平 成 25年
度 第 3回
薬事 ・食 品衛 生 審 議 会 薬 事 分 科会
血 液 事 業 部 会 運 営 委 員 会
座
席
表
薬 事 ・食 品衛生 審議会
平成 2 5 年 度第 3 回 血液 事 業部会運 営委員会
平 成 2 5 年 1 0 月 2 日 ( 水)
厚 生労働 省 6 階
専用第23会 議室
15:00∼ 17:00
議 事 次 第
牧野委員長
日時 :平成 25年 10月 2日 (水)
15:00∼
17:oo
場所 :厚 生 労働 省 6階 専用第 23会 議 室
議 題 (案):
1 議 事要 旨 の確 認
2 感 染症 定期報 告 につ い て
3 血 液製剤 に関す る報告事項 につ い て
4 日 本赤十字社 か らの報告事 項 につ い て (平成 24年 度 の 取 り組み)
5.「 献血 血液 の研 究 開発等 での使 用 に関す る指針 」 に基 づ く公募 の方
法 の 一 部 改訂 につ いて
6 「 献血血 液 の研 究 開発等 での使 用 に関す る指針 」 に基 づ く新規事業
につ いて (追加 検討)」 (非公 開 )
岡 田委 員
大平委 員
田崎 委 員
日本赤十字社
7 日 本血液製剤 機構 か らの 報告事項 につ いて (非公 開)
8 _そ の他
花井委 員
配 付資料 :
座席表
委 員名 簿
資料 2-2
資料 3 - 1
平成 25年 度第 1回 運営委員会 議事 要 旨 (案)
平成 25年 度 第 2回 運 営委員会 議 事 要 旨 (案)
感染症 定期 報告 (研究 報告概 要 一 覧表及 び個別 症 例 報告概要)
感染症 定期 報告 (研究報告詳 細版 )
供血者 か らの 遡及調査 の進捗 状 況 につい て
資料 3 - 2
資料 3-3
血液製剤 に関 す る医療機 関 か らの感 染症 報告事 例等 につい て
献血件数及 び HIV抗
体 ・核 酸 増 幅検査 陽性件 数 に ついて
資 料
4
資 料
5
日本赤十字社 か らの報 告事項 に つ いて (平成 24年 度 の取 り組 み)
「
献血 血液 の研 究 開発 等 での使 用 に関す る指針 」 ￨こ
基 づ く公 募 の
方法 の 一 部 改訂 につい て
資料 1-2
資料 2 - 1
資
料
6
資
料 7
資料 8 - 1
資料 8 - 2
献血血液 にお け るシャー ガス病 に対す る安全性 対策
料
9
血
血
課
液
液
長対
対
策
(事
課
補策
長
佐課
務 局 席 )
「
献血血液 の研 究 開発 等 での使 用 に関す る指針 」 ￨こ
基 づ く新規事
業 に ついて (当 日資料 配付)
日本 血液製剤 機構 か らの報告 事 項 につい て
シャー ガ ス病 の安 全対策 ・疫 学調 査 につ い て
資
山 口委 員
血液 対策 企 画官
設 置要 綱
資料 1-1
フ ィブ リノゲ ン製剤納 入先 医療機 関 の追加 調査 につ いて
傍 聴
席
薬事 e食 品衛生審議 会薬事分科会
第 3回 運営委員会参考人名 簿
碓井 達夫
西 田 一雄
日本赤十字社総括副本部長
日野 学
日本赤十字社副本部長
井 上 慎吾
日本赤十字社献血推進課長
五十 嵐 滋
日本赤十宇社安全管理課長
1.大 平 勝美 ( お おひ ら か つ み)
上 田 英彦
日本血液製 斉1機構理事長
はばた き福祉 事 業 団理事長
秋 山 裕治
日本血液製斉1機構副理事長
石川 隆英
日本血液製剤機構総務人事部長
鈴木 亨
日本血液 製斉1機構製 品戦略部長
伊 藤 浩和
日本血液 製剤機構経 営企画部長
筒 井 秀真
日本血液製 剤機 構経理財務部長
血 液事業部会運 営委員会 委員名 簿
2 . 岡 田 義昭 ( お かだ よ しあき)
埼 玉 医科 大学病 院 輸 血 ・細胞移植 部
(敬称略)
3.田 崎 哲典 ( た さき て つ の り)
東京慈恵会医科 大学附属病院輸血 部診療部長教授
4.花 井 十伍 ( は な い じ ゅ うご)
ネ ッ トワー ク医療 と人権 理事
5.
