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ヘテロアリール基を有する新規不斉有機触媒の開発研究
Development of Novel Asymmetric Organocatalysts Having
Heteroaryl Group
原, 範之
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Issue Date
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2013-03-23
http://repo.lib.nitech.ac.jp/handle/123456789/21326
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Thesis or Dissertation
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博
士
論
文
ヘテロアリール基を有する
新規不斉有機触媒の開発研究
2013 年
原
範 之
目次
緒言 ...................................................................................................................................................................... 1
第1章
ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規プロリンイミド型不斉有機触媒の開発
序 .......................................................................................................................................................................... 3
1-1
プロリン骨格を有する新規不斉有機触媒の合成 ................................................................................ 25
1-2
N-ヘテロアレーンスルホンアミドの合成 ............................................................................................ 26
1-3
ヘテロアリール基を有する新規不斉有機触媒の合成 ........................................................................ 28
1-4
結語 ........................................................................................................................................................... 36
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine A の不斉合成
序 ........................................................................................................................................................................ 37
2-1
無置換イサチンとアセトンのアルドール反応 .................................................................................... 39
2-2
(R)-Convolutamydine A の不斉合成 ........................................................................................................ 47
2-3
反応機構の考察 ....................................................................................................................................... 52
2-4
立体発現の考察 ....................................................................................................................................... 53
2-5
結語 ........................................................................................................................................................... 56
第3章
不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine E の不斉合成
序 ........................................................................................................................................................................ 59
3-1
(R)-Convolutamydine E の不斉合成 ........................................................................................................ 66
3-2
(R)-Convolutamydine E 類縁体の合成 .................................................................................................... 70
3-3
(R)-Convolutamydine B の合成 ................................................................................................................ 72
3-4
Donaxaridine の合成................................................................................................................................. 74
3-5
反応機構の考察 ....................................................................................................................................... 75
3-6
立体発現の考察 ....................................................................................................................................... 76
3-7
結語 ........................................................................................................................................................... 77
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
序 ........................................................................................................................................................................ 82
4-1
Montmorillonite 担持不斉有機触媒の合成 ............................................................................................ 84
4-2
Montmorillonite 担持不斉有機触媒を用いたアルドール反応............................................................. 85
4-3
結語 ........................................................................................................................................................... 93
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
序 ........................................................................................................................................................................ 94
5-1
トリフルオロメチルケトンへの不斉アルドール反応 ...................................................................... 100
5-2
トリクロロメチルケトンへの不斉アルドール反応 .......................................................................... 106
5-3
トリブロモメチルケトンへの不斉アルドール反応 .......................................................................... 108
5-4
トリフルオロメチルイミンへの不斉アルドール反応 ...................................................................... 109
5-5
立体構造の決定 ..................................................................................................................................... 110
5-6
分子軌道計算による解析 ..................................................................................................................... 111
5-7
推定反応機構 ......................................................................................................................................... 113
5-8
結語 ......................................................................................................................................................... 115
第6章
ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
序 ...................................................................................................................................................................... 116
6-1
シンコナアルカロイド由来の触媒合成 .............................................................................................. 120
6-2
三級アミンを有するキラルジアミン由来の触媒合成 ...................................................................... 123
6-3
ヘテロアリール基を有する新規型グアニジン触媒の合成 .............................................................. 128
6-4
結語 ......................................................................................................................................................... 134
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応の開発
序 ...................................................................................................................................................................... 136
7-1
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応 .................................................. 147
7-2
天然物 Flustraminol B の不斉合成 ....................................................................................................... 165
7-3
反応機構の考察 ..................................................................................................................................... 167
7-4
立体発現の考察 ..................................................................................................................................... 168
7-5
結語 ......................................................................................................................................................... 169
第8章
不斉有機触媒を用いるケチミン類への脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
序 ...................................................................................................................................................................... 170
8-1
N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンの合成 .......................................................................... 177
8-2
イサチン由来のケチミン類への脱炭酸型マンニッヒ反応 .............................................................. 179
8-3
AG-041R の合成..................................................................................................................................... 187
8-4
反応機構・立体選択性の発現機構 ...................................................................................................... 190
8-5
結語 ......................................................................................................................................................... 192
第9章
総括 .................................................................................................................................................. 193
第 10 章
実験項............................................................................................................................................. 201
投稿論文リスト .............................................................................................................................................. 315
学会発表リスト .............................................................................................................................................. 317
謝辞 .................................................................................................................................................................. 324
緒言
生命現象に見られる化学反応や相互作用はキラリティーによる厳密な制御を受けており，鏡像異性
体はそうした制御の構造的基盤をなすものと捉えることができる。生体関連物質だけでなく，医薬・
農薬・調味料・香料などの合成物質についても，純粋な鏡像異性体を効率よく合成する必要性が急速
に高まりつつあり，また，ナノテクノロジーや超分子構築材料などの工学材料分野においても，純粋
な鏡像異性材料を使用することによる材料機能の大幅な向上が期待されている。鏡像異性体の合成技
術としては，キラル補助基や不斉触媒を用いる不斉合成反応が長い歴史を有している。そうした反応
に加えて，酵素反応も取り込んで，不斉合成は医学，薬学，生理学，生化学，農学など様々な研究分
野の発展を支える基盤的な科学技術として，急速に発展してきた。
不斉合成の需要に伴って不斉触媒の研究開発も 20 世紀後半から急激に発展していき，特に不斉触媒
としてキラルな配位子を金属元素に配位結合させた金属錯体触媒や酵素が盛んに研究されてきた。一
方，小さな有機分子を触媒とした不斉反応も 1970 年代からいくつか報告されているが，あまり注目さ
れることはなかった。しかしながら，1990 年代頃から地球環境の悪化や資源枯渇などの問題が深刻化
し，グリーンケミストリーに基づいた有機合成手法の開発が強く求められるようになった。このよう
な社会のニーズ変化から，環境への毒性が少なく，安価な有機分子を触媒とした不斉反応の開発に強
い興味が抱かれるようになり，1990 年代後半から盛んに研究されるようになった。さらに 2000 年に
List 等は天然アミノ酸の一種であるプロリンがクラス I アルドラーゼと類似の反応機構で分子間アルド
ール反応を触媒することを報告し，一方 MacMillan 等はほぼ同時期にフェニルアラニン由来の不斉ア
ミン触媒を用いた Diels-Alder 反応を報告し，
「有機触媒(Organocatalyst)」という言葉を提唱した。これ
らの研究が契機となり，以後爆発的に有機触媒の分野が発展していくこととなった。
効率的な立体選択的合成手法の開発は，21 世紀のライフサイエンスを支える観点から非常に重要な研
究である。特に，分子機能が十分有り合成が可能な分子において，生産コスト，技術障壁，環境負荷の
困難さのために表舞台に出られない有機小分子が数多く存在する現状の閉塞状態を打破するためには，
これら問題を解決する革新的な新規不斉触媒の開発が望まれる。これまでに開発されている不斉触媒群
を発展させるだけで，この閉塞状態を打破できる革新的な合成技術となるであろうか。この観点から，
私は高度の不斉空間を有する不斉有機触媒の設計・合成を行うことで，環境・合成技術上の問題解決の
糸口を見出そうと考えた。この不斉有機触媒の設計指針として，私は反応活性の向上が期待できるよう
な配位性官能基を不斉有機触媒の適切な位置に組み込むことにより，不斉空間の高度制御を行い，問題
の解決を図ろうと考えた。不斉有機触媒は非常に広範囲の研究が行なわれているものの，本設計のよう
な配位性官能基の導入による高機能性の発現を目指す不斉触媒はこれまでに開発されていなかった。そ
こで，本コンセプトにあう新しい高機能性不斉有機触媒の開発を検討した。
第 1 章では窒素上の水素原子の酸性度向上が見込め，分子内水素結合によって高度な不斉反応場の
構築が可能となるヘテロアレーンスルホニル基をプロリン骨格へ導入した新規の不斉有機触媒の設計
を行った。設計コンセプトは，反応の遷移状態において分子内水素結合を形成させ，酵素のような不
斉反応を行うポケット空間が構築できるようにヘテロアレーンスルホニル基の導入を行った。各種の
ヘテロアリール基を有するスルホンアミド触媒を合成した。第 2 章では設計した不斉有機触媒が高度
の不斉空間形成を可能とするならば，これまでに有効な不斉有機触媒が存在しないケトン類へのアル
1
ドール反応の立体制御が可能になると考え，生理活性物質である(R)-コンボルタマイジン A の不斉合成
を行った。(R)-コンボルタマイジン A は，ヒト急性骨髄性白血病細胞 HL-60 に強力に作用し抗がん剤
として期待される化合物であり，ジブロモイサチンへのアセトンのアルドール反応によって直接的に
合成可能であるが，これまでに有効な不斉合成手法は確立されていなかった。そこで，私が設計・合
成した不斉有機触媒を用い，ジブロモイサチンへのアセトンのアルドール反応を検討したところ，こ
れまでにない高エナンチオ選択性で(R)-コンボルタマイジンＡが得られ，さらに用いる触媒量を 0.5
mol%まで減らしても，効果的に立体制御できることが明らかになった。第 3 章では，アセトアルデヒ
ドを用いた不斉アルドール反応は自己縮合や副反応などのため反応の制御が難しいとされてきたが，
私が先に設計・合成した不斉有機触媒を用い，ケトンに対するアセトアルデヒドのアルドール反応と
して，ジブロモイサチンへのアセトアルデヒドの不斉アルドール反応を検討し，生理活性物質コンボ
ルタマイジン E を得る事に成功した。またコンボルタマイジンＥはコンボルタマイジンＢへと光学純
度の低下を伴わず変換することが可能である。第 4 章では開発した有機触媒の高機能性の付加，環境
調和合成を目的として，回収・再利用可能な層状粘土鉱物である Montmorillonite に触媒を担持させる
研究について述べる。第 5 章では開発したヘテロアレーンスルホニル基を導入したプロリンアミド触
媒を用いた活性なトリハロメチルケトン類に対するアセトンの不斉アルドール反応に成功したのでそ
の詳細について述べる。第 6 章では前章までに効果的な活性化基として用いたヘテロアレーンスルホ
ニル基の更なる拡張として，その他の有機触媒に導入することで新規不斉有機触媒の設計・合成を行
った。第 7 章ではイサチンを求電子剤として用いる不斉有機触媒を用いるマロン酸ハーフチオエステ
ルの脱炭酸型アルドール反応に成功し，天然物への誘導も効率的に行うことができたのでその詳細に
ついて述べる。第 8 章ではヘテロアレーンスルホニル基を導入した新規のシンコナアルカロイドアミ
ン触媒の合成について述べる。また合成した新規触媒を用いるイサチン由来のケチミンに対するマロ
ン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型マンニッヒ反応が効率的に進行することが明らかになり，逆流性
食道炎や胃潰瘍に効果があると期待されるガストリン拮抗薬 AG041R の全合成にも成功したのでその
詳細について述べる。第 9 章では本研究を総括する。
2
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
第1章 ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規プロリンイミド型不斉
有機触媒の開発
序
不斉触媒といえば，これまでほとんどの場合，不斉配位子を有する有機金属化合物を意味し，多く
の光学活性な有機金属錯体が有用なキラル化合物の合成に役立っている。自然界では，酵素が光学活
性な分子をつくり出しているが，その活性部位に金属を含まない酵素も多い。このような酵素の働き
から考えると光学活性な有機化合物が不斉触媒として働くのではないかと考えられるようになった。
不斉有機触媒の利点としては，安価であり，金属を用いないため環境に優しく，生成物に残留金属が
混入しない。また，水や酸素に安定なことから，無水条件・酸素除去などの厳密な操作を必要としな
いなどの利点がある。
有機触媒を用いる直接的不斉触媒アルドール反応は，今から既に 30 年程前に報告された。1971 年に
Hajos，Parrish と Edes，Sauer，Wiechert らは，プロリンを触媒とする分子内アルドール反応を見出し，
非常に高い光学収率を有する二環性化合物が得られることを報告している1 (Scheme 1)。
)。
O
O
L-proline (30 mol% )
O
O
DMF, rt, 20h
O
OH
N
H
COOH
100%, 93% ee
Scheme 1
その後，詳細な反応機構の解明は行われず，触媒として用いる報告はほとんどなかった。しかし，永
い眠りの時から開放されたかのように今輝きの時を迎えている。そのきっかけとなったのが，1997 年，
Shibasaki らによる複合金属触媒を用いるタイプ II アルドラーゼ型不斉アルドール反応2，及び 2000 年，
List，Lerner，Barbas らによるタイプ I アルドラーゼ型不斉アルドール反応への展開である3 (Figure 1)。
生体内のタイプⅠアルドラーゼのメカニズムに関して，酵素のアミノ酸のアミン末端とドナーとして
のカルボニル化合物がエナミンを形成し分子間の直接的なアルドール反応を行っている。このタイプ
Ⅰアルドラーゼモデルがプロリンを最も単純な酵素と仮定した分子間アルドール反応へと展開される
1
2
3
a) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615. b) U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, ngew. Chem.,
Int. Ed. 1971, 10, 496.
a) Y. Yamada, N. Yoshikawa, H. Sasai, M.Shibasaki, Angew. Chem., Int. Ed. 1997, 36, 1871. b) M.Shibasaki,
S. Matsunaga, N. Kumagai, In Modern Aldol Reactions Mahrwald, R., Ed.; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.
KGaA: Weinheim, 2004, Vol. 2, pp 197. c) N. Kumagai, S. Matsunaga, T. Kinoshita, S. Harada, S. Okada, S.
Sakamoto, K. Yamaguchi, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2169.
a) J.-L. Reymond, Y. J. Chen, Y. J. Org. Chem., 1995, 60, 6970. b) F. Tanaka, C. F. Barbas III, In Modern
Aldol Reactions; Mahrwald, R., Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, 2004; Vol. 1, pp
273.
3
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
こととなる。タイプⅡアルドラーゼに関しては生体内の水素結合や金属によりカルボニル基を活性化
し分子間の直接的なアルドール反応を行っている。
Arg148
HN
NH2
Type I
NH2
O
O
P O
O
-
HN
Lys229
OH
O
OPO32- H3N Lys107
H
O
OH
X
R
Enzyme
donor
HN
O
O
P O
O
-
Type II
N
-
O
Zn2+
OH
O
OPO32-
H
OH
Figure 1
以来，毎年おびただしい数の論文が誌上をにぎわし，不斉合成分野での一大センセーションを巻き
起こしていると言える。“有機不斉触媒 (キラルオルガノキャタリスト) 反応”と呼ばれるこの新しい領
域ほど極めて短期間のうちに爆発的に発展した例は近年では珍しい。実際に“organocatalyst”をキーワー
ドに SciFinder で検索してみると，ヒット件数が年々倍増する勢いで成長する様子がみてとれる 4
(Figure 2)。この分野の興味は，
「有機化合物の有機化合物自身による触媒反応」として前述した通り金
属フリーであり，次世代に必要とされる環境調和型分子変換システムとして理想的なことにある。
Figure 2
4
D. W. C. MacMillan, Nature, 2008, 455, 304.
4
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
ところで，“キラルオルガノキャタリスト”の主役はなんといってもプロリンであり，これを用いた
触媒的不斉アルドール反応を中心とする合成研究は特に顕著な展開を見せている。プロリンが不斉触
媒の有用性に優れている理由として，その両エナンチオマーが入手可能であることと反応系の単純明
快さにあるといえる。本章ではプロリンを用いた反応と新規の不斉有機触媒の合成について述べる。
第一級アミノ基を有する酵素を用いた天然のクラス I アルドラーゼによるアルドール反応の反応機構
を示す (Figure 3)。エノール化を実現するためには中性，水性条件下であることが不可欠であり，酵素
がカルボニル受容体(一般的にはケトン)をイミニウムイオン(A)へ変えることによってカルボニル受容
体の酸性度を下げる。比較的弱いブレンステッド塩基共触媒によって脱プロトン化を経ることにより
求核種であるエナミン(B)を形成し，続くカルボニル供与体の付加によってイミニウムイオン(C)を形成
する。加水分解を経てアルドール付加物(D)が遊離しアミン触媒が再生する機構が提唱されている。
O
OH
R1
H
E
O
2
R2
D
H
R1
R3
NH2
R
H2O
H2O
E
N
H
E
H
R1
R1
R3
R2
C
R3
H
2
A R
E
O
H
N
OH
N
H
H
H
R1
R2
B
Figure 3
クラスⅠアルドラーゼや Knoevenagel の化学5のようにアルドール反応の触媒としてアミノ酸を経由
する機構が多くの化学者達を刺激し，1970 年代になってからアミノ酸であるプロリンを触媒とする分
子内アルドール反応の研究が盛んに行われるようになった。
分子内のアルドール反応として以下に二つ示す (Scheme 2)。エノールエンドタイプとエノールエキ
ソタイプである。この二つの反応はアミン触媒により進行し，いずれも不斉反応として報告されてい
5
E. Knoevenagel, Chem. Ber. 1898, 31, 2596.
5
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
る6。
O
O
O
O
Enolend-aldolization
O
O
OH
OH
Enolexo-aldolization
Scheme 2
最初にアミン触媒を用いる不斉アルドール反応を報告したのは 1970 年代前半であり，ジケトンもし
く は ト リ ケ ト ン の 6- エ ノ ー ル エ ン ド タ イ プ の 環 化 反 応 で あ り Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert
Reactions とも呼ばれている7 (Scheme 3)。
O
O
O
L-Proline (3 mol%)
O
p-TsOH
DMF, rt, 20 h
O
O
OH
C6H6
O
93% ee
O
O
O
L-Proline (3 mol%)
O
O
p-TsOH
DMF, rt, 72h
O
OH
74% ee
C6H6
O
Scheme 3
プロリンが優れたアルドール反応を起こすことを発見し，縮合化合物を高エナンチオ選択的に合成
している。他の基質にも適用されステロイド系化合物の合成も行われた8 (Figure 4)。この反応はステ
ロイドの合成だけでなく他の天然物合成にも利用されている9。またポリマー担持されたプロリン触媒
を用いた分子内アルドール反応も 1985 年には報告されている。しかしながら収率，エナンチオ選択性
ともに低い結果となっている10。
6
B. List, In Modern Aldol Reactions; Mahrwald, R., Ed.; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim,
2004, Vol. 1, pp 161.
7
a) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, German Patent DE 2102623, 1971. b) U. Eder, G. R. Sauer, R. Wiechart,
German Patent DE 2014757, 1971. c) Z. G. Hajos. D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615.
8
a) J. Gutzwiller, P. Buchschacher, A. Fu¨rst, Synthesis, 1977, 53. b) S. Takano, C. Kasahara, K. Ogasawara, J.
Chem. Soc., Chem.Commun. 1981, 635. c) J. C. Blazejewski, J. Fluorine Chem., 1990, 46, 515. d) S.
Terashima, S. Sato, K. Koga, Tetrahedron Lett. 1979, 36, 3469. e) A. Prze´zdziecka, W. Stephanenko, J.
Wicha, Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 1589. (f) S. Kwiatkowska, A. Syed, C. P. Brock, D. S. Watt,
Synthesis, 1989, 818. g) D. Rajagopal, R. Narayanan, S. Swaminathan, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4887. h) N.
Ramamurthi, S. Swaminathan, Indian J. Chem., Sect. B, 1990, 29, 401.
9
S. J. Danishefsky, J. J. Masters, W. B. Young, J. T. Link, L. B. Snyder, T. V. Magee, K. Jung, R. C. A. Isaacs,
W. G. Bornmann, C. A. Alaimo, C. A. Coburn, M. J. D. Grandi, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843.
10
K. Kondo, T. Yamano, K. Takemoto, Makromol. Chem., 1985, 186, 1781.
6
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
O
O
CF3O
O
O
O
O
OH
90% ee
O
OH
99% ee
O
O
81% ee
O
16% ee
27% ee
57% ee
O
O
90% ee
OH
35% ee
O
PhS
O
OH
SPh
O
O
PhS
O
O
N
2
34% ee
OH
90% ee
Figure 4
Davis，Smith らのグループは β-アミノ酸である (1R,2S)-cispentacin を触媒として用い分子内環化アル
ドール反応を報告している11 (Scheme 4)。触媒 30 mol%，DMF 中室温下にて反応を行うことにより目
的とするジケトンをプロリンと同程度あるいは高いエナンチオ選択性で得ている。
O
O
R
R
catalyst (30 mol%)
DMF, rt, 48h
O
O
p-TsOH
n
O
R
O
n
toluene
OH
H2N
n
O
n=1 R=Me
n=1 R=Et
n=2 R=Me
COOH
90% ee
78% ee
86% ee
Scheme 4
また Davis，Smith らのグループは cispentacin 由来のテトラゾールを触媒として同様の環化アルドー
ル反応を検討しているが，目的とする化合物ではなく以下にしめすようなビシクロ化合物がラセミ体
で得られる事を報告している12 (Scheme 5)。
O
O
OH
H
N
catalyst (30 mol%)
O
O
DMF, rt, 24h
O
rac.
N
NH2 N N
Scheme 5
Danishefsky らのグループはプロリン以外の触媒として一級アミンの L-Phenylalanine を用いてエノー
ルエンドタイプのアルドール反応を行っている13 (Scheme 6)。プロリン触媒で低いエナンチオ選択性で
あった基質に対して大幅なエナンチオ選択性の向上を成し遂げている。
11
12
13
S. G. Davies, R. L. Sheppard, A. D. Smith, J. E. Thomson, Chem. Commun. 2005, 3802.
S. G. Davies, R. L. Sheppard, A. D. Smith, J. E. Thomson, Chem. Commun. 2005, 3802.
S. J. Danishefsky, P. Cain, P. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4975.
7
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
L-Proline
1N HClO4
N
O
27% ee
O
CH3CN, 80°C, 10 d
67%
O
L-Phenylalanine
1N HClO4
O
N
Ph
86% ee
CH3CN, 80°C, 40 h
82%
H2N
L-Proline
1N HClO4
O
O
L-Phenylalanine
O
32% ee
DMSO, 65°C, 5 d
O
L-Phenylalanine
1N HClO4
O
COOH
95% ee
CH3CN, 80°C, 40 h
Scheme 6
Agami らのグループは非環式の 4-置換，2,6-ヘプタジオンを用いて分子内環化反応を検討しているが
プロリンを触媒として用いた場合は 0-47% ほどのエナンチオ選択性である14 (Scheme 7)。
O
O
O
L-Proline (10 mol%)
R
DMF, 5 d, 30%
R
R
Ph
n-C5H11
Me
i-Pr
t-Bu
% ee
47
20
42
8
0
Scheme 7
これまでエノールエンドタイプの分子内アルドール環化反応を述べてきたが，エノールエキソタイプ
のアルドール反応が報告されたのはごく最近になってからである。List らは様々なヘプタンジアールを
プロリン触媒 10 mol%用いて高いエナンチオ選択性を報告している15 (Scheme 8)。
OH
OHC
OHC
L-Proline (10 mol%)
R'
OHC
95% 10:1 dr
99% ee
R
OH
OH
OH
R'
CH2Cl2, rt, 8-16 h
R
OH
OHC
OHC
OHC
OHC
74% 20:1 dr
98% ee
75% 20:1 dr
97% ee
76% 22:5:5:1 dr
75, 89, 95, 8% ee
OH
HO
OHC
OHC
88% 1:1 dr
99, 75% ee
92% 2:1 dr
99% ee
Scheme 8
14
15
a) C. Agami, H. Sevestre, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 1385. b) C. Agami, N. Platzer, H. Sevestre,
Bull. Soc. Chim. Fr. 1987, 2, 358.
C. Pidathala, L. Hoang, N. Vignola, B. List, Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2785.
8
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
一方でヘキサンジアールを用いる 5-エノールエキソアルドール反応は中程度のジアステレオ及びエ
ナンチオ選択性を与える結果となっている16 (Scheme 9)。
OHC
CHO
OH
OHC
L-Proline (20 mol%)
OH
OHC
Toluene, rt, 7h
85%
79% ee
2 :
1
37% ee
Scheme 9
メソ体のジアルデヒドを出発物質としてプロリンを用いる非対称化を行うことにより(＋)-Cocaine
の重要な中間体をエピメリ化したアルドール生成物として得られることも報告されている 17 (Scheme
10)。
OHC
Boc
N
Boc
CHO
L-Proline (20 mol%)
Me
N
CHO
COOMe
OBz
N
OH
Toluene, 25°C, 24h
(+)-Cocaine
86% ee
91% 1:1 ax/eq
Scheme 10
2000 年になって List らのグループは最初の分子間アルドール反応を報告している18。この反応は過
剰量のアセトンに芳香族アルデヒドや分岐鎖アルデヒドをプロリンを用いてアルドール反応を行い，
いずれも高い収率とエナンチオ選択性を得ている (Scheme 11)。種々のアミノ酸と比較してもプロリン
の結果が最も良好であり，プロリンのピロリジン骨格とカルボキシル基が必要不可欠である19。
O
O
H
O
OH
O
R
OH
O
R
OH
O
OH
Cl
Br
68%, 76% ee
62%, 72% ee
O
O
54%, 77% ee
OH
DMSO, rt
NO2
OH
O
L-Proline (20-30mol%)
74%, 65% ee
OH
O
97%, 96% ee
OH
63%, 84% ee
94%, 69% ee
O
OH
81%, 99% ee
Scheme 11
16
17
18
19
B. List, In Modern Aldol Reactions; Mahrwald, R., Ed.; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim,
2004, Vol. 1, pp 161.
D. M. Mans, W. H. Pearson, Org. Lett. 2004, 6, 3305.
a) B. List, Synlett, 2001, 1675. b) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
c) W. Notz, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7386. d) B. List, P. Pojarliev, C. Castello, Org. Lett. 2001,
3, 573. e) B. List, Tetrahedron, 2002, 58, 5573. f) M. Movassaghi, E. N. Jacobsen, Science, 2002, 298, 1904.
K. Hiroi, S. I. Yamada, Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 1103.
9
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2000年，Listらのグループによりヒドロキシアセトンのクロスアルドール反応が報告された 20
(Scheme 12)。この反応は保護されていないヒドロキシアセトンの初の反応となる。プロリンを触媒と
して用いた場合アンチジオールを主要生成物として与え，いずれも高ジアステレオ，エナンチオ選択
性である。このアンチジオールはSharpless asymmetric dihydroxylation (AD) によっても得られる化合物
であり代替反応としても応用できる。また，このヒドロキシアセトンを用いる反応は植物成長促進の
ステロイドの全合成にも応用されている21。
O
O
H
R
OH
O
OH
OH
60%
>20:1 dr, >99% ee
O
OH Cl
62%
>20:1 dr, >99% ee
O
OH
OH
O
OH
OH
R
DMSO, rt, 24-72 h
OH
O
O
L-Proline (20 mol%)
OH
OH
51%
>20:1 dr, 95% ee
O
OH
O
OH
OH
95%
1.5:1 dr, 67% ee
38%
1.7:1 dr, >97% ee
OH
O
40%
2:1 dr, >97% ee
Scheme 12
2001 年に List らのグループは α 位に分岐鎖の無いアルデヒドを用いてアセトンとアルドール反応を
行うと副反応としてアルデヒドどうしのアルドール反応や縮合が起こるが溶媒を DMSO からアセトン
あるいはアセトン，クロロホルムの混合溶媒を用いることによりこの副反応は抑えられ，目的とする
アセトンを求核種とする生成物が得られることも報告している22 (Scheme 13)。
O
O
H
O
L-Proline (10-20 mol%)
O
OH
R
R
acetone or CHCl3, rt
OH
34%, 73% ee
O
OH
35%, 73% ee
O
O
R
OH
34%, 72% ee
Scheme 13
また，得られたアルドール付加体を TBS 保護，トリフラートにした後 Stille カップリング反応をお
こなうことにより天然物である(S)-Ipsenol のキロスケール合成に利用された23 (Scheme 14)。
20
21
22
23
W. Notz, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386.
L. Peng, H. Liu, T. Zhang, F. Zhang, T. Mei, Y. Li, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5107.
B. List, P. Pojarliev, C. Castello, Org. Lett. 2001, 3, 573.
B. List, P. Pojarliev, C. Castello, Org. Lett. 2001, 3, 573.
10
第1章
O
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
1. TBSCl, imidazole
2. KHMDS
3.
Tf
Cl
N
Tf
N
OH
OTBS
SnBu3
LiCl, THF
OTf OTBS
Pd(PPh3)4
(2 mol%)
57%
OH
TBAF
THF
(S)-Ipsenol
95%
90%
Scheme 14
2001 年，Barbasらのグループによって様々なアミンが触媒として検討された24 (Scheme 15)。一級ア
ミノ酸，非環状のアミノ酸では反応はほとんど進行していない。また４員環のアゼチジンではエナン
チオ選択性が低下しており6 員環のピペリジンでは反応は進行していない。プロリンの不斉点にメチ
ル基を導入したものやピロリジン環にヒドロキシ基を導入したものもプロリンよりは劣る結果となっ
ている。
O
O
O
catalyst (30 mol%)
H
OH
DMSO, rt
NO2
NO2
Scheme 15
entry
catalyst
yield (%)
ee (%)
entry
catalyst
yield (%)
ee (%)
68
76
entry
i-Pr
1
H2N
CO2H
catalyst
yield (%)
ee (%)
85
78
67
73
<10
n.d.
60
86
HO
<10
n.d.
5
N
H
CO2H
N
CO2H
9
N
H
i-Pr
CO2H
S
2
N
H
CO2H
N
H
CO2H
3
4
<10
<10
N
H
CO2H
55
n.d.
n.d.
40
6
7
8
N
H
N
H
CO2H
CONH2
<10
n.d.
10
N
H
S
26
80
61
20
11
12
N
H
CO2H
CO2H
S
N
H
CO2H
2002 年，Barbasらのグループは2 成分のアルデヒドを用いることによりポリケチドが構築できるこ
とを報告している25 (Scheme 16)。本反応はプロピオンアルデヒドを受容体となるアルデヒドに対して
ゆっくり加えている。得られたラクトールは効率的にガンマラクトンへと変換される。生成物は四つ
の不斉点を有するピラノースへと誘導でき，ジアステレオ選択性は良好なもののエナンチオ選択性は
中程度である。
24
25
a) K. Sakthivel, W. Notz, T. Bui, C. F. Barbas III, . J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 5260. b) M. Movassaghi, E.
N. Jacobsen, Science 2002, 298, 1904.
N. S. Chowdari, D. B. Ramachary, A. Co´rdova, C. F. Barbas III., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9591.
11
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
H
HO
O
R
O
R
L-proline (10 mol%)
H
4 °C to rt, DMF, 72 h
OH
O
MnO2 (15 eq.)
EtOAc, rt, 48 h
quant.
O
R
R
% yield % ee
Et
i-Pr
i-Bu
OH
33
12
11
53
32
24
Scheme 16
2003年，Bahmanyarらのグループによってシクロヘキサノンとイソブチルアルデヒドもしくはベンズ
アルデヒドを用いたジアステレオマー及びエナンチオマーの分子軌道計算を用いた反応機構予想がな
されている26 (Scheme 17)。プロリンとシクロヘキサノンがエナミン形成をする際にシン及びアンチエ
ナミンが考えられ，そこにアルデヒドのSi面もしくはRe面への求核付加が起こる。この過程で想定され
る遷移状態として24種類の構造があるが, そのうちエネルギー的に安定な4つの構造を以下に示した。
左二つの半イス型の遷移状態が安定でありベンズアルデヒドに関してはほぼ1:1の割合で得られている。
しかしながらイソプロピル基を有するイソブチルアルデヒドに関しては，左から二番目の構造におい
てシクロヘキサノンのエナミンとアルデヒドの三級水素に立体障害が生じ不安定化しているため収率
は低い結果となっている。
O
O
OH
O
L-Proline (30 mol%)
H
R
R
DMSO
(R = i-Pr)
(R = Ph)
O
OH
R
(R = i-Pr)
(R = Ph)
(R = i-Pr)
(R = Ph)
O
OH
R
98.5% (>99%) <1% (<1%)
46.5% (54.5%) 44% (44.5%)
O
OH
O
R
<1% (<1%)
6% (0.1%)
OH
R
1.5% (<1%)
3.5% (0.8%)
Scheme 17
2003 年，KotsukiらのグループはListらが報告したプロリンを用いるアルドール反応を高圧条件化に
26
S. Bahmanyar, K. N. Houk, H. J. Martin, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2475.
12
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
おいて行っている27 (Scheme 18)。以前にHayashiらのグループが行ったマンニッヒ反応の氷化高圧法27a
をアルドール反応に適用したものである。最高200 MPaで反応を検討しているが大幅なエナンチオ選択
性の向上には至っていないと言える。
O
O
R
OH O
L-proline (30 mol%)
H
OH O
R
DMSO, 24 - 72h
OH O
OH O
O2N
Condition A
Condition B
Condition C
63%, 69% ee
57%, 75% ee
75%, 75% ee
62%, 69% ee
40%, 78% ee
78%, 75% ee
Condition A : 0.1 MPa, 23 C
Condition B : 0.1 MPa, -20 C
Condition C : 200 MPa, -20 C
46%, 88% ee
6%, 90% ee
21%, 96% ee
Scheme 18
2004 年，YamamotoらのグループはLeyらによって開発されたテトラゾールを有するピロリジン触媒
を用いてケトンとアルデヒドのアルドール反応を報告している。本反応は水の存在が重要であり水が
無いと目的とする化合物はほとんど得られない。本反応は活性なアルデヒドとしてクロラール，トリ
フルオロアセトアルデヒド，ホルムアルデヒドなどである28 (Scheme 19)。
O
OH
O
or
R
H
R
O
HO
X
OH
O
X
O
CH3CN, 30 C
O
OH
OH
CF3
85%
9:1 dr, 85% ee
78%
24:1 dr, 98% ee
65%
40:1 dr,94% ee
O
OH
CCl3
EtO
CCl3
40%
99% ee
CCl3
55%
86% ee
83%
91% ee
OH
O
37%
O 99% ee
O
OH
O
79%
97% ee
O
OH
O
OH
N
H
R
O
CCl3
N N
N
N
H
X
R
CCl3
O
OH
catalyst (5 - 10 mol%)
OH
CCl3
Br
76%
91% ee
Scheme 19
2004年，Gongらのグループは新規の有機触媒としてアミノアルコールのプロリンアミドを合成しア
27
28
a) Y. Sekiguchi, A. Sasaoka, A. Shimomoto, S. Fujioka, H. Kotsuki, Synlett, 2003, 1655. b) Y. Hayashi, W.
Tsuboi, M. Shoji, N. Suzuki, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4353. c) Y. Hayashi, W. Tsuboi, M. Shoji, N. Suzuki,
J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 11208.
a) S. Saito, H. Yamamoto, Acc. Chem. Res., 2004, 37, 570. b) A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, S. V. Ley, Synlett,
2004, 558. c) H. Torii, M. Nakadai, K. Ishihara, S. Saito, H. Yamamoto, Angew.Chem., Int. Ed. 2004, 43,
1983.
13
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
セトンと芳香族アルデヒドとのアルドール反応を検討している29 (Scheme 20)。プロリンアミドそのも
のは反応性，立体選択性において良好な結果は得られてはいないが，本反応におけるアミド基と末端
アルコールによる水素結合により遷移状態における立体の制御を行っているとDFT計算により推測し
ている。
O
O
O
H
O
R
O
NO2
O
51%, 83% ee
O
12%, 86% ee
OH
Cl
O
83%, 85% ee
OH
O
43%, 98% ee
Ph
N
H
N
H
R
OH
Ph
OH
neat, -25 C, 24 - 48h
OH
66%, 93% ee
O
OH
O
Catalyst (20 mol%)
OH
OH
93%, 84% ee
OH
O
77%, 98% ee
OH
51%, >99% ee
Scheme 20
2004 年，Barbasらのグループはジアミンのトリフルオロ酢酸塩を触媒とする二置換アルデヒドと芳
香族アルデヒドのアルドール反応を報告している30 (Scheme 21)。生成物はいずれも高いエナンチオ，
ジアステレオ選択性で得られており，遷移状態において芳香族アルデヒドのカルボニル炭素に対する
Re面側からの攻撃により説明されている。
O
O
H
H
O
catalyst (10 mol%)
Ar
DMSO, rt
R
OH
H
Ar
R
CF3CO2
H CF3CO2
N
N
H
N
N
H
R
O
Ar
O
O
OH
OH
X = NO2 92%, 96% ee H
X = Br 80%, 95% ee
X X = CN 95%, 92% ee
H
O
O
Et
O
OH
NO2
H
96%
1.6:1 dr
91%/75% ee
OH
O
H
H
O
O
H
TS
OH
C9H19
NO2
93%
2.2:1 dr
91%/68% ee
OH
H
NO2
NO2
NO2
91%
3.3:1 dr
90%/53% ee
97%
5.3:1 dr
95%/74% ee
96%
1.9:1 dr
89%/52% ee
i-Pr
Scheme 21
29
30
a) Z. Tang, F. Jiang, L. T. Yu, X. Cui, L. Z. Gong, A. Q. Mi, Y. Q.; Jiang, Y. D., J. Am. Chem. Soc., 2003,
125, 5262. b) Z. Tang, F. Jiang, X. Cui, L. Z. Gong, A. Q. Mi, Y. Z. Jiang, Y. D. Wu, Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 2004, 101, 5755.
a) N. Mase, F. Tanaka, C. F. Barbas III., Org. Lett. 2003, 5, 4369. b) N. Mase, F. Tanaka, C. F. Barbas III.,
Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 2420.
14
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2004 年，MacMillanらのグループは有機触媒を用いるアルドール反応により得られた光学活性なαオキシアルデヒドを続くルイス酸触媒によるMukaiyama Aldol Addition-Cyclization によりヘキソース
類の合成を報告している31 (Scheme 22)。本反応により保護されたグルコース，マンノース及びアロー
ス純粋な立体化学で得ている。
MgBr2•Et2O
O
TIPSO
CH2Cl2
-20 to 4 °C
OH
TIPSO
79%
10:1 dr, 95% ee
OAc
OH
Glucose
O
OH
OTIPS
H
H
OTIPS
OTMS
OAc
MgBr2•Et2O
Et2O
-20 to 4 °C
O
TIPSO
TIPSO
87%
>19:1 dr, 95% ee
OAc
OH
Mannose
O
TIPSO
TiCl4
DCM
-78 to -40 °C
OH
OH
TIPSO
97%
>19:1 dr, 95% ee
OAc
OH
Allose
Scheme 22
2004 年，同様にMacMillanらのグループは新規にイミダゾリジノンタイプの二級アミン触媒を開発
しアルデヒドを求核種とするアルドール反応を報告している32 (Scheme 23)。この触媒はTFA塩の状態
で用いられており目的とするアルドール付加物を良好なジアステレオ，エナンチオ選択性で得ている。
O
O
O
H
H
R2
R1
Et2O, 4 C; Amberlyst-15, MeOH
R2
MeO
R1
OMe OH
OMe OH
Me
MeO
Ph
MeO
Me
MeO
Me
Bu
86%
4:1 dr, 94% ee
61%
4:1 dr, 93% ee
72%
6:1 dr, 91% ee
OMe OH
OMe OH
OPiv
Me
OMe OH
SBn
MeO
OTIPS
MeO
Me
SBn
OTIPS
58%
4:1 dr, 90% ee
84%
11:1 dr, 97% ee
84%
4:1 dr, 92% ee
Scheme 23
31
32
A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, Science 2004, 305, 1752.
I. K. Mangion, A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 6722.
15
N
H
OMe OH
Me
MeO
Me
N
OMe OH
Catalyst (20 mol%)
Me
Me
Me
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2005年，同様にGongらのグループは前年に合成した有機触媒を用いてイオン性液体を用いる反応を
報告している。この論文においてはイオン性液体を溶媒として用いることにより触媒の回収利用やエ
ナミン中間体の求核性の向上による反応の促進が可能であると述べている33 (Scheme 24)。
O
O
O
Catalyst (20 mol%)
H
O
R
R
[bmim][BF4] , 0 C, 24 h
OH
O
O
OH
OH Cl
N
H
N
H
O
Ph
OH
N
Ph
OH
N BF4
[bmim][BF4]
O
OH
NO2
82%, 94% ee
84%, 91% ee
85%, 91% ee
70%, 99% ee
Scheme 24
2005 年，Gryko，Lipinskiらのグループはアセトンと芳香族アルデヒドのアルドール反応においてプ
ロリン触媒にチオカルボニル基を導入した化合物を報告している34 (Scheme 25)。アセトンを溶媒とし
て用いており-78 ℃において100% eeまでエナンチオ選択性の向上に成功している。
O
O
S
OH O
catalyst (20 mol%)
R
H
acetone, -18 °C or 4C
OH O
O2N
R
OH O
NC
62%, 84% ee
Ph
OH O
Cl
57%, 93% ee
F
OH O
N
H
N
H
OH O
61%, 87% ee
OH O
F
Br
F
20%, 78% ee
F
F
64%, 84% ee
60%, 82% ee
Scheme 25
2006年，Zhouらのグループはアセトンとベンズアルデヒドのアルドール反応について(R)-BINOLを1
mol%添加することによりエナンチオ選択性が劇的に向上することを報告している (Scheme 26)。これ
33
34
H. M. Guo, L. F. Cun, L. Z. Gong, A. Q. Mi, Y. Z. Jiang, Chem. Commun. 2005, 1450.
a) D. Gryko, R. Lipinski, Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 1948. b) D. Gryko, R. Lipinski, Eur. J. Org. Chem.
2006, 3864.
16
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
は水素結合によるキラルなスプラ分子システムが形成されたためと考えられる。
O
L-Proline (20 mol%)
(S)-BINOL (1 mol%)
O
H
R
O
OH
OH
OH
R
DMSO, rt, 24-72 h
(S)-BINOL
O
OH
O
O
OH
OH
Br
Without BINOL
With BINOL
82%, 75% ee
76%, 97% ee
43%, 72% ee
56%, 98% ee
10%, 92% ee
23%, 87% ee
Scheme 26
2006年，Gongらのグループは以下のような単純なプロリンアミドを有機触媒として用いるクロロア
セトンのアルドール反応を検討している35 (Scheme 27)。電子不足なアルデヒドと環式脂肪族を受容体
として反応を検討おり，エナンチオ選択性は良好なものの収率は18%-82%と幅がある。副生成物とし
てもう一方の異性体が得られている。
O
R
O
H
OH O
O2N
Cl
82%,
7:1 dr, 91% ee
Cl
R
R
THF, 0 C
Cl
Cl
OH O
Cl
O
OH O
OH O
catalyst (30 mol%)
Cl
CN
52%,
19:1 dr, 86% ee
N
H
N
H
OH O
OH O
Cl
Cl
31%,
7:1 dr, 91% ee
18%,
31:1 dr, 98% ee
Scheme 27
2006年，Takabeらのグループはジアミンタイプのプロリン有機触媒をベースにしたアルキル鎖を有
する触媒を開発し水中の反応に応用している36 (Scheme 28)。電子豊富な芳香族アルデヒドは良好なジ
アステレオ，エナンチオ選択性で反応が進行するが，メトキシ基を有するベンズアルデヒドは非常に
低い収率となっている。本触媒は一般的に用いられるDMSOよりも良好な結果を与えており，環境負
35
36
L. He, Z. Tang, L. F. Cun, A. Q. Mi, Y. Z. Jiang, L. Z. Gong, Tetrahedron 2006, 62, 346.
N. Mase, Y. Nakai, N. Ohara, H. Yoda, K. Takabe, F. Tanaka, C. F. Barbas III., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
734.
17
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
荷も少ないといえる。また筆者らは疎水性相互作用に言及し反応機構を説明している。
O
catalyst /TFA
(10 - 30 mol%)
O
R1
R
H
R
O
OH
R1
R
water, 25 °C
24 - 72 h
R
OH O
O2N
N
H
N
OH O
MeO
NC
99%
89:11 dr, 94% ee
99%
86:14 dr, 87% ee
OH O
OH O
5%
86:14 dr, 96% ee
OH O
OH O
n-Hex
O2N
40%
54:46 dr, 99% ee
O2N
H
O2N
99%, 22% ee
99%, 91% ee
Scheme 28
プロリンを触媒とするアルドール反応の反応機構については様々な研究グループによって推測され
ている37。Stork らによるエナミンの研究によればピロリジン環の方がピペリジン環よりもより求核性
が強くカルボニル化合物とよりエナミンを形成しやすくすると報告している38。エナミンメカニズムは
N-メチル保護したプロリンで反応しないことや，カルボキシル基をアミドに変換した化合物がプロリ
ンそのものより反応性や立体選択性が低下することなどから支持されている。
List らによって初めて提唱された分子間アルドール反応の反応機構について以下に示す39 (Figure 5)。
考えられる中間体としてカルビノールアミン(Ⅰ, Ⅳ), イミニウムイオン (Ⅱ, Ⅴ), エナミン (Ⅲ)があ
37
38
39
a) B. List, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 548. b) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615. c) C.
Puchot, O. Samuel, E. Dunach, S. Zhao, C. Agami, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1980, 108, 2353. d) C.
Agami, J. Levisalles, H. Sevestre, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 418. e) C. Agami, J. Levisalles, C.
Puchot, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 441. f) C. Agami, C. Puchot, H. Sevestre, Tetrahedron Lett.
1986, 27, 1501. g) C. Agami, C. Puchot, J. Mol. Catal. 1986, 38, 341. h) C. Agami, C. Puchot, C.
Tetrahedron, 1986, 42, 2037. i) C. Agami, Bull.Soc. Chim. Fr. 1988, 3, 499. j) M. Arno´, L. R. Domingo,
Theor. Chem. Acc. 2002, 108, 232. k) K. N. Rankin, J. W. Gauld, R. J. Boyd, J. Phys. Chem. A, 2002, 106,
5155. l) S. Bahmanyar, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273. m) S. Bahmanyar, K. N. Houk, J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911. n) L. Hoang, S. Bahmanyar, K. N. Houk, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2003,
125, 16. o) F. R. Clemente, K. N. Houk, Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5766. p) B. List, L. Hoang, H. J.
Martin, H. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5839. q) A. Bassan, W. Zou, E. Reyes, F. Himo, A.
Córdova, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7028. r) C. Allemann, R. Gordillo, F. R. Clemente, P. H. Y.
Cheong, K.N. Houk, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 558. s) P. H. Y. Cheong, K. N. Houk, Synthesis, 2005, 1533.
t) F. R. Clemente, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11294. u) M. Arno´, R. J. Zaragoza´, L. R.
Domingo, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 2764. v) D. Rajagopal, M. S. Moni, S. Subramanian, S.
Swaminathan, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1631.
G.. Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Szmuszkovicz, R. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85,207.
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
18
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
る。この反応機構はクラスⅠアルドラーゼのメカニズムが必要不可欠であり, カルボキシル基はアルド
ラーゼメカニズムに基づく酸, 塩基に置き換わるものである。炭素炭素結合形成の中間体Ⅳはカルボン
酸によるカルボニル化合物のプロトン化によるものであり, (E)-エナミン二重結合に対してアンチであ
る。プロリンはエナミンとしてだけでなくブレンステッド酸としても働く”bifunctional catalyst”である。
R2
R2
R1
R
R1
HN
OH O
O
H
O
R2
HO
R
R
R1
N
OH OH
N
R1
HO
2
H
O
HO
H
O
I
HO
H2O
VI
H2O
R2
N
R2
R
N
OH R
R
H
O
1
H
O
1
O
O
II
V
H O
N
R2
1
O
R
R2
N
H
H
R1
R
O
RCHO
H
O
HO
III
IV
Figure 5
その後，Hock らのグループはエナミンの窒素原子と水素結合を形成するような遷移状態 (Ⅶ)を予想
している。しかしながら遷移状態の安定化エネルギーについては言及されれていない40。近年になって
Marquez と Metzger らのグループは中間体Ⅰ, Ⅲ, Ⅴ及びⅥを ESI-MS により研究している41。これら
は List らによるエナミン中間体の存在を支持するものとなっている42。
40
41
42
a) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. b) S. Bahmanyar, K. N. Houk,
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273. c) S. Bahmanyar, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911. d)
C. Allemann, R. Gordillo, F. R. Clemente, P. H. Y. Cheong, K. N. Houk, K. N. Acc. Chem. Res. 2004, 37,
558. e) F. R. Clemente, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11294. f) S. Bahmanyar, K. N. Houk, J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9922.
C. Marquez, J. O. Metzger, Chem. Commun. 2006, 1539.
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, III., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
19
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
一方，これまで分子内アルドール環化反応はクラスⅠアルドラーゼの機構に従う Hajos-Parrish-EderSauer-Wiechert 反応としてエナミン中間体を経由しないものとして提唱されていたが (Figure 6)，18O
を過剰に含む反応条件化でエナミン中間体を経て加水分解する過程でカルボニル化合物 16O が 18O と交
換されたものが生成物として得られたためエナミン中間体を経る経路が強く支持されている43 (Figure
7)。
O
O
O
H
O
HO
CO2-
OH
N
H
CO2
O
O
N
H
H
N
-
N
O
O
CO2
O
O
H
O
-
N
H
H
O
A
Hajos Model
B
Agami Model
D
Houk Model
C
Swaminathan Model
Figure 6
N
H2O16
O
O
CO2H
O
O
O
O
O2C
N
H
CO2H
N
O
OH
H2O16 (exs.)
O
16
-H2O
18
O
18
OH
O
Figure 7
2002年，Jørgensenらのグループは四級不斉炭素構築の先駆反応として初めてアルデヒドを求核種と
してケトマロン酸エステルに対するアルドール反応を報告している44 (Scheme 29)。プロリンを触媒と
して50 mol%用い比較的短時間で目的とする化合物を得ている。フェニル基を有するアルデヒドやアセ
43
44
a) F. R. Clemente, K. N. Houk, Angew. Chem., Int. Ed., 2004, 43, 5766. b) B. List, L. Hoang, H. J. Martin,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004,101, 5839. c) F. R. Clemente, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
11294.
A. Bøgevig, N. Kumaragurubaran, K. A. Jørgensen, Chem. Commun. 2002, 620.
20
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
トアルデヒドではエナンチオ選択性は得られていない。この反応により光学活性なベータヒドロキシ
カルボン酸誘導体を得ることができる。
O
O
R2
H
CO2Et
H
H
OH
CO2Et
CO2Et
Me
O
H
Et
OH
CO2Et
CO2Et
O
H
OH
H
CH2Cl2, rt, 1-3 h
R1
O
O
L-proline (50 mol%)
R1
OH
CO2Et
CO2Et
i-Pr
O
H
CO2Et
R2
OH
CO2Et
CO2Et
90%, 90% ee
91%, 85% ee
88%, 85% ee
94%, 88% ee
O
O
O
O
OH
CO2Et
CO2Et
n-C6H13
H
91%, 84% ee
OH
CO2Et
CO2Et
Ph
H
97%, 0% ee
OH
CO2Et
CF3
81%, 0% ee
H
OH
CO2Et
CF3
Me
98%, dr 1.5:1, 67/81% ee
Scheme 29
2004 年，Jørgensen らのグループは β-ジカルボニルのエノンに対するアルドール反応を報告している。
触媒にはピロリジン骨格を有する二級アミンを用いておりエナンチオ選択性にバラつきはあるものの
シクロヘキサノンキラル三級アルコールの合成に成功している45 (Scheme 30, 31)。
O
O
O
R
O
R
Ar
Ph
Me
N
catalyst (10 mol%)
Ph
CHCl3, rt
R = H, Me
Ar = Ph, 2-naphthyl, 2-furyl,
4-ClC6H4, 4-O2NC6H4,
4-MeOC6H4
HO
Ph
Ar
COPh
64-91% ee
dr = >95%
50-87% yield
Bn
N
H
CO2H
Scheme 30
O
O
Ar
O O O
S
Ph
Ph
Me
N
catalyst (10 mol%)
CH2Cl2, rt
R = H, Me
Ar = Ph, 1-naphthyl, 2-naphthyl,
2-furyl, 2-thienyl, 4-ClC6H4,
4-O2NC6H4, 4-MeOC6H4
HO
Ph
Ar
SO2Ph
48-93% ee
dr = >95%
86-99% yield
Bn
N
H
CO2H
Scheme 31
2005年，丸岡らのグループはシクロヘキサノンを供与体としエチルフェニルグリコキサレートを受
容体とするプロリンを用いたアルドール反応を行うことにより生理活性物質の重要な中間体となる化
45
J. Pulkkinen, P. S. Aburel, N. Halland, K. A. Jørgensen, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1077.
21
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
合物を高ジアステレオ，エナンチオ選択的に得ている46 (Scheme 32)。
O
O HO CO2Et
O
HO CO2H
L-proline
CO2Et (50 mol%)
DMSO, rt, 72h
(S) 99% ee
79%, 20:1 dr, 96% ee
Scheme 32
2006 年，Enders らのグループはシス選択的な分子内アルドール反応を報告している。触媒としてプ
ロリンを用い，エナンチオ選択的なベンゾフラノール誘導体の合成に成功している47 (Scheme 33)。
O
OH
L-proline
(30 mol%)
O
O
DMF, rt
O
79% ee
99% de
96% yield
O
Scheme 33
2006年，Gongらのグループによって新規の2-アミノピリジンプロリンアミド誘導体が合成され，ケ
ト酸に対するアセトンのアルドール反応を検討している48 (Scheme 34)。これはピリジンの窒素原子と
ケト酸の水素原子との水素結合による分子認識を行い高い立体選択性を得たと考えれれる。
O
catalyst
(20 mol%)
O
R
CO2Et
O
O
toluene/acetone
0 C, 48 h
then CH2N2
OH
CO2Me
Ph
>99%, 93% ee
O
OH
CO2Me
R
OH
CO2Me
Bn
75%, 98% ee
O
O
N
H
N
H
N
OH
CO2Me
Me
78%, 92% ee
Scheme 34
2006年，Samantaらのグループによってケトリン酸エステルに対する鎖状ケトンのアルドール反応が
報告された49 (Scheme 35)。この反応によって得られるリン酸は生理活性物質として期待される化合物
の中間体となる。
46
47
48
49
O. Tokuda, T. Kano, W. G. Gao, Ikemoto, K. Maruoka, Org.Lett. 2005, 7, 5103.
D. Enders, O. Niemeier, L. Straver, Synlett, 2006, 3399.
Z. Tang, L. F. Cun, X. Cui, A. Q. Mi, Y. Z. Jiang, L. Z. Gong, Org. Lett. 2006, 8, 1263.
S.Samanta, J. Liu, R. Dodda, C. G. Zhao, Org. Lett. 2005, 7, 5321.
22
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
O
2
P OR2
OR
1
R
R
2
O OR
O
P OR2
OH
R
R1
L-proline (20 mol%)
neat, -30 °C - rt
O
O OEt
O
P OEt
OH
O OEt
O
P OEt
OH
Br
65%, 87% ee
66%, 99% ee
O OEt
O
P OEt
OH
O OEt
O
P OEt
OH
Me
O OEt
O
P OEt
OH
91%,97% ee
67%, 98% ee
O
O Oi-Pr
P Oi-Pr
OH
OMe
32%, 86% ee
93%, 85% ee
Scheme 35
2007年，Liu らのグループはα,β-不飽和トリフルオロメチルケトンに対するアセトンのアルドール反
応を報告している。興味深いことに触媒にピロリジンを用いた時は環化付加したシクロヘキサノン生
成物が得られるのに対して，プロリンを触媒として用いた時は環化せずにアルドール反応が進行する50
(Scheme 36)。
O
O
O
CF3
catalyst (20 mol%)
CHCl3, rt
OH
CF3
Ph
N
H
72% yield
O
O
CF3
HO CF3O
catalyst (30 mol%)
CHCl3, rt
N
H
CO2H
66% ee
99% yield
Scheme 36
2008年，Zhao らのグループは不飽和エステルに対するシクロヘキサノンのアルドール付加反応を報
告している51 (Scheme 37)。触媒は以下に示すものを用いて水中で反応を行い良好な収率，エナンチオ，
ジアステレオ選択性を得ている。
50
51
X. J. Wang, Y. Zhao, J. T. Liu, Org. Lett. 2007, 9, 1343.
C. Zheng, Y. Wu, X. Wang, G. Zhao, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2690.
23
第1章
O
O
Ar
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
HO CO2R
catalyst
(15 mol%)
CO2R
TBDPSO
Ar
H2O, rt
O
Ar = Ph, 4-FC6H4, 4-ClC6H4,
4-BrC6H4, 3-ClC6H4,
2-BrC6H4, 2-furyl
R = Me, Et, Allyl, i-Pr, t-Bu, Bn
N
H
99% ee
dr = 19:1 to 24:1
67-99% yield
CO2H
Scheme 37
2010年，Luらのグループはα-ケトエステルに対するアセトンのアルドール付加反応を報告している52
(Scheme 38)。触媒は以下に示すものを用いて反応を行い良好な収率，エナンチオ選択性を得ている。
得られた化合物は還元条件により環化体を得ている。
O
O
O
catalyst (10 miol%)
OR
R'
HCO2H (10 mol%), rt
O
HO Ph
HO
C11H23
OR
R'
O
R' = Ph, 4-BrPh, 4-NO2Ph, 3-NO2Ph,
4-CNPh, 2-naphthyl, Me, CH2CH2Ph
Ph
C11H23
69-96% yield
57-95% ee
R = Me, Et, Ph
O
O
OH
HO
O
R
O
NaBH(OAc)3, AcOH, THF
H
1N HCl
R=H
R = NO2
R
R = H, dr 10:1(96%)
R = NO2 dr 92:8 (95%)
Scheme 38
52
O
Z. Jiang, Y. Lu, Tetrahedron Letters, 2010, 51, 1884.
24
NH2
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
1-1 プロリン骨格を有する新規不斉有機触媒の合成
Grignard reaction
N
Strecker-type reaction
O O Ph
S
N
CH3
H
Ar =p-MeOC6H4
99%, 84% ee
79%, 83% ee
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.
R
O O
S
N
N
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7599.
Ar
Mannich-type reaction
O O Ph
N
S
N
H
O O Ar
S
N
CN
H
N
Hydrophosphonylation
O
N
OMe
80%, 86% ee
O O PO(OPh)2
S
N
Ph
H
95%, 98% ee
Tetrahedron Lett.2007, 48, 5565.
Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1209.
Figure 8
これまでに，我々はヘテロアリールスルホニルイミンへの不斉合成手法の開発を行っており，グリ
ニヤー反応，ストレッカー反応，マンニッヒ反応，ヒドロホスホニル化反応において，高収率，高エ
ナンチオ選択性を得ている53 (Figure 8)。これはヘテロアリール基とイミン，またはスルホニル酸素と
ルイス酸のキレーションにより高度な不斉反応場が構築できたためであるが，このヘテロアリール基
を不斉触媒系に適用した例はこれまでになかった (Figure 9)。そこで今回このヘテロアリールスルホニ
ル基を有機触媒に有効利用できないかと考えた。
Ph
M
N
N
S O
O
N,N-type
M
N
or
O O
S
N
M: Lewis acid
Ph
or
H+
N,O-type
Figure 9
53
a) H. Sugimoto, S. Nakamura, M. Hattori, S. Ozeki, N. Shibata, T. Toru. Tetrahedron Letters 2005, 46, 8941.
b) S. Nakamura, H. Nakashima, H. Sugimoto, N. Shibata, T. Toru. Tetrahedron Letters, 2006, 47, 7599. c) S.
Nakamura, H. Sano, H. Nakashima, K. Kubo, N. Shibata, T. Toru. Tetrahedron Lett ., 2007, 48, 5565. d) S.
Nakamura, H. Nakashima, A. Yamamura, N. Shibata, T. Toru. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1209.
25
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
1-2 N-ヘテロアレーンスルホンアミドの合成
触媒を合成する前に，その原料となる N-ヘテロアリールスルホンアミドの合成を行った。N-ヘテロ
アリールスルホンアミドとしては，パラトルエンスルホンアミドは市販されているが，ヘテロ原子を
有するスルホンアミドは市販されていない。そこでヘテロ原子を有するスルホンアミドの合成法とし
ては，2-ピリジルスルホンアミドを例にとると 2-メルカプトピリジンから 2-ピリジルスルホニルクロ
ライドを経て 2 段階で合成することが出来る。この 2-ピリジルスルホニルクロライドの合成法として
は 2 種類の方法があり，1 つ目としては 2-メルカプトピリジンから 0 °C にて 1 規定塩酸存在下 Bleach
をゆっくり (15 分程度)滴下することにより合成する方法である。もう一方の方法は 2-メルカプトピリ
ジンから硫酸存在下，次亜塩素酸ナトリウム（Bleach）を 0 °C にてゆっくり滴下することにより (2 時
間程度)合成する方法である (Scheme 39)。
R
R
SH
O O
S
R
Cl
Bleach, H2SO4
0°C
SH
O O
S
R
Cl
Bleach, 1N HCl aq.
CH2Cl2, -10°C
Scheme 39
また，フラン-2-スルホニルクロライドの合成法としてはフランに無水酢酸-濃硫酸溶媒を加えた後，
水酸化ナトリウム水溶液を加えることでフラン-2-スルホン酸ナトリウムを合成し，そこに塩化チオニ
ルを 0 ℃でゆっくり滴下することによりフラン-2-スルホニルクロライドを合成した後, アンモニアバ
ブリングを行うことでフラン-2-スルホンアミドを合成した (Scheme 40)。
O
1) Ac2O,H2SO4(conc.) (1.4 eq.)
2) NaOH aq.
O
O O
S
ONa
O
O O
S
Cl
CH3CN, 4-10°C
SOCl2 (2.0 eq.)
DMF/THF, 0°Cr.t., 5h
Scheme 40
26
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
また，ピリジルスルホニルクロライドはパラトルエンスルホニルクロライドよりはるかに不安定で
あるため，長期の保存には適していない。N-ピリジルスルホニルクロライドの合成後，すぐに塩化メ
チレン溶液中でアンモニアをバブリング (1 分程度)することにより目的となる 2-ピリジルスルホンア
ミド合成した。2-ピリミジルスルホンアミドや 2-キノリルスルホンアミドも同様に合成をした。一方，
8-キノリルスルホンアミド，2-チエニルスルホンアミドは市販されているスルホニルクロライドの THF
または塩化メチレン溶液にアンモニアをバブリング (1 分程度)することにより合成した (Scheme 41)。
O O
S
R
Cl
NH3 gas
THF or CH2Cl2, -0°C, 1 min.
R = 2-pyridyl
R = 2-pyrimidyl
R = 2-quinolyl
R = 8-quinolyl
R = 2-thienyl
R = 2-furyl
O O
S
R
NH2
R = 2-pyridyl
R = 2-pyrimidyl
R = 2-quinolyl
R = 8-quinolyl
R = 2-thienyl
R = 2-furyl
Scheme 41
27
89 %
24 %
99 %
90 %
85 %
38 %
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
1-3 ヘテロアリール基を有する新規不斉有機触媒の合成
プロリンを用いる不斉反応は実用的な反応と言える。しかし，先述したアルドール反応のように必
ずしも不斉収率が高くない場合が多い。また，有機溶媒に対する溶解性が低いため反応に時間がかか
り一般に用いる触媒量が 20-30 mol％と多く，実用的な合成手法にはクリアしなければならない問題点
も多い。これらの欠点を克服すべく，カルボキシル基を様々な置換基に修飾して，不斉合成を行った
例がいくつか報告されている。
2005年，Wangらのグループは触媒にトリフルオロスルホンアミドを導入した有機触媒をもちいるこ
とによりα位に置換のアルデヒドの芳香族アルデヒドに対するアルドール反応を報告している 54
(Scheme 42)。本反応によって得られる化合物のエナンチオ選択性は非常に良好ではあるが反応時間が
比較的長く必要とされる。
O
O
O
catalyst (20 mol%)
H
H
Ar
R
O
H
DMSO, rt, 1-7 d
OH
O
H
Ar
N
H
R
OH
O
H
OH
H
NO2
83%, 91% ee
O O
S
N
CF3
H
OH
Et
CHO
97%, 97% ee
NO2
85%,
6:1 dr, 93% ee
Scheme 42
2004年，Berkesselらのグループはアセトンとベンズアルデヒドとのアルドール反応において新規の
有機触媒としてアリールスルホンイミドタイプの触媒を開発し反応を検討している55 ( Scheme 43)。最
高98% eeまでエナンチオ選択性を向上させており触媒量も5 mol%までの低減を達成している。
O
O
O
Catalyst (10 mol%)
OH
H
DMSO, rt, 72h
NO2
NO2
cat. a: 96%, 94% ee
b: 99%, 95% ee
c: 25%, 98% ee
Scheme 43
54
55
W. Wang, H. Li, J. Wang, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 5077.
A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1141.
28
N
H
O O O
S
N
Ar
H
a Ar = 4-Me-C6H4
b Ar = 2,4,6-(i-Pr)3-C6H2
c Ar = 4-(NO2)-C6H4
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2005年，LeyらのグループはBerkesselらと同様のスルホンアミド型の有機触媒を用いてジクロロメタ
ン中でケトン類の反応を報告している56 (Scheme 44)。良好なエナンチオ選択性は得られているものの
ジアステレオ選択性はあまりよくない。
O
O
O
Catalyst (20 mol%)
R1
H
R1
CH2Cl2, rt, 24 - 48h
2
R
O
OH
O
N
H
R2
NO2
O O O
S
N
R
H
OH
NO2
OH
cat.a: R = Me
cat.b: R = Ph
OH
O
NO2
cat.a: R = Me
cat.b: R = Ph
NO2
78%, 79% ee
49%, 84% ee
NO2
80%, 1.8:1 dr, 79% ee
88%, 1.5:1 dr, 90% ee
70%, 1.9:1 dr, 84% ee
64%, 2:1 dr, 94% ee
Scheme 44
2005年，同様にしてLeyらのグループはスルホンアミド型の有機触媒を用いてジクロロメタン中でマ
ンニッヒタイプの反応をケトンを報告している。高収率，高エナンチオ選択的に反応が進行している。
また，彼らはニトロオレフィンに対する共役付加反応を試みているが，反応は進行しない結果となっ
た (Scheme 45)。
O
R
catalyst (5-20 mol%)
CO2Et
R'
NHPMP
O
NPMP
R
CO2Et
Ch2Cl2, rt
N
H
R'
O O O
S
N
R
H
R = Me, Ph
31-99% yield
14-99% ee
7-20:1 dr
O
O
Ph
NO2
Ph
NO2
catalyst (20 mol%)
N
H
Ch2Cl2, rt
R = Me, Ph
0% yield
O
O
catalyst (5-20 mol%)
R'
OH
O
R
NO2
Ch2Cl2, 20 °C
O O O
S
N
R
H
R
R'
42-85% yield
23-94% ee
2:1 dr
NO2
N
H
O O O
S
N
R
H
R = Me, Ph
Scheme 45
56
A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84.
29
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2005 年，Kokotos らのグループはピロリジン環にベンジルオキシ基を有するスルホンアミド型の有
機触媒を用いて DMF 中でアセトンを求核剤とするアルドール反応を報告している。中程度の収率，
87-89%のエナンチオ選択性で反応が進行している57 (Scheme 46)。
O
O
BnO
OH
O
catalyst (10-20 mol%)
NO2
Et3N, DMF, rt
N
H
NO2
O O O
S
N
R
H
R = Me
R = p-tolyl
60-63% yield
87-89% ee
Scheme 46
2007年，Hayashiらのグループはアルキルスルホンアミド型の有機触媒を用いて水中でシクロヘキサ
ノンを求核剤とするベンズアルデヒドへのアルドール反応を報告している。中程度の収率，97-98%の
高エナンチオ選択的に反応が進行している58 (Scheme 47)。
O
O
O
OH
catalyst (10-20 mol%)
H
N
H
H2O, rt
O O O
S
N
R
H
R = C8H19
R = C12H25
22-62% yield
97-98% ee
20:1 dr
Scheme 47
2007年，Liuらのグループはα,β-不飽和トリフルオロメチルケトンに対するアセトンのアルドール反
応を報告している59 (Scheme 48)。触媒の最適化と反応基質の検討を行っており，触媒としてプロリン
のベンゼンスルホンイミドを用いており良好な収率，エナンチオ選択性を得ている。
O
R1
O
CF3
HO CF3O
catalyst
R
R1
TFA, Et2O, rt
R2
2
N
H
O O O
S
N
H
81-95% ee
76-99% yield
1
R = Ph, 5-FC6H4, 4-BrC6H4,
4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 1-naphthyl,
1-furyl, PhC=C, PhCH=CH, Ph(CH2)3
R2 = H, Me, Et
Scheme 48
2008年，Carterらのグループはパラ位にアルキル鎖を有するフェニルスルホンアミド型の有機触媒を
用いてジクロロエタン中で分子内共役付加反応を報告している。中程度の収率，88%のエナンチオ選択
57
58
59
E. Bellis, K. Vasilatou, G. Kokotos, Synthesis, 2005, 2407.
S. Aratake, T. Itoh, T. Okano, N. Nagae, T. Sumiya, M. Shoji, Y. Hayashi, Chem Eur J. 2007, 13, 10246.
X. J. Wang, Y. Zhao, J. T. Liu, Org. Lett. 2007, 9, 1343.
30
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
性，高ジアステレオ選択的に反応が進行している60 (Scheme 49)。
O
Ph
SO2
N3
O
catalyst 10 mol%
SO2Ph
O
N
H
DCE/EtOH (99:1)
piperidine, -20 °C
O
O O O
S
N
H
C12H25
N3
75% yield
88% ee
20:1 dr
Scheme 49
また 2010 年，同グループは同じ有機触媒を用いてジクロロエタン中で分子内共役付加反応を報告し
ている。58-89%収率，81-88%のエナンチオ選択性，高ジアステレオ選択的に反応が進行している61
(Scheme 50)。
R
o
O
Ph
SO2
(CH2)n
O
catalyst 10 mol%
PhO2S
DCE
piperidine, -20 °C
R
R = (CH2)3N3, Me
(CH2)2OTBS, Bn
n = 1,2
N
H
(CH2)n
O O O
S
N
H
C12H25
O
58-89% yield
81-88% ee
20:1 dr
Scheme 50
2008 年，同グループは同様の有機触媒を用いてジクロロエタン中もしくは 2-メチルテトラヒドロフ
ラン中で水を添加し，ケトンを求核剤とするベンズアルデヒドへのアルドール反応を報告している。
高収率，高エナンチオ選択性，高ジアステレオ選択的に反応が進行している62 (Scheme 51)。
O
H
R
O
O
R
R'
OH
catalyst (2-20 mol%)
R'
DCE, 2-Me-THF or neat
H2O (1 eq.), 4 °C or rt
24-72 h
R
R
N
H
O O O
S
N
H
C12H25
up to 98% yield
up to 99% ee
up to 99:1 dr
Scheme 51
2009 年にも同グループは同様の有機触媒を用いてジクロロエタン中もしくは 2-メチルテトラヒドロ
フラン中で水を添加し，ケトンを求核剤とするイミンへのマンニッヒ反応を報告している。高収率，
高エナンチオ選択性，高ジアステレオ選択的に反応が進行している。また，Boc 保護したイミンに対
しても反応を検討しており，高収率，高エナンチオ選択性，高ジアステレオ選択的に反応が進行して
60
61
62
H. Yang, R. G. Carter, L. N. Zakarov, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9238.
H. Yang, R. G. Carter, J Org Chem. 2010, 75, 4929.
H. Yang, R. G. Carter, Org Lett., 2008, 10, 4649.
31
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
いる63 (Scheme 52, 53)。
Ar
O
R
HN
O
N
catalyst (10-20 mol%)
R"
N
H
R"
DCE, 2-Me-THF or DMF
H2O (1 eq.), 4 °C to rt
R'
Ar
R'
R
O O O
S
N
H
C12H25
up to 93% yield
up to 99% ee
up to 20:1 dr
Scheme 52
Boc
O
O
N
catalyst (20 mol%)
R"
R
HN
N
H
R"
CH2Cl2 or neat
4 °C to rt
R'
Boc
R
R'
O O O
S
N
H
C12H25
up to 71% yield
up to 99% ee
up to 20:1 dr
Scheme 53
2009 年，同グループはスルホンアミド型の有機触媒を 30 mol%用いて，Aza Diels-Alder 反応を報告
している。中程度の収率，高エナンチオ選択的，高ジアステレオ選択的に反応が進行している64 (Scheme
54, 55)。
O
NPMP
R
O
catalyst (30 mol%)
Ar
O2S N
PMP
H
N
H
R
neat, rt
R
R
NHPMP
N
up to 62% yield
up to 99:1 endo:exo
up to 88% ee
Scheme 54
O
Ar
NPMP
catalyst (30 mol%)
O
H
neat, rt
R
Ar = 4-i-Pr-Ph
27% yield
20:1 dr
91% ee
Scheme 55
63
64
Ar
NHPMP
H. Yang, R. G. Carter, J Org Chem. 2009, 74, 2246.
H. Yang, R. G. Carter, J Org Chem. 2009, 74, 5151.
32
N
H
O O O
S
N
H
C12H25
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
2010 年，同グループは同様の有機触媒を 20mol%用いて，シクロヘキセノン骨格を構築する反応を
報告している (Scheme 56)。高収率，高エナンチオ選択的，高ジアステレオ選択的に反応が進行してい
る65。得られた化合物は有用な天然物の鍵骨格となることも示している66。
R1
O
CHO
R2
catalyst (30 mol%)
R4NH2
O
H
toluene, 4 °C
R1
R
R2
R3
NHR4
3
R4 = Bn, allyl
propargyl
N
H
O O O
S
N
H
O
N
C12H25
HN
up to 76% yield
up to 96% ee
20:1 dr
kopsonoline
Scheme 56
2012 年にも同グループは同様のスルホンアミド型の有機触媒を 20 mol%用いて，シクロヘキセノン
骨格を構築する反応を報告している (Scheme 57)。高収率，高エナンチオ選択的，高ジアステレオ選択
的に反応が進行している67。得られた化合物は有用な天然物の鍵骨格となることも示している68。
O
CHO
O
R
R1
O
catalyst
(20 mol%)
BnNH2
DCE, MS, rt
2
O
O
R1
Ar
O
OMe
O
N SO2
H
N
H
O
C12H25
OH
H
O
OH
up to 84% yield
up to 97% ee
20:1 dr
O
viridin
iPr
hinoklone
Scheme 57
以上これまでのスルホンアミド基を有する触媒について紹介してきたが，トリルスルホンアミド基,
トリフルオロメチルスルホンアミド基を有する L-プロリン誘導体は，有機溶媒の溶解性の向上と触媒
量の低下，アミドの酸性度の調整を目的に合成された。また，基質や反応の組み合わせによって，様々
なコンフォメーションを組むことが知られている。それらのことから, 設計コンセプトは，酵素のよ
うな不斉反応を行うポケット空間が構築できるようにヘテロアリールスルホニル基を導入することに
より, 分子内でスルホンアミドのプロトンとキレーションを形成し，さらにメチレン鎖からカルボニ
ル基にすることでアミドの酸性度が向上することで，これまでにない反応活性，立体選択性効果が現
れることに期待し，触媒を設計・合成し，さまざまな不斉反応の検討を行った (Figure 10, Figure 11)。
65
66
67
68
H. Yang, R. G. Carter, Tetrahedron., 2010, 66, 4854.
S. H. Lim, K. M. Sim, Z. Abdullah, O. Hiraku, M. Hayashi, K. Komiyama, T. S. Kam, Nat Prod. 2007, 70,
1380.
H. Yang, S. Banerjeeb, R. G.. Carter, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 4851.
a) P. W. Brian, J. C. McGowan, Nature, 1945, 156, 144. b) P. Wipf, R. J. Halter, Org. Biomol. Chem. 2005, 3,
2053. c) Y. L. Chow, H. Erdtman, Proc Chem Soc, London., 1960, 174. d) T. Matsumoto, S. Usui, H.
Kawashima, M. Mitsuki, Bull Chem Soc Jpn., 1981, 54, 581.
33
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
Enamine activate
Heteroarylsulfonyl groups
O
N
H
N SO2
H
X
R
Hydrogen bonding
Figure 10
R3
N
R1
R2
O
H
X
N
R2
O
S
O O
ポケット空間の構築
N
R1
X
H
Y
H
O S
O
N
O
Figure 11
今回，L-プロリンにヘテロアリールスルホンアミド基を導入した新規有機触媒の合成を行った。Lプロリンを出発物質として以下の経路で合成を行った (Scheme 58)。初めに L-プロリンにトリエチル
アミン存在下 (Boc)2O を滴下し 2.5 時間撹拌することで N-Boc 保護された L-プロリン 1 を収率 90%で
得た。ヘテロアリールスルホンアミドを導入した N-Boc プロリン 2a-g は生成物 1 とスルホンアミドの
塩化メチレン溶液に，N, N’ ジシクロへキシルカルボジイミド, 4-ジメチルアミノピリジンを加え 24
時間撹拌することにより合成した。最後にトリフルオロ酢酸を過剰量加え Boc を脱保護し生成物 3a-g
を得た。以上の方法で得られた触媒を用いて以後，反応の検討を行った (Figure 12)。
34
第1章
O
N
H
O
N
Boc
O
N
H
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
(Boc)2O (1.4 eq.)
Et N (1.4 eq.)
OH 3
CH2Cl2, r.t., 2.5 h
O O
S
N
Ar
H
O O
S
N
Ar
H
TFA
O
N
Boc
1: 90%
OH
Arylsulfonamide (1.0 eq.)
DCC (1.0 eq.)
DMAP (1.0 eq.)
CH2Cl2, r.t., 24 h
2a: Ar = p-Tolyl
2b: Ar = 2-Pyridyl
2c: Ar = 8-Quinoryl
2d: Ar = 2-Fulyl
2e: Ar = 2-Thienyl
2f: Ar = Benzthienyl
2g: Ar = 5-Me-2-Thienyl
90%
94%
73%
54%
67%
56%
41%
3a: Ar = p-Tolyl
3b: Ar = 2-Pyridyl
3c: Ar = 8-Quinoryl
3d: Ar = 2-Fulyl
3e: Ar = 2-Thienyl
3f: Ar = Benzthienyl
3g: Ar = 5-Me-2-Thienyl
92%
91%
67%
67%
64%
85%
97%
TFA (excess)
CH2Cl2, r.t., 24h
Scheme 58
O
N
H
O
O O
S
N
H
N
H
TFA
total yield 3a : 75%
O
N
H
O O
O
S
N
H
TFA
total yield 3d : 33%
O
N
H
O O
S
N
H
O O
S
N
H
O
N
N
H
O
TFA
total yield 3e : 39%
N
H
O O
S
N
H
O
S
TFA
total yield 3f : 36%
Figure 12
35
N
TFA
total yield 3c : 44%
TFA
total yield 3b :77%
S
O O
S
N
H
N
H
O O
S
N
H
S
TFA
total yield 3g : 43%
第1章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
1-4 結語
まとめとして，不斉有機触媒を金属触媒に比べた場合の長所としては以下の点が挙げられる。
・毒性が無い
・酸素や水に対して安定であり，厳密な不活性ガス雰囲気や無水条件を必要としない
・天然アミノ酸等，天然物を直接利用でき，さらに安価で合成しやすい場合が多い
一方不斉金属触媒に比べた短所としては以下の点が挙げられる。
・触媒回転数が低く，用いる触媒量が比較的多い
・活性化が弱く，反応時間が長時間になる場合や使用できる反応が限られる場合が比較的多い
これらの問題点を改善するべく，様々な不斉有機触媒の開発が盛んに行われており，2000 年以後非
常に多くの有機触媒を用いた反応が報告されている。不斉有機触媒として広く汎用されている化合物
として，天然アミノ酸であるＬ-プロリン，あるいはその誘導体があげられる。これらの化合物は安価
であり，水や酸素にも安定で扱いやすいことから触媒的不斉合成において多大な成功をおさめている。
しかしながら上記で述べたように，有機溶媒に対する溶解性が低く，反応時間がかかり，触媒量が比
較的多く必要，反応基質が限定的であるなどの欠点も存在する。そこで，窒素上の水素原子の酸性度
向上が見込め，分子内水素結合によって高度な不斉反応場の構築が可能となるヘテロアリールスルホ
ニル基をプロリン骨格へ導入した新規の不斉有機触媒の設計を行った。設計コンセプトは，反応の遷
移状態において分子内水素結合を形成させ，酵素のような不斉反応を行うポケット空間が構築できる
ようにヘテロアリールスルホニル基の導入を行った (Figure 13)。
O
N
H
O
O O
S
N
H
N
H
TFA
total yield 3a : 75%
O
N
H
O O
O
S
N
H
TFA
total yield 3d : 33%
O
N
H
O O
S
N
H
O O
S
N
H
O
N
N
H
O
N
H
O O
S
N
H
O
S
TFA
total yield 3f : 36%
TFA
total yield 3e : 39%
Figure 13
36
N
TFA
total yield 3c : 44%
TFA
total yield 3b :77%
S
O O
S
N
H
N
H
O O
S
N
H
S
TFA
total yield 3g : 43%
第2章
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine A の不斉合成
序
(R)-Convolutamydine A は 1995 年に Kamano らによって単離された新規のアルカロイドである
(Figure 14)。フロリダ州メキシコ湾沿岸の海洋生物 Amathia convolute (100 kg)からコンボルタマイジン
A が採取された69。この(R)-Convoltamydine A は海洋生物をジエチルエーテルにより抽出を行いさらに
メタノール水溶液と酢酸エチルに抽出しシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって最終的に 8.6
×10-6%の収率で得られたと報告している。同論文においてこの単離された化合物はヒト急性骨髄性白
血病細胞 HL-60 の分化誘導作用 (0.1 ~ 25 µg/mL)を示すと報告された70。
O
Br HO
O
N
H
Br
(R)-Convolutamydine A
[α]D26 +27.4° (c 0.06, MeOH)
Figure 14
また，同年にはジブロモヒドロキシオキシインドール骨格を有する Convolutamydine 類縁物質が海洋
生物 Amathia convolute から単離，構造決定され，これらの化合物はそれぞれ(R)-Convolutamydine B，C
及び D と命名されている71。これらの化合物のうち(R)-Convolutamydine B は，ヒト急性骨髄性白血病細
胞 HL-60 の分化誘導作用 (12.5 ~ 25 µg/mL)を示すと報告された (Figure 15)。
Br HO
Br HO
Cl
O
Br
N
H
(R)-Convolutamydine B
26
[α]D +18.1° (c 0.06, MeOH)
Br HO
Me
O
N
H
Br
(R)-Convolutamydine C
26
[α]D +32.4° (c 0.06, MeOH)
O
Br
N
H
(R)-Convolutamydine D
[α]D26 +14.0° (c 0.06, MeOH)
Figure 15
69
70
71
a) H. P. Zhang, H. Shigemori, M. Ishibashi, T. Kosaka, G. R. Pettit, Y. Kamano, J. Kobayashi, Tetrahedron
1994, 50, 10201. b) H. P. Zhang, Y. Kamano, H. Kizu, H. Itokawa, G. R. Pettit, C. L. Herald, Chem. Lett.
1994, 2271.
Y. Kamano, H. P. Zhang, Y. Ichihara, H. Kizu, K. Komiyama, G. R. Pettit, Tetrahedron Letters.1995, 36, 2783.
H. P. Zhang, Y. Kamano, Y. Ichihara, H. Kizu, K. Komiyama, H. ltokawa, G. R. Pettit, Tetrahedron, 1995, 51,
5523
37
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
インドール骨格を有する天然物や生理活性物質はこれまでに数多く報告されているが，ヒドロキシ
オキシインドール類の一例を示す (Figure 16)。Donaxaridine72，Dioxibrassinine73，Welwitindolinone C74，
3'-Hydroxyglucoisatin75，TMC-95A76，などが代表的なものである。
Cl
NHMe
HO
HO
O
O
Donaxaridine
HO
O
Me H
NH
N
Me
HO
SMe
HN
O
N
Me
Welwitindolinone C
Dioxibrassinine
O
Me H
O
H2N
O
N
O
NEt2HCl
Maremycin B
HO
HO
HO
-
Cl
HO
SMe
N
Me
Maremycin A
F3C
NH
HN
O
O
Me
Me
O
HO
SMe
N
H
N
H
Me
SCN
NH S
O
SM-130686
HO
O
OH
OH S
O
O3SO N
O
HO
HO
N
H
N
NHH
O
HN
O
O
NH2
O
O
N
H
N
H
3'-Hydroxyglucoisatin
O
Me
Me
TMC-95A
Figure 16
この他にも数多くの化合物が単離あるいは isatin 類から合成されている77,78。
72
73
74
75
76
77
Isolation: a) K. A. Ubaidullaev, R. Shakirov, S. Yunosov, Y. Khim. Prir. Soedin. 1976, 12, 553. Synthesis: b)
H. B. Rasmussen, J. K. J. MacLeod, Nat. Prod. 1997,60, 1152.
Isolation: a) K. Monde, K. Sasaki, A. Shirata, M. Takasugi, Phytochemistry, 1991, 30, 2915. Synthesis: b) M.
Suchy, P. Kutschy, K. Monde, H. Goto, N. Harada, M. Takasugi, M. Dzurilla, Balentova, E. J. Org. Chem.
2001, 66, 3940.
J. I. Jimenez, U. Huber, R. E. Moore, G. M. L. J. Patterson, Nat. Prod. 1999, 62, 569.
A. Fre´chard, N. Fabre, C. Pe´an, S. Montaut, M. T. Fauvel, P. Rollin, I. Fouraste´, Tetrahedron Lett., 2001,
42, 9015.
Isolation: a) Y. Koguchi, J. Kohno, M. Nishio, K. Takahashi, T. Okuda, T. Ohnuki, S. Komatsubara, An tibiot.
2000, 53, 105. Structure: b) J. Khono, Y. Koguchi, M. Nishio, K. Nakao, M. Juroda, R. Shimizu, T. Ohnuki,
S. Komatsubara, J. Org. Chem. 2000, 65, 990. Synthesis: c) S. Lin, S. J. Danishefsky, Angew. Chem., Int. Ed.
2002, 41, 512. d) B. K. Albrecht, R. M. Williams, R. Org. Lett. 2003, 5, 197.
Others: a) M. S. Pedras, S. Montaut, Y. Xu, A. Q. Khan, A. Loukaci, Chem. Commun., 2001, 1572. b) P.
Hewawasam, M. Erway, S. L. Moon, J. Knipe, H. Weiner, C. G. Boissard, D. J. Post-Munson, Q. Gao, S.
Huang, V. K. Gribkoff, N. A. Meanwell, J. Med. Chem. 2002, 45, 1487. c) P. W. Codding, T. A. Lee, J. F.
38
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
2-1 無置換イサチンとアセトンのアルドール反応
プロリン型有機触媒を用いた不斉反応は数多く報告されている。この中で，私はイサチンとアセト
ンのアルドール反応に着目した。本反応はケトンへのアルドール反応であり，まだまだ未開拓な分野
である四置換不斉炭素の構築が可能である。
2005 年，Tomasini らはオリゴペプチドを有するプロリン型有機触媒を用いてイサチンとアセトンの
アルドール反応を行っているが 73% ee 程度のエナンチオ選択性でしか得られていない79 (Scheme 59)。
78
79
Richardson, J. Med. Chem. 1984, 27, 649. d) F. D. Popp, H. Pajouhesh, J. Pharm. Sci. 1982, 71, 1052.
R. J. Sundberg, The chemistry of indoles; Academic: New York, 1970; pp 341.
Aldol condensation of isatins with methylketones:
a) S. J. Garden, R. B. Silva, A. C. Pinto, A. C. Tetrahedron, 2002, 58, 8399. b) E. M. Beccalli, A. Marchesini,
T. J. Pilati, Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 579. c) H. Pajouhesh, R. Parson, F. D. Popp, J. Pharm. Sci.,
1983, 72, 318. d) F. D. J. Popp, Heterocycl. Chem., 1982, 19, 589.
Addition of Grignard reagent to isatins:
a) V. M. Sharma, P. Prasanna, K. V. A. Seshu, B. Renuka, C. V. L. Rao, G. S. Kumar, C. P. Narasimhulu, P.
A. Babu, R. C. Puranik, D. Subramanyam, A. Venkateswarlu, S. Rajagopal, K. B. S. Kumar, C. S. Rao, N. V.
S. R. Mamidi, D. S. Deevi, R. Ajaykumar, R. Rajagopalan, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 2303. b) P.
Hewawasam, V. K. Gribkoff, Y. Pendri, S. I. Dworetzky, N. A. Meanwell, E. Martinez, C. G. Boissard, D. J.
Post-Munson, J. T. Trojnacki, K. Yeleswaram, L. M. Pajor, J. Knipe, Q. Gao, R. Perrone, J. E. Starrett,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1023. c) P. Hewawasam, M. Erway, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3981.
Baylis-Hilman reaction of isatins with enones:
S. J. Garden, J. M. S. Skakle, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1969.
Photoinduced addition of enol ethers to isatin:
Y. Zhang, J. Xue, Y. Gao, H. K. Fun, J. H. Xu, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002, 345.
Oxidation of 3-substituted indoles:
a) F. Peyrot, M. T. Martin, J. Migault, C. Ducrocq, Eur. J. Org. Chem. 2003, 172. b) R. G. Alvarez, I. S.
Hunter, C. J. Suckling, M. Thomas, U. Vitinius, Tetrahedron. 2001, 57, 8581.
Oxidation of 3-substituted indolin-2-ones:
a) H. Takayama, T. Shimizu, H. Sada, Y. Harada, M. Kitajima, N. Aimi, Tetrahedron. 1999, 55, 6841. b) S.
Miah, C. J. Moody, I. C. Richards, A. M. Z. Slawin, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1997, 2405. c) P.
Hewawasam, N. A. Meanwell, V. K. Gribkoff, S. I. Dworetzky, C. G. Boissard, Bioorg. Med. Chem. Lett.
1997, 7, 1255.
Oxidation of 3-alkylideneindolin-2-ones:
a) S. Lin, S. J. Danishefsky, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 512. b) S. Lin, S. J. Danishefsky, Angew.
Chem., Int. Ed., 2001, 40, 1967. c) B. K. Albrecht, R. M. Williams, Org. Lett., 2003, 5, 197. d) M. Inoue, H.
Furuyama, H. Sakazaki, M. Hirama, Org. Lett., 2001, 3, 2863.
Carbonylation of litthiated N-pivaloyanilines:
K. Smith, G. A. El-Hiti, G. J. Pritchard, A. J. Hamilton, Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2299.
Miscellaneous reactions:
a) K. C. Nicolaou, P. B. Rao, J. Hao, M. V. Reddy, G. Rassias, X. Huang, D. Y. K.. Chen, S. A. Snyder,
Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 1753. b) A. O. Pushechnikov, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev, Synlett,
2002, 1140. c) S. Kafka, A. Kla´sek, J. J.; Kosmrlj, Org. Chem., 2001, 66, 6394. d) A. Kla´sek, K. Koistek, J.
Polis, J. Kosmrlj, Tetrahedron, 2000, 56, 1551. e) F. Dallacker, G. Sanders, C. Zeitung, 1986, 110, 405. f) M.
Bogavac, L. Arsenijevic, S. Pavlov, V. Arsenijevic, Arh. Farm., 1985, 35, 99.
G. Luppi, P. G. Cozzi, M. Monari, B. Kaptein, Q. B. Broxterman, C. Tomasini, J. Org. Chem. 2005, 70, 7418.
39
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
O
O
O
Catalyst (10 mol%)
O

