2010 年 2 月（第 4 版） 日本標準商品分類番号 878112 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会のＩＦ記載要領(1998 年 9 月)に準拠して作成 アヘン末製剤 劇薬、麻薬、処方せん医薬品 剤 規 一 格 ・ 般 含 形 散 量 アヘン末「第一三共」：アヘン末（日局） アヘン散「第一三共」：1g 中アヘン末（日局）0.1g を含有 名 和 剤 名 洋 名 アヘン末 アヘン散 Powdered Opium Diluted Opium Powder アヘン末「第一三共」 製造販売承認年月日：2009 年 3 月 10 日 薬価基準収載年月日：1950 年 9 月 1 日 発 売 年 月 日：2009 年 11 月 アヘン散「第一三共」 製造販売承認年月日：2009 年 3 月 10 日 薬価基準収載年月日：1950 年 9 月 1 日 発 売 年 月 日：2009 年 11 月 製造・輸入承認年月日 薬価基準収載・発売年月日 開発・製造・輸入・発売・ 提 携 ・ 販 売 会 社 名 製造販売元：第一三共プロファーマ株式会社 販 売 元：第一三共株式会社 担 当 者 の 連 絡 先 ・ 電話番号・FAX 番号 本ＩＦは 2009 年 11 月改訂（第 6 版）の添付文書の記載に基づき改訂した。 IF 利用の手引きの概要 －日本病院薬剤師会－ 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯 当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者(以下、MRと略す)等にインタビューし、当該医薬品の評価を行うの に必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを、昭和 63 年日本病院薬剤師会(以下、日病薬と 略す)学術第 2 小委員会が「医薬品インタビューフォーム」(以下、IF と略す)として位置付けを明確化し、その記載 様式を策定した。そして、平成 10 年日病薬学術第 3 小委員会によって新たな位置付けと IF 記載要領が策定された。 2. IF とは IF は「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使 用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された総合的な医薬品解説書として、日 病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位 置付けられる。 しかし、薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報、製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価・ 判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。 3. IF の様式・作成・発行 規格はＡ４判、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体で記載し、印刷は一色刷りとする。表紙の記載項目 は統一し、原則として製剤の投与経路別に作成する。IF は日病薬が策定した「IF 記載要領」に従って記載するが、 本 IF 記載要領は、平成 11 年１月以降に承認された新医薬品から適用となり、既発売品については「IF 記載要領」 による作成・提供が強制されるものではない。また、再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点な らびに適応症の拡大等がなされ、記載内容が大きく異なる場合には IF が改訂・発行される。 4. IF の利用にあたって IF 策定の原点を踏まえ、MR へのインタビュー、自己調査のデータを加えて IF の内容を充実させ、IF の利用性を 高めておく必要がある。 MR へのインタビューで調査・補足する項目として、開発の経緯、製剤的特徴、薬理作用、臨床成績、非臨床試験 等の項目が挙げられる。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、当該医薬品の製薬企業の 協力のもと、医療用医薬品添付文書、お知らせ文書、緊急安全性情報、Drug Safety Update(医薬品安全対策情報) 等により薬剤師等自らが加筆、整備する。そのための参考として、表紙の下段に IF 作成の基となった添付文書の 作成又は改訂年月を記載している。なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国で の発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量、効能・効果が記載されている場合があり、その取扱いには 慎重を要する。 目 次 I. 概要に関する項目 .......................................... 1 V. 治療に関する項目 .......................................... 7 １. 開発の経緯..........................................................1 １. 効能又は効果 ......................................................7 ２. 製品の特徴及び有用性 .........................................1 ２. 用法及び用量 ......................................................7 ３. 臨床成績.............................................................7 II. 名称に関する項目 .......................................... 2 １. 販売名 ................................................................2 (1) 臨床効果 .......................................................7 (2) 臨床薬理試験：忍容性試験.............................7 (1) 和 名 ..........................................................2 (3) 探索的試験：用量反応探索試験 ......................7 (2) 洋 名 ..........................................................2 (4) 検証的試験....................................................7 (3) 名称の由来 ....................................................2 1) 無作為化平行用量反応試験..........................7 ２. 一般名 ................................................................2 2) 比較試験....................................................7 3) 安全性試験.................................................7 (1) 和 名(命名法)...............................................2 (2) 洋 名(命名法)...............................................2 4) 患者・病態別試験.......................................7 ３. 構造式又は示性式................................................2 (5) 治療的使用....................................................7 1) 使用成績調査・特別調査・ ４. 分子式及び分子量................................................3 市販後臨床試験 ..........................................7 ５. 化学名(命名法) ....................................................3 2) 承認条件として実施予定の内容 ６. 慣用名、別名、略号、記号番号 ............................3 ７. ＣＡＳ登録番号 ...................................................3 又は実施した試験の概要 .............................7 III. 有効成分に関する項目 ................................... 