牧野 茂義 (ま きの
日本赤十字社副本部長
―
しげ よし)
国家公務 員 共済組合連合会虎 の 門病院輸 血 部長
6 . 山 口 照英 ( や ま ぐち て るひで)
国 立 医薬 品食 品衛 生研 究所生物 薬 品部研 究 員
(50音順 、敬 称 略 )
.薬
事 分科会血液 事業 部 会 運 営委員 会規程
(目的)
第 1条 こ の規程 は薬事 分科会規程 (以下 「
規程 」 とい う。)第 2条 第 1項 に
基 づ き設置 され る血液事 業部会 (以下 「
部会」 とい う。)に 置 かれ る運営委
員 会 (以下 「
委員 会」 とい う。)の 運 営 に 関 し必 要 な事項 を定 め、審議 の 円
滑 な 実施 を図 る こ とを 目的 とす る。
らか じめ指名 す る者 が 、そ の職務 を代理 す る。
(委員 会 の開催)
第 5条 委 員会 は、 四半 期 (1月 か ら 3月 ま で、 4月 か ら6月 まで、 7月 か ら
9月 まで及び 10月 か ら 12月 までの各 期 間 を い う。 )ご とに開催 す る。
2 前 項 に規定す る場合 の ほか、委 員等 が必 要 と認 める ときは委 員会 を開催す
るこ とがで きる。
(議決 )
(所掌)
委 員会 は、規程 第 3条 第 5項 に規 定す る部会 が調査審議す べ き血液製
剤 (血液製剤代 替 医薬 品を含 む。以 下 同 じ。)に 係 る事項 (以下 「
部会 で調
査 審 議す べ き事項 」 とい う。 )を 検討 す る とともに (以 下 に掲 げる事項 を確
第 2条
認 し、部会 に報告 す るもの とす る。
一 安 全 な血液
の安定供給 の確保 等 に関す る法律 (以下 「
製斉り
血液法 」 とい
う。)第 26条 第 1項 に規 定す る血 液製剤 の製造 又 は輸入 の 実績 に係 る報
告
二 血 液法第 29条 に規定す る薬事 法 第 68条 の 8第 1項 に規定す る生物 由
来 製 品 (血液製 斉Jに限 る。)の 評価 に係 る報告
三 規 程 第 4条 第 1項 の規定 に基 づ き部会 に置 かれ る調 査会 にお ける調査審
議 の状況
四 そ の他部会 で調査 審議す る事項 の うち特別 の事項 についての状況
第 6条 部 会 へ の報 告 の 要否等 、議決 を行 う必要 が あ る委員 会 の議事 は 、委員
会 に属 す る委員等 で会議 に 出席 した ものの 過 半数 で決 し、可否 同数 の ときは、
委員長 の決す る ところに よる。
(議事 の公 開)
7条
第
委 員会 は原 則 と して公 開す る。 ただ し、公 開す る こ とに よ り、委 員 の
自由な発言が制限 され公 正 かつ 中立 な審議 に著 しい支 障 をお よぼすおそれ が
ある場合 、又 は、個人 の秘密 、企 業 の知 的財産等 が開示 され特定の者 に不 当
な利 益又 は不利益 を もた らすおそれ が あ る場合 については 、委員長 は、 これ
を非公 開 とす るこ とが で きる。
(雑則 )
第 8条 こ の規程 に定 め る もののほか 、委員 会 の運営 に関 し必 要 な事項 は、部
会長 が 部会 に諮 り決定 す る もの とす る。
(委員会 へ の所 属 )
委 員会 に所 属す べ き委員 は、部 会 に所属す る委員 、臨時委員及 び専 門
委 員 (以下 「
委 員 等 」 とい う。)の 中か ら、部会長 が指 名 す る。
2 部 会長 は、前 項 の規定 によ り委員会 に属す べ き委員等 を指名す る場合 は、
第 3条
血 液 製剤 を使用 す る患者 の代表 、医療 関係 者 、血液事業 の専 門家 を含 め、数
名 を指名 す る。
3 音 Б
会長 は 、第 一 項 の規 定に よ り委員 会 に属す べ き委員等 を指名 した場合 は 、
部 会 にお いて そ の 旨を報告 しなけれ ば な らない。
(委員長 の選任 )
第 4条 委 員会 に委員長 を置 き、委員 会 に属す る委員 等 の互 選 に よ り選任す る。
2 委 員長 は、委員 会 の 事務 を掌理す る。
3 委 員長 に事故 が あ る ときは、委員 会 に属 す る委 員 等 の うちか ら委員長 が あ
附則
この規程 は、平成 15年
7月 30日 か ら施 行す る。
平成 2 5 年 度 第 ￢回 血液事業部会運 営委員会議事要 旨 (
日時 : 平 成 2 5 年 6 月 1 2 日 ( 水) 1 6 : 0 0 ∼
18:00
場所 : 厚 生 労働 省 1 9 階 専用第 2 3 会 議室
出席者 : ( 委員)
牧野 委員長 、岡 田委 員、日崎委 員、花 井 委 員、山 口委 員
( 日本赤十字社血 液事業本部 )
日野 副本 部長 、五 十嵐安全 管理課 長
( 事務局)
加藤 課長 、丈達企画 官、笠松補佐 、上 田補 佐
1 委 員長 の選 出及 び委 員長代理 の指 名
2 議 事要 旨の確 認
3 感 染症 定期 報告 について
4 血 液 製剤に関する報告事 項 について
5 そ の他
【
審議概 要 】
議題 ￢について
半 田血 液 事 業 部 会長 より、日崎 氏 が運 営 委 員 会 委 員 に指 名され た旨が報 告 され
た。また 、委 員 の互 選 により、牧野 委 員 が 委 員長 に選 出され 、牧 野 委 員長の指名 によ
り、大 平 委 員 が 委 員長代 理 に指名され た。
議題 2に ついて
議事要 旨に関する意見 等 については、事務 局まで連絡することとされた。
議題 3に ついて
感 染症 定 期報告 について、事務局 から説 明後 、質疑応答 がなされた:
議題 4に つ いて
事 務 局 より、供 血 者か らの遡 及調 査 の進 捗 状 況 、血 液 製剤 に関する報告事 項 、献
血件 数及 び HⅣ 抗体 ・
核 酸増幅検査 陽性件 数 について説 明がなされた。
委 員より、北海 道で試 行 的に実施されている献 血 スクリーニング時の HEV核 酸増幅
検査 につ いて、リスク評価 を行 つた上で、今後 どうするか検討す る必 要 があるのではな
いかとの 意 見 が 出された。また、事務 局 から、HEVを 含めた輸血 関連 病原体 について
は 、重篤 度 、頻度 等 の情 報を総合的 に勘案 し、リスク評価を行うことが 重要との意 見が