-15 C, 16 h
N
H
90 eq.
Ph
O
HO
O
OBn
N
H
N
H
N
H
O
H-D-Pro-L-hPhg-OBn
quantitative, 73% ee
Scheme 59
2006 年，Chen らのグループによって非天然のアミノ酸 D-プロリンを触媒とする同様の反応が報告
されているがエナンチオ選択性は低い80 (Scheme 60)。
O
O
O
O
(S)-proline (10 mol%)
OH
N
H
O
-20 C, 72 h
N
H
O
HO
N
H
76%, 23% ee
Scheme 60
2007 年，Xiao らのグループはキラルジアミン骨格を有するプロリン誘導体を触媒として用い，高エ
ナンチオ選択性を得ている81 (Scheme 61)。
O
HO
O
O
catalyst (10 mol%)
HOAc (20 mol%)
-50°C, 41h
O
N
H
Ph
Ph
O
O
NH HN
O
N
H
quantitative, 88% ee
NH
Scheme 61
また，このイサチンとアセトンのアルドール反応は，生理活性物質 (R)-Convolutamydine A 合成の鍵
反応になっており非常に有用な反応である (Scheme 62)。
Br HO
O
O
O
HO
O
O
O
O
N
H
N
H
Br
N
H
(R)-Convolutamydine A
Scheme 62
80
81
G. Chen, Y. Wang, H. He, S. Gao, X. Yang, X. Hao, Heterocycles, 2006, 68, 2327.
R. Chen, X.-P Liu, X.-Y. Zhu, L. Li, Y.-F. Qiao, J.-M. Zhang, W. J. Xiao, Tetrahedron, 2007, 63, 10437
40
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
今回第一章において合成したヘテロアリールスルホンイミド型プロリン触媒をイサチンとアセトン
の不斉アルドール反応に用いて検討した。今回用いた触媒は分子内配位性置換基であるヘテロ原子と
スルホンアミドのプロトンが水素結合し，基質とこれまでにないコンフォメーションを形成しエナン
チオ選択性の向上が期待できるのではないかと考え用いた。反応はイサチンとプロリン触媒 3a-e にア
セトンを加え撹拌し，濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した (Scheme 63, Table
1)
O
O
catalyst 3a-e (10 mol%)
H2O (10 eq.)
O
O
N
H
HO

r.t., time
O
N
H
(200 eq.)
4a
5a
Scheme 63
Table 1
Entry
catalyst
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
3a
6
99
3
2
3b
7
99
53
3
3c
10
82
65
4
3d
6
76
16
5
3e
8
99
3
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
O
N
H TFA
O
O O
S
N
H
N
H TFA
3a
O O
S
N
H
O
N
N
H TFA
3b
O
N
H TFA
O O
S
N
H
N
3c
O
S
N
H TFA
3d
O O
S
N
H
O O
S
N
H
O
3e
合成した有機触媒を 10 mol%，additive として水を 10 当量加え，イサチンとアセトンのアルドール
反応を行った。反応時間に大きな違いはなかったもののピリジルやキノリルのように窒素原子を有す
るヘテロアリール基を有する触媒で中程度の選択性が発現した (entry 2,3)。一方フリル基では選択性は
大幅に低下してしまい，チエニル基，トリル基では選択性はほとんど発現しなかった (entry 1,4,5)。
41
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
触媒 3c はカラムクロマトグラフィーで精製する際に試験管中で結晶化し，濾取すると TFA が遊離し
たため反応をかける際に 10mol%のトリフルオロ酢酸を添加して用いた。溶媒検討ではアセトンと溶媒
を体積比 1：1 で混合し，濃度はアセトン中での反応と同様の 0.068M で反応を行った (Scheme 64, Table
2)。
O
O
+
O
O
3c (10 mol%)
TFA (10 mol%)
H2O (10 eq.)
HO

solvent, r.t.
N
H
4a
N
H
O
N
H
5a
100 eq.
O O O
S
N
H
N
cat.3c
Scheme 64
Table 2
Entry
Solvent
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
CH2Cl2
11
98
41
2
THF
18
99
61
3
Toluene
22
94
47
4
iPrOH
11
89
41
5
Et2O
22
99
51
6
CH3CN
18
93
50
7
DMF
25
90
53
8
DMSO
25
30
66
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
いずれの溶媒を用いた場合もアセトンを溶媒として用いたときと同様に，良好な収率で目的生成物
が得られた。ハロゲン性溶媒の塩化メチレンではエナンチオ選択性は 14％ほど低下してしまった
(entry 1)。配位性溶媒のテトラヒドロフランでは選択性は 5％ほど低下した (entry 2)。同様にトルエン，
イソプロピルアルコール，ジエチルエーテル，アセトニトリル，DMF で検討したが，いずれも選択性
が低下した (entry 3-7)。しかし収率は 30％と低いものの DMSO を用いた時に選択性は 1％向上し，
DMSO を混合溶媒として用いた場合のみ選択性が向上した (entry 8)。
42
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
さらなる収率と選択性の向上を目指して濃度，温度検討を行った (Scheme 65, Table 3)。
O
O
+
O
HO

N
H
cat.3c
O
N
H
solvent, temp.
N
H
4a
O O O
S
N
H
O
cat.3c (10 mol%)
TFA (10 mol%)
H2O (10 eq.)
N
5a
Scheme 65
Table 3
Entry
Solvent (vol%)
Temp. (°C)
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
DMSO/acetone=1/1
rt
60
54
56
2
DMSO/acetone=1/1
0
120
37
77
3
DMSO/acetone=3/1
rt
86
26
69
4
DMSO/acetone=3/1
0
120
33
75
5 c)
DMSO
rt
60
61
55
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
c) Acetone (5.0 eq.) was used.
DMSO/アセトン＝1:1 の混合溶媒を用いたとき室温ではエナンチオ選択性は 10%ほど低下した
(entry 1)。温度 0 °C に下げると 10%ほど高いエナンチオ選択性を示した (entry 2)。DMSO の割合を増
やすと反応性が低下し収率も低くなったが選択性はアセトンのみの場合と同程度だった (entry 3)。温
度を 0 °C に下げると DMSO/アセトン＝1:1 の時と同程度だった (entry 4)。アセトンを 5 当量にして
DMSO 溶媒中で反応を行ったが選択性の向上は見られなかった (entry 5)。
43
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
次に酸の添加についての検討を行った (Scheme 66, Table 4)。
O
cat.3c (10 mol%)
acid (10 mol%)
H2O (10 eq.)
O
O
O +
N
H
HO

N
H
5a
r.t.
200 eq.
4a
N
H
O
O O O
S
N
H
cat.3c
N
Scheme 66
Table 4
Entry
Acid
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
-
20
79
59
2
TFA
10
82
65
3
benzoic acid
12
87
39
4
p-toluene sulfonic acid
12
92
51
5
camphersulfonic acid
20
87
46
6
trichloro acetic acid
20
88
47
20
nr
-
trifluoromethan
7
sulfonic acid
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
酸を添加しない場合の選択性は TFA を加えた場合と比較して 6%ほど減少した (entry 1 vs 2)。 安息
香酸，パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸，トリクロロ酢酸については収率は良いもの
の選択性は 10-20％ほど低下してしまった(entry 3-6)。またトリフルオロスルホン酸については全く反
応しなかなった (entry 7)。 以上の結果から酸はトリフルオロ酢酸を用いるのが良いということがわか
った (entry 2)。
44
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
第2章
次に N-保護したイサチンについて文献に従って合成した (Scheme 67)
O
O
NaH (1.1 eq.)
Benzyl chloride or etc. (1.1 eq.)
O
O
DMF, 0°C
N
H
N
R
4b-f
4a
O
O
O
O
O
O
O
N
Me
O
N
N
O
O
N
N
O
OMe
4b
4c
4d
4e
4f
Scheme 67
合成したイサチンを用いて，アルドール反応の検討を行った (Scheme 68, Table 5)。
O
O
O
N
R
cat.3c (10 mol%)
TFA (10 mol%)
H2O (10 eq.)
O
r.t.
200 eq.
O
HO
N
R
4b-f
N
H
O O O
S
N
H
cat.3c
N
5b-f
Scheme 68
Table 5
Entry
4
R
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
4a
H
10
82
65
2
4b
Me
48
95
65
3
4c
Bz
18
90
41
4
4d
p-MeOC6H4CH2-
24
84
65
5
4f
CH(Ph)2
24
99
68
6
4e
Bn
7
43
76
7 c)
4e
Bn
70
50
80
8 d)
4e
Bn
96
49
72
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
c) Reaction was carried out at -20°C.
45
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
d) Reaction was carried out at -40°C.
メチル基で保護したイサチンの反応においては選択性に変化はなかった (entry 1 vs 2)。ベンゾイル
基，p-メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基では収率は良好だったがいずれもベンジル基より選択
性は低下した (entry 6-8)。ベンジル保護した化合物で検討した結果，収率は低下してしまったものの選
択性において 10-15%の向上が見られた (entry 2-4)。濃度を上げると収率は向上するものの選択性は低
下した (entry 5) 。
O
HO
O
HO
N
Me
O
HO
O
O
N
O
O
HO
O
N
O
N
N
4e
4f
O
OMe
4b
4c
4d
46
O
HO
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
2-2 (R)-Convolutamydine A の不斉合成
前節ではヘテロアリール基を有する新規不斉有機触媒の開発とイサチン類に対するアセトンの不斉
アルドール反応についての検討を中心に行った。この反応はコンボルタマイジン合成のモデル反応で
ある。ヒト急性骨髄性白血病細胞に作用し抗がん剤として期待されている (R)-Convolutamydine A の不
斉合成はアミノ酸を基本骨格とする有機触媒を用いて行われてきた。2006 年に Tomacini ら，2007 年に
Wen-Jing らによってプロリンを有する触媒で検討し，中程度の選択性で Convolutamydine A 得ている82
(Scheme 69, 70)。これらの反応の問題点として，目的とする (R)-Convolutamydine A を得るためには非
天然系の D-プロリンを出発物質とする有機触媒の合成を行わなくてはならない事や触媒量を 10 mol%
以上必要とする点，エナンチオ選択性がさほど高くない点などが挙げられる。また，2008 年には
Kocovsky らによってロイシノールを触媒とし最高 94％ ee で目的生成物を与えている83 (Scheme 71)。
この反応は良好なエナンチオ選択性がえられているものの触媒量を 20 mol%以上必要とし反応時間も
比較的長くかかるなどの問題点があり，改善する余地があると考え，抗がん剤として期待されている
(R)-Convolutamydine A の不斉触媒を用いる高エナンチオ選択的合成を検討することとした。
Br
O
Br HO
O
O
O
catalyst (10 mol%)
O
N
H
Br
-15°C, 17 h
O
N
H
Br
NH
Ph
O
N
H
OBn
quantitive, 68% ee
Scheme 69
Br
Br HO
O
O
O
Br
Ph
Ph
O
O
NH HN
catalyst (20 mol%)
HOAc (40 mol%)
N
H
O
O
N
Br
H
quantitive, 60% ee
-20°C, 39 h
NH
Scheme 70
Br
Br HO
O
O
Br
N
H
O
catalyst (20 mol%)
rt, 36 h
Br
O
N
H
98%, 94% ee
O
H2N
OH
Scheme 71
82
83
a) M. Monari, R. J. CorrÞa, F. A. Violante, A. C. Pinto, B. Kaptein, A. B. Broxterman, S. J. Garden, C.
Tomasini, Tetrahedron. 2006, 62, 12017. b) R. Chen, X. P. Liu, X.Y. Zhu, L. Li, Y. F. Qiao, J. M. Zhang, W. J.
Xiao, Tetrahedron. 2007, 63, 10437.
A. V. Malkov, M. A. Kabeshov, M. Bella, O. Kysilka, D. A. Malyshev, K. PluhPcˇkovP, P. Kocˇovsky, Org.
Lett. 2007, 9, 5473.
47
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
第2章
まず基質のジブロモイサチンを文献に従い，以下のスキームによって合成した (Scheme 72)。
NH2
NH2
HBr (3eq.)
H2O2 (2eq.)
Br
MeOH, 0 C to rt
Br
SnCl2•2H2O (5.0eq.)
EtOH/THF=1:1
EtOH, refrux
NO2
6
7
Br
Chloral (1.7eq)
NH2OH•HCl (3.4eq)
Na2SO4
EtOH, reflux
Br
Br
NO2
NO2
NH2
Br
NaNO2
H2SO4
Br
Br
Br
NOH H SO
2
4
50 C to 80 C
O
Br
N
H
8
9a
O
O
N
H
10a
Scheme 72
新しく設計・合成したヘテロアレーンスルホニル基を有するプロリン触媒を用い，室温下，触媒 10
mol%，H2O 10 当量，アセトン 200 当量を用いて(R)-Convolutamydine A の不斉合成を検討した (Scheme
73, Table 6)。
Br
O
O
catalyst (10 mol%)
H2O (10 eq.), r.t.
N
H
Br
O
Br HO
O
O
Br
N
H
O O O
S
N
R
N
H
H• TFA
200 eq.
10a
11a
Scheme 73
Table 6
Entry
Catalyst (R)
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
L-proline
20
96
45 (R)
2
p-tolyl
1
85
86 (R)
3
Me
13
83
51 (R)
4
8-quinoryl
4
91
66 (R)
5
2-pyridyl
3
86
80 (R)
6
2-furyl
2
84
88 (R)
7
2-thienyl
3
92
92 (R)
8
2-benzothienyl
7
95
92 (R)
9
5-Me-2-thienyl
2
81
87 (R)
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
48
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
まず, L-プロリンを触媒として用いた場合,良好な収率であるもののエナンチオ選択性は 45% ee で
あった (entry 1)。メチル基を有する触媒で反応を行ったところわずかに選択性は向上し，P-トリル基
を有する触媒では 86% ee とエナンチオ選択性は大きく向上した (entry 2,3)。8-キノリル，2-ピリジル
基を有する触媒では中程度の選択性が得られた (entry 4,5)。その他のヘテロアリール基を有する触媒で
はエナンチオ選択性は 80％を超え (entry 6-9)，チエニル基を有する触媒において最高 92％ ee で目的
生成物が得られた (entry 7)。
さらなるエナンチオ選択性の向上を目指して，詳細な条件検討を行った(Scheme 74, Table 7)。
Br
O
O
catalyst (10 mol%)
H2O (10 eq.), temp.
N
H
Br
O
Br HO
O
O O O
S
S
N
H
N
H •TFA
O
N
H
Br
200 eq.
10a
11a
Scheme 74
Table 7
Entry
Catalyst (mol%)
Temp. (°C)
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
10
0
7
90
96
2
10
-20
45
98
97
3
5
0
8
99
96
4
2
0
20
98
96
5
0.5
rt
132
70
92
6
5
rt
3
99
78
7
5
rt
4
99
87
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
先ほどの条件で最も良好なエナンチオ選択性を与えたチエニルスルホンアミドを触媒として条件検
討を行った。低温下にて反応を行ったところ，エナンチオ選択性が向上することも明らかとなった。0 °C
においては 96% ee にエナンチオ選択性が向上し，-20 °C の反応条件下において最高 97%のエナンチオ
選択性が得られた (entry 1,2)。触媒を半分の 5 mol%に減らしてもエナンチオ選択性は保持された
(entry 3)。また触媒量を 2 mol%まで減らしてもエナンチオ選択性は保持され，反応性は多少低下する
ものの触媒量を 0.5 mol%まで減少させることも可能であった (entry 4,5)。通常，このようなケトン類
へのアルドール反応においては，必要とされる触媒量が多量（10 mol%以上）となる問題点が存在する
が，本触媒は非常に少ない触媒量で高エナンチオ選択性を発現した。また興味深いことに添加物とし
て水を加えない場合は生成物のエナンチオ選択性が低下し，TFA のない触媒を用いた場合も若干エナ
49
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
ンチオ選択性が低下する結果となった (entry 6,7)。
その他のイサチン類もジブロモイサチンと同様の合成法により生成できた (Scheme 75)。合成の詳細
は実験項に示す。
Chloral (1.7 eq)
NH2OH•HCl (3.4 eq)
Na2SO4
NH2
R
EtOH, reflux
R
R
R
NOH
R
N
H
O
H2SO4
50 C to 80 C
9b-e
O
O
N
R
H
R = Me, F, Cl, I
10b-e
Scheme 75
次に様々なイサチン誘導体について，5 mol%のチエニルプロリンアミド触媒を用いて 0 °C において
同様の不斉アルドール反応を行った (Scheme 76, Table 8)。
X
O
N
H
Y
O
X HO
O
O
catalyst (5 mol%)
H2O (10 eq.)
acetone, 0 oC
200 eq.
O O O
S
N
Ar
H
N
H •TFA
O
N
H
Y
4 or 10
5a or 11a-f
Scheme 76
Table 8
Entry
4 or 10
X
Y
Catalyst (Ar)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a,b)
1
10a
Br
Br
2-thienyl
9
99
95 (99)
2
4
H
H
2-thienyl
8
99
3
3c)
4
H
H
8-quinolyl
14
50d)
77
4
10b
F
F
2-thienyl
20
99
53
5
10c
Cl
Cl
2-thienyl
20
91
93 (98)
6
10d
I
I
2-thienyl
24
99
97 (99)
7e)
10e
CH3
CH3
2-thienyl
40
61
91 (99)
8
10f
Br
H
2-thienyl
22
93
97 (99)
a) Ee was determined by HPLC analysis.
b) Ee inparentheses is that obtained after single recrystallization.
c) The reaction was carried out using N-benzylated isatin at roomtemperature.
d) N-Benzylated product was obtained.
e) The reaction was carried out at room temperature.
50
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
置換基を持たないイサチンとアセトンの反応において，触媒を用いると生成物を良好な収率で与え
るもののエナンチオ選択性は低い結果となった (entry 2)。しかしながら，N-ベンジル保護したイサチ
ンに対して 8-キノリル基を有する触媒を用いて反応を行ったところ比較的高いエナンチオ選択性が得
られました (entry 3)。一方，4,6-ジクロロ，4,6-ジヨード，4,6-ジメチル，4-ブロモイサチンのような置
換基を有するイサチン類で反応を行ったところ，生成物を良好なエナンチオ選択性で与えることが明
らかとなった (entry 4-7)。また, 得られたコンボルタマイジン A 類縁体は結晶性が高く，ヘキサン/酢
酸エチルの混合溶媒中で再結晶を行うことにより光学的に純粋にできた。テーブル中かカッコ内の数
値が再結晶後のエナンチオ選択性を表わす。
触媒の活性化能力を比較するため以下の実験を行った。触媒を 2-チエニルスルホンアミド型と p-ト
ルエンスルホンイミド型の二種類をそれぞれ 0.5 mol%用いて同条件化において反応を行ったところ，
p-トルエンスルホンイミド型の触媒では反応性及びエナンチオ選択性の大幅な低下が見られたが，2チエニルスルホンアミド型のような分子内水素結合を有する触媒ではエナンチオ選択性に低下は見ら
れず高機能性を示す結果が得られた (Scheme 77)。
Br
O
O
N
H
Br
O
Br HO
catalyst (0.5 mol%)
H2O (10eq.)
acetone (200eq.), rt.
10a
O
Br
N
H
11a
O O O
S S
N
N
H
H TFA
O O O
S
N
N
H
H TFA
132 h
70% yield
92% ee
215 h
19% yield
75% ee
Scheme 77
51
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
2-3 反応機構の考察
この不斉アルドール反応の推定反応機構を以下に示す (Figure 17)
O
O
Br HO
O O O
S
N
H
N
S
H •TFA
O
N
H
Br
(R)-convolutamydine A
H2O
catalyst
H2O
Br
N
OH
Br
N
H
O
S
O
HN
S O
O
N
CF3CO2-
O O O
S
N
H
S
TFA
O
N
Br
O O
S
N
H
O
S
O
NH
Br
O
O
TFA
Br
N
H
Br
Figure 17
ジブロモイサチンとアセトンのアルドール反応の反応機構について，まず触媒がアセトンと脱水縮
合してエナミンを形成し，このエナミンがジブロモイサチンに求核付加する際，カルボニル基の Re 面
からの攻撃によって R 体の生成物ができ，加水分解を経て触媒が再生するサイクルが考えられる。
添加物の水がイサチンの酸素に対して配位している形が分子軌道計算により求められている論文も
報告されており，コンフォメーションを変えてエナンチオ選択性に影響を与えているいる可能性があ
ると考えらる。
52
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
2-4 立体発現の考察
次に立体選択性の発現機構について考察する。これまでの実験から 2-チエニル基を有する触媒を用
いたときに置換基のついていないイサチンに選択性が発現しなかったのに対し，4 位と 6 位にブロモ
基を有するジブロモイサチンを基質として用いた場合に高立体選択性が発現した。このことから 4-ブ
ロモイサチンと 6-ブロモイサチンのそれぞれについて同条件で反応を行ったところ興味深い結果が得
られた (Scheme 78, Table 9, Figure 18)。
R1
catalyst (10 mol%)
H2O (10 eq.)
O
N
H
2
R
O
R1 HO
O
O O O
S
S
N
H
N
H •TFA
O
R2
acetone (200 eq.), r.t.
N
H
10f,g
11f,g
Scheme 78
Table 9
Entry
10
R1
R2
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
10f
Br
H
6
98
90
2
10g
H
Br
7
99
9
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
O
Br HO
O
HO
O
O
N
H
Br
90% ee
N
H
9% ee
Figure 18
理論上は以下に示すような４種類のコンフォメーションが考えられるが実際の立体的な障害により
anti-R-Transition state，syn-S-Transition state の２つを考慮することになる (Figure 19)。
53
第2章
O
N
Br
Br
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
O2
S
N
H S
O
O
NH
anti-R-TS
O
N
O2
S
O
N
OH S
Br
O
O
N
N
H S
Br
HN
Br
O2
S Br
O
syn-S-TS
N
NH
O
anti-S-TS
Br
O2
S
N
Br H S
O
N O
H
syn-R-TS
Figure 19
4 位にブロモ基のあるイサチンではジブロモイサチンと同様に高エナンチオ選択性を得ているのに
対して 6 位にブロモ基があるイサチンではほとんど選択性が発現しない結果となった。これは 4 位に
ある置換基が立体障害となり R 体のコンボルタマイジン A を優先的に得る経路をとったためであると
考えられる (Figure 20)。触媒とアセトンが縮合してエナミンを形成するが，その際にシン体とアンチ
体の平衡状態にあると考えられる。シン体の遷移状態においてはジブロモイサチンの 4 位の置換基が
触媒のチエニル基と立体的な障害を起こし S 体を生成する経路が阻害されるためアンチ体の経路が優
先的に進行し，(R)-コンボルタマイジン A が高エナンチオ選択的に得られたと考えられる。
またチエニル基を有する触媒の NBO 解析を行ったところチオフェンの硫黄原子とイミドの水素と
に相互作用があることがわかった。この計算結果より分子内水素結合による反応の活性化と立体制御
が可能になったと考えている (Figure 21)。
54
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
N
O O O
S
S
N
H
N
H S
O
O
N
Br
anti-enamine
O
O2
S
O
S
O
Br HO
Br
NH
O
Br
N
N
H
Br
Br
Br
S
(R)-Convolutamydine A
anti-TS
O
O
N
H
Br
4,6-dibromoisatin
O
O
N
O O
S
N
H
N
S
O2
S
N
OH S
Br
O
O
HN
syn-enamine
O
Br HO
Br
N
H
Br
(S)-Convolutamydine A
syn-TS
Figure 20
O
O
O
S
N
H
N
H
O O O
S
N
H S
HF/6-311+G**
NBO analysis
S (CR)  *N-H 5.39 kcal/mol
S
Figure 21
55
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
2-5 結語
以上のようにヘテロアリールスルホニル基を有する新規の不斉有機触媒をアルドール反応へ応用し，
触媒のうちチエニルスルホンプロリンアミドを用いたジブロモイサチンへのアセトンの不斉アルドー
ル反応において生理活性物質である(R)-convoltamydine A を最高 97%ee で得る事に成功した。さらに用
いる触媒量を 0.5 mol%まで減らしても，効果的に機能することが明らかになった。ケトンへの不斉ア
ルドール反応では, これまで 5 mol%以下の触媒量で不斉合成に成功した例はなく，本研究が最初の例
である84。またイサチンの置換基を換えた類縁体も高エナンチオ選択的に与えることも明らかとなり触
媒能を示すことができた (Figure 22)。
O
Br HO
O
N
H
Br
(R)-Convolutamydine A
up to 97% ee
O
Br HO
O
N
H
O
Cl HO
O
Cl
93% yield
97% ee
O
I HO
O
N
H
I
91% yield
93% ee
N
H
99% yield
97% ee
O
Me HO
O
Me
N
H
59% yield
93% ee
Figure 22
我々がコンボルタマイジン A の不斉合成を報告した後も様々な研究者たちによってその合成法が報
告されたため以下に示す。
2011 年，Feng らのグループは下記のようなリガンドを用い，エノールエーテルを求核種としてイサ
チン類に対するエン反応を報告している85 (Scheme 79)。イサチンだけでなくケトエステル類，グリオ
キサレートなどに対しても高エナンチオ選択的に反応が進行している。
84
85
Hu and co-workers reported that the enantioselective addition of acetone to a-keto phosphonates by using 5
mol% of organocatalyst derived from bispidine and l-phanylalanine, see: J. Liu, Z. Yang, Z. Wang, X. Chen,
X. Liu, X. Feng, Z. Su, C. Hu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5654.
K. Zheng, C. Yin, X. Liu, L. Lin, X. Feng, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2573.
56
第2章
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
O
R1
HO
ligand/Mg(OTf)2
O
3
OR
NR2
R1 = 5-F, 7-F, 5-Cl
4-Br, 5-Br, 6-Br, 5-Me
5,7-Me, 5-MeO, 5-NO2
R1
O
OR3
NR2
CH2Cl2, 30 °C
3 Å MS, 48 h
R3 = Me,Bn
52-98% yield
94-99% ee
R2 = H,Me,Bn
O
R4
N
N
O-
O
N
O-
H
H
N
R4
R4 = 2,6-diisopropylphenyl
Scheme 79
反応終了後に塩酸処理を行うことによりコンボルタマイジン A を得ている (Scheme 80)。
Br
Br HO
O
OMe
ligand/Mg(OTf)2
O
Br
N
H
OMe
O
CH2Cl2, 30 °C
3 Å MS, 24 h
O
R4
N
Br
N
O-
N
H
87% yield
97% ee
H
N
Et2O, 1 h
O
N
H
98% yield
97% ee
(R)-convolutamydine A
Br
R4
R4 = 2,6-diisopropylphenyl
Scheme 80
また彼らは，反応終了後に還元を行うことにより環化化合物を得ている (Scheme 81)。
57
O
2N HCl
O
N
O-
H
Br HO
不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine A の不斉合成
第2章
HO
OMe
O
LiAlH4 (4.0 eq.)
cyclopenta[b]indole derivative
THF, rt, 30 min.
N
Me
>99% ee
O
HO
N H
Me
92% yield
99% ee
Scheme 81
2011 年，Mikami らのグループは下記のようなリガンドを用い，エノールエーテルを求核種としてイ
サチン類に対するエン反応を報告している86 (Scheme 82)。求核種がチオエノラートの場合にはアルド
ールタイプの反応が進行する。
HO
O
OTIPS
R1
O
N
Bn
R1 = 6-Cl, 4-Br, 5-Br, 6-Br, 7-Br
5-Me, 5-MeO, 5-NO2, 4,6-Br
OTIPS
catalyst (10 mol%)
CH2Cl2, -78 °C, 3 h
R1
O
PPh2
Pd2+
PPh2
O
O
N
Bn
72-98% yield
80-99% ee
O
2SbF6-
O
Scheme 82
反応終了後に塩酸処理を行うことによりコンボルタマイジン A を得ている (Scheme 83)。
O
Br
OTIPS
O
Br
N
H
catalyst (10 mol%)
1N HCl, CH2Cl2
O
CH2Cl2, -40 °C, 3 h
N
H
87% yield
99% ee
(R)-convolutamydine A
Br
Scheme 83
86
O
Br HO
O
K. Aikawa, S. Mimura, Y. Numata, K. Mikami, Eur. J. Org. Chem. 2011, 62.
58
O
O
O
PPh2
Pd2+
PPh2
2SbF6-
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
第3章
不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine E の不斉合成
序
第 2 章で述べたように Convolutamydine 類は 1995 年に海洋生物から kamano らによって単離され，ヒ
ト急性骨髄性白血病細胞 HL-60 の分化誘導作用を有し抗がん剤として期待される生理活性物質である
87
(HL-60 の分化誘導作用濃度 0.1 ~ 25 µg/mL)。不斉有機触媒を用いる Convolutamydine A の合成に関し
ては以前から報告はあるものの，Convolutamydine E の触媒的反応はこれまでに例はない。今回の種の
反応として，ジブロモイサチンへのアセトアルデヒドの不斉アルドール反応を行う事に より
(R)-Convolutamydine E の触媒的不斉合成を検討した (Scheme 84)。
Br
Br HO
O
O
O
Br
N
H
H
catalyst
solvent
reduction

O
N
H
convolutamydine E
Br
acetaldehyde
OH
O O O
S
N
Ar
H
N
•TFA
H
Scheme 84
Convolutamydine E の合成研究に関してはラセミ体の合成を 2004 年に Kawasaki88らが，2006 年にキ
ラル補助基を用いる不斉合成が Kobayashi89らによって報告されている。Kawasaki らの合成法はジブロ
モインドールを出発物質としてヒドロキシル化，酸化したのちアリルアルコールによりオレフィンを 2
位に付加した。その後 DBU を用いるクライゼン転位を行うことにより 3-ヒドロキシル基を構築した。
最後にオレフィンの酸化，還元を経て目的とするラセミの(±)-convoltamydine E を得ている (Scheme 85)。
87
88
89
a) H.-P. Zhang, Y. Kamano, Y. Ichihara, H. Kizu, K. Komiyama, H. Itokawa,G. R. Pettit, Tetrahedron 1994, 51,
5523. b) H.-P. Zhang, H. Shigemori, M. Ishibashi, T. Kosaka, G. R. Pettit, Y. Kamano, J. Kobayashi,
Tetrahedron 1994, 50, 10201. c) Y. Kamano, H. P. Zhang, Y. Ichihara, H. Kizu, K. Komiyama, G. R. Pettit,
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2783. d) Y. Kamano, A. Kotake, H. Hashima, I. Hayakawa, H. Hiraide, H. Zhang,
H. Kizu, K. Komiyama, M. Hayashi, G. R. Pettit, Collection of Czechoslovak Chemical Communications
1999, 64, 1147.
T. Kawasaki, M. Nagaoka, T.Satoh, A. Okamoto, R. Ukon and A. Ogawa, Tetrahedron , 2004, 60, 3493.
T. Nakamura, S. Shirokawa, S. Hosokawa, A. Nakazaki, S. Kobayashi, Org. Lett. 2006, 8, 677.
59
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
Br
Br
OH
MoO5•HMPA
N
Ac
Br
Br
MeOH, rt, 1 week.
CSA
OMe
MeCN, reflux
N
Ac
90%
Br
Br
O
Br2
allyl alcohol, MS 4A
O
CH2Cl2, 0C, 2h DMF, rt, for 2 days.
N
Ac
Br
O
56%
N
Ac
Br
Br HO
DBU
toluene, 40 C, 3 h
LiOH
MeOH, rt, 3 days
O
N
H
Br
84%
Br HO
OsO4, NMO
MeCN, rt, 1 h
NaIO4,
NaBH4
dioxane.H2O, rt, 1 h
MeOH, 0C, 30 min.
OH
O
N
H
65%, rac.
Br
rac-Convoltamydine E
Scheme 85
Kobayashi らはジブロモイサチンの三位に TiCl4 を用いて不斉補助基の結合したエノラートをジアス
テレオ選択的に導入し，トリメチルシリルトリフラートによりアルコールを TMS 化しオゾン酸化，
NaBH4 に よ り 還 元 し て ア ル コ ー ル 体 に し た 後 TBAF に よ り 脱 TMS 化 を 行 い 目 的 と す る
(R)-Convoltamydine E を 97% ee で合成している (Scheme 86)。
Br
N
TBSO
O
O
Br HO
O
O
Br
N
H
O
CH2Cl2, -78 C
O
N
H
Br
O
N
TiCl4
O
74%
TMSOTf
2,6-lutidine
Br
O3, Me2S
CH2Cl2, -30 C, 3 h CH2Cl2, 0 C
15 min
OTMS
NaBH4
O
MeOH
N
H
Br
49%
Br
OH
OH
OH
TBAF
O
THF
Br
N
H
99%, 97% ee
(R)-convoltamydine E
Scheme 86
60
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
また Kobayashi らは同論文においてトリメチルシリルエーテル体から TsCl，ピリジン溶媒中でトシ
ル 化 を 行 い LiCl を DMF 中 で 反 応 さ せ る こ と に よ り エ ナ ン チ オ 選 択 性 を 維 持 し た ま ま
(R)-convoltamydine B の合成も行っている (Scheme 87)。
Br
OTMS
O
N
H
Br
Br
OH
TsCl
LiCl
TBAF
Pyridine
DMF
THF
Br
OH
Cl
O
N
H
40%, 97% ee
(R)-convoltamydine B
Scheme 87
ところで，アセトアルデヒドを用いるアルドール反応は自己縮合や副反応などのため反応の制御が
難しいとされているがごく最近になって，Hayashi，List，Maruokaらによってアセトアルデヒドの不斉
有機触媒的アルドール反応，マイケル付加反応，マンニッヒ反応が報告されている90。
2002年，Barbasらのグループはアセトアルデヒドを用いる有機触媒的な自己縮合反応をプロリンを触
媒として報告している91 (Scheme 88)。アルドール縮合反応により収率は低いものの90%eeのエナンチ
オ選択性でアルデヒドの3 量体を得ている。
O
O
Catalyst (2.5 mol%)
3
H
THF, 0 °C, 5h
O
OH
H
10%, 90% ee
N
H
OH
Scheme 88
2005 年には Bui らによってシリルエノールエーテルを経由する非直接的な不斉アルドール反応が報
告された92 (Scheme 89)。
90
91
92
For a review, see: a) B. Alcaide, P. Almendros, Angew. Chem. 2008, 120, 4710., Angew. Chem.Int. Ed. 2008,
47, 4632. For the reactionwith aldehydes, see: b) A. Córdova, W. Notz, C. F. Barbas III, J. Org. Chem. 2002,
67, 301. c) Y. Hayashi, T. Itoh, S. Aratake, H. Ishikawa, Angew.Chem. 2008, 120, 2112., Angew. Chem. Int.
Ed. 2008, 47, 2082.d) Y. Hayashi, S. Samanta,T. Itoh, H. Ishikawa Org. Lett. 2008, 10, 5581. For the reaction
with imines, see: e) J. W. Yang, C. Chandler, M. Stadler, D. Kampen, B. List, Nature 2008, 452, 453. f) Y.
Hayashi, T. Okano, T. Itoh, T. Urushima, H. Ishikawa, T. Uchimaru Angew. Chem. 2008, 120, 9183–9198;
Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9053. g) T. Kano, Y. Yamaguchi, K. Maruoka Angew. Chem. 2009,
121,1870., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1838. h) C. Chandler, P. Galzerano, A. Michrowska, B. List
Angew. Chem. 2009, 121, 2012., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1978. For the reaction with nitroolefines,
see: i) P. García-García, A. Ladépêche, R. Halder, B. List, Angew. Chem. 2008, 120, 4797–4799; Angew.
Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4719. j) Y. Hayashi, T.Itoh, M. Ohkubo, H. Ishikawa, Angew. Chem. 2008, 120,
4800., Angew.Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4722.
A. Córdova, W. Notz, C. F. Barbas III, J. Org. Chem. 2002, 67, 301.
S. E. Denmark, T. Bui, J. Org. Chem. 2005, 70, 10190.
61
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
O
OSiMe3
H
H
Cl2
Si
O
O
(R,R)-catalyst (15 mol%)
SiCl4 (2 eq.)
OH OH
NaBH4
Cl
CH2Cl2, -67 C, 24h
THF/Et3N/H2O
0 C, 2 h
55%, 98% ee
Me
N
O
O
P
Me
N
P
N N
Me Me
N N
Me Me
(R, R)
Scheme 89
2008 年，Hayashi らのグループはアセトアルデヒドを用いるベンズアルデヒドへの不斉アルドール反
応を報告している93 (Scheme 90)。触媒にはジフェニルプロリノールを触媒として用いており良好なエ
ナンチオ選択性を与えている。
O
R
O
H
catalyst
(10 mol %)
NaBH4
DMF
MeOH
H
OH OH
OH OH
O2N
53%, 99% ee
OH OH
F3C
Cl
OH OH
F
77%, 97% ee
OH OH
OH OH
MeO
F
89%, 97% ee
50%, 97% ee
OH OH
F
89%, 97% ee
OH OH
Br
74%, 99% ee
OH OH
O2N
Ar
OH
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
N
H
R
OH OH
85%, 96% ee
Ar
OH OH
F
F
91%, 98% ee
N
OMe
83%, 99% ee
92%, 80% ee
Scheme 90
2008 年，List らのグループによってもアセトアルデヒドを用いる反応が報告された94 (Scheme 91)。
この反応は有機触媒として L-プロリンを用いるマンニッヒ型の反応で，触媒量を 20 mol%アセトニト
リル中 2-3 時間で 23-58%の収率で目的とする化合物を得ており，その後様々な生理活性物質に誘導し
ている。
93
94
Y. Hayashi, T. Itoh, S. Aratake, H. Ishikawa, Angew. Chem. 2008, 120, 2112. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
2082.
J. W. Yang, C. Chandler, M. Stadler, D. Kampen, B. List, Nature 2008, 452, 453.
62
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
O
Boc
N
R
L-proline
(20 mol %)
O
H
CH3CN, 0 C, 2-3 h
H
Boc
Boc
Boc
NH
O
R
Boc
NH
CHO
NH
H
Boc
NH
CHO
OH
N
H
NH
CHO
CHO
F3C
54%, 99% ee
Boc
40%, 99% ee
Boc
NH
58%, 98% ee
42%, 99% ee
Boc
NH
CHO
Boc
NH
CHO
NH
CHO
CHO
O
42%, 99% ee
30%, 99% ee
55%, 99% ee
23%, 99% ee
Scheme 91
また同年に，Hayashi らのグループはアセトアルデヒドを用いる不斉マンニッヒ反応を報告している
95
(Scheme 92)。触媒にはジフェニルプロリノールシリルエーテルを触媒として用いており，ベンゾイ
ル保護したアルジミンに対しても良好なエナンチオ選択性を与えている。
N
R
Bz
catalyst
(10 mol %)
O
H
Bz
H
Bz
R
Bz
NH
OH
NH
LiAlH4
p-nitrobenzoic acid THF, -50 C
(10 mol%)
NH
Ar
Bz
Ar
OTMS
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
N
H
OH
Bz
NH
OH
NH
OH
OH
Cl
87%, 97% ee
Bz
77%, 98% ee
Bz
NH
OH
78%, 98% ee
Boc
NH
O
65%, 98% ee
Ts
NH
OH
NH
OH
OH
O
MeO
80%, 95% ee
80%, 95% ee
58%, 98% ee
58%, 98% ee
Scheme 92
さらに 2008 年，List らのグループはアセトアルデヒドを用いる不斉マイケル付加反応を報告してい
る96 (Scheme 93)。触媒にはジフェニルプロリノールシリルエーテルを触媒として用いており，良好な
95
96
Y. Hayashi, T. Okano, T. Itoh, T. Urushima, H. Ishikawa, T. Uchimaru, Angew. Chem. 2008, 120, 9183.,
Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9053.
P. García-García, A. Ladépêche, R. Halder, B. List, Angew. Chem. 2008, 120, 4797., Angew. Chem. Int. Ed.
63
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
エナンチオ選択性を与えているものの収率は中程度である。
O
NO2
R
CH3CN
H
NO2
O
NO2
H
51%, 92% ee
53%, 90% ee
44%, 92% ee
O
O
O
H
NO2
H
38%, 88% ee
NO2
O
H
NO2
Ph
OTMS
N
H
OMe
O
NO2
H
Ph
R
H
Br
O
O
catalyst (20 mol %)
52%, 94% ee
H
O
NO2
49%, 90% ee
O
NO2
O
NO2
H
56%, 92% ee
O
H
57%, 90% ee
Ph
H
Cl
NO2
NO2
H
61%, 92% ee
41%, 94% ee
Scheme 93
2008 年，List らとほぼ同時期に Hayashi らのグループもアセトアルデヒドを用いる不斉マイケル付加
反応を報告している97 (Scheme 94)。触媒には同様にジフェニルプロリノールシリルエーテルを触媒と
して用いており，List らの報告よりも若干ではあるが収率，エナンチオ選択性ともによい結果を与えて
いる。
R
catalyst
(10 mol %)
O
NO2
O
1,4-dioxane
H
NO2
H
OMe
O
O
NO2
H
75%, 96% ee
NO2
O
H
NO2
72%, 95% ee
H
NO2
O
NO2
77%, 93% ee
O
NO2
H
69%, 94% ee
O
Cl
O
H
70%, 92% ee
CF3
Ph
OTMS
N
H
Br
O
NO2
H
Ph
R
73%, 93% ee
O
75%, 92% ee
O
NO2
H
72%, 97% ee
H
NO2
H
O
NO2
54%, 99% ee
H
NO2
61%, 99% ee
Scheme 94
97
2008, 47, 4719.
Y. Hayashi, T.Itoh, M. Ohkubo, H. Ishikawa, Angew. Chem. 2008, 120, 4800., Angew.Chem. Int. Ed. 2008, 47,
4722.
64
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
2008 年，Hayashi らのグループはアセトアルデヒドを用いる自己縮合反応を報告している98 (Scheme
95)。触媒にはジフェニルプロリノールシリルエーテルを触媒として用いており，還元することにより
ジオールを与えている。2002 年に Barbas らによって行われた L-Proline を用いる縮合 (Scheme 87)より
も良好な収率で自己縮合が進行していると言える。
O
3
H
O
catalyst (10 mol%)
NMP, 4 °C, 5 day
O
OH
Ar
OH
NaBH4
MeOH
Ar
OTMS
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
N
H
OH
56%, 82% ee
Scheme 95
2009 年，Maruoka らのグループはアセトアルデヒドを用いる不斉マンニッヒ反応を報告している99
(Scheme 96)。触媒には図のようなキラルスルホンアミドを触媒として用いており，Boc 保護したアル
ジミンに対しても良好なエナンチオ選択性を与えている。
NHTf
N
R
Boc
catalyst
(2 mol %)
O
H
NH O
CHCl3, 0 C
H
Boc
Boc
Boc
NH O
NH
H
Boc
NH O
H
NH O
H
H
MeO
87%, 99% ee
Boc
NH O
82%, 99% ee
92%, 99% ee
Boc
Boc
NH O
H
NH O
H
H
O
Cl
73%, 99% ee
70%, 98% ee
70%, 98% ee
Scheme 96
以上のように 2008 年，Hayashi らのグループによって初めての有機触媒を用いるアセトアルデヒド
を用いるアルドール反応が報告されたのを皮切りに現在も盛んな研究が行われている。
98
99
Y. Hayashi, S. Samanta, T. Itoh, H. Ishikawa Org. Lett. 2008, 10, 5581.
T. Kano, Y. Yamaguchi, K. Maruoka Angew. Chem. 2009, 121, 1870. ; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1838.
65
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-1 (R)-Convolutamydine E の不斉合成
今回行う反応の中間性生物であるアルデヒドの状態で単離するのが困難であり，そのまま系中で還
元してアルコール体を単離し直接的にコンボルタマイジン E を合成する手法をとることとした。 還元
はメタノール中において NaBH4 を用いて行ったがアルコール体の収率が低下してしまうなどの問題が
あったため，還元剤に NaBH3CN を酢酸中で反応させることにより収率を向上させることに成功した。
第 2 章におけるジブロモイサチンとアセトンのアルドール反応による検討を参考にし，ジブロモイサ
チンに対してアセトアルデヒドを付加するアルドール反応について以後研究を行った。
はじめに有機触媒の検討を行った。触媒を 10 mol%，アセトアルデヒドを 5 当量，水を 5 当量添加
し，THF を溶媒として用いて種々の触媒を検討した (Scheme 97, Table 10)。
Br
O O O
S
N
Ar
H
N
H •TFA
O
O
N
H
Br
Br HO
organocatalyst (10 mol%)
acetaldehyde (5.0 eq.)
NaBH3CN (5.0 eq.)
H2O (5 eq.), THF(0.5 ml)
AcOH (1.0 ml)
O
N
Br
H
(R)-Convolutamydine E
10a
12a
Scheme 97
Table 10
Entry
Catalyst
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
1
48
62
60
2
2
60
67
3
3
3a
40
84
90
4
3b
23
56
41
5
3c
50
77
80
6
3d
50
65
49
7
3e
36
71
79
8
3f
36
94
92
9
3g
30
78
90
10
3h
36
78
87
11c)
3f
48
62
90
12d)
3f
120
67
93
66
OH
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
13e)
3f
48
99
92
14f)
3f
48
63
88
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
c) Catatyst 5 mol% was used.
d) The reaction was carried at -15 °C.
e) Without water.
f) Without TFA and water
O
OH
N
H
OH
Ph
Ph
N
H
1
O O O
S
N
N
H
H •TFA
2
O O O
S
N
N
H
N
H •TFA
O O O
S
N
Me
N
H
H •TFA
3a
O O O
S
N
N
H
H •TFA
N
3c
3d
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
3f
3g
3b
O O O
O
S
N
N
H
H •TFA
3e
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
3h
様々な不斉有機触媒を用い，4,6-ジブロモイサチンとアセトアルデヒドのアルドール反応を行った。
反応は 10 mol%の触媒を用い，アセトアルデヒド 5 当量，5 当量の水を添加し，THF 溶媒中，室温下
において行い，そのまま酢酸中シアノボランハイドライドで還元しコンボルタマイジン E として単離
した。アミノ酸である L-プロリンで反応を行ったところ収率は中程度でエナンチオ選択性は 60%だっ
た (entry 1)。ジフェニルプロリノールを用いた場合エナンチオ選択性は低い結果となった (entry 2)。
p-トルエンスルホンイミド を触媒として用いた場合，90% ee でコンボルタマイジン E を与えた
(entry 3)。一方，メチルスルホンイミドを不斉触媒として用いた場合，エナンチオ選択性は低かった
(entry 4)。また，触媒にヘテロアリール基を導入したところ，エナンチオ選択性は向上し (entry 5,7)，
N-(2-チオフェンスルホニル)プロリンアミドを用いた時に最高 92%ee でコンボルタマイジン E を与え、
効果的な触媒であることがわかった (entry 8)。 また触媒を 5 mol%にへらして反応を行ったところ収
率は低下したもののエナンチオ選択性は維持された (entry 11)。反応温度を-15 ℃まで下げて行ったと
ころ 1%だけエナンチオ選択性は向上した (entry 12)。水を添加せずに反応を行うとほぼ定量的に反応
が進行しエナンチオ選択性は維持され，また TFA を含有しない触媒では収率，エナンチオ選択性とも
67
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
に低下した (entry 13,14)。
触媒にはジブロモイサチンとアセトンの反応において最もエナンチオ選択性の高かったチエニルス
ルホンアミドを最初に選択した。反応機構に関してアセトンとアルデヒドにおいて大きな差異は無い
と思われる。始めに溶媒の検討を行った (Scheme 98, Table 11)。
O O O
S
S
N
H
N
H •TFA
Br
Catalyst (10 mol%)
H2O (5.0 eq.)
NaBH3CN (5.0 eq)
solvent (0.5ml) CH3COOH (1.0ml)
time, rt
O
O
N
H
Br
OH
Br HO
O
H
5.0 eq.
O
N
H
Br
10a
12a
Scheme 98
Table 11
Entry
Solvent
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1
THF
36
94
92
2
DMSO
45
44
90
3
DMF
45
42
91
4
CH3CN
36
89
89
5
1,4-dioxane
36
99
90
6
H2O
100
-
-
7
Et2O
60
65
83
8
TBME
60
64
85
9
toluene
72
42
87
10
CH2Cl2
48
58
82
11
CHCl3
48
43
88
12
EtOH
40
62
71
13
NMP c)
120
-
-
14
neat
36
99
89
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
68
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
c) N-methyl pyrrolidone
THF 中で反応を検討したところ収率は飛躍的に向上しエナンチオ選択性も維持された (entry 1) 。溶
媒の検討としてプロリン系の触媒でよく検討されている DMSO，DMF などを用いたが，中程度の収率
を得た (entry 2,3)。アセトニトリルを用いた場合も高い収率と選択性が得られたものの THF には及ば
ない結果となった (entry 4)。エーテル系溶媒としてジオキサンを用いたところ定量的に目的生成物が
得られたがエナンチオ選択性は 2%ほど低下した。また水中での反応も検討したが生成物のアルデヒド
が痕跡量で単離することはできなかった (entry 6)。アセトアルデヒドが水中に溶解しやすくまた基質
であるジブロモイサチンは水にほとんどとけないため反応がうまく進行しなかったと思われる。エー
テル系溶媒の結果がよかった事からジエチルエーテル，t-ブチルメチルエーテルも検討したが，反応が
途中までしか進行せず収率が低下してした (entry 7,8)。またトルエンも同様に収率は低くエナンチオ選
択性も 5-9%低下した (entry 9)。ジクロロメタン，クロロホルムも検討したがいずれも中程度の収率，
80%台のエナンチオ選択性だった (entry 10,11) 。最後にエタノールを溶媒として用いた場合，中程度
の収率，エナンチオ選択性は 20%ほど低下した (entry 12)。アセトアルデヒドの自己アルドール反応に
ついてエナンチオ選択性の良好だった NMP を溶媒として用いた時，反応は進行しなかった (entry 13)。
溶媒を用いずにアセトアルデヒド (100 eq.)中で反応を行ったところ，定量的に反応が進行しエナンチ
オ選択性は低下した (entry 14)。
69
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-2 (R)-Convolutamydine E 類縁体の合成
Convolutamydine E の類縁体の合成として置換イサチン類を検討した (Scheme 99，Table 12)。
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
X
O
O
X
O
AcOH (1.0 ml)
THF (0.5 ml)
time, rt
N
H
OH
X HO
catalyst (10 mol%)
acetaldehyde (5.0 eq.) NaBH3CN (5.0 eq.)
N
H
X
10
12
Scheme 99
Table 12
Entry
10
X
Y
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a,b)
1
10a
Br
Br
36
94
92 (99)
2
4
H
H
48
60
2
3
10b
F
F
48
78
54
4
10c
Cl
Cl
36
77
86
5
10d
I
I
60
97
92
6
10f
Br
H
48
99
92 (98)
7
10h
Cl
H
60
80
89
8
10i
I
H
60
73
92
9 c)
10j
Br
Br
36
92
89
10
10e
Me
Me
60
-
-
a) Ee was determined by HPLC analysis.
b) Ee inparentheses is that obtained after single recrystallization.
c) N-Bn protected isatin was used.
結果，置換基を持たないイサチンではエナンチオ選択性は 2%と低い結果となった (entry 1)。4,6-ジ
フルオロ，ジクロロイサチンで反応を行った場合はエナンチオ選択性は低下した (entry 2,3) 。4,6-ジヨ
ードイサチンでは収率はやや低下するもののジブロモイサチンと同等の結果を与えた (entry 4)。4-ブロ
モ，4-ヨード，4-クロロイサチンでは良好な収率が得られ (entry 5-7)，エナンチオ選択性を得た。4,6ジメチルイサチンでは反応は進行せず，N-ベンジル保護したイサチンでは良好な収率，エナンチオ選
択性を得た (entry 8,9)。
70
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
コンボルタマイジン E の類縁体の合成としてアルデヒド類を検討した (Scheme 100，Table 13)。
Br
O O O
S
S
N
H
N
H •TFA
O
O
Aldehyde
5.0 eq.
N
H
Br
Br HO
catalyst (10 mol%)
H2O (5.0 eq.)
NaBH3CN (5.0 eq.)
Br
AcOH (1.0 ml)
THF (0.5 ml), rt
10a
R
OH
O
N
H
12k-o
Scheme 100
Table 13
Entry
Aldehyde
12
Time (h)
Yield (%)
Dr a)
Ee (%) b)
12k
60
97
70:30
98/97
12l
60
80
98:2
93/-
12m
120
98
97:3
90/9
12n
144
-
-
-
12o
120
-
-
-
O
1
H
O
2
H
O
3
Ph
H
O
4
H
O
5
Ph
H
a) Dr was determined by 1H NMR.
b) Ee was determined by HPLC analysis.
プロピオンアルデヒドを用いた時は良好な収率, 7：3 のジアステレオ比で良好なエナンチオ選択性を
得た (entry 1)。ブチルアルデヒドでは良好なジアステレオ，エナンチオ選択性が得られた (entry 2)。
フェネチルアルデヒドを用いた時も良好な収率ジアステレオ，エナンチオ選択性が得られた (entry 3)。
一方，分岐鎖アルデヒド，α 位にフェニル基を持つアルデヒドは反応は進行しなかった (entry 4, 5)。
71
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-3 (R)-convolutamydine B の合成
合成した Convolutamydine E からアルコールをクロロ化することにより Convolutamydine B を合成す
ることが可能である。 文献に従い反応を検討した (Scheme 101, 102, Table 14)。
OH
Br HO
TsCl
Py
O
N
H
Br
Cl
Br HO
LiCl
DMF
O
N
H
Br
Convolutamydine E
Convolutamydine B
Scheme 101
Br
OH
OH
O
N
H
Br
Br
OH
TsCl, additive
OTs
O
solvent, temp, time
Br
N
H
Scheme 102
Table 14
Entry
Solvent
TsCl (eq.)
Et3N (eq.)
Temp(°C)
Time (h)
Yield (%)
1
pyridine
4.0
-
80
3
40
2
pyridine
4.0
-
100
5
Trace
3
pyridine
8.0
-
80
2
17
4
pyridine
8.0
-
80
2
13
5
CH3CN
1.5
2.0
rt
6
28
6
CH3CN
4.0
5.0
rt
2
52
文献に従ってピリジンを溶媒としてトシルクロライドを加え，1 級アルコールのトシル化を行った
ところ収率は 40%とあまりよくなかった (entry 1,2)。次にトシルクロライドの当量数を 2 倍の 8 当量
加えて反応を行ったがいずれも収率が低下した (entry 3,4) 。 また溶媒にアセトニトリル，トリエチル
アミンを加えて行うトシル化法ではトシルクロライド 1.5 当量, トリエチルアミン 2 当量を用いたと
ころ収率は 28%だった。同様の条件でトシルクロライド 4.0 当量，トリエチルアミン 5.0 当量にして
反応を行ったところ収率は今までで最高の 52%まで向上した (entry 5, 6)。しかしながら，続く塩化リ
チウムを用いたクロロ化がうまく進行せず満足のいく結果はえられなかった。
72
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
ピリジンを溶媒として用い，トシルクロライド 10 当量添加し 75 °C で反応を行ったところ，トシル
化体が 2 時間ほどで生成し，さらに 7 時間反応させることによりクロロ化したコンボルタマイジン B
が 87％の収率で得られた (Scheme 103)。得られた化合物のエナンチオ選択性は保持され，再結晶する
ことにより光学純度は 98% ee まで向上した。得られた化合物の比旋光度の値が非常に小さいことから
CD スペクトルを計測することによりコンボルタマイジン B の絶対配置を R と決定した100 (Figure 23)。
Br HO
OH
O
N
H
(R)-Convolutamydine E
O
N
H
(R)-Convolutamydine B
75 °C, 7 h
Br
92% ee
Cl
Br HO
TsCl (10 eq.)
pyridine
Br
87%, 92% ee
98% ee
recrystallization
13
12a
Scheme 103
(R )-convolutamydine B
Δε/dm-3 mol-1 cm-1
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
convolutamydine B
200
210
220
230
240
250
260
wavelength (nm)
270
280
290
300
Figure 23
100
T. Nakamura, S. Shirokawa, S. Hosokawa, A. Nakazaki, S. Kobayashi, Org. Lett. 2006, 8, 677.
73
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-4 Donaxaridine の合成
天然物である Donaxaridine の合成を検討した。これまでに行ってきた Convolutamydine E の反応中間
体であるアルデヒドを還元アミノ化し脱ブロモ化することにより得られる。最適条件で反応を行いア
ルデヒドで単離せずに反応を行ったがアミノ化，還元がうまくできず目的生成物は得られなかった
(Scheme 104)。
Br
O
O
O
N
H
Br
H
Br
N
H
O
Br HO
O