4 VI. 薬効薬理に関する項目.................................... 8 １. 有効成分の規制区分.............................................4 １. 薬理学的に関連ある化合物 ２. 物理化学的性質 ...................................................4 又は化合物群 ......................................................8 (1) 外観・性状 ....................................................4 ２. 薬理作用.............................................................8 (2) 溶解性 ..........................................................4 (1) 作用部位・作用機序.......................................8 (3) 吸湿性 ..........................................................4 (2) 薬効を裏付ける試験成績 ................................9 (4) 融点(分解点)、沸点、凝固点 ...........................4 (5) 酸塩基解離定数 .............................................4 VII.薬物動態に関する項目................................... 10 (6) 分配係数 .......................................................4 １. 血中濃度の推移・測定法.................................... 10 (7) その他の主な示性値 .......................................4 ３. 有効成分の各種条件下における (1) 治療上有効な血中濃度 ................................. 10 (2) 最高血中濃度到達時間 ................................. 10 安定性 ................................................................4 (3) 通常用量での血中濃度 ................................. 10 ４. 有効成分の確認試験法 .........................................4 (4) 中毒症状を発現する血中濃度........................ 10 ５. 有効成分の定量法................................................4 ２.薬物速度論的パラメータ ..................................... 10 (1) 吸収速度定数 .............................................. 10 IV. 製剤に関する項目 .......................................... 5 (2) バイオアベイラビリティ .............................. 10 形 ................................................................5 (3) 消失速度定数 .............................................. 10 (1) 剤形の区別及び性状 .......................................5 (4) クリアランス .............................................. 10 (2) 製剤の物性 ....................................................5 (5) 分布容積 ..................................................... 11 １. 剤 ２. 製剤の組成..........................................................5 (6) 血漿蛋白結合率 ........................................... 11 (1) 有効成分(活性成分)の含量 ..............................5 ３. 吸 収.............................................................. 11 (2) 添加物 ..........................................................5 ４. 分 布.............................................................. 11 ３. 製剤の各種条件下における安定性 .........................5 (1) 血液－脳関門通過性..................................... 11 ４. 他剤との配合変化(物理化学的変化) .......................6 (2) 胎児への移行性 ........................................... 11 ５. 混入する可能性のある夾雑物 ...............................6 (3) 乳汁中への移行性 ........................................ 11 ６. 製剤中の有効成分の確認試験法 ............................6 (4) 髄液への移行性 ........................................... 12 ７. 製剤中の有効成分の定量法...................................6 (5) その他の組織への移行性 .............................. 12 ８. 容器の材質..........................................................6 ９. その他 ................................................................6 ５. 代 謝.............................................................. 12 (1) 代謝部位及び代謝経路 ................................. 12 (2) 代謝に関与する酵素(CYP450 等)の分子種....... 12 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 ................. 13 14. 適用上及び薬剤交付時の注意 (患者等に留意すべき必須事項等) ........................ 19 (4) 代謝物の活性の有無及び比率........................ 13 15. その他の注意 .................................................... 20 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ ................. 13 16. その他.............................................................. 20 ６. 排 泄 .............................................................. 13 (1) 排泄部位 ..................................................... 13 IX. 非臨床試験に関する項目 .............................. 21 (2) 排泄率 ........................................................ 13 １. 一般薬理........................................................... 21 (3) 排泄速度 ..................................................... 13 ２. 毒 性.............................................................. 21 ７. 透析等による除去率........................................... 