出された 。
議題5について
(フイブリノゲン製剤に係る調査)
事務局より、フィブリノゲン製剤の調査に係る公表事項の報告がなされた。
以上
資料 1-2
平成25年 度第 2回 血 液事 業部会 運 営 委員会議事要 旨(案)
日時 :平 成 25年 8月 14日 (水)18:00∼ 20:00
専 用第 23会 議室
場 所 :厚 生労働 省 19階
出席者 :(委員)
牧野委員長 、岡 田委 員、田崎委 員、花 井委 員、山 口委 員
(日本赤十字社血 液 事業本部)
田 所運 営会議 委 員 、日野副 本音「長 、五 十 嵐安全 管理 課 長
(事務局)
浅 沼課長、野村企画 官 、上 田補佐
議 題 : 1血 液製剤に関する報告 事項 について
2そ の他
【
審議概 要 】
議 題 1に ついて
事 務 局 及 び 日赤か ら、献血 時 の シヤー ガス 病 疫 学調 査 に お ける抗 体陽性例 に 関
す る情報 に つ いて、報告 され た。
日赤は引 き続 き遡及調査 を実施 し、結果 を報告する こととされた。また、今後
の シヤー ガス病の感染防止対策等につ いては、すみゃかに血 液事業部会安全技術
調査会で審議する こととされた。
議題2に ついて
特になし
以上
資料 2-1
A 研
究報告 (概要 一 覧表)
平成 2 5 年 1 0 月 2 日
( 平成 2 5 年 5 月 ∼ 平成 2 5 年 7 月 受理分)
研究報告 のま とめ方 について
1 平 成 2 5 年 5 月 1 日 ∼ 平成 2 5 年 7 月 3 0 日 までに提 出 され た
感 染症 定期 報告 に含 まれ る研究報告 ( 論文等) に つい て 、重複 して
い る分 を除 いた報告概要 一 覧表 を作成 した。
2 -覧
表 の後に、個 別 の研究報告の詳細 を添付 した 。
2013/7/31)
感染症定期報告の報告状況 (2013/5/1∼
7
m液 製剤 輸血の安全慎に関する報告】
は対:
概要
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と
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査
や
流
想
定
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要
痰
調
行
ケ
さ
を
1
1東 で流行する新規コロナウイルス (MERS―CoV)感 染に関する報 告。2013年7月9日時 点でMERS―CoV
D感 染確定例 は全世界で80例が報 告されており、45例が死 亡している (死亡率は56%)。ヒトーヒト感 染 の
ある。
望‰ lな
感染
1:ミ 蠅 燿 轟 ジ 穣 銅 難 箋 軽 梶 罵 勲 湯
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477%)が TMUVの RNA陽 性であつた。アヒルの産卵低下に関連することが知られ ている遺伝 子 につい
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C、今回分離されたTMUVは アヒル 由来TMUVと 955%の相同性を示 した。これ らの結果 は、中国 において
'MUVが 人獣共通 感染症 として見落 とされ てきた可 能性があることを示唆 している。
くクロイトフェルト ヤЭブ病 >
嚇 潔 謡 穎 鑑
毅 淵 ぎ :鰹
究専ダ属風 t燿
譲 熙 yΣ l騒 郭 暗 禦 翻
｀
場の家 禽からヒトヘ 感染したと推 察 され ている。H7N9感 染者 の小規模なヒトーヒト感染は4件 確認されてし
るが 、継続的なヒトーヒト感染 は確 認 され ていない。HフN9感 業者と接触 した2000名以上を対 象にモニタリ
妙″
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鳩
鷺麗温
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況の監視を継続するよう求めている。
詣ルガ
計画 出産委員会
中国における鳥インフルエンザA(H7N9)型 (以下、H7N9)感 染の報告。中国国家衛生 ・
は、2013年3月31日.W10に 対してH7N9の ヒト感染症例3例を報告した。これ らの症例は、中国疾 病予防
管理センター による検査で3月29日 に感 染が確定した`患 者 は上海で2例 、安徹省で1例が 確認されt2月
19日か ら3月5日までの間に、呼 吸 困難 を伴う重症の肺炎を発症した。2例 は死 亡し、1例は現 在重篤な状
態である。患者 の間に疫学 的関連 は認 め られておらず 、感染源 及び感染経路 の 調査 が進 められている。
る。
品
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駅 獄 資 lg課
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死後 、その血 液 や血性 分泌物 に触 れた2 名、並びに血まみれの服 をきれ ヽ するのを手伝
、畷
露から7 - 1 2 日に発熱 、血 小板減 少 及び 自血球減少を含む臨床症状を発症 した。3 名は、R T ―P C R 法 及び
6 8 名について
ウイルス分離 によりS F T S と診断され た。発端患者 の発症から死 後までに曝露されたl t L の
は、患者 の分 泌物 に直 接触れておらず発症 した者 はいない。以上より、S F T S ウイルスは患 者 の死体血
液や血性分泌物との接触を介 して、ヒトか らヒトヘ 感染することができると結綸付 けられた。
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族
内におけるNCoV感 業者 はこれ で3例 日である:この患者は、英国在住者で、最近 の海外渡航歴 はない。
HPA担 当者 によると.本 事例 はヒトーヒト感業によるものとみられるが、通常の接触 による感 染 リスクは依
然低いと考えられている。HPAは 国 内外 の関係機関と協 力しながら、医療従事者 や国民に対 して最 新 の
情報を提供することとしている。
く