H
O
NHMe
HO
TMSOTf

BuLi, TBAF
N
H
no reaction
Scheme 104
74
MeNH2•HCl
NaBH3CN
N
H
Br
NHMe
Br HO

Catalyst
solvent
time, rt
O
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-5 反応機構の考察
Acetaldehyde
O
Br HO
O
O O O
S
N
N
H
S
H •TFA
H
O
N
H
Br
(R)-isomer
H
H2O
catalyst
H2O
O O O
S
N
H
N
S
H TFA
Br
OH
Br
N
O
HN
H
O
S O
N
O
H
S
CF3CO2-
O
O O
S
N
N H
H
O
S
O
Br
NH
TFA
Br
Br
O
O
N
Br
H
Dibromoisatin
Figure 24
ジブロモイサチンとアセトアルデヒドのアルドール反応の反応機構について，まず触媒がアセトア
ルデヒドと脱水縮合してエナミンを形成し，このエナミンがジブロモイサチンに求核付加する際に，
カルボニル基の Re 面からの攻撃によって R 体の生成物ができ，加水分解を経て触媒が再生するサイク
ルが考えられる (Figure 24)。
75
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-6 立体発現の考察
4 位にブロモ基のあるイサチンではジブロモイサチンと同様に高エナンチオ選択性を与えるのに対
して 4 位に置換基の無いイサチンではほとんど選択性が発現しない結果となった。これは 4 位にある
置換基が立体障害となり R 体のコンボルタマイジン E を優先的に与える経路をとったためであると考
えられる (Figure 25)。触媒とアセトアルデヒドが縮合してエナミンを形成するが，その際にシン体と
アンチ体の平衡状態にあると考えられる。シン体の遷移状態においてはジブロモイサチンの 4 位の置
換基が触媒のチエニル基と立体的な障害を起こし S 体を生成する経路が阻害されるためアンチ体の経
路が優先的に進行し，(R)-コンボルタマイジン E が高エナンチオ選択的に得られたと考えられる。
O O O
S
S
N
H
N
N
O
O2
S
O
N
H S
O
O
Br
S
O
N
Br
N
H
Br
Br
Br
OH
Br HO
Br
NH
H
anti-enamine
S
(R)-Convolutamydine E
anti-TS
O
O
N
H
Br
4,6-dibromoisatin
O
O
N
O O
S
N
H
N
S
O2
S
N
OH S
Br
O
O
HN
H
syn-enamine
OH
Br HO
Br
N
H
Br
syn-TS
Figure 25
76
(S)-Convolutamydine E
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
3-7 結語
以上のようにヘテロアレーンスルホニル基を有する新規の不斉有機触媒をアルドール反応へ応用し，
触媒のうちチエニルスルホンプロリンアミドを用いたジブロモイサチンへのアセトアルデヒドの不斉
アルドール反応において生理活性物質である(R)-Convolutamydine E を最高 92％ee で得る事に成功した
(Scheme 105)。ケトン類に対するアセトアルデヒドの不斉アルドール反応はこれまでに報告例はなく本
研究が最初の例である。またイサチンの置換基を換えた類縁体も高エナンチオ選択的に与えることも
明らかとなり，さらに一段階で生理活性物質である(R)-Convolutamydine B をエナンチオ選択性を低下
させることなく合成することもできた (Scheme 106)。今後の課題としてアセトアルデヒドをイサチン
だけでなく他の反応基質へも応用し，更なる触媒の活性を示す必要があると考える。
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
X
O
O
N
H
X
AcOH (1.0 ml)
THF (0.5 ml)
time, rt
OH
X HO
catalyst (10 mol%)
acetaldehyde (5.0 eq.) NaBH3CN (5.0 eq.)
O
X
10
N
H
12
up to 99% yield
up to 92% ee
Scheme 105
Br HO
OH
O
N
Br
H
(R)-Convolutamydine E
TsCl (10 eq.)
pyridine
75 °C, 7 h
92% ee
Br HO
Cl
O
N
Br
H
(R)-Convolutamydine B
87%, 92% ee
98% ee
recrystallization
13
12a
Scheme 106
本章の内容を論文発表後すぐに Hayashi らのグループもジフェニルプロリノールを用いて同様のジ
ブロモイサチンに対するアセトアルデヒドの不斉アルドール反応を触媒に報告しており非常に競争の
激しい分野だと言える101 (Scheme 107)。
101
T. Itoh, H. Ishikawa, Y. Hayashi, Org. Lett., 2009, 11 , 3854.
77
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
Br
O
O +
O
H
N
CH2OTIPS
Br
OH
Br HO
cat.(30 mol%)
ClCH2CO2H
(60 mol%)
NaBH4
DMF, 4 C
MeOH
HO
O
N
CH2OTIPS
Br
OH
N
H
CF3
CF3
CF3
F3C
86%, 82% ee
Scheme 107
我々がコンボルタマイジン E の不斉合成を報告した後も様々な研究者たちによってその合成法が報
告されたため以下に示す。
2010 年，Yuan らのグループは触媒にジフェニルプロリノールを 20 mol%用い，イサチンとアセトア
ルデヒドのアルドール反応を報告している102。高収率，高エナンチオ選択的に目的とするアルドール
付加物を得ることに成功している。彼らは天然物，生理活性物質 (R)-Convolutamydines B，E，
Donaxaridine，(R)-Chimonamidine への誘導も行っている (Scheme 108, 109, 110)。
catalyst
(20 mol%)
O
1
R
F3C
OH
O
O
NR2
H
NaBH4
(5.0 eq.)
CF3
HO
1
R
O
CF3
HO
NR2
DME, -10 °C MeOH, 0 °C
N
H
R1 = 4-Cl, 5-Cl, 6-Cl, 4-Br
5-Br, 6-Br, 5-Me, 5-MeO
4,6-Br, 5,7-Br
OH
CF3
50-95% yield
77-97% ee
R2 = H,Me,allyl, Bn
Scheme 108
OH
HO
O
N
R
R = H, 99% ee
R = Me, 77% ee
OTs
TsCl
(2.0 eq.)
Pyridine, rt
overnight
HO
HO
O
O
NHR
75 °C, 10 h
N
R
NMe
MeNH2
R = H, 70% yield
R = Me, 61% yield
R = H, 86% yield, 99% ee
(-)-donaxaridine
R = H, 72% yield, 76% ee (96% ee)
(R)-chimonamidine
Scheme 109
102
W. B. Chen, X. Du, L.Cun, X. Zhang , W. Yuan, Tetrahedron, 2010, 66, 1441.
78
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
OH
Br HO
O
N
H
Br
Cl
Br HO
TsCl (2.0 eq.) LiCl
Pyridine, rt
O
DMF, 80 °C
N
H
Br
(R)-convolutamydines E
97% ee
(R)-convolutamydines B
97% ee
50% yield (two steps)
Scheme 110
2011 年，Cheng らのグループは触媒にキラルアミン触媒を 10 mol%用い，アセトアルデヒドとベン
ズアルデヒドのアルドール反応を報告している103。反応後，還元を行うことによりアルコール体を高
収率，高エナンチオ選択的に得ることに成功している。また，イサチン類に対しても数例検討してお
り，最高 82%のエナンチオ選択性でアルドール付加物を得ている (Scheme 111, 112)。
O
O
H
4.0 eq.
H
R
catalyst (10 mol%)
(H4SiW12O40)0.25
(10 mol%)
neat
MeOH
(2.0 ml)
R = 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 4-NC
4-CF3, 4-Br, 4-Cl, 3,4-Cl, 2,6-Cl
2-F, 2-Cl, 4-Py, 2-nap
Et
OH OH
NaBH4
(1.0 mmol)
Et
R
t-Bu
NH2
34-99% yield
69-92% ee
Scheme 111
OH
O
O
R1
O
NR2
H
catalyst (10 mol%)
(H4SiW12O40)0.25
(10 mol%)
neat
Et
HO
NaBH4
(1.0 mmol)
R1
MeOH
(2.0 ml)
R1 = 4-Br, 5-Br
R2 = H,Me, Bn
Et
O
NR2
t-Bu
NH2
90-97% yield
69-82% ee
Scheme 112
2012 年，Zhao らのグループは触媒にシンコナアルカロイド由来の一級アミン触媒を 10 mol%用い，
安息香酸を添加剤として加え，イサチンとアセトアルデヒドのアルドール反応を報告している104。反
応後還元を行うことによりアルコール体を高収率，高エナンチオ選択的に得ることに成功している
(Scheme 113)。また，アルデヒド類やアセトン，シクロヘキサノンも求核剤として反応に用いているが，
エナンチオ選択性は中程度にとどまっている (Scheme 114, 115, 116)。
103
104
S. Hu, L. Zhang, J. Li, S. Luo, J. P. Cheng, Eur. J. Org. Chem. 2011, 3347.
Q. Guo, J.C.-G. Zhao, Tetrahedron Letters, 2012, 53, 1768.
79
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
O
R1
O
H
NR2
OH
catalyst (10 mol%)
PhCO2H (30 mol%) NaBH4
H2O (3.0 eq.)
(5.0 eq.)
O
THF, 0 °C
HO
R1
N
NH2
O
NR2
MeOH, 0 °C
R1 = 5-F, 4-Cl, 4-Br, 5-Br
6-Br, 5-Me, 5-MeO
5,7-Me, 4,7-Cl,
MeO
87-97% yield
30-93% ee
N
from QN
R2 = H, Bn
Scheme 113
N
catalyst (10 mol%)
PhCO2H (30 mol%)
H2O (3.0 eq.)
O
O
O
H
N
H
O
NH2
HO
H
O
THF, 5 °C, 15 h
N
H
93% yield
61:39 dr
48% ee
MeO
N
from QN
Scheme 114
O
O
O
catalyst (10 mol%)
PhCO2H (30 mol%)
H2O (3.0 eq.)
O
THF, 5 °C, 15 h
N
H
N
O
NH2
HO
96% yield
61% ee
MeO
N
H
N
from QN
Scheme 115
O
O
O
N
H
catalyst (10 mol%)
PhCO2H (30 mol%)
H2O (3.0 eq.)
O
N
HO
O
THF, 5 °C, 72 h
N
H
98% yield
97:3 dr
25% ee
NH2
MeO
N
from QN
Scheme 116
2012 年，Zhao らのグループは触媒にシンコナアルカロイド由来のチオウレア触媒を 10mol%用い，
イサチンとジフルオロ TMS エノールエーテルを求核剤として用いるアルドール反応を報告している105。
目的とするアルコール体を高収率，高エナンチオ選択的に得ている (Scheme 117)。また，得られた化
合物をフルオロコンボルタマイジンや環化体，還元を行うことにより誘導体の合成も行っている
105
Y. L. Liua, J. Zhou, Chem. Commun., 2012, 48, 1919.
80
第３章 不斉有機触媒を用いる(R)-convoltamydine E の不斉合成
(Scheme 118)。
O
N
HN
N
H
Ar
MeO
N
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
O
OTMS
R1
O
F
NR2
catalyst (10 mol%)
R
F F
HO
O
R
R1
O
NR2
THF, 0 °C, 3-6 d
F
R1 = 5-F, 5-Cl, 5-Br, 5-Me
5-MeO, 5,7-Me
45-90% yield
88-95% ee
R = Ph, p-MePh, m-MePh, m-MeOPh
p-MeOPh, m-ClPh, p-ClPh
2-naphthyl, 2-thienyl
R2 = H, Me
Scheme 117
Br
O
catalyst (20 mol%)
F
O
N
H
Br
Ar
1.0 eq.
F
Br HOF
OH
52% yield
98% ee
Fluoroconvolutamydine E
Br HOF
F
Br
N H
H
CO2Ar
O
N
H
Br
78% yield
92% ee
85% yield
99% ee
Scheme 118
81
N
H
Ar
MeO
N
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
a
O
O
N
H
HN
O
a, b
O
N
76% yield
90% ee
(99% ee after one recry.)
a, c
Br
O
N
H
Br
2.0 eq.
F
F
R
THF, 0 °C
F
Ar = p-MePh
Br HOF
Br HOF
OTMS
a: MCPBA, DCM/HFIP
buffer PH 7.6
b: NaBH4 (5.0 eq.)
THF:H2O=9:1, rt
c: NaBH4 (1.0 eq.)
MeOH, 0 °C
第4章
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
序
有機触媒を用いる不斉アルドール反応は最も強力な炭素－炭素結合形成反応のうちのひとつである
と考えられる106。ケトンを求電子剤として用いる有機触媒的な不斉アルドール反応は有用な 3 級アル
コール合成法としてこれまでにも多くの研究がなされている107。特にイサチンを求電子剤として用い
る反応は生成物として天然物，生理活性物質，医薬品候補化合物などに多く含まれるキラルなヒドロ
キシオキシインドール骨格を与える事から，その構築法が近年非常に注目されている 108。しかしなが
ら，有機触媒的なケトンに対するアルドール反応は一般的に触媒量が多く必要とされる場合が多く，」
そのターンオーバー数も 2-10 ほどである。それゆえに、触媒量を低減するためのより高活性な触媒の
設計と触媒の回収，再利用技術の発展が強く望まれる109。 近年，我々の研究グループはアセトンもし
く は ア セ ト ア ル デ ヒ ド と イ サ チ ン の 反 応 を 効 率 的 に 行 う こ と の で き る
N-(2-thiophenesulfonyl)prolinamide 触媒の開発に成功している110。この触媒は現在高機能性が認められ市
販されているものの比較的高価であり111，また環境負荷の低い合成手法の開発のためには触媒の回収
再利用が重要ではないかと考え，触媒の回収再利用に関する研究を行った。
近年報告されている回収再利用を目的とした有機触媒としてプロリン有機触媒をポリマー担持した
樹脂112やイオン性液体担持した触媒での反応 113，またフルオラス鎖を有するような触媒の開発 114が例
としてあげられる (Figure 26)。しかしながらこれらの触媒は回収再利用のためのアンカー部位の導入
に多段階を要したり，そのアンカーのために活性が低下してしまう欠点も存在する。そこで今回，モ
ンモリロナイトの固体担持を行うことにより，触媒の活性を低減させることなく触媒の効率的な回収
再利用ができるのでないかと考えた。
106
107
108
109
110
111
112
113
114
For reviews, see: a) Asymmetric Organocatalysis, A. Berkessel, H. Gröger, Ed. Wiley-VCH: New York, 2005
b) Enantioselective Organocatalysis P. I. Dalko, Ed.; Wiley-VCH, Weinheim, 2007 c) S. Mukherjee, J. W.
Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471.
For reviews, see: G. Guillena, C. Nájera, D. J. Ramón, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2249.
For examples, see: a) T. Tokunaga, W. E. Hume, T. Umezome, K. Okazaki, Y. Ueki, K. Kumagai, S. Hourai, J.
Nagamine, H. Seki, M. Taiji, H. Noguchi, R. Nagata, J. Med. Chem. 2001, 44, 4641. b) R. M. Williams, R. J.
Cox, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 127. c) M. Somei, F. Yamada, Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 216. d) H. Suzuki,
H. Morita, M. Shiro, J. Kobayashi, Tetrahedron 2004, 60, 2489.
Hu and co-workers have reported that the enantioselective addition of acetone to keto phosphonates using 5
mol% of organocatalyst derived from bispidine and L-phanylalanine, see: J. Liu, Z. Yang, Z. Wang, X. Chen,
X. Liu, X. Feng, Z. Su, C. Hu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5654.
a) S. Nakamura, N. Hara, H. Nakashima, K. Kubo, N. Shibata, T. Toru, Chem. Eur. J. 2008, 14, 8079. b) N.
Hara, S. Nakamura, N. Shibata, T. Toru, Chem. Eur. J. 2009, 15, 6790.
Cost for 100 mg of N-(2-thiophenesulfonyl)prolinamide is ¥12,700, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.,
T2637, CAS No. 1089663-51-3.
Reviews for immobilization of organocatalysts, see: a) M. Benaglia, A. Puglisi, F. Cozzi, Chem. Rev. 2003,
103, 3401. b) M. Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1666.
Š. Toma, M. Mečiarová, R. Šebesta, Eur. J. Org. Chem. 2009, 321.
a) J. A. Gladysz, D. P. Curran, I. T. Horváth, Handbook of Fluorous Chemistry; Wile-VCH: Weinheim, 2004;
b) W. Zhang, C. Cai, Chem. Commun. 2008, 5686.
82
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
O
O
O
Me
COOH
N
H
= MeO(CH2CH2O)n-CH2CH2
O
N
H
Polymer-Supported Organic Catalysts
C8F17
N
N
R
X
Reactions in ionic liquids
O
O
N
COOH
N
H
C8F17
N
H
Ph
Fluorous organocatalysis
Figure 26
ソジウムモンモリロナイトは層状構造を持つ粘土鉱物であり，水中で膨潤し陽イオン交換性を持っ
ていることから層間に無機・有機分子などを取り込む研究も近年行われている。そこで前章で開発し
たヘテロアレーンスルホニル基を有する触媒のさらなる高機能化を目指してモンモリロナイト担持触
媒の合成と回収再利用の検討を行った。この種のモンモリロナイト触媒の研究はカネダらがマックミ
ラン触媒のモンモリロナイト担持に関するパイオニア的な研究が１例のみ報告されている。
2008 年，Kaneda らはモンモリロナイトに対して MacMillan らのグループが開発したイミダゾリジノ
ンタイプの二級アミン触媒の担持を行っている115 (Scheme 119)。触媒の担持方法として有機触媒の塩
酸塩を Montmorillonite の Na+ と塩交換を行い，ろ取を行って得ている。Diels–Alder 反応にこの触媒を
応用し 5 回の回収再利用を行い，いずれも収率，エナンチオ選択性を維持している (Scheme 120)。
Scheme 119
O
O
N
CHO
Bn
N
H2+
Mont.
83%, 92% ee (endo)
reusable (four times)
Scheme 120
115
T. Mitsudome, K. Nose, T. Mizugaki, K. Jitsukawa, K. Kaneda, Tetrahedron Letters, 2008, 49 , 5464.
83
第4章
4-1
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
Montmorillonite 担持不斉有機触媒の合成
文献に従い塩の状態の触媒を水に溶かし塩酸を添加したが固体をろ取して乾燥させたものの触媒は
担持されておらず全て水層に流れてしまった (Scheme 121)。塩酸を加えたことによりモンモリロナイ
トのナトリウムと塩酸の交換が優先して起こったのではないかと考え，次に塩酸を添加せずに水中で
しばらく撹拌した後，ろ取し乾燥させたところ水層に触媒はモンモリロナイトに担持された (Scheme
122)。Montmorillonite 担持触媒が調整できた。
N
H
TFA
O O O
S
S
N
H
Na+-montmorillonite
H2O
O O O
S
S
N
H
mont.
N
H2
CF3COONa
No reaction
3d
mont.3d
Na+-montmorillonite = Na0.66(OH)4Si7.7(Al3.34Mg0.66Fe0.19)O20
Scheme 121
N
H
TFA
O O O
S
S
N
H
Na+-montmorillonite
HCl, H2O
N
H2
O O O
S
S
N
H
CF3COONa
mont.
325 mg, 93% yield
3d
mont.3d
Scheme 122
チエニル基を有するプロリンアミド触媒，モンモリロナイト及びモンモリロナイト担持触媒の IR ス
ペクトルデータを実験項に示す。
84
第4章
4-2
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
Montmorillonite 担持不斉有機触媒を用いたアルドール反応
得られた触媒を用いてこれまでに良好な結果を与えているジブロモイサチンとアセトンのアルドー
ル反応について検討した。
まず始めに触媒を 20 mol%, アセトン 200 当量, 室温下にて反応を行った (Scheme 123, Table 15)。
Br
O
O
N
H
Br
O
Br HO
Mont-catalyst (20 mol%)
acetone (200 eq.), rt
O
N
H2
N
H
Br
10a
O O O
S
S
N
H
Mont.
11a
Scheme 123
Table 15
Reuse
Time (h)
Yield (%) a)
Ee (%) b)
1st
8
99
75
2nd
8
99
79
3rd
8
99
79
4th
13
99
80
5th
70
-
-
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
1 回目は定量的に反応が進行しエナンチオ選択性は 75% ee だった。触媒の回収は反応後に溶媒を留
去し，2 時間乾燥を行った後にアセトンで洗浄して濾過することにより触媒の回収を行った。2 回目
に同条件で反応を検討したところ定量的に反応は進行しエナンチオ選択性は 79% ee で 4%向上した。3
回目も定量的に反応は進行し 79% ee の結果を得た。4 回目は反応性が低下したものの定量的かつエナ
ンチオ選択性も 80% ee と維持された。しかしながら，5 回目の再利用ではほとんど反応は進行せず，
目的とする化合物は得ることができなかった。
85
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
次にさらなるエナンチオ選択性の向上を目指して水を 10 当量添加して反応を行った (Scheme 124,
Table 16)。
Br
O
N
H
Br
O
Br HO
catalyst (20 mol%)
O H O (10 eq.)
2
O
acetone (200 eq.), rt, 8h Br
10a
N
H
N
H2
O O O
S
S
N
H
Mont.
11a
Scheme 124
Table 16
Reuse
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1st
99
84
2nd
99
86
3rd
99
88
4tha)
86
89
5th
trace
-
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
c) Stirred for 28 h
水を添加したところエナンチオ選択性は 84% ee まで向上した。2 回目の回収再利用では定量的に反
応は進行し 86% ee で得られた。3 回目の回収再利用ではさらにエナンチオ選択性が 2% 向上し 88% ee
で得られた。4 回目では反応性が低下し収率 86%，89% ee で目的とする化合物が得られた。5 回目の
回収再利用ではほとんど反応は進行せず，目的とする化合物は得られなかった。水を添加によるエナ
ンチオ選択性の向上は遷移状態におけるエナミンがイサチンに対して求核付加する際に水素結合など
の要因でコンフォメーションを変えたことが原因であると考えられる。しかしながら回収再利用を繰
り返すことによるエナンチオ選択性の向上の原因はわかっていない。
86
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
次にさらなるエナンチオ選択性の向上を目指して水を 10 当量添加して酸の検討を行った (Scheme
125, Table 17)。
Br
O
O
N
H
Br
acetone (200 eq.), rt
O
Br HO
Mont-catalyst (10 mol%)
H2O (10 eq.)
acid (20 mol%)
O
Br
10a
N
H
N
H2
O O O
S
S
N
H
Mont.
11a
Scheme 125
Table 17
entry
Acid
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1
CF3CO2H
14
96
93
2
CH3CO2H
10
95
85
3
PhCO2H
10
97
86
4
Propionic acid
10
95
87
5
CCl3CO2H
10
90
88
6
HCOOH
10
99
87
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
はじめに TFA を添加したところ，エナンチオ選択性は 93% ee まで向上した (entry 1)。その他の酸
として酢酸，安息香酸，プロピオン酸，トリクロロ酢酸，蟻酸を検討したもののエナンチオ選択性は
85-87% ee にとどまった (entry 2-6)。以上の結果より酸性度の高い TFA が最も効果的であることがわ
かった。
87
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
次に TFA の量の検討を行った (Scheme 126，Table 18)。
Br
O
O
N
H
Br
acetone (200 eq.), rt
O
Br HO
catalyst (5.0 mol%)
H2O (10 eq.)
TFA (x mol%
O
N
H
Br
10a
N
H2
O O O
S
S
N
H
Mont.
11a
Scheme 126
Table 18
Entry
TFA (mol%)
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1
2.5
10
99
86
2
5.0
10
99
89
3
10
20
99
92
4
40
48
86
92
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
イサチンに対して 2.5 mol%の TFA を添加した時はエナンチオ選択性は変化しなかった (entry 1)。5
mol%では 3%エナンチオ選択性が向上し 89% ee だった (entry 2)。10 mol%と触媒に対して過剰量の 40
mol%加えたところ反応時間が遅くなるものの 92% ee と良好な結果を与えた (entry 3,4)。以上の結果よ
り TFA 10 mol% を最適量とした。
88
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
次に種々のイサチン類についても検討を行った (Scheme 127，Table 19)。
X
O
O
O
X HO
O
acetone, rt
N
H
Y
cat. (5.0 mol%)
H2O (10 eq.)
TFA (10 mol%)
N
H
Y
N
H2
O O O
S
S
N
H
Mont.
5a or 11
4a or 10
Scheme 127
Table 19
Entry
isatin
X
Y
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1
10a
Br
Br
20
99
93
2
4
H
H
40
99
2
3c)
10c
Cl
Cl
80
93
92
4
10d
I
I
24
96
96
5
10f
Br
H
20
99
95
6
10h
Cl
H
20
98
91
7
10i
I
H
35
94
94
8
10e
Me
Me
50
trace
-
a) Ee was determined by HPLC analysis.
b) Ee inparentheses is that obtained after single recrystallization.
c) The reaction was carried at 0 °C.
芳香環に置換基を持たないイサチンではほとんど立体選択性が発現しなかった (entry 2)。4,6-ジクロ
ロ，4,6-ジヨード，4-ブロモ，4-クロロ，4-ヨード基を有するイサチン類では良好な収率とエナンチオ
選択性で反応が進行した (entry 3-7)。4,6-ジメチル基を有するイサチンでは反応がほとんど進行しなか
った (entry 8)。
89
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
触媒量を 5 mol%，水を 10 当量，TFA を 10 mol%添加した条件を最適としてジブロモイサチンとアセ
トンのアルドール反応の触媒の回収再利用を行った (Scheme 128, Table 20)。触媒は回収するごとに水
と TFA の添加を行っている。
Br
O
N
H
Br
O
Br HO
catalyst (5 mol%)
H2O (10 eq.)
O TFA (10 mol%)
N
H2
O
acetone (200 eq.), rt, time
N
H
Br
10a
O O O
S
S
N
H
Mont.
11a
Scheme 128
Table 20
Reuse
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1st
20
99
93
2nd
20
94
93
3rd
24
95
91
4th
40
89
89
5th
80
trace
-
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
1 回目は定量的に反応が進行しエナンチオ選択性は 93% ee だった。触媒の回収は反応後に溶媒を留
去し，2 時間乾燥を行った後にアセトンで洗浄して濾過することにより触媒の回収を行った。2 回目
に同条件で反応を検討したところ 94%の収率で反応は進行し，エナンチオ選択性は 93% ee だった。3
回目は 95%の収率で反応は進行し 91% ee の結果を得た。4 回目は反応性が低下し 89%収率，エナン
チオ選択性は 89% ee であった。しかしながら，5 回目の再利用ではほとんど反応は進行せず，目的と
する化合物は得ることができなかった。
90
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
同様に，触媒量を 5 mol%, 水を 10 当量，TFA を 10 mol%添加した条件を最適としてジヨードイサチ
ンとアセトンのアルドール反応の触媒の回収再利用を行った (Scheme 129, Table 21)。触媒は回収する
ごとに水と TFA の添加を行っている。
I
O
O
N
H
I
O
I HO
catalyst (5 mol%)
H2O (10 eq.)
TFA (10 mol%)
N
H2
O
acetone (200 eq.), rt, time
N
H
I
10i
O O O
S
S
N
H
Mont.
11i
Scheme 129
Table 21
Reuse
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1st
24
96
96
2nd
24
97
94
3rd
48
78
94
4th
80
51
92
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
ジブロモイサチンのときと同様に四回までの回収再利用ができた。
反応終了時に触媒のみをろ取し反応溶液をカラム精製せずに酢酸エチル/ヘキサン中で再結晶するこ
とにより光学純粋なコンボルタマイジンが得られることも明らかとなった (Scheme 130)。
O O O
S S
N
N
H
H2+ Mont.
Br
O
O
N
H
Br
1 (5.0 mol%)
H2O (10 eq.)
TFA (10 mol%)
Br HO
filtration
recrystallization
acetone, rt
no column chromatography
10a
O
N
H
(R)-convolutamydine A
Br
89% yield
>99% ee
11a
Scheme 130
91
O
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
その他の検討としてアセトアルデヒドを用いるイサチンとのアルドール反応を検討した (Scheme
131)。アセトアルデヒドを 3 当量, 有機触媒を 20 mol%
用いて反応を行い還元前に触媒の回収を行っ
た。結果は 71%収率，90% ee であり良好な結果を与えた。しかしながら，2 回目の回収再利用を行っ
たところ反応がほとんど進行せず痕跡量で単離することはできなかった (Scheme 132)。
Br
O
O
O
N
H
Br
THF
H
O
Br HO
Mont.catalyst
(20 mol%)
O
H
N
H
Br
OH
Br HO
NaBH3CN
(5.0 eq.)
AcOH (1.0 ml)
O
N
H
Br
3.0 eq.
10a
12a
24 h
71% yield
90% ee
Scheme 131
Br
O
O
O
H
N
H
Br
THF
3.0 eq.
O
Br HO
Mont.catalyst (20 mol%)
recycle 2nd
O
H
N
H
Br
trace
10a
Scheme 132
また，4-ニトロベンズアルデヒドに対するアセトンのアルドール反応も行った (Scheme 133, Table
22)。反応時間が比較的長くエナンチオ選択性は 68%程度とあまり良くない。3 回目の回収再利用では
活性を示さなかった。今後エナンチオ選択性の向上を目指すには溶媒や酸添加の検討が必要である。
O
OH O
Mont.catalyst (10 mol%)
O
H

THF (0.3ml)
O2N
O2N
50 eq.
Scheme 133
Table 22
Entry
Time (h)
Yield (%)a)
Ee (%)b)
1
100
80
68
2
150
55
67
3
150
trace
-
a) Yield of isolated product.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
92
第4章
回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
4-3 結語
以上の結果より当研究室で開発したチエニルスルホンイミド型のプロリン有機触媒の高機能性の付
加として，回収・再利用を目的とした層状粘土鉱物である Montmorillonite に触媒を担持させることに
成功した。本触媒を用いてジブロモイサチンとアセトンのアルドール反応を検討することにより 4 回
の回収再利用が出来ることが明らかとなった (Scheme 134)。今後の課題として反応の汎用性が低いの
が欠点でもあるので反応開発を進めるべきである。
Br
N
H2
O
O O O
S
S
N
H
1
Mont.
O
Br HO
recycling
O
Br
N
H
acetone or acetaldehyde
O
N
H
R = CH3, convolutamydine A
R = H, convolutamydine E
Br
high yield and ee
Scheme 134
93
R
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
第 5 章 不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
序
アルドール反応は炭素－炭素結合を構築できる非常に強力なツールであり116，その中でもケトン類
に対するアルドール反応はキラルな 3 級アルコールを簡便に合成できるため，非常に有益な反応であ
る。しかしながら，ケトンはアルデヒドに比べ反応性が低く，反応時のカルボニル基の面制御も困難
であるため，ケトン類に対する不斉アルドール反応は未だに挑戦的な研究分野である117。
キラルな 3 級アルコールの中でも，不斉中心にトリハロメチル基を有するアルコール類は有機合成
に限らず，医薬・農薬分野においても非常に有用なビルディングブロックであることが知られている118。
例えば，トリフルオロメチル基を有するアルコールは抗エイズ薬であるエファビレンツを始め，様々
な生理活性物質にみられる構造部位である (Figure 27)。
OCH3
F3C
Cl
OH
O
N
H
N
O
Efavirenz (Anti-HIV)
F3C
O
NC
N
N
O
O
O
Befloxatone (Anti-depressant)
F3C OH
O
(PDH Kinase Inhibitor)
Figure 27
またトリクロロメチル基を有するアルコールはアミノ酸など産業的に有用な化合物の優れた前駆体
になることが知られている (Figure 28)。
116
117
118
a) Asymmetric Organocatalysis; A. Berkessel, H. Groger, Eds.; Wiley-VCH: New York, 2005. b)
Enantioselective Organocatalysis; P. I. Dalko, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2007. c) A. Dondoni,
A. Massi, Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4638.
a) G. Guillena, C. Najera, D. J. Ramon, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2249. b) M: Bella, T. Gasperi,
Synthesis 2009, 1583. c) S. Adachi, T. Harada, Eur. J. Org. Chem.2009, 3661 and references cited therein. d)
Y. Hayashi, H. Sekizawa, J. Yamaguchi, H. Gotoh, J. Org. Chem. 2007, 72, 6493. e) T. Itoh, H. Ishikawa, Y.
Hayashi, Org. Lett. 2009, 11, 3854. f) W.-B. Chen, X.-L. Du, L.-F. Cun, X. -M. Zhang, W. -C. Yuan,
Tetrahedron 2010, 66, 1441. g) Z. Jiang, Y. Lu, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1884.
a) E. J. Corey, J. O. Link, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906. b) A. P. Khrimian, J. E. Oliver, R. M. Waters,
S. Panicker, J. M. Nicholson, J. A. Klun, Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 37. c) T. Fujisawa, T. Ito, K.
Fujimoto, M. Shimizu, H. Wynberg, E. G. J. Staring, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1593. d) Z. Wang, S.
Campagna, K. Yang, G. Xu, M. E. Pierce, J. M. Fortunak, P. N.Confalone, J. Org. Chem. 2000, 65, 1889. e)
B. Jiang, Y. -G. Si, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 669. f) R. Bejot, S. Tisserand, L. M. Reddy, D. K. Barma, R.
Baati, J. R. Falck, C. Mioskowski, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 2008.
94
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
O
R
NH2
OH
R
R
CCl3
Terminal epoxide
OH
R
COOH
-Amino acid
COOH
-Hydroxy carboxylic acid
Figure 28
トリクロロメチルアルコールユニットはキラル分子合成において重要な出発化合物になるアミノ酸
の有用な前駆体になることから，盛んに研究が行われてきた。
1992 年，Corey らは(S)-oxazaborolidine を触媒として用いたトリクロロメチルケトンに対する不斉還
元を検討している119 (Scheme 135)。触媒を 10mol%，トルエンもしくは塩化メチレン中-60 °C にて反応
を行うことにより目的とする還元体を 45-99%収率，48-81%のエナンチオ選択性で得ている。
O
H Ph
O
BH
R
CCl3
O
catalyst (10 mol%)
H
OH
toluene or CH2Cl2
-60 - 23 °C
R
CCl3
Ph
N B
nBu
45-99% yield
48-81% ee
R = n-C5H11, C6H5(CH2)2, 4-PhBn,
2-naphthylMe, cyclohexyl, t-Bu
Scheme 135
彼らはさらに得られたトリクロロメチルアルコールを適切に分子変換を行うことによりキラルアミ
ノ酸を合成している (Scheme 136)。反応は塩基を加えることによるエポキシ化と脱クロロ化が起こり，
アジドを加えることにより，アジドの付加とエポキシ基の開環，二つ目のクロロ基が脱離し，アジド
カルボン酸を与える。Pd 存在下水素添加を行うことによりアジドをアミンへと変換し，キラルなアミ
ノ酸を得ている。
H
R
OH
CCl3
OH-
H
N3-
R
O
Cl
Cl
N3+ H2O + Cl-
N3
H
R
COCl
Cl-
Scheme 136
119
E. J. Corey, J. O. Link, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906.
95
OH-,H3O+
N3
H
R
COOH
H2
Pd
+
H3N
R
H
COO-
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
1996 年，Khrimian らはトリクロロメチルアルコールからスワン酸化によりケトンに酸化し，ボロン
による不斉還元で得られたキラルトリクロロメチルアルコールに Bu4NF・3H2O を CsF 存在下で反応さ
せる事によりエポキシ中間体を経てキラルフッ素化体およびクロロ化体を得ている。そこから適切な
反応を行うことにより Ostrinia nubilalis や Spodoptera exigua などの昆虫フェロモンを合成している120
(Scheme 137)。
OH
R
O
CCl3
R
OH
CCl3
F
R
R
1. Bu4NF3•3H2O/CsF H
CCl3
2. H2O
R
O Cl
Cl
Cl
CO2H
R
( )m
CO2H
( )n
m = 1, n = 7
m = 3, n = 5
OAc
F
R = C9H19, Ch3CH2CC(CH2)8
CH3(CH2)3CC(Ch2)6, C4H9
Scheme 137
1997 年，Fujisawa らはトリクロロメチルプロピオラクトンに対して芳香族化合物をルイス酸存在下
で反応を行うことにより，キラルトリクロロアルコールユニットの構築を行っている (Scheme 138)。
種々のルイス酸や温度検討を行っており，パラ，オルト選択的に反応が進行している。二通りの反応
のメカニズムを提唱しており，一つはルイス酸により開環したラクトンの酸素原子にアルミニウムが
配位し，生じたアシリウムイオンに対して芳香族がパラ位から付加する経路。もう一方はアルコール
酸素に配位したアルミニウムが芳香族の置換基とも配位し，オルト位から反応する経路である121。
Cl3C
O
O
Lewis acid
R
OH
CCl3
R
O
R = 4-MeO, 2,4-Me, 2,4,6-Me, N-Mepyrrol
68-74% yield
Lewis acid = AlCl3, AlBr3, FeCl3
TiCl4, EtAlCl2, Et2AlCl
Scheme 138
2000 年，Wang らはアルデヒドからトリクロロアルコールを経由する末端アルキンの合成法を報告し
ている (Scheme 139)。アルデヒドに対して，トリクロロメチルカルボン酸を加えることによりトリク
ロロアルコールを得ている。次に塩基存在下でトシルクロライドを加えてヒドロキシル基を保護し，
その後，クロロ基の脱離からトシラートの脱離が起こる。メチルリチウムを加えて酸処理を行うこと
により末端アルキンを合成している122。
120
121
122
A. P. Khrimian, J. E. Oliver, R. M. Waters, S. Panicker, J. M. Nicholson, J. A. Klun, Tetrahedron: Asymmetry
1996, 7, 37.
T. Fujisawa, T. Ito, K. Fujimoto, M. Shimizu, H. Wynberg, E. G. J. Staring, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1593.
Z. Wang, S. Campagna, K. Yang, G. Xu, M. E. Pierce, J. M. Fortunak, P. N.Confalone, J. Org. Chem. 2000,
96
第5章
O
O
R
H
Cl3C
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
OH
CCl3COONa (1.5 equiv)
OH DMF, 25-35 °C
R
Cl
1
H
MeLi (4.5 equiv)
THF, -10 °C
Cl
R
Cl
Cl
R
CH2Cl2, 25 °C
Cl
Cl
Cl
2
R
H+
R
Cl
Cl
OTs
TsCl/TEA/DABCO (cat.)
R
Li
H
3
R = cyclopropyl, cyclohexyl, isobutyl
n-octyl, t-butyl, Ph, 2-Phethyl
1: 85-95% yield
2: 68-92% yield
3: 81-98% yield
Scheme 139
2004 年，Jiang らはトリクロロアセトアルデヒドに対して末端アルキンを付加させる反応を報告して
いる。触媒に亜鉛，リガンドにキラルアミノアルコールを用い，トルエン中で反応を行うことにより
高収率，高エナンチオ選択的にキラルトリクロロメチルアルキニルアルコールの合成を行っている123
(Scheme 140)。
O
Cl3C
H
OH
OH
Zn(OTf)2, Et3N
R
OR3
NR R
 CCl3
Ligand, toluene
1 2
R
R = Ph, 2-phenylethyl, cyclopropyl
t-butyl, n-butyl, TMS
CH2OTBDMS, cyclopentylmethyl
O2N
60-96% yield
92-98% ee
R1 = R2 = Me
R3 = t-Bu
Scheme 140
彼らは得られた化合物に対してパラジウム存在下，塩基，エタノール中で反応を行うことによりト
リクロロメチル基をメチル基に変換している。また，トリクロロアルコールにパラジウム，水素存在
下，酢酸エチル中で反応を行うことにより，アルキン部位を還元し，そこにアジドを塩基存在下で加
えてアルコールを変換し，水素還元を行うことによりアミンへ変換してアミノ酸の合成も行っている。
さらに，キラルトリクロロアルコールのアルキン還元体に塩基存在下でフェノールを加えることによ
りヒドロキシル基を保護して，ジメチルスルホンを加えることによりカルボン酸をエステル化し，脱
保護を行うことによりヒドロキシエステルの合成を行っている (Scheme 141, 142, 143)。
OH
OH
Pd/C, H2 (1 atm)
CCl3
Ph
NaHCO3/EtOH, 25 °C
CH3
Ph
75%
Scheme 141
123
65, 1889.
B. Jiang, Y. G. Si, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 669.
97
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
OH
OH
Pd/C, H2 (1 atm)
CCl3
Ph
AcOEt, 24 h
Ph
N3
NaN3, NaOH
CCl3
Ph
H2O, DME
100%
NH2
Pd/C, H2
CO2H
H2O, DME
Ph
91%
CO2H
92%
Scheme 142
OMe
OH
OH
Pd/C, H2 (1 atm)
CCl3
Ph
p-Methoxyphenol
Ph
AcOEt, 24 h
CCl3
O
NaOH, H2O, DME
Ph
100%
CO2H
85%
OMe
O
Me2SO4, NaOH
BnEt3N+ClpH 7 Buffer
Ph
OH
(NH4)2Ce(NO3)6
CO2Me
DMF, H2O
Ph
98%
CO2Me
91%
Scheme 143
2005 年，Mioskowski らはトリハロメチル基を有するアルコールに塩化クロムを加えることにより，
ハロゲンエノールエステルの合成を報告している124 (Scheme 144)。反応機構としては塩化クロムがハ
ロゲンの脱離とともに付加し，さらにもう一つのハロゲンが脱離するとともに目的とする化合物を与
える。
R1 = acyl
OR1
R2
CX3
OR1
R2
X
CrCl2 (3 eq.)
THF, reflux
OR1
X = F, Cl, Br
R2 = H, alkyl, aryl
1
R = alkyl, silyl
R2
X
Scheme 144
このような有用性があるにも関わらず，トリハロメチル基を有する 3 級アルコールの直接的合成法
であるトリハロメチルケトン類への不斉アルドール反応の報告例は非常に少なく，次の 3 報のみであ
る。
Ya-Wen 等はプロリンを触媒として用いるとトリフルオロメチルケトンとアセトンのアルドール反応
において，中程度のエナンチオ選択性で生成物が得られることを報告している125 (Scheme 145)。
124
125
R. Bejot, S. Tisserand, L. M. Reddy, D. K. Barma, R. Baati, J. R. Falck, C. Mioskowski, Angew. Chem., Int.
Ed., 2005, 44, 2008.
Q. Li-Hua, S. Zong-Xuan, S. Chang-Qing, L. Yan-Hua, Z. Ya-Wen, Chin. J. Chem. 2005, 23, 584.
98
第5章
O
Ph
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
O
O
+
CF3
O
HO
catalyst (10 mol%)
-20 C
Ph * CF3
OH
N
H
98% yield
64% ee
Scheme 145
Liu 等はプロリンスルホンアミド触媒を用いることで，α, β-不飽和トリフルオロメチルケトンとアセ
トンのアルドール反応において高エナンチオ選択的に生成物を得ることに成功している 126 (Scheme
146)。
O
O
+
Ph
TFA (10 mol%), 0 C
CF3
O O O
S
N
H
HO CF3O
catalyst (10 mol%)
Ph
N
H
93% yield
92% ee
Scheme 146
また Yuan 等は同反応において 4 位にシロキシ基を有するプロリン触媒を用いても高エナンチオ選
択的に生成物が得られることを報告している127 (Scheme 147)。
O
+
Ph
O
HO CF3O
catalyst (5 mol%)
CH2Cl2/DMF = 1:3, -20 C
CF3
(TMS)3SiO
O
Ph
N
H
92% yield
83% ee
OH
Scheme 147
上記したようにトリフルオロメチルケトンへの不斉アルドール反応は未だ報告例が少なく，さらに
トリクロロメチルケトンへの不斉アルドール反応はその反応性が低いためか，未だ報告されていない。
そこで，私は開発したヘテロアレーンスルホンアミド骨格を有するプロリン触媒を用いて，トリハロ
メチルケトン類へのアルドール反応を検討することとした (Scheme 148)。
O
R1
N
H
O
+
CX3
O O O
S
N
H
X
127
O
HO
R1
2
R
Scheme 148
126
R
X. -J. Wang, Y. Zhao, J. -T. Liu, Org. Lett. 2007, 9, 1343.
D. Zhang, C. Yuan, Tetrahedron 2008, 64, 2480.
99
R2
CX3
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-1 トリフルオロメチルケトンへの不斉アルドール反応
初めにトリフルオロメチルケトンに対するアルドール反応をかける際の試薬を投与する順序の検討
を行った (Scheme 149, Table 23)。
O
O
HO
CF3
catalyst (10 mol%)
CF3
acetone (50 eq.), -20 C
14a
O O O
S
N
N
H
H TFA N
15a
Scheme 149
Table 23
Entry
Method
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
A
41
8
80
2
B
24
66
85
3
C
24
79
84
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
Method
A: CF3ketone
B: catalyst
C: CF3ketone
catalyst
acetone
acetone
acetone
CF3ketone
catalyst
トリフルオロメチルケトンを入れた直後に触媒を加え，最後にアセトンを加えて反応をかけたとこ
ろ，エナンチオ選択性は良好だったが，ケトンに水分子が反応して生成したジオール体が副生成物と
して大量にできたため，著しく低収率となった (entry 1)。触媒またはトリフルオロメチルケトンを加
えた後，アセトンを加え最後にケトンまたは触媒を添加する方法ではどちらも良好な収率かつ高エナ
ンチオ選択的に生成物を得ることができた (entry 2,3)。より収率の高かったメソッド C (entry 3)を最適
な試薬投与順序とし，以後の詳細な検討を行った。
100
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
次に有機触媒の検討を行った (Scheme 150, Table 24)。
O
O
HO
catalyst (10 mol%)
CF3
CF3
acetone (50 eq.), -20 C
14a
15a
Scheme 150
Table 24
Entry
Catalyst
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
L-proline
36
89
45
2
1
48
83
60
3
2
48
88
75
4
3
48
85
67
5
4
48
91
83
6
5
48
92
89
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
N
H
O O O
S
N R
H
TFA
1 R = p-tolyl
2 R = 2-furyl
3 R = 2-thienyl
4 R = 2-pyridyl
5 R = 8-quinolyl
天然アミノ酸である L-プロリンでは良好な収率であったが，エナンチオ選択性は中程度であった
(entry 1)。次にトリル基を有するプロリンアミド触媒にて反応を検討したところ，良好な収率，エナン
チオ選択性で生成物が得られた (entry 2)。またヘテロアリール基を有するプロリンアミド触媒で反応
をかけたところ，いずれもトリル基に比べ，高いエナンチオ選択性を示した (entry 2 vs 3-6)。ヘテロア
リール基の中でも 8-キノリル基を有する触媒が最も高いエナンチオ選択性で生成物が得られた (entry
6)ため，これを最適触媒として以後の検討を行った。
101
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
次にアセトンを 10 当量まで減らし，溶媒量を 0.25 mL に固定して溶媒検討を行った (Scheme 151,
Table 25)。
O
O
O O O
S
N
N
H
H TFA N
HO
CF3
catalyst (10 mol%)
CF3
acetone (10 eq.)
solvent (0.25 mL), -20 C
14a
15a
Scheme 151
Table 25
Entry
Solvent
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
acetone
48
93
85
2
MeCN
48
41
77
3
THF
48
4
84
4
MeOH
48
trace
-
5
DMF
48
86
68
6
CHCl3
48
trace
-
7
toluene
48
trace
83
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
その結果，アセトニトリル溶媒では中程度の収率，良好なエナンチオ選択性で生成物を得た (entry 2)。
テトラヒドロフランやトルエンを溶媒として用いると，エナンチオ選択性は高かったが，収率は著し
く低下してしまった (entry 3,7)。ジメチルホルムアミドでは高収率であったが，エナンチオ選択性は低
下してしまった (entry 5)。またメタノールやクロロホルムを溶媒として用いると，目的物はほとんど
得られなかった (entry 4,6)。アセトンを溶媒量用いた場合が最も良好な結果を与えたので (entry 1)，ア
セトンを最適溶媒として，以後の検討を続けた。
102
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
次に添加する酸の検討を行った (Scheme 152, Table 26)。
O
O
HO
catalyst (x mol%)
CF3
N
H
CF3
acetone (50 eq.)
acid, -20 C
14a
O O O
S
N
H
N
15a
Scheme 152
Table 26
Entry
Catalyst (mol%)
Acid
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) b)
1
10
-
48
11
71
2 a)
10
-
48
86
87
3
5
TFA (1 mol%)
48
54
88
4
10
TFA (8 mol%)
48
92
89
5
10
TFA (10 mol%)
48
35
88
6
5
TFA (4 mol%)
48
86
87
7
1
TFA (0.8 mol%)
120
81
84
8
10
48
57
79
48
44
85
48
83
85
4-nitro benzoic acid
(10 mol%)
4-nitro benzene sulfonic acid
9
10
(10 mol%)
10 a)
benzoic acid
10
(20 mol%)
a) The catalyst was TFA salt (contained 0.2 eq. TFA).
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
触媒に対し 0.2 当量のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む TFA 塩の触媒を用いて反応を行うと，高収率か
つ高エナンチオ選択的に生成物が得られた (entry 2)。これに対し，プロリンアミド触媒のみで反応を
かけると著しい収率の低下，エナンチオ選択性の低下がみられた (entry 1 vs 2)。したがってこの反応
系においては TFA の添加が必須であると考え，TFA の添加量の検討を行った (entry 3-5)。TFA を 1 mol%
添加すると収率，エナンチオ選択性に劇的な向上がみられた (entry 1 vs 3)。TFA の添加量を 8 mol%ま
で増やすと，収率，選択性ともに向上した (entry 4)。しかしながら，TFA を触媒と当量の 10 mol%ま
で増やすと，著しく収率が低下してしまった (entry 5)。また TFA 以外の酸として安息香酸類やスルホ
ン酸も検討したところ，酸添加しない場合に比べると 8-14%エナンチオ選択性は向上したが，TFA の
場合に比べると低い結果となった (entry 1 vs 4 vs 8-10)。以上の結果から，TFA を触媒に対して 0.8 当
103
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
量加えた系を最適条件として触媒量の低減を検討した。触媒量を 10 mol%から 5 mol%まで減らしても
同程度の収率，エナンチオ選択性で生成物が得られた (entry 4 vs 6)。さらに触媒量を 1 mol%まで減ら
しても反応時間は伸びるものの，大幅な収率，エナンチオ選択性の低下なく生成物を得ることができ
た (entry 7)。これまでの結果より，アセトンを溶媒量用い，8-キノリル基を有するプロリンアミド誘導
体を触媒として 10 mol%加え，さらに TFA を 8 mol%添加した反応系を最適条件とし，基質一般性の検
討へと展開した。
様々なトリフルオロメチルケトンに対してアセトンのアルドール反応を行った際の結果を以下に示
す (Scheme 153, Table 27)。
catalyst (10 mol%)
O
Ar
X
TFA (8 mol%)
acetone (50 eq.), -20 C
O
HO
Ar
14a-j
N
H
X
O O O
S
N
H
N
15a-j
Scheme 153
Table 27
Entry
14
Ar
X
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) b)
1
14a
Ph
CF3
48
92
89
2
14b
p-tolyl
CF3
48
61
88
3 a)
14c
o-CH3OC6H4
CF3
72
68
72
4
14d
m-CH3OC6H4
CF3
48
91
86
5
14e
p-CH3OC6H4
CF3
48
76
90
6
14f
p-FC6H4
CF3
48
87
88
7
14g
p-ClC6H4
CF3
48
88
84
8
14h
p-BrC6H4
CF3
48
95
86
9
14i
2-thienyl
CF3
48
81
76
10
14j
Ph
C4F9
48
91
92
a) The catalyst (20 mol%) was used.
b) Ee was determined by the HPLC analysis.
パラ位に電子供与性のメチル基やメトキシ基を有する基質では反応性が低下してしまい，収率は低
下してしまったが，エナンチオ選択性は高い値を示した (entry 2, 5)。メタ位に電子供与性基を持つ基
質では，高収率かつ高エナンチオ選択的に生成物を与えた (entry 4)。しかしながら，オルト位にメト
キシ基を持つ基質では立体障害のためか，収率，エナンチオ選択性ともに低下した (entry 3)。またパ
ラ位に電子吸引性のハロゲン原子を持つ基質では収率，エナンチオ選択性ともに高い結果となった
104
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
(entry 6-8)。ヘテロアリール基であるチエニル基を持つ基質では収率は良好だったが，選択性は若干低
下してした (entry 9)。またフルオロアルキル鎖を持つ基質では収率，エナンチオ選択性ともに非常に
高い結果を与えた (entry 10)。
次にアセトン以外のケトン類を求核剤として反応の検討を行った。このときアセトン以外のケトン
類では反応性が低下してしまったため，触媒量を 20 mol%まで増やし，溶媒検討の際に収率が良好で
あった DMF を溶媒として用いて，基質検討を行った。その結果を以下に示す(Scheme 154, Table 28)。
O
O
O
+
Ph
CF3
R
(10 eq.)
HO
catalyst (20 mol%)
TFA (16 mol%)
DMF (0.5 ml), -20 C
Ph
14a
CF3
N
H
R
O O O
S
N
H
N
15k-n
Scheme 154
Table 28
Entry
R
15
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
Et
15k
96
86
78
2
Pr
15l
96
80
76
3
PhCH2CH2
15m
96
76
83
4
Ph
15n
NR
-
-
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
エチル基やプロピル基のようなアルキル鎖を持つ基質では収率，エナンチオ選択性ともに良好な結
果を示した (entry 1,2)。またフェニル基を持つアルキル鎖の基質においても高いエナンチオ選択性で生
成物が得られた (entry 3)。しかしながら，直接フェニル基が結合しているアセトフェノンでは基質の
反応性が低いためか，反応が進行しなかった (entry 4)。
105
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-2 トリクロロメチルケトンへの不斉アルドール反応
トリフルオロメチルケトンでの反応において良好な結果が得られたので，トリクロロメチルケトン
に対しても同様の反応を行うこととした。初めにトリフルオロメチルケトンの結果を参考にし，反応
条件の検討を行った。その結果を以下に示す (Scheme 155, Table 29)。
O
O
HO
catalyst (10 mol%), TFA
CCl3
N
H
CCl3
acetone (50 eq.), rt
O O O
S
N R
H
1 R = 2-pyridyl
2 R = 8-quinolyl
16a
17a
Scheme 155
Table 29
Entry
Catalyst
TFA (mol %)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) b)
1
L-proline
-
66
45
66
2 b)
1
-
66
51
85
3
2
-
48
19
78
4
2
8
48
54
93
5 c)
2
8
48
61
91
6 d)
2
16
48
50
94
7
2
8
144
70
93
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) TFA salt catalyst was used.
c) The reaction was carried out at
C
d) The catalyst (20 mol%) was used.
天然アミノ酸であるプロリンを触媒として用いると，中程度の収率，良好なエナンチオ選択性で生
成物を与えた (entry 1)。これに対し，ヘテロアリール基を有するプロリンアミド触媒では，収率には
変化はあまりみられなかったが，エナンチオ選択性は大幅に向上した (entry 1 vs 2-4)。また興味深いこ
とにトリフルオロメチルケトンの場合と同様に TFA を添加しないと，収率，エナンチオ選択性ともに
大幅に低下した (entry 3 vs 4)。以上の結果から 8-キノリル基を有するプロリンアミド触媒に TFA を 0.8
当量加えた系を最適とし，収率の向上を目指し，更なる検討を行った。反応温度を室温から 40 ℃まで
向上させたところ，収率は若干向上したが，エナンチオ選択性はわずかに低下してしまった (entry 5)。
また触媒量を 20 mol%まで増やしてみたが，あまり変化はみられなかった (entry 6)。反応時間を 48 時
間から 144 時間まで延ばすことでエナンチオ選択性の低下なく，収率を 70%まで向上させることに成
106
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
功した (entry 7)。
様々なトリクロロメチルケトンに対してアセトンのアルドール反応を行った際の結果を以下に示す
(Scheme 156, Table 30)。
O
Ar
O
catalyst (10 mol%)
CCl3
HO
TFA (8 mol%)
acetone (50 eq.), rt
Ar
16a-k
CCl3
N
H
O O O
S
N
H
N
17a-k
Scheme 156
Table 30
Entry
16
Ar
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) b)
1
16a
Ph
144
70
93
2
16b
p-tolyl
144
50
96
3
16c
p-CH3OC6H4
144
33
95
4
16d
p-BrC6H4
48
94
92
5
16e
m-BrC6H4
48
87
91
6
16f
p-ClC6H4
48
86
93
7
16g
p-FC6H4
48
74
94
8
16h
o-FC6H4
48
27
91
9
16i
2-thienyl
48
46
90
10
16j
2-naphthyl
48
83
96
11
16k
cyclohexyl
48
nr
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
パラ位にメチル基やメトキシ基のような電子供与性基を持つ基質では反応性が低いため，長時間反
応をさせても，反応が完結せず低収率となったが，エナンチオ選択性は非常に高い結果となった (entry
2,3)。これに対し，パラ位またはメタ位にハロゲン原子のような電子吸引性基を持つ反応基質では短い
反応時間でも高収率かつ高エナンチオ選択的に生成物が得られた (entry 4-7)。しかしながらオルト位に
電子吸引性基を有する基質では立体障害のためか，反応性が悪く低収率となった (entry 8)。またチエ
ニル基のようなヘテロアリール基を持つ基質では，収率は中程度だが，エナンチオ選択性は高い(entry
9)。ナフチル基のような嵩高いアリール基を持つ基質では，高収率かつ高エナンチオ選択的に生成物を
与えた (entry 10)。しかしながら，シクロヘキシル基のようなジアルキルケトン系の基質では反応が進
行しなかった (entry 11)。
107
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-3 トリブロモメチルケトンへの不斉アルドール反応
トリクロロメチルケトンへのアルドール反応での最適条件下で，トリブロモメチルケトンへのアセ
トンのアルドール反応を行った。その結果，基質の脱臭素化反応が進行し，ジブロモメチルケトンに
なってしまい，目的物は得られなかった (Scheme 157)。
O
O
CBr3
catalyst (10 mol%)
HO
CBr3
TFA (8 mol%)
acetone (50 eq.), rt
18
19
Scheme 157
108
DC
N
H
O O O
S
N
H
N
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-4 トリフルオロメチルイミンへの不斉アルドール反応
次に我々はトリハロメチルイミンに対するアセトンのマンニッヒ反応を最適トリハトメチルケトン
類で最適だった 8-キノリル基を有する触媒を用いて反応を行った。反応性を向上させるために DMSO/
アセトンの混合溶媒を用いると 92%収率，88%のエナンチオ選択性で目的とする化合物が得られた
(Scheme 158)。
O
NH
CF3
O
catalyst (10 mol%)
TFA (8 mol%)
H2N
CF3
DMSO/acetone=1/1
rt, 40 h
20
21
92% yield
88% ee
Scheme 158
109
N
H
O O O
S
N
H
N
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-5 立体構造の決定
今回得られた生成物の立体構造はナフチル基を持つトリクロロメチルケトンのアルドール体の X 線
結晶構造解析を行うことによって，S 体と決定した (Figure 29)。
O
HO
CCl3
(S)
Figure 29
110
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-6 分子軌道計算による解析
触媒中のヘテロアレーンスルホニル基の効果を調べるため，分子軌道計算による解析を行った。解
析には Gaussian 09128 B3LYP/6-311+G**を用いた。
まず始めに触媒の最も安定なコンフォメーションを計算した (Figure 30)。その結果，スルホンアミ
ドの水素とキノリン環上の窒素(N1)，ピロリジン環の窒素(N2)の距離がそれぞれ 2.267 Å，2.181 Å と比
較的近い位置にあることがわかった。さらに NBO 解析129によって，キノリン環上の窒素 (N1)及びピ
ロリジン環の窒素 (N2)の孤立電子対がともにスルホンアミドの窒素‐水素結合の σ*軌道と相互作用
していることが明らかとなった。以上のことからスルホンアミドの水素がピロリジン，キノリンの両
窒素原子と水素結合していると推察できる。
N
H
O O O
S
N
H
N
Figure 30
次に触媒がエナミンを形成した際の最も安定なコンフォメーションを計算した (Figure 31)。その結
果，ピロリジン環の窒素(N2)とスルホンアミドの水素との距離は 3.823 Å とエナミンを形成してない場
合に比べ長くなった。一方，キノリン環の窒素(N1)とスルホンアミドの水素との距離は 2.026 Å と少し
短くなっている。さらに NBO 解析によって，キノリン環上の窒素 (N1)の孤立電子対がスルホンアミ
ドの窒素‐水素結合の σ*軌道と強く相互作用していることが明らかとなった。以上のことからエナミ
128
129
M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V.
Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J.
Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T.
Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Jr. Montgomery, J. E. Peralta, F. Ogliaro, M.
Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K.
Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene,
J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J.
Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P.
Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J.
Cioslowski, D. J. Fox, Gaussian 09, Revision A.02; Gaussian, Inc., Wallingford, CT, 2009.
NBO Version 3.1; E. D. Glendening, A. E. Reed, J. E. Carpenter, F. Weinhold, See also: a) A. E. Reed, R. B.
Weinstock, F. J. Weinhold, Chem. Phys. 1985, 83, 735. b) A. E. Reed, L. A. Curtiss, F. Weinhold, Chem. Rev.
1988, 88, 899.
111
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
ンを形成した後もキノリン環の窒素とアミドの水素は水素結合していると考えられる。
O O O
S
N
H
N
N
enamine
Figure 31
また反応の遷移状態における最も安定なコンフォメーションの計算及び NBO 解析も行った (Figure
32)。その結果，反応の遷移状態においてもキノリン環上の窒素とスルホンアミドの水素が相互作用し
ていることがわかった。したがって，反応の遷移状態においてキノリン環の窒素とアミドの水素が水
素結合しており，これが立体選択性に大きな寄与をしていると考えられる。
O
H1
1.801Å
N
H
CH3 N
2.445Å
O
N1
O
O1
CF3 Ph
NBO analysis
HF/3-21G
LP(N1) *(H3)
3.68 kcal/mol
Figure 32
112
S
O
N
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-7 推定反応機構
上記の結果より推定できるトリハロメチルケトンへのアルドール反応の反応機構を以下に示す
(Figure 33)。
O
O
HO
O O O
S
N
N
H
H •TFA N
CX3
(S)
H2O
catalyst
OH
N
X3C
CF3CO2-
H2O
Ph
N
O
HN
S O
O
N
O O O
S
N
H
N
TFA
O
O O
S
N
N
O
H
O
CX3
N
X3C
X = F or Cl
X3C
N
O
Ph
H
N
N
Ph
O
S O
O
(S) major
X3C
TS-S
N
O
H
N
N
TS-R
Figure 33
113
O
S O
O
(R) minor
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
反応機構としては，まずプロリンアミド触媒がアセトンと脱水縮合し，エナミン活性種が生じる。
これがトリハロメチルケトンと反応する。そして加水分解により，触媒が再生するとともに生成物が
系中に放出されると考えられる。
次に立体発現機構について説明する。エナミン活性種とトリハロメチルケトンが反応する際の遷移
状態において，プロリンアミド触媒の窒素上の水素とトリハロメチルケトンのカルボニル基の酸素が
水素結合することにより，反応位置が固定される。さらにプロリンアミド触媒中のキノリン環が分子
内水素結合によって固定化されているため，トリハロメチルケトン中の嵩高いトリハロメチル基とキ
ノリン環との立体障害が生じ，ケトンの反応面が固定される。このような相互作用によって，カルボ
ニル基の Re 面側から攻撃される遷移状態のほうが安定化されるので，S 体が選択的に得られたと考え
られる130。
130
It is reasonable that the phenyl group is effectively a smaller group than the trifluoromethyl group. The order
of relative sizes for trihalomethyl and phenyl group are CCl3>CF3 > Ph as indicated by the following reports,
see: a) E. J. Corey, X. M. Cheng, K. A. Cimprich, S. Sarshar, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6835. (b) P. V.
Ramachandran, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron, 1993, 49, 1725. c) E. J. Corey, C. J. Helal,
Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1986. d) F. Tur, J. Mansilla, V. J. Lillo, J. M. Sa, Synthesis, 2010, 1909.
This assumption is in good agreement with the better enantioselectivity obtained from the reaction with
trichloromethyl ketones than that with trifluoromethyl ketones.
114
第5章
不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
5-8 結語
今回，8-キノリルスルホンアミド基を有するプロリン型の有機触媒を用いて，トリハロメチルケトン
類に対するアセトンの不斉アルドール反応を行い，最高 96% ee のエナンチオ選択性で生成物を得るこ
とに成功した (Scheme 159)。本反応はトリクロロケトン類に対する初の有機触媒的なアルドール反応
である。
O
O
O O O
S
N
H
N
HO
CX3
CX3
N
H
TFA (8 mol%), Acetone
(10 mol%)
up to 96% ee
X = F, Cl
Scheme 159
また我々が本研究を論文として投稿した後に Kokotos はチオウレア骨格を有するプロリンアミド型
触媒を用いたトリフルオロメチルケトン類へのアセトンのアルドール反応を報告している131 (Scheme
160)。
O
O
O
+
R
catalyst (2 mol%)
Rf
O
HO
R
toluene, 0 C, 44 h
R = 4-FPh, 4-CF3Ph, 4-MePh, 2,3,4,5,6-FPh
CH2CO2Ph, (CH2)4Ph
Rf
Ph
N
H
N
H
Ph
S
HN
45-99% yield
48-81% ee
Rf = CF3, CF2Cl, CF2CF3
(CF2)2CF3, (CF2)3CF3
CO2tBu
HN
CO2tBu
Scheme 160
2012 年，Berkessel らのグループは触媒にイソブチル基，ジフェニルヒドロキシル基を有するプロリ
ンアミドタイプの有機触媒を用いてトリフルオロメチルケトン類へのアセトンのアルドール反応を検
討している。触媒 2 mol%でトルエン中室温下において高収率，高エナンチオ選択的に反応が進行して
いる132
(Scheme 161)。
O
O
+
R
CF3
O
HO
catalyst (2 mol%)
toluene, rt, 10-42 h
R = H, 4-Me, 4-MeO
2-MeO, 4-F, 4-Cl
R
O
CF3
N
H
N
H
HO
Ph
Ph
90-97% yield
84-95% ee
Scheme 161
131
132
C. G. Kokotos, J. Org. Chem. 2011, 77, 1131.
N. Duangdee, W. Harnying, G. Rulli, J. M. eu
11196.
rfl, H.
115
r ger, A Berkessel, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134,
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
第 6 章 ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
序
キナの樹皮から採取できるキニンに代表されるシンコナアルカロイド類は天然に存在する含窒素化
合物であり，現在では生理活性物質としてだけではなく，不斉源として不斉合成にも利用されている133。
シンコナアルカロイドが不斉合成に用いられた歴史は古く，初めて報告されたのは 1912 年の Bredig ら
のシンコニジンを触媒としたアルデヒドのヒドロシアノ化反応まで遡る134。その後，約 50 年間報告例
はなかったが，1960 年に Pracejus らがケテンの不斉プロトン化反応にシンコナアルカロイドが触媒と
して適していることを見出した135。そして 1980 年代には Wynberg らがケテンへの反応をさらに拡張し
136
，シンコナアルカロイド類が不斉触媒として適していることが広く知られることとなった。
シンコナアルカロイドはキヌクリジン環部位の 3 級アミンが塩基として，C9 位のヒドロキシル基が
酸として機能する酸・塩基複合型の有機触媒であることがわかっている137 (Figure 34)。
Acid activation
OH
N
9
N
Base activation
6'
MeO
Figure 34
現在までにシンコナアルカロイドの触媒能力のさらなる向上を目指し，シンコナアルカロイド誘導
体の開発が盛んに行われてきた138。その方針としては大きく分けて 2 つ挙げられる。C9 位のヒドロキ
シル基の変換が容易であることから，C9 位に別の官能基を導入し酸性度を調整する方法とキヌクリジ
ン環の窒素原子をさらに修飾し，4 級アンモニウム塩とすることで相間移動触媒として利用する方法
である139。また近年では C6’位に別の官能基を導入した誘導体も報告されるようになった140。以下に代
表的なシンコナアルカロイド誘導体を示す (Figure 35)。
133
134
135
136
137
138
139
140
T. P. Yoon, E. N. Jacobsen, Science 2003, 299, 1691.
G. Bredig, P. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7.
H. Pracejus, Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9.
a) H. Wynberg, E. G. J. Staring, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 166. b) H. Wynberg, Top. Stereochem. 1986,
16, 87.
S.-K. Tian, Y. Chen, J. Hang, L. Tang, P. Mcdaid, L. Deng, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621.
a) T. Marcelli, H. Hiemstra, Synthesis 2010, 8, 1229. b) E. M. O. Yeboah, S. O. Yeboah, G. S. Singh,
Tetrahedron 2011. 67, 1725
a) M. J. O’Donnell, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506. b) S. Jew, H. Park, Chem. Commun. 2009, 7090.
a) T. Marcelli, R. N. S. van der Haas, J. H. van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45,
929. b)T. Marcelli, J. H. van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7496.
116
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
CF3
CF3
CF3
O
O
HN
N
H
S
S
HN
N
H
F3C
CF3
N
H
NH
N
N
N
CF3
N
N
O
N
H3CO
H3CO
A
B
O O
S
HN
R
C
R = 3, 5-(CF3)2C6H3
4-CH3C6H4
O
N
N
N
O
N
N
HO
HO
H3CO
D
N
N
E
O
O
N
N
H3CO
N
OCH3
N
Cl
NH2
N
N N
F
O
N
MeO
N
I
H
G
Figure 35
シンコナアルカロイド誘導体の中でも C9 位のヒドロキシル基をより酸性度の高いチオウレアへと
変換した化合物は様々な不斉反応へと応用されている 141。この触媒を用いた初の高エナンチオ選択的
な不斉反応は Soos らによって報告された。この論文ではカルコン類へのニトロメタンのヘンリー反応
を行っており，シンコナアルカロイドであるキニンに比べ，チオウレア誘導体では高収率かつ高エナ
ンチオ選択的に生成物が得られることが明らかとなった142 (Scheme 162)。
CF3
S
O
+
Ph
Ph
CH3NO2
catalyst (10 mol%)
toluene, rt
O2N
O
Ph
HN
Ph
N
H
CF3
N
N
94%, 96% ee
(4%, 42% ee (catalyst: quinine))
MeO
Scheme 162
また Hiemstra らは C6’位のメトキシ基をチオウレアに変換したものを触媒として用いることで高エ
ナンチオ選択的なアルデヒド類へのヘンリー反応を報告している (Scheme 163)。
141
142
S. J. Connon, Chem. Commun. 2008, 2499.
B. Vakulya, S. Varga, A. Csampai, T. Soos, Org. Lett. 2005, 7, 1967.
117
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
CF3
S
O
Ph
H
+
OH
catalyst (10 mol%)
CH3NO2
THF, -20 C
F3C
NO2
Ph
N
H
NH
N
90%, 92% ee
O
N
Scheme 163
類似のコンセプトとして，Rawal 等は C9 位のヒドロキシル基をスクエアアミドへと変換した触媒を
開発し，この触媒を用いてニトロアルケンへの 1,3-ジカルボニル化合物の不斉マイケル付加反応を報告
している143 (Scheme 164)。
O
O
Ph
NO2
O
+
O
F3C
catalyst (2 mol%)
CH2Cl2, rt
O
O
N
H
NH
N
NO2
Ph
CF3
N
98%, 99% ee
Scheme 164
また Song 等は C9 位のヒドロキシル基をスルホンアミドへと変換した触媒を用いて，酸無水物の不
斉非対称化を報告している144 (Scheme 165)。
H
O
O
+
CH3OH
O
catalyst (10 mol%)
CO2CH3
CO2H
H
91%, 96% ee
Et2O, rt
CF3
O O
S
HN
N
CF3
N
MeO
Scheme 165
このようなスルホンアミド型の触媒は Lu 等によって，より多くの誘導体が合成されており，ニトロ
アルケンへの β-ケトエステルの不斉マイケル付加反応ではトシルアミドが最適な触媒であることが分
かった145 (Scheme 166)。
143
144
145
J. P. Malerich, K. Hagihara, V. H. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416.
S. H. Oh, H. S. Rho, J. W. Lee, J. E. Lee, S. H. Youk, J. Chin, C. E. Song, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
7872.
J. Luo, L. W. Xu, R. A. S. Hay, Y. Lu, Org. Lett.2009, 11, 437.
118
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
Ph
NO2
O O
S
O
O
HN
CO2CH3
+
CO2CH3 catalyst (10 mol%)
N
CH2Cl2, -40 C
NO2
Ph
N
90%, 50:1 dr, 90% ee
MeO
Scheme 166
また Zhou 等はホスフィンアミド骨格を有するアルカロイド誘導体を開発し，この触媒を用いてイサ
チン由来のケトイミンに対するシアノアミノ化反応を行い，良好なエナンチオ選択性で生成物を得て
いる (Scheme 167)。この反応ではパラメトキシフェニル基を有するスルホンアミド型のアルカロイド
触媒も検討しているが，エナンチオ選択性は 2% ee と非常に低い146。
N PMP
Br
O
+
TMSCN
catalyst (10 mol%)
Br
ClCH2CHCl2, 0 C
N
H
O
Ph P
NH
Ph
PMP
HN
CN
*
O
N
H
N
N
38%, 74% ee
OMe
Scheme 167
上記のようにシンコナアルカロイド中のヒドロキシル基をより酸性度の高い官能基へと変換するこ
とで，優れた触媒活性を示すことが明らかとなりつつある。しかしながら，配位性官能基であるヘテ
ロアリール基を導入した報告例はない。そこで私はシンコナアルカロイド骨格に対し，ヘテロアレー
ンスルホンアミド骨格を導入することで，高度な水素結合ネットワークによる基質認識が可能な酸・
塩基複合型触媒になるのではないかと考え，スルホンアミド型触媒の合成を検討した。またヘテロア
リール基を 2 つ導入できるため，異なる反応活性および不斉反応場の構築が見込めるホスフィンアミ
ド型触媒の合成も行った (Figure 36)。
Hydrogen bonding
Hydrogen bonding
X
O
H
S O
N
Heteroarene
sufonyl groups
N
N
Base activation
X
H
P
X
N O
N
Heteroarene
phosphinyl groups
N
Base activation
R'
R'
Figure 36
146
Y. L. Liu, F. Zhou, J. J. Cao, C. B. Ji, M. Ding, J. Zhou, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3847.
119
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
6-1 シンコナアルカロイド由来の触媒合成
ヘテロアレーンスルホニル基を有するシンコナアルカロイド由来の新規不斉有機触媒の合成を行っ
た。まず，シンコニンを出発物質として以下の経路で合成を行った147 (Scheme 168)。初めに光延反応
を行った。シンコニンとトリフェニルホスフィン (PPh3）を THF に溶かした溶液を 0 °C にし，その溶
液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD)を滴下し，更にジフェニルホスフィニルアジド
（DPPA）を THF に溶かした溶液を滴下し，室温に戻して 12 時間撹拌させた。撹拌後，溶液を 50 °C
に昇温し 2 時間撹拌させた溶液に，PPh3 を加え 2 時間撹拌させ，最後に水を加えて加水分解させるこ
とで，シンコニンのヒドロキシ基が立体反転してアミノ基に代わった生成物 22 を収率 60%で得た。
次に，生成物 22 を塩化メチレンに溶かした溶液を 0 °C に冷やし，トリエチルアミンとヘテロアレー
ンスルホニルクロライドを加え，室温で 24 時間撹拌させることで，ヘテロアレーンスルホニル基を有
する触媒 23a-g を得た (Figure 37)。
N
HO
DIAD (1.2 eq.), DPPA (1.2 eq.)
PPh3 (1.2 eq.)
PPh3 (2.0 eq.), H2O
THF, r.t. then 50 °C
THF, 50 °C
N
H2N
N
N
from CN
22: 60%
Arenelsulfonyl chloride (1.5 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
CH2Cl2, r.t., 24 h
Ar
O
N
H
N
S
O
Ar = Methyl 23a:
61%
Trifluoromethyl 23b:14%
p-Tolyl 23c:
96%
1-Naphthyl 23d:
68%
37%
2-Thienyl 23e:
86%
2-Pyridyl 23f:
6%
8-Quinolyl 23g:
N
23a-g
from CN
Scheme 168
先程用いたヘテロアレーンスルホニルクロライドの中で，2-チエニルスルホニルクロライドと 2-ピ
リジルスルホニルクロライドは市販されていないため，以下の方法で合成を行った (Scheme 169)。2チエニルスルホニルクロライドおよび 2-メルカプトピリジンを 0 °C にて濃硫酸の存在下，
ブリーチ（次
亜塩素酸ナトリウム）をゆっくりと滴下することにより合成できる148。
147
148
C. G. Oliva, A. M. S. Silva, D. I. S. Resende, F. A. S. Paz, Cavaleiro, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3449.
S. W. Wright, K. N. Hallstrom, J. Org. Chem. 2005, 71, 1080.
120
第6章
Cl
S
Ar
O
O
conc.H2SO4, NaClO2
SH
Ar
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
0 °C, 1 h
Ar  2-Thienyl
2-Pyridyl
Scheme 169
Me
S
O
N
H
N
F3C
S
O
N
H
N
S
O
O
O
N
H
N
S
O
N
N
23a
23b
23c
S
S
O
N
H
N
N
S
O
23d
N
S
O
O
N
N
H
N
O
O
N
N
H
N
O
N
H
N
O
N
N
N
23e
23f
23g
Figure 37
シンコニンの場合と同様の合成方法で，ヘテロアレーンスルホニル基を有するシンコニジン由来の
触媒 25a-g の合成を行った (Scheme 170, Figure 38)。
N
OH
N
DIAD (1.2 eq.), DPPA (1.2 eq.)
PPh3 (1.2 eq.)
PPh3 (2.0 eq.), H2O
THF, r.t. then 50 °C
THF, 50 °C
N
Arenesulfonyl chloride (1.5 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
NH2
N
from CD
24: 80%
N
H
N
Ar
S
O
O
CH2Cl2, r.t., 24 h
N
25a-g
from CD
Scheme 170
121
Ar = Methyl 25a:
p-Tolyl 25b:
1-Naphthyl 25c:
2-Naphthyl 25d:
2-Thienyl 25e:
2-Pyridyl 25f:
8-Quinolyl 25g:
31%
92%
99%
89%
55%
86%
90%
第6章
N
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
N
H
N
N
H
N
S
O
O
S
O
O
N
N
25a
25b
25c
S
H
N
N
N
H
N
S
O
O
N
25e
H
N
S
O
O
N
N
N
H
N
S
O
O
N
25d
N
H
N
N
S
O
O
N
25f
Figure 38
122
S
O
O
N
25g
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
6-2 三級アミンを有するキラルジアミン由来の触媒合成
キラルジアミンの中でもシクロヘキサンジアミンは，不斉有機触媒におけるキラルな骨格として多
く用いられており，これまでに様々な触媒が開発され，不斉反応に応用されている149 (Figure 39)。
OTf
NH HN
R1
R2
N
N H N
t-Bu S
O
R1
R2
N
N
H
R1
N
H
H3C
N
t-Bu X
O
Ph
F3C
t-Bu S
R2
N
S
N
H
N
H
HN
Y
R3
O
CF3
S
NH HN
O
N
H
N
H
NH
R3
N
R3
HN
F3C
CF3
CF3
R
N
S
F3C
N
H
N
H
Ph
t-Bu X
O
NH2
N
H
N
H
NH2
Figure 39
その発端となった論文が，1998 年に Jacobsen らが報告したもので，チオウレアと Schiff 塩基を有する
シクロヘキサンジアミン触媒を合成し，アリルイミンに対する Strecker 反応において，高いエナンチオ
選択性で生成物を得ることに成功している150 (Scheme 171)。
N
+
R
H
HCN
1. catalyst (2 mol%)
toluene, -70 °C
2. TFAA
F3COC
N
R
Bn
CN
R = Ph: 91% ee
R = t-Bu: 85% ee
t-Bu S
H
N
O
N
H
N
H
N
HO
t-Bu
O
Scheme 171
149
150
a) B. M. Nugent, R. A. Yoder, J. N. Johnston, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3418-3419. b) M. S. Taylor, E.
N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10558-10559. c) T. P. Yoon, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int.
Ed. 2005, 44, 466–468. d) A. Berkessel, F. Cleemann, S. T. N. Mukherjee, Mu¨ller, J. Lex, Angew. Chem., Int.
Ed. 2005, 44, 807. e) D. E. Fuerst, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8964. f) Y. Sohtome, A.
Tanatani, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5589. g) H. Huang, E. N. Jacobsen, J. Am.
Chem. Soc. 2006, 128, 7170.
M. S. Sigman, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901.
123
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
Jacobsen らのチオウレアを有するシクロヘキサンジアミン触媒に新たな概念を導入した触媒が，
Takemoto らが開発した触媒である。Jacobsen らの触媒は，チオウレア部分が電子供与性の基質と水素
結合する酸触媒であったが，Takemoto らはそれに加えて，シクロヘキサンジアミンをキラルな骨格と
して，酸とは逆の性質をもつ塩基を同時に触媒に組み込んだ触媒を合成した (Figure 40)。
CF3
S
F3C
N
H
Acid
N
H
N
E
Base
H
Nu
Figure 40
このような酸塩基複合型の触媒を用いて，2003 年に Takemoto らは，ニトロオレフィンに対するマロ
ン酸ジエチルの不斉 Michael 付加反応を報告している151 (Scheme 172)。
R
NO2
+ EtO2C
CO2Et
toluene, 23 °C
CF3
R
catalyst (10 mol%)
EtO2C
NO2
CO2Et
S
F3C
up to 95%
up to 93% ee
N
H
N
H
N
Scheme 172
ジフェニルエチレンジアミンもシクロヘキサンジアミンと同様に，不斉有機触媒におけるキラルな
骨格として多く用いられており，様々な不斉反応に応用されている152。その構造は，シクロヘキサン
ジアミン由来の触媒で用いられていたものが多く，特に多く用いられている構造が，Takemoto らが報
告した，酸として働くチオウレアと塩基として働く三級アミンを有するものである。
このように，キラルジアミンは，アミノ基を様々な構造に変換させることができるため，分子修飾
を容易に行うことができるキラルな骨格として非常に有用である。そこで今回，シクロヘキサンジア
ミンやジフェニルエチレンジアミンに対し，片方のアミノ基を塩基として働く三級アミンに変換し，
もう片方のアミノ基に，当研究室で実績のあるヘテロアレーンスルホニル基を導入することで，反応
を活性化し立体選択性を向上させることができる酸塩基複合型の触媒として，新たな不斉反応に応用
できるのではないかと考え触媒合成を行った (Figure 41)。
151
152
T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672.
a) Y. C. Chen, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2097. b) W. C. Yuan, Org. Lett., 2010, 12, 2896. c) W. C. Yuan,
J. Org. Chem. 2010, 75, 4872. d) J. P. Cheng, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 420.
124
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
chiral scaffold
Heteroarenesulfonyl
groups
chiral
scaffold
O
O S
N
N
X H
Ar