14 (1) 単回投与毒性試験 ........................................ 21 (1) 腹膜透析 ..................................................... 14 (2) 反復投与毒性試験 ........................................ 21 (2) 血液透析 ..................................................... 14 (3) 生殖発生毒性試験 ........................................ 21 (3) 直接血液灌流............................................... 14 (4) その他の特殊毒性 ........................................ 21 VIII.安全性（使用上の注意等）に関する項目 ........ 15 X. 取扱い上の注意等に関する項目 .................... 22 １. 警告内容とその理由........................................... 15 １. 有効期間又は使用期限 ....................................... 22 ２. 禁忌内容とその理由........................................... 15 ２. 貯法・保存条件................................................. 22 ３. 効能・効果に関連する使用上の注意 とその理由........................................................ 15 ４. 用法・用量に関連する使用上の注意 ３. 薬剤取扱い上の注意点 ....................................... 22 ４. 承認条件........................................................... 22 ５. 包 装.............................................................. 22 とその理由........................................................ 15 ６. 同一成分・同効薬.............................................. 22 ５. 慎重投与内容とその理由 .................................... 16 ７. 国際誕生年月日................................................. 22 ６. 重要な基本的注意とその理由 ８. 製造・輸入承認年月日及び承認番号 ................... 22 及び処置方法 .................................................... 17 ７. 相互作用 ........................................................... 17 (1) 併用禁忌とその理由 ..................................... 17 (2) 併用注意とその理由 ..................................... 17 ９. 薬価基準収載年月日 .......................................... 22 10. 効能・効果追加、用法・用量変更 追加等の年月日及びその内容 ............................. 23 11. 再審査結果、再評価結果公表年月日 ８. 副作用 .............................................................. 18 及びその内容 .................................................... 23 (1) 副作用の概要............................................... 18 12. 再審査期間 ....................................................... 23 1) 重大な副作用と初期症状 ........................... 18 13. 長期投与の可否................................................. 23 2) その他の副作用 ........................................ 18 14. 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード ................ 23 (2) 項目別副作用発現頻度及び 15. 保険給付上の注意.............................................. 23 臨床検査値異常一覧 ..................................... 18 (3) 基礎疾患、合併症、重症度 XI. 文 献 ..................................................... 24 及び手術の有無等背景別の １. 引用文献........................................................... 24 副作用発現頻度 ........................................... 18 ２. その他の参考文献.............................................. 25 (4) 薬物アレルギーに対する注意 及び試験法 .................................................. 18 XII.参考資料...................................................... 26 ９. 高齢者への投与 ................................................. 19 主な外国での発売状況............................................. 26 10. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 .......................... 19 11. 小児等への投与 ................................................. 19 12. 臨床検査結果に及ぼす影響................................. 19 13. 過量投与........................................................... 19 XIII.備 考...................................................... 27 その他の関連資料 ................................................... 27 Ⅰ．概要に関する項目 I. 概要に関する項目 １．開発の経緯 本剤は、モルヒネ 9.5～10.5％を含む「日本薬局方 アヘン末」、及び 1g 中にアヘン末 0.1g を含む「日本薬局方 アヘン 散」である。 アヘンはケシ Papaver somniferum Linné （Papaveraceae）の未熟果実に傷をつけ、得られる乳液を乾燥した褐色の樹脂 状物質である。ケシは紀元前 5000 年にメソポタミア地方で使用され、またアヘンも紀元前すでに小アジアで採取されてい た。国内においても徳川時代にはケシが栽培されていたという。アヘンの一般的作用としては鎮痙、鎮痛、鎮咳、鎮静、 止瀉などである。その主な成分はアルカロイド、それ以外の有機物、無機物、及び水分であり、アルカロイドとしては 20 種 類以上含んでいるが、主なものはフェナントレン誘導体：モルヒネ（10％）、コデイン（0.5％）、テバイン（0.2％）、イソキノリ ン誘導体：ノスカピン（6％）、パパベリン（1％）、ナルセイン（0.3％）である。フェナントレン誘導体は鎮痛作用を有し麻薬 であるが、イソキノリン誘導体は鎮痙作用を有し麻薬ではない。 なお、会社名変更に伴い、『アヘン末「三共」』から『アヘン末「第一三共」』に、『アヘン散「三共」』から『アヘン散「第一三 共」』に販売名の変更を申請し、2009 年 3 月に承認された。 ２．製品の特徴及び有用性 （1）主な薬理作用は主成分であるモルヒネによるものである。モルヒネは鎮痛、鎮静、止瀉作用を、パパベリンは鎮痙作 用を、ノスカピンなどの副アルカロイドはモルヒネの作用を強める。 （2）アヘンはモルヒネと類似の作用を持つが、他のアルカロイドによる総合作用を示し、作用は緩和で持続性である。 （3）臨床上最も多く用いられるのは下痢止めの目的である。 （4）本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。 重大な副作用として、頻度不明であるが、依存性、呼吸抑制、錯乱、譫妄、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫、麻痺性 イレウス、中毒性巨大結腸が報告されている。 －1－ Ⅱ．名称に関する項目 II. 名称に関する項目 １．販売名 （1）和 名 アヘン末「第一三共」 アヘン散「第一三共」 （2）洋 名 POWDERED OPIUM “DAIICHI SANKYO” DILUTED OPIUM POWDER “DAIICHI SANKYO” （3）名称の由来 日本薬局方で定められた名称に由来する ２．一般名 （1）和 名(命名法) アヘン末（JAN） アヘン散（JAN） （2）洋 名(命名法) Powdered Opium（JAN） Diluted Opium Powder（JAN） ３．構造式又は示性式 アヘン末 ケシ Papaver somniferum Linné （Papaveraceae）から得たアヘンを均質な粉末としたもの、又はこれにデンプン若しくは 「乳糖水和物」を加えたものである。定量するとき、モルヒネ（C17H19NO3：285.34）9.5～10.5％を含む。 アヘン散 定量するとき、モルヒネ（C17H19NO3：285.34）0.90～1.10％を含む。 アヘン末の主な成分 1, 2） （1）アルカロイド 20 種類以上含んでいるが、主なものは次の 6 種である。 フェナントレン誘導体：モルヒネ、コデイン、テバイン イソキノリン誘導体：ノスカピン、パパベリン、ナルセイン （2）アルカロイド以外の有機化合物 ろう質、脂質、ペクチン、ゴム質、たん白質、有機酸、糖、色素、タンニン、樹脂、粘液などが 60％以上、メコン酸（約 10％）、メコニン （3）無機化合物 K、Ca、Na などで、灰分の含量は 2～11％ （4）水分 －2－ Ⅱ．名称に関する項目 主要アルカロイドの構造 フェナントレン誘導体 R1 R2 7,8 結合 モルヒネ OH OH コデイン CH3O OH テバイン CH3O CH3O その他 分子式 分子量 ＝ C17H19NO3 285.34 ＝ C18H21NO3 299.36 － 6,7 及び 8,14 C19H21NO3 二重結合 311.37 イソキノリン誘導体 パパベリン ノスカピン 分子式：C20H21NO4 分子式：C22H23NO7 分子量：339.39 分子量：413.42 ４．分子式及び分子量 該当しない ５．化学名（命名法） 該当しない ６．慣用名、別名、略号、記号番号 該当しない ７．CAS 登録番号 該当しない －3－ Ⅲ．有効成分に関する項目 III. 有効成分に関する項目 １．有効成分の規制区分 劇薬、麻薬 ２．物理化学的性質 （1）外観・性状 黄褐色～暗褐色の粉末 （2）溶解性 該当資料なし （3）吸湿性 該当資料なし （4）融点(分解点)、沸点、凝固点 該当資料なし （5）酸塩基解離定数 該当資料なし （6）分配係数 該当資料なし （7）その他の主な示性値 該当資料なし ３．有効成分の各種条件下における安定性 「Ⅳ．3．製剤の各種条件下における安定性」参照 ４．有効成分の確認試験法 日局「アヘン末」による ５．有効成分の定量法 日局「アヘン末」による －4－ Ⅳ．製剤に関する項目 IV. 製剤に関する項目 １．剤 形 （1）剤形の区別及び性状 アヘン末「第一三共」：黄褐色～暗褐色の散剤 アヘン散「第一三共」：淡褐色の散剤 （2）製剤の物性 該当資料なし ２．製剤の組成 （1）有効成分(活性成分)の含量 アヘン末「第一三共」：アヘン末（日局） 本品は定量するとき、モルヒネ（C17H19NO3：285.34）9.5～10.5％を含む。 アヘン散「第一三共」：1g 中アヘン末（日局）0.1g を含有 （2）添加物 アヘン末「第一三共」：バレイショデンプン アヘン散「第一三共」：軽質無水ケイ酸、バレイショデンプン ３．製剤の各種条件下における安定性 長期保存試験 アヘン末「第一三共」 試料 No. 2 3 室温 保存形態 褐色ガラス瓶、函 経時月数 開始時 12 ヵ月 24 ヵ月 36 ヵ月 48 ヵ月 60 ヵ月 適合 適合 適合 適合 適合 適合 乾燥減量（％） 1.8 2.0 1.9 1.8 2.6 2.8 含量（モルヒネ）（％） 10.3 10.1 10.0 10.3 10.4 10.1 外観 適合 適合 適合 適合 適合 適合 乾燥減量（％） 1.5 2.1 2.3 5.7 3.8 2.6 含量（モルヒネ）（％） 10.1 9.9 10.1 10.0 10.3 10.3 外観 項 目 外観 1 保存条件 適合 適合 適合 適合 適合 適合 乾燥減量（％） 1.6 1.9 2.1 3.0 2.3 2.6 含量（モルヒネ）（％） 10.1 10.2 10.2 10.3 10.1 10.2 ［規格値］ 外 観：黄褐色～暗褐色の粉末 乾燥減量：8.0％以下 含 量（モルヒネ）：9.5～10.5％ －5－ Ⅳ．製剤に関する項目 アヘン散「第一三共」 試料 No. 1 2 3 保存条件 室温 保存形態 褐色ガラス瓶、函 経時月数 開始時 12 ヵ月 24 ヵ月 36 ヵ月 48 ヵ月 60 ヵ月 外観 適合 適合 適合 適合 適合 適合 含量（モルヒネ）（％） 0.93 1.03 0.99 0.96 0.95 0.94 外観 適合 適合 適合 適合 適合 適合 含量（モルヒネ）（％） 0.97 0.97 0.97 0.96 0.97 0.98 外観 適合 適合 適合 適合 適合 適合 含量（モルヒネ）（％） 0.97 0.97 0.99 1.01 1.01 1.06 項 目 ［規格値］ 外 含 観：淡褐色の粉末 量（モルヒネ）：0.90～1.10％ ４．他剤との配合変化（物理化学的変化） 該当資料なし ５．混入する可能性のある夾雑物 該当資料なし ６．製剤中の有効成分の確認試験法 アヘン末「第一三共」 日局「アヘン末」による アヘン散「第一三共」 日局「アヘン散」による ７．製剤中の有効成分の定量法 アヘン末「第一三共」 日局「アヘン末」による アヘン散「第一三共」 日局「アヘン散」による ８．容器の材質 アヘン末「第一三共」、アヘン散「第一三共」とも褐色ガラス瓶、金属キャップ ９．その他 －6－ Ⅴ．治療に関する項目 V. 治療に関する項目 １．効能又は効果 激しい下痢症状の改善及び手術後等の腸管蠕動運動の抑制 激しい疼痛時における鎮痛・鎮静・鎮痙 激しい咳嗽発作における鎮咳 ２．用法及び用量 通常、成人には、アヘン末 1 回 30mg、1 日 100mg を、アヘン散 1 回 0.3g、1 日 1g を経口投与する。なお、年齢、症状に より適宜増減する。 ３．臨床成績 （1）臨床効果 アヘンでは、ノスカピンによってモルヒネの呼吸中枢抑制作用が抑制され、ノスカピン、パパベリンの鎮痙作用によっ てモルヒネによる平滑筋の攣縮が除去されるため、副作用の少ない強力な鎮痛効果が期待できる。経口的にアヘン を投与すると、コロイド状であるため腸管からの吸収が遅延し、鎮痛作用は著しく弱くなるが、薬剤が下部腸管に達し、 かつ直接腸管壁に作用するため、またパパベリン、ノスカピンなどの作用により腸蠕動が抑制されるので、強力な腸 静止作用があらわれる。そのため、主として止瀉、鎮痙の目的に用いられる 3）。 （2）臨床薬理試験：忍容性試験 該当資料なし （3）探索的試験：用量反応探索試験 該当資料なし （4）検証的試験 1）無作為化平行用量反応試験 該当資料なし 2）比較試験 該当資料なし 3）安全性試験 該当資料なし 4）患者・病態別試験 該当資料なし （5）治療的使用 1）使用成績調査・特別調査・市販後臨床試験 該当しない 2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 該当しない －7－ Ⅵ．薬効薬理に関する項目 VI. 薬効薬理に関する項目 １．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 アヘンアルカロイド系麻薬 アヘンアルカロイド塩酸塩、モルヒネ塩酸塩水和物、エチルモルヒネ塩酸塩水和物、オキシコドン塩酸塩水和物 ２．薬理作用 （1）作用部位・作用機序 アヘン末は主成分のモルヒネの他、各種のアルカロイドを含有しており、これらが協力し、あるいは拮抗しているため、 その作用はモルヒネと同一でなく、またモルヒネより毒性は弱い。 すなわち中枢神経に対してはモルヒネと同様に抑制的に作用するが、鎮痛、鎮静、呼吸抑制作用はモルヒネに比較 して弱く、一方、これに反して腸管に対する作用は強いといわれている。 モルヒネ 1） モルヒネはオピオイド受容体 µ、δ、κ各タイプに作用する 4） 。薬理作用は中枢性のものと末梢性のものとがあり、か つ種々の作用を有することが知られている。 中枢神経系に対する作用： 意識や運動系及び痛み以外の知覚に影響を及ぼさない用量で痛覚を選択的に抑制し、 特に深部痛､内臓痛に著効を示す。大脳皮質知覚領域の痛覚閾値を上昇させるほか､痛覚伝導路のうち脊髄以上の 部位に作用し､脳幹の下降性抑制系の賦活や、視床及び脊髄後角を抑制するものと考えられている。また､延髄を抑 制するため､呼吸抑制､鎮咳作用がみられる。多幸感（陶酔）も生じるので､患者は不安から解放され､鎮痛効果も助長 される。