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NCOV感 染が既に確 定している患 者 の家 族 内に新た
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錦 議
OS.€iolosk
D)の 感染リスクに関す る予備的評 価。食 品医薬 品
ヤコブ病 (vO」
に国における変異型クロイツフェル トヽ
邑(FDA)は 、米国での赤血球製斉1輸血を介したvC」D感 染 の確率を推定するためリスク評 価を実施 した。
6
3bmedcament社 は、仏医薬品 ・
保健 製品安全庁 との合意のもと、弧発性 C」Dを発症した可能 性の ある
患者 の血 漿 から製造されたアルプミン製剤V●Lbexの 2ロットの回収 を実 施 した。この回収は予 防的措置
であり、本件 による0」Dの 感染の報 告 はない。当該製剤の製造 工 程 においては、プリオン除去 に効 果 の
ある処理が含まれている。血液製剤 によるC」D感 染は理論 上 のリスクではあるが ,証 明され 、特 定された
リスクではないとされている。
1
輸血 によるエー ル リッヒア症 伝播 の可 能性に関する報 告 。2011年 夏、ジョー ジア州の9歳の小 児が発熱、
疲労 、不安懸 、嘔 吐 、下痢 及 び点状出血発疹の症 状を星 し、検 査 の結 果、エー ルリッヒア症と診断され
た。患児 は急性 リンパ性 自血 病 のため屋外で活動 することはなく、家族 によれ ばダニか ら感染する可能
性 1ま
黒いつかたいンの「ルでふっf‐
_秦 岸の前 にお 翡曰 め輸 市を導f+ァ!、
f_F'■ヽ
■ 3合而1-シス成“′
葬辮 弱 鉤
群
期謝鼎鶴鯉 祭
瓢渕
確めし鰤
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血
欄よ
液
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剤
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毛
総
選
l今
米 国 食 品 医 薬 品 属 ( F D A ) l t ヽ全 血 又 l t h 縮 戯
スクリーニング試験に基づいたドナーのスクリーニング及びその試験法、並びにドナニの管理に関する勧
告事項を改訂し、ドラフトガイダンスとして公表した。このドラフトガイダンスは、2003年
6月付けの「
梅毒の
ー
=お
夕
け
る
ド
梅毒のAFEを
ナ
の同
有する
定方法、
いは非トレポー マ試験 )に基 づくドナー スクリー ニンう翻 書
護
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勇蛮 繁ltt「
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稀2る
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お」 爵 轟 子を卜脚
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事鶴ぽ軍論げよ議規となる。
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鬱
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譲弱鵬鯛甕藤観麗
F d a g o v / B I o l oO gd lV ca sc Bc !i 。
( h t t p : /v/wv ハ
n e s /。dB BI l。o o d P r o d u c t s / A D D r O V e d P r o d u c t s / L i c e n s e d P r o d u c
塩
候
鼻
鶴醒 ] 鵬
③恐
締
婁
襟
曇
瞳球て
百
扉諷実
」
習
腱
つ報 告方
雲法&について
提示する。
態等に関する間診票、当該間診票使用の手引き、ドナー教育用ポスター(リ
スク基準、血液感染症の流
行地域)から構成される。)
B 個 別症例報告概要
○ 総括 一覧表
○ 幸
隈告 リス ト
平成 2 5 年 1 0 月 2 日
( 平成 2 5 年 5 月 ∼ 平成 2 5 年 7 月 受理分 )
イ
ロ別症例報告のまとめ方 について
個男1症例報告が添付 され ているものの うち、個別症例報告の重複
を除 いた ものを=覧 表の後 に添付 した (国内症例 については、資料
3に おいて集積報告 を行 つているため、添付 していない)。
感染症 定期 報 告 の 報告 状 況 (2013/5/1∼2013/7/31)
番号
2-」ul-13 130315
報告者
名
CSL
ベ ー リン
グ株 式
会社
一般 名
乾燥濃 縮
人Cl― イ
ンアクチ
ベーター
生物 由
来成分 票材 料を 原 産 国
名
人C l ―イ
ンアクチ 人血 液
ベー ター
含有区ゲ
米 国 、ド
イツ、
有効成
オ ー スト
分
リア
適 正措 置 報 告
130095
受理 日
一■
血対 課 1[
あ し らし な し
資料 2-2
A 研
究報告 (詳細版 )
成 25年 10月 2日
1
平
( 平成 2 5 年 5 月 ∼平 成 2 5 年 7 月 受理 分)
｀
号 ・報告回数 ￨
識Bll番
一般 的名称
￨
1
報
医薬品
医 薬部外品
化粧品
①ノイアー ト静注Л 500単位 (日 本血液製剤機構)
②ノイアー ト静注用 1500単位 (日 本血液製剤機構)
販売名
(企業名 )
究報告 調 査報告書
第一報入手 ロ
2013年
0 3 月2 5 日
告日
乾燥濃縮人アンチ トロンビンⅢ
研
別紙 様式第 2 - 1
番号 ll
研究報告 の
公表 状況
新 医薬 品等 の 区分
該当なし
公表国
アメリカ
Vox Sanguinis 2012:
uly):18■ 184
103(」
プール血漿を介 した E型 肝炎 ウイル ス (HEつ のもっともらしい感染 の血清学的及び分子的根拠
背
厚生労働省処理欄
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
景 :
E型 肝炎 ウイル ス OEV)感染は通常糞 口及び食品媒介経路で発生するが、近年では血液の安全性への潜在的 リスクとして再び現れている。輸血