NH2
Ar

NH2

NH2

NH2
General
base
Hydrogen
bonding
Ar =
Figure 41
まず，ヘテロアレーンスルホニル基を有する三級アミン部分がジメチルであるジフェニルエチレン
ジアミン由来の新規不斉有機触媒の合成を行った。ジフェニルエチレンジアミンを出発物質として以
下の経路で合成を行った (Scheme 173)。ピナーソルト (Ethyl acetimidate hydrochloride)をエタノールに
溶かし 0 °C に冷やした溶液に，ジフェニルエチレンジアミンを加え 12 時間室温で撹拌させ，キラル
イミダゾリン 26 を得た。その後，キラルイミダゾリン 26 をエタノール・水・1,4-ジオキサンの混合溶
液に溶かして，24 時間還流することにより，ジアミンの一方がアセチル保護された化合物 27 を収率
48%で得た。化合物 27 をアセトニトリルに溶かしホルムアルデヒドを加え 15 分撹拌後，シアノ水素化
ホウ素ナトリウムを加え 15 分撹拌し，酢酸を加え 2 時間撹拌させることにより，一級アミン部分が還
元アミノ化によりジメチル化された化合物 28 を収率 94%で得た。さらに，化合物 28 を四規定塩酸に
溶かし 12 時間還流することでアセチル保護が加水分解によって脱保護された化合物 29 を収率 94%で
得た。最後に，化合物 29 を塩化メチレンに溶かした溶液を 0 °C に冷やし，トリエチルアミンとヘテロ
アレーンスルホニルクロライドを加え，室温で 24 時間撹拌させることで，ヘテロアレーンスルホニル
基を有する触媒 30a-c を得た。
NH·HCl
Ph
Ph
NH2
NH2
OEt (2.0 eq.)
EtOH, r.t., 12 h
HCHO (5.0 eq.)
NaBH3CN (2.0 eq.), AcOH
CH3CN, r.t., 2 h
Ph
N
dioxane/EtOH/H2O
reflux, 24 h
N
H
26
Ph
NHAc
Ph
NH2
Ph
NHAc
Ph
N
27: 48%
4 N HCl
reflux, 12 h
28: 94%
Heteroarenesulfonyl chloride (1.5 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
CH2Cl2, r.t., 24 h
Ph
Me
Ph
NH2
Ph
N
29: 94%
H
N
Ar
S
O
O
N
Ph
Ph
30a-c
Scheme 173
125
Ar = 2-Thienyl 30a: 85%
2-Pyridyl 30b: 84%
8-Quinolyl 30c: 91%
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
また，ヘテロアレーンスルホニル基を有する三級アミン部分がシクロヘキサン環であるジフェニル
エチレンジアミン由来の新規不斉有機触媒の合成を行った。ジフェニルエチレンジアミンを出発物質
として以下の経路で合成を行った (Scheme 174)。ジフェニルエチレンジアミンを塩化メチレンに溶か
した溶液に，トリエチルアミンと 8-キノリンスルホニルクロライドを加え 2 時間撹拌させることによ
り，一方のアミノ基に 8-キノリンスルホニル基を導入した化合物 31 を収率 81%で得た。次に，化合物
31 と NaBH(OAc)3 をジクロロエタンに溶かした溶液に，グルタルアルデヒドをゆっくりと滴下するこ
とにより，8-キノリンスルホニル基を有する触媒 32 を収率 46%で得た。
N
N
Ph
NH2
8-QnsCl (1.0 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
Ph
Ph
NH2
CH2Cl2, 2 h, r.t.
Ph
H
N
S
O
O
NH2
glutalaldehyde (1.1 eq.)
NaBH(OAc)3 (4.0 eq.)
Ph
ClCH2CH2Cl, r.t., 3 h
Ph
31: 81%
H
N
S
O
O
N
32: 46%
Scheme 174
次に，ヘテロアレーンスルホニル基を有するジメシチルエチレンジアミン由来の新規不斉有機触
媒の合成を行った。ジメシチルエチレンジアミンの塩酸塩を出発物質として以下の経路で合成を行
った (Scheme 175)。ジメシチルエチレンジアミンの塩酸塩を 2 規定の水酸化ナトリウム水溶液で処
理することで，ジメシチルエチレンジアミンから塩酸塩を外し，ジメシチルエチレンジアミンを塩
化メチレンに溶かした溶液に，トリエチルアミンと 8-キノリルスルホニルクロライドを加え 2 時間
撹拌させることにより一方のアミノ基に 8-キノリルスルホニル基が付いた化合物 33 を収率 82%で得
た。化合物 33 を THF に溶かした溶液に，水素化ナトリウムとヨードメタンを加え 1 時間撹拌させ
ることで，8-キノリルスルホニル基を有する触 34 を収率 46%で得た。
N
Mes
Mes
NH2 ·HCl
2N NaOH aq
Mes
NH2 ·HCl
CH2Cl2, r.t. 2 h
Mes
NH2
8-QnsCl (1.0 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
Mes
NH2
CH2Cl2, 2 h, r.t.
Mes
H
N
S
O
O
NH2
33: 82%
N
NaH (2.5 eq.)
CH3I (2.5 eq.)
Mes
THF, reflux, 1 h
Mes
H
N
S
O
O
N
34: 64%
Scheme 175
126
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
ヘテロアレーンスルホニル基を有するシクロヘキサンジアミン由来の触媒で，三級アミン部分がジ
メチルの新規不斉有機触媒の合成を行った。シクロヘキサンジアミンを出発物質として以下の経路で
合成を行った (Scheme 176)。p-トルエンスルホン酸一水和物をトルエンに溶かし，3 時間共沸させる
ことにより水を取り除き，そこへシクロヘキサンジアミンをトルエンに溶かした溶液と無水フタル酸
を加え 24 時間還流させると，ジアミンの一方がフタロイル保護されたトシル酸塩 35 が収率 87%で得
られた。次に，トシル酸塩 35 をギ酸とホルムアルデヒドに溶かし，24 時間還流させることにより，一
級アミン部分が還元アミノ化によりジメチル化された化合物 36 を収率 43%で得た。化合物 36 をエタ
ノールに溶かした溶液に，ヒドラジン一水和物を加え 2 時間還流させることにより，フタロイル保護
が脱保護された化合物 37 を収率 70%で得た。最後に，化合物 37 を塩化メチレンに溶かした溶液に，
トリエチルアミンと 8-キノリルスルホニルクロライドを加え，室温で 12 時間撹拌させることで，8キノリルスルホニル基を有するシクロヘキサンジアミン由来の触媒 38 を収率 34%で得た。
O
O
NH2
NH2
p-TsOH·H2O (1.0 eq.)
phthalic anhydride (1.0 eq.)
N
toluene, 110 °C, 24 h
O
NH2 · TsOH
formaldehyde (2.2 eq.)
formic acid
EtOH, reflux, 2 h
NH2
N
8-QnsCl (1.0 eq.)
Et3N (1.2 eq.)
CH2Cl2, 2 h, r.t.
37: 70%
N
36: 43%
N
H
N
S
O
O
N
38: 34%
Scheme 176
127
O
120 °C, 24 h
35: 87%
NH2NH2·H2O
N
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
6-3 ヘテロアリール基を有する新規グアニジン触媒の合成
グアニジンはプロトン化した状態が共鳴安定化するため (Scheme 177)，非常に強い塩基性を示すこ
とが知られている。
NH
H2N
NH2
H
NH2
H2N
NH2
NH2
H2N
NH2
NH2
H2N
NH2
pKa = 13.6
Scheme 177
このため，グアニジン化合物は塩基触媒として有機合成に幅広く使われてきたが，不斉触媒に利用
された歴史は浅く，1994 年に Najera 等によって初めてキラルグアニジン触媒によるアルデヒドへの不
斉ヘンリー反応が報告された153。そして本格的にキラルグアニジン触媒が普及し始めたのは 2000 年以
降であり，それ以後様々なキラルグアニジン触媒が開発されてきた154。下記に代表的なキラルグアニ
ジン触媒を示す (Figure 42)。
Ar
Bn
OH
N
MeN
NMe
Ph
Ph
H
N
N
R
R
N
B
C
O
R2
N
H
MeO
H
OR
N
H
N
N
H
N
H
Ar
A
N
R1
R2
N
N
O H
N
D
F3C
H
N
S
Cl
C18H37
NH
Cl
Bn
N
H
N
H
H
N
Bn
Me
F
H
N
CF3
S
CF3
NH2
Ph
N
N
H
N
H
B
4
N
CF3
G
H
Figure 42
154
N
H O
E
CF3
153
OMe
H
N
N
Me
H
N
R
N
R. Chinchilla, C. Najera, P. Sanchez-Agullo, Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1393.
D. Leow, C. H. Tan, Chem. Asian J. 2009, 4, 488.
128
Ph
CF3
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
グアニジン触媒の中でも酸・塩基複合型の触媒としてはまず石川等が開発したヒドロキシル基を併
せ持つグアニジン触媒が挙げられる。彼らはこの触媒を用いてビニルエステルへのシッフ塩基のマイ
ケル付加反応を報告した155 (Scheme 178)。また小林らによって同触媒を用いたイミンへのシッフ塩基
のマンニッヒ型反応も報告されている156。
Bn
CO2Et
Ph2C
+
N
CO2tBu
Ph2C
catalyst (20 mol%)
N
OH
N
CO2Et
CO2tBu
85%, 97% ee
MeN
NMe
Ph
Ph
Scheme 178
この触媒を用いたその他の反応として，Ishikawa 等は分子内オキサマイケル反応によるクロマン骨
格の形成に成功している157 (Scheme 179)。
Bn
OH
N
CO2Me
CO2Me
OH
MeN
O
catalyst (20 mol%)
CHCl3, rt
NMe
Me
Me
83%, 76% ee
Scheme 179
その他のヒドロキシル基を併せ持つグアニジン触媒として，長澤等は C2 対称な鎖上グアニジウム塩
を開発し，この触媒を用いたカルコンへのエポキシ化反応を報告している158 (Scheme 180)。
+
Ph
HO Cl
O
O
tBuOOH
Ph
catalyst (10 mol%)
KOH, CHCl3/H2O = 1:6, 0 C
Ph
O
Ph
Bn
N
H
C18H37
OH
NH
N
H
Bn
94%, 70% ee
Scheme 180
また Nagasawa 等はヒドロキシル基よりも酸性度の高いチオウレア骨格を導入したグアニジン触媒
も合成しており，この触媒を用いて高エナンチオ選択的なアルデヒドへのヘンリー反応に成功してい
る159 (Scheme 181)。
155
156
157
158
159
T. Ishikawa, Y. Araki, T. Kumamoto, H. Seki, K. Fukuda, T. Isobe, Chem. Commun. 2001, 245.
S. Kobayashi, R. Yazaki, K. Seki, Y. Yamashita, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5613.
N. Saito, A. Ryoda, W. Nakanishi, T. Kumamoto, T. Ishikawa, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2759.
B. Shin, S. Tanaka, T. Kita, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Heterocycles 2008, 76, 801.
a) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1643. b) Y. Sohtome, N. Takemura,
K. Takada, R. Takagi, T. Iguchi, K. Nagasawa, Chem. Asian J. 2007, 2, 1150.
129
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
H
N
F3C
H
N
S
C18H37
NH
Cl
Bn
N
H
N
H
H
N
Bn
H
N
CF3
S
OH
CF3
CHO
+
CF3
CH3NO2
NO2
(10 mol%)
KOH, KI, toluene/H2O = 1:1, 0 C
91%, 92% ee
Scheme 181
その他の酸・塩基複合型のグアニジン触媒として，Feng 等はアミノ酸から誘導したアミド骨格を併
せ持つグアニジン触媒を開発し，この触媒がニトロアルケンへの β-ケトエステルのマイケル付加反応
に対し非常に高い触媒活性を示すことを見出している160 (Scheme 182)。
iPr
O
O
O
NO2 +
Ph
O
OtBu
O
AcOEt, -15 C
Ph
N
H
N
OtBu
catalyst (2 mol%)
N
H
NO2
iPr
N
98%, dr = 99:1, 95% ee
Scheme 182
また Feng 等は触媒中のアミド部位の置換基をアダマンチル基に変えることで，イミンとアズラクト
ンからジヒドロクマリン骨格を高エナンチオ，高ジアステレオ選択的に作ることに成功している 161
(Scheme 183)。
N
Bn
H
Ph
O
OH
N
+
O
O
NHPh
Bn
Ph
O
THF/toluene = 1:1, -20 C
O
N
H
N
NHCOPh
catalyst (10 mol%)
N
H
N
98%, dr = 8:2, 96% ee
Scheme 183
さらに Feng 等はフェニル基をリンカーとしたダイマー型のアミド骨格を有するグアニジン型触媒を
合成し，この触媒をマンニッヒタイプの反応へと応用し，高エナンチオ，ジアステレオ選択的に生成
物を得ることに成功している162 (Scheme 184)。
160
161
162
Z. Yu, X. Liu, L. Zhou, L. Lin, X. Feng, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5195.
S. Dong, X. Liu, Y. Zhang, L. Lin, X. Feng, Org. Lett. 2011, 13, 5060.
X. Chen, S. Dong, Z. Qiao, Y. Zhu, M. Xie, L. Lin, X. Liu, X. Feng, Chem. Eur. J. 2011, 17, 2583.
130
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
N
O
N
H
N
H
N
H
N
N
N
N
H
O
O
O
O
N
NCS
N
+
Ph
Ts
O
(10 mol%)
Ph
O
N
N
HN
THF/CHCl3 = 1:1, -20 C
H
Ts
S
94%, dr = 95:5, 97% ee
Scheme 184
上記のようにグアニジン骨格に対し，酸性度の高い官能基を導入することで酸・塩基複合型触媒と
しものは高い触媒活性を示すことが明らかとなった。私はこの知見とこれまで合成してきた触媒の傾
向から，配位性官能基をさらに導入することで高度な水素結合ネットワーク形成による基質認識が可
能な優れた触媒になると考えた。そこで配位性官能基であるヘテロアレーンスルホニル基を導入した
酸・塩基複合型のグアニジン触媒を合成することとした (Figure 43)。
Heteroarene
sulfonyl groups
Base activation
N
R
N
Base activation
O O O
S
N
H
X
R2
R1 N
R'
R
N
NH
R Hydrogen bonding
R1 N
R2
Heteroarene
sulfonyl groups
RO O
S
N
H
X
R'
Hydrogen bonding
Figure 43
まず始めに当研究室が開発したプロリンアミド型の触媒を基本骨格としたグアニジン型触媒の合成
に着手した。プロリンアミドのピロリジン環の窒素上の水素を強塩基で引き抜き，カルボジイミドと
縮合させようと試みたが，目的物は得られなかった (Scheme 185)。求電子剤を求電子性のより高いア
ミジンの塩化物塩と反応させてみたが，目的物は得られなかった (Scheme 186)。またルイス酸条件下
での合成法も検討したが，目的物は得られなかった (Scheme 187)。
O O
N
H
N
H
O O O
S
N
H
N
N
N
NH
O
S
N
n-BuLi, DCC
THF, rt
Scheme 185
131
trace
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
O
O
N
H
N
H
OO
S
N
+
Cl
N
DMF, rt
N
N
H
N
NaH
BF4
N
N
OO
S
trace
N
BF4
Scheme 186
O O
N
H
N
H
O
S
S
N
Zn(OTf)2, DCC
N
DME, reflux
O O O
S
S
N
H
trace
NH
Scheme 187
次にキラルジアミンを基本骨格とした触媒の合成を検討した。まずトリエチルアミン存在下，キラ
ルシクロヘキシルジアミンとヘテロアレーンスルホニルクロライドを縮合させることで，キラルジア
ミンの片側だけをスルホンアミドに変換した (Scheme 188)。
R-SO2Cl, Et3N
H2N
NH2
CH2Cl2, rt
O O
S
N
R
H
H2N
R = 2-thienyl
8-quinolyl
66%
50%
Scheme 188
合成したモノスルホンアミド体をトリエチルアミン存在下，ジイソプロピルカルボジイミドと縮合
させることで目的物を得ようと試みたが，反応性が悪く原料が残ってしまい，生成物の単離精製がで
きなかった (Scheme 189)。そこで，求電子剤を求電子性のより高いアミジン塩化物塩に代えて，反応
させたところ，良好な収率で目的のヘテロアレーンスルホンアミド骨格を有するグアニジン触媒を合
成することに成功した (Scheme 190)。
H2N
O O
S
S
N
H
N
Et3N, DIC
THF, 50 C
HN
Scheme 189
132
N
H
O O
S
S
N
H
mixture
第6章
H2N
O O
S
N
H
N
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
N
+
Et3N
BF4
N
N
CH2Cl2, rt
Cl
O O
S
N
H
N
N
N
90%
Scheme 190
また同様にしてキラルジフェニルジアミン由来のグアニジン触媒も 2 ステップで合成することがで
きた (Scheme 191)。
Ph
Ph
Ph
+
H2N
NH2
Et3N
N
H2N
Ph
O O
HN S
CH2Cl2, rt
N
SO2Cl
65%
Ph
N
N
BF4
Cl
N
N
N
Ph
O O
N S
H
N
Et3N, CH2Cl2, rt
71%
Scheme 191
133
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
6-4 結語
今回，ヘテロアレーンスルホニル基を有するシンコニンおよびシンコニジン由来の新規不斉有機触媒
の合成に成功した (Figure 44)。また，ヘテロアレーンスルホニル基と三級アミンを有するキラルジア
ミン由来及び，グアニジン由来の新規不斉有機触媒の合成にも成功した (Figure 45, 46)。これらの合成
した触媒を用いて，有用な不斉反応の開発へ展開していきたい。
Me
Ar =
Ar
O
N
H
N
Total yield:
CF3
23a: 37%
23b: 8%
23c: 58%
23d:41%
S
O
S
N
23e: 22%
from CN
Ar =
N
H
N
N
Ar
S
O
Total yield:
N
23f: 52%
23g: 5%
25b: 74%
25c: 79%
Me
25a: 25%
25d: 71%
O
N
S
from CD
N
25e: 44%
N
25f: 69%
25g: 72%
Figure 44
S
Ph
Ph
Total yield:
N
H
N
H
N
Ph
S
O
O
N
S
O
O
N
Ph
30a: 36%
30b: 36%
Mes
Mes
N
H
N
Ph
S
O
O
N
Ph
30c: 39%
N
H
N
N
H
N
34: 52%
38: 9%
S
O
O
N
S
O
O
N
Figure 45
134
Ph
Ph
N
H
N
S
O
O
N
32: 37%
第6章
ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
Ph
O O
S
N
H
N
N
N
N
N
N
N
Ph
O O
N S
H
N
45%
46%
Figure 46
135
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
第 7 章 不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
序
マイルドなエナンチオ選択的炭素－炭素結合形成反応は重要視されている。これまでに我々はヘテ
ロアリールスルホニル基を導入したプロリン型不斉有機触媒を用いることにより，イサチン類に対す
るケトン及びアルデヒドのアルドール反応の詳細な検討を行ってきた。インドール骨格を有する天然
物や生理活性物質はこれまでに数多く報告されている。ヒドロキシオキシインドール類の一例として
Donaxaridine，Dioxibrassinine，Welwitindolinone C，3'-Hydroxyglucoisatin，TMC-95A，などが代表的な
ものであるが，この他にも数多くの化合物が単離あるいは isatin 類から合成されている。
また自然界における炭素－炭素結合形成反応の例として，強い塩基を必要としない生体内における
エステルエノラートを経由するポリケチドの合成があげられる163。この生体内におけるポリケチドの
生成はポリケチドシンターゼ (polyketide synthase (PKS)) によるマロン酸ハーフチオエステル
(malonic acid half thioester (MAHT)) の脱炭酸によって成し遂げられている。ポリケチドシンターゼのヒ
スチジン (His) とアスパラギン (Asn) がマロン酸ハーフチオエステルを活性化し，脱炭酸を経ること
でチオエステルエノラートが生成し求電子的にアシル部位に捕捉されることで，最終的にクライゼン
縮合生成物を与える (Figure 47)。このような生体内で起こるエステルエノラート前駆体であるマロン
酸ハーフチオエステル (MAHTs) やマロン酸ハーフオキシエステル (MAHOs) を用いる脱炭酸を経由
する反応は有機合成化学上非常に興味深いものとして注目されている。
Cys
Cys
His
S
His
S
O
O
HN
N
O
Asn
R
H
HN
O
N
H
H
O
R
CO2
Asn
CoA
S
O
N
H
O
CoA
H
O
O
S
N
H
O
R
S
CoA
Figure 47
今回，我々はこれまでに報告例のないイサチン類に対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型ア
ルドール反応を検討することにより，種々の天然物，生理活性物質の有用な合成中間体を合成できる
作業仮説をたて研究を行った (Figure 48)。
163
a) D. O’Hagan, The Polyketide Metabolites; Ellis Horwood:Chichester, 1991.
b) R. J. Heath, R. O. Rock, Nat. Prod.Rep. 2002, 19, 581.
c) M.B. Austin, M. Izumikawa, M. E. Bowman, D. W. Udwary, J. L. Ferrer, B. S. Moore, J. P. J. Noel, Biol.
Chem. 2004, 279, 45162.
136
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
HO
Br HO
R
O
Br
N
NMe
N H
Me
N
H
Br
O
MeO
HO
NMe
OMe
H
O
N
H
Convolutamydines
()-Flustraminol B
CPC-1
Hibiscus moscheutos L
A: R = -CH2COCH3
B: R = -CH2CH2Cl
C: R = -CH3
D: R = -CH=CH2
E: R = -CH2CH2OH
Figure 48
30 年以上前に Kobuke らはマグネシウムアセテートを用いる非酵素触媒的な脱炭酸型クライゼン縮
合反応を初めて検討している (Scheme 192)。ブチルチオエステルの形成にはチオアセテートよりもブ
チルマロン酸ハーフチオエステルから発生する求核種が必要とされている164。しかしながらこの反応
条件はクライゼン自己縮合と比べ物にならないほどのオリゴメリゼーションとポリケチドを進行させ
る。ブチルマロン酸ハーフチオエステルあるいはフェニルチオアセテートの自己縮合は脱炭酸を経由
するカルボアニオン中間体の活性化不足とブチルチオエステルの脱離能の低さから不可能とされてい
る。
O
O
n-BuS
O
OH
imidazole, Mg(OAc)2
+
THF, rt, 87 h
PhS
O
O
n-BuS
60%
Scheme 192
後に，Matile らのグループはチオエステル脱離基と触媒の特性によってこの問題を解決している。基
質として 4-メトキシフェニルマロン酸ハーフチオエステルを用いた時，5-nitro-1H-benzimidazole を触媒
として自己縮合生成物を低収率ながら得ている165 (Scheme 193)。
O2N
N
N (100 mol%)
H
MeO
O
S
Mg(OAc)2 (50 mol%)
O
OH
MeO
THF
O
O
S
Scheme 193
2007年，Thomasらは脱炭酸 Doebner–Knoevenagel 縮合を報告している166。この反応は複雑なポリケ
164
165
166
Y. Kobuke, J. I. Yoshida, Tetrahedron Lett. 1978, 19, 367.
M. Sakai, N. Sordé, S. Matile, Molecules 2001, 6, 845.
F. Berrué, S. Antoniotti, O. P. Thomas, P. Amade, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1743.
137
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
チドをチオエステルの金属触媒による縮合経路を示唆している。検討したアルデヒドのほとんどが位
置，立体選択的に制御されているが，脂肪族アルデヒドの収率が低く改善の余地があると言える
(Scheme 194)。
MeO
O
N
O
N (100 mol%)
H
OH
BnS
O
BnS
R

R

Yb(OTf)2 (10 mol%)
O
R
H
O
THF, rt, 16 h
R = Ph
2-NO2Ph
H
Me
(CH2)4Me
BnS
yield 32-35 %
= 5/95-95/5
Scheme 194
アルドール反応は有機合成化学における炭素－炭素結合形成反応として最も重要な反応の一つであ
る167。2003 年 Shair らは最初の脱炭酸型炭素－炭素結合形成反応の報告例として，マロン酸ハーフチ
オエステルとアルデヒドとの脱炭酸アルドール反応を報告している168 (Scheme 195)。生体内でのポリ
ケチド合成をミミックする生体模倣反応である。触媒に銅錯体と 5-メトキシベンズイミダゾールを用
いて，室温，ドライでない溶媒を用い，開放系で行っているのが特徴的である。電子不足な芳香族ア
ルデヒドの方が電子豊富なものより収率よく目的生成物を与えている。注目すべき点は反応性の低さ
からかマロン酸ハーフオキシエステル(MAHOs)は論文中において議論されていない。また，置換基の
入ったメチルマロン酸ハーフチオエステルでも反応を成功させている (Scheme 196)。
O
O
OH
BnS
Cu(2-Ethylhexanoate)2 (20 mol%)
O
+
H
R
N
O
OMe
OH
R
BnS
(22 mol%)
22-85%
N
H
wet THF, air, 23 °C
Scheme 195
O
BnS
Cu(2-Eth)2 (20 mol%)
O
O
OH
+
OEt
H
OMe
N
(22 mol%)
O
N
H
wet THF, air, 23 °C
O
OH
OEt
BnS
O
82% yield
8:1 syn/anti
Scheme 196
167
168
a) T. D. Machajewski, C. H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352. b) C. Palomo, M. Oiarbide, J. M.
Garcia, Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 65. c) B. Schetter, R. Mahrwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.
G. Lalic, A. D. Aloise, M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2852.
138
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
2004 年 Cozzi らは先述の反応を不斉反応で報告している169 (Scheme 197)。銅触媒に Cu(OAc)2 や
Cu(OTf)2 を用いて塩基も様々に検討しているが，収率，選択性ともに低い。
O
RS
Cu(OTf)2 (20 mol%)
6 (22 mol%)
O
O
+
OH
R1
H
O
R1
RS
THF, rt, 3h
R1 = Ph(CH2)2
cC6H11
4-NO2C6H4
R = Ph
PhCH2
OH
25-58%
18-39% ee
base = NMBI, DBU, DIPEA
Pyridine
Ligand
N
OR2
N
N
N
NR
N
N
R3O
2
O
2R =H
3 R2 = SiMe2But
O
NR3
3
N
H
Ph
OR3
N
N
N
H
5 R3 = Me
6 R3 = CH2Ph
4
1
Scheme 197
また，2005 年，Shair らは 2 価の銅-キラルビスオキサゾリンを用い高エナンチオ選択的に目的物を
得ることに成功している170 (Scheme 198)。さらに，dry 溶媒を用いなくても収率，選択性は低下しない。
本反応においてエナンチオ選択性は 90%以上の高い値を得ており，シン体のジアステレオマーが優先
的に得られている。また，マイルドな反応条件においてアセタール，インドール，アルキン，エステ
ルといった種々の官能基においても検討を行っている。
O
PhS
O
Cu(OTf)2 (10 mol%)
chiral ligand (13 mol%)
O
OH
+
H
R
9:1 PhMe/acetone,
23 °C, Ar, 24h
O
OH
PhS
O
O
R
N
Ph
N
Ph
59-83%
89-96% ee
O
OH
O
PhS
PhS
OH
O
6
O
NMe
83%, 94% ee
syn/anti = 8/1
79%, 94% ee
syn/anti = 7.6/1
Scheme 198
169
170
S. Orlandi, M. Benaglia, F. Cozzi, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1747.
D. Magdziak, G. Lalic, H. M. Lee, K. C. Fortner, A. D. Aloise, M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc. 2005, 7284.
139
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
酵素を触媒とする脱炭酸反応はエノラート錯体を始めに形成し，続くアシルユニットの補足により
クライゼン縮合生成物が最終的に得られることを前述した。しかしながら，有機合成化学においては
二つの反応経路が予想される。MAHT/MAHO における脱炭酸・求核付加機構は始めに脱炭酸が起
こり対応するエノラートが生成する (Scheme 199)。もしくは求核付加・脱炭酸機構では求核付加
が始めに起こり続く脱炭酸を経る経路である (Scheme 200)。
O
O
O
O
E
R1S
R1S
OH
E
R1S
R2
R2
R2
E = electrophile
CO2
Scheme 199
O
O
R1S
O
E
OH
O
R1S
O
R2 E
R2
E
R1S
O
R2
CO2
Scheme 200
また，2007年，Shairらは2005年に報告したキラルルイス酸を用いる脱炭酸型アルドール反応につい
ての反応機構の考察を同位体ラべリングによって行っている。彼らの解析によれば始めにマロン酸ハ
ーフチオエステルの酸素原子に対してキラルルイス酸が配位し，続いてアルデヒドへの付加が起こっ
た後に脱炭酸が進行する機構を提唱している。過剰に用いているキラルリガンドが塩基として働き，
マロン酸ハーフチオエステルから脱プロトンにより銅錯体を形成する。この二座配位の錯体構造が脱
プロトン化を優先させて起こし，脱炭酸を先に起こらなくさせており，脱プロトン化した錯体に対し
次に求核付加が行われる (Scheme 201)。
S
H
B:
S
O
L
Cu
L
O
O
L
Cu
L
O
B
O
O
Scheme 201
炭素－炭素結合形成，炭素－ヘテロ結合形成反応の最も一般的な方法の一つとして，電子不足アル
ケンに対する求核的共役付加反応があげられる171。
2010 年，Shibasaki らのグループはヘテロバイメタリックな Ni/La–salan complex を触媒とするマロン
171
M. P. Sibi, S. Manyem, Tetrahedron 2000, 56, 8033.
140
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
酸ハーフチオエステルの脱炭酸型マイケル反応を報告している172 (Scheme 202)。芳香族ニトロオレフ
ィンに対して高いエナンチオ選択性を得ているが，脂肪族ニトロオレフィンに対しては中程度の収率，
エナンチオ選択性となっている。この反応を鍵反応として抗うつ薬としてしられる生理活性物質
(S)-rolipram を二段階で合成している (Scheme 203)。
O
Ph2P
N
S
OH
O
R
O
2.0 eq.
NO2
6
N
1
Bn
O
PPh2
2
Ni/La/(S,S)-1/2 = 1:1:1:2
Catalyst (10 mol%)
Bn
NO2
O
THF, rt
R = Ph
4-ClC6H4
4-BrC6H4
3-BrC6H4
4-OMeC6H4
4-MeC6H4
S
Ph
40-99%
66-94% ee
2-furyl
2-thienyl
3-thienyl
PhCH2CH2
iBu
cyclo-hex
Scheme 202
OMe
O
O
catalyst (10 mol%)
O
NO2
THF, RT, 48 h
MeO
Zn, (CH3)3SiCl
O
BnS
NO2
HN
O
EtOH, RT, 20 min
80% yield
93% ee
OMe
(S)-rolipram
83% yield
Scheme 203
有機合成において直接的な単純エステルとアミドの不斉付加反応は解決すべき課題が残っている分
野であると言える。その反応を困難にしているのはカルボニル化合物のα位のpKa値の高さにある173。
生体内反応においては強い塩基を必要としないが，自然界においては比較的弱い塩基によって脱炭酸
反応を経由している。
2003年，Scottらはマロン酸ハーフオキシエステルの自己縮合反応を有機塩基を用いることにより反
応 を プ ロ モ ー ト す る 事 を 報 告 し て い る 174 。 著 者 ら は 過 剰 量 の O-(N-succinimidyl)-N,N,N,Ntetramethyluronium tetrafluoroborate
(TSTU)とN,N-diisopropylethylamineをN,N-dimethylformamideによっ
て良好な収率で自己縮合生成物が得られることを見出している (Scheme 204)。
172
173
174
M. Furutachi, S. Mouri, S. Matsunaga, M. Shibasaki, Chem. Asian J. 2010, 5, 2351.
a) F. G. Bordwell, H. E. Fried, J. Org. Chem. 1981, 46, 4327. b) F. G. Bordwell, H. E. Fried, J. Org. Chem.
1991, 56, 4218.
Y. Ryu, A. I. Scott, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7499.
141
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
O
O
O
O
NMe2
F
F B F
F
NMe2
O
O
O
O
1.2 eq.
RO
OH
RO
DIPEA, DMF
rt, 1 h
OR
70-96%
Scheme 204
2003年，Listらはマロン酸ハーフオキシエステルのDoehner–Knoevenagel 反応を報告している175。
4-(dimethylamino)pyridine を 触 媒 と し て 用 い N,N-dimethylformamide(DMF) 中 で 反 応 を 行 っ て い る
(Scheme 205)。脂肪族及び芳香族の両方とも位置，立体選択的に制御している。このマイルドな反応条
件ではα,β不飽和カルボニルの合成に有用であると言える。
O
O
EtO
O
DMAP (10 mol%)
OH
EtO
RCHO
OH
R
DMF, 10-25 °C
5-48 h
R = Bu, hex, phenethyl
i-Pr, Cy, t-Bu
Ph, 1-napthyl
2-furyl, 4-MeOPh
90-99% yield
E/Z = 95/5-99/1
Scheme 205
Fagnouらのグループはマロン酸ハーフオキシエステル及びマロン酸ハーフチオエステルを室温下，
トリエチルアミン存在下でエチルピルベートに対する反応を報告している176。マロン酸ハーフチオエ
ステルを用いた時，触媒量のトリエチルアミンでも脱炭酸アルドール反応が進行し，収率は低下しな
かった。この知見により有機触媒的なエナンチオ選択的脱炭酸型アルドール反応の可能性を示唆して
いる (Scheme 206)。
O
PhX
O
O
O
OH
O
Et3N (y mol%)
PhX
Et
OH
CO2Et
THF
O
X = S, y = 100 mol%, 4 h, 70%
X = S, y = 10 mol%, 12 h, 86%
X = O, y = 100 mol%, 12 h, 82%
Scheme 206
175
B. List, A. Doehring, M. Fonseca, K. Wobser, H. Thienen, R. Torres, P. Galilea, Adv. Synth. Catal. 2005, 347,
1558.
176
N. Blaquiere, D. G. Shore, S. Rousseaux, K. Fagnou, J. Org. Chem. 2009, 74, 6190.
142
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
DOSY (Diffusion Ordered SpectroscopY) NMRを用いることにより求核付加の中間体を観測すること
ができる。求核付加段階は可逆的な反応であり脱炭酸は付加逆反応であることが示唆される (Figure
49)。反応をNMRで追うことにより結合形成と結合壊裂段階を決定することができる。この実験により
トリエチルアミンを用いる反応では脱炭酸より先に求核付加がおこると提唱している。
O
O
OH
PhX
CO2Et
O
PhS
OH
Et3N
Et3NH
O
O
OH
PhX
O
PhS
CO2Et
d e
an sibl
t
s r
fa eve
r
O
Et3NH
O
CO2
OEt
O
OH
PhX
CO2Et
O
O
O
Figure 49
2007年，Wennemersらは，ポリケチド合成におけるマロン酸ハーフチオエステルの活性化を模倣する
ことにより，有機触媒として様々なキナアルカロイド由来のウレア触媒を用い，ニトロオレフィンへ
のマロン酸チオハーフエステルのエナンチオ選択的1,4-付加反応を報告している177 (Scheme 207)。ポリ
ケチド合成におけるマロン酸ハーフチオエステルの活性化は，ヒスチジンやアスパラギンの二機能性
の塩基の補助により行い シンコナアルカロイド‐チオウレア誘導体が本反応を活性化してい る
(Scheme 208)。
S
MeO
OH
O
O
+ Ph
NO2
S
Catalyst (20 mol%)
THF, 4 °C or 25 °C
MeO
NO2
O
13-87%
24-88% ee
Scheme 207
177
J. Lubkoll, H. Wennemers, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6841.
143
Ph
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
CF3
CF3
O
N
HN
O
N
N
H
CF3
HN
N
H
CF3
MeO
O
N
H
N
N
CF3
Cl
Cl
O
N H
HN
N
H
N H
HN
CF3
MeO
N
N
R2
R
N
H
O
H
O
R
N
O
H
R1
O
S
O
MeO
R = Ph, c-hex
N
N
Scheme 208
2007 年，Ricci らは初の有機触媒によるマロン酸ハーフチオエステルのイミンに対する脱炭酸型マン
ニッヒ反応を報告している178 (Scheme 209)。キナアルカロイド由来の触媒-ICD を用いて，トシルイ
ミンとの反応を行い，最高 79% ee で目的の光学活性－アミノチオエステルを与えている。触媒量が
多く，反応時間が長いが，さまざまな置換基を持ったトシルイミンでも中程度の選択性を得ている。
O
O
R1S
N
OH
R1 = p-OMeC6H4
p-ClC6H4
Ts
O
HN
Ts
N
catalyst (20 mol%)
+
R2
R2
R1S
THF, 0 °C, 3 days
O
41-84%
21-79% ee
R2 = C6H5, p-OMeC6H4
1-Naphthyl, C6H5CH2CH2
o-BrC6H4, c-C6H11
OH
N
Scheme 209
さらに，2008年，Barbasらは，トリフルオロエチルチオエステルの脱プロトン化による初の触媒的不
斉反応を報告している179 (Scheme 210)。様々な置換基を有する-不飽和アルデヒドだけでなく，ト
リフルオロエチルチオエステルを検討している。
O
F3C
R2
O
+
S
2
R
CHO
catalyst (10 mol%)
R1
R1 = 4-ClC6H4, 2-ClC6H4
4-CF3C6H4, 4-NO2C6H4
Ph, 4-MeOC6H4
1-Naphthyl, 2-Thienyl
PhCH=CH
PhCO2H (10 mol%)
MeOH (0.5 M), rt
F3C
CHO
S
R1
45-88%
33-98% ee
R2 = Ph
2-MeOC6H4
Me
Ar Ar
N
H
OTMS
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
Scheme 210
178
179
A. Ricci, D. Pettersen, L. Bernardi, F. Fini, M. Fochi, P. H. Herrera, V. Sgarzani, V. Adv. Synth. Catal. 2007,
349, 1037.
N. Utsumi, S. Kitagaki, C. F. Barbas III, Org. Lett. 2008, 10, 3409.
144
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
2008 年，Coltart らはスルホニルイミンに対するチオエステルのマンニッヒ型付加反応を報告してい
る (Scheme 211)。この反応ではチオエステルのエノール化促進にルイス酸として臭化マグネシウムの
ジエチルエーテルを用いている。
O
N
SO2Ph
MgBr2·OEt2
i-Pr2NEt
+
PhS
R1
CH2Cl2, rt
O
HN
Ts
R1
PhS
54-74% yield
R1 = C6H5, 2-MeC6H4
p-OMeC6H4, 1-Naphthyl
(E)-CHCHPh
Scheme 211
また Barbas らは，脱炭酸反応を経由しないエノラートの生成法として DBU を触媒として用いる，
ジアステレオ選択的トリフルオロエチルエステルの Mannich 型反応を報告し，シン体を選択的に得る
ことに成功している180 (Scheme 212)。
Boc
O
O
F3C
S
N
+
S
F3C
Boc
HN
Ph
DBU (0.1 eq)
Toluene (0.5 M)
Ph
OMe
up to 94%
dr up to 19:1
OMe
Scheme 212
2009 年，Shibasaki らによってキラル銅触媒を用いるイミンへの 2-フェニルプロピオニトリルのマン
ニッヒ型付加反応により四級不斉炭素構築を報告している181 (Scheme 213)。最後に脱保護を行うこと
により-アミノ酸誘導体の合成も行っている。
NP(O)Ph2
R1
H
+
HO2C
CuOAc-(R)-DTBMSEGPHOS (5 mol%)
CN
R2
R3
THF, 0 °C, 12 h
R1
50 % H2SO4
NH2
R2 R3
51-96 % yield
1: 1.6-9.1dr
70-95% ee
2.5 eq.
Ph
NP(O)Ph2
CN
Ph
120 °C, 1.5 h
Me
NP(O)Ph2
CN
CONH
Ph
Ph
Me
70%
Scheme 213
180
181
D. A. Alonso, S. Kitagaki, N. Utsumi, C. F. Barbas III, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4588.
L. Yin, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9610.
145
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
2010 年，Coltart らによってスルホニルイミンに対するチオエステルのキナアルカロイド由来のチオ
ウレアを用いることにより不斉マンニッヒ型付加反応を報告している182 (Scheme 214)。
O
N
HN
N
H
N
N
SO2Ph
O
+
R
catalyst
1
RS
Ph
toluene, 24 h
PhO2S
NH
O
SR1
R
Ph
R = Ph, franyl
R1 = Et
4-ClC6H4
CH2CF3
4-OMeC6H4
2-MeC6H4
PhO2S
NH O
+
R
SR1
Ph
41-95 % yield
syn:anti = 83:17-98:2
56-76% ee
Scheme 214
以上のようにアルデヒド，イミン，二トロオレフィンに対する脱炭酸型の反応はいくつか報告され
ているもののイサチンのようなケトン類に対する付加反応はこれまでに報告されていない。したがっ
て，当研究室で行ってきたイサチン類に対するアルドール反応の展開と天然物，生理活性物質の重要
な合成手法の確立を目指してイサチンに対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型アルドール反
応の研究に着手した。
182
M. C. Kohler, J. M. Yost, Michelle R. Garnsey, D. M. Coltart, Org. Lett. 2010, 12, 3376.
146
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
7-1 不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
はじめに保護基，置換基の無いイサチンを求電子剤として用い，マロン酸ハーフチオエステルを 1.1
当量，触媒 10mol%を用いて触媒検討を行った結果を以下に示す (Scheme 215, Table 31)。
O
O
O
O
HO
N
H
4a
SPh
SPh
HO
catalyst
(10 mol%)

