連載 米国治験事情 ∼製薬産業と臨床開発の実際∼ 第7回 SENJU USA, INC. 小河 貴裕 米国で臨床開発を行う 今回のトピックス かし，米国に臨床拠点を持たない企業の場合，米国 CRO に治験を委託せざるを得ないので，日本人と米 2010 年に FDA に提出された治験薬 IND は 608（生 国人との間でのカルチャーの違い・言語の壁・コミュ 物製剤が 92）で，承認された新薬は 13，生物製剤が ニケーションミス等に由来するヒューマンエラーが起 ５つ，オーファンが２つである。 こる可能性が高い。その結果，意図した試験が行われ ここ 10 年間の平均治験薬 IND 数が 696 なので，IND なかったり，解釈の違いが起こったりすることも往々 提出後の承認までの成功確率は 2.9％となり，承認ま にある。 でのハードルがいかに高いかが分かる。 そこで今回は，米国に臨床拠点を持たない企業がど 薬剤の承認の成否は，開発品の本来持っているポテ のように海外開発を行えば良いかの一端を述べてみた ンシャル・競合品と比較してのベネフィットに依存す い。 るはずである。しかしながら，臨床試験はヒトがマネ ジメントするものであるため，目に見えないファク ターが試験結果を左右することがある。 臨床開発業務のTo Do List 自社の開発部隊で治験をするなら，最初から最後ま 米国臨床開発をスタートする前にまずやるべきこと で軌道修正を含めたコントロールが可能である。し は，開発薬剤の対象疾患に関する市場調査である。市 場の問題点は何か？ 開発薬剤の市場での価値はどう おがわ・たかひろ 金沢大学薬学部 製薬化学科卒。千寿製薬（株）入社後， 京都薬科大学・自治医科大学で眼科薬 理・ 動 態 の 研 究 に 従 事。1994 年 医 学 博 士 号 を 取 得。 学 会 発 表， 論 文 多 数。 1998 年国際部に異動し，臨床治験を経 験，2001 年より国内開発も兼務。2006 年より新規眼科用薬剤開発のため最先 端医療の米国に拠点を移し，基礎研究・ 臨床研究に従事する。クリエイティブ な思考とアメリカ人に対抗するための 体力づくりのため， 毎日のランニングは欠かさない。世界を旅し， 各地のマラソンレースに出るのが趣味。創作料理作りに興味を持 ち，それを肴に酒を嗜むなど生活を楽しみつつ，自身の夢である 米国での標準薬作り に注力している。米・ロサンゼルス在住。 34 Clinical Research Professionals No.28 か？ 本質的なドクターニーズは何か？ 競合品に対 しての強み・弱みを列挙するなどして，多角的に薬剤 の市場での位置づけを捉えることが重要である。 その市場調査に基づき本薬剤の開発コンセプト・方向 性が決定され，対象疾患を明確にし，その疾患内での薬 剤が奏効する患者群をも絞り込み，最終的に薬剤の特長 を活かした試験のエンドポイント・デザインを決定す る。このように「市場→対象患者群→治験プロトコー ルのコア」と絞り込んでいく開発戦略が重要である。 以上のプロセスを「To Do List」に漏れなく展開し 2012 年 2 月号 て，進捗を自己チェックしていく。ここまでは個人プ １つは，すべての機能を揃えている大規模 CRO に レーの範囲内でできるので問題ないが，実地臨床は米 委託する場合で， 「All in one type」と名づける。エ 国 CRO との共同作業となるのでいろいろな問題点が ンロールが困難な場合や Phase 2 skip 等の戦略が重要 出てくることとなる。 視される場合，内部での連携がうまくいくこのタイプ そこで重要なのが，CRO の選択と医学専門家をい が望ましいと考える。 かに協力的にプロジェクトに引き込むかである。ここ ２つめは，患者のエンロールや CRA 業務は小規模 からのプロセスは，何度も「To Do List」の書き換え CRO に委託し，他の機能は独立したコンサルタント が必要となってくるステップであり，大いに米国臨床 と協力して進める「Independent type」である。ルー を楽しめるときである。 チン疾患では，特に内部での連携は特段必要ではない 以下に，米国 CRO を選択するためのポイントを述 ので，臨床／薬事に経験のあるコンサルタントを責任 べる。 者にして運営すればうまくいく。 治験費用は，明らかに前者のほうが高額となる。 CRO 選択の基本は，対象疾患の治験の状況と申請戦 開発薬剤のタイプによるCRO の選択 略を吟味することである。 米国での治験実施に２つの CRO 委託タイプ（図１） CRO 機能とは別の重要な点が，コミュニケーショ があることを本誌 No. 23（2011 年４月号）で紹介した。 ン言語の問題である。米国人との意思疎通が困難なら， 日本人スタッフが常駐あるいは日本語が堪能な米国人 All in one type Independent type 薬事 薬事 臨床 安全性 スポンサー 臨床 安全性 CRA CMC がいる CRO を選ぶのも選定の一条件である。 