感染 HEVの 6つ の報告症例がある :日本の 3症例 、サウジアラビア、英国及びフランスの各 1痺 例.献 血者での ■Ⅳ RNAの陽性率は、日本と
英国め 001%か らイ ン ドのプネーの 1.Sま で変化する。HEV ttAは血漿プールでも発見され、範囲が未定義のままである輸血安全性へのリス
クをもた らす可能性がある。一般に感染性微生物の除去のために使われる有機溶媒/界面活性剤 SD)処理工程は、熱や化学的に最も耐性な病
原体の一つであるHWの 様なノンエンベロープウイルスの不活性化に効果的でなし、
研 究 報告 の概 要
目 的
:
血漿プール を介 した HEV感 染の可能性を評価す るために、プ=ル 血漿を大量に投与 された血栓性血小板減少性紫斑病 CTTP)の
患者で レ トロメ
ペ クティプな調査を行 つた。
方
法 :
患者は 2001年か ら2003年の間に調査に登録 された :彼 らは SD処理血漿 (SDPD、或いはクリオ上清血漿 tCSのの何れかで治療を受けた。
ー
SDPプ ルは 2,500人の米国の ドナT(マ サチニーセ ッツ州 ウオー タータウンの VITEX)か ら、そ して “Pブ ールはカナグの ドナーから製造
された。3検 体は治療後 0、1及び 6ヶ 月時に ■P患 者から採取し、認0℃で凍結保存 した。推定 される 胴 ′
感染の血清学的及び分子追跡は、
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llP Di38nOStics REV ELISAキ
RT―ッ ト、そ して/または nested RT・
PCRで行 った。配列決定は標準技術
ット及び RealStar RealStar llEVPCRキ
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を用いて hB1 3730シ ケ ンサーで行つた。
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離された株は米国産プタHEV分 離株にもつとも近縁であった。CSP治療を受けた 19人の患者は、誰も血清学的にHEV感染の根拠を示さなか
った。
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結
研究議告
調査報L書
別
鶴
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論
HEV躊 染に関するェ漿プールの安全性は翼時点では高いと考えられているが、旬括的な方法で調査 されていない.こ の報告書は、プール血
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によるHEV感 本の最初の間接的な根拠を示 し、さらなる甲査を必要 とする。
報告企業の意見
今後の対応
斬
炎 ウイ ル ス mepatitis E virus:HEつ
は直径 27∼38n73の球状粒 子 で、 エ ンペ ●― プはな く、長 さ約 7,3∞ 塩 基
対 の 一 本鎮 mを 内包 して い る。万 一 、原料 血漿 にEVが 混 入 した と して も、ullrine encephaloロ
ッ。carditis virus∞
及 び磁 nine parvo1lhs(cPv)を
モ デル ウイル ス とした ウイル ス ク リア ラン ス餞 験成績 か ら、本 剤 の製 造 工程 にお い
・
て不 活化 除 去 され る と考 えてい る。
‐
不 報 管 は不副 の 安 全 性 に
影 響 を与 え る もの で は な
い と考 えるので 、
特段 の 措
置 は とらない。
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その他参考事項等
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解凍赤 血球―LR「日赤 」
照射解 凍赤血球―LR「日赤J
解凍赤血球液―LR「日赤 」
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V畔
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的アプロ
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鱚 瀾iナ
馨
ド
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解凍人赤血球濃厚液
一 般的名称
研究報告 の公表状況
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陽躙
願 鮮 :鶴編
販売名 (企業名)
が
躍詭盪 鱗婚郵都l簸り難鐸ち
研 究 報 告 の概 要
今後の対応
報 告 企業 の意 見
血液を介するウイルス、
細菌、原 虫等の感染
vCJD等 の伝播 のリスク
?診7,はT床
総言機 種 処 理 稿
新医薬 品等の区分
該当なし
第 一 報 入手 日
2013:3.12
報告 日
識別番号 ・
報告 回数
事ト
1、 リ
鷺 軸 躍 魔 繋 老琴 纏 織 翼 霧 で
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No.18
別紙様 式第2-1
医薬品 研究報告 調査報告書
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潜翡測響聯溜:臨
朝鷲鰯赫賀R鵬t条
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謬嚇聡脇鷹黎
2005年 に呼吸器感染思兄 の昇 咽頭積俸か ら引 りKttECeFし に 今後も引き続き情報 の収集 に勢 りる。
ヒトボカウイルスの概 論である。
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別 rfl様式 第 2-1
医薬品 研 究報告 調 査報告書
第一報入手 日
2013年04月04日
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3.