CH2Cl2 (0.5 ml)
rt, 24 h
O
O
N
H
54a
55a
Scheme 215
Table 31
Entry
Catalyst
Solvent
Tem . C)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
1
DNBE
rt
24
81
4
S
2
3e
DNBE
rt
48
65
0
-
3
quinine
CH2Cl2
rt
24
95
4
S
4
β-ICD
DNBE
rt
24
96
2
R
5
39a
DNBE
rt
24
76
2
S
6
39b
DNBE
rt
24
81
5
R
7
40a
DNBE
rt
24
67
5
S
8
40b
DNBE
rt
24
71
6
S
9
40c
DNBE
rt to 50
48
60
3
S
10
40d
DNBE
rt to 50
24
88
8
S
11
41
CH2Cl2
rt
48
65
0
-
12
42
DNBE
24
24
86
23
R
13
43a
DNBE
rt to 50
48
18
3
R
14
43b
DNBE
rt to 50
48
16
2
R
15
44
CH2Cl2
rt
24
81
22
S
16
45a
CH2Cl2
rt
24
75
14
S
17
45b
CH2Cl2
rt
24
99
38
S
18
45c
CH2Cl2
rt
24
78
3
S
19
45d
DNBE
40
96
45
50
S
147
第7章
a)
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
20
46a
CH2Cl2
rt
24
73
22
S
21
46b
CH2Cl2
rt
24
68
0
-
22
47
DNBE
40
36
87
54
S
23
48
Toluene
rt
68
35
1
-
24
49
Toluene
rt
72
23
59
S
25
50a
Toluene
rt
36
91
26
S
26
50b
Toluene
rt
36
88
18
S
27
51a
CH2Cl2
rt
24
46
0
-
28
51b
CH2Cl2
rt
24
98
2
S
29
52
Toluene
rt
60
38
26
R
30
53
Toluene
rt
50
46
11
R
Ee was determined by the HPLC analysis.
DNBE = din-buthyl ether
N
O
OH
N
H
N
H
O O O
S
S
N
H
N
OH
H
O
MeO
N
HO
N
1
3e
-ICD
quinine
N
N
H
N S
O O
MeO
N
H
N S
O O
N
MeO
from quinine
from quinine
N
N
39a
39b
S
N
S
N
O
N
H
N
H
O
N
H
N
H
N
HO
NH2
t-Bu
40a
40b
148
t-Bu
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
CF3
S
S
N
N
H
O
N
N
H
CF3
O
N
H
40c
N
H
N
40d
CF3
CF3
H
N
F3C
S
N
H
N
S
F3C
F3C
S
CF3
N
H
N
H
Ph
42
N
N
H
N
H
N
Ph
NTs
O
N
H
N
H
N
O
O O
S
N
H
N
H
N
O2N
45c
CF3
O
O
N
H
N
H
O
O O
N
S
N
H
N
Ph(H2C)3 (CH2)3Ph
46a
O
N
H
N
H
F3C
HN
O
O
N
H
N
H
N
H
N
Ph(H2C)3 (CH2)3Ph
F3C
O
O
N
H
N
H
O
S
N
H
N
H
49
149
N
N
47
CF3
N
F3C
O
O
NH
N
H
Ts
48
N
CF3
O
CF3
O
N
H
45d
46b
CF3
N
H
NO2
O
N
45b
O
45a
44
O
O
from quinine
N
43b
F3C
F3C
CF3
O
O
CF3
Ph
HN
H
N
MeO
Ph
NH
43a
CF3
S
F3C
N
N
CF3
F3C
N
H
N
41 from chinconine
F3C
N
H
50a
N
第7章
CF3
F3C
O
NH
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
O
CF3
N
H
N
Ph(H2C)3
(CH2)3Ph
F3C
50b
O
O
N
H
N
H
O
O O
N
S
N
H
O
N
H
NH2
51a
NH2
51b
CF3
O
O
Ph
F3C
N
H
N
H
Ph
NH2
52
H2N
HN
Ts
53
はじめにアルドール反応に用いた二級アミンであるプロリン，プロリンアミドで反応を行ったとこ
ろ，いずれも反応は良好に進行したがエナンチオ選択性は低かった (entry 1,2)。次にシンコナアルカロ
イドであるキニン，その誘導体の β-ICD で反応を検討したところ効率よく反応は進行したがエナンチ
オ選択性は低かった (entry 3,4)。次に当研究で開発したヘテロアレーンスルホニル基を有するシンコナ
アルカロイド触媒 39a,b を用いて反応を行ったところ，反応は進行したもののエナンチオ選択性の向上
は見られなかった (entry 5,6)。次に市販のチオウレア触媒 40a-d を用いて反応を検討したところいずれ
の触媒も反応は進行したがエナンチオ選択性は低かった (entry 7-10)。次にシンコニン由来のチオウレ
ア 41 を触媒として用いたがエナンチオ選択性は発現せず，シクロヘキサンジアミンのチオウレア 42
では 23%のエナンチオ選択性が得られた (entry 11,12)。次に，開発したイミダゾリン由来のチオウレア
43a,b を触媒として用いたが，収率，エナンチオ選択性ともに低かった (entry 13,14)。これまでの触媒
検討によりチオウレアタイプの触媒でエナンチオ選択性が発現していることからスクエラミドタイプ
の触媒にも注目し，触媒検討を行った。始めにキニン由来のスクエラミド触媒 44 を合成し，反応に用
いたところ，良好な収率，22%のエナンチオ選択性で目的とする脱炭酸付加体が得られた (entry 15)。
次にシクロヘキシルジアミン由来のスクエラミド触媒 45a,b を合成し，反応に用いたところエナンチオ
選択性は 14%及び 38%であった (entry 16,17)。次にピリジルスルホニル基を有するスクエラミド触媒
45c を合成し，反応に用いたところエナンチオ選択性は低かった(entry 18)。電子吸引性の置換基がある
とエナンチオ選択性の向上が見られたことから，3,5-ビスニトロフェニル基を有するスクエラミド触媒
45d を合成し，反応に用いたところ反応性は低下したもののエナンチオ選択性は 50%まで向上した
(entry 19)。次に N-ジプロピオフェニルシクロヘキシルジアミン由来のスクエラミド触媒 46a,b を合成
し，反応に用いたところエナンチオ選択性は 22%ee と低下した (entry 20,21)。次に N-ジメチルシクロ
ヘキシルジアミン由来のスクエラミド触媒 47 を用いたところ，エナンチオ選択性は 54%まで向上した
(entry 22)。次に，N-トシルジフェニルジアミン由来のスクエラミド触媒 48 を合成し，反応に用いたと
ころエナンチオ選択性は発現しなかった (entry 23)。次に，N-シクロヘキシルシクロヘキシルジアミン
由来のスクエラミド触媒に，ローソン試薬にてスクエラミド骨格のカルボニル酸素の一方を硫黄原子
に置換した反応に用いたところ，収率は低いもののエナンチオ選択性は 59%まで向上した (entry 24)。
次に N-ジメチルシクロヘキシルジアミン及び，N-ジプロピオフェニルシクロヘキシルジアミン由来の
150
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
スクエラミド触媒 50a,b を用いたところ，良好な収率で目的とする化合物は得られたがエナンチオ選択
性は低下した (entry 25,26)。次に，シクロヘキシルジアミン由来及び，ピリジルスルホニル基を有する
シクロヘキシルジアミン由来，ジフェニルジアミン由来のスクエラミド触媒，トシル基を有する一級
アミンを合成し，反応に用いたところエナンチオ選択性は低下した (entry 27-30)。
以上の結果より収率，エナンチオ選択性を考慮してスクエラミドタイプの触媒で詳細な検討を行う
こととした。
スクエラミド触媒は，2008 年，Rawal らによって開発された新規の有機触媒であり，チオウレアと
類似の活性化を行うことができ，簡便に合成できる触媒として注目された183。チオウレアよりも炭素
原子一つ分長くなり，計算による N,N’-ジメチルチオウレアと N,N’-ジメチルスクエラミドの NH の距
離ではおよそ 0.6Åの開きがある。また，合成されたスクエラミド触媒の X 線結晶構造解析からも実際
の酸性水素原子間の距離がわかる (Figure 50)。
O
O
2.85 Å
S
N
H
N
N
H
N
H
2.13 Å
N
H
MeO
2.72 Å
H
N
H
N
O
O
CF3
N
F3C
Figure 50
彼らはスクエラミド触媒を用いた反応として，ニトロオレフィンに対するジケトンの共役付加にお
いて良好な収率，エナンチオ選択性で目的とする付加体を得ている (Scheme 216)。
O
R1
O
O
R3
+
R2
1,2
R = Ph, franyl
MeO, EtO, tBuO
cyclopentyl
NO2
R4
catalyst (0.5 mol%)
CH2Cl2, rt
N
MeO
N
H
N
H
N
O
O
CF3
F3C
Scheme 216
183
O
R3
NO2
R
65-99 % yield
92-98% ee
R4 = Ph, 4-MePh, 4-MeOPh
2-BrPh, 3-BrPh, 4-BrPh
2-FPh, 2,4-diClPh
2-NO2Ph, Furyl
R3 = Me, Et, MOM, Ph
R1
R2
J. P. Malerich, K. Hagihara, V. H. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416.
151
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
2009 年，Rawal らのグループはシクロヘキシルジアミン由来のスクエラミド触媒を用いてニトロオ
レフィンに対するジフェニルホスファイトの共役付加を報告している184 (Scheme 217)。
O
H
O
P(OPh)2
+
catalyst (10 mol%)
NO2
R
R
CH2Cl2, 0 °C
R = Ph, 4-MePh, 2,4,6-triMePh, 2-MeOPh
4-MeOPh, 2-BrPh, 3-BrPh, 4-BrPh
2-FPh, 2,4-diClPh, 4-OH,3-MeOPh
1-Naphthyl, 2-Naphthyl , 2-NO2Ph
2-Furyl, 2-Thienyl, 2-indolyl
F3C
P(OPh)2
NO2
79-99 % yield
97-99% ee
O
O
N
H
N
H
N
Scheme 217
2010 年，Rawal らのグループはシクロヘキシルジアミン由来のスクエラミド触媒を用いて 1,3-ジカ
ルボニルグループに対するアミノ化を報告している185 (Scheme 218)。
O
EWG
+
BuO2tC
N
N
CO2tBu
O
catalyst (0.1-2 mol%)
EWG
N CO2tBu
HN
CO2tBu
toluene
83-99 % yield
88-98% ee
O
O
O
OMe
O
O
O
R = Me
Et
iPr
OR
tBu
Ph
O
Me
O
O
O
OMe
O
O
OMe
O
O
Me
O
O
OR
F3C
O
O
N
H
N
H
N
CN
O
R = Me, Et
Scheme 218
184
Y. Zhu, J. P. Malerich, V. H. Rawal, Angew. Chem. 2010, 122, 157–160; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49,
153.
185
H. Konishi, T. Y. Lam, J. P. Malerich, V. H. Rawal, Org. Lett. 2010, 12, 2028.
152
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
また近年では Jones や Jørgensen らのグループによってスクエラミドの総説も報告されている186。
以下にスクエラミド触媒の合成ルートを示す (Scheme 219)。市販されている 3,4-ジヒドロキシシク
ロブテン 1,2-ジオンにイソプロピルアルコール中，硫酸を触媒量加えて還流を行うことによりジイソプ
ロピルエーテル体を得た。次にメタノール中で還流を行うことによりジメトキシ体を得た。
O
O
O
O
O
O
H2SO4 (1 drop)
HO
OH
O
iPrOH (20 ml)
reflux, 72h
O
MeOH (20 ml)
reflux, 72h
MeO
OMe
73% yield
64% yield
Scheme 219
次にジメトキシ体に対して 3,5-ビストリフルオロメチルベンゼンアミンをメタノール中で撹拌する
ことにより目的とする化合物を以下の収率で得た (Scheme 220)。
O
F3C
O
CF3
CF3
O
O
N
H
OMe
MeOH (1.5 ml), rt
MeO
OMe
F3C
NH2
68% yield
Scheme 220
得られた化合物に対して(1R,2R)-2-ピペリジンシクロヘキサンアミンを塩化メチレン中で反応させ
ることによりスクエラミド触媒を得た (Scheme 221)。
CF3
CF3
O
F3C
N
H
O
OMe
N
CH2Cl2
48 h
NH2
F3C
O
O
N
H
N
H
N
45b, 31% yield
Scheme 221
その他のマロン酸ハーフチオエステル類の合成は実験項に示す。
186
a) R. I. Storer, C. Aciro, L. H. Jones, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330. b) J. Alem, A. Parra, H. Jiang, K. A.
Jørgensen, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890.
153
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
触媒に 3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基を有する N-シクロヘキシルシクロヘキシルジアミン
由来のスクエラミド触媒を用いて溶媒検討を行った (Scheme 222, Table 32)。
CF3
O
O
catalyst (10 mol%)
O
O
N
H
HO
SPh
4a
SPh
HO
O
O
solvent (0.5 ml), rt
F3C
N
H
55a
54a
O
O
N
H
N
H
N
45b
Scheme 222
Table 32
Entry
Solvent
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
CH2Cl2
24
99
38
2
toluene
18
76
59
3
THF
3
98
18
4
Et2O
3
99
35
5
CH3CN
18
95
34
6
DMF
18
90
2
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
EVE = ethyl vinyl ether
塩化メチレンを溶媒として検討を行ったところ良好な収率，38%のエナンチオ選択性で目的とする脱
炭酸付加体を得た (entry 1)。次にトルエンを用いて反応を行ったところ 76%収率，59% ee とエナンチ
オ選択性は向上した (entry 2)。テトラヒドロフラン，ジエチルエーテルを用いて反応を検討したとこ
ろ，速やかに反応は進行し，収率は良好なもののエナンチオ選択性は低かった (entry 3,4)。次にアセト
ニトリルを用いて反応を検討したがエナンチオ選択性の向上は見られず，ジメチルホルムアミドでは
エナンチオ選択性はほとんど発現しなかった (entry 5,6)。
154
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
次に，トルエンを用いた時のエナンチオ選択性が良好だったことから，ベンゼン系の溶媒を検討し
た (Scheme 223, Table 33)。
CF3
O
SPh
HO
O
catalyst (10 mol%)
O
O
HO
N
H
SPh
O
O
solvent (0.5 ml)
rt, time
F3C
N
H
O
O
N
H
N
H
N
45b
4a
54a
55a
Scheme 223
Table 33
Entry
Solvent (vol%)
Temp. (°C)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
toluene
rt
18
76
59
2
toluene
0
24
nr
-
3
toluene
-10
24
nr
-
4
toluene
40
12
96
53
0
12
86
40
toluene/THF
5
(4/1)
6
o-xylene
rt
24
93
54
7
m-xylene
rt
24
96
62
8
p-xylene
rt
48
62
52
9
cumene
rt
48
36
52
10
chlorobenzene
rt
24
98
55
11
benzene
rt
24
91
58
rt
36
92
55
trifluoromethyl
12
benzene
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
始めにトルエンを溶媒として用いて温度を 0 °C，-10 °C に下げて反応を検討したが，反応はほとん
ど進行しなかった (entry 2)。次に 40 °C に温度を上げて反応を検討したがエナンチオ選択性は低下し，
テトラヒドロフランとの混合溶媒にて検討を行ったところ収率は向上したがエナンチオ選択性は低下
した (entry 3-5)。次にキシレンを溶媒として用いたところメタキシレンで 62％のエナンチオ選択性で
目的とする化合物が得られた (entry 6-8)。クメンを溶媒として用いた場合は，収率が低下し，エナンチ
オ選択性は同程度の結果を与えた (entry 9)。クロロベンゼン，ベンゼン，トリフルオロメチルトルエ
ンを溶媒として用いたところ，いずれも良好な収率で得られたがエナンチオ選択性はトルエンと同程
度であった (entry 10-12)。
155
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
次にトルエン，ジノルマルブチルエーテルを溶媒として添加物の検討を行った (Scheme 224, Table
34)。
CF3
O
O
catalyst (10 mol%)
additive (x eq.)
O
O
N
H
4a
HO
SPh
SPh
HO
O
O
solvent (1.0 ml)
rt, time
F3C
N
H
54a
O
O
N
H
N
H
N
45b
55a
Scheme 224
Table 34
Entry
Solvent
Additive
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
toluene
-
18
76
59
2
toluene
MS 4A (20 mg)
24
88
28
3
toluene
TFA (10 mol%)
24+24 (40 °C)
85
41
4
toluene
K2CO3 (10 mol%)
5
77
10
5
toluene
H2O (5.0 eq.)
24
96
58
6
toluene
H2O (10 eq.)
36
93
58
7
toluene
H2O (50 eq.)
36
87
59
8
toluene
H2O (100 eq.)
36
90
59
9
DNBE
TFA (10 mol%)
24+24 (40 °C)
76
39
10
DNBE
K2CO3 (10 mol%)
48
81
20
11
DNBE
H2O (5.0 eq.)
48
65
35
12
toluene
AcOH (10 mol%)
36
96
56
13
toluene
PhCO2H (10 mol%)
36
91
55
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
TFA = trifluoroacetic acid
DNBE = din-buthyl ether
始めに添加物として脱水効果があるとされる MS 4Å を用いて反応を検討したところ，収率は向上し
たもののエナンチオ選択性は大幅に低下した (entry 2)。次に二級アミン触媒の添加剤として良好だっ
たトリフルオロ酢酸を添加剤として加えて反応を行ったところ，反応性は若干低下し，エナンチオ選
択性も低下した (entry 3)。塩基である炭酸カリウムを添加したところエナンチオ選択性は低下した。
これは塩基によるラセミ体を与える反応が促進されたためであると思われる (entry 4)。次に水の添加
を 5.0 eq.，10 eq.，50 eq.，100 eq.と行ったところ，収率，エナンチオ選択性に大きな変化は見られなか
った (entry 5-8)。次に，溶媒をジノルマルブチルエーテルに変えてトリフルオロ酢酸，炭酸カリウム，
156
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
水の添加を同じように行ったが，いずれも中程度の収率で得られ，エナンチオ選択性は低下した (entry
9-11)。最後にトルエン溶媒中でトリフルオロ酢酸よりも酸性度の低い酢酸や安息香酸を用いて反応を
検討したがエナンチオ選択性の向上には至らなかった (entry 12,13)。
次にトルエン溶媒中，触媒を 10 mol%用いてイサチンの保護基の検討を行った (Scheme 225, Table
35)。
CF3
O
SPh
HO
O
catalyst (10 mol%)
O
O
HO
N
R
4b,c,e,f
SPh
O
F3C
O
toluene (0.5 ml)
rt, time
N
R
54a
O
O
N
H
N
H
N
45b
55b,c,e,f
Scheme 225
Table 35
Entry
R
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
H
18
76
59
2
Me
24
92
25
3
Bn
24
88
28
4
Bz
24
cp
-
5
Ph2CH
24
81
33
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
Bn = benzyl
Bz = benzoyl
N-メチル基保護したイサチンで反応を検討したところ良好な収率で反応は進行したもののエナンチ
オ選択性は 25%と低かった (entry 2)。次に N-ベンジル基保護したイサチンで反応を検討したところ良
好な収率で反応は進行したもののエナンチオ選択性は 28%と低かった (entry 3)。次に N-ベンゾイル基
保護したイサチンで反応を検討したところ良好な収率で反応はほとんど進行せず原料が分解した
(entry 4)。次にさらに嵩高い N-ジフェニルメチル基保護したイサチンで反応を検討したところ良好な収
率で反応は進行したもののエナンチオ選択性は 33%と低かった (entry 5)。以上の結果より，イサチン
の窒素上の水素原子はエナンチオ選択性の発現において重要な役割を果たしていることがわかった。
157
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
次にマロン酸ハーフチオエステルの検討を行った (Scheme 226, Table 36)。
O
O
catalyst (10 mol%)
O
O
N
H
4a
HO
SR
O
O
N
H
N
H
O
O
toluene (0.5 ml), rt
54a-k
CF3
SR
HO
N
H
F3C
N
45b
56a-k
Scheme 226
Table 36
Entry
R
54
56
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
H
54a
56a
18
76
59
2
o-MeOPh
54b
56b
40
77
46
3
p-ClPh
54c
56c
30
93
63
4
p-t-BuPh
54d
56d
30
91
50
5
p-OHPh
54e
56e
48
dc
-
6
2-naphthyl
54f
56f
30
86
58
7
Bn
54g
56g
48
cp
-
8
t-Bu
54h
56h
72
31
74
9
cyclohexyl
54i
56i
36
71
57
10
CH2CF3
54j
56j
24
95
57
11
2,4,6-trimethylPh
54k
56k
36
86
42
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
cp = complex product
オルトメトキシフェニル基を有するマロン酸ハーフチオエステルにて反応を検討したところ，同程
度の収率で反応は進行したが，46%のエナンチオ選択性だった (entry 2)。次にパラクロロフェニル基を
有するもので反応を検討したところ良好な収率で，エナンチオ選択性は若干向上し 63%だった (entry
3)。パラターシャリーブチルフェニル基では収率は良好なもののエナンチオ選択性は 50%ほどだった
(entry 4)。パラヒドロキシフェニル基では反応が全く進行せず，ヒドロキシル基が反応を阻害している
可能性がある (entry 5)。2-ナフチル基で検討を行ったところ Ph 基と同程度の収率，エナンチオ選択性
だった (entry 6)。ベンジル基を有するものでは分解が見られ目的とする化合物は得られなかった
(entry 7)。ターシャリーブチル基では反応性は低下するものの，74%のエナンチオ選択性と比較的高い
結果を示した (entry 8)。同様にアルキル鎖であるシクロヘキシル基，トリフルオロエチル基，嵩高い
2,4,6-トリメチルフェニル基を用いて検討を行ったがいずれも Ph 基を上回る結果は得られなかった
(entry 9-11)。
158
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
次にイサチンの芳香族部分の置換基の検討を行った (Scheme 227, Table 37)。
CF3
O
HO
O
O
catalyst (10 mol%)
O
R
N
H
4 or 10
SPh
HO
SPh
O
O
R
toluene (0.5 ml)
time
F3C
N
H
54a
O
O
N
H
N
H
N
45b
55 or 57
Scheme 227
Table 37
Entry
R
4 or 10
55 or 57
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
H
4a
55a
18
76
59
2
5-MeO
10j
57j
48
89
51
3
4-Br
10f
57f
48
68
75
4
4-Cl
10h
57h
48
85
73
5
4-I
10i
57i
48
60
77
6
6-Br
10g
57g
48
76
63
7
4,6-DiF
10b
57b
48
91
71
8
4,6-DiCl
10c
57c
48
78
79
9
4,6-DiBr
10a
57a
36
91
86
10
4,6-DiI
10d
57d
48
71
71
11 b)
4,6-DiMe
10e
57e
60
25
75
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) At 40 °C
5-メトキシ基を有するイサチンでは 89%収率，51%のエナンチオ選択性で目的物が得られた (entry 2)。
4-ブロモ，4-クロロ，4-ヨード基を有するイサチンではエナンチオ選択性は 73-77%と比較的高かった
(entry 3-5)。6-ブロモ基では 4 位に置換基のあるイサチンより 10%程度エナンチオ選択性は低下した
(entry 6)。4,6-ジフルオロ，4,6-ジクロロ，4,6-ジブロモ，4,6-ジヨード基を有するイサチン類で反応を検
討したところいずれも良好な収率で反応は進行し，エナンチオ選択性も 71-86% ee と比較的高い結果を
与えた (entry 7-10)。特に 4,6-ジブロモ基を有するイサチンでは 86% ee とこれまででもっとも高い値を
示した。4,6-ジメチル基を有するイサチンで反応を検討したところ，溶解性が悪いためか収率は低かっ
た (entry 1)。
159
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
4,6-ジブロモイサチンを用いたときに最も高いエナンチオ選択性が得られたことから，さらなるエナ
ンチオ選択性の向上を目指してマロン酸ハーフチオエステルの検討を行った (Scheme 228, Table 38)。
CF3
Br
O
O
catalyst (10 mol%)
O
O
N
H
Br
10a
SR
Br HO
HO
SR
toluene (1.0 ml), rt
O
O
Br
54
F3C
N
H
O
O
N
H
N
H
N
45b
58
Scheme 228
Table 38
Entry
R
54
58
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
Ph
54a
57a
48
96
86
2
p-MeOPh
54l
58l
48
92
70
3
p-MePh
54m
58m
48
50
57
4
p-ClPh
54c
58c
48
83
72
5
2-naphthyl
54f
58f
48
96
61
6 b)
CH2CF3
54j
58j
60
31
56
7 b)
t-butyl
54h
58h
60
trace
-
8 b)
Bn
54g
58g
60
41
71
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) Reaction was carried out at 50 °C.
パラメトキシフェニル，パラメチルフェニル基のような電子供与性基を有するもので反応を検討し
たところ収率，エナンチオ選択性ともに低下した (entry 2,3)。パラクロロフェニル基のように電子吸引
性基を有するもので検討したが 83%収率，72%のエナンチオ選択性だった (entry 4)。次に 2-ナフチル
基のような嵩高い置換基で反応を検討したがエナンチオ選択性は低下した (entry 5)。次にフルオロア
ルキル鎖である CH2CF3 基を用いたが収率，エナンチオ選択性ともに低下し，ターシャリーブチル基を
有するものでは反応はほとんど進行せず，ベンジル基を用いた場合も収率，選択性ともに低下した
(entry 6-8)。
160
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
次に無保護の 4,6-ジブロモイサチンに対してトルエン溶媒中，触媒の検討を行った (Scheme 229,
Table 39)。
Br
O
catalyst (10 mol%)
O
O
N
H
Br
SPh
Br HO
O
HO
10a
SPh
toluene (0.5 ml)
rt, time

O
O
N
H
Br
54a
57a
Scheme 229
Table 39
Entry
Catalyst
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
(R, S)
1
45b
36
91
86
(S)
2
46a
48
53
38
(S)
3
59
72
51
9
(R)
4
44a
48
96
86
(R)
5
44b
48
91
83
(R)
6
44c
48
94
63
(S)
7
44d
48
87
74
(S)
8
Thiourea (from QN)
36
88
20
(R)
9
Thiourea (from QD)
36
77
18
(S)
10
Thiourea (from CN)
36
92
17
(S)
11
Thiourea (from CD)
36
94
24
(R)
12
(DHQD)2PYR
24
61
16
(S)
13
(DHQD)2PHAL
24
86
5
(S)
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
161
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
CF3
O
CF3
CF3
O
N
H
O
N
H
N
F3C
N
H
O
N
N
H
H
N
CF3
N
O
R
N
CF3
NH
CF3
O
O
O
59
HN
H
N
N
MeO
N
Ph(H2C)3 (CH2)3Ph
46a
45b
O O
HN S
CF3
O
N
H
N
R
O
N
N
squaramide 44a: R = MeO
44b: R = H
squaramide 44c: R = MeO
44d: R = H
スクエラミド触媒のシクロヘキシルアミン部位をジノルマルプロピルフェニル基に変えた触媒で検
討を行ったところ，収率，エナンチオ選択性ともに低下した (entry 2)。次にピリジルスルホニル基を
有するキニン由来のスクエラミド触媒を用いて反応を検討したが反応性，選択性ともに低下した
(entry 3)。次にシンコナアルカロイド由来の 3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基を有するスクエラ
ミド触媒で検討を行い，キニン由来の触媒を用いたところシクロヘキシル基を有するものと同程度の
結果を与えた (entry 4)。次にキニジン由来の触媒をもちいたところ 3%ほどエナンチオ選択性は低下し
た (entry 5)。次にキニン，キニジンの擬似エナンチオマーであるシンコニン，シンコニジン由来のス
クエラミド触媒を用いて反応を検討したところ 10-20%ほどエナンチオ選択性は低下した (entry 6,7)。
次にシンコナアルカロイド由来のチオウレア，及びダイマーを触媒として検討したがいずれもエナン
チオ選択性は低い結果となり，スクエラミド骨格がエナンチオ選択性の発現に重要であることがわか
った (entry 8-13)。
最後にキニン由来の 3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基を有するスクエラミド触媒でイサチン
の置換基検討を行った (Scheme 230, Table 40)。
O
O
O
R
O
N
H
10
catalyst 8a
(10 mol%)
O
HO
SPh
toluene, rt
N
H
57
CF3
H
N
HN
R
O
O
CF3
N
squaramide 44a: R = MeO
Scheme 230
162
SPh
O
R
54a
N
HO
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
Table 40
Entry
R
10
product
Time
(h)
Yield
(%)
Ee
(%)a,b)
1
4,6-Br2
10a
57a
48
96
87
2
4-Br
10f
57f
48
90
88
3
6-Br
10g
57g
48
96
63 (92)
4
5,7-Br2
10k
57k
20
88
86
5
H
4
55a
36
96
46 (89)
6
4-Cl
10h
57h
48
99
83
7[c]
4,6-I2
10d
57d
48
93
92
8
4-I
10i
57i
48
91
91
a) Ee was determined by HPLC analysis.
b) Ee in parentheses is that obtained after single recrystallization.
c) Catalyst loading is 20 mol%.
4-ブロモ基を有するイサチンでは 90%収率，87%のエナンチオ選択性で目的物が得られた (entry 2)。
6-ブロモ基を有するイサチンでは 96%収率，63%のエナンチオ選択性で目的物が得られた (entry 3)。5,7ジブロモ基を有するイサチンでは 88%収率，86%のエナンチオ選択性で目的物が得られた (entry 4)。
置換基のないイサチンでは収率は良好なものの，エナンチオ選択性は中程度だった(entry 5)。4-クロロ
基を有するイサチンでは高収率，83%のエナンチオ選択性で目的物が得られた (entry 6)。4,6-ジヨード
イサチン，4-ヨードイサチンではいずれも高収率，90%を超えるエナンチオ選択性で得られた (entry
7,8)。また，エナンチオ選択性が中程度だった 6-ブロモ基を有するイサチンと無置換のイサチンは再結
晶を行うことによりエナンチオ選択性が向上した (entry 3,5)。
以上のようにイサチンに対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型アルドール反応を検討して
きたが，その他のケトン類に対しても反応を検討したのでその結果を以下に示す。
トリフルオロメチルケトンに対する脱炭酸反応を試みたところ DABCO による反応は進行し，キラ
ルな触媒にて反応を行ったところ 65%収率で反応は進行し，エナンチオ選択性は 11%ほどだった
(Scheme 231)。
O
O
CF3
HO
O
catalyst (10 mol%)
SPh
toluene (0.5 ml), rt
HO
 CF3
SPh
CF3
O
O
N
H
N
H
O
F3C
N
60h
65% yield
11% ee
Scheme 231
次にケトエステル類に対して脱炭酸反応を試みたところキラルな触媒を用いた場合 72%収率，24%
163
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
のエナンチオ選択性を与えた (Scheme 232)。
CF3
O
O
O
OEt
O
O
HO
catalyst (10 mol%)
SPh
HO
SPh
OEt

toluene (0.5 ml), 40 °C
F3C
O
O
O
N
H
N
H
N
60h
72% yield
24% ee
Scheme 232
ケトリン酸ジアルキルエステルに対してもマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸反応を試みたが，
原料が分解した (Scheme 233)。
O
O
O
P OR
OR
HO
O
HO
O
 P OR
OR
catalyst (10 mol%)
O
toluene
SPh
CF3
SPh
F3C
O
O
N
H
N
H
N
c.p
R = Me, Et
Scheme 233
スルファミデートに対して脱炭酸反応を検討したが，反応は全く進行しなかった (Scheme 234)。
O
O
N S
O
O
HO
DABCO (30 mol%)
O
SPh
CH2Cl2, 24 h
Scheme 234
164
O
O
HN S
O

SPh
O
N.R
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
7-2 天然物 Flustraminol B の不斉合成
次に本反応で得られた脱炭酸付加体をキラルな Flustraminol B へと変換を行った。Flustraminol B は
1981 年，Christophersen と Carlé によって単離，構造決定されたマリンアルカロイドであり天然物由来
はラセミ体である187。海洋生物 Flustra foliacea からは実に多くのアルカロイドが単離されており，以
下にその一部を示す188 (Figure 51)。
HO
HO
Br
Br
N
H
N
N
N
Br
N
Flustraminol A
Flustraminol B
N
H
Br
N
Fustramine A
N
H
Flustramine B
HN
HN
Br
N
Br
N
N
Br
N
H
Fustramine C
Br
N
H
N
H
Deformylflustrabromine B
Fustramine D
Deformylflustrabromine
O
Br
Br
N
H
N
H
Dihydroflustramine C
N
H
6-bromo-2-(2-methylbut-3-en-2-yl)1H-indole-3-carbaldehyde
Br
N
N H
H
(3aR,8aR)-6-bromo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro1-methyl-3a-((E)-3,7-dimethylocta-2,6dienyl)pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol
HO
Figure 51
その後 2007 年，Suárez-Castillo らによってラセミ体の Flustraminol B が合成されている189。イサチン
骨格における C3 位の不斉アルコール体は生理活性物質によく見られる構造であり，その不斉点により
生物活性を高めることもしばしばある。今回，生理活性物質として期待される天然物 Flustraminol B の
不斉合成を初めて行ったので以下にその詳細を以下に示す (Scheme 235)。
187
188
189
J. S. Carlé, C. Christophersen, J. Org. Chem. 1981, 46, 3440.
Journal of Chemical Ecology, 30, 2004.
O. R. S. Castillo, M. S. Zavala, M. Meléndez-Rodríguez, E. A. Torres, M. S. M. Ríos, P. J. Nathan,
Heterocycles, 2007, 71, 1539.
165
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
O
HO
HO
SPh
CO2Me
Mg
O
MeOH, 0 °C to rt
N
H
Br
prenylbromide, K2CO3
O
57g: 92% ee
acetone, reflux
N
H
Br
60
98%
93%
O
HO
CO2Me
NHMe
MeNH2
O
Br
N
HO
HO
O
MeOH, 40 °C
N
Br
LiAlH4
NMe
THF, reflux Br
N H
85%, 92% ee
96%
61
62
()-Flustraminol B (63)
Scheme 235
始めに本反応にて得られたマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸付加体に対してマグネシウム存在
下メタノール中にてエステル交換反応を行い，98%収率で目的化合物が得られた。次に一位の窒素に対
してプレニル基を導入するためにプレニルブロマイドと炭酸カリウムを加えてアセトン中還流を行う
ことにより 93%収率でプレニル保護体を得た。次にエステル部位をメタノール中，メチルアミンを用
いることによりアミド化体を 96%収率で得た。最後にリチウムアルミニウムヒドリドを用いて環化還
元を行うことにより不斉収率の低下なく目的とする光学活性な(-)-Flustraminol B を 85%の収率で得る
ことに成功した。
また得られた脱炭酸付加体は 1976 年に Takeuchi らによって構造決定がなされた天然物 Hibiscus
moscheutos L を合成できる190。以下のような分子変換で光学活性な Hibiscus moscheutos L の合成にも成
功した (Scheme 236)。
O
O
HO
HO
SPh
O
N
H
57i: 89% ee
Mg
MeOH, 0 °C to rt
99%, 89% ee
OMe
O
N
H
64
Scheme 236
190
a) H. Kinashi, Y. Suzuki, S. Takeuchi, Agric. Biol. Chem. 1976, 40, 2465. b) T. Ohmoto, K. Yamaguchi, K.
Ikeda, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 578. c) P.-L. Wu, Y.-L. Hsu, C.-W. Jao, J. Nat. Prod. 2006, 69, 1467.
166
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
7-3 反応機構の考察
今回の脱炭酸型アルドール反応の推定反応機構を以下に示す (Figure 52)。
N
H
O
O
O
O
O
O
N
H
N
H
N
H
N
H
O
SR
N+
H
N+
H
isatin
-
O
O
SR
HN
O
O
O
O
N
H
N
H
N
H
N
H
N
OO
SR
O
OH
O
SR
HN
Figure 52
始めに，スクエラミド触媒のスクエラミド部分の水素結合により，マロン酸ハーフチオエステルが
活性化され，三級アミン部分が，マロン酸ハーフチオエステルのプロトンを引き抜き，カルボン酸が
脱炭酸することでエステルエノラートが生じる。続いて，ケチミンに対する求核攻撃が起こることで，
目的の脱炭酸付加物が得られたと考えられる。触媒とマロン酸ハーフチオエステルのみで反応を検討
したところ，脱炭酸を起こしてチオエステルが生成したことから，求核付加する前にマロン酸ハーフ
チオエステルからの脱炭酸が先に起こると推測した。
167
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
7-4 立体発現の考察
今回の脱炭酸型アルドール反応の立体発現を反応機構をもとに考察したので以下に示す
(Figure 53)。
OMe
N
O
O
O
N
N
O
H
N
H
H
O
O
Si-face
H
O
H
N
H
N
O
CF3
O
CF3
CF3
O
N
H
CF3
SPh
SPh
O
HO
SPh
O
N
H
(R)-2
Figure 53
反応の遷移状態において，スクエラミド触媒を用いたチオエステルエノラートとイサチンの反応
の考察を行った。イサチンの Si 面に対してチオエステルエノラートが近づき，R 体の生成物を与
えたと推察する。
168
第7章
不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
7-5 結語
本章では，生体内における脱炭酸酵素反応を模倣した不斉有機触媒を用いた，マイルドな反応条件
下でエステルエノラート等価体として働くマロン酸ハーフチオエステルのイサチンに対するアルドー
ル反応を検討した。ケトンを求電子剤として用いる有機触媒的不斉アルドール反応は第三級アルコー
ルを構築するための重要な有機合成反応の一つである。特にイサチンを求電子剤として用いる反応は
数多くの天然物・生理活性物質の重要な鍵骨格となる。ジブロモイサチンに対するマロン酸ハーフチ
オエステルの脱炭酸型アルドール反応として，スクエラミド触媒を用い，反応を行った結果，目的と
する付加体を高収率かつ高エナンチオ選択的に得ることに成功した (Scheme 237)。その他のイサチ
ン誘導体でも高収率、高エナンチオ選択性で脱炭酸付加物が得られることがわかった。さらに，得ら
れた化合物から，マリンアルカロイドである Flustraminol B の初の有機触媒的な不斉合成にも成功した
(Scheme 238)。今後，さらなる反応の開発に応用検討中である。
O
O
R1
O
O
2
HO
N
H
SR
O
HO
organocatalyst
(10 mol%)
SR2
R1
toluene, rt
O
N
H
up to 92% ee
Scheme 237
O
HO
HO
SPh
CO2Me
Mg
O
O
MeOH, 0 °C to rt
N
H
Br
acetone, reflux
N
H
Br
prenylbromide, K2CO3
O
HO
CO2Me
O
Br
N
HO
HO
NHMe
MeNH2
MeOH, 40 °C
O
Br
N
LiAlH4
NMe
THF, reflux Br
N H
()-Flustraminol B
Scheme 238
169
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
第 8 章 不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフ
チオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
序
マイルドな条件でかつエナンチオ選択的な炭素-炭素結合形成反応は非常に重要である。エステルエ
ノラート等価体として働くマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型反応は，非常にマイルドな条件で
反応が進行するため有用である。その中でも特に，イミンに対する脱炭酸型 Mannich 反応においては，
不斉中心にアミノ基を有する化合物を合成することができるため非常に有用であり，これまでにもい
くつかの論文が報告されている191。不斉中心にアミノ基を有する化合物，特に四置換不斉中心にアミ
ノ基を有する化合物は，ガストリン拮抗薬である AG-041R を始め，医薬品や生理活性物質などにおけ
るビルディングブロックとして注目されている (Figure 54)。
OH
O
TolHN
NH
NHTol
O
O
N
CH2CH(OEt)2
AG-041R
gastrin/CCK-B
receptor antagonist
O
N
MeO
Cl
O
Cl
N
CONMe2
N
Br
N
N
Br
N
H
OMe
MeO
SSR-149415
vasopressin VIb
receptor antagonist
chartelline C
natural product
Figure 54
しかし，マロン酸ハーフチオエステルのイミンに対するエナンチオ選択的な脱炭酸型 Mannich 反応
の報告例があるが，ケチミンに対する脱炭酸型反応はこれまでに報告例がない。前節では，キニン由
来のスクエラミド触媒を用い，マロン酸ハーフチオエステルのイサチン類に対する脱炭酸型アルドー
ル反応において，高収率かつ高エナンチオ選択的にチオエステル付加体を得ることに成功している192
(Scheme 239)。この反応は，初のケトン類への不斉脱炭酸型付加反応である。
191
192
a) Y. Pan, C.H. Tan, Synthesis 2011, 2044. b) D. Magdziak, G. Lalic, H. M. Lee, K. C. Fortner, A. D. Aloise,
M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7284. c) K. C. Fortner, M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,
1032. d) S. Orlandi, M. Benaglia, F. Cozzi, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1747. e) J. Lubkoll, H. Wennemers,
Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6841. f) M. Furutachi, S. Mouri, S. Matsunaga, M. Shibasaki, Chem. Asian.
J. 2010, 15, 2351.
N. Hara, S. Nakamura, Y. Funahashi, N. Shibata, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2976.
170
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
CF3
N
O
O
R
O
CF3
O
O
1
N
N
H
1
R
toluene, rt
O
HO
S
O
HO
organocatalyst (10 mol%)
+
O
HN
H
N
SR2
O
N
H
up to 92% ee
R2
Scheme 239
そこで，N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンを新たに合成し，新規不斉有機触媒を用いた
マロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型 Mannich 反応を行うことで，四置換不斉炭素にアミノ基を有
するキラルな化合物を合成し，種々の天然物，生理活性物質の有用な合成中間体を合成できるのでは
ないかと考えた。
有機合成におけるマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型反応は，前章にて述べた通り，生体内で
行われている反応を真似たものである。強い塩基を必要としない生体内では，エステルエノラートを
経由してポリケチドの合成が行われている193。この生体内におけるポリケチドの生成はポリケチドシ
ンターゼ (polyketide synthase (PKS)) によるマロン酸ハーフチオエステル (malonic acid half thioester
(MAHT)) の脱炭酸によって成し遂げられている。ポリケチドシンターゼのヒスチジン (His) とアスパ
ラギン (Asn) がマロン酸ハーフチオエステルを活性化し，脱炭酸を経ることでチオエステルエノラー
トが生成し求電子的にアシル部位に捕捉されることで，最終的にクライゼン縮合生成物を与える
(Figure 55)。
Cys
Cys
His
S
His
S
O
O
HN
N
O
Asn
R
H
HN
O
N
H
H
O
R
CO2
Asn
CoA
S
O
N
H
O
CoA
H
O
O
S
N
H
O
R
S
CoA
Figure 55
193
a) D. O’Hagan, The Polyketide Metabolites; Ellis Horwood:Chichester, 1991. b) R. J. Heath, R. O. Rock, Nat.
Prod.Rep. 2002, 19, 581. c) M. B. Austin, M. Izumikawa, M. E. Bowman, D. W. Udwary, J. L. Ferrer, B. S.
Moore, J. P. Noel, J. Biol. Chem. 2004, 279, 4516.
171
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
また，脱炭酸型アルドール反応と並ぶ有用な反応として，脱炭酸型 Mannich 反応が挙げられる。脱
炭酸型 Mannich 反応は，マイルドな条件で炭素-炭素結合を形成することができ，更に，不斉中心にア
ミノ基を導入することができるため非常に有用である。しかし，不斉脱炭酸型 Mannich 反応の歴史は
浅く，まだまだ発展の余地がある分野である。最初の有機触媒を用いた不斉脱炭酸型 Mannich 反応は，
2007 年に Ricci らによって報告されている。彼らは，シンコナアルカロイド由来の β-ICD を触媒とし
て用い，
マロン酸ハーフチオエステルの N-Ts イミンに対する脱炭酸型 Mannich 反応において，
最大 79%
ee で目的の β-アミノエステルを得ることに成功している194 (Scheme 240)。
N
O
OH
N
N
R
Ts
O
O
+
O
H
S
O
O
catalyst (20mol%)
S
THF, 72 h, 0 °C
OH
HN
Ts
R
up to 79% ee
Scheme 240
Ricci らは，この反応系における反応機構を次のように推定している。触媒である β-ICD の塩基部分
がマロン酸ハーフチオエステルのプロトンを引き抜き，チオアセテートエノラートを形成後，触媒と
イオンペアとして近接し，イミンに求核攻撃することで，目的の化合物が得られる (Figure 56)。
O
HN
ArS
O
Ts
Catalyst
CatH
O
O
N
N
O
Ts
ArS
ArS
O
HCat
Ts
R
CatH
O
ArS
Figure 56
194
ArS
R
A. Ricci, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1037.
172
CO2
O
OH
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
このイミンに対する脱炭酸型 Mannich 反応における推定反応機構に対して，2010 年に Rouden らは，
触媒としてトリエチルアミンを用いて，マロン酸ハーフオキシエステルのイミンに対する脱炭酸型
Mannich 反応を DMF -d7 中で行うことにより，反応機構を考察している195 (Scheme 241)。
O
O
EtO
O
OH
+
N
EtO
Et3N (100 mol%)
Ts
HN
DMF-d7
Ph
O
O
+
HN
EtO
O
anti-
Ph
Ts
Ts
Ph
O
CO2
O
O
EtO
HN
Ts
Ph
syn- Et3NH
Et3NH
Scheme 241
-20 °C における 1H NMR により，求核付加したカルボキシレートの anti-体と syn-体が観察されてい
ることから，最初の求核付加が平衡状態であり，中間体が安定であることが分かり，この反応系にお
ける推定反応機構は，脱炭酸する前にイミンに求核付加が起こり，その後に脱炭酸されて反応が進行
するということが示されている。
2011 年に Tan らは，二環グアニジン触媒を用いて，N-Ts イミンに対するマロン酸ハーフチオエステ
ルの脱炭酸型 Mannich 反応において，高収率かつ高エナンチオ選択的に化合物を得ることに成功して
いる196 (Scheme 242)。
O
O
N
+
t-BuS
OH
Ts
H
A
O
catalyst (10 mol%)
THF, -10 °C, 72-96 h
HN
t-BuS
Ts
N
t-Bu
N
H
Ar
t-Bu
N
up to 85%
up to 97% ee
Scheme 242
同時に Tan らは，マロン酸ハーフチオエステルの α 位にアルキル基を導入した化合物を合成し，イ
ミンに対する脱炭酸型 Mannich 反応において，ジアステレオ選択性は高くないものの，高収率かつ高
エナンチオ選択的に α 位にアルキル基を有する化合物を合成することに成功している (Scheme 243)。
O
O
N
+
t-BuS
OH
A
Ts
H
O
catalyst (10-20 mol%)
TBME, r.t., 72-96 h
R
HN
Ts
Ar
t-BuS
N
t-Bu
N
H
t-Bu
N
R
8 examples
Scheme 243
次にエステル等価体としてマロン酸ハーフチオエステル類の脱炭酸型反応が近年報告される中で，
195
196
J. Banchet, P. Lefebvre, R. Legay, M. A. Lasne, J. Rouden, Green Chem. 2010, 12, 252.
T. Ma, Y. Zhao, Y. Yang, H. Xue, C. H. Tan, Chem. Eur. J. 2011, 17, 8363.
173
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
βケト酸の脱炭酸を行うことにより，エノラートを発生させ，不活性なケトンを求核剤として用いた
反応も報告されているので以下に示す。
2007 年，Evans らのグループはβケト酸を Ni 配位させた触媒を用いることにより脱炭酸反応を経て
ニトロオレフィンに対する共役付加反応を報告している197。彼らは脱炭酸反応がメインではなく 1,3ジカルボニル化合物を求核剤として用いている (Scheme 244)。
O
NO2
1
R
R2
R1 = Ph, 4-MePh, 4-BrPh
3,4-OCH2OPh,
trans-PhCHCH
n-C5H11
O
THF, rt, 21-160 h
OH
NO2
R2
R2 = Ph, 4-MeOPh
4-FPh
R
R
NH Br NH
Ni
NH Br NH
R
R
R = CH2Ph(p-Br)
R1
O
catalyst (5 mol %)
51-99% yield
77-94% ee
Scheme 244
2011 年，Mahrwald らのグループはヒドロキシル基を有するケト酸を塩基を触媒としてを用いること
により脱炭酸反応を経てアルデヒドに対する共役付加反応を報告している。得られた化合物をペンツ
ロースへの誘導も行っている198 (Scheme 245)。反応の遷移状態においてアルデヒドの置換基がアキシ
ャル位かエカトリアル位のどちらか安定な方の形状をとり，syn/anti が決定すると推察されている。
O
O
O
CO2H
10 mol % NMM
R
H
OH
O
O
O
51 %
anti/syn:2/1
O
H
R
OH
HO
OR1
HO
OH OR1
58 %
anti/syn:1.1/1
10 mol % NMM
rt, H2O, DMSO
OR1 OR1
O
OH OR1
73 %
anti/syn:1.2/1
O
R
OR1
O
OH
OH
CO2H
OBn
HO
O
HO
HO
rt, H2O, DMSO
O
O
H+
O
O
HO
OH
49 %
anti/syn:2.2/1
OH
HO
OH
OH
OH
D-erythro-2-pentulose
Scheme 245
2012 年，Lu らのグループはβケト酸をシンコナアルカロイドチオウレアを触媒としてを用いること
により脱炭酸反応を経てイサチンに対するアルドールタイプの反応を報告している。いずれも高い収
率，エナンチオ選択性で反応が進行している。イサチンの保護基が立体発現に非常に重要であり，無
保護のものではほとんどエナンチオ選択性が発現している。この結果に基づき反応機構における水素
197
198
D. A. Evans, S. Mito, D. Seidel, J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 11583.
K. Rohr, R. Mahrwald, Org. Lett. 2011, 13, 1878.
174
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
結合の考察を行っている199 (Scheme 246)。
CF3
S
N
NH N
H
N
O
1
R
CF3
O
O
N
Boc
R1 = H, 5-Me, 5-MeO
5-Cl, 5-Br, 5-NO2
7-F, 5,7-Me
HO
O
R2
O
R2
catalyst (5 mol %)
CHCl3, 0 °C, 24 h
OH
R2 = Ph, 4-MePh, 4-FPh
3-ClPh, 2-MeOPh
2-naphthyl, 2-thiophenyl
PhCHCH, Me
n-Pr, i-Pr, t-Bu
R1
O
N
Boc
up to 99% yield
up to 97% ee
Scheme 246
2012 年，Tian らのグループはβケト酸を La(OTf)3 や Y(OTf)3 を触媒としてを用いることにより脱炭
酸反応を経て光学活性スルフィニルイミンに対するマンニッヒタイプの反応を報告している (Scheme
247)。高い収率，エナンチオ選択性で反応が進行している。スルフィニル基の脱保護を行うことにより，
光学活性アミンへの誘導を行い，酸化してスルホニル基へと変換する反応も行っている。反応機構に
ついては La(OTf)3 から OTf が一分子脱離したものがケト酸のカルボキシル基の酸素に配位し，イミン
が近づいてきた際にスルフェニルの酸素原子とエステルの酸素原子に La が六員環遷移状態を形成して
反応が進行し，最後に脱炭酸を経る触媒サイクルを推定している200。
O
S
H
N
O
CO2R1
R1 = Me, CHMe2
199
200
R2
La(OTf)3 (3 mol %)
or Y(OTf)3 (5 mol%)
O
MS, toluene, 20 °C
OH
R2 = Ph, 4-MeOPh, 4-FPh
3-ClPh, 4-BrPh, 4-NO2Ph
3-NO2Ph, 2-ClPh, 2-furyl
2-thienyl, PhCH2, MeCH2CH2
Me(CH2)10, Me2CH, Me3C
F. Zhong, W. Yao, X. Dou, Y. Lu, Org. Lett. 2012, 14, 1878.
C. F. Yang, C. Shen, J. Y. Wang, S. K. Tian, Org. Lett. 2012, 14, 3092.
175
O
S
H
NH
CO2R1
61-89% yield
94:6-99:1 dr
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
HCl, dioxane
reflux, 2 h
Me2HCO2C
94 %
O
S
Me2HCO2C
NH O
Ph
O
ClH3N
1) HCl, dioxane
reflux, 30 min.
2) CbzCl, Et3N
CH2Cl2, rt, 5 h
Cbz
75% (2 steps)
Me2HCO2C
MCPBA, CH2Cl2
0 °C, 20 min., rt, 1 h
81 %
Me3CO2S
Ph
NH O
Ph
NH O
Me2HCO2C
Ph
Scheme 247
このように，マロン酸ハーフチオエステルを用いた脱炭酸型アルドール反応や，イミンに対する脱
炭酸型 Mannich 反応は検討されているものの，ケチミンに対する脱炭酸型 Mannich 反応は報告例がな
い。そこで，N-boc 保護されたイサチン由来のケチミンに対し，全章で合成した新規不斉有機触媒を用
いて，マロン酸ハーフチオエステルの不斉脱炭酸型 Mannich 反応を行った。さらに得られた化合物を，
光学純度を保持したまま，ガストリン拮抗薬である(+)-AG-041R に変換することも合わせて行った
(Figure 57)。
NBoc
O
Boc
HN
O
N
R1
O
HO
organocatalyst

O
TolHN
O
O
SR2
O
N
CH2CH(OEt)2
N
R1
O
NHTol
NH
SR2
()-AG041R
N
chiral
scaffold
H X
N
O
O S
N
S
O O
X H
N
organocatalyst
Figure 57
176
N
第8章
8-1
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンの合成
N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンの合成を行うために，まず，イサチンの二級アミン部
分の保護を以下の方法で行った。イサチンを DMF に溶かした溶液を 0 °C にし，そこへ NaH を加え室
温に戻し 1 時間撹拌さた。その後，溶液中に保護したい化合物のハライドをゆっくりと滴下し，24 時
間撹拌させることで，目的とする二級アミン部分が保護されたイサチンを以下の収率で合成した
(Scheme 248, Table 41)。
O
O
O
N
H
NaH (1.2 eq.)
halide (1.3 eq.)
DMF, 0 °C, 1 h
r.t., 24h
O
N
R
65a-j
4a
Scheme 248
Table 41
Entry
Halide
R
65
Yield (%)
1
MeI
Me
65a
65
2
EtBr
Et
65b
67
3 a)
i-PrCl
i-Pr
65c
10
4 b)
Cyclopentyl-Br
Cyclopentyl
65d
28
5
MOMCl
MOM
65e
71
6
BOMCl
BOM
65f
42
7 c)
Allyl-Br
Allyl
65g
84
8
2,2-diethoxyethylBr
2,2-diethoxyethyl
65h
14
9
BnBr
Bn
65i
57
10
PMBCl
PMB
65j
51
a) The mixture was stirred at 80 °C.
b) Bu4NBr was added to catalyst, and the mixture was refluxed for 24 h.
c) K2CO3 was used as a base instead of NaH.
MOM = methoxymethyl.
BOM = benzyloxymethyl.
PMB = p-methoxybenzyl.
177
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
次に，N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンの合成を以下の方法で行った201。Boc 保護され
た TMS アミンを THF に溶かした溶液を-78 °C に冷却し，そこへ n-BuLi をゆっくりと滴下して 1 時間
撹拌させた。次に，-78 °C の反応溶液に，合成したイサチンを少量の THF に溶かした溶液をゆっくり
と滴下して 5 時間撹拌させた。最後に TMSCl を-78 °C の反応溶液に滴下し，2 時間かけてゆっくりと
室温に戻すことで，目的の N-Boc 保護されたイサチン由来のケチミンを合成することができた
(Scheme 249, Table 42)。
O
O
TMS
H
N
Boc
n-BuLi (1.0 eq.)
N
R
65a-j
THF, -78 °C, 1 h
-78 °C, 5 h
(1.0 eq.)
N Boc
TMSCl (1.0 eq.)
-78 °C to r.t., 2 h
O
N
R
66a-j
Scheme 249
Table 42
Entry
R
66
Yield (%)
1
Me
66a
28
2
Et
66b
64
3
i-Pr
66c
11
4
Cyclopentyl
66d
49
5
MOM
66e
38
6
BOM
66f
49
7
Allyl
66g
19
8
2,2-diethoxyethyl
66h
45
9
Bn
66i
42
10
PMB
66j
57
今回合成したイサチン由来のケチミンの内，イサチンの窒素部分が Me 保護されたケチミンを最も基
本的な構造のケチミンとして，脱炭酸型マンニッヒ反応における条件検討など，様々な検討を行うこ
ととした。
201
T. Hash moto, K. Yamamoto, K. Maruoka, Chem. Lett. 2011, 40, 326.
178
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
8-2 イサチン由来のケチミン類への脱炭酸型マンニッヒ反応
初めに，イサチン由来のケチミンに対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型 Mannich 反応に
おいて，第 1 章で合成した新規不斉有機触媒やその他の触媒の検討を行った。反応条件としては，基
質にイサチンの一位が N-Me 保護された N-Boc ケチミン 66a を，マロン酸ハーフチオエステルに S-Ph
マロン酸ハーフチオエステル 54a，触媒量を 20 mol%，溶媒に cyclopentylmethyl ether (CPME)，室温中
24 時間で反応を行った (Scheme 250, Table 43)。
Boc
HN
NBoc
O
O
O
catalyst (20 mol%)
HO
N
Me
66a
SPh

