静脈血栓塞栓症の新しい抗凝固療法 - Current Status and Future Directions 三重大学大学院 循環器・腎臓内科学 村瀬病院 肺塞栓・静脈血栓センター 中村 真潮 本日の講演内容 VTEの診断のポイント 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum 本日の講演内容 VTEの診断のポイント 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum 肺塞栓症の致死率の変遷 - 若干改善したものの未だ予後は悪い (%) 35 30 Total Mortality Mortality with Shock 25 Mortality without Shock 20 15 11.2% 10 5 0 94.01 97.10 97.11 00.10 00.11 03.08 Sakuma M, Nakamura M, et al. Intern Med 2006. etc. 03.09 06.08 2011 Ota M, Nakamura M, et al. JCS 2014. VTE:診断が遅れることが多い 致死的PEの70%以上が 剖検診断 約80%のDVTは 無症候性 1. Stein PD, et al. Chest 1995;108:978–81. 2. Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997;80:1066–9. 3. Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989;82:203–5. 血栓塞栓の遊離は 一回だけではない 複数回の塞栓により 致死的となる “Herald Emboli” White Rabbit as the Red Queen's herald from the first edition of _Alice in Wonderland_. 肺血栓塞栓症の診断手順 Step 1 (スクリーニング) Step 2 (ベッドサイド) Step 3 (確定診断) Step 4 (カテーテル治療時) 疑診(症状、所見、素因、発症状況、 胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer) 心エコー 下肢静脈エコー 肺シンチグラム 胸部造影CT 肺動脈MRA 肺動脈造影 急性肺血栓塞栓症の症状・身体所見 呼吸困難 205 (73%) 胸痛 141 (53%) 不安感 68 (31%) 冷汗 68 (31%) 失神 62 (27%) 動悸 59 (26%) 発熱 29 (13%) 咳嗽 33 (15%) 血痰 13 (6%) (N=309 in JaSPER) Stein Manganelli (1991) (1995) 頻呼吸 ラ音 頻脈 IIp亢進 発熱 喘鳴 IV音 (+) 頸静脈怒張 73 % 59 % 28 % 21 % 11 % 8% 6% 59 % 24 % 41 % 40 % 20 % 31% 胸部X線 急性肺血栓塞栓症、23yo, M 肺動脈造影 正面像 側面像 胸部X線 発症前 発症後 広汎型急性肺血栓塞栓症の発症時心電図 M.I. 27yo male 陰性T波 S1 Ⅰ aV R V1 V4 Ⅱ aV L V2 V5 aV F V3 V6 Q3 Ⅲ T3 急性肺血栓塞栓症の心電図の経時的変化 発症前 発症時 Negative T in V1-3, RBBB, S1Q3T3, RAD, D ダイマー の肺血栓塞栓症診断における有効性 報告者 検査法 n 感度 特異度 陽性 的中率 陰性 的中率 Perrier (1996) ELISA 308 99 50 47 99 de Moerloose VIDAS (1996) 195 100 30 44 100 Wells (1996) SimpliRED 1177 83 68 35 96 Ginsberg (1995) SimpliRED 94 68 38 98 86 (%) 肺血栓塞栓症の診断手順 Step 1 (スクリーニング) Step 2 (ベッドサイド) Step 3 (確定診断) Step 4 (カテーテル治療時) 疑診(症状、所見、素因、発症状況、 胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer) 心エコー 下肢静脈エコー 肺シンチグラム 胸部造影CT 肺動脈MRA 肺動脈造影 ハードルが高い 早期診断のポイント ~まずは、疑うこと!~ • 症状 • 原因不明の息切れ、呼吸困難、片足の腫脹(特に下腿) • 所見 • 頻脈、SpO2低下、Dダイマー上昇(特異度は低い) • 初期検査 • 胸部単純XP、心電図: 前回との変化 • 胸部単純XPが正常にも拘らず、SpO2の低下 • 患者背景 • • • • 癌(抗癌剤、ホルモン療法) 自己免疫性疾患(ステロイド) エストロゲン製剤(若年=ピル、高齢=骨粗鬆) 急な歩行頻度の低下 肺血栓塞栓症の診断手順 Step 1 (スクリーニング) Step 2 (ベッドサイド) Step 3 (確定診断) Step 4 (カテーテル治療時) 疑診(症状、所見、素因、発症状況、 胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer) 心エコー 下肢静脈エコー 肺シンチグラム 胸部造影CT 肺動脈MRA 肺動脈造影 急性肺血栓塞栓症の心エコー (重症例において有効) 左室径/右室径<1.0 RV 右心内血栓 下肢静脈エコー femoral vein popliteal vein 下腿は熟練必要 (急性期には不要) anterior tibial vein posterior tibial vein peroneal vein gastrocnemius vein soleus vein APTE 40yo female APTE 43yo male Multislice CT 三重県二見浦 夫婦岩 夏至の日の出 本日の講演内容 VTEの診断のポイント 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum 肺塞栓症の治療アルゴリズムの1例 急性肺血栓塞栓症 の診断 下大静脈フィルター挿入 その他の 治療注2) yes 合併症を 有する?