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)(Baxter)
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3年 3月 31日 以 降 、中国 お よび台 湾 の衛 生
計132例のH7N9型トリインフ
された:こ れまでに、
ルエンザ ウイルスによるヒト感染例は少数報告されていたが、H7N9型によるヒト感染は今回が初の報告であうた。中国のi3:例は、
部に限局 して発生 したが、次第に北部や内陸部に拡大 した。台湾の:例は、中国本土からの輸入例であると考えられた。
状は発熱や咳等の気道感染症症状に始まり、5-7日後に呼吸困難や急性呼吸窮迫症候群を伴う重度の肺炎に至る。このウイルスは抗ウイル
アマンタジン、リマンタジンには抵抗性を示 したが、早期のノイラミニダーゼ阻害薬による治療が有効であつた。
型 トリインフルエンザウイルス流行の際は、重症化 した烏類が ヒト感染の警告因子となったが、H7N9型トリインフルエンザゥィル
こおいては軽微な症状しか示さないか無徴候であり、ヒトにおいて重症イ
ヒしたため、このような予測も不可能であった。1lN9型トリインフ
ンザウイルス感染について、自然界で宿主となる動物種や感染経路、ヒトや動物における感染の範囲については、不明な点も多い。しか しな
ら、
生きた家禽の取引市場およびそこか ら得 られた家禽検体中のウイルスとヒト感染例の検体から得られたウイルス
られたこと、大半のヒト感染例で家禽 (多くはニワ トリ)へ の曝露が報告されたこと、生きた家禽の取引市場の開鎖および一般市
に感染例が減少 したことより、感染家禽およびそれらに汚染された環境が感染源であると推察された。
これまでに患者との接触者20000人
れたが、2次感染者はごくわずかであり、家族内のクラスターが数件報告さ
以上についての調査が実/Liさ
血漿由来製剤はすべて米国および欧
にお け る供 血 か ら製造 され て い る。
プラズマプロティンフラクション : 該当ロ
ットなし
腋 用上の注意記載状況]
プラズマプロテインフラクション : 重要な
本的注意 [患者への説明](本 剤の使
つては、疾病の治療における本剤の必
であつた。また、3月および4月の2か月間で、インフルエンザ様症状を呈した患者20000人
以上が検査されたが、H7N9型
インフルエンザウイ
とともに、本剤の製造に際し感染症の
ルス感染例は6例のみであり、軽症 (であるが改に報告されていない〉症例が多数存在する可能性はないものと推察された。したがって、持結
を防止するための安全対策が講じられ
するヒトーヒト感染の可能性はごく低いと考えられた。今後,同 ウイルスが変異によって高いヒト感染能を獲得する可能性もあるため、同ウイ ているが、ヒト血漿を原料としていること
に由来する感染症伝播のリスクを完全に排
る ことが で きな い ことを 、思者 に対 し
て説明し、理解を得るよう努めること。
)
これまでに、ヒー
トか らヒトヘの同ウイルス
したヒト間感染を凛付ける根拠はない。また、同感染症の発症は中
および台湾に限られている。自社の血漿由来製剤はすべて米国お
追加 ・変更箇所]
〔
13年4月19日に研究報告として完了報
り
ぴ欧州における供血か ら製造されてお り、申国および台湾における新
ンフルエンザの発生は自社品に影響 しなし
ヽ
2013年 5月 2日 、 ウイ ル ス の特 徴 や発 症 症
上 によ り、現 段階 で特 段の 安全確 保 措 置 は不 要 で ある と判 断 した。
転帰等につき追加情報が得 られたた
追加報告をおこなった。
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Most human cases(approximatelythree out of four patients) report a history of exposureto
birds, mostly chickens.
Thb virus has been detectedin poultry in live animal markets,which sell poultry.
The num ber of new caserepdrts of the diseasehas decreasedafter the implementation of
public health measures,which included closureof live poultry markets and increasingpublic
awareness.
The existenceof other virus reservoirs,such as domestic or wild bird.andmammalian species,has not
vet been determined.
Evidence regarding humdn-to-human trunsmission .
Altholgh four small human clustershave been reported, evidencedoes not support sustainedhumant o - h u m a nt r a n s m i s s i o n .
.
Monltorlng and testlng of contacts(>zooo people) of confirmed caseshas detected few
infections.
Testingof more than 20,000peopli with influenza-likeillness.(lLt)in March and April has
confirmed only six infectionswith H7N9: An additionalcaseof influenzalike illnesswas seen in
May. This suggeststhat milder casesof H7N9 Infectlon ard not occurringin large numbers.
virus chordcteilstics
Genetic and laboratory analysisof H7N9 viruses isolatedfrom humans Indlcatesthat:
The virus contains genes of multiple avian origin,
i6dicatesthat this H7N9 vlrus may have greater ability to infect mammals,
Genetic.analysis
lncluding humans, thah other avian influenza viruses.In additibn, in laboratory testing, ferrets
became infected, shed the virus, and tnnsmitted lt by direct contact.