より大量では催眠作用があらわれる。 消化管に対する作用： 末梢では消化管に作用し､消化管の平滑筋を収縮させ、胃及び腸管の運動を抑制し、また 胃液、胆汁、膵液の分泌を減少させ、また肛門括約筋の緊張を高める。これらの作用により強い止瀉作用をもたら す。 ノスカピン 脳に高親和性レセプターがあるとされる 5） 。咳中枢を抑制し、速効性の鎮咳作用を示す非麻薬性の鎮咳薬である。鎮 痙作用及び軽度の気管支拡張作用を有する。また、呼吸中枢刺激作用を有するが、鎮痛、鎮静作用はなく、耐性の 発現や依存性もない。 パパベリン 腸管、胆管、気管支、尿管及び血管の平滑筋に対して非特異的な平滑筋弛緩作用を示す。血管系においては血管 拡張、血流量の増加、内臓平滑筋に対しては痙攣性に収縮している場合には鎮痙作用が著しい。ホスホジエステラ ーゼの阻害に基づく細胞内 cyclic AMP 含量の増加、細胞外 Ca2＋の流入抑制、酸化的リン酸化の抑制に伴う ATP 産生の減少などが関与すると考えられている。 －8－ Ⅵ．薬効薬理に関する項目 （2）薬効を裏付ける試験成績 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ オピオイド受容体に対する作用 4） モルヒネのクローン化ヒトオピオイド受容体結合親和性及び細胞内 cAMP（環状アデノシン一リン酸）産生抑制作用は 次のように報告されており、鎮痛作用の大部分は µ 受容体を介したものであると考えられている。 受容体タイプ 結合親和性 （解離定数；Ki nM） cAMP 産生抑制作用 （各受容体選択的アゴニストによる cAMP 上昇に 対する最大抑制率；Imax ％） µ δ κ 21 520 250 96 91 92 鎮痛作用 マウスにモルヒネ塩酸塩水和物 4.5mg/kg を皮下投与し、圧刺激法により鎮痛効果を判定した場合、圧の平均閾値 が上昇した 6)。 マウスの尾の基部に動脈クレンメをはさみ、10 秒以上かみつきなどの疼痛反応を示さないものを鎮痛陽性としたと き、モルヒネ皮下投与による ED50 値は 5.0mg/kg であった 7）。 鎮咳作用 モルモットでの気管を直接刺激する機械的刺激法による咳に対して、モルヒネ皮下投与による ED50 値は 6.0mg/kg であった 7）。 ネコでの胸腔内気管の機械的刺激による咳に対して、モルヒネ 0.001～0.1mg/kg の椎骨動脈内投与により、咳頻 度と強さ（腹直筋の振幅）が濃度依存的に有意に抑制される 8）。 腸管通過抑制作用 9） マウスにモルヒネ塩酸塩水和物を皮下、あるいは経口投与 1 時間後、BaSO4 液を経口投与し、20 分間で BaSO4 が 小腸を通過した距離を小腸全長に対する割合で求めたところ、皮下投与では生理食塩液 59.6％に対してモルヒネ 塩酸塩水和物 30mg/kg で 11.3％、経口投与では生理食塩液 49.2％に対してモルヒネ塩酸塩水和物 30mg/kg で 14.9％と小腸通過率が減少した。 －9－ Ⅶ．薬物動態に関する項目 VII. 薬物動態に関する項目 １．血中濃度の推移・測定法 （1）治療上有効な血中濃度 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ 鎮痛効果と血漿中モルヒネ濃度との関係には個体差が大きく、また同一個体内では病態の進行に伴い鎮痛有効濃 度は上昇するが、濃度域は 10～100ng/mL とされ、最小有効濃度は 15～65ng/mL と推定されている 10）。 （2）最高血中濃度到達時間 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ モルヒネ：水溶液（10mg/70kg 即時放出剤）経口投与時：30～90 分 10，11） （3）通常用量での血中濃度 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：塩酸モルヒネ水経口投与では、服用後約 10 分から吸収が始まり、約 30 分で最高血中濃度に達する 12）。 1 回の投 与量 Lag time (hr) Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC0～4 (ng･hr/mL) t1/2(ka) (hr) t1/2(ke) (hr) 10mg 0.12 0.5 19.5 53.6 0.12 2.90 t1/2(ka)：吸収相における消失半減期 t1/2(ke)：消失相における消失半減期 一般に、血中半減期は 1.9 時間である 11）。 （4）中毒症状を発現する血中濃度 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ モルヒネ 30µg/dL 以下は大多数では中毒に至らないと考えられる。麻薬中毒患者では 100µg/dL 以上で急性中毒症状を 発現する。血中アルコール濃度が 100～150mg/dL では、モルヒネ血中濃度 1～30µg/dL は致死となる場合があ る。13） ２．薬物速度論的パラメータ （1）吸収速度定数 該当資料なし （2）バイオアベイラビリティ 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：経口投与時：24±12％11) （3）消失速度定数 該当資料なし （4）クリアランス 該当資料なし －10－ Ⅶ．薬物動態に関する項目 ＜参考＞ モルヒネ：24±10 mL/min/kg11) （5）分布容積 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：3.3±0.9 L/kg11) （6）血漿蛋白結合率 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：35±2％11) アルブミン及びγ-グロブリンに結合する 10）。 ３．吸 収 該当資料なし ＜参考＞ アヘンアルカロイドは消化管から容易に吸収される。 ４．分 布 （1）血液－脳関門通過性 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ 主要な作用部位は中枢神経系であるが、脂溶性の高い他のオピオイドと比較すると、ごく少量の通過にすぎな い。14） ＜参考：動物データ＞ ラットにモルヒネの 10mg/kg を皮下投与した時の脳内モルヒネの薬物動態学的パラメータ及び AUC の脳/血漿比は次 のように報告されている 15)。 Cmax (nmol g-1) Tmax (min) T1/2λZ (min) AUC (nmol g-1 min) AUC brain to plasma 1.2 60 41.0 186 0.74 T1/2λZ ：消失相の半減期 （2）胎児への移行性 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：胎盤通過性あり 16，17） （3）乳汁中への移行性 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：母乳中に移行することがある。18，19，20） －11－ Ⅶ．薬物動態に関する項目 （4）髄液への移行性 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ モルヒネ：硫酸モルヒネを経口及び皮下投与した場合の髄液中濃度/血漿中濃度の比は 1.23 と報告されている。21） （5）その他の組織への移行性 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：血流量の多い腎、肺、肝、脾、筋に多く分布される 10）。 ５．代 謝 （1）代謝部位及び代謝経路 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ 代謝部位：主に肝臓 ヒトにおける小腸粘膜での代謝については確立していない。10） 代謝経路：主な代謝反応はグルクロン酸抱合反応である 10）。 モルヒネの主要代謝経路 22） 経口吸収されたモルヒネは約 55％が morphine-3-glucuronide（M-3-G）に、約 15％が morphine-6-glucuronide （M-6-G）に変化する 23）。 （2）代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：グルクロン酸抱合反応：UDP-グルクロン酸転移酵素(UGT) 22） －12－ Ⅶ．薬物動態に関する項目 （3）初回通過効果の有無及びその割合 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：肝臓と消化管において初回通過効果をうける 14）。 （4）代謝物の活性の有無及び比率 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ モルヒネ 健康成人にモルヒネ、M-6-G あるいは M-3-G を静注した時、モルヒネ、M-6-G に鎮痛作用、不安及び鎮静作用 があったが、M-3-G にはこのような作用はなかった 24）。 健康成人にモルヒネあるいは M-6-G を静注し、電気刺激による痛みに対する許容度で鎮痛作用を評価したところ、 許容度を 50％上昇させる血漿中濃度はモルヒネ 85nmol/L に対して、M-6-G 1114 nmol/L であった 25）。 ＜参考：動物データ＞ マウスで M-6-G はモルヒネよりも強力な鎮痛作用をもつことが示されている 26)。クローン化ヒト µ-、κ-、δ-オピオイド 受容体を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用いて、モルヒネ、M-6-G あるいは M-3-G の作用を電気生理学 的に検討すると、モルヒネと比較して M-6-G は µ-受容体により高く、κ-受容体に対して低い作用を示し、またδ-受 容体に対して同等の作用を示したが、M-3-G は非選択的でモルヒネの 1/1000 の作用しか示さなかった 27）。 （5）活性代謝物の速度論的パラメータ 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：塩酸モルヒネ水の経口投与では、M-6-G の pharmacokinetic parameter は次のように報告されている 12）。 1 回の投与量 Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC0～4 (ng･hr/mL) t1/2(ka) (hr) t1/2(ke) (hr) 10mg 1.1 85.2 307.7 0.56 4.05 t1/2(ka)：吸収相における消失半減期 t1/2(ke)：消失相における消失半減期 ６．排 泄 （1）排泄部位 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：主として腎 10） （2）排泄率 該当資料なし （3）排泄速度 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：塩酸モルヒネ水経口投与（1 回の投与量、10mg）では、24 時間の尿中回収率（平均値±標準偏差）は、モ ルヒネ 4.1±4.0％、M-6-G が 6.5±4.3％、M-3-G が 27.6±19.5％であり、全回収率は 38.2±27.4（20.2～78.8）％で あった 12)。 －13－ Ⅶ．薬物動態に関する項目 ７．透析等による除去率 （1）腹膜透析 該当資料なし ＜参考：外国人データ＞ モルヒネ：10 例の腹膜透析（CAPD）施行患者にモルヒネ塩酸塩水和物 10mg を点滴静注したとき、24 時間で投与量 の 11.9±4.0％がモルヒネ、M-6-G あるいは M-3-G として透析液中に排泄されたと報告されている 28） （2）血液透析 29，30） 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：モルヒネ、M-6-G、M-3-G を大量に除去することは不可能であると考えられている。腎不全症例では M-6-G が蓄積して傾眠傾向などの過度の鎮静作用があらわれ､正常腎機能者の常用量で過量投与と同様の作用が生じると いう報告がある。 （3）直接血液灌流 該当資料なし －14－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 VIII. 安全性（使用上の注意等）に関する項目 １．警告内容とその理由 該当しない ２．禁忌内容とその理由 【禁忌】（次の患者には投与しないこと） 1． 重篤な呼吸抑制のある患者［呼吸抑制を増強する。］ 2． 気管支喘息発作中の患者［気道分泌を妨げる。］ 3． 重篤な肝障害のある患者［昏睡に陥ることがある。］ 4． 慢性肺疾患に続発する心不全の患者［呼吸抑制や循環不全を増強する。］ 5． 痙攣状態（てんかん重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒）にある患者［脊髄の刺激効果があらわれる。］ 6． 急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制を増強する。］ 7． アヘンアルカロイドに対し過敏症の患者 8． 出血性大腸炎の患者［腸管出血性大腸菌（O157等）や赤痢菌等の重篤な細菌性下痢のある患者では、症状の 悪化、治療期間の延長をきたすおそれがある。］ 解説：1． 本剤の作用として呼吸抑制作用を有するので､呼吸抑制のある患者ではその作用が増強する。 2． 本剤の作用により気道分泌の低下を起こす。 3． 重篤な肝障害のある患者への使用は昏睡に陥ることがある。 4． 慢性肺疾患に続発する心不全の患者では肺に異常があり､呼吸機能が低下しているので本剤の投与で呼吸 抑制や循環不全を起こしやすい。 5． 本剤の主成分であるモルヒネはγ-aminobutyric acid の放出を抑制し､海馬錐体細胞を興奮させ痙攣を起こす と推察される 31）。また、ミオクローヌス（痙攣性不随意運動）の発生機序は、モルヒネの代謝物である M-3-G の 脊髄での抗グリシン作用によりグリシンの神経抑制作用が減弱することであると推察されている 31）。 6． アルコールとの併用はモルヒネの薬理作用を増強させるため、呼吸抑制作用を増強し、致死的な呼吸機能の抑 制を誘発することがある 32）。 7． 本剤はアヘンアルカロイド製剤であり、モルヒネなどのアヘンアルカロイドに対し過敏症の患者では有害作用 が出てくる可能性が高い。 8． 本剤は腸内容の移動､排便反射を抑制するので､症状の悪化や治療期間の延長をきたすおそれがある。 【原則禁忌】（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること） 細菌性下痢のある患者［治療期間の延長をきたすおそれがある。］ 解説：本剤は腸内容の移動､排便反射を抑制するので､治療期間の延長をきたすおそれがある。 ３．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由 該当しない ４．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由 該当しない －15－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ５．慎重投与内容とその理由 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1） 心機能障害のある患者［循環不全を増強するおそれがある。］ （2） 呼吸機能障害のある患者［呼吸抑制を増強するおそれがある。］ （3） 肝・腎機能障害のある患者［代謝・排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。］ （4） 脳に器質的障害のある患者［呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。］ （5） ショック状態にある患者［循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。］ （6） 代謝性アシドーシスのある患者［呼吸抑制を起こすおそれがある。］ （7） 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者［呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。］ （8） 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者［呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。］ （9） 薬物依存の既往歴のある患者［依存性を生じやすい。］ （10） 高齢者（「高齢者への投与」の項参照） （11） 新生児、乳児（「小児等への投与」の項参照） （12） 衰弱者［呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。］ （13） 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者［排尿障害を増悪することがある。］ （14） 器質的幽門狭窄、麻痺性イレウス又は最近消化管手術を行った患者［消化管運動を抑制する。］ （15） 痙攣の既往歴のある患者［痙攣を誘発するおそれがある。］ （16） 胆囊障害及び胆石のある患者［胆道痙攣を起こすことがある。］ （17） 重篤な炎症性腸疾患のある患者［連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。］ （18） ジドブジン（アジドチミジン）を投与中の患者（「相互作用」の項参照） 解説：（1） 本剤は酸素消費量・心仕事量を減少させるため､循環不全を増強するおそれがある。 （2） 本剤は呼吸抑制作用を有するので､呼吸機能障害のある患者でその作用が増強されるおそれがある。 （3） 本剤の主成分であるモルヒネは､肝臓で代謝され､腎臓から主に排泄されるので､代謝・排泄が遅延し､副作用が あらわれるおそれがある。 （4） 脳に器質的障害のある患者では､作用が増強されることがあるため。 （5） 本剤の作用とショック状態にある患者の症状が重なり､作用が増強されるおそれがある。 （6） モルヒネは大量投与すると､呼吸抑制から無酸素血症と呼吸性アシドーシスを生じ、Cheyne-Stokes 呼吸となる。 代謝性アシドーシスのある患者では､通常用量でも呼吸抑制を起こすおそれがある。 （7） 血液中甲状腺ホルモン濃度の低下が顕著になると､体内での代謝が円滑に行われなくなり､薬剤の代謝が遅れ 蓄積が起こりやすくなる。 （8） 副腎皮質機能低下症の患者では生理機能が低下しており､呼吸抑制が起こりやすくなる。 （9） 本剤は連用により薬物依存を生じることがあるので､薬物依存の既往歴のある患者では､より依存症を生じやす い。 （10） 一般に高齢者では生理機能が低下しており､特に呼吸抑制の感受性が高い。 （11） 呼吸筋が未発達など、小児の呼吸生理は解剖学的、機能的に未発達な面があり、呼吸抑制の感受性が高い。 （12） 衰弱者では生理機能が低下しており､呼吸抑制作用に対する感受性が高くなっている。 （13） 本剤は尿管平滑筋､外括約筋の緊張を高め､排尿困難を引き起こす。また、膀胱壁の伸展による刺激を中枢性 に抑制するため､尿閉が認められる。このような作用があるため、排尿障害を増悪することがある。 （14） 本剤が消化管の運動を抑制する作用を有するため。 （15） 本剤の主成分モルヒネの代謝物である M-3-G はミオクローヌスや強直-間代性痙攣の原因となることが動物で 確認されている。 （16） モルヒネには胆道の平滑筋を緊張させ､また Oddi 括約筋を収縮させる作用がある。 （17） モルヒネを炎症性腸疾患の患者に投与した場合､麻痺性イレウス､中毒性巨大結腸があらわれるとの報告があ る。 －16－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 （18） ジドブジンのグルクロン酸抱合が競合的に阻害され､ジドブジンの代謝が阻害される。 ６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 2．重要な基本的注意 （1） 連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること（「副作用」の項参照）。 （2） 眠気、眩暈が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させ ないよう注意すること。 解説：（1） 連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により､退薬症候があらわれることがあるので､投与を 中止する場合には､1 日用量を徐々に減量するなど､患者の状態を観察しながら行う。 （2） 副作用として眠気､眩暈が報告されているので注意を喚起するように記載した。 ７．相互作用 （1）併用禁忌とその理由 該当しない （2）併用注意とその理由 3．相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 中枢神経抑制剤 フェノチアジン系薬剤、バルビツ ール酸系薬剤等 吸入麻酔剤 MAO 阻害剤 三環系抗うつ剤 β-遮断剤 アルコール クマリン系抗凝血剤 ワルファリン 抗コリン作用を有する薬剤 ジドブジン （アジドチミジン） ブプレノルフィン 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 呼吸抑制、低血圧及び顕著な鎮静又 相加的に中枢神経抑制作用が増強され る。 は昏睡が起こることがある。 クマリン系抗凝血剤の作用が増強され 機序不明 ることがある。 麻痺性イレウスに至る重篤な便秘又は 相加的に抗コリン作用が増強される。 尿貯留が起こるおそれがある。 ジドブジンのクリアランスを低下させる。 ジドブジンのグルクロン酸抱合が競合的 に阻害され、ジドブジンの代謝が阻害さ れる。 ブプレノルフィンの高用量（8mg 連続 オピオイド µ-受容体での拮抗作用。 皮下投与）において、本剤の作用に拮 抗するとの報告がある。 －17－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ８．副作用 （1）副作用の概要 4．副作用 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。 1）重大な副作用と初期症状 4．副作用 （1）重大な副作用（頻度不明） 1） 依存性：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。また、連用中に おける投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、 散瞳、頭痛、不眠、不安、譫妄、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがあるの で、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。 2） 呼吸抑制：呼吸抑制があらわれることがあるので、息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれ た場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。 3） 錯乱、譫妄：錯乱、譫妄があらわれることがあるので、このような場合には、減量又は投与を中止するなど適切 な処置を行うこと。 4） 無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫：無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫があらわれるとの報告がある。 5） 麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸：炎症性腸疾患の患者に投与した場合、麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸 があらわれるとの報告がある。 2）その他の副作用 4．副作用 （2）その他の副作用 頻度不明 循環器 不整脈、血圧変動、顔面潮紅 精神神経系 眠気、眩暈、不安、不穏、興奮、視調節障害、発汗 消化器 悪心、嘔吐、便秘、口渇 注） 過敏症 発疹、そう痒感 その他 排尿障害、頭蓋内圧の亢進 注）投与を中止すること。 （2）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 該当資料なし （3）基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 該当資料なし （4）薬物アレルギーに対する注意及び試験法 【禁忌】（次の患者には投与しないこと） 7．アヘンアルカロイドに対し過敏症の患者 4．副作用 （2）その他の副作用 頻度不明 注） 過敏症 発疹、そう痒感 注）投与を中止すること。 －18－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ９．高齢者への投与 5．高齢者への投与 低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。［一般に高齢者では生理機能 が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。］ 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ 投与すること。［モルヒネの動物実験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている。］ （2） 分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。 （3） 分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。 （4） 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［ヒト母乳中へ移行することがある。］ 11．小児等への投与 7．小児等への投与 新生児、乳児では低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。［呼吸抑制 の感受性が高い。］ 12．臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13．過量投与 8．過量投与 （1） 徴候・症状：呼吸抑制、意識不明、痙攣、錯乱、血圧低下、重篤な脱力感、重篤なめまい、嗜眠、心拍数の減 少、神経過敏、不安、縮瞳、皮膚冷感等を起こすことがある。 （2） 処 置：過量投与時には以下の治療を行うことが望ましい。 1） 投与を中止し、気道確保、補助呼吸及び呼吸調節により適切な呼吸管理を行う。 2） 麻薬拮抗剤投与を行い、患者に退薬症候又は麻薬拮抗剤の副作用が発現しないよう慎重に投与する。な お、麻薬拮抗剤の作用持続時間はモルヒネのそれより短いので、患者のモニタリングを行うか又は患者の反 応に応じて初回投与後は注入速度を調節しながら持続静注する。 3） 必要に応じて補液、昇圧剤等の投与又は他の補助療法を行う。 14．適用上及び薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等） 9．適用上の注意 患者等に対する指導：本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指 導すること。 2．重要な基本的注意 （2） 眠気、眩暈が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させ ないよう注意すること。 －19－ Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 15．その他の注意 該当しない 16．その他 －20－ Ⅸ．非臨床試験に関する項目 IX. 非臨床試験に関する項目 １．一般薬理 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ：オピオイドとして、鎮痛、呼吸抑制、腸管運動抑制、嘔吐、尿量の増加などの作用を示す。33） ２．毒 性 （1）単回投与毒性試験 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ ラット急性毒性：LD50 値(mg/kg) 34） 投与経路 静脈内注射 皮下注射 経口投与 265 480 1,190 （2）反復投与毒性試験 該当資料なし （3）生殖発生毒性試験 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ 胎児におよぼす影響 35） CF-1 系マウスの妊娠 8 日目又は 9 日目に硫酸モルヒネの大量(100～500mg/kg) を 1 回皮下投与して 18 日目に 調べた結果､300mg/kg 投与で半数に脳露出がみられ､400mg/kg 以上の投与ではかなりの数の中軸骨格癒合が みられた。 （4）その他の特殊毒性 該当資料なし ＜参考＞ モルヒネ 身体依存性 36） ラットにモルヒネ 4mg/kg を 1 時間ごとに 72 時間まで静脈内投与後、拮抗剤ナロキソンを投与すると、行動症状（姿 勢異常、異常興奮、歯音）、自律神経症状（流涙、下痢、流涎）、体重減少の退薬症状があらわれる。 －21－ Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目 X. 取扱い上の注意等に関する項目 １．有効期間又は使用期限 該当しない ２．貯法・保存条件 室温保存 ３．薬剤取扱い上の注意点 劇薬 麻薬 処方せん医薬品：注意－医師等の処方せんにより使用すること ４．承認条件 該当しない ５．包 装 アヘン末「第一三共」 （瓶） 5g （瓶） 25g （日本薬局方アヘン末） アヘン散「第一三共」 （日本薬局方アヘン散） ６．同一成分・同効薬 同一成分 ：日本薬局方アヘンチンキ 同 効 薬 ：日本薬局方アヘンアルカロイド塩酸塩注射液 日本薬局方アヘンアルカロイド・アトロピン注射液 日本薬局方アヘンアルカロイド・スコポラミン注射液等 ７．国際誕生年月日 不明 ８．製造・輸入承認年月日及び承認番号 製造販売承認年月日 承 認 番 号 アヘン末「第一三共」 アヘン散「第一三共」 2009 年 3 月 10 日 （アヘン末「三共」：1984 年 4 月 24 日） 2009 年 3 月 10 日 （アヘン散「三共」：1984 年 4 月 24 日） 22100AMX00473 22100AMX00474 ９．薬価基準収載年月日 アヘン末「第一三共」：1950 年 9 月 1 日 アヘン散「第一三共」：1950 年 9 月 1 日 －22－ Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目 10．効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容 該当しない 11．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 該当しない 12．再審査期間 該当しない 13．長期投与の可否 不可：本剤は厚生労働省告示第 97 号（平成 20 年 3 月 19 日付）に基づき、1 回 14 日分を限度として投薬する。 14．厚生労働省薬価基準収載医薬品コード アヘン末「第一三共」：8112001A1018 アヘン散「第一三共」：8112001B1013 15．保険給付上の注意 該当しない －23－ ⅩⅠ．文 XI. 文 献 献 １．引用文献 1） 熊谷 洋（監修）：臨床薬理学大系 第 4 巻 1963:14-46, 中山書店 2） 森本史郎ほか：疾患別薬理学 第 3 版 1996:382-391, 廣川書店 3） 熊谷 洋（監修）：臨床薬理学大系 第 4 巻 1963:162-165, 中山書店 4） 南 雅文：医学のあゆみ 2001;別冊:206-210 5） Karlsson MO, et al. :Eur J Pharmacol 1988;145(2):195-203 6） 関 功ほか：薬学雑誌 1964;84(3):255-267 7） 関 功ほか：薬学雑誌 1964;84(3):280-286 8） Bolser DC, et al. :J Appl Physiol 1999;86(3):1017-1024 9） 高木敬次郎、福田英臣：薬学雑誌 1960;80(11):1501-1506 10） Glare PA and Walsh TD :Ther Drug Monit 1991;13(1):1-23 11） Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th edition) 2001:1985 12） 平賀一陽ほか：臨床薬理 1989;20(3):639-647 13） Ellenhorn MJ and Barceloux DG ：Medical Toxicology 1988:709-713, Elsevier Science Publishing Company， Inc. 14） Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th edition) 2001:587-591 15） Stain-Texier F, et al. :Br J Pharmacol 1999;128(4):917-924 16） Fisher DE and Paton JB :Clin Obstet Gynecol 1974;17(2):275-287 17） Coustan DR and Mochizuki TK, 栁沼 忞 訳:妊娠・授乳女性の薬ハンドブック 第 3 版 2000:360-363, メディカ ル・サイエンス・インターナショナル 18） 菅原和信、豊口禎子：薬剤の母乳への移行 第 3 版 1997:368-373, 南山堂 19） Baka NE, et al. :Anesth Analg 2002;94(1):184-187 20） Feilberg VL, et al. :Acta Anaesthesiol Scand 1989;33(5):426-428 21） Goucke CR, et al. :Pain 1994;56(2):145-149 22） 小栗一太：薬物動態 2000;15(2):136-142 23） Osborne R, et al. :Clin Pharmacol Ther 1990;47(1):12-19 24） Penson RT, et al. :Clin Pharmacol Ther 2000;68(6):667-676 25） Skarke C, et al. :Clin Pharmacol Ther 2003;73(1):107-121 26） Paul D, et al. :J Pharmacol Exp Ther 1989;251(2):477-483 27） Ulens C, et al. :Biochem Pharmacol 2001;62(9):1273-1282 28） Pauli-Magnus C, et al. :Nephrol Dial Transplant 1999;14(4):903-909 29） 岸本武利（監修）：透析患者への投薬ガイドブック 改訂版 2003:414-417, じほう 30） 石津 隆ほか：日本透析医学会雑誌（透析会誌） 1995;28(4):357-361 31） 長櫓 巧、安部俊吾：ペインクリニック 1999;20(3):331-336 32） 大熊誠太郎、桂 昌司:臨床科学 1999;35(1):81-87 33） 西森司雄ほか：基礎と臨床 1987;21(17):6509-6534 34） Merlevede E and Levis S :Arch Int Pharmacodyn Ther 1958;115(1/2):213-232 35） Harpel Jr HS and Gautieri RF :J Pharm Sci 1968;57(9):1590-1597 36） 若狭芳男ほか：アルコール研究と薬物依存 1994;29(1):40-51 －24－ ⅩⅠ．文 ２．その他の参考文献 第十五改正日本薬局方解説書 2006, 廣川書店 －25－ 献 ⅩⅡ．参考資料 XII. 参考資料 主な外国での発売状況 外国では、アヘンは主にチンキ剤あるいは配合剤として発売されている。 発売国：アメリカ、イギリス、ほか世界各国で発売されている。 （Martindale 36th ed.2009） －26－ ⅩⅢ．備 XIII. 備 考 その他の関連資料 －27－ 考 〔文献請求先・製品情報お問い合わせ先〕 第一三共株式会社 製品情報部 〒103-8426 東京都中央区日本橋本町 3-5-1 TEL:0120-189-132 OPIL8IF0104 2010 年 2 月改訂
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