Phase 1からのグローバル開発への考慮 CRA 責任者 CMC 統計 CRO を決定するためには，事前に本薬剤の開発地 統計 域を決めておく必要があり，開発戦略に合ったボラン 図１．米国 CRO の２つのタイプ ティアパネルを持っている CRO が望ましい。 16 Japanese NHV # of Studies Conducted 14 Japanese Bridging 4 Japanese Bridging（Patient） 12 Chinese NHV 10 5 Asian NHV 3 Asian Bridging 8 1 6 1 4 3 2 0 1 1 1 2004 2005 2006 3 1 2 2 3 1 1 2007 2008 2 4 3 2 1 1 2 2009 2010 2011 Year of Study Conduct 図２．アジア人対象の Phase 1 試験数の推移 NHV：normal healthy volunteer，Bridging：白人参加の試験 2012 年 2 月号 Clinical Research Professionals No.28 35 開発戦略パターンとして，次の３つが考えられる。 Asian NHV は，日本人＋中国人が２試験，日本人＋ ①米国での開発のみ，②米国開発を先行させ Phase 2 韓国人が１試験である。 での有効性を確認後，日本の開発を開始する，③日米 日本人参加の試験数を見ると，白人試験の４試験中 同時開発。 ３試験，アジア人試験では３試験すべてに参加してい 最近ではグローバル開発が主流となっているので， るので，当該 CRO は日本人を積極的にエンロールで ここでは②，③のケースで考えてみたい。その材料と きる施設として利用価値が高い。 して，後述する CRO のアジア人を対象とした Phase 1 開発戦略③のパターンでは，Phase 1 から米国人と 試験数の年次推移を示したデータを説明する（図２）。 日本人のエンロールをしておくことが必要である。② アジア人を対象とした試験数は 2004 年より徐々に のパターンでも Phase 1 から民族集団をエンロールし 増加し，2010 年度には 14 試験，2011 年度には 13 試験 ておけば，米国 Phase 2 終了後速やかに日本で Phase で，中国人，韓国人を対象とした試験が増えてきてい 2 or 3 に進むことができるので，グローバル開発も可 る。当該 CRO では全試験の約 1/4 がアジア人試験で 能である。 ある。 2011 年度の 13 試験の内訳を見ると，白人を主対象 このように，アジア人試験を Phase 1 から積極的に としたアジア人試験（Bridging）は４試験で，日本人 進めている CRO を次に紹介したい。 との２試験（Japanese Bridging）と日本人＋中国人 との１試験と中国人との１試験（Asian Bridging）で ある。 アジア人の治験を手がけるCRO 白 人 を 含 ま な い ア ジ ア 人 試 験（NHV） で は WCCT Global 社はカリフォルニア州，ロサンゼル Japanese NHV の ４ 試 験 は 日 本 人 の み を 対 象 と し， ス市の近郊サイプレス市に本社がある。1998 年に設 写真１．WCCT Global 社の施設内の写真 検査・採血の待合室（上左・右） ，宿泊設備（下左） ，緊急処置箱（下右） 36 Clinical Research Professionals No.28 2012 年 2 月号 立され，従業員数は約 150 人，年間の試験数が平均 Innovativeなプロトコールを提唱 55 で，日本人も含むアジア人の治験を多く手がける WCCT Global 社は，Phase 1 から日本人を積極的 Early Phase Development CRO である。 特 長 的 な 検 査 技 術 と し て， 心 機 能 の 安 全 性検 査 （TQT，ECG，Telemetry）や脳脊髄液の採取が可能 に治験に参加させることができるプロトコールを提唱 している。 である。また，特殊な患者集団として小児，高齢者， Phase 1 ethnic model（図３）では，毒性のリスク 閉経後の女性の治験も可能である。 が高い薬剤の場合に，企業側の要望と日本人ボラン 日本人従業員は約 10％で，各セクションに配置さ ティアの希望から，まず白人での安全性を担保してか れているので，日本企業がコミュニケーショントラブ ら日本人に移行するモデルを提案している。もし，白 ルに遭うことは少ない。米国臨床経験のない日本企業 人グループで安全性に問題あれば，日本人への投薬を が日本語で意思疎通できるのは，この CRO のメリッ 中止でき，未然に副作用を回避できるので日本人の治 トである。 験参加を促進する良いモデルといえる。 当該 CRO の施設内の写真を示した（写真１）。