CPME (0.5 mL), r.t., 24 h
1,1 eq.
N
Me
54a
67a
Scheme 250
Table 43
Entry
Catalyst
Yield (%)
Ee (%) a)
1
68a
77
1
2
68b
79
24
3
68c
84
18
4
68d
92
44
5
69a
38
29
6
69b
28
9
7
69c
14
40
8
69d
13
16
9
23c
73
25
10
23d
69
54
11
23e
70
30
12
23f
52
33
13
23g
69
75
14
70a
58
75
15
71a
65
80
16
25g
69
83
17
30a
59
32
18
30b
53
24
19
30c
48
80
179
O
SPh
O
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
20
32
24
33
34
46
0
22
38
38
67
23
44a
81
11
21
b)
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) The reaction was performed for 72 h.
N
N
OH
H
N
HO
H2N
R
R
N
R
N
quinine 68a: R = MeO
cinchonidine 68b: R = H
quinidine 68c: R = MeO
cinchonine 68d: R = H
N
9-amino-epiquinidine 69a: R = MeO
9-amino-epicinchonine 69b: R = H
N
N
H
NH2
R
Ar
N
N
H
N
S
O O
9-amino-epiquinine 69c: R = MeO
9-amino-epicinchonidine 69d: R = H
Ar = p-Tolyl
1-naphthyl
2-thienyl
2-pyridyl
8-quinolyl
N
H
N
23c
23d
23e
23f
23g
S
O O
OMe
N
N
70a
N
N
H
N S
O O
R
S
H
N
Ph
S
O
O
N
Ph
N
71a: R = MeO
25g: R = H
N
Ph
Ph
30a
H
N
Ph
S
O
O
N
N
H
N
S
O
O
N
Ph
30b
30c
CF3
Ph
Ph
N
H
N
S
O
O
N
32
Mes
Mes
N
H
N
S
O
O
N
34
N
N
H
N
S
O
O
N
38
organocatalyst
180
HN
H
N
MeO
O
N
44a
O
CF3
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
まず，修飾していないシンコナアルカロイドである，キニン，シンコニジン，キニジン，シンコニ
ンを触媒として反応を行ったところ，エナンチオ選択性は低いが，それぞれ高い収率で反応が進行し，
中でもシンコニンを用いた時に，最も高いエナンチオ選択性を示した (entry 1-4)。また，シンコナアル
カロイドのヒドロキシ基を光延反応で立体反転してアミノ基にした触媒を用いて反応を行ったところ，
エナンチオ選択性は改善されず，収率が低下した(entry 5-8)。そこで，最も結果の良いシンコニンに着
目し(entry 4)，第 1 章で新規に合成した種々のアレーンスルホニル基を有するシンコニン由来の触媒
23c-23g を用いて，触媒検討を行った(entry 9-13)。p-トリルスルホニル基や 1-ナフチルスルホニル基を
有するシンコニン由来の触媒 23c,23d を用いたところ，
エナンチオ選択性の改善は見られなかった(entry
9,10)。また，芳香環にヘテロ原子の入った 2-チエニルスルホニル基や 2-ピリジルスルホニル基を有す
るシンコニン由来の触媒 23e,23f を用いたところ，こちらもエナンチオ選択性の改善は見られなかった
が(entry 11,12)，8-キノリルスルホニル基を有する触媒 23g を用いたところ，これまでに最も高いエナ
ンチオ選択性を示す化合物 67a を得ることができた(entry 13)。さらに，8-キノリルスルホニル基を有す
るシンコニン以外のシンコナアルカロイド由来の触媒 70a,71a,25g を用いたところ，シンコニジン由来
の触媒を用いた時に 83%ee と最も高いエナンチオ選択性を示す化合物 67a を得ることができた(entry
14-16)。同時に，シンコナアルカロイド由来の 4 種類の触媒を使うことで，逆の立体を作り分けること
にも成功している。
次に，前章で新規に合成したヘテロアレーンスルホニル基を有するキラルジアミン由来の触媒を用
いて検討を行った (entry 17-22)。2-チエニルスルホニル基や 2-ピリジルスルホニル基を有するジフェニ
ルエチレンジアミン由来の触媒 30a,b を用いて反応を行ったが，良い結果は得られず (entry 17-18)，8キノリルスルホニル基を有する触媒 30c では，エナンチオ選択性は高い結果となったが，収率が 50%
ほどで entry 16 を上回る結果とはならなかった (entry 19)。また，三級アミン部分が環を巻いている触
媒 32 やジフェニル部分がジメシチルに代わった触媒 34 では，満足のいく結果が得られなかった(entry
20,21)。8-キノリルスルホニル基を有するシクロヘキサンジアミン由来の触媒 38 では，収率・エナン
チオ選択性共に entry 16 を上回ることができなかった (entry 22)。最後に，以前報告した，イサチンに
対する脱炭酸型アルドール反応で最も結果の良かったキニン由来のスクエラミド触媒 44a を用いて反
応を行ったところ，収率は高いがエナンチオ選択性は低かった(entry 23)。
以上の検討より，8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の触媒 25g を最適な触媒として，
以下の検討に用いることにした。
181
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
次に溶媒の検討を行った。反応条件としては，基質にイサチンの N-Me 保護された N-Boc ケチミン
66a，マロン酸ハーフチオエステルに S-Ph マロン酸ハーフチオエステル 54a，触媒に 8-キノリルスルホ
ニル基を有するシンコニジン由来の触媒 25g 20 mol%，室温中 24 時間で反応を行った (Scheme 251,
Table 44)。
Boc
HN
NBoc
O
O
N
Me
66a
O
HO
SPh
1.1 eq.
N
O
N
H
N S
O O
SPh
25g (20 mol%)
O
N
Me
solvent (0.5 mL)
r.t., 24 h
54a
N
67a
25g
Scheme 251
Table 44
Entry
Solvent
Yield (%)
Ee (%) a)
1
CPME
69
83
2
TBME
66
82
3
Et2O
56
78
4
THF
25
77
5
CH2Cl2
57
22
6
toluene
57
39
7
DMF
trace
nd
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
CPME = cyclopentylmethyl ether.
TBME = tert-butylmethyl rther.
THF = tetrahydrofuran.
DMF = N,N-dimethylformamide
まず，エーテル系の溶媒で検討を行った (entry 1-4)。いずれの溶媒を用いてもエナンチオ選択性は比
較的高い値を示しているが，CPME を用いた場合に，最も高い収率・エナンチオ選択性で化合物 67a
を得た (entry 1-4)。しかし，エーテル系の溶媒の中でも比較的極性の高い THF を用いた場合，収率が
著しく減少した (entry 4)。ハロゲン系溶媒である塩化メチレンや，ベンゼン系溶媒であるトルエンを
用いた場合では，収率は中程度であるがエナンチオ選択性は低かった (entry 5,6)。高極性溶媒である
DMF を用いて反応を行ったところ，反応がほとんど進行せず，目的の化合物 67a をほとんど得ること
ができなかった (entry 7)。以上の検討より，CPME を最適な溶媒として決定した。
182
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
次に，マロン酸ハーフチオエステルの検討を行った。反応条件として，基質にイサチンの N-Me 保護
された N-Boc ケチミン 66a，触媒に 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の触媒 25g 20
mol%，溶媒に CPME を用いて，室温中 24 時間で反応を行った (Scheme 252, Table 45)。
Boc
HN
NBoc
O
O
O
HO
N
Me
1.1 eq.
66a
N
25g (20 mol%)
SR
N
O
H
N S
O O
SR
O
CPME (0.5 mL)
r.t., 24 h
N
Me
54
67
N
25g
Scheme 252
Table 45
Entry
R
54
67
Yield (%)
Ee (%) a)
1
Ph
54a
67a
69
83
2
p-MePh
54l
67l
78
79
3
p-MeOPh
54m
67m
68
78
4
1-naphthyl
54f
67f
72
81
5
p-ClPh
54c
67c
70
82
6
Bn
54g
67g
90
77
7 b)
t-Bu
54h
67h
75
70
8 b)
cyclohexyl
54i
67i
79
73
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) The reaction was performed for 48 h.
R = Ph のマロン酸ハーフチオエステル（MAHT）54a を用いたところ，最も高い 83% ee で目的の化
合物 67a が得られた (entry 1)。次に，芳香環に電子供与性基のある R = p-MePh，p-MeOPh の MAHT
54l,54m を用いたところ，エナンチオ選択性が若干低下した (entry 2,3)。より嵩高い R = Naphthyl の
MAHT 54f を用いたところ，収率は若干向上したが，エナンチオ選択性は若干低下した (entry 4)。芳香
環にハロゲンであるクロロ基を有する R = p-ClPh の MAHT 54c を用いたところ，収率・エナンチオ選
択性共にあまり変化は見られなかった (entry 5)。また，R = Bn の MAHT 54g を用いたところ，収率は
向上したものの，エナンチオ選択性が低下した (entry 6)。最後に，芳香族系ではなく，アルキル系で
ある R = t-Bu, cyclohexyl の MAHT 54h,54i を用いたところ，反応性が悪く反応時間が倍の 48 時間で，
エナンチオ選択性は低下した (entry 7,8)。以上の検討より R = Ph のマロン酸ハーフチオエステル
(MAHT)54a を最適条件として決定した。
183
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
温度・マロン酸ハーフチオエステルの当量数・触媒量・濃度などの反応条件の検討を行った。反応
条件として，基質にイサチンの N-Me 保護された N-Boc ケチミン 66a，マロン酸ハーフチオエステルに
S-Ph マロン酸ハーフチオエステル 54a，触媒に 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の
触媒 25g 20 mol%，溶媒に CPME (0.5 mL)を用いて，室温中 24 時間で反応を行った (Scheme 253, Table
46)。
Boc
HN
NBoc
O
O
O
HO
N
Me
25g (20 mol%)
SPh
x eq.
CPME (0.5 mL)
temp., time
54a
66a
N
O
N
H
N S
O O
SPh
O
N
Me
N
67a
25g
Scheme 253
Table 46
Entry
X eq.
Temp. (°C)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%) a)
1
1.1
0
120
39
75
2
1.1
10
44
41
59
3
1.1
40
44
29
63
4
0.5
rt
87
23
74
5
2.0
rt
87
56
72
6
5.0
rt
63
73
54
7 b)
2.2
rt
48
91
83
8 b)
3.3
rt
72
85
83
9
1.1
rt
53
94
68
10
1.1
rt
53
99
3
11
1.1
rt
92
47
69
12
1.1
rt
36
61
81
13
1.1
rt
24
65
82
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
b) The reaction was performed for 48 h.
はじめに，温度検討を行った (entry 1-3)。室温より温度を下げて 0 ℃または 10 °C で反応を行った
ところ，収率・エナンチオ選択性ともに低下し (entry 1,2)，室温より温度を上げて 40 °C で反応を行っ
たところ，同様に収率・エナンチオ選択性ともに低下した (entry 3)。次に，マロン酸ハーフチオエス
184
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
テルの当量数の検討を行った(entry 4-8)。これまで用いていた 1.1 当量よりも低い 0.5 当量で反応を行
ったところ，収率・エナンチオ選択性ともに低下した (entry 4)。マロン酸ハーフチオエステルを通常
より過剰量である 2.0 当量と 5.0 当量で反応を行ったところ，5.0 当量用いた時には若干収率が向上し
たが，エナンチオ選択性はどちらも低下した (entry 5,6)。次に，始め加えた 1.1 当量のマロン酸ハーフ
チオエステルの消失を確認した後に，更に 1.1 当量のマロン酸ハーフチオエステルを反応溶液に添加
したところ，エナンチオ選択性を低下させることなく，若干収率を向上させることに成功した (entry 7)。
同様に，合計で 2.2 当量のマロン酸ハーフチオエステルが消失した後に，更に 1.1 当量のマロン酸ハ
ーフチオエステルを反応溶液に添加したところ，こちらもエナンチオ選択性を低下させることなく，
収率の向上に成功した (entry 8)。次に，触媒量の検討を行った (entry 9,10)。触媒量を通常用いていた
20 mol%よりも少ない 10 mol%と 5 mol%で反応を行ったところ，いずれもエナンチオ選択性が低下し
た (entry 9,10)。最後に濃度検討を行った (entry 11-13)。通常用いている CPME (0.5 ml)よりも少ない 0.4
ml の高濃度で反応を行ったところ，収率・エナンチオ選択性ともに低下し (entry 11)，CPME (0.5 ml)
よりも多い 1.0 ml と 2.0 ml の低濃度で反応を行ったところ，エナンチオ選択性に大きな変化は見られ
なかったが，収率が低下した (entry 12,13)。以上の検討より，反応温度は室温，マロン酸ハーフチオエ
ステルは entry 7 の 1.1 当量消失後に再度添加し合計で 2.2 当量，触媒量は 20 mol%，濃度は CPME を
0.5 ml の 0.08 M と決定した。
イサチンの 1 位の N の保護基の検討を行った。反応条件として，マロン酸ハーフチオエステルに S-Ph
マロン酸ハーフチオエステル 54a (2.2 当量)，触媒に 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由
来の触媒 25g 20 mol%，溶媒に CPME (0.5 mL)を用いて，室温中 48 時間で反応を行った (Scheme 254,
Table 47)。
O
O
O
SPh
2.2 eq.
66a-j
N
O
25g (20 mol%)
HO
N
R
N
Boc
HN
NBoc
H
N S
O O
SPh
O
CPME (0.5 mL)
r.t., 48 h
N
R
54a
N
68a-j
25g
Scheme 254
Table 47
Entry
R
66
68
Yield (%)
Ee (%) a)
1
Me
66a
68a
91
83
2
Et
66b
68b
64
82
3
i-Pr
66c
68c
72
80
4
Cyclopentyl
66d
68d
72
81
5
MOM
66e
68e
90
82
185
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
6
BOM
66f
68f
87
83
7
allyl
66g
68g
92
81
8
2,2-diethoxyethyl
66h
68h
71
80
9
Bn
66i
68i
64
74
10
PMB
66j
68j
58
75
a) Ee was determined by the HPLC analysis.
MOM = methoxymethyl.
BOM = benzyloxymethyl
イサチンの N の保護基が Me 以外のアルキル基である R = Et，iPr，環状のアルキル基である R =
cyclopentyl の基質を用いて反応を行ったところ，どの基質も若干の収率の低下は見られたが，エナン
チオ選択性はほとんど低下しなかった (entry 2-4)。エーテルの置換基である R = MOM，BOM の基質を
用いて反応を行ったところ，entry 1 の結果に劣らない高収率・高エナンチオ選択性で化合物が得られ
た (entry 5,6)。二重結合を有する R = Allyl の基質を用いて反応を行ったところ，こちらも高収率・高
エナンチオ選択的に目的の化合物を得ることに成功した (entry 7)。また，アセタールを有するケチミ
ンでは，収率が若干低下し (entry 8)，R = Bn，PMB のような芳香環を有するものでは，収率・エナン
チオ選択性共に低下した (entry 9,10)。
186
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
AG-041R の合成
8-3
3-アミノオキシインドール誘導体は，生理活性物質や医薬品等に多く含まれる重要な化合物であり，
そのような化合物の 1 つである AG-041R は，ガストリン/CCK-B 受容体阻害剤として働くことが知ら
れている202。四置換不斉炭素の絶対配置が R の AG-041R が生理活性を示すことが知られており，一方
の絶対配置を光学的に純粋にコントロールすることが重要であるが，光学活性な AG-041R の合成の報
告例はごくわずかである。最初の光学活性な AG-041R の合成は，中外製薬の研究グループによる，lメントールを用いた光学分割により達成されている
202a
。また，2006 年に Emura らは，キラルなアル
キル化剤として l-menthyl bromoacetate を用いて，オキシインドールエノレートのジアステレオ選択的
アルキル化によって，光学活性な AG-041R を合成することに成功している 202h (Scheme 255)。
LiHMDS
Br
O
O
NH
HN
O
NH
O
O
NH
O
H
O
N
O
OEt
OEt
O
THF
N
dr up to 94:6
OEt
OEt
NH
H O
N
HN
O
N
OEt
OEt
AG-041R
Scheme 255
一方，触媒的なエナンチオ選択的 AG-041R の合成は， 1 例のみ報告されている。2009 年に Iwabuchi
らは，キラルなロジウム触媒を用い，インドールの分子内アザ-スピロ環化反応を行うことで，初の触
媒的なエナンチオ選択的 AG-041R の合成に成功している203 (Scheme 256)。本反応ではインドール基質
への重水素の導入が必須である。
202
203
a) T. Esaki, T. Emura, E. Hoshino, WO 9419322. b) T. Chiba, Y. Kinoshita, M. Sawada, K. Kishi, A. Baba, E.
Hoshino, Yale J. Biol. Med. 1998, 71, 247. c) E. Lindström, M. Björkqvist, R. Håkanson, Br. J. Pharm. 1999,
127, 530. d) X. Q. Ding, E. Lindstrom, R. Hakanson, Pharmacol. Toxicol. 1997, 81, 232. e) M. Ochi, K.
Kawasaki, H. Kataoka, Y. Uchio, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 283, 1118. f) H. Kitamura, M.
Okazaki, Osteoarthritis Cartilage, 2005, 13, 287. g) W. H. Sun, F. Zhu, G.. S. Chen, H. Su, C. Luo, Q. -S.
Zhao, Y. Zhang, Y. Shao, J. Sun, S.M. Zhou, G. X. Ding, Y. L. Cheng, Cancer Lett., 2008, 263, 302. (h) T.
Emura, T. Esaki, K. Tachibana, M. Shimizu, J. Org. Chem. 2006, 71, 8559.
a) S. Sato, M. Shibuya, N. Kanoh, Y. Iwabuchi, J. Org. Chem. 2009, 74, 7522. b) S. Sato, M. Shibuya, N.
Kanoh, Y. Iwabuchi, Chem. Commun. 2009, 6264.
187
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
Cl
O
O
D
O
D
NH2
O
D
Rh2(S-TCPTTL)4
PhI(OAc)2, MgO
D
O
NH
CH2Cl2, reflux
N
Boc
Cl
O
NH
H O
N
HN
O
O
Rh
N
N
Boc
Cl
N
O
Rh
Cl
O
OEt
70%, 96% ee
Rh2(S-TCPTTL)4
OEt
AG-041R
Scheme 256
このように，AG-041R の合成例は非常に少なく，有機触媒を用いた不斉反応による AG-041R の合成
は，いまだ報告されていない。そこで今回，イサチン由来のケチミンに対するマロン酸ハーフチオエ
ステルの脱炭酸型 Mannich 反応における脱炭酸付加体から，以下の合成方法で，光学純度を保持した
まま AG-041R の合成を行った (Scheme 257)。
N
Boc
HN
Boc
O
O
N
O
HO
catalyst (20 mol%)
SPh
OEt
O
OEt
2.2 eq.
OEt
69: 71%, 73% ee
O
OMe
H O
N
HN
O
N
OEt
54a
Boc
HN
O
1. HFIP
Mg (10 eq.)
MeOH, r.t., 2 h
O
OMe
2.
N
NCO
OEt
OEt
OEt
MeCN
71: 82%
96% ee, after recrystallization
70: 96%
O
1. KOH
EtOH/H2O
2. p-toluidine
EDC/HCl, CH2Cl2
NH
H O
N
HN
O
[]D25 +28.3 (c 0.37, CHCl3)
lit. []D25 +27.9 (c 3.05, CHCl3)
N
OEt
OEt
(+)-AG-041R
72: 98% yield
Scheme 257
188
N
SPh
N
CPME, rt, 48 h
OEt
66h
O
N
H
N
S
O O
23g
N
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
始めに，N-アセタール保護された Boc ケチミン 66h と， S-Ph マロン酸ハーフチオエステル 54a (2.2
eq.)の脱炭酸型 Mannich 反応において，触媒に 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニン由来の触媒
23g 20 mol%，溶媒に CPME を用いて，室温中 48 時間で反応を行ったところ，脱炭酸付加物 69 を収率
71%，エナンチオ選択性 73%ee で得た。次に，Mg メタノールを用いてチオエステル部分をエステル交
換し，化合物 70 を収率 96%で得た。次に，HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol)によって Boc 保護の
脱保護を行い，得られたアミン体を p-トルエンイソシアナートと反応させることで，化合物 71 を収率
82%で得た。また，化合物 71 は結晶性が良く固体化したため，ヘキサン/酢酸エチル中で再結晶を行う
ことにより，96% ee と光学的に純粋にすることができた。その後，水酸化カリウムによりエステル部
分の加水分解を行い，p-トルイジンと縮合させることで，目的とする AG-041R を光学純度を保持した
まま収率 98%で合成することに成功した。また，得られた化合物 72 の旋光度を測定し，文献値と比較
することで，絶対配置を R 体と決定した。
189
第8章
8-4
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
反応機構・立体選択性の発現機構
今回の脱炭酸型 Mannich 反応の推定反応機構を以下に示す (Figure 58)。
N
H
N
H
O
O
O
O2
S
N+
N
H
ketimine
O
H
N Boc
N
SR
SR
N+
O-
N
H
O2
S
O-
N
H
O2
S
N
N
O
Boc
NH
O
SR
RN
N
H
O2
S
N
SR
RN
Figure 58
始めに，触媒の 8-キノリルスルホニル基部分の分子内水素結合により，マロン酸ハーフチオエステ
ルが活性化され，シンコナアルカロイドのキヌクリジン環上の三級アミン部分が，マロン酸ハーフチ
オエステルのプロトンを引き抜き，カルボン酸が脱炭酸することでエステルエノラートが生じる。続
いて，ケチミンに対する求核攻撃が起こることで，目的の脱炭酸付加物が得られたと考えられる。
前章の反応機構と同様に，触媒とマロン酸ハーフチオエステルのみで反応を検討したところ，脱炭酸
を起こしてチオエステルが生成したことから，求核付加する前にマロン酸ハーフチオエステルからの
脱炭酸が先に起こると推測した。
次に立体発現について考察する。X 線結晶構造解析と分子軌道計算204により，最適な触媒である 8キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の触媒において，スルホンアミド上の水素原子がキ
ノリン環上の窒素とキヌクリジン環上の窒素と水素結合していることが確認できる (Figure 59)。
204
We also examined the MO calculation of 25g by using Gaussian 09 at the HF/6-311+G** level of theory. The
calculation also revealed the hydrogen bond between nitrogen in the quinoline and the hydrogen on the
sulfonamide. The NBO analysis estimated that the energy of interaction between the nitrogen lone pair and
the s* orbital of the NH bond was 2.92 kcal mol-1. For the NBO analysis, see E. D. Glendening, A. E. Reed, J.
E. Carpenter, F. Weinhold, NBO Version 3.1, See also: a) A. E. Reed, R. B. Weinstock, F. Weinhold, J. Chem.
Phys. 1985, 83, 735. b) A. E. Reed, L. A. Curtiss, F. Weinhold, Chem. Rev. 1988, 88, 899.
190
第8章
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
O
O
S
2.32 Å
N
H
MO calculation
HF/ 6-31+G**
NBO analysis
N (LP) * (N-H) 2.92 kcal/mol
2.30 Å
N
N
Figure 59
X 線結晶構造解析の結果と分子軌道計算，化合物の絶対配置をもとに，エステルエノラートがケチ
ミンのカルボニル炭素に対して Re 面付加することにより S 体が得られたと考察した (Figure 60)。
N
O2
S H
Boc
HN
N
N H
O
N+
O
SPh
O
H
N Boc
Ph S
N
Me
Re-face
N
O
Figure 60
191
(S)-isomer
第8章
8-5
不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエステル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
結語
本章では，新規に開発した 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の触媒を用い，イサ
チン由来のケチミンに対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型 Mannich 反応を検討したところ，
最高 83% ee で目的の化合物を得ることに成功した (Scheme 258)。さらに，得られた化合物から，ガス
トリン拮抗薬である AG-041R の初の有機触媒的な不斉合成にも成功した (Scheme 259)。今後，さらな
る反応の開発に応用検討中である。
N
Boc
HN
Boc
O
O
N
R1
SR2
HO
N
2
catalyst
(20 mol%)
O
O
O
SR
N
R1
CPME, r.t., 48 h
N
H
N S
O O
N
catalyst
up to 92%
up to 83% ee
Scheme 258
N
Boc
HN
Boc
O
O
N
catalyst
(20 mol%)
O
HO
SPh
OEt
O
O
N
CPME, rt, 48 h
OEt
2.2 eq.
OEt
OEt
O
TolHN
NH
NHTol
N
O
O
N
SPh
N
H
N
S
OO
OEt
OEt
catalyst
(+)-AG-041R
Scheme 259
192
N
第9章
総括
第 9 章 総括
第 1 章では主に天然アミノ酸である L-プロリンを不斉有機触媒として用いたアルドール反応の変遷
と新規不斉有機触媒の開発について述べた。2000 年以後非常に多くの有機触媒を用いた反応が報告さ
れている。不斉有機触媒として広く汎用されている化合物として，天然アミノ酸であるＬ-プロリン，
あるいはその誘導体があげられる。これらの化合物は安価であり，水や酸素にも安定で扱いやすいこ
とから触媒的不斉合成において多大な成功をおさめている。しかしながら，有機溶媒に対する溶解性
が低く，反応時間がかかり，触媒量が比較的多く必要，反応基質が限定的であるなどの欠点も存在す
る。そこで，窒素上の水素原子の酸性度向上が見込め，分子内水素結合によって高度な不斉反応場の
構築が可能となるヘテロアリールスルホニル基をプロリン骨格へ導入した新規の不斉有機触媒の設計
を行った。設計コンセプトは，反応の遷移状態において分子内水素結合を形成させ，酵素のような不
斉反応を行うポケット空間が構築できるようにヘテロアリールスルホニル基の導入を行った。
Enamine activate
Heteroarylsulfonyl groups
O
N
H
R2
N SO2
R3
N
R1
O
H
N
2
R
O
X
S
O O
ポケット空間の構築
H
X
R
N
R1
Y
X
H
H
N
O S
O
O
Hydrogen bonding
O
N
H
O
O O
S
N
H
N
H
N
H
TFA
O
N
H
O O
S
N
H
O O
S
N
H
N
TFA
44%
O
S
N
H
O O
S
N
H
36%
39%
193
O
S
N
H
O O
S
N
H
TFA
TFA
TFA
33%
N
H
77%
75%
O O
O
S
N
H
O
N
TFA
TFA
O
O O
S
N
H
43%
S
第9章
総括
第 2 章ではヘテロアリールスルホニル基を有する新規の不斉有機触媒をアルドール反応へ応用し，
触媒のうちチエニルスルホンプロリンアミドを用いたジブロモイサチンへのアセトンの不斉アルドー
ル反応において生理活性物質である(R)-convoltamydine A を最高 97% ee で得る事に成功した。さらに用
いる触媒量を 0.5 mol%まで減らしても, 効果的に機能することが明らかになった。ケトンへの不斉ア
ルドール反応では, これまで 5 mol%以下の触媒量で不斉合成に成功した例はなく，本研究が最初の例
である。またイサチンの置換基を換えた類縁体も高エナンチオ選択的に与えることも明らかとなり触
媒能を示すことができた。
X
O
O
Y
O
X HO
O
N
H
200 eq.
(5 mol%)
H2O (10 eq.)
acetone, 0 oC
O O O
S
S
N
H
N
H •TFA
O
N
H
Y
O
Br HO
O
N
H
Br
(R)-Convolutamydine A
up to 97% ee
O
Br HO
O
N
H
93% yield
97% ee
O
Cl HO
O
Cl
O
I HO
O
N
H
I
91% yield
93% ee
N
H
99% yield
97% ee
194
O
Me HO
O
Me
N
H
59% yield
93% ee
第9章
総括
第 3 章ではヘテロアリールスルホニル基を有する新規の不斉有機触媒をアルドール反応へ応用し，
触媒のうちチエニルスルホンプロリンアミドを用いたジブロモイサチンへのアセトアルデヒドの不斉
アルドール反応において生理活性物質である(R)-Convolutamydine E を最高 92％ee で得る事に成功した。
ケトン類に対するアセトアルデヒドの不斉アルドール反応はこれまでに報告例はなく本研究が最初の
例である。またイサチンの置換基を換えた類縁体も高エナンチオ選択的に与えることも明らかとなり，
さらに一段階で生理活性物質である(R)-Convolutamydine B をエナンチオ選択性を低下させることなく
合成することもできた。
O O O
S
S
N
N
H
H •TFA
X
O
O
N
H
X
catalyst (10 mol%)
acetaldehyde (5.0 eq.) NaBH3CN (5.0 eq.)
AcOH (1.0 ml)
THF (0.5 ml)
time, rt
OH
X HO
O
X
N
H
up to 99% yield
up to 92% ee
Br HO
OH
O
N
H
(R)-Convolutamydine E
Br
TsCl (10 eq.)
pyridine
75 °C, 7 h
92% ee
Br HO
Cl
O
N
H
(R)-Convolutamydine B
Br
87%, 92% ee
98% ee
recrystallization
195
第9章
総括
第 4 章では，前章で開発したチエニルスルホンイミド型のプロリン有機触媒の高機能性の付加とし
て，回収・再利用を目的とした層状粘土鉱物であるモンモリロナイトに触媒を担持させることに成功
した。本触媒を用いてジブロモイサチンとアセトンのアルドール反応を検討することにより 4 回の回
収再利用が可能である。またカラムを用いない効率的なコンボルタマイジンの合成も可能である。
O O O
S
S
N
H
N
H TFA
Na+-montmorillonite
HCl, H2O
N
H2
O O O
S
S
N
H
CF3COONa
mont.
N
H2
Br
O
O O O
S
S
N
H
1
Mont.
O
Br HO
recycling
O
N
H
Br
acetone or acetaldehyde
O
R
N
H
R = CH3, convolutamydine A
R = H, convolutamydine E
Br
high yield and ee
O O O
S S
N
N
H
H2+ Mont.
Br
O
O
Br
N
H
1 (5.0 mol%)
H2O (10 eq.)
TFA (10 mol%)
Br HO
filtration
recrystallization
acetone, rt
no column chromatography
196
O
O
N
H
(R)-convolutamydine A
Br
89% yield
>99% ee
第9章
総括
第 5 章では，8-キノリルスルホンアミド基を有するプロリン型の有機触媒を用いて，トリハロメチル
ケトン類に対するアセトンの不斉アルドール反応を行い，最高 96% ee のエナンチオ選択性で生成物を
得ることに成功した。本反応はトリクロロケトン類に対する初の有機触媒的なアルドール反応である。
また，分子軌道計算を用いることにより，触媒の窒素上の水素原子とヘテロアリール基との間に相互
作用があることを確認し反応の立体制御に重要な役割を果たしていることが推測される。
N
H
O
O O O
S
N
H
N
O
(10 mol%)
HO
CX3
CX3
TFA (8 mol%), Acetone
up to 96% ee
X = F, Cl
O
H1
1.801Å
N
H
CH3 N
2.445Å
O
N1
O
O1
CF3 Ph
NBO analysis
HF/3-21G
LP(N1) *(H3)
3.68 kcal/mol
197
S
O
N
第9章
総括
第 6 章では，ヘテロアレーンスルホニル基を有するシンコニンおよびシンコニジン由来の新規不斉
有機触媒の合成に成功した。また，ヘテロアレーンスルホニル基と三級アミンを有するキラルジアミ
ン由来及びキラルグアニジン由来の新規不斉有機触媒の合成にも成功した。
Ar
O
Me
Ar =
N
H
N
S
O
CF3
37%
8%
N
58%
S
22%
from CN
N
H
N
Ar =
Ar
S
O
41%
N
N
52%
5%
Me
O
25%
74%
79%
71%
N
S
from CD
N
44%
69%
S
S
O
O
N
Ph
Ph
Ph
36%
Ph
Ph
72%
N
H
N
Ph
N
H
N
Ph
S
O
O
N
Mes
S
O
O
N
Mes
S
O
O
N
Ph
36%
N
H
N
N
H
N
39%
N
H
N
N
H
N
S
O
O
N
S
O
O
N
52%
37%
Ph
O O
S
N
H
N
N
N
N
9%
N
N
N
Ph
O O
N S
H
N
45%
46%
198
第9章
総括
第 7 章では，生体内における脱炭酸酵素反応を模倣した不斉有機触媒を用いた，マイルドな反応条
件下でエステルエノラート等価体として働くマロン酸ハーフチオエステルのイサチンに対するアルド
ール反応を検討した。ケトンを求電子剤として用いる有機触媒的不斉アルドール反応は第三級アルコ
ールを構築するための重要な有機合成反応の一つである。特にイサチンを求電子剤として用いる反応
は数多くの天然物・生理活性物質の重要な鍵骨格となる。ジブロモイサチンに対するマロン酸ハーフ
チオエステルの脱炭酸型アルドール反応として，スクエラミド触媒を用い，反応を行った結果，目的
とする付加体を高収率かつ高エナンチオ選択的に得ることに成功した。その他のイサチン誘導体で
も高収率、高エナンチオ選択性で脱炭酸付加物が得られることがわかった。さらに，得られた化合物
から，マリンアルカロイドである Flustraminol B の初の有機触媒的な不斉合成にも成功した
O
O
R1
O
O
2
HO
N
H
SR
O
HO
organocatalyst
(10 mol%)
SR2
R1
toluene, rt
O
N
H
up to 92% ee
O
HO
HO
SPh
CO2Me
Mg
O
O
MeOH, 0 °C to rt
N
H
Br
acetone, reflux
N
H
Br
prenylbromide, K2CO3
O
HO
CO2Me
O
Br
N
HO
HO
NHMe
MeNH2
MeOH, 40 °C
O
Br
N
LiAlH4
NMe
THF, reflux Br
N H
()-Flustraminol B
199
第9章
総括
第 8 章では，新規に開発した 8-キノリルスルホニル基を有するシンコニジン由来の触媒を用い，イ
サチン由来のケチミンに対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型 Mannich 反応を検討したとこ
ろ，最高 83% ee で目的の化合物を得ることに成功した。さらに，得られた化合物から，ガストリン拮
抗薬である AG-041R の初の有機触媒的な不斉合成にも成功した。
N
Boc
HN
Boc
O
O
N
R1
catalyst
(20 mol%)
O
O
2
HO
SR
O
CPME, r.t., 48 h
N
SR2
N
R1
N
catalyst
up to 92%
up to 83% ee
N
Boc
HN
Boc
O
O
N
catalyst
(20 mol%)
O
HO
SPh
CPME, rt, 48 h
OEt
O
N
O
N
OEt
O
NHTol
O
O
N
OEt
OEt
(+)-AG-041R
200
N
H
N
S
OO
catalyst
OEt
NH
SPh
OEt
2.2 eq.
TolHN
N
H
N S
O O
N
第 10 章
第 10 章
実験項
実験項
本研究におけるすべての反応は特記しない限りアルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。ベンゼン，
メタノール，エタノール，クロロホルム，ヘキサン，酢酸エチルは適切な前処理205を行った後に蒸留
し，モレキュラーシーブズ存在下で保存したものを用いた。ジクロロメタン，ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，トルエン，アセトニトリルは無水溶媒を関東化学より購入し反応に用いた。核磁
気共鳴(NMR)スペクトルは，Buruker Avance 600，Varian Mercury 300 または Varian Mercury 200 を用い
て測定した。1H NMR スペクトル (600 MHz)，1H NMR スペクトル (300 MHz)，1H NMR スペクトル
(200 MHz)はテトラメチルシラン (TMS, 0.00 ppm)を，19F NMR スペクトル (282 MHz)および 19F NMR
スペクトル (188 MHz)はトリクロロフルオロメタンを内部標準物質 (0.00 ppm)として ppm 単位で示し，
13
C NMR スペクトル (150.9 MHz)，13C NMR スペクトル (75.5 MHz)および 13C NMR スペクトル (50.3
MHz)は CDCl3 (77.0 ppm)，CD3OD (50.0 ppm)，d6−DMSO (40.0 ppm)，d6−Acetone (30.6 ppm)を内部標準
物質とし ppm 単位で示し，J 値は Hz 単位で示した。融点は柳本微量融点痩躯低装置により測定し，
未補正のままである。質量 (MS)スペクトルは SHIMADZU GCMS-QP5050A および SHIMADZU
LCMS-2010EV を用いて測定した。赤外(IR)吸収スペクトルは日本分光 JASCO FT/ IR–200 分光光度計
を用いて測定した。比旋光度 [α]D)は HORIBA SEPA-300 を用いて測定した。高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)分析は，SHIMADZU LC-2010A HT により行い，4.6 × 250 mm CHIRALCEL OJ-H，
CHIRALCEL OZ-H，CHIRALCEL OD-H，CHIRALCEL OD-3，CHIRALCEL OB-H，CHIRALPAK AD-H，
CHIRALPAK AD-3，CHIRALPAK IA，CHIRALPAK IB，CHIRALPAK IC，CHIRALPAK AY-3 を使用し
た。薄層クロマトグラフィー (TLC)は Merck 社の Silica gel 60F254 を用いた。
205
D. D. Perkin, W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemical; Pergamon Press: Oxford, 1998.
201
第 10 章 実験項
第 1 章 ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規プロリンイミド型不斉有機触媒の
開発
2-Pyridinsulfonylchloride
N
O O
S
Cl
2-メルカプトピリジン (0.99 g, 8.99 mmol)に硫酸 25 mL を加え, 氷冷しながら次亜塩素酸ナトリウム
(60 mL, 推定 89.9 mmol)をゆっくり 30 分かけて滴下した。30 分攪拌後, 水で反応を停止させ, 水層を
塩化メチレン(15 mL)で 2 回抽出し, 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後,
生成物 (1.32 g, 83%)をクルードで得た。このスルホニルクロライドは 2-ピリジルスルホンアミドを合
成する場合は精製せずに反応に用いた。
分子式: C5H4ClNO2S
M.W.: 177.61
Rf = 0.65 (hexane/ethyl acetate = 60:40)
1
H NMR(CDCl3) δ 7.68-7.75 (m, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H), 8.83-8.86 (m, 1H)
IR(neat) 1427, 1378, 1187, 775, 735, 615 cm-1
2-Pyridinesulfonamide
N
O O
S
NH2
2-メルカプトピリジン (500 mg, 4.50 mmol)に 1 規定の塩酸水溶液 25 mL, 塩化メチレン 25 mL を加え
30 分攪拌した。その後, -10 ºC に氷冷しながら次亜塩素酸ナトリウム (26 mL, 推定 4.00 mmol)をゆっ
くり 15 分かけて滴下した。30 分攪拌後, 塩化メチレン (15 mL)で 2 回抽出した。有機層を-30 ºC に
冷却しながらアンモニアガスを 1 分間バブリングさせた。アンモニア臭がなくなるまで攪拌を続けた
後, 減圧下で溶媒を除去し, テトラヒドロフラン (30ml)を加えスルホンアミドを溶解させ 10 分室温で
攪拌した。テトラヒドロフランに溶けなかった塩酸塩をろ過し濃縮した。精製は再結晶（メタノール）
で行い, 生成物 (659.2 mg, 92%)を得た。
分子式: C5H6N2O2S
M.W.: 158.178
mp 135.3-136.5 ºC
Rf = 0.38 (hexane/ethyl acetate = 20/80)
1
H NMR(CDCl3) δ 5.04 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.89-8.06 (m, 2H), 8.69-8.72 (m, 1H)
13
C NMR(CDCl3) δ 103.0, 120.6, 126.6, 137.9, 149.6
IR(KBr) 3329, 1341, 1179, 783, 607, 542 cm-1
EIMS m/z (rel. intensity) 158 (M+, 9), 78 (100)
Anal. Calcd for C5H6N2O2S : C, 37.97; H, 3.82; N, 17.71. Found: C, 38.11; H, 3.82; N, 17.56.
202
第 10 章 実験項
2-Quinolinesulfonamide
N
O O
S
NH2
2-キノリンチオール (440 mg, 2.73 mmol)を塩化メチレン (25 mL)に溶解させ 1 N 塩酸 (25 mL)を加え,
0 ºC に冷却し, 激しく攪拌しながらブリーチ (25 mL)を 5 分かけて滴下ロートを用いて滴下し 10 分攪
拌した。その後, 塩化メチレン (20 mL×2)で抽出後, すぐに 0 ºC に冷却し攪拌しながら NH3 gas を約 5
秒吹込んだ。エパポレーターで溶媒を留去し, THF (100 mL)を入れ 10 分攪拌し, 沈殿をセライト®を用
いて吸引ろ過を行い, 溶媒除去後, 再結晶 (メタノール)により精製し, 白色固体の 2-キノリンスルホ
ンアミド (561 mg, 99 %)を得た。
分子式: C9H8N2O2S
M.W.: 208.24
Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (DMSO- D6) δ 7.62 (br, 2H), 7.71-8.13 (m, 5H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3331, 3067, 1338, 1176, 1136, 826, 654 cm-1
APCIMS m/z 209.1 [M+H]
Sodium furan-2-sulfonate
O
O O
S
ONa
濃硫酸 (3.82 mL, 9.87 mmol)をアセトリトリル (50 mL)に溶解し, 4 ºC に冷却した後, 無水酢酸 (6.5 mL,
9.87 mmol)を加えた。その後, フラン (5.0 mL, 6.87 mmol)のアセトニトリル溶液 (20 mL)を 4 ºC-8 ºC で
1 時間かけて滴下した。滴下後, 30 分攪拌し 5 規定の水酸化ナトリウム水溶液 (13.8 mL)を加えた後,
ろ過し減圧下で溶媒を留去した。析出した固体をアセトリトリルで洗浄し, 残った固体を減圧乾燥し生
成物 (3.7 g, 75%)を得た。
分子式: C4H3NaO4S
M.W.: 169.965
1
H NMR(CDCl3) δ 6.60-6.69 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.68-7.80 (m, 1H)
13
C NMR(CDCl3) δ 111.0, 114.5, 117.9, 143.9
IR(KBr) 1738, 1456, 1371, 1098, 897, 675, 597 cm-1
Furan-2-sulfonylchloride
O
O O
S
Cl
2-フランスルホン酸ナトリウムを DMF (16 mL), THF (16 mL)の混合溶媒に溶解し 0 ºC に冷却した後, 塩
203
第 10 章 実験項
化チオニル (5.7 mL, 65.7 mmol)をゆっくり滴下し, 室温まで戻し 5 時間攪拌させた。その後, 氷水で反
応を停止させ酢酸エチル : ヘキサン= 1:10 の溶媒で抽出し有機層を水, 飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した後, 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。その後, 蒸留 (69 ºC /4 mmHg)を行い,
生成物 (1.92 g, 53%)を得た。このフラン-2-スルホニルクロライドは 2-フランスルホンアミドを合成す
る場合は精製せずに反応に用いた。
分子式: C4H3ClO3S
M.W.: 165.949
1
H NMR(CDCl3) δ 6.63-6.66 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 1H)
13
C NMR(CDCl3) δ 112.0, 113.8, 118.9, 148.9
IR(KBr) 1738, 1456, 1371, 1098, 897, 675, 597 cm-1
2-Furansulfonamide
O
O O
S
NH2
フラン-2-スルホニルクロライド（1.92 g, 6.58 mmol）の塩化メチレン（50 mL）溶液を-10 ºC に冷却し
ながらアンモニアガスを 1 分間バブリングさせた。その後, アンモニア臭がなくなるまで攪拌を続け減
圧下で溶媒を除去し, 水を加えて塩化メチレンで抽出し, 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下
で留去し生成物（1.2 g, 60%）を得た。
分子式：C4H5N2O3S
M.W.: 146.999
mp 119.1-120.0 ºC
Rf = 0.45 (hexane/ethyl acetate = 20:80)
1
H NMR(CDCl3) δ4.77 (br, 2H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H)
13
C NMR(CDCl3) δ139.8, 142.4, 174.5, 180.1
IR(KBr) 3274, 1469, 1328, 1164, 627, 514 cm-1
EIMS m/z (rel. intensity) 147 (M+, 35), 122 (48), 97 (100)
Anal. Calcd for C3H6N2O2S2 : C, 32.65; H, 3.42; N, 9.52. Found: C, 32.29; H, 3.42; N, 9.51.
2-Thiophenesulfonamide
S
O O
S
NH2
2-チエニルスルホニルクロライド (1.80 g, 9.70 mmol)の塩化メチレン (50 mL)溶液を-10 ºC に冷却しな
がらアンモニアガスを 1 分間バブリングさせた。その後, アンモニア臭がなくなるまで攪拌を続け減
圧下で溶媒を除去し, 水を加えて塩化メチレンで抽出し, 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下
で留去し生成物 (1.61 g, 99%)を得た。
分子式: C4H5NO2S2
204
第 10 章 実験項
M.W.: 163.218
mp 138.2-139.1 ºC
Rf = 0.68 (hexane/ethyl acetate = 20/80)
1
H NMR(CDCl3) δ 5.02 (br, 2H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 768-7.69 (m, 1H)
13
C NMR(CDCl3) δ 127.8, 131.3, 131.7, 145.9
IR(KBr) 3323, 1328, 1158, 1022, 736, 595 cm-1
EIMS m/z (rel. intensity) 163 (M+, 40), 149 (80), 136 (100), 123 (90)
Anal. Calcd for C4H5NO2S2 : C, 29.43; H, 3.09; N, 8.58. Found: C, 29.57; H, 3.01; N, 8.46.
N-2-Pyridinesulfonyl-L-Boc-proline Amide (2b)
O
N
Boc
O O
S
N
H
N
N-Boc プロリン 1 (500 mg, 2.3 mmol), 2-ピリジンスルホンアミド (363 mg, 2.3 mmol)の塩化メチレン溶
液に N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド (480 mg, 2.3 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン (280 mg,
2.3 mmol)を加え室温で 24 時間撹拌した。その後，セライトでろ過し塩化メチレンで洗浄後，減圧下
で溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 30 g, dichloromethane/methanol =
97:3)により行い，生成物 2b (776 mg, 94%)を得た。
分子式: C15H21N3O5S
M.W.: 355.41
Rf = 0.45 (dichloromethane/methanol = 97:3)
1
H
MR δ 1.32-1.47 (m, 9H), 1.82-2.26 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H),
7.90-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H)
N-8-Quinolinesulfonyl-L-Boc-proline Amide (2c)
O
N
Boc
O O
S
N
H
N
N-Boc プロリン 1 (1.0 g, 4.65 mmol), 8-キノリンスルホンアミド (959 mg, 4.65 mmol)の塩化メチレン溶
液に N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド (959 mg, 4.65 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン (568 mg,
4.65 mmol)を加え室温で 24 時間撹拌した。その後, セライトでろ過し塩化メチレンで洗浄後, 減圧下
で溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 30 g, dichloromethane/methanol =
98/2)により行い, 生成物 2c (2.1 g, 98%)を得た。
分子式: C19H23N3O5S
M.W.: 405.47
205
第 10 章 実験項
Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 98:2)
1
H
MR δ 1.44-1.55 (m, 9H), 1.93-2.25 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 2H),
8.19-8.24 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 9.22-9.25 (m, 1H)
N-2-Furansulfonyl-L-Boc-proline Amide (2d)
O
N
Boc
O O
O
S
N
H
N-Boc プロリン 1 (1.00 g, 4.65 mmol), 2-フリルスルホンアミド (685 mg, 4.65 mmol)の塩化メチレン溶液
に N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド (960 mg, 4.65 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン (568 mg,
4.65 mmol)を加え室温で 24 時間撹拌した。その後, セライトでろ過し塩化メチレンで洗浄後, 減圧下
で溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 30 g, dichloromethane/methanol =
90/10)により行い, 生成物 2d (864.7mg, 54%)を得た。
分子式: C14H20N2O6S
M.W.: 344.38
Rf = 0.55 (dichloromethane/methanol = 90:10)
1
H
MR δ 1.49 (s, 9H), 1.85-2.40 (m, 4H), 3.22-3.37 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H),
7.55 (s, 1H)
N-2-Thiophenesulfonyl-L-Boc-proline Amide (2e)
O
N
Boc
O O
S
N
H
S
N-Boc プロリン 1 (316 mg, 1.47 mmol), 2-チオフェンスルホンアミド (240 mg, 1.47 mmol)の塩化メチレ
ン溶液に N,N’-ジシクロへキシルカルボジイミド (303 mg, 1.47 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン(180
mg, 1.47 mmol)を加え室温で 24 時間撹拌した。その後, セライトでろ過し塩化メチレンで洗浄後，減
圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(SiO2 30 g,
dichloromethane/methanol = 98/2)により行い, 生成物 2e (551.2 mg, 97%)を得た。
分子式: C14H20N2O5S2
M.W.: 360.45
Rf = 0.44 (dichloromethane/methanol = 98/2)
1
H MR δ 1.39-1.48 (m, 9H), 1.64-1.95 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.65
(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H)
206
第 10 章 実験項
N-2-4-methylphenylsulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3a)
O O O
S
N
H
N
H TFA
.
2a (500 mg, 1.36mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (1.0 mL, 13.6mmol)加え,
27 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸を行い
過剰量の トリフルオロ酢酸を除い た。精製はシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー (SiO2 15g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3a (342mg, 68%)を得た。
分子式: C14H17F3N2O5S
M.W.: 382.36
Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80/20)
1
H NMR (DMSO) δ 1.67-1.88 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.57-3.13 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H),
7.16 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.46 (brs, 1H)
13
C NMR (CDCl3) δ 21.9, 24.4, 30.1, 46.2, 62.8, 127.5, 128.8, 140.5, 143.1, 171.6
IR(KBr) 3080, 2946, 1681, 1580, 1392, 1323, 1270, 1241, 1205, 1128, 1085, 1045, 945, 872, 806, 722, 645 cm -1
APCIMS m/z 267.05 [M-CF3COOH]
N-2-Pyridinesulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3b)
O O O
S
N
H
N
H TFA
N
.
3b (500 mg, 1.41 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (1.05 mL, 14.1 mmol)加
え, 20 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。黄色のオイル状になり, そこへベンゼン (15 mL)を加え
て 3 回減圧下で共沸を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。精製はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (SiO2 15g dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3b (470.6 mg, 92%)を得た。
分子式: C12H14F3N3O5S
M.W.:369.32
Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 70/30)
1
H NMR (DMSO) δ 1.65-1.92 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H), 8.48-8.51 (m,
1H), 8.67-8.69 (m, 1H)
IR(KBr) 3079, 1683, 1622, 1578, 1428, 1275, 1162, 1110, 837, 799, 778, 739, 721 cm -1
APCIMS m/z 254.05 [M-CF3COOH].
207
第 10 章 実験項
N-8-Quinolinesulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3c)
O O O
S
N
H
N
H TFA
N
.
2c (500 mg, 1.23 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (0.914 mL, 12.3mmol)加
え, 24 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸を行
い 過 剰 量 の ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 を 除 い た 。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (SiO2 15g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 2c (388 mg, 79%)を得た。
分子式: C16H16F3N3O5S
M.W.: 419.38
Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80/20)
1
H NMR (DMSO) δ 1.44-2.11 (m, 6H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 8.03(d, J =
8.2Hz, 2H), 8.26-8.45 (m, 2H), 8.87 (brs, 1H)
13
C NMR (CDCl3) δ 24.3, 30.2, 46.4, 62.6, 122.0, 126.0, 128.8, 131.1, 131.9, 136.8, 142.6, 144.2, 150.6, 171.1
IR(KBr) 2963, 1616, 1559, 1495, 1457, 1397, 1262, 1127, 1029, 847, 804, 672 cm -1
APCIMS m/z 304.05 [M-CF3COOH]
N-2-Fransulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3d)
O O O
S
N
H
N
H TFA
O
.
2d (500 mg, 1.45 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (1.10 mL, 14.5 mmol)加
え, 24 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸を行
い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 15g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3d (330 mg, 67%)を得た。
分子式: C11H13F3N2O6S
M.W.: 358.29
Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80/20)
1
H NMR (DMSO) δ 1.72-2.15 (m, 5H), 3.0-3.19 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J
= 3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H)
13
C NMR (DMSO) δ 23.5, 29.3, 45.5, 62.1, 110.5, 111.9, 143.7, 153.5, 171.5
IR(KBr) 3136, 2984, 2900, 1684, 1635, 1579, 1388, 1339, 1281, 1182, 1138, 1108, 1014, 914, 835, 755, 631
cm-1
APCIMS m/z 243.05 [M-CF3COOH]
208
第 10 章 実験項
N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e)
O O O
S
N
H
N
H TFA
S
.
2e (500 mg, 1.38 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (1.03 mL, 13.8 mmol)加
え, 24 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸を行
い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 15g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3e (315 mg, 64%)を得た。
分子式: C11H13F3N2O5S2
M.W.: 374.36
Rf = 0.50 (dichloromethane/methanol = 80/20)
1
H NMR (DMSO) δ 1.70-2.13 (m, 5H), 2.57-3.18 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58
(m, 1H), 8.53 (brs, 1H)
13
C NMR (DMSO) δ 23.3, 29.0, 45.2, 61.8, 125.7, 128.8, 128.9, 146.7, 171.1
APCIMS m/z 259.0 [M-CF3COOH]
N-2-Benzthiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3f)
O O O
S
N
H
N
H TFA
S
.
2f (100 mg, 0.243 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (0.18 mL, 2.43 mmol)加
え, 1.5 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸を
行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 13g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3f (90 mg, 87%)を得た。
分子式: C15H15F3N2O5S2
M.W.: 424.42
Rf = 0.20 (dichloromethane/methanol = 90/10)
1
H NMR (DMSO) δ 1.70-2.16 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H),
7.83-7.94 (m, 2H), 8.50 (brs, 1H)
IR(KBr) 3070, 2876, 2782, 1683, 1636, 1588, 1541, 1456, 1360, 1273, 1128, 1070, 994, 856, 748, 624 cm -1
APCIMS m/z 309.0 [M-CF3COOH]
N-2-5-MethylThiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3g)
O O O
S
N
H
N
H TFA
S
.
209
第 10 章 実験項
2g (140 mg, 0.374 mmol)の塩化メチレン溶液を 0 ºC に冷却し, トリフルオロ酢酸 (0.25 mL, 3.47 mmol)
加え, 1.5 時間撹拌し, 減圧下で溶媒を留去した。そこへベンゼン (15 mL)を加えて 3 回減圧下で共沸
を行い過剰量のトリフルオロ酢酸を除いた。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 15g
dichloromethane/methanol = 90/10)によりおこない, 生成物 3g (140.8 mg, 96.9%)を得た。
分子式: C12H15F3N2O5S2
M.W.: 388.38
Rf = 0.20 (dichloromethane/methanol = 90/10)
1
H NMR (CDCl3) δ 1.90-2.17 (m, 3H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.47 (d, 3H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1H)
13
C NMR (CDCl3) δ 15.8, 24.7, 29.9, 46.9, 62.6, 125.2, 131.7, 139.7, 146.3, 173.2
IR(KBr) 3735, 3078, 1683, 1636, 1541, 1396, 1269, 1132, 1074, 835, 641 cm -1
APCIMS m/z 273.0 [M-CF3COOH]
210
第 10 章 実験項
第 2 章 不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine A の不斉合成
2,6-Dibromo-4-nitrobenzenamine (6)
NO2
Br
Br
NH2
パラニトロアニリン (2.82 g, 20.3 mmol)をメタノール (50 mL)に溶かし, 臭化水素 (10.5 mL, 60.9
mmol)を加えた。0 ºC に冷却した後 2,6-ジブロモ-4-ニトロアニリン (5.0 g, 16.9 mmol)をエタノール(40
mL)に溶かし,濃硫酸 (5.8mL)を加えて 90 ºC まで昇温した。亜硝酸ナトリウム(3.73 g, 54.1 mmol)を加え
て 95 ºC で 20 時間還流した。室温まで放冷した後 0 ºC の水へ溶液をゆっくり注ぐと茶色の固体が析出
した。吸引ろ過して乾燥させ生成物 (3.9 g, 82.5%)を得た。
分子式: C6H3Br2NO2
M.W.: 280.9
Rf = 0.48 (hexane/ethyl acetate = 80/20)
1
H NMR (CDCl3) δ 5.28 (brs, 2H), 8.33 (s, 2H)
1,3-Dibromo-5-nitrobenzene (7)
NO2
Br
Br
2,6-dibromo-4-nitrobenzenamine (5.0 g, 16.9 mmol)をエタノール (40 mL)に溶かし,濃硫酸 (5.8 mL)を加え
て 90 ºC まで昇温した。亜硝酸ナトリウム (3.73 g 54.1 mmol)を加えて 95 ºC で 20 時間還流した。室温
まで放冷した後 0 ºC の水へ溶液をゆっくり注ぐと茶色の固体が析出した。吸引ろ過して乾燥させ生成
物 (3.9 g, 82.5%)を得た。
分子式: C6H3Br2NO2
M.W.: 280.9
Rf = 0.86 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 8.31 (s, 2H)
3,5-Dibromobenzenamine (8)
NH2
Br
Br
2,6-dibromo-4-nitrobenzenamine (3.90 g, 13.9 mmol)をエタノール/テトラヒドロフラン=1:1 (60 mL)に溶か
211
第 10 章 実験項
し, 塩化スズ二水和物 (16.0 g, 70.0 mmol)を加えた。その後室温で 17 時間撹拌し減圧下で溶媒を留去
した。二規定の水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL)を加えて二時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥させたのち, 減圧下で溶媒を留去し生成物 (3.47 g, 99%)を得た。精製せずに次
の反応に用いた。
分子式: C6H5Br2N
M.W.: 250.92
Rf = 0.46 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (CDCl3) δ 3.20 (brs, 2H), 6.73 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 1.6Hz, 1H)
N-(3,5-Dibromophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (9a)
Br
NOH
Br
N
H
O
クロラール (1.96 mL, 20.2 mmol)を水 (35 mL)に溶かし, 硫酸ナトリウム(2.8 g)を加えて 90 ºC まで昇温
した溶液に 3,5-dibromobenzenamine (3.0 g, 11.9 mmol)をエタノール (58 mL), 濃硫酸 (0.9 mL)に溶かし
た溶液を加えた。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム (2.81 g, 40.5 mmol)を水 (7 mL)に溶かしたも
のを滴下ロートを用いて 40 分かけて滴下した後 10 分間還流を行った。室温に戻すと黄色の個体が析
出し, 吸引ろ過して水で洗浄し精製は行わず生成物 (3.48 g, 91.1%)を得た。
分子式: C8H6Br2N2O2
M.W.: 321.95
1
H NMR (DMSO) δ 7.53 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 10.44 (brs, 1H)
4,6-Dibromoindoline-2,3-dione (10a)
Br
O
O
Br
N
H
N-(3,5-dibromophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (2.0 g, 6.21 mmol)を 50 ºC に加熱した濃硫酸 (15mL)に
ゆっくり加え, 80 ºC に昇温して一時間撹拌した。その後室温になるまで放冷し, さらに 0 ºC まで冷却
した。0 ºC の水 (100 mL)を加えていくと黄色の沈殿が析出してきた。吸引ろ過により沈殿が中性にな
るまで水で洗い, 続いてジエチルエーテルで洗い生成物 1.83 g, 96.8%)を得た。
分子式: C8H3Br2NO2
M.W.: 304.92
Rf = 0.70 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (DMSO) δ 7.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.04 (brs, 1H)
APCIMS m/z 303.7 (M-H)
212
第 10 章 実験項
N-(3,5-Difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (9b)
F
NOH
F
N
H
O
クロラール (1.0 mL, 10.2 mmol)を水 (15 mL)に溶かし, 硫酸ナトリウム(1.5 g)を加えて 90 ºC まで昇温
した溶液に 3,5-difluorobenzenamine (774.7 mg, 6.0 mmol)をエタノール (15 mL), 濃硫酸 (0.5 mL)に溶か
した溶液を加えた。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム (1.42 g, 20.4 mmol)を水 (5 mL)に溶かした
ものを滴下ロートを用いて 40 分かけて滴下した後 10 分間還流を行った。室温に戻すと肌色の個体が
析出し, 吸引ろ過して水で洗浄し精製は行わず生成物 (784 mg, 65.3%)を得た。
分子式: C8H6F2N2O2
M.W.: 200.14
1
H NMR (CDCl3) δ 6.58 (t, J=9.2 Hz 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) 8.22 (brs, 1H)
4,6-difluoroindoline-2,3-dione (10b)
F
O
O
N
H
F
N-(3,5-difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (703 mg, 3.51 mmol)を 50 ºC に加熱した濃硫酸 (10 mL)
にゆっくり加え, 80 ºC に昇温して一時間撹拌した。その後室温になるまで放冷し, さらに 0 ºC まで冷
却した。0 ºC の水 (100 mL)を加えていくと黄色の沈殿が析出してきた。吸引ろ過により沈殿が中性に
なるまで水で洗い, 続いてジエチルエーテルで洗い生成物 (519 mg, 80.8%)を得た。
分子式: C8H3F2NO2
M.W.: 183.11
Rf = 0.75 (hexane/ethyl acetate = 50:50)
1
H NMR (DMSO) δ 6.58 (d, J=10.8 Hz 1H), 6.88 (t, J=14Hz 1H), 11.36 (brs, 1H)
APCIMS m/z 181.88 (M-H)
N-(3,5-Dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (9c)
Cl
NOH
Cl
N
H
O
クロラール (1.96 mL, 20.2 mmol)を水 (35mL)に溶かし, 硫酸ナトリウム (2.8 g)を加えて 90 ºC まで昇温
した溶液に 3,5-dichlorobenzenamine (1.928 g, 11.9 mmol)をエタノール (15 ml), 水 (8 mL), 濃硫酸 (0.9
mL)に溶かした溶液を加えた。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム (2.81 g, 40.5 mmol)を水 (8 ml)
に溶かしたものを滴下ロートを用いて 40 分かけて滴下した後 10 分間還流を行った。室温に戻すと白
213
第 10 章 実験項
色の個体が析出し, 吸引ろ過して水で洗浄し精製は行わず生成物 (2.0 g, 72.2%)を得た。
分子式: C8H6Cl2N2O2
M.W.: 233.05
1
H NMR (CDCl3) δ 7.12 (t, J=1.8 Hz 1H), 7.54 (d, J=7.0 Hz 2H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H)
4,6-Dichloroindoline-2,3-dione (10c)
Cl
O
O
N
H
Cl
N-(3,5-dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide (1.5 g, 6.43 mmol)を 50 ºC に加熱した濃硫酸 (25 mL)に
ゆっくり加え, 80 ºC に昇温して一時間撹拌した。その後室温になるまで放冷し, さらに 0 ºC まで冷却
した。0 ºC の水 (100 mL)を加えていくと茶色の沈殿が析出してきた。吸引ろ過により沈殿が中性にな
るまで水で洗い, 続いてジエチルエーテルで洗い生成物 (1.12 g, 80.6%)を得た。
分子式: C8H3Cl2NO2
M.W.: 216.02
Rf = 0.75 (hexane/ethyl acetate = 50:50)
1
H NMR (CDCl3) δ 6.84 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.09 (d J=1.6Hz 1H), 7.95 (brs, 1H)
APCIMS m/z 213.88 (M-H)
3,5-Diiodobenzenamine
NH2
I
I
1,3-diiodo-5-nitrobenzene (1.20 g, 3.2 mmol)を 2-メトキシエタノール (15 mL)に溶かし, ジチオ硫酸ナト
リウム (2.05 g, 11.78 mmol)と水(15 mL)を加えて 3 時間還流した。その後室温に戻るまで放冷した後 6
規定塩酸 (12 mL)を滴下ロートを用いて 20 分間かけて滴下した。その後 140 ºC で 1 時間還流を行っ
た。その後室温に戻して 10 時間撹拌した。冷却水 (100 mL)へ注ぎ, 弱塩基性になるまで炭酸ナトリウ
ム水溶液を注ぐと白色の固体が析出してきたので, ろ過して集め生成物 (689 mg, 62.6%)を得た。精製
せずに次の反応に用いた。
分子式: C6H5I2N
M.W.: 344.92
Rf = 0.46 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (CDCl3) δ 3.66 (brs, 2H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
214
第 10 章 実験項
1,3-Diiodo-5-nitrobenzene
NO2
I
I
2,6-diiodo-4-nitrobenzenamine (3.0 g, 7.69 mmol)を濃硫酸 (15 mL)を加えて 0 ºC に冷却した 100 ナスフラ
スコへ少量ずつ加えると溶液は黒色になった。0 ºC に保ったまま亜硝酸ナトリウム (1.17 g 16.92 mmol)
を加えて 2 時間撹拌した。その後氷冷水へ少しずつ加えるとこげ茶色の固体が析出してきた。固体を
除きろ液を三口フラスコへそのまま移してエタノール (150 mL)と硫酸銅五水和物(160 mg, 1 mmol)を
加えて 2 時間還流した。室温まで放冷した後 0 ºC まで冷却した。吸引ろ過して水で中性になるまで洗
浄した。その後固体をエタノール (15mL)で再結晶し吸引ろ過して乾燥させ生成物 (1.45 g, 76.3%)を得
た。
分子式: C6H3I2NO2
M.W.: 374.9
Rf = 0.81 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.50 (s, 2H)
2,6-Diiodo-4-nitrobenzenamine
NO2
I
I
NH2
パラニトロアニリン (1.66 g, 12.0 mmol)と塩化ヨウ素 (1.26 mL, 24.0 mmol)を 10%
硫酸(50 mL)に溶か
し, 80 ºC まで昇温して二時間還流した。その後室温まで冷却して亜硫酸水素ナトリウム 5% 水溶液 (50
mL)を加えて黄色の固体が析出し, 水/メタノールで洗浄した後イソプロパノールで再結晶し吸引ろ過
して乾燥させ生成物 (3.67 g, 78.4%)を得た。
分子式: C6H4I2N2O2
M.W.: 389.92
Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (CDCl3) δ 5.35 (s, 2H), 8.54 (s, 2H)
2-(Hydroxyimino)-N-(3,5-diiodophenyl)acetamide (9d)
I
NOH
I
N
H
O
クロラール (0.3 mL, 2.03 mmol)を水 (6 mL)に溶かし, 硫酸ナトリウム (0.5 g)を加えて 90 ºC まで昇温
215
第 10 章 実験項
した溶液に 3,5-diiodobenzenamine (3.0 g, 11.9 mmol)をエタノール (58 mL), 濃硫酸 (0.9 mL)に溶かした
溶液を加えた。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム (2.81 g, 40.5 mmol)を水 (7 mL)に溶かしたもの
を滴下ロートを用いて 40 分かけて滴下した後 10 分間還流を行った。室温に戻すと黄色の個体が析出
し, 吸引ろ過して水で洗浄し精製は行わず生成物 (277 mg, 45.9%)を得た。
分子式: C8H6I2N2O2
M.W.: 415.95
Rf = 0.56 (hexane/ethyl acetate = 80:20)
1
H NMR (DMSO) δ 7.76 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 10.26 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H)
4,6-Diiodoindoline-2,3-dione (10d)
I
O
O
N
H
I
2-(hydroxyimino)-N-(3,5-diiodophenyl)acetamide (200 mg, 0.48 mmol)を 50 ºC に加熱した濃硫酸 (15mL)
にゆっくり加え, 80 ºC に昇温して一時間撹拌した。その後室温になるまで放冷し, さらに 0 ºC まで冷
却した。0 ºC の水 (100mL)を加えていくと黄色の沈殿が析出してきた。吸引ろ過により沈殿が中性に
なるまで水で洗い, 続いてジエチルエーテルで洗い生成物 (176 mg, 91.9%)を得た。
分子式: C8H3I2NO2
M.W.: 398.92
Rf = 0.65 (hexane/ethyl acetate = 50:50)
1
H NMR (DMSO) δ 7.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.04 (brs, 1H)
APCIMS m/z 397.78 (M-H)
2-(Hydroxyimino)-N-(3,5-dimethylphenyl)acetamide (9e)
Me
NOH
Me
N
H
O
クロラール (1.96 mL, 20.2 mmol)を水 (30 mL)に溶かし, 硫酸ナトリウム (2.8 g)を加えて 90 ºC まで昇
温した溶液に 3,5-dimethylbenzenamine (1.48 mL, 11.9 mmol)をエタノール (15 mL), 水 (8 mL), 濃硫酸
(0.9 mL)に溶かした溶液を加えた。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニウム (2.81 g, 40.5 mmol)を水 (8
ml)に溶かしたものを滴下ロートを用いて 40 分かけて滴下した後 10 分間還流を行った。室温に戻すと
白色の個体が析出し, 吸引ろ過して水で洗浄し精製は行わず生成物 (650 mg, 28.3%)を得た。
分子式: C10H12N2O2
M.W.: 192.21
1
H NMR (CDCl3) δ 1.56 (s, 3H ), 2.31 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (brs, 1H)
APCIMS m/z 193.06 (M+H)
216
第 10 章 実験項
4,6-Dimethylindoline-2,3-dione (10e)
Me
O
O
N
H
Me
2-(hydroxyimino)-N-(3,5-dimethylphenyl)acetamide (400 mg, 2.08 mmol)を 50 ºC に加熱した濃硫酸 (15 mL)
にゆっくり加え, 80 ºC に昇温して一時間撹拌した。その後室温になるまで放冷し, さらに 0 ºC まで冷
却した。0 ºC の水 (100mL)を加えていくと茶色の沈殿が析出してきた。吸引ろ過により沈殿が中性に
なるまで水で洗い, 続いてジエチルエーテルで洗い生成物 (250 mg, 68.7%)を得た。
分子式: C10H9NO2
M.W.: 175.18
Rf = 0.50 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H ), 2.52 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.67 (brs, 1H)
APCIMS m/z 173.95 (M-H)
4,6-Dibromo-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (racemic) (11a)
O
Br HO
O
N
H
Br
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (120 mg, 0.394 mmol)にアセトン (4.0 mL)を加え, 炭酸カリウム (5.4 mg,
0.0394 mmol)を加えて室温で 4 時間撹拌した。その後水を加えて反応を止め酢酸エチル (15 mL)で 3 回
抽出し, 飽和食塩水 (10 mL)で有機層を洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 15g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成物
(128.7 mg, 90.0%)を得た。
分子式: C11H9Br2NO3
M.W.: 363
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J=16.2Hz) 3.74 (d, 1H, J=16.2Hz) 6.97 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 8.15
(br s, 1H)
IR(KBr) 3320, 1707, 1609, 1581, 1473, 1434, 1360, 1317, 1168, 1079, 848, 772, 681 cm-1
APCIMS m/z 361.8 [M-H].
4,6-Difluoro-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (racemic) (11b)
O
F HO
O
F
N
H
217
第 10 章 実験項
4,6-difluoroindoline-2,3-dione (100 mg, 0.54 mmol)にアセトン (4.0 mL)を加え, 炭酸カリウム (7.5 mg,
0.054 mmol)を加えて室温で 20 時間撹拌した。
その後水を加えて反応を止め酢酸エチル (15 mL)で 3 回
抽出し, 飽和食塩水 (10 mL)で有機層を洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 15g, hexane/ethyl acetate = 50/50 to 40/60)により行
い生成物 (76.4 mg, 58.7%)を得た。
分子式: C11H9F2NO3
M.W.: 241.19
Rf = 0.22 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.24 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.39-6.49 (m, 2H), 8.11 (br s,
1H)
IR(KBr) 3403, 3211, 3074, 1714, 1645, 1508, 1465, 1361, 1206, 1130, 1063, 987, 869, 781, 729, 707 cm -1
APCIMS m/z 240.0 [M-H].
4,6-Dichloro-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (racemic) (11c)
O
Cl HO
O
N
H
Cl
4,6-dichloroindoline-2,3-dione (100 mg, 0.46 mmol)にアセトン (4.0 mL)を加え, 炭酸カリウム (6.35 mg,
0.046 mmol)を加えて室温で 20 時間撹拌した。
その後水を加えて反応を止め酢酸エチル (15 mL)で 3 回
抽出し, 飽和食塩水 (10 mL)で有機層を洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 15g, hexane/ethyl acetate = 50/50 to 40/60)により行い
生成物 (87.8 mg, 70.0%)を得た。
分子式: C11H9Cl2NO3
M.W.: 274.1
Rf = 0.23(hexane/ethyl acetate = 50:50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.45 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.65 (d, J=17.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H),
6.98 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H)
13
C NMR (CDCl3) δ 30.1, 74.9, 110.2, 123.2, 127.1, 132.2, 136.5, 146.6, 179.6, 206.6
IR(KBr) 3320, 3228, 1707, 1616, 1590, 1477, 1363, 1327, 1182, 1087, 982, 847, 777, 671 cm-1
APCIMS m/z 271.95 [M-H]
3-Hydroxy-4,6-diiodo-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (racemic) (11d)
I
O
HO
O
I
N
H
4,6-diiodoindoline-2,3-dione (60 mg, 0.15 mmol)にアセトン (3.0 mL)を加え, 炭酸カリウム (2.07 mg,
218
第 10 章 実験項
0.015 mmol)を加えて室温で 13 時間撹拌した。その後, 水を加えて反応を止め酢酸エチル (15 mL)で 3
回抽出し, 飽和食塩水 (10 mL)で有機層を洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後, 減圧下で溶媒を
留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 15g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成
物 (51.0 mg, 74.4%)を得た。
分子式: C11H9I2NO3
M.W.: 457
Rf = 0.23(hexane/ethyl acetate = 50:50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.26 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.44 (brs, 1H), 3.77 (d, J=17.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H)
IR(KBr) 3421, 3198, 1716, 1597, 1559, 1508, 1456, 1419, 1362, 1176, 1079, 840, 681 cm -1
APCIMS m/z 455.8 [M-H].
3-Hydroxy-4,6-dimethyl-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (racemic) (11e)
O
Me HO
O
N
H
Me
4,6-dimethylindoline-2,3-dione (50 mg, 0.28 mmol)にアセトン (3.0 mL)を加え, 炭酸カリウム (3.8 mg,
0.028 mmol)を加えて室温で 70 時間撹拌した。
その後水を加えて反応を止め酢酸エチル (15 mL)で 3 回
抽出し, 飽和食塩水 (10 mL)で有機層を洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 15g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成物
(31.5 mg, 48.2%)を得た。
分子式: C13H15NO3
M.W.: 233.26
Rf = 0.13 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) 2.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H),
7.63 (br s, 1H)
13
C NMR (CDCl3) δ 17.6, 21.8, 31.6, 47.8, 75.3, 108.8, 123.6, 125.8, 135.4, 139.9, 140.7, 178.6, 206.4
IR(KBr) 3326, 1701, 1630, 1508, 1457, 1360, 1207, 1145, 1078, 1041, 849, 778, 722, 688, cm -1
4,6-Dibromo-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (chiral) (11a)
O
Br HO
O
Br
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (1.5 mg,
0.0041 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え 0 ºC に冷却し, 15 分間撹
拌した。その後純水 1 .8 μL
.82 mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後,
219
第 10 章 実験項
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (25 mg, 0.082 mmol)を加えて 0 ºC で 4 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生
成物 (24.4 mg, 82.0%, 95.3% ee)を得た。
分子式: C11H9Br2NO3
M.W.: 363
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 11.7 (minor), tS 14.1 (major) min.
4,6-Difluoro-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (chiral) (11b)
O
F HO
O
N
H
F
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (1.5 mg,
0.0041 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン (1.2 mL, 16.4 mmol)を加え 0 ºC に冷却し, 15 分間撹
拌した。その後純水 1 .8 μL
.82 mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後,
4,6-difluoroindoline-2,3-dione (15.0 mg, 0.082 mmol)を加えて 0 ºC で 20 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い
生成物 (20.5 mg, 99.9 %, 53.5 % ee)を得た。
分子式: C11H9F2NO3
M.W.: 241.19
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 9.3 (minor), tS 10.7 (major) min.
4,6-Dichloro-3-hydroxy-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (chiral) (11c)
O
Cl HO
O
Cl
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (1.4 mg,
0.0038 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.60 mL, 20.0 mmol)を加え 0 ºC に冷却し, 15 分間撹
拌 した。そ の後純水 18.
μL 1.
mmol) を 25 μl マ イクロシ リンジで 加え , 1 分間 撹拌した 後 ,
4,6-dichloroindoline-2,3-dione (21.6 mg, 0.10 mmol)を加えて 0 ºC で 20 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い
生成物 (24.8 mg, 90.5%, 92.5% ee)を得た。
分子式: C11H9Cl2NO3
M.W.: 274.1
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 9.4 (minor), tS 11.0 (major) min.
220
第 10 章 実験項
3-Hydroxy-4,6-diiodo-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (chiral) (11d)
O
I HO
O
N
H
I
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (1.8 mg,
0.005 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.6 mL, 21.0 mmol)を加え 0 ºC に冷却し, 15 分間撹拌
した。その後純水
1 .
μL, 1.0 mmol) を 25 μL マ イ ク ロ シ リ ン ジ で 加 え ,1 分 間 撹 拌 し た 後 ,
4,6-diiodoindoline-2,3-dione (32.0 mg, 0.080 mmol)を加えて 0 ºC で 24 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い
生成物 (36.4 mg, 99.6%, 97.3% ee)を得た。
分子式: C11H9I2NO3
M.W.: 457
APCIMS m/z 455.8 [M-H].
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 11.8 (minor), tS 14.5 (major) min.
3-Hydroxy-4,6-dimethyl-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one (chiral) (11e)
O
Me HO
O
Me
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (2.93 mg,
0.0082 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.2 mL, 16.4 mmol)を加え, 室温で 15 分間撹拌した。
その後, 水 1 .
μL, 1.0 mmol) を 25 μL マ イ ク ロ シ リ ン ジ で 加 え , 1 分 間 撹 拌 し た 後 ,
4,6-dimethylindoline-2,3-dione (32.0 mg, 0.080 mmol)を加えて室温で 40 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い
生成物 (11.7 mg, 61.2%, 91.3% ee)を得た。
分子式: C13H15NO3
M.W.: 233.26
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 9.7 (minor), tS 15.0 (major) min.
221
第 10 章 実験項
第 3 章 不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine E の不斉合成
4,6-dibromo-3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one (12a)
OH
Br HO
O
N
H
Br
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (30.5 mg, 0.1
mmol)を加えて室温で 48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加
えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え
室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回
抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl
acetate = 30/70)により行い生成物 (34.7 mg, 99%, 92% ee)を得た。
分子式: C10H9Br2NO3
M.W.: 350.99
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200MHz, acetone-d6 ) δ 2.45 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 5.2 (s, 1H) 7.05
(d, J=1.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.51(br s, 1H)
13
C NMR (50.3MHz, acetone-d6 ) δ 38.8, 58. , 77.5, 113.2, 12 .9, 123.6, 128.6, 129.6, 1 6.3, 178.7
IR(KBr) 3339, 2936, 1736, 1610, 1577 cm-1
ESIMS m/z 349.8 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 8.94 (minor), tS 10.71 (major) min.
[α]D25 -3.2 (c 0.60, MeOH) 92%ee
3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one
OH
HO
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, indoline-2,3-dione (14.7 mg, 0.1 mmol)を加え
て室温で 48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC に冷
却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下にて 3
222
第 10 章 実験項
時間撹拌した。その後, 塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行い減
圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 40/60)に
より行い生成物 (13.3 mg, 60%, 2% ee)を得た。
分子式: C10H11NO3
M.W.: 193.2
Rf = 0.30 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200MHz, acetone-d6 ) δ 1.93-2.15 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H) 6.79 (m, 1H), 6.91 (m,
1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2Hz), 9.16 (brs, 1H)
13
C NMR (150 MHz, acetone-d6 ) δ 1.1, 58.3, 76.1, 11 .6, 122.8, 125. , 129.9, 133. , 1 2. , 18 .1
IR(KBr) 3339, 3203, 2920, 1705, 1625, 1474, 1336 cm-1
ESIMS m/z 192.0 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 7.36 (major), tS 8.97 (minor) min.
4,6-dichloro-3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one (12c)
OH
Cl HO
O
Cl
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 4,6-dichloroindoline -2,3-dione (21.6 mg, 0.1
mmol)を加えて室温で 48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加
えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え
室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回
抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl
acetate = 40/60)により行い生成物 (20.0 mg, 77%, 86% ee)を得た。
分子式: C10H9Cl2NO3
M.W.: 262.09
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200MHz, acetone-d6 ) δ 2.32-2.56 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (brs, 1H), 5.23 (s, 1H) 6.87
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, acetone-d6 ) δ 38.6, 58.2, 76.7, 109.8, 122.9, 127.5, 132.8, 135.8, 145.9, 178.9
IR(KBr) 3312, 2923, 1732, 1617, 1558 cm-1
APCIMS m/z 259.9 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 8.35 (minor), tS 10.23 (major) min.
[α]D25 -7.1 (86% ee, c 0.26, MeOH)
223
第 10 章 実験項
3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-diiodoindolin-2-one (12d)
OH
I HO
O
N
H
I
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 4,6-diiodeindoline-2,3-dione (39.9 mg, 0.1
mmol)を加えて室温で 60 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加
えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え
室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回
抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl
acetate = 30/70)により行い生成物 (43.0 mg, 97%, 92% ee)を得た。
分子式: C10H9I2NO3
M.W.: 444.99
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200MHz, acetone-d6 ) δ 2.3 -2.54 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 5.14 (s, 1H) 7.25 (d, J = 0.7 Hz,
1H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.34 (brs, 1H)
13
C NMR (150 MHz, acetone-d6 ) δ 37.9, 57.6, 76.8, 112.6, 12 . , 123. , 128. , 129.1, 1 5.8, 178.3
IR(KBr) 3360, 2955, 1733, 1653, 1600 cm-1
ESIMS m/z 443.7 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 10.76 (minor), tS 13.27 (major) min.
[α]D25 -4.8 (92% ee, c 0.22, MeOH)
4-bromo-3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one (12f)
OH
Br HO
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 4-bromoindoline-2,3-dione (22.6 mg, 0.1
mmol)を加えて室温で 48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加
えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え
室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回
抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl
224
第 10 章 実験項
acetate = 30/70)により行い生成物 (26.8 mg, 99%, 92% ee)を得た。
分子式: C10H10BrNO3
M.W.: 272.1
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ 1.73-1.82 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.31-2.52 (m, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 4.86
(s, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.00-7.12 (m, 1H)
13
C NMR (50.3 MHz, acetone-d6 ) δ 9.3, 6 .6, 75.5, 1 9.8, 119. , 126.3, 129.7, 131.6, 1 5.9, 177.6
IR(KBr) 3313, 2923, 1725, 1618, 1587 cm-1
ESIMS m/z 307.95 [M+MeOH]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 8.35 (minor), tS 10.23 (major) min.
[α]D25 -4.8 (92% ee, c 0.22, MeOH)
4-chloro-3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one (12h)
OH
Cl HO
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 4-chloroindoline-2,3-dione (22.8 mg, 0.1 mmol)
を加えて室温で 60 時間撹拌した。
その後減圧下で溶媒を留去した。
その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC
に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下に
て 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行
い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate =
30/70)により行い生成物 (18.1 mg, 80%, 89% ee)を得た。
分子式: C10H10ClNO3
M.W.: 227.64
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ 2.31-2.58 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 2H), 5.11 (s, 1H) 6.83 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6
Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.36 (brs, 1H)
13
C NMR (600 MHz, acetone-d6 ) δ 38.7, 58.2, 77.2, 1 9. , 123.7, 128.6, 131.5, 132.1, 1
IR(KBr) 3405, 3110, 2934, 1714, 1619, 1591 cm
.9, 179.
-1
ESIMS m/z 225.9 [M-H].
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 8.18 (minor), tS 9.76 (major) min.
[α]D25 -1.90 (89% ee, c 0.19, MeOH)
225
第 10 章 実験項
3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-4-iodoindolin-2-one (12i)
OH
I HO
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え,1 分間撹拌した後, 4-iodeindoline-2,3-dione (31.9 mg, 0.1 mmol)
を加えて室温で 60 時間撹拌した。
その後減圧下で溶媒を留去した。
その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC
に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下に
て 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行
い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate =
30/70)により行い生成物 (25.3 mg, 73%, 92% ee)を得た。
分子式: C10H10INO3
M.W.: 342.1
Rf = 0.33 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ 2.40-2.47 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 5.02 (s, 1H) 6.89 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz,
1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 9.27 (br s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, acetone-d6 ) δ 38.3, 58.1, 77.8, 11 .6, 121. , 131.7, 133.5, 1
IR(KBr) 3229, 2923, 1749, 1716, 1704, 1653 cm
.7, 179.5
-1
ESIMS m/z 341.9 [M-H].
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 8.81 (minor), tS 10.08 (major) min.
[α]D25 +6.0 (92% ee, c 0.47, MeOH)
1-benzyl-4,6-dibromo-3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)indolin-2-one (12j)
OH
Br HO
O
Br
N
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後, 溶媒としてテトラハイドロフラン (0.5 mL)を加えて 0 ºC に冷
却し, アセトアルデヒド (28 µL, 0.5 mmol)を 5 μL マイクロシリンジで加えた。その後純水 9. μL, .5
mmol)を 25 μL マイクロシリンジで加え, 1 分間撹拌した後, 1-benzyl-4,6-dibromoindoline-2,3-dione (39.5
mg, 0.1 mmol)を加えて室温で 60 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去した。その後, 酢酸 (1.0
mL)を加えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハイドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)
226
第 10 章 実験項
を加え室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加えてジエチルエーテル (5.0 mL)
で 3 回 抽 出 を 行 い 減 圧 下 で 溶 媒 を 留 去 し , 精 製 は シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (SiO2 10g,
hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成物 (42.1 mg, 95%, 90% ee)を得た。
分子式: C17H15Br2NO3
M.W.: 441.11
Rf = 0.45 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ 2.52-2.58 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 2H) 5.34 (s,
1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 1H)
IR(KBr) 3303, 2923, 1718, 1596, 1573 cm-1
13
C NMR (150 MHz, acetone-d6 ) δ 38.5, 44.0, 58.2, 77.2, 112.5, 120.7, 123.6, 128.2, 129.0, 129.1, 129.5, 136.7,
147.3, 177.8
APCIMS m/z 463.8 [M+Na]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min) tR 24.75 (minor), tS 26.85 (major) min.
4,6-dibromo-3-hydroxy-3-(1-hydroxypropan-2-yl)indolin-2-one (12k)
Br HO

Br
OH

O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , 溶 媒 と し て テ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ン (0.5 mL) を 加 え て ,
propionaldehyde (36 µL, 0.5 mmol) を 5
μL マ イ ク ロ シ リ ン ジ で 加 え た 。 そ の 後 ,
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (31.9 mg, 0.1 mmol)を加えて室温で 60 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハ
イドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加え
てジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグ
ラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成物 (34.3 mg, 94%, dr = 70(98% ee):30
(97% ee)を得た。
分子式: C11H11Br2NO3
M.W.: 365.02
Rf = 0.25 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (600MHz, acetone-d6 ) δ 0.63 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.25-4.28 (m,
1H) 6.0 (s, 1H) 7.08 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.6Hz, 1H), 9.59 (br s, 1H)
IR(KBr) 3262, 2964, 1732, 1608, 1540 cm-1
ESIMS m/z 363.8 [M-H].
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min), minor diastereomer: tR 5.91 (minor), tS
8.74 (major) min. Major diastereomer tR 20.53 (minor), tS 22.90 (major) min.
227
第 10 章 実験項
4,6-dibromo-3-hydroxy-3-(1-hydroxybutan-2-yl)indolin-2-one (12l)
OH
Br HO


O
N
H
Br
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , 溶 媒 と し て テ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ン (0.5 mL) を 加 え て ,
butyraldehyde (44 µL, 0.5 mmol) を 5
μL マ イ ク ロ シ リ ン ジ で 加 え た 。 そ の 後 ,
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (31.9 mg, 0.1 mmol)を加えて室温で 60 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハ
イドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加え
てジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグ
ラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 50/50)により行い生成物 (30.3 mg, 80%, 93% ee)を得た。
分子式: C12H13Br2NO3
M.W.: 379.04
Rf = 0.30 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ .61-0.67 (m, 3H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 2H), 4.27 (m, 2H) 6.0 (s,
1H) 7.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.57 (br s, 1H)
IR(KBr) 3337, 2962, 1716, 1605, 1574 cm-1
ESIMS m/z 377.8 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min) tR 16.98 (major), tS 20.06 (minor) min.
4,6-dibromo-3-hydroxy-3-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)indolin-2-one (12m)
Br HO