Sequencevarlations among the genes of the lsolatessuggestthat the H7N9 virus has been
intioduced from animals into humans more than once.
ihese viruses are in generaleipected t; be sensltlveto the heuramlnldaseInhibitorsoseltamivir
and zanamlvir,but resistantto the antlvlral drugs amantadineand rimantadine, Testing ofone
H7N9 strain (A/Shanehal/1/2013)in the neuraminidaseInhibition assdyytelded discrepant
r e s u l t s .A s m a l l s t u d y h a s s h o w n t h a t t h e V i r u s . c a n d e v e l o p r i s i s t a n c e d u r i n g t r e a t m e n t .
The isolateshave a haemagglutlnlnstructure that is associatedwith low pathogenicityin birds.
This has been confirmed in laboratorv studies.
Riskassessment
This 7 June 2013 rlsk assessment.has
been prepared in accordancewith WHO,s published
recommendationsfor rapid risk assessmentof acute public health events and will be updated as more
information becomes available. The rlsk has not changed since the previous assessment.published on 10
May.
;
What Is the risk.that more human caseswllloccur in the affected aieas?
The understandingofthe epidemiologyofthe vlrus and thisoutbr'eak, includingthe main reseruoirsof
infection and the extent of geographlcspread among animals,remainslimlted. However, it ls likely that
most human ll7N9 infectlos have been associated with contacts with llve animal markets that sell
poultry. Firrthersporadichuman casei should 6e expectedin affected ahd possiblyneighboringareas.
other avlan Influenzavlrusessuchas H5N1 have demonsttated a seasonalpattern in which animal
outbreaksand human caseshave been lessfrequent in summer months and more frequent in winter
months in temperate zones.The number of newly reported caseshas decreasedover the past few
weeks, but it remalns'tobe seen whether H7N!i lnfectlonswill follow the same seasonatpattern. Most
human caseshave r€sulted in clinically severe lllness. '
What is the risk of human-to-humantransmisslon?
Evidencedoes not sqpport sustainedhuman-to-humantransmission..However,
four small clusters
suggest that limited.human-to.human transmission may occur wherd theie ls close contact between
cases and non-infected people, as occurs lnfamili'es and in healthcare settings. Moreover, the genetic
changesseen among these vlrusessLJggest
that ddaptation to mammals ls of concern.and further
adaptationmay occur.Shouldsustairiedhuman-to-humantransmissignoccur with an increasednumber
of clinically severA cases,health systems are likely to be strained. WHO l6 providing coiidination and
guidanceregardingprovisionalvacclnecandidates;there are currently no recommendationson the
large-icalemanufactureof H7N9vaccine.
What is the rlsk of internailonal spread oi HzNg by travelers?
There ls no indicatlonthat internationalspread has bccurred,although when infected people from
'affected areastravel,thelr infection may be detected in another country. However, as the virus does nor
appear to cauie sustalnedhuman-to-hurhantransmisslon"extensivecommunity spread is untikely.lf
transmissibilltyw€re to increise, then the possibilityof spreadwould likewiseincrease.
Does WHq recommend any travel and trade precautions re,ated to HZNg?
WHO does not advisespeclalscreeningat points of entry with regardto thls evenL nor does it currenuv
recommend
anytravelor traderestrictions.
What shouldcountrles
do?
WHO advisescountriesto contlnue surveillancg,reporting as applicabteunderthe tHR (2005)and other
p r e p a r e d n e s s a c t i o nC
s .u r r e n t t e c h n l c a l i n f o r m a t i o n a s w e l l a s g u i d a n c e r e l a t e d t o a v i a n i n f l u e n z a
A(H7N9)canbefoundat theWHo
h7nglen/,
animal interface/influenz3
website,ltto://www.who.int/influenza/human
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l
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humaninfection:
of novelavlaninflueniaA H7N9viiusescauslng