注1) yes 残存DVT あり?注8) no no 抗凝固療法 継続 抗凝固療法開始 no 循環動態 安定?注3) yes no 右心機能障害 あり?注7) yes 呼吸循環サポート 残存DVT あり?注8) no yes 循環虚脱 状態?注4) no 下大静脈フィルター挿入 yes PCPS装着注5) 血栓溶解療法の 出血リスクあり? yes 抗凝固療法単独 or カテーテル治療 no 血栓溶解療法 or カテーテル治療 or 外科的血栓摘除術注6) 血栓溶解療法 or カテーテル治療 (循環器病の診断と治療に関するガイドラインより) VTE 治療の基本は抗凝固療法 -これまでの日本の治療迅速に効果を 発揮する薬剤 未分画ヘパリン 本邦では1.5-2.5 (エビデンスなし) 700-1,500単位/時間 APTT 1.5-2.5倍 ワーファリン PT-INR 2.0-3.0 (1.5-2.5) 発症 5日 10日 15日 3ヶ月~ 未分画ヘパリン/ワルファリンでは 発症初期のVTE再発頻度が高い 95%CI (80日時点) 9 8 V T E 再 発 累 積 発 生 率 ( ) % 95%CI (20日時点) 7 未分画ヘパリン持注/ ビタミンK拮抗薬 6 5 リビパリン1日1回s.c./ ビタミンK拮抗薬 4 3 リビパリン1日2回s.c./ ビタミンK拮抗薬 2 1 リビパリン 0 = 低分子量ヘパリン 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 無作為化からの期間(日) Breddin HK et al. N Engl J Med. 2001;344:626-31. Xa阻害薬を使用した新しい抗凝固療法 (2011年効能追加) Xa阻害薬(皮下注) フォンダパリヌクス (50kg未満 5mg、50~100kg 7.5mg、100kg超 10mg) ワルファリン PT-INR 2.0-3.0 発症 5日 10日 15日 3ヶ月~ VTEの治療後の再発率 - JAVA Study - 5% The Japan VTE Treatment Registry Cumulative recurrence rate 4% n = 1076 Recurrent VTE 3% 2% Recurrent DVT 1% Recurrent PE 0% -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Days after VTE diagnosis Cumulative incidence for all recurrent VTE (……), recurrent PE with or without DVT (-) and recurrent DVT alone (- - - ). (Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78) ワーファリン投与と VTE再発率 - JAVA Study ワルファリン投与中の VTE再発率 ワルファリン投与終了後の VTE再発率 10% 10% 9% 9% VTE再発率は 2.8/100人年 7% 7% 6% 6% 5% 4% 5% 4% 3% 3% 2% 2% 1% 1% 0% -30 0 30 60 90 VTE再発率は 8.1/100人年 8% 累積再発率 累積再発率 8% 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 診断後日数 0% -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 ワーファリン投与終了後日数 n = 1076 (Nakamura M, et al. J Cardiol 2015, in press) VTE治療中の出血性合併症の発現時期 - JAVA Study (%) 50 45 n = 1076 (10) Major bleeding 40 35 All bleeding (19) 30 25 20 (4) (10) 15 (7) 10 (2) (4) (1) 5 (3) (7) (2) (2) (1) (4) (2) (4) (1) 0 0 ≦7 8-14 15-21 22-30 31-90 91-150 151-210 211-270 271≦ 初回VTE診断後日数 ( ) number of subject (Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78) 抗凝固療法の継続期間は? The Duration of Anticoagulation Trial (DURAC) Schulman S: N Engl J Med,1995 & 1997 DURAC I 6 週間 vs 6 ヶ月間 20 累 積 再 発 率 DURAC II 6 ヶ月間 vs 半永久 30 ワルファリン投与 6週間群 6ヶ月間群 20 10 10 (%) 6ヶ月間群 半永久群 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 (月間) 0 6 12 18 24 30 (月間) 36 42 48 VTEに対する抗凝固療法は3ヶ月間を目処 危険因子の種類 危険因子が可逆的である場合 特発性の静脈血栓塞栓症 先天性凝固異常症 癌患者 再発を来たした場合 抗凝固療法の継続期間 3ヶ月間 少なくとも3ヶ月間 (リスクとベネフィットを 勘案して決定) より長期間 (JCSガイドライン2009) 福岡県桜井二見浦 夫婦岩 夏至の夕日 本日の講演内容 VTEの診断のポイント 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum 主な新規経口抗凝固薬の臨床試験 VTE prophylaxis Prevention of cerebral embolism Secondary prevention of VTE (treatment) RE-NOVATE RE-LY RE-COVER Rivaroxaban RECORD ROCKET AF EINSTEIN Apixaban ADVANCE ARISTOTLE AMPLIFY Edoxaban STARS ENGAGE AF HOKUSAI Dabigatran Edoxaban • • • • • Oral direct factor Xa inhibitor Linear and predictable pharmacokinetics (PK) ~60% oral bioavailability Rapid onset of action Aryl binding Plasma elimination site half-life of 10 to 14 hrs. S1 pocket Ogata K et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:743-753. Hokusai-VTE Trial Design N = 8292 439 sites in 37 countries Edoxaban* sham INR Objectively confirmed VTE Stratified randomization: • DVT/PE • Dose of edoxaban • Risk factors R INR Warfarin (INR2-3) initial heparin placebo warfarin placebo edoxaban Day 1-5 Day 6-12† 3M Patients followed for 12-months or until study closure regardless of treatment duration *Dose was halved to 30 mg in patients perceived to be at higher risk for bleeding based on predefined criteria. †During days 6–12, edoxaban or placebo edoxaban was initiated after heparin was discontinued. DVT, deep vein thrombosis; INR, international normalized ratio; PE, pulmonary embolism; VTE, venous thromboembolism. Raskob G, et al. J Thromb Haemost. 2013;11:1287-94. 12 M Cumulative Event Rate (%) Primary Efficacy Outcome – Symptomatic Recurrent VTE Edoxaban Warfarin HR (n / N) (n / N) (95% CI) 130 / 4118 146 / 4122 0.89 3.2% 3.5% (0.70–1.13) 4.0 mITT Overall Warfarin 3.0 Edoxaban P < 0.001 for non-inferiority 2.0 1.0 TTR : 63.5% 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 3692 3683 3524 3519 3358 3367 3190 3184 2918 2936 Time to Event (days) Number at Risk Edoxaban 4118 Warfarin 4122 4050 4055 4024 4023 4002 4001 3985 3992 3974 3975 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; VTE, venous thromboembolism. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369:1406-15. 3959 3962 3885 3864 Cumulative Event Rate (%) Primary Safety Outcome – Clinically Relevant Bleeding* Edoxaban Warfarin HR (n / N) (n / N) (95% CI) 14 349 / 4118 423 / 4122 0.81 12 8.5% 10.3% (0.71–0.94) 10 Warfarin P = 0.004 for superiority Edoxaban 8 6 4 TTR : 63.5% 2 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 2043 2007 1904 1883 1767 1754 1650 1613 1241 1212 Time to Event (days) Number at Risk Edoxaban 4118 Warfarin 4122 3840 3757 3695 3627 3587 3522 3382 3313 3308 3218 3038 2979 *Clinically relevant bleeding = composite of major or clinically relevant non-major bleeding. CI, confidence interval; HR, hazard ratio. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369:1406-15. 2192 2165 用量調整因子有無別の安全性 用量調整因子に該当して減量した群においても全体と同様の安全性を示しました。 