推移のデータを示した。健康成人若年
‐ 89‐
女性に 1 mg のカベルゴリンを経口投与した時の血漿中カベルゴリン濃度は、投与後 2
から 6 時間で Cmax（29 pg/mL）に達し､AUC0-24hr は 450 pg･hr/mL であった。健康成人
若年男性との比較によりカベルゴリンの血漿中動態に性差はないと考えられた。また、
1 日 1 回 28 日間反復投与時の AUC 増加率が単回投与からの予測値に近似していたこ
とから、本薬の動態は反復投与によっても変化しないものと推察された。
海外において実施された高齢男女（65 才以上）と前述の若年男女を合わせて本薬の
動態を検討した所、単回、反復投与共に薬物動態パラメータに性差は観察されなかっ
た。また高齢男女は若年男女と同様な動態を示したが、初回投与時の AUC0-24hr は若年
者で高く、反復投与 28 日後の高齢者の tmax は若年者に対して 2 倍延長するなど若干
の差も認められた。
海外において健康成人女性に 1 mg のカベルゴリンを食事後に単回経口投与後、336
時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の 0.9±0.2 %であった｡これは、海外での健康
男性被験者における食後 1 mg 投与時の尿中未変化体排泄率（1.3±0.7 %、12 例の平均
値±標準偏差、参考資料ヘ－9）とほぼ同様な値であった。このことからもヒトにおけ
る本薬の動態に明確な性差はないと考えられる。
また、国内外の健康男性被験者において血漿中薬物濃度推移および尿中未変化体排
泄速度を比較した結果、明らかな人種差は観察されなかった。先に記述したように海
外において本薬の動態に性差が観察されていないことから、本邦においても性差は少
ないと推察された。
国内で行われた臨床試験（高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂
体腺腫ならびに乳汁漏出症を有する患者に対する長期投与試験）における血漿中カベ
ルゴリン濃度は、検体採取が直近の服薬より 24 時間以上経過していたこともあり、測
定した 315 検体の全てが定量限界未満であった。これら試料より主に投与前検体を除
いた 195 検体を選び、LC-MS/MS 法により再測定したが、一部試料（全測定試料の 19%、
37 検体）は定量限界以上の濃度を示したものの、多くの試料は定量限界（5 pg/mL）未
満であった。また、海外での健康成人若年女性に対するカベルゴリン 1 mg 単回投与時
の血漿中濃度推移から、0.5 mg を 1 週間に 1 回反復投与した場合の定常状態時の血漿
中濃度推移をシミュレーションした結果、平均トラフ濃度は国内の LC-MS/MS 法の定
量限界である 5 pg/mL 未満と予測され、これは上記の測定結果と符合するものであっ
た。このことより、女性においても薬物動態上の人種差は少ないと推察された。
‐ 90‐

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