Br
OH

O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, N-2-Thiophensulfonyl-L-proline Amide trifluoroacetic acetate (3e) (3.7 mg,
0.01 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , 溶 媒 と し て テ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ン (0.5 mL) を 加 え て ,
3-phenylpropanal (66 µL, 0.5 mmol) を 5
μL マ イ ク ロ シ リ ン ジ で 加 え た 。 そ の 後 ,
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (31.9 mg, 0.1 mmol)を加えて室温で 60 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。その後, 酢酸 (1.0 mL)を加えて 0 ºC に冷却した後, 還元剤としてソジウムシアノボランハ
イドライド (31.0 mg, 0.5 mmol)を加え室温下にて 3 時間撹拌した。その後塩酸 (1.0 mL, 1 mol/L)を加え
てジエチルエーテル (5.0 mL)で 3 回抽出を行い減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグ
ラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い生成物 (43.3 mg, 98%, dr = 97(90% ee):3 (9%
228
第 10 章 実験項
ee)を得た。
分子式: C11H11Br2NO3
M.W.: 441.11
Rf = 0.45 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200 MHz, acetone-d6 ) δ 2.16 (dd, J = 4.0, 13.3 Hz 1H), 2.39 (dd, J = 10.4, 13.3 Hz 1H), 3.12- 3.25
(m, 1H), 3.89 (dd, J = 3.4, 10.9 Hz 1H), 4.15 (dd, J = 7.6, 10.9 Hz 1H), 4.40 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H) 7.04-7.25
(m, 6H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.70 (br s, 1H)
IR(KBr) 3306, 3026, 2951, 1731, 1609, 1575 cm-1
ESIMS m/z 463.8 [M-H]
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0ml/min); minor diastereomer: tR 8.54 (minor), tS 9.96
(major) min. Major diastereomer: tR 20.77 (minor), tS 24.28 (major) min.
4,6-dibromo-3-(2-chloroethyl)-3-hydroxyindolin-2-one (13)
Cl
Br HO
O
Br
N
H
10 mL ナスフラスコに 5a (30 mg, 0.086 mmol, 92% ee)と, dry-ピリジン (2.0 mL)続いてパラトルエンスル
ホニルクロライド (164 mg, 0.86 mmol)を加えた。その後, 75 ºC まで加熱し 7 時間撹拌した。室温に戻
し塩酸 (3.0 mL, 1.0 mol/L)を加えてジエチルエーテル (10 mL)で 3 回洗浄し飽和炭酸水素ナトリウム
(3.0 mL), 飽和食塩水 (3.0 mL)で洗浄し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥を行った後, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(27.5 mg, 87.0%, 92% ee)を得た。
分子式: C10H8Br2ClNO2
M.W.: 369.44
Rf = 0.52 (hexane/ethyl acetate = 50/50)
1
H NMR (200MHz, acetone-d6 ) δ 2.68 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.43-3.65 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (s,
1H), 9.58(br s, 1H)
IR(KBr) 3326, 3220, 2957, 1714, 1609, 1583 cm-1
ESIMS m/z 367.7 [M-H].
HPLC (CHIRALPAK® AD-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min) tR 6.25 (minor), tS 7.46 (major) min.
[α]D25 +1.68 (c 0.08, MeOH) 98%ee
CD (c 0.0023 mmol dm-3, MeOH, 25 °C) Δ_/ dm3 mol-1
cm-1 λ/ nm): .
276.2), +1.26 271.3), +1.23 269.7), .
263.8), -7.09 (244.1), +0.08 (229.3), +3.11
(223.0), +0.10 (214.7), -1.04 (213.0), -1.35 (206.3), -1.20 (203.9), +0.10 (202.4), 0.03 (201.1).
229
第 10 章 実験項
Figure S1
230
第 10 章 実験項
第 4 章 回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発
触媒 N-2-Thiophensulfonyl-L-proline amide の赤外 (IR)吸収スペクトル
N
H
O O O
S S
N
H
Figure S2
触媒 Mont. N-2-thiophensulfonyl-L-proline amide と Montmorillonite の赤外(IR)吸収スペクトル
231
第 10 章 実験項
Figure S3
O
N
H2
O O
S
S
N
H
Mont.
Mont. N-2-thiophensulfonyl-L-proline amide
Mont.
触媒 Mont. N-2-thiophensulfonyl-L-proline amide と Montmorillonite の赤外 (IR)吸収の差スペクトル
Figure S4
232
第 10 章 実験項
第 5 章 不斉有機触媒を用いるトリハロメチルケトン類へのアルドール反応
原料合成
Phenylmagnesium bromide
MgBr
窒素置換した 100 mL3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに bromobenzene
(785 mg, 5.0 mmol)の THF (5.0 mL)を加えて撹拌しながら滴下した。発熱しながら反応し茶褐色の液体
になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C6H5BrMg
M.W.: 181.31
p-Tolylmagnesium bromide
MgBr
窒素置換した 100 mL3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1-bromo-4-methylbenzene (855 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発熱
しながら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C7H7BrMg
M.W.: 195.34
3-Methoxyphenylmagnesium bromide
MeO
MgBr
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1-bromo-3-Methoxybenzene (935 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発
熱しながら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
233
第 10 章 実験項
分子式: C7H7BrMgO
M.W.: 211.34
4-Methoxyphenylmagnesium bromide
MgBr
MeO
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1-bromo-4-Methoxybenzene (935 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発
熱しながら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C7H7BrMgO
M.W.: 211.34
4-Fluorophenylmagnesium bromide
MgBr
F
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1-bromo-4-Fluoro benzene (875 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発熱
しながら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C7H7BrMgO
M.W.: 199.3
4-Chlorophenylmagnesium bromide
MgBr
Cl
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1-bromo-4-Chloro benzene (955 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発熱
しながら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C6H4BrClMg
M.W.: 215.76
234
第 10 章 実験項
4-Bromophenylmagnesium bromide
MgBr
Br
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
1,4-dibromobenzene (1.2 g, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発熱しなが
ら反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C6H4Br2Mg
M.W.: 260.21
2-Thiophenmagnesium bromide
S
MgBr
窒素置換した 100 mL 3 口ナスフラスコに撹拌子を加え, ジムロート, 三方コック, 滴下ロートを付け,
削状マグネシウム (145 mg, 6.0 mmol)を加えた後に真空ポンプで引きながらブラスターで 20 分間加熱
した。次にポンプを引きながら室温になるまで待ち窒素置換を行った。次に滴下ロートに
2-bromothiophen (815 mg, 5.0 mmol) の THF (5.0 mL)溶液を加えて撹拌しながら滴下した。発熱しながら
反応し茶褐色の液体になった。その後 2 時間撹拌した後に精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C4H3BrMgS
M.W.: 187.34
2,2,2-Trifluoro-1-phenylethanone (14a)
O
CF3
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した Phenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液 (10 mL)を
滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温まで昇温
し, 酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシ
リカゲルクロマトグラフィー(SiO2, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C8H5F3O
M.W.: 174.12
235
第 10 章 実験項
2,2,2-Trifluoro-1-p-tolylethanone (14b)
O
CF3
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した p-Tolylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液 (10 mL)を
滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温まで昇温
し, 酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシ
リカゲルクロマトグラフィー (SiO2 , hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C9H7F3O
M.W.: 188.15
2,2,2-Trifluoro-1-(3-methoxyphenyl)ethanone (14c)
O
MeO
CF3
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した 3-Methoxyphenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液(10
ml)を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温まで
昇温し、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 , hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C9H7F3O2
M.W.: 204.15
2,2,2-Trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)ethanone (14d)
O
CF3
MeO
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した 4-Methoxyphenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液
(10 mL)を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温
まで昇温し, 酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。
精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 , hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C9H7F3O2
M.W.: 204.15
236
第 10 章 実験項
2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanone (14f)
O
CF3
F
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した 4-Fluorophenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液 (10
mL)を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温ま
で昇温し, 酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C8H4F4O
M.W.: 192.11
1-(4-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone (14g)
O
CF3
Cl
ナスフラスコに ethyl 2,2,2-trifluoroacetate (2.26g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した 4-chlorophenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液(10
mL)を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL) を加えて室温ま
で昇温し、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。
精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 , hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (1.3 g,
60% )を得た。
分子式: C8H4ClF3O
M.W.: 208.56
1-(4-Bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone (14h)
O
CF3
Br
ナスフラスコに ethyl-2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した 4-bromophenylmagnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液 (10
mL)を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL) を加えて室温ま
で昇温し、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。
精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2 , hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C8H4BrF3O
237
第 10 章 実験項
M.W.: 253.02
2,2,2-trifluoro-1-(thiophen-2-yl)ethanone (14i)
O
S
CF3
ナスフラスコに ethyl-2,2,2-trifluoroacetate (2.26 g, 15.9 mmol)を加えて窒素置換した後 THF (20 mL)を加
えて-78 ºC に冷却した。その後, 調整した thiophen magnesium bromide (10.6 mmol)の THF 溶液 (10 mL)
を滴下して 3 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (5.0 mL)を加えて室温まで昇
温し、酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物を得た。
分子式: C6H3F3OS
M.W.: 180.15
(S)-5,5,5-Trifluoro-4-hydroxy-4-phenylpentan-2-one (15a)
O
HO
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone (17.4 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後で 48 時間撹拌した。反
応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナトリウム
で乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2, 10g,
hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (21.3 mg, 92%, 89% ee)を得た。
分子式: C11H11F3O2
M.W.: 232.07
[]D25 +62.7 (89% ee, c 0.46, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.20 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H),
7.37-7.40 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.3, 45.2, 76.2, 124.6, 126.3, 128.6, 129.0, 137.6, 209.1
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.8
IR (neat) 3423, 3064, 2921, 1707, 1603, 1497, 1245, 1165, 1075, 906, 709 cm1
ESIMS m/z 232.3 [M+]
HRMS (EI) calcd. for C11H11F3O2 : 232.0711 Found: 232.0705
HPLC (CHIRALCEL® OD-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min) 89% ee, tR 11.1 (minor), tR 14.7 (major) min.
238
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-Trifluoro-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)pentan-2-one (15b)
O
HO
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-p-tolylethanone (18.8 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後，48 時間撹拌した。反
応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナトリウム
で乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2, 10g,
hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (15.0 mg, 61%, 86% ee) を得た。
分子式: C12H13F3O2
M.W.: 246.08
mp = 64-65 ºC (AcOEt/Hexane)
[]D25 +14.2 (86% ee, c 0.14, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 17.1 Hz, 1H),
5.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 21.1, 32.2, 45.2, 76.1, 124.6, 126.2, 127.5, 129.3, 134.6, 138.8, 209.2
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -81.0
IR (KBr) 3469, 3039, 2926, 1715, 1517, 1411, 1156, 809, 732 cm -1
ESIMS m/z 246.1 [M+]
HRMS (EI) calcd. for C12H13F3O2 : 246.0868 Found: 246.0855
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 0.5 ml/min, 210 nm) 86% ee, tR 14.2 (minor), tR 15.3
(major) min.
(S)-5,5,5-Trifluoro-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)pentan-2-one (15d)
O
HO
MeO
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-(3-methoxyphenyl)ethanone (20.4 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後で 48 時間撹
拌した。反応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸
ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(SiO2, 10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (23.8 mg, 91%, 86% ee) を得た。
分子式: C12H13F3O3
M.W.: 262.08
239
第 10 章 実験項
[]D25 +17.9 (86% ee, c 0.23, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H),
5.44 (s, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.3, 45.3, 55.4, 76.1, 112.6, 114.2, 118.4, 124.5, 129.6, 139.2, 159.9, 209.1
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.8
IR (neat) 3438, 3007, 2943, 1708, 1603, 1491, 1246, 1043, 784, 725 cm-1
ESIMS m/z 262.0 [M+]
HRMS (EI) calcd. for C12H13F3O3 : 262.0817 Found: 262.0810
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 86% ee, tR 10.9 (minor), tR 20.8
(major) min.
(S)-5,5,5-Trifluoro-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)pentan-2-one (15e)
O
HO
CF3
MeO
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)ethanone (20.4 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後，48 時間撹
拌した。反応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸
ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (19.9 mg, 76%, 90% ee) を得た。
分子式: C12H13F3O3
M.W.: 262.08
mp = 50-51 ºC (AcOEt/Hexane)
[]D25 +16.7 (90% ee, c 0.27, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
5.37 (s, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.3, 45.2, 75.9, 113.9, 124.6, 127.6, 129.5, 160.0, 209.2
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -81.2
IR (KBr) 3480, 3010, 2972, 1717, 1614, 1517, 1301, 1253, 1155, 1035, 994, 812, 740 cm-1
ESIMS m/z 262.0 [M+]
HRMS (EI) calcd. for C12H13F3O3 : 262.0817 Found: 262.0813
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 225 nm) 90% ee, tR 15.5 (minor), tR 16.4
(major) min.
240
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypentan-2-one (15f)
O
HO
CF3
F
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) とTFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanone (19.2 mg, 0.1 mmol)を加え, -20 ºCに冷却した後, 48 時間撹拌し
た。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナトリ
ウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2,
10g, hexane/ethyl acetate=90/10)により行い生成物 (21.8 mg, 87%, 88% ee) を得た。
分子式: C11H10F4O2
M.W.: 250.06
[]D25 +22.5 (88% ee, c 0.24, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 s, 3H), 3.21
, J = 17.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H),
7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CD3Cl3) δ 32.3, 5.3, 115.6, 12 .6, 128.3, 133.5, 162. , 16 . , 2 9.
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -81.1, -113.7
IR (KBr) 3420, 2922, 1707, 1605, 1420, 1364, 1237, 1164, 1057, 916, 836, 735 cm-1
ESIMS m/z 249.1 [M-H+]
HRMS (EI) calcd. for C11H10F4O2 : 250.0617 Found: 250.0610
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 88% ee, tR 9.0 (minor), tR 11.3
(major) min.
(S)-4-(4-Chlorophenyl)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentan-2-one (15g)
O
HO
CF3
Cl
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
.6 μL,
mmol)
と
1-(4-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone (20.8 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後, 48 時間撹拌
した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 ml) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(SiO2, 10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (23.4 mg, 88%, 84% ee) を得た。
分子式: C11H10ClF3O2
M.W.: 266.03
mp = 72-74 ºC (AcOEt/Hexane)
241
第 10 章 実験項
[]D25 +17.4 (84% ee, c 0.83, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.20 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H),
7.36-7.38 (m, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.2, 45.1, 75.9, 124.4, 127.8, 128.9, 135.2, 136.2, 209.0
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.9
IR (KBr) 3477, 2925, 1715, 1636, 1494, 1337, 1162, 1094, 915, 824, 734 cm-1
ESIMS m/z 265.9 [M-H+]
HRMS (EI) calcd. for C11H10ClF3O2 : 266.0321 Found: 266.0316
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 220 nm) 84% ee, tR 12.6 (minor), tR 13.8
(major) min.
(S)-4-(4-Bromophenyl)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentan-2-one (15h)
O
HO
CF3
Br
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
.6 μL,
mmol)
と
1-(4-bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone (25.3 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後，48 時間撹拌
した。反応完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2,
10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (29.5 mg, 95%, 85% ee) を得た。
分子式: C11H10BrF3O2
M.W.: 309.98
[]D25 +13.7 (85% ee, c 0.41, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.20 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H),
7.36-7.45 (m, 2H), 7.51 -7.54 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.2, 45.0, 123.4, 125.8, 128.1, 128.6, 131.8, 136.8, 208.9
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.9
IR (neat) 3477, 1714, 1591, 1489, 1335, 1162, 1138, 994, 821, 732 cm-1
ESIMS m/z 309.0 [M-H+]
HRMS (EI) calcd. for C11H10BrF3O2 : 309.9816 Found: 309.9835
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 0.5 ml/min, 225 nm) 85% ee, tR 12.6 (minor), tR 13.6
(major) min.
242
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-Trifluoro-4-hydroxy-4-(thiophen-2-yl)pentan-2-one (15i)
O
HO
S
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
.6 μL,
mmol)
と
2,2,2-trifluoro-1-(thiophen-2-yl)ethanone (18.0 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後, 48 時間撹拌し
た。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 ml) を加えジエチルエーテルで抽出して硫酸ナト
リウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (SiO2
10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (19.3 mg, 81%, 77% ee) を得た。
分子式: C9H9F3O2S
M.W.: 238.02
[]D25 +2.4 (77% ee, c 0.08, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 3.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H),
7.00-7.03 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.3, 45.9, 123.9, 125.9, 126.7, 127.4, 141.8, 208.9
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -82.0
IR (neat) 3413, 2922, 1704, 1417, 1334, 1166, 1053, 977, 852, 719 cm-1
ESIMS m/z 237.0 [M-H+]
HRMS (EI) calcd. for C9H9F3O2S : 238.0275 Found: 238.0265
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 0.5 ml/min, 235 nm) 77% ee, tR 14.1 (minor), tR 15.5
(major) min.
(S)-5,5,6,6,7,7,8,8,8-Nonafluoro-4-hydroxy-4-phenyloctan-2-one (15j)
O
HO
(CF2)3CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
.6 μL,
mmol)
と
2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro-1-phenylpentan-1-one (32.4 mg, 0.1 mmol) を加え, -20 ºC に冷却した後, 48 時
間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエーテルで抽出して
硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフ
ィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (34.7 mg, 91%, 92% ee) を得た。
分子式: C14H11F9O2
M.W.: 382.06
colorless liquid.
[]D25 -5.5 (92% ee, c 0.65, CHCl3)
243
第 10 章 実験項
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 3.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H),
7.36-7.39 (m, 3H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.5, 45.7, 126.3, 128.5, 128.8, 137.8, 209.6
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -81.3, -117.6, -120.1, -126.5
IR (KBr) 3414, 3067, 1705, 1419, 1355, 1236, 1133, 1073, 980, 826, 707 cm-1
ESIMS m/z 417.1 [M+Cl-]
HRMS (EI) calcd. for C14H11F9O2 : 382.0615 Found: 382.0643
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 215 nm) 92% ee, tR 4.8 (minor), tR 6.7 (major)
min.
(S)-6,6,6-Trifluoro-5-hydroxy-5-phenylhexan-3-one (15k)
O
HO
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (6.2 mg, 0.02 mmol) と TFA (1.2 μL,
0.016
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
butan-2-one
(72.1mg,
1.0
mmol)
と
6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-phenylhexan-3-one (17.4 mg, 0.1 mmol) を加え, DMF (0.37 mL)中，-20 ºC に冷
却した後，48 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエー
テルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー(SiO2, 10 g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (21.2 mg, 86%, 78% ee)
を得た。
分子式: C12H13F3O2
M.W.: 246.23
colorless liquid.
[]D25 +7.7 (78% ee, c 0.19, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37-2.61 (m, 2H), 3.18 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J =
16.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 7.2, 38.4, 44.2, 76.2, 124.7, 126.3, 128.6, 128.9, 137.7, 211.9
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.8
IR (neat) 3402, 2983, 2943, 1703, 1453, 1241, 1164, 1076, 943, 704 cm-1
ESIMS m/z 246.1 [M+]
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 95/5, 0.5 ml/min, 215 nm) 78% ee , tR 19.6 (minor), tR 21.4
(major) min.
244
第 10 章 実験項
(S)-1,1,1-Trifluoro-2-hydroxy-2-phenylheptan-4-one (15l)
O
HO
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (6.2 mg, 0.02 mmol) と TFA (1.2 μL,
0.016
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
pentan-2-one
(86.1mg,
1.0
mmol)
と
1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-2-phenylheptan-4-one (17.4 mg, 0.1 mmol) を加え, DMF (0.37 mL)中, -20 ºC に冷
却した後, 48 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエー
テルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー(SiO2, 10 g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (20.8 mg, 80%, 76% ee)
を得た。
分子式: C13H15F3O2
M.W.: 260.25
colorless oil.
[]D25 +14.2 (74% ee, c 0.10, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.34-2.52 (m, 2H), 3.16 (d, J = 17.1
Hz, 1H), 3.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 13.5, 16.7, 44.5, 46.9, 76.2, 124.7, 126.3, 128.6, 128.9, 137.7, 211.6
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.8
IR (neat) 3402, 2967, 2879, 1702, 1452, 1247, 1165, 1076, 1012, 951, 731 cm-1
ESIMS m/z 260.0 [M+]
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 95/5, 0.5 ml/min, 210 nm) 74% ee , tR 18.5 (minor), tR 19.9
(major) min.
(S)-6,6,6-Trifluoro-5-hydroxy-1,5-diphenylhexan-3-one (16m)
O
HO
CF3
(CH2)2Ph
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (6.2 mg, 0.02 mmol) と TFA (1.2 μL,
0.016 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , 4-phenylbutan-2-one (148.2mg, 1.0 mmol) と
6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-1,5-diphenylhexan-3-one (17.4 mg, 0.1 mmol) を加え, DMF (0.37 ml)中，-20 ºC に
冷却した後, 48 時間撹拌した。反応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加えジエチルエ
ーテルで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (SiO2, 10 g, hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (24.5 mg, 76%, 83%
ee) を得た。
分子式: C18H17F3O2
245
第 10 章 実験項
M.W.: 322.32
Colorless oil.
[]D25 +19.7 (83% ee, c 0.13, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69-2.95 (m, 4H), 3.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.44 (s,
1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 29.0, 44.9, 46.4, 76.2, 124.6, 126.3, 126.5, 128.3, 128.6, 128.8, 129.0, 137.5,
140.1, 210.3
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -80.8
IR (neat) 3414, 3063, 3029, 1703, 1603, 1496, 1453, 1244, 1162, 1024, 911, 758, 700 cm-1
ESIMS m/z 321.9 [M+]
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 83% ee, tR 9.9 (minor), tR 13.2
(major) min.
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-phenylpentan-2-one (17a)
O
HO
CCl3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (6.8 mg, 0.022 mmol) と TFA (1.3
μL, 0.018 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (0.82 mL, 11.0 mmol) と
2,2,2-trichloro-1-phenylethanone (50.0 mg, 0.22 mmol) を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反応完了後,
飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl
acetate = 90/10)により行い生成物 (34.0 mg, 54%, 93% ee)を得た。
分子式: C11H11O2Cl3
M.W.: 281.56
mp = 148-149 ºC
[]D25 +32.6 (93% ee, c 0.98, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H),
7.35-7.37 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 47.1, 84.1, 105.6, 127.8, 128.8, 129.0, 138.3, 209.5
IR (KBr) 3342, 2923, 1692, 1408, 1363, 1180, 1016, 801, 767, 719 cm-1
APCIMS m/z 316.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H11O2Cl3+Na]+ : 302.9722 Found : 302.9727
HPLC (CHIRALCEL® OD-H, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 220 nm) 93% ee, tR 9.2 (minor), tR 11.0
(major) min.
246
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)pentan-2-one (17b)
O
HO
CCl3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (7.7 mg, 0.025 mmol) と TFA (1.3
μL, 0.02 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (0.92 mL, 12.5 mmol) と
2,2,2-trichloro-1-p-tolylethanone (60.0 mg, 0.25 mmol) を加え, 室温下で 144 時間撹拌した。反応完了後,
飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 ml) を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl
acetate = 90/10)により行い生成物 (36.9 mg, 50%, 96% ee)を得た。
分子式: C11H11O2Cl3
M.W.: 295.59
mp = 102-103 ºC
[]D25 +32.2 (96% ee, c 0.79, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 17.1 Hz, 1H),
5.61 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 21.3, 32.4, 47.2, 84.1, 105.9, 128.6, 128.7, 135.3, 138.9, 209.5
IR (KBr) 3370, 2913, 1693, 1512, 1427, 1361, 1181, 841, 823, 776 cm-1
APCIMS m/z 330.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H11O2Cl3+Na]+ : 302.9722 Found : 302.9727
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 205 nm) 96% ee, tR 16.8 (minor), tR 19.0
(major) min.
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)pentan-2-one (17c)
O
HO
CCl3
MeO
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.6 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.44
mL,
6.0
mmol)
と
2,2,2-trichloro-1-(4-methoxyphenyl)ethanone (30.0 mg, 0.12 mmol) を加え, 室温下で 144 時間撹拌した。反
応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL) を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (12.7 mg, 33%, 95% ee)を得た。
分子式: C12H13O3Cl3
M.W.: 311.59
mp = 79-81 ºC
247
第 10 章 実験項
[]D25 +30.0 (95% ee, c 0.58, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.2
s, 3H), 3. 1
, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H),
5.62 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32. , 7. , 55. , 83.9, 1 6. , 113.1, 13 . , 16 . , 2 9.6; IR KBr) 337 , 2962,
2838, 1698, 1608, 1510, 1250, 1183, 1028, 817, 799 cm-1
APCIMS m/z 346.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C12H13O3Cl3+Na]+ : 332.9828 Found : 332.9829
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 208 nm) 95% ee , tR 23.9 (minor), tR 30.0
(major) min.
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(4-fluorophenyl)pentan-2-one (17g)
O
HO
CCl3
F
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.6 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.44
mL,
6.0
mmol)
と
2,2,2-trichloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone (30.0 mg, 0.12 mmol) を加え, 室温下で 144 時間撹拌した。反応
完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 ml) を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (27.0 mg, 74%, 94% ee)を得た。
分子式: C11H10Cl3FO2
M.W.: 299.55
mp = 95-97 ºC
[]D25 +32.8 (94% ee, c 0.65, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
7.05 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.6, 47.0, 83.8, 105.5, 114.8 (d, J = 21.3 Hz), 130.7 (d, J = 8.3 Hz), 134.1 (d, J
= 3.3 Hz), 163.1 (d, J = 247.4 Hz), 209.4
IR (KBr) 3437, 1699, 1560, 1507, 1411, 1369, 1220, 851, 811, 784 cm-1
APCIMS m/z 334.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H10Cl3FO2+Na]+ : 320.9628 Found : 320.9630
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 208 nm) 94% ee, tR 14.3 (minor), tR 19.8
(major) min.
248
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(4-chlorophenyl)pentan-2-one (17f)
O
HO
CCl3
Cl
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (5.9 mg, 0.019 mmol) と TFA (1.1 μL,
0.015
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.70
mL,
9.5
mmol)
と
2,2,2-trichloro-1-(4-chlorophenyl)ethanone (50.0 mg, 0.19 mmol) を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反応
完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (52.0 mg, 86%, 93% ee)を得た。
分子式: C11H10O2Cl4
M.W.: 316.01
white solid
mp = 108-110 ºC
[]D25 +32.9 (93% ee, c 1.43, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22
(s, 3H), 3.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 47.0, 83.9, 105.3, 128.1, 130.2, 135.3, 137.0, 209.3; IR (KBr) 3358, 2913,
1691, 1489, 1424, 1361, 1092, 1012, 839, 781, 734 cm-1
APCIMS m/z 351.0 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H10O2Cl4+Na]+ : 336.9333 Found : 336.9334
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/iPrOH =95:5, 1.0 ml/min, 227 nm) 93% ee, tR 18.9 (minor), tR 24.7 (major)
min.
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(3-bromophenyl)pentan-2-one (17e)
O
HO
Br
CCl3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.0 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008
mmol)
を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 ,
ア セ ト ン (0.37
mL,
5.0
mmol)
と
1-(3-bromophenyl)-2,2,2-trichloroethanone (31.0 mg, 0.10 mmol) を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反応
完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 ml) を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (32.0 mg, 87%, 91% ee)を得た。
分子式: C11H10O2Cl3Br
M.W.: 360.46
249
第 10 章 実験項
White solid
mp = 102-104 ºC
[]D25 +27.6 (91% ee, c 0.80, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 3.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H),
7.21-7.24 (m, 1 Hz), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 46.9, 83.7, 105.0, 122.2, 127.3, 129.3, 131.9, 132.1, 140.8, 209.4; IR (KBr)
3440, 3073, 2986, 2917, 1693, 1421, 1367, 1178, 799, 770, 722 cm-1
ESIMS (positive mode) m/z 382.9 [M+Na+]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H10O2Cl3Br+Na]+ : 380.8827 Found : 380.8830
HPLC (CHIRALCEL® OD-H, hexane/iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 208 nm) 91% ee, tR 9.6 (minor), tR 11.6 (major)
min.
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(4-bromophenyl)pentan-2-one (17d)
O
HO
CCl3
Br
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (10.0 mg, 0.033 mmol) と TFA (1.96
μL, 0.026 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (1.21 mL, 16.5
mmol) と
1-(4-bromophenyl)-2,2,2-trichloroethanone (100.0 mg, 0.33 mmol) を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反
応完了後, 飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (112.0 mg, 94%, 92% ee)を得た。
分子式: C11H10O2Cl3Br
M.W.: 360.46
White solid
mp = 124-125 ºC
[]D25 +33.8 (92% ee, c 0.48, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H),
3.87 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 46.9, 83.9, 105.1, 123.6, 130.4, 131.0, 137.5, 209.4
IR (KBr) 3467, 1708, 1589, 1487, 1362, 1078, 1007, 779, 748, 732 cm-1
APCIMS m/z 394.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H10O2Cl3Br+Na]+ : 380.8827 Found : 380.8824
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 230 nm) 92% ee, tR 19.5 (minor), tR 23.9
(major) min.
250
第 10 章 実験項
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(2-naphthyl)pentan-2-one (17j)
O
HO
CCl3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (6.7 mg, 0.022 mmol) と TFA (1.96
μL, 0.018 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (0.81 mL, 11.0
mmol) と
2,2,2-trichloro-1-(naphthalen-3-yl)ethanone (60.0 mg, 0.22 mmol)を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反応
完了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (61.0 mg, 83%, 96% ee)を得た。
分子式: C15H13O2Cl3
M.W.: 331.62
mp = 92-94 ºC
[]D25 +26.6 (96% ee, c 1.28, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22
(s, 3H), 3.52 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H),
7.50-7.53 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 4H), 8.22 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 47.2, 84.3, 105.7, 125.8, 126.5, 127.1, 127.3, 127.6, 128.8, 128.9, 132.6,
133.2, 135.8, 209.5; IR (KBr) 3394, 3060, 2921, 1701, 1415, 1362, 1174, 1120, 809, 786, 750 cm-1 APCIMS m/z
366.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C15H13O2Cl3+Na]+ : 352.9879 Found : 352.9880
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 225 nm) 96% ee, tR 17.7 (minor), tR 26.6
(major) min.
Figure S5. Crystal structure of (S)-17j
(S)-5,5,5-Trichloro-4-hydroxy-4-(2-thienyl)pentan-2-one (17i)
O
HO
S
CCl3
251
第 10 章 実験項
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (9.6 mg, 0.032 mmol) と TFA (1.9 μL,
0.026 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (1.17 mL, 16.0
mmol) と
2,2,2-trichloro-1-(thiophen-2-yl)ethanone (74.0 mg, 0.32 mmol) を加え, 室温下で 48 時間撹拌した。反応完
了後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥を行った。 その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 90/10)により行い生成物 (43.0 mg, 46%, 90% ee)を得た。
分子式: C9H9O2SCl3
M.W.: 287.59
mp = 83-85 ºC
[]D25 +5.0 (90% ee, c 0.77, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H),
6.98-7.01 (m, 1H), 7.25-7.7.27 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.4, 48.0, 83.6, 105.1, 126.8, 127.2, 128.4, 143.0, 209.5
IR (KBr) 3357, 3100, 1697, 1388, 1362, 1250, 1181, 816, 781, 736 cm-1
APCIMS m/z 322.9 [M+Cl-]
HRMS (ESI) calcd. for [C9H9O2SCl3+Na]+ : 308.9287 Found : 308.9281
HPLC (CHIRALPAK® OJ-H, hexane/ iPrOH = 95/5, 1.0 ml/min, 240 nm) 90% ee , tR 25.2 (minor), tR 28.5
(major) min.
The synthesis of (S)-4-amino-5,5,5-trifluoro-4-phenylpentan-2-one (21)
O
H2N
CF3
スリ付き試験管に触媒として, N-8-quinolinesulfonyl-L-proline Amide (3.1 mg, 0.01 mmol) と TFA (0.6 μL,
0.008 mmol) を 加 え て 窒 素 置 換 を し た 後 , ア セ ト ン (0.37 mL, 5.0
mmol) と DMF (0.37 mL),
2,2,2-trifluoro-1-phenylethanimine (17.3 mg, 0.10 mmol) を加え, 室温下で 24 時間撹拌した。反応完了後,
飽和塩化アンモニウム水溶液 (1.0 mL)を加え塩化メチレンで三回抽出して有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl
acetate = 90/10)により行い生成物 (21.3 mg, 92%, 88% ee)を得た。
分子式: C11H12F3NO
M.W.: 231.21
Colorless liquid
[]D25 +7.0 (88% ee, c 0.35, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 3.02 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H),
5.43 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 32.0, 48.1, 61.0, 126.3, 126.7, 128.6, 128.7, 137.8, 205.3
19
F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -79.6
252
第 10 章 実験項
IR (neat) 3396, 3063, 2921, 1718, 1605, 1498, 1247, 1153, 1054, 908, 764, 704 cm-1
ESIMS (positive mode) m/z 232.1 (M+H+)
HRMS (EI) calcd. for C11H12F3NO : 231.0871 Found: 231.0866
HPLC (CHIRALPAK® AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 88% ee, tR 6.5 (minor), tR 7.5 (major)
min.
253
第 10 章 実験項
第 6 章 ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒の開発
9-Amino(9-deoxy)epicinchonine (22)
N
H2N
N
ナスフラスコに cinchonine (5 g, 17.0 mmol), triphenylphosphine (5.35 g, 20.4 mmol)を入れた後, THF (85
mL)を加え溶解させた。これを
C に冷却し, diisopropyl azodicarboxylate (4.0 mL, 20.4 mmol)を加えた。
そして, diphenylphosphoryl azide (4.4 mL, 20.4 mmol)を THF (35 mL)で希釈したものをゆっくり滴下した
後, 室温まで昇温し, 12 時間攪拌した。その後, 5
C まで加熱し 2 時間攪拌した。TLC 上にて原料が
消失したのを確認後, triphenylphosphine (8.9 g, 34.0 mmol)を加え, 2 時間攪拌したところで気泡が発生
しなくなったため, 後に水 (1.7 mL)を加えた。5
C で 3.5 時間攪拌後, 室温まで冷却し, 減圧下で溶媒
を留去した。1 M 塩酸 (100 mL), 塩化メチレンを加え, 有機層を除いた後, 水層にアンモニア水溶液
(50 mL)を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した後, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウ
ムを用いて得られた有機層を乾燥後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 95 /5 to 5/5)により行い, 黄色液体の生成物 (3.0 g, 60%)を得た。
分子式: C19H23N3
M.W.: 293.41
1
H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54-8.36 (m, 5H), 5.87 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 2H), 4.79
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 5H), 2.24-2.26 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.48-1.60 (m, 3H), 1.08-1.15 (m, 1H),
0.85-0.99 (m, 1H)
(R)-N-Methanesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23a)
Me
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine (57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, methanesulfonyl chloride (0.34 mL, 0.51 mmol)を加えた。そして室
温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (77 mg, 61%)を得た。
分子式: C20H25N3O2S
254
第 10 章 実験項
M.W.: 371.50
(R)-N-Trifluoromethanesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23b)
S
O
N
H
N
F3C
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine (57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, trifluoromethanesulfonyl chloride (86 mg, 0.51 mmol)を加えた。そ
して室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカ
ゲルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (20 mg, 14%)を
得た。
分子式: C20H22F3N3O2S
M.W.: 425.47
(R)-N-p-Toluenesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23c)
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine (57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, p-toluenesulfonyl chloride (97 mg, 0.51 mmol)を加えた。そして室
温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (146 mg, 96%)を得た。
分子式: C26H29N3O2S
M.W.: 447.59
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (s, 1H), 1.02-1.10 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 5H), 2.17 (s, 1H), 2.29-2.36 (m,
1H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10-3.13 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz,
1H), 4.82-4.93 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.72-5.76 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 1H), 7.12-7.21 (m,
1H), 7.48-8.02 (m, 6H), 8.20 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H)
(R)-N-1-Naphthalenesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23d)
255
第 10 章 実験項
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine 57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 1-naphthalene sulfonyl chloride (116 mg, 0.51 mmol)を加えた。そし
て室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (113 mg, 68%)を得
た。
分子式: C29H29N3O2S
M.W.: 483.62
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (s, 1H), 1.02-1.10 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.29-2.36 (m,
1H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10-3.13 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz,
1H), 4.82-4.93 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.72-5.76 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.12-7.21 (m,
1H), 7.48-8.02 (m, 9H), 8.20 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H)
(R)-N-2-Thiophenesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23e)
S
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine (57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 2-thiophenesulfonyl chloride (93.1 mg, 0.51 mmol)を加えた。そして
室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (55 mg, 37%)を得た。
分子式: C23H25N3O2S2
M.W.: 439.59
256
第 10 章 実験項
(R)-N-2-Pyridinesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23f)
N
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 2-メルカプトピリジン (260 mg, 2.32 mmol) を加え, 0 ºC に冷却した後, 濃硫酸 (9 mL)
を加え, 滴下ロートを用いてブリーチ (次亜塩素酸ナトリウム) (17 mL, 推定 2.0 mmol)をゆっくりと 15
分程度かけて滴下した。1 時間程度攪拌させた後, 水を加えて塩化メチレンを用い 1 回抽出操作を行
った。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下
で溶媒を留去した。別のナスフラスコに 22 (520 mg, 1.77 mmol), 塩化メチレン (10 mL)を加え, 0 ºC に
冷却した後，triethylamine (0.5 ml, 2.12 mmol)を加え, 別で調整していた 2-pyridinesulfonyl chloride を少
量の塩化メチレンに溶かした溶液を加えた。そして室温で 24 時間攪拌した後, 飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,
硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 85/15)で行い, 白色固体の生成物 (665 mg, 86%)を得た。
分子式: C24H26N4O2S
M.W.: 434.55
(R)-N-8-Quinolinesulfonyl-[(2S)-8-methylenequinuclidin-2-yl](quinolin-4-yl)methanamine (23g)
N
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 22 (100 mg, 0.34 mmol), 塩化メチレン (4 mL)を加えた後に triethylamine (57 μL, 0.41
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 8-quinoline sulfonyl chloride (116 mg, 0.51 mmol)を加えた。そして
室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (10 mg, 6.0%)を得た。
分子式: C28H28N4O2S
M.W.: 484.61
mp = 245-246 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67 (s, 1H), 0.88-0.91 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.72-1.90 (m,
2H), 2.61-2.79 (m, 3H), 4.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.75-4.93 (m, 2H), 5.45-5.52 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H),
7.65-7.81 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.11-9.12 (m, 1H)
257
第 10 章 実験項
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 24.3, 26.7, 27.4, 38.8, 46.0, 49.2, 52.4, 56.9, 61.5, 62.6, 114.8, 119.8, 122.5,
123.5, 125.2, 126.9, 127.0, 128.3, 129.0, 129.2, 130.5, 130.6, 134.0, 134.5, 140.4, 144.3, 148.1, 149.5
IR (KBr) 3419, 3159, 2938, 2861, 1593, 1565, 1509, 1493, 1360, 1321, 1170, 1146, 1057, 994, 909, 841, 796,
754, 634, 594, 494 cm-1
ESIMS m/z 485.2 [M+H]+
HRMS (ESI) calcd. for [C28H28N4O2S+H]+: 485.2011, Found: 485.2012.
9-Amino(9-deoxy)epicinchonidine (24)
N
NH2
N
ナスフラスコに cinchonidine (7 g, 23.8 mmol), triphenylphosphine (7.5 g, 28.5 mmol)を入れた後, THF (120
mL)を加え溶解させた。これを
C に冷却し, diisopropyl azodicarboxylate (5.6 mL, 28.5 mmol)を加えた。
そして, diphenylphosphoryl azide (6.2 mL, 28.5 mmol)を THF (50 mL)で希釈したものをゆっくり滴下した
後，室温まで昇温し, 12 時間攪拌した。 その後, 5
C まで加熱し 2 時間攪拌した。TLC 上にて原料が
消失したのを確認後, triphenylphosphine (12.5 g, 47.6 mmol)を加え, 2 時間攪拌したところで気泡が発生
しなくなったため，後に水 (3.0 mL)を加えた。5
C で 3.5 時間攪拌後, 室温まで冷却し, 減圧下で溶
媒を留去した。1 M 塩酸 (140 mL), 塩化メチレンを加え, 有機層を除いた後, 水層にアンモニア水溶液
(70 mL)を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した後, 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウム
を用いて得られた有機層を乾燥後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 95 /5 to 5/5)により行い, 黄色液体の生成物 (5.6 g, 80%)を得た。
分子式: C19H23N3
M.W.: 293.41
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.9 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53-7.75 (m, 3H),
5.75-5.87 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 2H), 4.72 (d, J = 4.7 Hz), 3.09-3.33 (m, 4H), 2.77-2.87 (m, 3H), 2.28 (brs, 2H),
1.57-1.63 (m, 3H), 1.43 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 0.72-0.79 (m, 1H)
IR(KBr) 3365, 2938, 1635, 1589, 1508, 1467, 1320, 1042, 990, 913, 819, 761, 629, 458 cm-1
MS (ESI): m/z 294.4 [M+H]
(S)-N-Methanesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25a)
N
H
N
S
O
O
N
258
第 10 章 実験項
ナスフラスコに 24 (400 mg, 1.36 mmol), 塩化メチレン (16 mL)を加えた後に triethylamine (0.23 mL, 1.63
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, methanesulfonyl chloride (0.16 mL, 2.04 mmol)を加えた。そして室
温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製は再結晶
(MeOH/CH2Cl2)により行い, 白色固体の生成物 (154 mg, 31%)を得た。
分子式: C20H25N3O2S
M.W.: 371.50
(S)-N-p-Toluenesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25b)
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 24 (400 mg, 1.36 mmol), 塩化メチレン (16 mL)を加えた後に triethylamine (0.23 mL, 1.63
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, p-toluenesulfonyl chloride (339 mg, 2.04 mmol)を加えた。そして室
温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (562 mg, 92%)を得た。
分子式: C26H29N3O2S
M.W.: 447.59
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.95 (m, 1H), 1.31-1.35 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 2.13 (s, 3H),
2.23 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.84-2.96 (m, 3H), 3.11-3.24 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.31 (s, 1H),
4.88-5.04 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.60-5.68 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.00-8.12 (m,
2H), 8.67 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)
(S)-N-1-Naphtalenesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25c)
S
O
N
H
N
O
N
ナスフラスコに 24 (400 mg, 1.36 mmol), 塩化メチレン(16 mL)を加えた後に triethylamine (0.23 mL, 1.63
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 1-naphthalenesulfonyl chloride (339 mg, 2.04 mmol)を加えた。そし
て室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
259
第 10 章 実験項
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (562 mg, 92%)を得
た。
分子式: C29H29N3O2S
M.W.: 483.62
(S)-N-2-Naphtalenesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25d)
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 24 (200 mg, 0.68 mmol), 塩化メチレン(8 mL)を加えた後に triethylamine (0.11 mL, 0.82
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 2-naphthalenesulfonyl chloride (232 mg, 1.0 mmol)を加えた。そし
て室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (293 mg, 89%)を得
た。
分子式: C29H29N3O2S
M.W.: 483.62
(S)-N-2-Thiophenesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25e)
S
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 24 (400 mg, 1.36 mmol), 塩化メチレン(16 mL)を加えた後に triethylamine (0.23 mL, 1.63
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 2-thiophenesulfonyl chloride (372 mg, 2.04 mmol)を加えた。そして
室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製は再結晶
(MeOH/CH2Cl2)により行い, 白色固体の生成物 (124 mg, 55%)を得た。
分子式: C23H25N3O2S2
M.W.: 439.59
260
第 10 章 実験項
(S)-N-2-Pyridinesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25f)
N
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 2-メルカプトピリジン (334 mg, 3.4 mmol) を加え, 0 ºC に冷却した後，濃硫酸 (14 mL)
を加え, 滴下ロートを用いてブリーチ(次亜塩素酸ナトリウム) (25 mL)をゆっくりと 15 分程度かけて
滴下した。1 時間程度攪拌させた後, 水を加えて塩化メチレンを用い 1 回抽出操作を行った。得られた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後，減圧下で溶媒を留去し
た。別のナスフラスコに 24 (600 mg, 2.04 mmol), 塩化メチレン (15 mL)を加え，0 ºC に冷却した後，
triethylamine (0.34 mL, 2.45 mmol)を加え, 別で調整していた 2-pyridinesulfonyl chloride を少量の塩化メ
チレンに溶かした溶液を加えた。そして室温で 24 時間攪拌した後, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナト
リウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 9/1)で行い, 白色固体の生成物 (823 mg, 94%)を得た。
分子式: C24H26N4O2S
M.W.: 434.55
(S)-N-8-Quinolinesulfonyl-(quinolin-4-yl)(8-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (25g)
N
H
N
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 24 (600 mg, 2.04 mmol), 塩化メチレン (15 mL)を加えた後に triethylamine (0.34 mL, 2.45
mmol)を加えた。0 °C まで冷却した後, 8-quinolinesulfonyl chloride (700 mg, 3.07 mmol)を加えた。そして
室温で 24 時間攪拌した後, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 95/5)で行い, 白色固体の生成物 (885 mg, 90%)を得た。
分子式: C28H28N4O2S
M.W.: 484.61
mp = 259-260 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59 (s, 1H), 1.04-1.23 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.70-1.91 (m, 2H), 2.08 (s, 1H),
2.60-2.97 (m, 3H), 4.86 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 5.56-5.59 (m, 1H), 7.41-7.66 (m, 6H), 7.91-8.23 (m, 4H), 8.72 (d, J
= 4.8 Hz, 1H), 9.06-9.08 (m, 1H)
261
第 10 章 実験項
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 25.1, 27.3, 27.7, 39.5, 39.8, 53.1, 55.6, 61.4, 114.8, 119.9, 122.2, 122.4, 125.3,
126.8, 127.4, 128.6, 129.0, 130.5, 131.3, 133.5, 136.0, 136.7, 141.3, 143.5, 146.1, 148.2, 150.1, 151.1
IR (KBr) 3073, 2938, 2866, 1592, 1565, 1495, 1346, 1321, 1171, 1056, 989, 841, 754, 596, 492 cm -1
ESIMS m/z 485.6 [M+H]+
HRMS (ESI) calcd. for [C28H28N4O2S+H]+: 485.2011, Found: 485.2017.
Figure S6. X-ray crystallography analysis of 25g
(4R,5R)-4,5-dihydro-2-methyl-4,5-diphenyl-1H-imidazole (26)
Ph
N
Ph
N
H
Me
ナスフラスコにピナーソルト (Ethyl acetimidate hydrochloride) (1.23 g, 10.0 mmol), エタノール (60 mL)
を加え, 0 °C まで冷却した後, (1S,2S)-1,2-diphenylethylenediamine (1.06 g, 5.0 mmol)を加え, 室温で 12 時
間撹拌した。続いて, 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え, 塩化メチレン(5% MeOH 溶液)で 3 回抽出し
た。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で
溶媒を留去し, 真空ポンプで乾燥させ, 無色液体の粗生成物を得た。精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C16H16N2
M.W.: 236.31
N-((1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl)acetamide (27)
Ph
NHAc
Ph
NH2
ナスフラスコに 26 (推定 1.18 g, 5.0 mmol), 1,4-dioxane (7.5 mL), EtOH (15 mL), H2O (15 mL)を加え, 約
110 °C で 24 時間還流した。
続いて, 減圧下で溶媒を留去し, 水を加え, 塩化メチレンで 1 回抽出した。
得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 97/3)で行い, 白色液
体の生成物 (607 mg, 48%)を得た。
分子式: C16H18N2O
262
第 10 章 実験項
M.W.: 254.33
1
H NMR(CDCl3) δ 1.38 (br, 2H), 1.76 (s, 3H), 4.16 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 8.1Hz, 3.9Hz, 1H),
7.10-7.17 (m, 10H)
N-((1S,2S)-2-(dimethylamino)-1,2-diphenylethyl)acetamide (28)
Ph
NHAc
Ph
N
ナスフラスコに 27 (697 mg, 2.4 mmol), アセトニトリル (13 mL), ホルムアルデヒド (37% H2O) (1.0 mL,
12 mmol)を加え室温で 15 分撹拌後, NaBH3CN (300 mg, 4.78 mmol)を加え, さらに 15 分間撹拌した。続
いて, 酢酸 (0.65 mL)を加え 2 時間撹拌した後, 塩化メチレン (5%MeOH 溶液)を加え, 1 M 水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾
燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 95/5 to 9/1)で行い, 白色固体の生成物 (636 mg , 94%)を得た。
分子式: C18H22N2O
M.W.: 282.38
1
H NMR(CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 10H)
(1S,2S)-N1,N1-dimethyl-1,2-diphenylethane-1,2-diamine (29)
Ph
NH2
Ph
N
ナスフラスコに 28 (636 mg, 2.25 mmol), 4 M 塩酸 (20 mL)を加え, およそ 110 °C で 12 時間還流した。
続いて，4M 水酸化ナトリウム水溶液を加え, 塩化メチレン (5%MeOH 溶液)で 3 回抽出した。得られ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留
去し, 真空ポンプで乾燥させ, 無色液体の粗生成物 (510 mg, 94%)を得た。精製せずに次の反応に用い
た。
分子式: C16H20N2
M.W.: 240.34
1
H NMR(CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.00-7.26 (m, 10H)
(1S,2S)-N,N-Dimethyl-N’-2-thiophenesulfonyl-1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine (30a)
S
Ph
Ph
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 29 (246 mg, 1.02 mmol), 塩化メチレン (5 mL), トリエチルアミン (0.17 mL, 1.22 mmol),
263
第 10 章 実験項
2-thiophenesulfonyl chloride (CH2Cl2 2mL 溶液) (280 mg, 1.53 mmol)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続
いて, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,
硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (360 mg , 91%)を得た。
分子式: C20H22N2O2S2
M.W.: 386.53
1
H NMR(CDCl3) δ 2.07 (s, 6H), 3.59 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H),
6.95-6.99 (m, 5H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.44 (t, J = 3.6 Hz, 1H)
(1S,2S)-N,N-Dimethyl-N’-2-pyridinesulfonyl-1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine (30b)
N
Ph
Ph
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 2-メルカプトピリジン (223 mg, 2.0 mmol) を加え, 0 ºC に冷却した後，濃硫酸 (7 mL)
を加え, 滴下ロートを用いてブリーチ(次亜塩素酸ナトリウム) (15 mL)をゆっくりと 15 分程度かけて
滴下した。1 時間程度攪拌させた後, 水を加えて塩化メチレンを用い 1 回抽出操作を行った。得られ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後，減圧下で溶媒を留去
した。別のナスフラスコに 29 (259 mg, 1.08 mmol)，塩化メチレン (5 mL), トリエチルアミン (0.18 mL,
1.3 mmol), 2-pyridinesulfonyl chloride (CH2Cl2 3mL 溶液) (推定 288 mg, 1.62 mmol)を加え, 室温で 24 時間
撹拌した。続いて, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマト
グラフィー (hexane/ethyl acetate=97/3)で行い, 白色固体の生成物 (347 mg , 84%)を得た。
分子式: C21H23N3O2S
M.W.: 381.49
1
H NMR(CDCl3) δ 2.15 (s, 6H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 3H),
6.91-6.98 (m, 4H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.64-8.66 (m,
1H)
(1S,2S)-N,N-Dimethyl-N’-8-quinolinesulfonyl-1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine (30c)
Ph
Ph
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコ 29 (510 mg, 2.12 mmol), 塩化メチレン (15 mL), トリエチルアミン (0.35 mL, 2.54 mmol)，
264
第 10 章 実験項
8-quinolinesulfonyl chloride (725 mg, 3.18 mmol)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 水を加え, 塩
化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウム
で乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 97/3)で行い, 白色固体の生成物 (773 mg , 85%)を得た。
分子式: C25H25N3O2S
M.W.: 431.55
1
H NMR(CDCl3) δ 1.59 (s, 6H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 3H),
6.81-7.07 (m, 10H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 23.6 Hz, 6.6 Hz, 2H), 9.13 (s, 1H),
N-((1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl)8-quinolinesulfonamide (31)
N
Ph
Ph
H
N
S
O
O
NH2
ナスフラスコに(1S,2S)-1,2-diphenylethylenediamine (400 mg, 1.88 mmol), 塩化メチレン(15 mL), トリエ
チルアミン (0.3 mL, 2.26 mmol)を加え, 0 ºC に冷却した後, 8-quinolinesulfonyl chloride (428 mg, 1.88
mmol)を加え, 室温で 2 時間撹拌した。続いて, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (ethyl acetate/methanol = 95/5)で行い，白色固体の生成物
(612 mg , 81%)を得た。
分子式: C23H21N3O2S
M.W.: 403.50
1
H NMR(CDCl3) δ 1.81 (br, 2H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.66-6.76 (m, 5H), 6.91-7.03
(m, 6H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 8.87-8.89 (m, 1H)
N-[(1S,2S)-1,2-diphenyl-2-(1-piperidinyl)ethyl]-4-methyl-8-quinolinesulfonamide (32)
N
Ph
Ph
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 31 (612 mg, 1.52 mmol), NaBH(OAc)3 (1.29 g, 6.08 mmol), ジクロロエタン (15 mL)を加
え, グルタルアルデヒド (0.3 mL, 1.67 mmol)をゆっくりと滴下し, 室温で 3 時間撹拌した。続いて, 塩
化メチレン (5%MeOH 溶液)を加え, 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和
265
第 10 章 実験項
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシ
リカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 6/4 to 3/7)で行い, 白色固体の生成物 (326 mg ,
46%)を得た。
分子式: C25H25N3O2S
M.W.: 431.55
1
H NMR(CDCl3) δ 1.16 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J =
11.1Hz, 1H), 6.82 (s, 3H), 6.92 (s, 5H), 7.62 (s, 3H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 17.1 Hz, 8.4 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H)
N-((1S,2S)-2-amino-1,2-dimesitylethyl)8-quinolinesulfonamide (33)
N
Mes
H
N
Mes
O
NH2
S
O
ナスフラスコに(1S,2S)-1,2-dimesitylethylenediamine dihydrochloride (250 mg, 0.68 mmol), 2M 水酸化ナト
リウム水溶液 (14 mL, 27.1 mmol), 塩化メチレン (14 mL)を加え, 室温で 2 時間撹拌した。続いて, 塩
化メチレン (5%MeOH 溶液) で 3 回抽出し, 得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，
硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去し, 真空ポンプで乾燥させた。次に, 塩化メチレ
ン (10 mL), トリエチルアミン (0.15 mL, 1.0 mmol), 8-quinolinesulfonyl chloride (428 mg, 1.88 mmol)を加
え, 室温で 2 時間撹拌した。続いて, 水を加え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシ
リカゲルクロマトグラフィー (dichloromethane/methanol = 98/2)で行い, 白色固体の生成物 (267 mg ,
82%)を得た。
分子式: C29H33N3O2S
M.W.: 487.66
1
H NMR(CDCl3) δ 1.02 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.81-2.12 (m, 12H), 4.66 (dd, J = 41.7 Hz, 8.7 Hz, 2H), 6.02 (s,
1H), 6.44 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.37
(s, 1H), 8.88 (s, 1H)
(1S,2S)-N,N-Dimethyl-N’-8-quinolinesulfonyl-1,2-dimesityl-1,2-ethanediamine (34)
N
Mes
Mes
H
N
S
O
O
N
266
第 10 章 実験項
ナスフラスコに 33 (250 mg, 0.51 mmol), THF (10 mL), 水素化ナトリウム (60% oil) (51.2 mg, 1.28 mmol)
ヨードメタン (0.08 mL, 1.28 mmol)を加え, およそ 80 °C で 1 時間撹拌した。続いて, 水を加え, 塩化メ
チレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥
させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 7/3
to 5/5)で行い, 白色固体の生成物 (168 mg , 64%)を得た。
分子式: C31H37N3O2S
M.W.: 515.71
1
H NMR(CDCl3) δ 1.02 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.90-1.96 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 4.03 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H),
7.42-7.52 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H),
8.95-8.97 (m, 1H)
2-((1R,2R)-2-aminocyclohexyl)isoindoline-1,3-dione 4-methylbenzenesulfonic acid (35)
O
N
O
NH2 · TsOH
ナスフラスコに p-トルエンスルホン酸一水和物 (6.66 g, 35 mmol), トルエン (70 mL)を加え, 110 ºC で 3
時間還流した。その後, 室温の戻し, (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine (4.0 g, 35 mmol)をトルエン (175
mL)に溶かした溶液と無水フタル酸 (5.18 g, 35 mmol)を加え, 110 °C で 30 時間還流した。得られた溶液
を室温に戻し，toluene/hexana 溶液で洗浄しながらろ過することで，白色固体の生成物 (12.7 mg , 87%)
を得た。
分子式: C21H24N2O5S
M.W.: 416.49
2-((1R,2R)-2-(dimethylamino)cyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (36)
O
N
O
N
ナスフラスコに 35 (6.0 g, 14.4 mmol), ギ酸 (12 mL), ホルムアルデヒド (4.8 mL, 31.7 mmol) (37 % aqua)
を加え, 120 °C で 24 時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後, 塩化メチレン (5%MeOH 溶液), 飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 塩化メチレン (5%MeOH 溶液)で 3 回抽出した。得られた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 6/4 to 3/7)で行い, 白色固体の生成物 (1.67 g ,
43%)を得た。
分子式: C21H24N2O5S
267
第 10 章 実験項
M.W.: 416.49
1
H NMR(CDCl3) δ 1.17-1.38 (m, 3H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.15-3.27 (m, 7H), 3.27-3.35 (m, 1H), 4.07-4.16 (m,
1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H)
(1R,2R)-N1,N1-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (37)
NH2
N
ナスフラスコに 36 (800 mg, 2.94 mmol)，エタノール (10 mL), ヒドラジン一水和物 (0.85 mL)を加え, 約
90 °C で 2 時間還流した。続いて, ジエチルエーテルを加え, ろ過して不純物を取り除いた。得られた
ろ液に, 1 M 塩酸, 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を少量加え, 塩化メチレン (5%MeOH 溶液)で 10 回抽出
した。得られた有機層を, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去し, 真空ポンプで乾燥
させた。無色液体の粗生成物 (291 mg, 70%)を得た。精製せずに次の反応に用いた。
分子式: C8H18N2
M.W.: 142.24
N-[(1R,2R)-2-(dimethylamino)cyclohexyl]-8-quinolinesulfonamide (38)
N
H
N
S
O
O
N
ナスフラスコに 37 (290 mg, 2.04 mmol), 塩化メチレン (13 mL), トリエチルアミン (0.35 mL, 2.45
mmol), 8-quinolinesulfonyl chloride (697 mg, 3.06 mmol)を加え, 室温で 12 時間撹拌した。続いて, 水を加
え, 塩化メチレンで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(dichloromethane/methanol = 97/3 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (345 mg , 34%)を得た。
分子式: C17H23N3O2S
M.W.: 333.45
1
H NMR(CDCl3) δ 0.80-0.88 (m, 1H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.39 (s, 7H), 1.61-1.65 (m, 3H), 2.12 (t, J = 9.9 Hz,
1H), 2.54-2.65 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43
(d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H)
268
第 10 章 実験項
第 7 章 不斉有機触媒を用いるイサチン類への脱炭酸型アルドール反応
マロン酸ハーフチオエステルの合成
Ethyl polyphosphate (PPE)206
O
PH
O n
ナスフラスコに五酸化二リン (100 g)を入れ, クロロホルム (30 mL)とジエチルエーテル (30 mL)を加
えた後, 50 °C にて攪拌させた。12 時間後, 発生した沈殿物をセライト®を用いた吸引ろ過にて除去した
後, 減圧下にて溶媒を留去し, 濃縮した。精製操作は特に行わなかった。
S-Phenyl-malonic acid half thioester
O
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (5.8 g)とマロン酸 (4.1 g, 39.2 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これにベンゼンチオール (1.0 mL,
9.80 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。12
時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出を
行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し, 得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C9H8O3S
M.W. : 196.223
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.73 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 5H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 48.7, 126.8, 129.9, 130.5, 134.9, 171.6, 190.2
S-p-Tolyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.8 g)とマロン酸 (3.4 g, 32.2 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに p-トルエンチオール (1.0 g,
8.05 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。12
206
(a) T. Imamoto, M. Kodera, M. Yokoyama, M. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 2303. (b) G. Lalic, A. D.
Aloise, M. D. Shair, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2852. (c) N. Blaquiere, D. G. Shore, S. Rousseaux, K.
Fagnou, J. Org. Chem. 2009, 74, 6190.
269
第 10 章 実験項
時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出を
行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し, 得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C10H10O3S
M.W. : 210.250
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.71 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 21.5, 48.1, 122.9, 130.4, 134.6, 140.7, 170.4, 191.1
S- p-(2-Methylpropane-2-yl)phenyl-malonic acid half thioester
O
O
S
HO
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (3.5 g)とマロン酸 (2.5 g, 23.8 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 4-tert-ブチルベンゼンチオー
ル(1.0 mL, 5.95 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌さ
せた。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用い
て抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽
出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C13H16O3S
M.W. : 252.329
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 (s, 9H), 3.72 (s, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 31.3, 35.0, 48.3, 123.0, 126.7, 134.3, 153.6, 171.1, 190.7
S-(o,o,p-Trimethyl)phenyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (3.9 g)とマロン酸(2.7 g, 26.3 mmol)を入れ, クロロホル
ム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 2,4,6-トリメチルベンゼンチオ
ール (1.0 g, 6.57 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌
させた。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用
いて抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで
抽出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカ
270
第 10 章 実験項
ゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C12H14O3S
M.W. : 238.303
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 7.00 (s, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 21.5, 48.3, 64.2, 122.6, 129.4, 140.7, 142.7, 171.5, 189.6
S-p-Methoxyphenyl-malonic acid half thioester
O
O
O
S
HO
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.8 g)とマロン酸 (3.4 g, 32.5 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 4-メトキシベンゼンチオール
(1.0 mL, 8.13 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出
し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物(69)を得た。
分子式: C10H10O4S
M.W. : 226.249
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 48.1, 55.5, 115.0, 117.1, 136.3, 161.2, 171.7, 191.2
S-o-Methoxyphenyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.8 g)とマロン酸 (3.4 g, 32.5 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 2-メトキシベンゼンチオール
(1.0 ml, 8.13 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出
し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C10H10O4S
M.W. : 226.249
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H)
271
第 10 章 実験項
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 48.0, 56.2, 111.8, 114.7, 121.4, 132.5, 136.7, 159.3, 170.9, 190.0
2,4,6-Bis(Trimethoxybenzene)trisulfide207
O
O
O
S S S
O
O
O
ナスフラスコに 1,3,5-トリメトキシベンゼン (16.8 g, 0.10 mol)と鉄粉 (5.0 mg)を入れ, 二硫化炭素 (40
mL)を加え, 0 °C まで冷却した。これに, 二塩化二硫黄 (0.80 mL, 0.010 mol)を二硫化炭素 (10 mL)に溶
解させた溶液をゆっくりと滴下して加え, 攪拌した。塩化水素ガスが発生するのを確認した後, 減圧下
にて溶媒を留去した。 精製は水蒸気蒸留にて行い, 得られた化合物をクロロホルムで抽出, 硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去することにより,黄色結晶の目的の生成物 (2.8 g,
65%)を得た。
分子式: C18H22O6S3
M.W. : 430.559
m.p. 176.0-177.0 °C
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 12H), 6.17 (s, 4H)
Anal. Calcd for C18H22O6S3: C, 50.21; H, 5.15; S, 22.34. Found: C, 50.07; H, 5.09; S, 22.27.
2,4,6-Trimethoxythiophenol208
O
SH
O
O
ナスフラスコに 2,4,6-ビス(トリメトキシベンゼン)トリスルフィド(2.15 g, 5.0 mmol)と亜鉛粉(5.0 g)を入
れ, ベンゼン(40 mL)を加え, 0 °C まで冷却した。これに 12 規定の濃塩酸水溶液(50 mL)をゆっくりと滴
下して加え, 亜鉛粉が完全に溶解するまで攪拌した。その後, 純水を加え, ベンゼンを用いて抽出し,
得られた有機層を硫化ナトリウムで乾燥, 減圧下にて溶媒を留去することにより, 黄色結晶の目的の
生成物 (1.6 g, 80%)を得た。
分子式: C9H12O3S
M.W. : 200.225
m.p. 58.0-59.0 °C
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.75 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.15 (s, 1H)
Anal. Calcd for C9H12O3S: C, 53.98; H, 6.04; S, 16.01. Found: C, 53.81; H, 6.02; S, 15.87.
207
208
F. Bottino, R. Fradullo, S. Pappalardo, J. Org. Chem. 1981, 46, 2793.
Bottino, F.; Fradullo, R., Pappalardo, S. J. Org. Chem. 1981, 46, 2793.
272
第 10 章 実験項
S-(o,o,p-Trimethoxy)phenyl-malonic acid half thioester
O
O
HO
O
O
S
O
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (3.0 g)とマロン酸 (2.1 g, 20.0 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 2,4,6-トリメトキシベンゼン
チオール (1.0 g, 4.99 mmol)をクロロホルム(3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹
拌させた。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを
用いて抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレン
で抽出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C12H14O6S
M.W. : 286.301
S-p-Hydroxyphenyl-malonic acid half thioester
O
OH
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.7 g)とマロン酸 (3.3 g, 31.7 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 4-ヒドロキシベンゼンチオー
ル (1.0 g, 7.93 mmol)をクロロホルム(3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出
し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C9H8O4S
M.W. : 212.222
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.48 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 41.0, 122.2, 128.8, 130.9, 148.6, 165.1, 170.4
S-p-Chlorophenyl-malonic acid half thioester
O
HO
Cl
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.1 g)とマロン酸 (2.9 g, 27.7 mmol)を入れ, クロロホ
273
第 10 章 実験項
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 4-クロロベンゼンチオール
(1.0 g, 6.91 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。
12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出
を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し,
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C9H7ClO3S
M.W. : 230.668
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.74 (s, 2H), 7.36-7.44 (m, 4H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 48.4, 124.9, 129.8, 135.8, 136.6, 170.8, 189.2
S-2-Naphthyl-malonic acid half thioester
O
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (3.7 g)とマロン酸 (2.6 g, 25.0 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 2-ナフタレンチオール (1.0 g,
6.24 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。12 時
間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出を行
い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し, 得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C13H10O3S
M.W. : 246.282
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.78 (s, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.83-7.99 (m, 3H), 7.99 (s, 1H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 48.4, 123.7, 126.9, 127.7, 128.0, 128.2, 129.3, 130.7, 133.6, 133.7, 134.8, 170.9,
190.4
S-2,2,2-Trifluoroethyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
F
S
F
F
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (6.7 g)とマロン酸 (4.7 g, 45.0 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これにトリフルオロエタンチオール
(1.0 ml, 11.2 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
274
第 10 章 実験項
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽
出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C5H5F3O3S
M.W. : 202.152
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.67 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 31.1, 48.5, 124.5 (q, J = 274.2, 548.6 Hz, 1C), 171.1, 187.5
19
F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -66.4 (t, J = 9.9 Hz, 3F)
S-nOctyl-malonic acid half thioester
O
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (3.4 g)とマロン酸 (2.4 g, 23.1 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 1-オクタンチオール (1.0 mL,
8.17 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。12 時
間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出を行
い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し, 得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C11H20O3S
M.W. : 232.340
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.86-0.88 (m, 3H), 1.27-1.35 (m, 10H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 3.63 (s, 2H), 9.85 (br, 1H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 14.2, 22.8, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.8, 31.9, 48.9, 171.4, 191.8
S-Cyclohexyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.8 g)とマロン酸 (3.4 g, 32.7 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これにシクロヘキサンチオール (1.0
mL, 8.17 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。
12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出
を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し,
275
第 10 章 実験項
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C9H14O3S
M.W. : 202.271
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28-1.30 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 3H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 3H),
1.93-1.98 (m, 3H), 3.62 (s, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 25.5, 25.9, 32.8, 43.5, 48.8, 170.8, 191.9
S- p-(2-Methylpropane-2-yl)-malonic acid half thioester
O
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (6.6 g)とマロン酸 (4.6 g, mmol, 44.4 mmol)を入れ, ク
ロロホルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに tert-ブチルチオール
(1.0 mL, 11.1 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽
出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60:40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C7H12O3S
M.W. : 176.233
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 3.55 (s, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 29.7, 49.6, 49.6, 172.0, 191.9
S-2-Phenylethyl-malonic acid half thioester (81)
O
HO
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (5.0 g)とマロン酸 (3.5 g, 34.1 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これにベンジルメルカプタン (1.0
mL, 8.52 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させた。
12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて抽出
を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出し,
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C11H12O3S
M.W. : 224.276
276
第 10 章 実験項
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.66 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 34.1, 48.6, 127.7, 128.9, 129.0, 136.5, 171.7, 190.7
S-2-Phenylethyl-malonic acid half thioester
O
O
HO
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.4 g)とマロン酸 (3.1 g, 29.8 mmol)を入れ, クロロホ
ルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 2-エチルフェニルチオール
(1.0 ml, 7.45 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温にて撹拌させ
た。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さらに, 飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエーテルを用いて
抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メチレンで抽出
し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C11H12O3S
M.W. : 224.276
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.20-7.34 (m, 5H), 11.4
(br, 1H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 31.2, 35.5, 48.9, 126.8, 128.7, 128.7, 139.6, 171.7, 191.3
S-p-MethoxyPhenyl-phenyl-malonic acid half thioester
O
HO
O
O
S
ナスフラスコにエチルポリホスフェイト (PPE) (4.8 g)とフェニルマロン酸 (5.9 g, 32.5 mmol)を入れ,
クロロホルム (19.5 mL)とテトラヒドロフラン (THF) (3.9 mL)を加えた後, これに 4-メトキシベンゼン
チオール (1.0 mL, 8.13 mmol)をクロロホルム (3.9 mL)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下し, 室温に
て撹拌させた。12 時間程度攪拌させた後, 減圧下にて溶媒を留去し, ジエチルエーテルを加えた。さ
らに, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を生成物溶液が発泡しなくなるまで加えた。次に, ジエチルエー
テルを用いて抽出を行い, 得られた水層に, pH が 1 程度になるまで濃塩酸を加えた。その水層を塩化メ
チレンで抽出し, 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 60/40)により行い, 目的の生成物を得
た。
分子式: C16H14O4S
M.W. : 302.345
277
第 10 章 実験項
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.81 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 5H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 31.1, 55.5, 64.1, 115.0, 117.4, 128.9, 129.6, 131.7, 136.2, 172.6, 193.7
S-2,2,2-Trifluoromethyl 4-methoxyphenylthioacetate
O
F
S
F
F
O
ナスフラスコにパラメトキシフェニル酢酸 (716 mg, 4.30 mmol)を入れ, 塩化メチレン (25 mL)を加え,
0 °C まで冷却させた。そこに, 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) (611.0 mg, 4.52 mmol)を加え, 10
分間攪拌させた。次に, 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDC∙HCl)
(866.8 mg, 4.52 mmol)を加え, さらに 30 分間攪拌させた。続いて, 2,2,2-トリフルオロエタンチオール
(0.38 mL, 4.30 mmol)を加え, 反応温度を室温にし, 12 時間攪拌させた。攪拌した後, 純水を加え, この
溶液を塩化メチレンで抽出し, 得られた有機層を飽和食塩水を用いて洗浄, 無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ, 減圧下にて溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate
= 90/10)により行い, 目的の生成物を得た。
分子式: C11H11F3O2S
M.W. : 264.264
1
H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.54 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19
(d, J = 8.4 Hz, 2H)
13
C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 31.0 (q, J = 33.9 Hz, 1C), 49.3, 55.4, 114.4, 123.9, 124.8 (q, J = 274.1 Hz, 1C),
131.0, 159.4, 194.6
19
F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -66.3 (t, J = 9.9 Hz, 3F)