宿泊 Phase 1/2 hybrid model（図４）では，健常人で２ 設備を完備し，テレビ，DVD が観賞できる。日本人 用量の安全性を確認後に，第１用量で患者への有効性 ボランティアのために日本の雑誌・漫画も用意され， を確認する斬新なモデルである。１つのプロトコール 日本食も出てくるので，長期の米国暮らしの人には非 で実施できるので，時間とコストの節約になる。資金 常にありがたい。 に余裕がないバイオベンチャー等に好まれる。 Phase 1 Ethnic Model デザイン : ・白人グループで level 1 での 安全性を確認する。 ・次に日本人グループで level 1 の安全性を検討する。 ・中国人，韓国人を入れるこ とも可能。 １試験で正常健常人の民族集団を組み込む。 白人での安全性と PK を確認し，民族集団にトライする。 Caucasian Dose level 1 Caucasian Dose level 2 Caucasian Dose level 3 Caucasian Dose level 4 Japanese Dose level 1 （n=8） Japanese Dose level 2 Japanese Dose level 3 （n=8） Japanese Dose level 4 安全性に問題があれば日 本人の投薬を中止できる。 図３．Phase 1 民族集団モデル Phase 1/2 Hybrid Model デザイン : ・健常人グループで level 2 で の安全性を確認する。 ・喘息患者に level 1 の投薬を 開始し，安全性と有効性を 検討する。 １試験で正常健常人 （NHV）と患者集団（Asthma）を組み込む。 健常人の安全性確認後，患者での有効性が確認できる。 NHV Dose level 1 NHV Dose level 2 NHV Dose level 3 NHV Dose level 4 Asthma Dose level 1 （n=>8） Asthma Dose level 2 （n=8） Asthma Dose level 3 図４．健常人と患者の Phase 1/2 ハイブリッドモデル 2012 年 2 月号 Clinical Research Professionals No.28 37 このような治験モデルの適用によって，日本人での Brochure の内容説明もある。 安全性と有効性が米国の Phase 1/2 から確認すること ３ つ め は Investigator を 一 堂 に 集 め て 行 う 説 明 が，グローバル試験において重要であると考える。 会「Kick off meeting」がリゾート地等で開催され， Investigator とともに各施設 CRC １名が参加する。こ こでは，他施設と意見交換もできて非常に有意義な機 CRC の実際 会である。 米国治験を実施する上で，CRC の実際を知ること は重要である。WCCT Global 社の CRC に米国 CRC の ３．仕事へのモチベーション 実際についてインタビューしたので以下にまとめる。 約半数の CRC が医療関係の仕事に関わり広い知識 を得たいというモチベーションを持ち，残りは生活の １．資格 ために働いている。 米国で CRC になるために医療資格は必要なく，資 CRO の CRC は治験がスムーズに終了した場合，約 格のある人は半数で，大半が看護師である。医療資 １万ドルのボーナスが支払われることもある。しかし， 格を持たない人は大学で医療関係のコースを取り， 就業時間が不規則，多忙，責任が重い，人間関係など Medical Assistant として医療施設に就職し，２年間 のストレスも感じている。 の OJT の経験後 CRC になる。 ACRP（Association of Clinical Research ® ４．キャリアラダー・キャリアパス ® Professional） で CCRC （Certified CRC） や CCRA WCCT Global 社の CRC 部門の組織は，Director が （Certified CRA）の資格を取ると，数千ドルの資格手 全体を統括し，その下層に試験の実施部門をマネジ 当てがつく施設も多い。 メントする Clinical Trial Manager と，試験を実施す 注：ACRP は， 治 験 の Investigators や 製 薬 企 業 の 医 師 か ら な る APPI（Academy of Pharmaceutical Physicians and Investigators） と， 医 療 機 関 で 働 く CRC，CRA か ら な る ACRP（Academy of Clinical Research professionals）の団 体が合体した組織である。ACRP の認定資格である CCRC® と CCRA® は，米国認証機関による唯一の資格である。 