大出血又は臨床的に重要な出血の発現率(安全性解析対象集団) 全体 用量調整 因子なし 用量調整 因子あり リクシアナ群 ワルファリン群 8.5% 10.3% (349/4,188例) (423/4,122例) 8.6% 9.7% (291/3,385例) (331/3,403例) 7.9% 12.8% (58/733例) (92/719例) 用量調整因子 • CLCR 30mL/min以上50mL/min以下 • 体重60kg以下 • P糖蛋白阻害作用を有する薬剤(ベラパミル、キニジン、ドロネダロン注)の併用 注:ドロネダロンは国内未承認 ハザード比 [95%信頼区間] 0.81 0.87 0.62 0.00 0.50 1.00 リクシアナが 好ましい 1.50 ワルファリンが 好ましい 対 象 :急性症候性深部静脈血栓症又は急性肺血栓塞栓症患者8,240例 方 法 :非経口抗凝固薬投与後48時間以内にリクシアナ群(4,118例)、ワルファリン群(4,122例)に無作為化した。リクシアナ群に非経口抗凝固薬を少なくとも 5日間投与後、リクシアナ群は60mgを1日1回、ワルファリン群は非経口抗凝固薬投与中から投与を開始し、PT-INR 2.0~3.0で管理した。リクシアナ群 で無作為時に、CLCRが30mL/min以上50mL/min以下、体重が60kg以下、P糖蛋白阻害作用を有する薬剤(ベラパミル、キニジン)の併用のいずれかに 該当した場合は、投与量を半量に減量した。 安全性:副作用は、リクシアナ群25.0%(1,029/4,118例)、ワルファリン群32.9%(1,358/4,122例)に認められた。主な副作用は、鼻出血(リクシアナ群3.3%、 ワルファリン群4.3%)、月経過多(リクシアナ群2.1%、ワルファリン群1.4%)、肝酵素上昇(リクシアナ群2.0%、ワルファリン群1.7%)であった。 承認評価資料 The Hokusai-VTE Investigators.: N Engl J Med 369(15): 1405-1415, 2013(一部改変) 39 Bleeding Outcomes East Asian Edoxaban n = 563 Non-East Asian Warfarin n = 538 HR (95% CI) P value 0.56 (0.40–0.78) <0.001 Warfarin n = 3584 HR (95% CI) P value 293 (8.2) 330 (9.2) 0.88 (0.75–1.03) 0.113 Edoxaban n = 3555 Primary safety outcome: clinically relevant bleeding* 56 (9.9) 93 (17.3) Major bleeding 9 (1.6) 14 (2.6) 47 (1.3) 52 (1.5) Clinically relevant non-major bleeding 47 (8.3) 83 (15.4) 251 (7.1) 285 (8.0) 148 (26.3) 197 (36.6) 747 (21.0) 859 (24.0) Any bleeding *Clinically relevant bleeding = composite of major or clinically relevant non-major bleeding. CI, confidence interval; HR, hazard ratio. (Nakamura M, et al. J Thromb Haemost 2015, in press) 二見浦 夫婦岩の月の出 本日の講演内容 VTEの診断のポイント 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum より長期間の再発予防 JAVA Study 初回来院時:VTEのリスク因子 -2 全体 解析対象症例 症候性PE DVT 1076 (100.0%) 338 (100.0%) 738 (100.0%) VTE発症時 なし 465 (43.2%) 141 (41.7%) 324 (43.9%) の合併疾患 心臓疾患 72 (6.7%) 22 (6.5%) 50 (6.8%) 呼吸不全 49 (4.6%) 19 (5.6%) 30 (4.1%) 重症感染症 30 (2.8%) 8 (2.4%) 22 (3.0%) 重症外傷 7 (0.7%) 3 (0.9%) 4 (0.5%) 重症熱傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 骨折 49 (4.6%) 14 (4.1%) 35 (4.7%) 妊娠 13 (1.2%) 1 (0.3%) 12 (1.6%) 経膣分娩(14日以内) 3 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 帝王切開(14日以内) 3 (0.3%) 3 (0.9%) 0 (0.0%) 精神科疾患 69 (6.4%) 38 (11.2%) 31 (4.2%) VTEの既往 66 (6.1%) 21 (6.2%) 45 (6.1%) 血栓性素因 44 (4.1%) 12 (3.6%) 32 (4.3%) 下肢麻痺 32 (3.0%) 10 (3.0%) 22 (3.0%) 下肢静脈瘤 45 (4.2%) 11 (3.3%) 34 (4.6%) 28 (2.6%) 8 (2.4%) 20 (2.7%) 中心静脈カテーテル 43 (4.0%) 8 (2.4%) 35 (4.7%) 不動状態 225 (20.9%) 65 (19.2%) 160 (21.7%) その他 134 (12.5%) 51 (15.1%) 83 (11.2%) (複数選択) 経口避妊薬・ホルモン補充療法 Cumulative incidence of recurrent thromboembolism separately in patients with idiopathic (unprovoked) and secondary VTE Haematologica 2007;92:199-205 癌に合併したVTEの治療 JAVA Study 初回来院時:VTEのリスク因子 -1 全体 解析対象症例 なし 手術の有無 あり (3ヵ月以内) 不明 1週間未満 手術からVTE発症まで 1週間以上1ヵ月未満 の期間 1ヵ月以上3ヵ月以内 なし VTE発症時の癌の有無 あり 不明 癌の臓器 (複数選択) 呼吸器 上部・下部消化管 肝胆膵 乳ガン 血液 中枢神経 泌尿・生殖器 骨肉腫 その他 症候性PE DVT 1076 (100.0%) 338 (100.0%) 738 (100.0%) 876 192 8 (81.4%) (17.8%) (0.7%) 280 56 2 (82.8%) (16.6%) (0.6%) 596 136 6 (80.8%) (18.4%) (0.8%) 64 93 35 (33.3%) (48.4%) (18.2%) 28 19 9 (50.0%) (33.9%) (16.1%) 36 74 26 (26.5%) (54.4%) (19.1%) 750 290 36 (69.7%) (27.0%) (3.3%) 249 78 11 (73.7%) (23.1%) (3.3%) 501 212 25 (67.9%) (28.7%) (3.4%) 40 56 29 14 13 13 130 1 15 (13.8%) (19.3%) (10.0%) (4.8%) (4.5%) (4.5%) (44.8%) (0.3%) (5.2%) 19 16 12 2 1 5 29 0 4 (24.4%) (20.5%) (15.4%) (2.6%) (1.3%) (6.4%) (37.2%) (0.0%) (5.1%) 21 40 17 12 12 8 101 1 11 (9.9%) (18.9%) (8.0%) (5.7%) (5.7%) (3.8%) (47.6%) (0.5%) (5.2%) (Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78) Mechanisms of Thrombosis in Cancer Rak J, et al. Cancer Res 2006; 66 Survival with Venous Thrombotic Event and Cancer Sørensen HT, et al. N Engl J Med. 2000, 343. Survival in patients with solid tumors according to the presence or absence of metastatic disease LMWH Warfarin Lee, A. Y.Y. et al. J Clin Oncol; 23:2123-2129 2005 CHEST 2015 147:475-483 初期治療の充実 発症初期からの経口薬治療 外来での治療開始 新しい抗凝固療法 従来の抗凝固療法 未分画 ヘパリン フォンダ パリヌクス 発症 5日 ワルファリン 新規経口抗凝固薬 10日 15日 3ヶ月~ 家庭治療の方が再発は少ない - DVTに対する家庭治療と入院治療との比較 患者数 相対リスク 入院治療 のリスク 家庭治療の リスクの差 死亡率 1,708 0.72 (0.45-1.15) 46/1,000 -13 /1,000 (-25 , +7) 静脈血栓 塞栓再発 1,708 0.61 (0.42-0.9) 74/1,000 -29 /1,000 (-7 , -43) 大出血 1,708 0.67 (0.33-1.36) 21/1,000 -7/1,000 (-14 , +8) (9th ACCP Guidelines. Chest 2012) Cumulative incidence of recurrent VTE according to the entry diagnosis JAVA Study 10% 9% n = 1076 Cumulative recurrence rate 8% 7% 6% Initial PE (with or without DVT) 5% 4% 3% Initial DVT alone 2% 1% 0% -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Days after VTE diagnosis Symptomatic PE with or without DVT(—) or DVT alone (- - -). The risk of recurrence for patients with initial diagnosis of PE (with and without DVT) was significantly higher than those with of isolated DVT (cox-proportional hazard). (Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78) 三重県横山から志摩英虞湾の風景 2016年 主要国首脳会議(サミット) 三重県・伊勢志摩 三重県志摩英虞湾 夕暮れ風景 開催決定 本日の講演内容 従来のVTE治療の現状と課題 VTEに対するNOACの有用性 ~Hokusai-VTE試験の結果から NOACによるVTE治療の新展開 VTEにおける病診連携 for Hakodate Atherosclerosis Forum 逆紹介のポイント • NOAC投与例は紹介しやすい • 注意事項(抗血小板薬との併用や定期採血の 必要性など)を明示 • VTE発症1ヶ月前後が適応か • 出血や再発のリスクが安定する • 特発例や持続リスク例はよい適応 • リスクをしっかりと伝える • NOAC減量や中止の時期も示唆 • 場合によっては病院でも定期管理 • 特に紹介先が循環器でない場合 クリニックでの管理 • 1~2ヶ月毎の定期受診 • 定期的にHbやCr、場合によってはDダイマーを測定 • 長期投与の際はNOAC減量を考慮 • リスクベネフィットを勘案し、6~12か月以降はNOAC 減量を検討 • NOACを中止した場合でもしばらくフォロー • 特に中止1~2ヶ月後の再発に注意 • NOAC服用中の再発では他疾患合併を考慮 • 特に癌の発生を最も疑う 知らないと見えない 条件がよくないと見えない (中野 赳) 二見浦 夫婦岩 夏至の日に 富士山から 昇る太陽
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