278
第 10 章 実験項
本反応
(R)-S-Phenyl 2-(4,6-dibromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57a)
O
Br HO
SPh
O
N
H
Br
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒 44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後 S-Phenyl-malonic acid half thioester (21.6 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
4,6-dibromoindoline-2,3-dione (21.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて 48 時間撹拌した。その後減圧下で
溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(43.9 mg, 96%, 87% ee)を得た。
分子式: C16H11Br2NO3S
M.W. : 457.14
mp = 210-211 ºC
[]D26 +154.1 (87% ee, c 0.57, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.06 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 9.66 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 49.0, 75.5, 113.3, 120.9, 124.2, 128.2, 128.4, 128.6, 130.2, 130.5, 135.4,
147.1, 177.1, 193.5
IR (KBr) 3254, 2924, 2852, 1733, 1610, 1418, 1297, 1170, 983, 842, 746, 687 cm1
ESIMS m/z 455.8 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H11Br2NO3S+Na]+: 477.8724, Found: 477.8720
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 87% ee, tR 39.4 (major), tR 42.0
(minor) min.
(R)-S-4-Methoxyphenyl 2-(4,6-dibromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (58l)
O
Br HO
OMe
S
O
Br
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒45b (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-p-methoxyPhenyl-malonic acid half thioester (24.9 mg, 0.11 mmol)を
加えた後, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (21.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その
後減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により
行い生成物 (44.9 mg, 92%, 70% ee)を得た。
分子式: C17H13Br2NO4S
279
第 10 章 実験項
M.W. : 487.16
mp = 181-182 ºC
[]D24 +51.5 (70% ee, c 0.71, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H),
6.93-6.97 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 48.8, 55.8, 68.0, 75.6, 113.3, 115.8, 118.7, 120.9, 124.2, 128.6, 137.1, 147.1,
162.0, 177.1, 194.5
IR (KBr) 3254, 2926, 2835, 1734, 1609, 1494, 1251, 1172, 1026, 978, 842, 679 cm1
ESIMS m/z 485.8 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C17H13Br2NO4S+Na]+: 507.8830, Found: 507.8827;
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 225 nm) 70% ee, tR 9.6 (minor), tR 11.2
(major) min.
(R)-S-4-Chlorophenyl 2-(4,6-dibromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (58c)
O
Br HO
Cl
S
O
Br
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒45b (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-p-chlorophenyl-malonic acid half thioester (25.3 mg, 0.11 mmol)を加
えた後, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (21.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後
減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行
い生成物 (40.7 mg, 83%, 72% ee)を得た。
white solid.
分子式: C17H13Br2NO4S
M.W. : 491.58
mp = 225-226 ºC
[]D24 +91.1 (72% ee, c 0.59, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.07 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.69 (s, 1H);
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 49.1, 75.5, 113.4, 120.9, 124.3, 127.0, 128.3, 128.6, 130.3, 136.3, 136.9,
147.0, 177.0, 193.0
IR (KBr) 3367, 3169, 1716, 1609, 1575, 1475, 1339, 1179, 1064, 1013, 985, 947, 817, 679 cm1
ESIMS m/z 489.7 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H10Br2ClNO3S+Na]+: 511.8334, Found: 511.8319
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 225 nm) 72% ee, tR 10.5 (minor), tR 14.0
(major) min.
280
第 10 章 実験項
(R)-S-Benzyl 2-(4,6-dibromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (58g)
O
Br HO
S
O
N
H
Br
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒45b (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-p- benzyl -malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた
後, 4,6-dibromoindoline-2,3-dione (21.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧
下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生
成物 (39.2 mg, 41%, 76% ee)を得た。
white solid.
分子式: C17H13Br2NO3S
M.W. : 471.16
mp = 189-190 ºC
[]D24 +14.5 (76% ee, c 0.61, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 4.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
5.48 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 3H), 7.22 -7.30 (m, 4H), 9.69 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 33.2, 49.3, 75.7, 113.3, 121.1, 124.3, 128.0, 128.6, 129.3, 129.4, 138.6, 147.0,
177.1, 194.5
IR (KBr) 3256, 2924, 2854, 1739, 1720, 1609, 1577, 1418, 1290, 1179, 1079, 1021, 991, 948, 836, 797, 698
cm1
ESIMS m/z 469.8 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C17H13Br2NO3S+Na]+: 491.8881, Found: 491.8888
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 70:30, 1.0 ml/min, 225 nm) 76% ee, tR 8.8 (minor), tR 9.9 (major)
min.
(R)-S-Phenyl 2-(4-bromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57f)
O
Br HO
SPh
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
4-bromoindoline-2,3-dione (22.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(33.7 mg, 90%, 88% ee)を得た。
white solid.
281
第 10 章 実験項
分子式: C16H12BrNO3S
M.W. : 378.24
mp = 220-221 ºC
[]D26 -109.5 (88% ee, c 0.44, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.87 (dd, J =
1.2, 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 9.51 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 49.2, 75.9, 110.1, 120.4, 126.7, 128.4, 128.8, 130.1, 130.4, 132.3, 135.3,
145.9, 177.2, 193.3
IR (KBr) 3290, 2924, 1729, 1629, 1617, 1477, 1454, 1173, 1066, 1022, 979, 772, 745, 686 cm1
ESIMS m/z 375.9 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H12BrNO3S+Na]+: 399.9619, Found: 399.9613
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 88% ee, tR 40.4 (minor), tR 43.7
(major) min.
(R)-S-Phenyl 2-(6-bromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57g)
O
HO
SPh
O
Br
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
6-bromoindoline-2,3-dione (22.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(36.2 mg, 96%, 63% ee)を得た。
white solid.
分子式: C16H12BrNO3S
M.W. : 378.24
mp = 208-209 ºC
[]D24 -55.1 (63% ee, c 0.59, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.06 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 3.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 4H), 9.48 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 50.7, 74.2, 113.9, 123.6, 125.4, 127.2, 128.4, 130.2, 130.4, 135.3, 145.1,
177.8, 193.4
IR (KBr) 3290, 2924, 2853, 1726, 1616, 1483, 1439, 1283, 1211, 1121, 1056, 814, 741, 686 cm1
ESIMS m/z 375.9 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H12BrNO3S+Na]+: 399.9619, Found: 399.9609
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 220 nm) 63% ee, tR 45.2 (minor), tR 49.5
(major) min.
282
第 10 章 実験項
(R)-S-Phenyl 2-(5,7-dibromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57k)
O
HO
Br
SPh
O
Br
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
5,7-dibromoindoline-2,3-dione (22.6 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48時間撹拌した。その後減圧下で
溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(40.3 mg, 88%, 86% ee)を得た。
white solid.
分子式: C16H11Br2NO3S
M.W. : 457.14
mp = 176-177 ºC
[]D26 -51.6 (86% ee, c 0.49, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.27-7.31 (m,
2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 50.6, 75.4, 103.8, 115.0, 127.8, 128.2, 130.2, 130.5, 134.7, 135.2, 135.4,
142.4, 177.1, 193.6
IR (KBr) 3212, 2924, 1746, 1670, 1615, 1456, 1304, 1262, 1219, 1163, 1047, 861, 799, 754, 693, 669 cm1
ESIMS m/z 455.8 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H11Br2NO3S+Na]+: 477.8724, Found: 477.8724
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 210 nm) 86% ee, tR 9.3 (minor), tR 9.8 (major)
min.
(R)-S-Phenyl 2-(3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (55a)
O
HO
SPh
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
indoline-2,3-dione (14.7 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去
した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物 (28.8 mg,
96%, 46% ee)を得た。
white solid.
分子式：C16H13NO3S
283
第 10 章 実験項
M.W. : 299.34
mp = 126-127 ºC
[]D26 -32.6 (46% ee, c 0.54, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.87 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.36-7.47 (m, 4H), 9.34 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 51.0, 74.6, 110.7, 122.7, 125.6, 128.6, 130.1, 130.3, 135.3, 143.4, 178.0,
193.2
IR (KBr) 3331, 1727, 1622, 1473, 1279, 1217, 1180, 1068, 977, 790, 749, 685, 662 cm1
ESIMS m/z 298.1 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H13NO3S+Na]+: 322.0514, Found : 302.0518; HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/
i
PrOH = 80:20, 1.0 ml/min, 210 nm) 46% ee, tR 11.8 (major), tR 13.4 (minor) min.
(R)-S-Phenyl 2-(4-chloro-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57h)
O
Cl HO
SPh
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
4-chloroindoline-2,3-dione (18.2 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(32.9 mg, 99%, 83% ee)を得た。
white solid.
分子式：C16H12ClNO3S
M.W. : 333.79
mp = 146-147 ºC
[]D26 -119.3 (83% ee, c 0.56, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.83 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.6, 3.6 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 9.54 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 49.3, 75.3, 109.6, 123.6, 127.1, 128.3, 130.1, 130.4, 132.2, 132.3, 135.3,
145.7, 177.2, 193.3
IR (KBr) 3291,
2926, 1731, 1620, 1478, 1455, 1275, 1177, 1067, 1023, 981, 773, 743, 684 cm1
ESIMS m/z 332.1 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H12ClNO3S+Na]+: 356.0124 Found: 356.0126
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 210 nm) 83% ee, tR 14.1 (major), tR 15.0
(minor) min.
284
第 10 章 実験項
(R)-S-Phenyl 2-(3-hydroxy-4,6-diiodo-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57d)
O
I HO
SPh
O
N
H
I
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
4,6-diiodoindoline-2,3-dione (39.9 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶
媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(51.1 mg, 93%, 92% ee)を得た。
white solid.
分子式：C16H11I2NO3S
M.W. : 551.14
mp = 222-223 ºC
[]D26 -98.2 (92% ee, c 0.69, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.24-7.28 (m,
3H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 9.54 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 48.8, 76.2, 93.0, 96.1, 119.6, 128.2, 130.2, 130.5, 132.1, 135.4, 140.6, 146.7,
177.2, 193.3
IR (KBr) 3150,
2924, 1717, 1597, 1560, 1419, 1338, 1165, 1058, 985, 840, 744, 688, 670 cm1
ESIMS m/z 549.7 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H11I2NO3S+Na]+: 573.8447, Found: 573.8450
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 210 nm) 92% ee, tR 13.1 (major), tR 14.7
(minor) min.
(R)-S-Phenyl 2-(3-hydroxy-4-iodo-2-oxoindolin-3-yl)ethanethioate (57i)
O
I HO
SPh
O
N
H
スリ付き試験管に触媒として, スクエラミド触媒44a (3.2 mg, 0.01 mmol)を加えて窒素置換をした後,
トルエン (0.5 mL)を加えた。その後, S-phenyl-malonic acid half thioester (23.1 mg, 0.11 mmol)を加えた後,
4-iodoindoline-2,3-dione (27.3 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下にて48 時間撹拌した。その後減圧下で溶媒
を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物
(38.6 mg, 91%, 91% ee)を得た。
white solid.
分子式: C16H12INO3S
M.W. : 425.24
285
第 10 章 実験項
mp = 219-220 ºC
[]D25 -130.5 (91% ee, c 0.51, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.24-7.28 (m,
3H), 6.89 (dd, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 4H), 9.42 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 49.0, 76.4, 92.2, 110.8, 128.4, 130.1, 130.4, 131.9, 132.3, 133.4, 135.4, 145.8,
177.5, 193.1
IR (KBr) 3172,
2925, 1715, 1612, 1577, 1439, 1339, 1248, 1179, 1062, 997, 914, 773, 670 cm1
ESIMS m/z 423.9 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H12INO3S+Na]+: 447.9480 Found: 447.9468
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm) 91% ee, tR 51.2 (major), tR 54.9
(minor) min.
(R)-Methyl 2-(6-bromo-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)acetate (60)
O
HO
OMe
O
Br
N
H
ナスフラスコに削状マグネシウム (43.2 mg, 1.8 mmol)と MeOH (3.0 mL)を加えて 0 °C にて 10 分間撹拌
した。その後，(R)-57g (65.0 mg, 0.18 mmol, 92% ee, after a single recrystallization)を加えて室温に戻して 2
時間撹拌した。反応後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水槽を酢酸エチルで抽出し，有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後減圧下で溶媒を留去し，精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物 (52.7 mg, 98%)を得た。
white solid.
分子式：C11H10BrNO4
M.W. : 300.11
mp = 165-166 ºC
[]D23 +17.1 (c 2.01, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3. 9
J = 0.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
7.16 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 1.9, 51.8, 73.6, 113.8, 123. , 125. , 126.8, 131. , 1 5.3, 178.2
IR (KBr) 3314, 2955, 1720, 1617, 1486, 1455, 1339, 1198, 1056, 1005, 896, 865, 840, 813, 682 cm -1
ESIMS m/z 298.0 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H10BrNO4+Na]+: 321.9691, Found: 321.9695.
286
第 10 章 実験項
(R)-Methyl 2-(6-bromo-3-hydroxy-1-(3-methylbut-2-enyl)-2-oxoindolin-3-yl)acetate (61)
O
HO
OMe
O
Br
N
ナスフラスコに 60 (50.0 mg, 0.17 mmol)とアセトン (5.0 mL), prenyl bromide (64.1mg, 0.43 mmol), K2CO3
(59.3 mg, 0.43 mmol)を加えて 6 時間還流した。その後, 室温に戻して固体をろ過して除き, アセトンで
洗浄した。その後溶媒を留去し酢酸エチルに溶かした後, 有機層を飽和食塩水で抽出して硫酸マグネシ
ウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去し , 精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/acetone = 90/10 to 80/20)により行い生成物 (57.9 mg, 93%)を得た。
white solid.
分子式: C16H18BrNO4
M.W. : 368.22
mp = 122-123 ºC
[]D26 +18.5 (c 0.59, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 1.73 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
5.18-5.23 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 18.2, 25.8, 38.5, 42.1, 51.8, 73.4, 112.9, 119.2, 123.5, 125.6, 126.3, 130.5,
137.4, 146.3, 170.0, 176.4
IR (KBr) 3357, 2923, 2855, 1737, 1699, 1610, 1491, 1436, 1378, 1357, 1210, 1169, 1074, 1013, 835, 775, 625
cm1
ESIMS m/z 366.1 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H18BrNO4+Na]+: 390.0317 Found: 390.0320
(R)-2-(6-Bromo-3-hydroxy-1-(3-methylbut-2-enyl)-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide (62)
O
HO
NHMe
O
Br
N
飽和33%メチルアミン水溶液 (1.0 mL)と61 (40.0 mg, 0.11 mmol) をMeOH (2.0 mL)に0 °Cで溶かした。そ
の後50 °Cで36 時間撹拌を行い, 反応後に酢酸エチル (5.0 mL)と純水 (2.5 mL)を加えた。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液, 飽和食塩水で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を
留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/acetone = 60/40 to 50/50)により行い，生成物
(38.8 mg, 96%)を得た。
287
第 10 章 実験項
white solid.
分子式：C16H19BrN2O3
M.W. : 367.24
mp = 119-120 ºC
[]D25 +18.3 (c 0.59, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 1.72 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H),
2.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.17-5.21 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
7.19 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 18.2, 25.8, 26.0, 38.4, 42.2, 74.5, 112.9, 119.3, 123.2, 125.7, 126.3, 131.3,
137.5, 145.6, 171.0, 176.4
IR (KBr) 3350, 3117, 2970, 2919, 1715, 1646, 1606, 1486, 1437, 1374, 1336, 1247, 1171, 1120, 1057, 980, 960,
843, 808, 777, 628, 560 cm1
ESIMS m/z 391.0 [M+Na+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H19BrN2O3+Na]+: 389.0477, Found: 389.0482
(-)-Flustraminol B (63)
HO
NMe
Br
N H
LiAlH4 (11.4 mg, 0.3 mmol)と62 (36.7 mg, 0.1 mmol) をdry THF (2.0 mL)に溶かして, 80 oCにて6 時間撹
拌を行っ後, 酢酸エチル (5.0 mL)と冷水 (7.0 mL)を加えた。その後ろ過を行い, 有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥を行った。その後減圧下で溶媒を留去し,
精製はシリカゲルクロマトグラフィー(benzene/acetone = 80/20 to 40/60)により行い，生成物 (28.7 mg,
85%, 92% ee)を得た。
white solid.
分子式: C16H21BrN2O
M.W. : 337.25
[]D23 -158.4 (92% ee, c 0.37, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 1.73 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.62-2.70 (m,
1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz,
1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 18.4, 25.9, 38.9, 40.4, 46.6, 53.3, 88.2, 95.8, 111.5, 120.1, 121.0, 123.9, 124.7,
131.6, 135.7, 152.6
IR (KBr) 3366, 2925, 2855, 1605, 1487, 1456, 1312, 1249, 1158, 1023, 937, 798, 746, 669, 651 cm1
ESIMS m/z 339.1 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C16H21BrN2O+H]+: 337.0916, Found: 337.0913
288
第 10 章 実験項
HPLC (CHIRALCEL® OD-3, hexane/ iPrOH = 95:5, 1.0 ml/min, 230 nm) 92% ee, tR 12.9 (major), tR 16.3
(minor) min.
(R)-Methyl 2-(3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl)acetate (64)
O
HO
OMe
O
N
H
ナスフラスコに削状マグネシウム (24.0 mg, 1.0 mmol)と MeOH (2.0 mL)を加えて 0 °C にて 10 分間撹拌
した。その後, (R)-55a (30.0 mg, 0.1 mmol, 89% ee, after a single recrystallization)を加えて室温に戻して 2
時間撹拌した。反応後, 飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水槽を酢酸エチルで抽出し, 有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させた。その後減圧下で溶媒を留去し, 精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 70/30)により行い生成物 (22.0 mg, 99%, 89% ee)を得た。
white solid.
分子式：C11H11NO4
M.W. : 221.21
mp = 122-123 ºC
[]D23 +12.0 (89% ee, c 0.38, MeOH)
1
H NMR (300 MHz, d-acetone) δ 3.06 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (td, J =
0.9, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, d-acetone) δ 42.2, 51.7, 74.0, 110.6, 122.7, 125.1, 130.4, 131.6, 143.6, 170.4, 178.4
IR (KBr) 3388, 3322, 2925, 2853, 1718, 1621, 1472, 1436, 1360, 1210, 1177, 1057, 787, 759, 617 cm1
ESIMS m/z 220.0 [M+]
HRMS (ESI) calcd. for [C11H11NO4+Na]+: 244.0586, Found: 244.0595
HPLC (CHIRALPAK AD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 210 nm) 89% ee, tR 9.3 (minor), tR 12.5 (major)
min.
289
第 10 章 実験項
第 8 章 不斉有機触媒を用いるイサチン由来ケチミン類へのマロン酸ハーフチオエス
テル脱炭酸型マンニッヒ反応の開発
N-保護イサチンの合成
1-methylindoline-2,3-dione (65a)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン (2.94 g, 20.0 mmol), DMF (35 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (960 mg,
24.0 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, ヨードメタン (1.6 mL, 26.0 mmol)をゆっくりと滴
下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得られた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精
製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 赤色固体の生成物 (2.1 g, 65%)を得た。
分子式: C9H7NO2
M.W.: 161.16
1
H NMR(CDCl3) δ 3.26 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H)
1-ethylindoline-2,3-dione (65b)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン(2.94 g, 20.0 mmol), DMF (35 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (960 mg,
24.0 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, ブロモエタン(1.6 mL, 26.0 mmol)をゆっくりと滴下
し，24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得られた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精
製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 橙色固体の生成物 (800 mg, 67%)を得た。
分子式: C10H9NO2
M.W.: 175.18
1
H NMR(CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H)
290
第 10 章 実験項
1-isopropylindoline-2,3-dione (65c)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン (4.0 g, 27.2 mmol), DMF (50 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (1.3 g,
32.6 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, イソプロピルクロライド (2.0 mL, 35.4 mmol)をゆ
っくりと滴下し, 約 150 °C で 24 時間還流した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
クロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 7/3)で行い, 橙色固体の生成物 (525 g , 10%)を得た。
分子式: C11H11NO2
M.W.: 189.21
1
H NMR(CDCl3) δ 1.46-1.54 (m, 6H), 4.50-4.59 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H)
1-cyclopentylindoline-2,3-dione (65d)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン (1.0 g, 6.8 mmol), DMF (15 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (1.3 g,
32.6 mmol), テトラブチルアンモニウムブロマイド (74 mg, 0.17 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。
続いて, シクロヘキサンブロミド (0.87 mL, 8.16 mmol)をゆっくりと滴下し, 24 時間撹拌した。得られ
た溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフ
ィー (hexane/ethyl acetate = 6/4)で行い, 橙色固体の生成物 (465 mg , 28%)を得た。
分子式: C13H13NO2
M.W.: 215.25
1
H NMR(CDCl3) δ 1.70-1.78 (m, 2H), 1.93-2.18 (m, 6H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J
= 7.8, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H)
1-(methoxymethyl)indoline-2,3-dione (65e)
O
O
N
MOM
ナスフラスコにイサチン(1.0 g, 6.8 mmol), DMF (15 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (328 mg,
8.2 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, メトキシメチルクロライド (704 mg, 8.8 mmol)をゆ
っくりと滴下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得ら
291
第 10 章 実験項
れた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を
留去した。精製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 赤色固体の生成物 (916 mg, 71%)を得た。
分子式: C10H9NO3
M.W.: 191.18
1
H NMR(CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H)
1-(benzyloxymethyl)indoline-2,3-dione (65f)
O
O
N
BOM
ナスフラスコにイサチン(1.0 g, 6.8 mmol), DMF (15 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (328 mg,
8.2 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。
続いて, ベンジルオキシメチルクロライド (1.38 g, 8.8 mmol)
をゆっくりと滴下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。
得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶
媒を留去した。精製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 赤色固体の生成物 (758 mg, 42%)を
得た。
分子式: C16H13NO3
M.W.: 267.28
1
H NMR(CDCl3) δ 2.17 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 3H), 7.45-7.51 (t, J = 8.1
Hz), 7.60-7.64 (m, 3H)
1-allylindoline-2,3-dione (65g)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン (1.0 g, 6.8 mmol), DMSO (12 mL)を加え, 0 °C に冷却し, K2CO3 (1.12 g, 8.84
mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, アリルブロマイド (0.76 mL, 8.84 mmol)をゆっくりと滴
下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得られた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 7/3)で行い，赤色固体の生成物 (630 mg ,
50%)を得た。
分子式: C11H9NO2
M.W.: 187.19
1
H NMR(CDCl3) δ 4.36-4.38 (m, 2H), 5.28-5.79 (m, 2H), 5.79-5.92 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H)
292
第 10 章 実験項
1-(2,2-diethoxyethyl)indoline-2,3-dione (65h)
O
O
N
OEt
OEt
ナスフラスコにイサチン (2.94 g, 20.0 mmol), DMF (35 ml)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (960 mg,
24.0 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, 2-ブロモ-1-ジエトキシエタン (5.1 g, 26.0 mmol)を
ゆっくりと滴下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得
られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒
を留去した。精製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 橙色固体の生成物 (1.23 g, 14%)を得た。
分子式: C14H17NO4
M.W.: 263.29
1-benzylindoline-2,3-dione (65i)
O
O
N
ナスフラスコにイサチン (2.94 g, 20.0 mmol), DMF (35 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (960 mg,
24.0 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, ベンジルブロミド (4.5 g, 26.0 mmol)をゆっくりと
滴下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。得られた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。
精製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 橙色固体の生成物 (3.7 g, 57%)を得た。
分子式: C15H11NO2
M.W.: 237.25
1
H NMR(CDCl3) δ 4.94 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.48 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H)
1-(4-methoxybenzyl)indoline-2,3-dione (65j)
O
O
N
OMe
ナスフラスコにイサチン (2.94 g, 20.0 mmol), DMF (35 mL)を加え, 0 °C に冷却し, NaH (60% oil) (960 mg,
24.0 mmol)を加え, 室温で 1 時間撹拌した。続いて, パラメトキシベンジルブロミド (5.2 g, 26.0 mmol)
293
第 10 章 実験項
をゆっくりと滴下し, 24 時間撹拌した。得られた溶液に対し, 酢酸エチルを加え, 水で 3 回抽出した。
得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶
媒を留去した。精製は再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) により行い, 橙色固体の生成物 (1.8 g, 51%)を得
た。
分子式: C16H13NO3
M.W.: 267.28
1
H NMR(CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 6.9 Hz, 2.1Hz, 2H), 7.08 (t,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H)
N-Bocケチミンの合成
O
O
TMS
N
H
Boc
n-BuLi (1.0 eq.)
THF, -78 °C, 1h
N
Me
(1.0 eq.)
-78 °C, 5 h
N
TMSCl (1.1 eq.)
-78 °C to rt, 2 h
Boc
O
N
Me
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-methylindoline-2,3-dione 65aをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続い
て, TMSCl (0.8 ml, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (444 mg , 28%)を得た。
tert-Butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66a)
NBoc
O
N
Me
精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物
(444 mg , 28%)を得た。
分子式: C14H16N2O3
M.W.: 260.29
mp = 124-125 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.47-7.52 (m,
1H), 7.63 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.3, 28.2, 83.6, 109.4, 119.4, 123.7, 124.4, 135.5,
1
IR (KBr) 2982, 1735, 1714, 1614, 1472, 1367, 1332, 1278, 1154, 1097, 756 cm
294
148.2, 153.3, 157.5 160.6
第 10 章 実験項
ESIMS m/z 543.95 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C14H16N2O3+Na]+: 283.1059, Found: 283.1062.
tert-Butyl 1-ethyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66b)
NBoc
O
N
Et
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-ethylindoline-2,3-dione 65b をTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続い
て, TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液
に, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (543 mg , 62%)を得
た。
分子式: C15H18N2O3
M.W.: 274.32
mp = 128-129 ºC
1
H NMR (150 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 3.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.07 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.62 (s, 1H)
13
C NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.7, 28.1, 35.0, 83.5, 109.5, 119.5, 123.4, 124.6, 135.4, 147.4, 153.5, 157.0,
160.7
IR (KBr) 2983, 1731, 1713, 1615, 1470, 1358, 1273, 1254, 1154, 1099, 754 cm1
ESIMS m/z 572.90 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C15H18N2O3+Na]+: 297.1215, Found: 297.1217.
tert-butyl 1-(1-methylethyl)-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66c)
NBoc
O
N
ナスフラスコに tert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °C に冷却
した。続いて, n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol)をゆっくりと滴下し, 1 時間撹拌した。続いて, 1-methylethyl
lindoline-2,3-dione 65c を THF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続いて,
TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲル
295
第 10 章 実験項
クロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (65 mg , 11%)を得た。
yellow solid.
分子式: C16H20N2O3
M.W.: 288.34
mp = 89-91 ºC
1
H NMR (150 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.53 (m, 6H), 1.63 (s, 9H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
13
C NMR (600 MHz, CDCl3) δ 19.6, 28.2, 44.6, 83.6, 111.1, 119.4, 123.1, 124.8, 135.3, 147.2, 153.7, 157.0,
160.9
IR (KBr) 2977, 1731, 1714, 1613, 1470, 1354, 1270, 1153, 1094, 753, 467 cm1
ESIMS m/z 599.65 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C16H20N2O3+Na]+: 311.1372, Found: 311.1377.
tert-Butyl 1-cyclopentyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66d)
NBoc
O
N
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え，-78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 ml, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-cyclopentyllindoline-2,3-dione 65dをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。
続いて, TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた
溶液に, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリ
カゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (286 mg , 49%)
を得た。
yellow waxy solid.
分子式: C18H22N2O3
M.W.: 314.38
1
H NMR (150 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 6H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
13
C NMR (600 MHz, CDCl3) δ 25.1, 27.7, 28.2, 52.7, 83.5, 111.0, 119.9, 123.2, 124.7, 135.1, 146.9, 153.5,
157.3, 160.9
IR (KBr) 2976, 1728, 1679, 1613, 1469, 1362, 1269, 1154, 1102, 765, 468 cm1
ESIMS m/z 651.40 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C18H22N2O3+Na]+: 337.1528, Found: 337.1526.
296
第 10 章 実験項
tert-Butyl 1-(methoxymethyl)-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66e)
NBoc
O
N
MOM
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た。続いて, n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol)をゆっくりと滴下し, 1時間撹拌した。続いて, 1- methoxymethyl
lindoline-2,3-dione 65eをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続いて,
TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (458 mg , 38%)を得た。
yellow solid.
分子式: C15H18N2O4
M.W.: 290.31
mp = 114-115 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 3.35 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.2, 56.8, 71.8, 83.8, 111.0, 119.3, 124.2, 124.6, 135.7, 146.8, 153.0, 157.7,
160.5
IR (KBr) 2979, 1739, 1718, 1616,
1472, 1353, 1282, 1151, 1092, 752, 461 cm1
ESIMS m/z 604.40 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C15H18N2O4+Na]+: 313.1164, Found: 313.1169.
tert-Butyl 1-[(benzyloxy)methyl]-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66f)
NBoc
O
N
BOM
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え，-78 °Cに冷却し
た。続いて, n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol)をゆっくりと滴下し, 1 時間撹拌した。続いて, 1- benzyloxymethyl
lindoline-2,3-dione 65fをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続いて,
TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (400 mg , 49%)を得た。
yellow solid.
分子式: C21H22N2O4
297
第 10 章 実験項
M.W.: 366.41
mp = 107-108 ºC
1
H NMR (150 MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz,
5H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.64 (s, 1H)
13
C NMR (600 MHz, CDCl3) δ 28.2, 70.2, 71.4, 83.8, 111.1, 119.3, 124.2, 124.6, 128.1, 128.2, 128.6, 135.7,
136.9, 146.8, 153.0, 157.6, 160.5
IR (KBr) 3526, 2981, 1741, 1717, 1619, 1471, 1344, 1273, 1150, 1083, 751, 459 cm1
ESIMS m/z 755.25 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C21H22N2O4+Na]+: 389.1477, Found: 389.1481.
tert-Butyl 1-allyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66g)
NBoc
O
N
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-allyllindoline-2,3-dione 65gをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続いて,
TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え，2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (654 mg , 54%)を得た。
yellow waxy solid.
分子式: C16H18N2O3
M.W.: 286.33
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 9H), 4.34 (s, 2H), 5.25-5.32 (m, 2H), 5.78-5.83 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.2, 42.7, 83.7, 110.4, 118.7, 119.5, 123.7, 124.6, 130.7, 135.4, 147.6, 153.2,
157.1, 160.7
IR (KBr) 2980, 1727, 1679, 1613, 1470, 1370, 1270, 1149, 1096, 760, 464 cm1
ESIMS m/z 595.45 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C16H18N2O3+Na]+: 309.1215, Found: 309.1217.
298
第 10 章 実験項
tert-Butyl 1-(2,2-diethoxyethyl)-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66h)
NBoc
O
N
OEt
OEt
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 ml)を加え, -78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-methylindoline-2,3-dione 65hをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続い
て, TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液
に, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (163 mg , 45%)を得
た。
分子式: C19H26N2O5
M.W.: 362.42
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.13-1.32 (m, 6H), 1.63 (s, 9H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.70-3.80
(m, 3H), 4.67-4.75 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.6 Hz,
1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 15.4, 28.2, 64.0, 83.5, 100.9, 110.0, 111.3, 123.5, 124.2, 130.3, 135.2, 148.3,
153.3, 157.7, 160.7
IR (KBr) 2979, 1740, 1683, 1615, 1471, 1371, 1252, 1151, 1065, 755, 464 cm1
ESIMS m/z 385.40 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C19H26N2O5+Na]+:385.1739, Found: 385.1737.
tert-Butyl 1-benzyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66i)
NBoc
O
N
Bn
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た 。 続 い て , n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol) を ゆ っ く り と 滴 下 し , 1 時 間 撹 拌 し た 。 続 い て ,
1-benzylindoline-2,3-dione 65iをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続い
て, TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液
に, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (920 mg , 68%)を得
た。
299
第 10 章 実験項
yellow solid.
分子式: C20H20N2O3
M.W.: 336.38
mp = 122-124 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H),
7.28-7.38 (m, 6H), 7.64 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.2, 44.2, 83.8, 110.5, 119.6, 123.7, 124.6, 127.6, 128.2, 129.1, 134.8, 147.5,
153.3, 157.5, 160.7
IR (KBr) 2977, 1724, 1673, 1614, 1470, 1370, 1254, 1149, 1098, 750 cm1
ESIMS m/z 695.15 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C20H20N2O3+Na]+: 359.1372, Found: 359.1375.
tert-Butyl 1-(4-methoxybenzyl)-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate (66j)
NBoc
O
N
PMB
ナスフラスコにtert-butyl (trimethylsilyl)carbamate (1.17 g, 6.2 mmol), THF (65 mL)を加え, -78 °Cに冷却し
た。続いて, n-BuLi (5.1 mL, 6.2 mmol)をゆっくりと滴下し, 1時間撹拌した。続いて, 1-(4-methoxybenzyl)
indoline-2,3-dione 65jをTHF (5 mL)に溶かした溶液をゆっくりと滴下し, 5 時間撹拌した。続いて,
TMSCl (0.8 mL, 6.2 mmol)を反応溶液に加え, 2 時間かけてゆっくりと室温に戻した。得られた溶液に,
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え, 酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルク
ロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 95/5 to 9/1)で行い, 黄色固体の生成物 (540 mg, 57%)を得た。
yellow waxy solid.
分子式: C21H22N2O4
M.W.: 366.41
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.2, 43.6, 55.5, 83.7, 110.5, 114.5, 119.6, 123.7, 124.6, 126.8, 129.1, 135.4,
147.6, 153.4, 157.5, 159.5, 160.7
IR (KBr) 2978, 1737, 1680, 1614, 1513, 1470, 1353, 1251, 1149, 1099, 752, 461 cm1
ESIMS m/z 755.35 [M×2+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C21H22N2O4+Na]+: 389.1477, Found: 389.1480.
300
第 10 章 実験項
脱炭酸型マンニッヒ反応
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67a)
Boc
HN
O
O
SPh
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg)，malonic acid half thioester
54a (0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。
次に，malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (14.3 mg ,
91%)を得た。
分子式: C22H24N2O4S
M.W.: 412.50
mp = 149-150 ºC
[]D25 -103.3 (83% ee, c 0.58, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 9H), 2.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H),
6.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.2, 48.0, 60.3, 80.5, 108.7, 122.9, 123.8, 126.9, 129.6, 129.6, 130.2,
134.6, 143.3, 153.8, 175.2
IR (KBr) 3330, 2972, 1726, 1702, 1616, 1472, 1366, 1252, 1166, 1020, 748, 680 cm1
ESIMS m/z 435.55 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C22H24N2O4S+Na]+ 435.1354, Found: 435.1360
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 83% ee, tR 6.2 (minor), tR 6.8 (major)
min.
(S)-S-4-Methylphenyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67l)
Boc
HN
O
O
S
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54l
(0.042 mmol, 8.8 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (12.6
mg , 78%)を得た。
分子式: C23H26N2O4S
301
第 10 章 実験項
M.W.: 426.53
mp = 170-171 ºC
[]D25 -114.8 (79% ee, c 0.44, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
3.27 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 6H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 21.6, 26.9, 28.3, 47.8, 60.3, 80.5, 108.7, 122.9, 123.4, 123.8, 129.6, 130.5, 134.6,
140.7, 143.4, 153.8, 175.2
IR (KBr) 3330, 2975, 1728, 1704, 1615, 1356, 1252, 1172, 1023, 812, 755, 680
ESIMS m/z 449.45 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C23H26N2O4S+Na]+: 449.1511, Found: 449.1508
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 90/10, 1.0 ml/min, 250 nm) 79% ee, tR 12.1 (minor), tR 13.6
(major) min.
(S)-S-4-Methoxyphenyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67m)
Boc
HN
O
O
S
OMe
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg)，malonic acid half thioester
67m (0.042 mmol, 9.5 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物
(11.4 mg , 68%)を得た。
分子式: C23H26N2O5S
M.W.: 442.53
mp = 134-135 ºC
[]D25 -118.4 (78% ee, c 0.43, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 9H), 2.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H),
6.31 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.3, 47.7, 55.6, 60.3, 80.5, 115.3, 117.6, 120.0, 122.9, 123.8, 129.6, 136.2
143.4, 153.8, 161.3, 175.2
IR (KBr) 3316, 2976, 1722, 1698, 1615, 1496, 1363, 1250, 1178, 1024, 829, 761, 668 cm1
ESIMS m/z 465.55 [M + Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C23H26N2O5S+Na]+: 465.146, Found: 465.1456
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 78% ee, tR 7.1 (minor), tR 8.2 (major)
min.
(S)-S-4-Chlorophenyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67c)
302
第 10 章 実験項
Boc
HN
O
O
S
Cl
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg)，catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54c
(0.042 mmol, 9.7 mg), CPME (0.5 mL)を加え，室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (11.9
mg , 70%)を得た。
分子式: C22H23ClN2O4S
M.W.: 446.95
mp = 187-188 ºC
[]D25 -108.2 (82% ee, c 0.38, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 2.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H),
6.16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 6H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.2, 48.1, 60.3, 80.6, 108.7, 123.0, 123.8, 125.3, 129.7, 129.9, 135.8,
136.7, 143.4, 153.8, 175.1
IR (KBr) 3316, 2979, 1721, 1698, 1614, 1357, 1253, 1126, 1022, 848, 758, 680 cm1
ESIMS m/z 469.6 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C22H23ClN2O4S+Na]+: 469.0965, Found: 469.0963
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 82% ee, tR 6.1 (minor), tR 7.0 (major)
min.
(S)-S-2-Naphthyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67f)
Boc
HN
O
O
S
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54f
(0.042 mmol, 10.3 mg), CPME (0.5 ml)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物
(12.7mg , 72%)を得た。
分子式: C26H26N2O4S
M.W.: 462.56
mp = 184-185 ºC
[]D25 -136.6 (81% ee, c 0.38, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 9H), 2.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H),
303
第 10 章 実験項
6.27 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.82-7.90
(m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.2, 48.0, 60.3, 80.5, 87.8, 109.3, 123.0, 123.9, 124.2, 127.0, 127.7, 128.1,
128.3, 129.3, 129.6, 133.7, 133.8, 134.7, 143.7, 153.9, 175.3
IR (KBr) 3315, 2978, 1721, 1698, 1615, 1359, 1254, 1126, 1023, 814, 761, 680 cm1
ESIMS m/z 485.55 [M + Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C26H26N2O4S+Na]+: 485.1511, Found: 485.1515
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 74% ee, tR 7.4 (minor), tR 9.7 (major)
min.
(S)-S-Benzyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67g)
Boc
HN
O
O
SBn
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54g (0.042 mmol, 8.8 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去
した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物
(14.6 mg , 90%)を得た。
分子式: C23H26N2O4S
M.W.: 426.53
mp = 115-116 ºC
[]D25 -55.9 (77% ee, c 0.47, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 2.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H),
4.10 (dd, J = 18.6, J = 12.6 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J =
6.6 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 6H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.2, 34.0, 48.3, 60.3, 80.6, 108.5, 122.9, 123.8, 127.7, 128.9, 129.0, 129.5,
136.9, 143.3, 153.8, 175.3
IR (KBr) 3280, 2979, 1706, 1612, 1534, 1378, 1283, 1257, 1170, 1051, 835, 768, 667 cm1
ESIMS m/z 449.45 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C23H26N2O4S+Na]+: 449.1511, Found: 449.1514
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 250 nm) 77% ee, tR 8.5 (minor), tR 9.6 (major)
min.
304
第 10 章 実験項
(S)-S-tert-butyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67h)
Boc
HN
O
O
S
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54h (0.042 mmol, 7.4 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 48 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留
去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物
(11.2 mg, 75%)を得た。
分子式: C20H28N2O4S
M.W.: 392.51
mp = 149-150 ºC
[]D25 -55.1 (70% ee, c 0.38, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
3.24 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 26.8, 28.3, 29.6, 48.6, 49.5, 80.5, 83.8, 102.0, 108.5, 122.7, 123.9, 129.4, 138.3,
143.3, 153.8, 175.4
IR (KBr) 3280, 2972, 1723, 1707, 1679, 1615, 1523, 1364, 1329, 1253, 1168, 1033, 972, 835, 751, 668 cm1
ESIMS m/z 415.6 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C20H28N2O4S+Na]+: 415.1667, Found: 415.1674
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 250 nm) 70% ee, tR 4.8 (minor), tR 5.4 (major)
min.
(S)-S-Cyclohexyl 3-(tert-butyl 1-methyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (67i)
Boc
HN
O
O
S
N
Me
ナスフラスコに 66a (0.038 mmol, 10.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54i
(0.042 mmol, 8.5 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 48 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (12.6
mg, 79%)を得た。
分子式: C22H30N2O4S
M.W.: 418.55
mp = 126-127 ºC
[]D25 -56.3 (73% ee, c 0.43, CHCl3)
305
第 10 章 実験項
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.35-1.90 (m, 10H), 2.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.4 Hz,
1H), 3.25 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 25.6, 26.0, 26.9, 28.3, 32.6, 33.0, 43.4, 48.5, 60.4, 80.4, 108.5, 122.8, 123.8,
129.4, 143.3, 153.8, 175.4
IR (KBr) 3275, 2934, 1717, 1699, 1615, 1473, 1364, 1256, 1165, 1022, 892, 749 cm1
ESIMS m/z 441.5 [M + Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C22H30N2O4S+Na]+: 441.1824, Found: 441.1816
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 250 nm) 79% ee, tR 5.3 (minor), tR 6.2 (major)
min.
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-ethyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (68b)
Boc
HN
O
O
SPh
N
Et
ナスフラスコに 66b (0.038 mmol, 10.4 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54a (0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half
thioester (0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (10.4
mg , 64%)を得た。
分子式: C22H24N2O4S
M.W.: 412.50
mp = 92-93 ºC
[]D25 -105.3 (82% ee, c 0.32, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.28-1.33 (m, 3H), 2.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 15.0 Hz,
1H), 3.72-3.94 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H),
7.42-7.44 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 12.7, 28.3, 35.4, 48.0, 60.3, 80.5, 92.5, 108.8, 122.7, 124.1, 127.0, 129.5, 129.6,
130.2, 134.6, 142.5, 153.9, 174.8
IR (KBr) 3325, 2923, 1724, 1700, 1615, 1465, 1375, 1170, 1016, 871, 749, 679 cm1
ESIMS m/z 449.75 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C23H26N2O4S+Na]+: 449.1511, Found: 449.1515
HPLC (CHIRALPAK AY-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 260 nm) 82% ee, tR 7.8 (minor), tR 8.8 (major)
min.
306
第 10 章 実験項
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-isopropyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (68c)
Boc
HN
O
O
SPh
N
ナスフラスコに 66c (0.038 mmol, 11.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54a
(0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (12.1 mg, 72%)
を得た。
子式: C24H28N2O4S
M.W.: 440.55
[]D25 -93.9 (80% ee, c 0.32, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 6H), 2.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.7 Hz,
1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 19.6, 28.4, 44.7, 48.2, 60.1, 80.3, 110.3, 122.3, 124.2, 127.1, 129.3, 129.6, 130.2,
134.6, 142.2, 153.9, 174.9
IR (KBr) 3289, 2924, 1716, 1698, 1615, 1521, 1472, 1371, 1247, 1173, 1021, 748, 688 cm1
ESIMS m/z 463.4 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C24H28N2O4S+Na]+: 463.1667, Found: 463.1667
HPLC (CHIRALPAK IC, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 260 nm) 80% ee, tR 10.8 (minor), tR 11.8 (major)
min.
(S)-S-Phenyl 2-(tert-butyl 1-cyclopentyl-2-oxoindolin-3-ylidenecarbamate)ethanethioate (68d)
Boc
HN
O
O
SPh
N
ナスフラスコに 66d (0.038 mmol, 11.9 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54a (0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half
thioester (0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去し
た。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (12.7
mg , 72%)を得た。
分子式: C26H30N2O4S
M.W.: 466.59
307
第 10 章 実験項
[]D25 -85.0 (81% ee, c 0.39, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.95-2.17 (m, 5H), 2.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H),
3.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
7.30-7.35 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 25.4, 27.9, 28.0, 28.3, 53.3, 80.4, 110.1, 122.4, 127.1, 129.2, 129.6, 130.1, 132.3,
134.6, 142.2, 153.8, 175.1
IR (KBr) 3403, 2970, 1718, 1611, 1365, 1250, 1164, 1024, 749, 689 cm1
ESIMS m/z 489.6 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C26H30N2O4S+Na]+: 489.1824, Found: 489.1829
HPLC (CHIRALPAK AY-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 260 nm) 81% ee, tR 7.5 (minor), tR 12.4 (major)
min.
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-(methoxymethyl)-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (68e)
Boc
HN
O
O
SPh
N
MOM
ナスフラスコに 66e (0.038 mmol, 11.0 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54a
(0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 ml)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (15.2 mg, 90%)
を得た。
分子式: C23H26N2O5S
M.W.: 442.53
[]D25 -119.9 (82% ee, c 0.52, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 9H), 2.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H),
6.35 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.3, 48.1, 56.8, 60.7, 72.1, 80.6, 110.1, 123.4, 123.7, 126.8, 129.6, 129.7, 130.3,
134.6, 141.6, 153.8, 175.8
IR (KBr) 3403, 2976, 1717, 1615, 1488, 1367, 1251, 1164, 1076, 751, 689 cm1
ESIMS m/z 465.7 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C23H26N2O5S+Na]+: 465.146, Found: 465.1464
HPLC (CHIRALPAK AY-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 82% ee, tR 7.0 (minor), tR 8.1 (major)
min.
308
第 10 章 実験項
(S)-S-Phenyl 3-{tert-butyl 1-[(benzyloxy)methyl]-2-oxoindolin-3-ylcarbamate}ethanethioate (68f)
Boc
HN
O
O
SPh
N
BOM
ナスフラスコに 66f (0.038 mmol, 13.9 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg)，malonic acid half thioester 54a
(0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (17.1 mg,
87%)を得た。
分子式: C29H30N2O5S
M.W.: 518.62
[]D25 -86.9 (83% ee, c 0.49, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 9H), 2.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J =
12.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28-5.34 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 9H),
7.40-7.43 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.3, 47.9, 60.6, 70.3, 71.0, 80.6, 110.3, 123.4, 123.7, 126.9, 128.1, 128.4, 128.5,
129.6, 130.2, 134.6, 137.9, 141.8, 153.9, 175.6
IR (KBr) 3329, 2975, 1716, 1615, 1488, 1366, 1251, 1162, 1052, 748, 689 cm1
ESIMS m/z 541.5 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C29H30N2O5S+Na]+: 541.1773, Found: 541.1777
HPLC (CHIRALPAK AY-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 260 nm) 83% ee, tR 7.8 (minor), tR 9.4 (major)
min.
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-allyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (68g)
Boc
HN
O
O
SPh
N
ナスフラスコに 66g (0.038 mmol, 10.9 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54a (0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 ml)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (15.4 mg, 92%)
を得た。
309
第 10 章 実験項
分子式: C24H26N2O4S
M.W.: 438.54
[]D25 -97.2 (81% ee, c 0.75, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 9H), 2.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m,
2H), 5.22-5.37 (m, 2H), 5.81-5.92 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H),
7.27-7.36 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.3, 43.0, 48.1, 60.3, 80.5, 109.6, 118.0, 122.9, 123.8, 126.9, 129.4, 129.6,
130.2, 131.5, 134.6, 142.5, 153.8, 175.0
IR (KBr) 3335, 2977, 1717, 1614, 1488, 1366, 1251, 1165, 1023, 749, 689 cm1
ESIMS m/z 461.5 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C24H26N2O4S+Na]+: 461.1511, Found: 461.1507
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 255 nm) 81% ee, tR 5.5 (minor), tR 6.3 (major)
min.
(S)-S-Phenyl 3-[tert-butyl 1-(2,2-diethoxyethyl)-2-oxoindolin-3-ylcarbamate]ethanethioate (68h)
Boc
HN
O
O
SPh
N
OEt
OEt
ナスフラスコに 66h (0.038 mmol, 13.8 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester
54a (0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half
thioester (0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて，減圧下で溶媒を留去
した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い，白色固体の生成物 (13.9
mg, 71%)を得た。
分子式: C27H34N2O6S
M.W.: 514.63
[]D25 -88.5 (80% ee, c 0.44, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.17 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 2.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 15.0 Hz,
1H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.02-7.09
(m, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 15.5, 15.5, 28.3, 44.0, 48.1, 60.1, 63.8, 80.4, 100.8, 110.3, 122.7, 123.5, 129.2,
129.6, 130.2, 134.6, 143.1, 153.8, 175.5
IR (KBr) 3308, 2971, 1718, 1698, 1615, 1522, 1375, 1165, 1062, 976, 747, 688 cm1
ESIMS m/z 537.8 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C27H34N2O6S+Na]+: 537.2035, Found: 537.2049
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 80/20, 1.0 ml/min, 250 nm) 80% ee, tR 5.4 (minor), tR 6.0 (major)
310
第 10 章 実験項
min.
(S)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-benzyl-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (68i)
Boc
HN
O
O
SPh
N
Bn
ナスフラスコに 66i (0.038 mmol, 12.8 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54a
(0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に，malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精
製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (12.0 mg,
64%)を得た。
分子式: C28H28N2O4S
M.W.: 488.60
[]D25 -96.3 (74% ee, c 0.35, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.88-5.12 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.73 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.45 (m, 12H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.5, 44.7, 48.3, 60.7, 80.8, 110.0, 123.2, 124.0, 127.1, 127.8, 128.0, 129.2,
129.7, 129.8, 130.4, 134.8, 136.1, 142.6, 154.1, 175.5
IR (KBr) 3378, 2979, 1708, 1613, 1369, 1254, 1170, 1048, 951, 873, 761, 699 cm1
ESIMS m/z 511.5 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C28H28N2O4S+Na]+: 511.1667, Found: 511.1670
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 250 nm) 74% ee, tR 6.5 (major), tR 7.4 (minor)
min.
(S)-S-Phenyl 3-[tert-butyl 1-(4-methoxybenzyl)-2-oxoindolin-3-ylcarbamate]ethanethioate (68j)
Boc
HN
O
O
SPh
N
PMB
ナスフラスコに 66j (0.038 mmol, 13.9 mg), catalyst 25g (0.008 mmol, 3.9 mg), malonic acid half thioester 54a
(0.042 mmol, 8.2 mg), CPME (0.5 ml)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
(0.042 mmol, 8.2 mg)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い, 白色固体の生成物 (11.5 mg,
58%)を得た。
分子式: C29H30N2O5S
311
第 10 章 実験項
M.W.: 518.62
[]D25 -74.0 (75% ee, c 0.37, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H),
4.81-4.04 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
7.19-7.24 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.41-7.44 (m, 3H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 28.3, 43.9, 48.1, 55.5, 60.5, 80.5, 109.8, 114.4, 122.9, 123.8, 128.0, 129.0, 129.4,
129.6, 130.2, 134.6, 142.5, 153.9, 175.2
IR (KBr) 3420, 2928, 1717, 1615, 1514, 1488, 1249, 1176, 1031, 747, 689 cm1
ESIMS m/z 541.5 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C29H30N2O5S+Na]+: 541.1773, Found: 541.1778
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 70/30, 1.0 ml/min, 260 nm) 75% ee, tR 7.1 (major), tR 8.9 (minor)
min.
(R)-S-Phenyl 3-(tert-butyl 1-(2,2-diethoxyethyl)-2-oxoindolin-3-ylcarbamate)ethanethioate (69)
Boc
HN
O
O
SPh
N
OEt
OEt
ナスフラスコに 66h (36.2 mg, 0.1 mmol), catalyst 23g (9.7 mg, 0.02 mmol)，malonic acid half thioester 54a
(17.1 mg, 0.11 mmol), CPME (1.3 mL)を加え, 室温で 24 時間撹拌した。次に, malonic acid half thioester
54a (17.1 mg, 0.11 mmol)を再度添加して, 室温で 24 時間撹拌した。続いて，減圧下で溶媒を留去した。
精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 8/2)で行い，白色油状の生成物 (36.6 mg,
71%, 73% ee)を得た。
分子式: C27H34N2O6S
M.W.: 514.63
3-[(R)-tert-Butyl 1-(2,2-diethoxyethyl)-2-oxoindolin-3-ylcarbamate]acetic acid methyl ester (70)
Boc
HN
O
O
OMe
N
OEt
OEt
ナスフラスコに粉末の Mg (14.1 mg, 0.58 mmol), MeOH (2.0 mL)を加え, 10 °C で 1 時間撹拌した。続い
て化合物 69 を加えて, 室温で 2 時間撹拌した。得られた溶液に, 飽和塩化アンモニウム水溶液を加え,
酢酸エチルにより 3 回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリ
312
第 10 章 実験項
ウムで乾燥させた後, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl
acetate = 7/3)で行い, 白色固体の生成物 (24.3 mg, 96%)を得た。
分子式: C22H32N2O7
M.W.: 436.50
mp = 93-95 ºC
[]D25 -63.3 (c 0.32, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.18 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 2.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.0 Hz,
1H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H),
6.99-7.07 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 15.5, 15.5, 28.3, 40.9, 43.9, 52.4, 59.2, 63.8, 80.5, 100.7, 106.3, 110.2, 122.7,
122.8, 129.1, 143.1, 153.9, 175.9
IR (KBr) 3337, 2977, 1719, 1614, 1488, 1367, 1253, 1166, 1064, 754, 648 cm1
ESIMS m/z 459.7 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C22H32N2O7+Na]+: 459.2107, Found: 459.2108
[(R)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-(3-p-tolylureido)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]acetic acid methyl ester
(71)
O
OMe
H O
N
HN
O
N
OEt
OEt
ナスフラスコに化合物 70 (20 mg, 0.046 mmol), HFIP (1.0 mL)を加え, 約 70 °C で 72 時間撹拌した。続い
て, 室温に戻し, 減圧下で溶媒を留去し, 真空ポンプにより乾燥させた。精製は行わずに, 次の反応に
進んだ。反応混合物に対し, アセトニトリル (1.0 mL), p-tolyl isocyanate (6.0 mg, 0.038 mmol)を加え, 室
温で 2 時間撹拌した。続いて, 減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー
(hexane/ethyl acetate = 7/3)で行い, 白色固体の生成物 (17.8 mg, 81% for 2 steps)を得た。また, 得られた生
成物を再結晶することにより, 光学的に純粋にした(60%, 96% ee)。
分子式: C25H31N3O6
M.W.: 469.53
mp = 166-167 ºC
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.18 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 15.3 Hz,
1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H),
6.98-7.02 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ15.5, 21.0, 40.9, 44.2, 52.3, 59.3, 63.6, 63.7, 100.9, 110.4, 121.2, 122.7, 122.8,
129.1, 129.7, 133.3, 135.9, 143.1, 154.3, 176.7
313
第 10 章 実験項
IR (KBr) 3335, 2975, 1732, 1645, 1609, 1551, 1488, 1375, 1314, 1206, 1133, 1064, 819, 752, 669 cm1
ESIMS m/z 492.7 [M+Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C25H31N3O6+Na]+: 492.2116, Found: 492.2116
HPLC (CHIRALCEL OD-3, hexane/ iPrOH = 90:10, 1.0 ml/min, 235 nm) 96% ee, tR 16.8 (minor), tR 21.3
(major) min.
2-[(R)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-(3-p-tolylureido)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N-p-tolylacetamide
(AG-041R) (72)
O
NH
H O
N
HN
O
N
OEt
OEt
ナスフラスコに化合物71 (10 mg, 21.0 μmol), EtOH/H2O (10:1, 2.0 mL)を加え, 0 °Cに冷却し, KOH (2.9 mg,
52.0 μmol)を加え, 室温の戻し5 時間撹拌した。続いて, H2O (5 mL)と1 N HCl (2 mL)を加え, 酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後,
減圧下で溶媒を留去し, 真空ポンプで乾燥させた。精製は行わずに, 次の反応に進んだ。反応混合物に
対し, 塩化メチレン (1.0 mL)を加え, 0 °Cに冷却した。続いて, EDC・HCl (6.1 mg, 32.0 μmol)とp-toluidine
(3.4 mg, 32.0 μmol)を加え, 2 時間撹拌した。続いて, H2O (5 mL)と1 N HCl (2 mL)を加え, 塩化メチレン
で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥させた後,
減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 1/1)で行い, 白
色固体の生成物 (11.3 mg, 98% for 2 steps)を得た。
分子式: C31H36N4O5
M.W.: 544.64
mp = 103-104 ºC
[]D25 +28.3 (c 0.37, CHCl3)
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.19 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.0 (d, J
= 15.0 Hz, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.78 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.88-7.08 (m,
6H), 7.17-7.34 (m, 6H), 8.27 (s, 1H)
13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 15.5, 20.9, 21.1, 44.0, 44.1, 59.9, 63.6, 100.8, 110.4, 120.3, 120.8, 123.0, 123.1,
129.0, 129.5, 129.7, 130.2, 132.4, 134.8, 134.9, 135.9, 142.7, 154.0, 167.7, 177.5
IR (KBr) 3329, 2975, 2924, 1698, 1611, 1540, 1514, 1375, 1313, 1248, 1125, 1063, 817, 752, 648 cm1
ESIMS m/z 567.6 [M + Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C31H36N4O5+Na]+: 567.2583, Found: 567.2589
314
投稿論文, 学会発表リスト
投稿論文リスト
1. “Enantioselective Synthesis of R)-Convolutamydine A with Novel N-Heteroarylsulfonyl rolinami es”
Shuichi Nakamura, Noriyuki Hara, Hiroki Nakashima, Koji Kubo, Norio Shibata, Takeshi Toru.
Chem. Eur. J. 2008, 14, 8079-8081.
2. “First Enantioselective Synthesis of R)-Convolutamydine B and E with N- Heteroarenesulfonyl) rolinami es”
Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
Chem. Eur. J. 2009, 15, 6790-6793.
3. “Enantioselective Aldol Reaction Using Recyclable Montmorillonite-Entrapped N-(2-Thiophenesulfonyl)prolinamide”
Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
Advanced Synthesis & Catalysis., 2010, 352 (10), 1621-1624.
4. “N-(Heteroarenesulfonyl)prolinadimeds Catalyzed Aldol Reaction between Acetone and Aryl Trihalomethyl Ketones”
Noriyuki Hara, Ryota Tamura, Yasuhiro Funahashi, Shuichi Nakamura.
Org. Lett. 2011, 13(7), 1662-1665.
5. “Organocatalytic Enantioselective Decarboxylative Addition of Malonic Acids Half Thioesters to Isatins”
Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Yasuhiro Funahashi, Norio Shibata.
Advanced Synthesis & Catalysis., 2011. 353, 2976-2980.
6. “Enantioselective Synthesis of AG-041R Using N-Heteroarenesulfonyl Cinchona Alkaloid Amides”
Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Masahide Sano, Ryota Tamura, Yasuhiro Funahashi, Norio Shibata.
Chem. Eur. J. 2012, 18, 9276-9280.
Highlighted in Synfacts, 2012, 1032.
315
投稿論文, 学会発表リスト
特許申請
1. 特願 2008-181079
「N-(2-thienylsulfonyl)-L-prolinamide およびその誘導体」
中村修一・柴田哲男・原 範之
2. JPC/JP2009/54611
「プロリンアミド誘導体，それと酸との塩，それらで構成された有機触媒およびその有機触媒を用い
た β-ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法」
中村修一・柴田哲男・原 範之
3. 特願 2010-50050
「固体担持 N-(2 チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒」
中村修一・柴田哲男・原
範之
4. 特願 2011-263235
「ヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン触媒およびこれを用いるβ-アミノカルボニ
ル化合物の製造方法」
中村修一・柴田哲男・原
範之・田村亮太・佐野正英
316
投稿論文, 学会発表リスト
学会発表リスト
1. ポスター発表
○原 範之・中島弘樹・久保康二・中村修一・柴田哲男・融 健
「ヘテロアリールスルホニル基を有する新規不斉有機触媒を用いる(R)-コンボルタマイジンＡのエナンチ
オ選択的合成」
日本化学会第 88 春季大会，3PB-001，東京，2008 年 3 月 26-30 日
2. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Hiroki Nakashima, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine A using Novel Organocatalyst Having Heteroarylsulfonyl
Group」
第１回プロセス化学国際シンポジウム，2P-20，京都，2008 年 7 月 28-30 日
3. 口頭発表
○原 範之・中島弘樹・中村修一・柴田哲男・融 健
「新規スルホンアミド型有機触媒を用いるコンボルタマイジンＡの不斉合成」
第 39 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，1N09，愛知，2008 年 11 月 8，9 日
優秀賞受賞 (11 月 9 日授賞式，71 件中 5 件)
4. 口頭発表
○原 範之・中島弘樹・中村修一・柴田哲男・融 健
「分子内水素結合を有する新規スルホンアミド型有機触媒を用いたコンボルタマイジンＡの不斉合
成」
第 35 回有機典型元素化学討論会，10A，東京，2008 年 12 月 11-13 日
5. 口頭発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「スルホンイミド型有機触媒を用いるアセトアルデヒドの不斉アルドール反応」
日本化学会第 89 春季大会，1G108，東京，2009 年 3 月 27-30 日
6. 口頭発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「ヘテロアレーンスルホニルプロリンアミド触媒を用いるコンボルタマイジン
の不斉合成｣
日本薬学会東海支部大会，A-20，名古屋，2009 年 7 月 11 日
7. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「ヘテロアレーンスルホニルプロリンアミド触媒を用いるコンボルタマイジンＢ及びＥの不斉合成」
プロセス化学シンポジウム，1P14，東京，2009 年 7 月 16，17 日
8. ポスター発表
○原
範之・中村修一・柴田哲男・融
健
「スルホンイミド型プロリン触媒を用いる(R)-Convolutamydine E 及び B の不斉合成｣
日本油化学会第 48 回年会，名古屋，P-059，2009 年 9 月 10 日
9. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Asymmetric Aldol Reaction of Acetaldehyde using Organocatalysts Having Heteroarenesulfonyl Group;
Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine B and E」
The 13th Asian Chemical Congress，上海，OG-PP16，2009 年 9 月 14-17 日
10. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融
健
317
投稿論文, 学会発表リスト
「ヘテロアレーンスルホニルプロリンアミド触媒を用いるアセトアルデヒドの不斉アルドール反
応；(R)-Convolutamydine E 及び B の不斉合成」
第 40 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，岐阜，2P-17，2009 年 11 月 7，8 日
優秀賞受賞 ( 104 件中 7 件)
11. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「
First
Enantioselective
Synthesis
of
(R)-Convolutamydine
B
and
E
with
N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamides」
第 11 回国際有機化学京都会議 IKCOC-11，京都，PA-19，2009 年 11 月 9-13 日
12. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融
健
「ヘテロアリールスルホニル基を有する不斉有機触媒の開発とアルドール反応への応用」
名古屋大学グローバル COE プログラム「分子性機能物質科学の国際教育研究拠点形成」第三回物
質科学フロンティアセミナー 「ものづくりを基盤とする最先端科学：分子の設計、創造、そして
解明」
名古屋，P-07，2009 年 11 月 30 日-12 月 1 日
13. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融
健
「(R)-Convolutamydine 類の有機触媒的不斉合成」
創薬懇話会 2009 岐阜，P-20，2009 年 12 月 10-11 日
14. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Asymmetric Aldol Reaction of Acetaldehyde and isatin Derivatives for Enantioselective Synthesis of
(R)-Convolutamydine B and E using Organocatalysts Having Heteroarenesulfonyl Group」
International Symposium on Catalysis and Fine Chemicals (C&FC2009)
ファインケミカルズ合成触媒会議 2009，韓国，PO-14-040，2009 年 12 月 13-17 日
15. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydines using
Organocatalysts Having Heteroarenesulfonyl
Group」
Nagoya University Joint Symposia Global COE –RCMS International Symposium on Organic Chemistry
and 6th Yoshimasa Hirata Memorial Lecture
名古屋，P-12，2010 年 1 月 12 日
16. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「回収再利用可能な Montmorillonite 担持不斉有機触媒の開発とアルドール反応への応用」
日本化学会第 90 春季大会，2PB015，大阪，2010 年 3 月 27-30 日
17. 口頭発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融
健
「Montmorillonite 担持不斉有機触媒を用いる(R)-Convolutamydine A の不斉合成 」
第 56 回日本薬学会東海支部総会・大会，A-11，岐阜，2010 年 7 月 3 日
18. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine A, B and E with N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamides」
Molecular Chirrarity 2010 – Frontiers of Chiral Chemistry
札幌，2010 年 7 月 11，12 日
318
投稿論文, 学会発表リスト
19. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Enantioselective Aldol Reaction Using Recyclable Montmorillonite-Entrapped N-(2-Thiophenesulfonyl)prolinamide」
The 22nd International Symposium on Chirality，札幌，2010 年 7 月 12-15 日
ポスター賞受賞
20. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融
健
「Montmorillonite 担持不斉有機触媒を用いる不斉アルドール反応への展開」
第 21 回基礎有機化学討論会，1P-13，名古屋，2010 年 9 月 9-11 日
21. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「固体担持 N-(2-チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒を用いる不斉アルドール反応」
第 3 回有機触媒シンポジウム，仙台，2010 年 9 月 22 日
22. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「モンモリロナイト担持 N-2-チオフェンスルホニルプロリンアミド触媒を用いる不斉アルドール反
応」
第 36 回反応と合成の進歩シンポジウム，名古屋，2P-12，2010 年 11 月 1，2 日
23. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「回収再利用可能なモンモリロナイト担持有機触媒を用いる不斉アルドール反応」
第 41 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
豊橋，2P-68，2010 年 11 月 6，7 日
24. ポスター発表
○原 範之・中村修一
「環境調和を指向した不斉有機触媒の開発，モンモリロナイト担持-不斉有機触媒の開発と生理活性
物質合成への応用」
名工大・名市大 合同テクノフェア 2010，名古屋，60，2010 年 11 月 17 日
25. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi Toru.
「Recyclable montmorillonite-entrapped N-(2-Thiophenesulfonyl)prolinamide for asymmetric aldol reaction」
Pacifichem 2010，ハワイ，1819，2010 年 12 月 15-20 日
26. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Ryota Tamura, Shuichi Nakamura.
「 N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamides Catalyzed Aldol Reaction between Acetone and
Aryl
Trihalomethyl Ketones」
Nagoya University Joint Symposia GLOBAL COE-RCMS INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON
ORGANIC CHEMISTRY AND 7TH YOSHIMASA HIRATA MEMORIAL LECTURE，名古屋大学，P-51，
2011 年 3 月 17 日
ポスター発表
27.
○原 範之・田村 亮太・中村修一
「ヘテロアレーンスルホニル基を有する不斉有機触媒を用いたトリハロメチルケトン類へのエナン
チオ選択的アルドール反応」
Symposium on Molecular Chirality 2011，東京工業大学，PP-71，2011 年 5 月 20 日-21 日
28. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
319
投稿論文, 学会発表リスト
「Organocatalytic Enantioselective Decarboxylative Addition of Malonic Acids Half Thioesters to Isatins」
The Second International Symposium on Process Chemistry (ISPC 2011)
京都国際会議場，1P-68，2011 年 8 月 10-12 日
29. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男
「有機触媒を用いるイサチンへの脱炭酸型不斉アルドール反応の開発」
第 4 回有機触媒シンポジウム，東京理科大学，PS-4，2011 年 9 月 17 日
30. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男
「ケトン類に対する脱炭酸型不斉アルドール反応の開発：(-)-Fulastraminol B の不斉合成」
第 42 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，信州大学，1P-22，2011 年 11 月 5, 6 日
31. ポスター発表
○原 範之・中村修一・柴田哲男
「イサチンへの有機触媒的脱炭酸型アルドール反応の開発」
第 1 回 CSJ 化学フェスタ―2011 世界化学年記念大会―，早稲田大学，P1-17，2011 年 11 月 13-15 日
優秀ポスター発表賞 受賞
32. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
「Enantioselective Aldol Condensation between Thioesters and isatins」
10th International Symposium on Organic Reactions (ISOR10)
Keio University，PP-74，2011 年 11 月 21-24 日
33. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
「Organocatalytic Enantioselective Aldol condensation between Malonic Acids Half Thioesters
and Isatins」
Nagoya University Joint Symposia GLOBAL COE-RCMS INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON
ORGANIC CHEMISTRY AND 8TH YOSHIMASA HIRATA MEMORIAL LECTURE，名古屋大学，P-75，
2011 年 11 月 29 日
34. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
「Organocatalytic Enantioselective Decarboxylative Addition of Malonic Acids Half Thioesters to Isatins」
8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium"Frontier of Medicinal Science" (AIMECS 11)
KEIO PLAZA HOTEL TOKYO，2P-75，2011 年 11 月 29 日-12 月 2 日
35. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
「Organocatalytic Decarboxylative Addition of Malonic Acids Half Thioesters to Isatins :
First Enantioselective Synthesis of (–)-Flustraminol B」
International Symposium on Catalysis and Fine Chemicals 2011 (C&FC 2011)
Nara Prefectural New Public Hall，P1-81，2011 年 12 月 4-8 日
36. ポスター発表
○原
範之・中村修一・柴田哲男
「マロン酸ハーフチオエステルを用いた有機触媒的脱炭酸型アルドール反応の開発」
日本化学会第 92 春季年会，慶應義塾大学，日吉キャンパス・矢上キャンパス，3PA-044，2012 年
3 月 25-28 日
37. ポスター発表
○Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
320
投稿論文, 学会発表リスト
「Organocatalytic Decarboxylative Addition of Malonic Acids Half Thioesters to Ketimines :
Enantioselective Synthesis of (+)-AG041R」
6th Takeda Science Foundation Symposium on Phamasciences
(第 6 回武田科学振興財団薬科学シンポジウム)，大阪，P006，2012 年 9 月 12-14 日
共同研究者による発表
1. 口頭発表
○中村修一・山村明子・原 範之・平松裕一・中島弘樹・中村優子・柴田哲男・融 健
「ヘテロアリールスルホニル基を用いる不斉合成反応」
第 94 回有機合成シンポジウム，O-19，東京，2008 年 11 月 7，8 日
2. ポスター発表
○田村 亮太・原 範之・中村修一・柴田哲男・融 健
「ヘテロアリール基を有する不斉有機触媒を用いたケトン類へのアルドール反応」
第 41 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，豊，2P-69， 2010 年 11 月 6，7 日
3. 口頭発表
○田村
亮太・原
範之・中村修一
「ヘテロアレーンスルホニル基を有する不斉有機触媒を用いたトリハロメチルケトン類へのアルド
ール反応」
日本化学会第 91 春季年会，横浜国立大学，神奈川キャンパス，1C2-06，2011 年 3 月 26-29 日
4. ポスター発表
○Ryota Tamura, Noriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata
「N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamides catalysed aldol reaction of aryl trihalomethyl ketones」
The Second International Symposium on Process Chemistry (ISPC 2011)，1P-67，2011 年 8 月 10-12 日
5. ポスター発表
○田村 亮太・原 範之・中村修一・柴田哲男
「ヘテロアリール基を有する不斉有機触媒を用いたトリハロメチルケトンへの不斉アルドール反
応」
第 4 回有機触媒シンポジウム，東京理科大学，PS-29，2011 年 9 月 17 日
6. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規不斉有機触媒を用いたケチミン類への
脱炭酸型マンニッヒ型反応の開発」
日本化学会第 92 春季年会，慶應義塾大学，日吉キャンパス・矢上キャンパス，3PA-044，2012 年
3 月 25-28 日
7. 口頭発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「新規不斉有機触媒を用いた (+)-AG-041R の不斉合成研究」
第 58 回日本薬学会東海支部 総会・大会，静岡県立大学，D1530，2012 年 7 月 7 日
8. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規不斉有機触媒を用いた AG-041R の不斉合成研究」
日本プロセス化学会，京都テルサ，1P-22，2012 年 7 月 19-20 日
9. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
321
投稿論文, 学会発表リスト
「新規不斉有機触媒を用いたケチミン類への脱炭酸型マンニッヒ型反応の開発」
第 2 回 CSJ 化学フェスタ 2012，東京工業大学(大岡山キャンパス)，P2-12，2012 年 10 月 14-17 日
10. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「新規不斉有機触媒を用いたケチミン類に対する脱炭酸型マンニッヒ型反応の開発および光学活性
AG-041R の合成研究」
第 5 回 有機触媒シンポジウム (第 2 回公開シンポジウム)，学習院大学，PS-25，2012 年 10 月 26,
27 日
11. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「新規不斉有機触媒を用いたケチミン類に対する脱炭酸型マンニッヒ型反応の開発および AG-041R
の不斉合成研究」
第 38 回反応と合成の進歩シンポジウム，タワーホール船堀(東京)，1P-21，2012 年 11 月 5，6 日
12. ポスター発表
○佐野正英・原
範之・中村修一・柴田哲男
「ヘテロアレーンスルホニル基を有する新規不斉有機触媒を用いた光学活性(+)-AG-041R の合成研
究」
第 43 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，名古屋工業大学，1P-34，2012 年 11 月 10，11 日
322
投稿論文, 学会発表リスト
受賞暦等
1. 2008 年 11 月
第 39 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会 優秀賞 受賞
2. 2009 年 11 月
第 40 回中部化学関係学協会支部連合秋季大会 優秀賞 受賞
3. 2009 年 11 月
名古屋工業大学基金学生研究奨励賞受賞 副学長賞 受賞
4. 2010 年 7 月
The 22nd International Symposium on Chirality ポスター賞 受賞
5. 2010 年 11 月
名古屋工業大学基金学生研究奨励賞受賞 学長賞 受賞
6.
2010 年 4 月-2011 年 3 月 平成 22 年度
理工学振興会研究助成 受領
「四置換不斉炭素の構築を目指した超活性分子内配位型不斉触媒の開発」
7.
2010 年 4 月-2011 年 3 月 平成 22 年度
笹川科学研究助成 受領
「環境に優しい超活性分子内配位型不斉触媒の開発」
8.
2010 年 4 月-2011 年 3 月 平成 22 年度
リサーチ・アシスタント 採用
「新規環境調和型有機触媒開発プロジェクト」
9.
2010 年 平成 22 年度
立松財団海外調査研究助成 受領
「国際会議 Pacifichem 2010 で研究発表」
10.
2011 年 4 月‐2013 年 3 月
平成 23 年度
日本学術振興会特別研究員 DC2 採用
「新規分子内配位型触媒の創製と実用的不斉合成法の開発」
11. 2011 年 11 月
第 1 回 CSJ 化学フェスタ―2 11 世界化学年記念大会―
優秀ポスター発表賞 受賞
12. 2012 年 11 月
名古屋工業大学基金学生研究奨励賞受賞 副学長賞 受賞
323
謝辞
謝辞
本研究は，名古屋工業大学大学院
工学研究科
博士後期課程において行ったものであり，研究を進
めるにあたり終始懇切丁寧なご指導とご鞭撻を賜りました名古屋工業大学
中村修一
准教授に厚く
御礼申し上げます。
本研究を進めるにあたり終始懇切丁寧なご指導とご鞭撻を賜りました名古屋工業大学
柴田哲男
教
授に深く感謝いたします。
本研究を進めるにあたり終始懇切丁寧なご指導とご鞭撻を賜りました名古屋工業大学
融
健
名誉
教授に心より感謝いたします。
本論文の審査を賜りました名古屋工業大学
荒木修喜
教授，山村初雄
X 線結晶構造解析に際してご協力を賜りました，名古屋工業大学
教授に深く感謝いたします。
舩橋靖博
准教授に深く感謝いた
します。
本研究を進めるにあたりご協力を賜りました技術補佐員の向井直美さん，徳永恵津子さんに厚く御礼
申し上げます。
研究のディスカッションや丁寧な指導をしていただきました中島弘樹氏に深く感謝いたします。
本研究を遂行するにあたり献身的にご協力を賜りました，田村亮太氏，佐野正英氏，高橋駿氏に深く
感謝いたします。
お世話になりました柴田研・中村研の皆様に厚くお礼申しあげます。
本研究は，平成 22 年度理工学振興会研究助成，日本科学協会平成 22 年度笹川科学研究助成，日本学
術振興会特別研究員 DC2 による科学研究費補助金の援助により行われたものであり，厚く御礼申し上
げます。
平成 22 年度理工学振興会研究助成
助成期間 2010 年 4 月 1 日－2011 年 3 月 31 日
研究課題「四置換不斉炭素の構築を目指した超活性分子内配位型不斉触媒の開発」
日本科学協会平成 22 年度笹川科学研究助成
助成期間 2010 年 4 月 1 日－2011 年 3 月 31 日
研究課題「環境に優しい超活性分子内配位型不斉触媒の開発」
日本学術振興会特別研究員 DC2 (化学 6270)
助成期間 2011 年 4 月 1 日－2013 年 3 月 31 日
研究課題「新規分子内配位型触媒の創製と実用的不斉合成法の開発」
最後に大学生活において経済的に便宜を図り，常に暖かく見守ってくれた家族に深く感謝いたします。
ありがとうございました。
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