る上で施設管理や人，物を調達する Clinical Support Manager がいる（図５）。 Clinical Trial Manager の 下 層 に キ ャ リ ア や 能 力 に よ り 階 級 を 分 け ら れ た Senior CRC，Lead CRC， CRC の ９ 名 が い る。 こ れ ら CRC が ２ 名 ず つ ５ ２．教育・トレーニング CRC は 資 格 継 続 の た め CCRT（Core Clinical Director : 1 Research Training： 治 験 実 施 に 関 わ る 規 制，IRB， 治験薬の保管等の学習）を年 20 時間受講する必要が Clinical Trial Manager : 1 Clinical Support Manager : 1 ある。 実地の教育トレーニングプランは次の３つがある。 １つめは所属施設での定期勉強会で，GCP，SOP， インフォームドコンセント，患者の人権等の勉強をし Sr. CRC : 1 Lead CRC : 3 CRC : 5 Temporary RA : 60 て，ケーススタディによるディスカッションを行う。 ２つめは FDA により義務づけられている治験スポ ンサーによるトレーニングである。治験の手順に従っ Floor Supervisor : 4 Facility : 2 Assistant CRC : 3 CRT （CR Technician）: 3 Research A （R Assistant）: 3 （数字は人数） た現場でのリハーサルが行われるので，実際的で良い OJT である。また，スポンサーからの Investigator’ s 38 Clinical Research Professionals No.28 図５．WCCT Global 社のキャリアラダー 2012 年 2 月号 チー ム に 編 成 さ れ 治 験 を 実 施 す る。 そ の 下 層に あ に，「日本食へのアクセスはあるか，日本のメディア る Assistant CRC，CRC 資 格 を 持 た な い 技 術 職 の にアクセスするか，生活環境の大きな違いはないか CRT（Technician） ，研究補助をする RA（Research 等」の質問票を要求するプロトコールもある。 Assistant）も２名ずつ各チームに属し，１プロトコー 別の解釈もあり，３世代日本人であることが要求さ ルを４名で治験を進めていく。 れるプロトコールもある。この場合には，父母の国籍， 別 途， 仕 事 の 繁 忙 期 に は パ ー ト タ イ マ ー の RA さらに祖父母の国籍を記載する家系図の提出が求めら （Research Assistant）を雇用し，約 60 名がリストさ れる。 れている。 ちなみに，米国国勢調査によればカリフォルニア 米国 CRC のキャリアパスは，CRC として上級管理 州に住む日本人は約 12 万４千人でロスアンゼルスに 職を目指す社内キャリアラダー派と製薬企業の臨床試 は 約 ６ 万 ７ 千 人 い て，1st generation の 日 本 人 は 約 験実施部門（企画，CRA，QA 等）への転職派の２つ ４万２千人である。カリフォルニア州に住む中国人， がある。 韓国人は，さらに多く，約 50 万人，60 万人である。 CRC の半数が男性で約５年後に転職を希望し，半 数の女性は家庭の事情等で CRC として長期勤続を望 終わりに んでいる。 米国での治験を日本からコントロールするには多く 治験参加のための日本人の定義 の労力・エネルギーが必要である。まずは，やりやす い米国治験の環境を自らが作り出すことが必要ではな 外国に住む日本人を治験に組み入れるための要件に いだろうか。そのために委託する CRO の選択には基 は， いくつかの考えがある。一般的に日本人の定義は， 準を明確にして，時間をかけたい。 「1st generation, less than 5 yrs outside of Japan, no 納得して選択した CRO とは，オープンマインドで significant change in life style since leaving Japan」 付き合いをして，米国人の慣習や考え方も「ウェル とされている。 カム」して，言いたいことを遠慮せずに言う「攻める」 1st generation を証明するためにボランティア・患 気持ちを持てば，自ずと道は切り開かれていくもの 者に書面での本人確認をするが，プロトコールにより である。これから米国臨床を始める方が，米国の慣 パスポートと入国日を示すスタンプのコピーが必要な 習・スタイルに慣れ，治験を楽しまれることを期待 場合もある。 する。 日本人の生活習慣に変わりがないかを確認するため 2012 年 2 月号 Clinical Research Professionals No.28 39
© Copyright 2024 Paperzz