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htto://www.who.int/csr/resourcei/publicatlons/H5E GAR ARo 20lZ 1
l-eil
Additionalinfo子
matiOn
｀
Mostrecent diSease outbreak news can be found at L“
h」塑塑艶理塾」コ彙コ“如虫生國¨山堅力虹」
h aVianinluen2a A(H7N9)
FrequenJyAsked QuesttOns and otherinformaJon On human ihfeFJons wⅢ
:ノ
/www.who int/inluen2aノhuman animal interFace/inluenza h7n9/en/index.html
are ava‖
abld at:htt●
Pub‖c heaith relevant virological features ofinfluenza A{H7N9,cauSing human infection in
icsた
ommunicable´
w . e u r o . w h o l n t / e n / wwhea‐
td ‐
o / h e J t th o‐●
C h i n a : h t t pw:w〃
医薬品 研究報告 調査報告書
WHO/Clobd Alert and Response
l
痒凍赤血球濃厚液 f日赤」(日本赤十字 l■
研究報告の公表 状況 (CA●:l Ap●
12013
WHO
び新型 コロナ ウイルスは全て陰性であつた。患者 は上海 (2人,と安徹省 (1人りから報告さrL、zu13年2月 19日 3月 15日の間に呼 解凍赤血球濃厚液 1日赤」
これまで患者 の間に疫学的関連 は確認 され
吸 困難 を伴う重症 の肺 炎を発症 した。2人 は死亡 し、1人は現在重篤な状態 である。
照射解凍赤血球濃厚液 「日赤」
―LR「日赤」
ていない。感 染源及 び感染経路 の調査 が進 められている。
解凍赤血球
照射解凍赤血球tR「 日赤」
解凍赤血球液―LR「日赤」
照射解凍赤血球液―LR「日赤 」
血液を介するウイルス、
細菌、原 虫等の感染
vC」
D等 の伝播のリスク
研 究 報 告 の概 要
今後 の 対応
報告企業 の意見
レエンザに3人が感染したことが確
グ′
中国でA(H7NO)型鳥イじ
認され、そのうち2人は死亡したとの報告である。
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
函しげ のヒトヘの感染
0下 画百落研研面雨蔦不乃 ノ
ヒト
感染症例を3例報告した。これらの
3月31日、中国国家衛生・
計画出産委員会は、WHOに インフルエンザA(H7N9)の
2013年
A(H5Nl)及
A(HlNl)pdm09、
患者は中国疾病予防管理セ″ ―による検査で3月29日に確定された。イィフノ
ィ千イザA(H3Nの、
∼
「
ω
本
十
字
日
(日
赤
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血
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赤
」
l鮮
解
赤
液
漆
1認師謀爾媒秘D
騎職禁
媒襲0
麟 麟巖翼[耐藉奮
販売名 (企業名)
公表国
解凍人赤 血球濃厚液
一般的名称
総 言 破 確 処 埋 襴
新 医薬 品等 の区分
該 当なし
一
第 報 入手 日
2013.4.3
報告 日
報告 回数
識別番号 ・
料 弾蝉 中 ヽ
された。今後も引き続き情報の収集 に努める。
i轟
膊撃饗撃瑠魔爾攪現
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Ven16.OJ
MedDRA/」
一
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卿l紙様式第 2-1
番号 :1
医薬品 研 究報告 調 査報告書
の公表 状
イギリス
ンブミンキ ット 況
テクネアリ
(富士フイルムRIフ ァ
ーマ株式会社)
Publshed Date:
2013‐02‐
1318:16:29
Archive Number:
20130213.1541531
/ProMED‐ mail
Published Date:
2013‐02‐1521:42:23
Archive Number:
販売名 〈
企業名)
要約 :
使用上の注意記載状況 ・その
2013年 2月 11日 、英国は新型コロナウイルス感染確定例 1例 を WHOに 報告した。初発症例はパキスタン
他参考事項等
およびサウジアラビアヘの最近の渡航歴のある英国住民であつた。その後、同家族か ら追加の 2症 例が報告され
20130215.1544940
たが、いずれの症例も最近の渡航歴はなかった。
特 にな し
同家族の2例目は短期間の呼吸器症状が認められ、2013年2月 9日に入院し集中治療を受けた。この症例に
は既存の内科的疾患があつたことがわかつており、呼吸器感染症にかかるリスクが増大していた可能性がある。
3例 目は2013年2月 15日現在、軽度の呼吸器疾患から回復している。
これらの症例は、初発症例とのヒトーヒト接触を介して感染した可能性を示唆している。ただし、ほとんどの
.
状況において、接触感染のリスクは未だ非常に低いと考えられる。
なお、この同一家族症例のうち、初発症例および2例目は死亡した。
研究 報 告 の概 要
今後の対応
報告企業の意見
公表国
'ミ
ProMIID・ m叙
テクネチウム人 血 清アルフ ン 研 究 報 告
一 般 的名称
(99mTc)
新医薬品等の区分
2013年 2月 18日
該当なし
機構処理欄
第一報入手日
報告 日
識別番号 ・
報告回数
新型コロナウイルスは、2012年 9月 頃より症例が報告され 本研究報告は、ヒト血液を原料とする血漿分画製剤と
ていたが、感染経路については明確ではなく、ヒトーヒト感 は直接関連がな いことから:現 時点で当該生物由来製
染も確認されていなかった。本報告では、英国で報告された 品に関し、措置等を行う必要はないと判断する。
新型 コロナウイルス感染確定症例の同二家族クラスタ■に
おいて、最近の渡航歴の無い2例 に感染が認められ:1例 曰
との緊密な接触によって感染した可能性が示唆された。また
死亡率ヽ高い
同一家族症例 3例のうち 2例が死亡しており、
ことから重大な感染症の可能性が高いと考えられる。本報告
は、新規感染症および新規感染経路かつ重大な感染症に該当
すると考えられ、感染症定期報告の対象と判断する。
MedDRArJ Verdon(16.0)
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Date:13 Feb 2013
source:lluHO cAR[edited〕
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盪出製理由JnttCSr/dα ヱ型13」ンL壼 塾コ地区壇准ht国
[2〕ECDC update
Dat,: 13 Feb 2013
Novel coron●
v irus infectlon‐
update[■3 Feb 2013]:
The Unlted Kingdom (UK) has informed WHO of another connrmed case of infectibn with the novel coronavirus.(NCoV).
The patient is a UK resident and a relatlve of the case an;ounced on [11 Feb 2013].
Epidetniologiこ
●l update:case oF severe lower resplratory tract dlsease associated with a novel coronavirul:
輔轍鰹1鄭理器舗脚鷺鍮鍬
The latest confirmed case does not have any recent travel history outslde the UK and is currently hospltallzedin an
intenslve care unit. tt is understood that thls patlent has pre-exlstlng medical conditions that may have Increased
susceptlbllity to respiratory Infectlons,
Confirmed NCoV tn a per$n without recent travel hlstory Indlcates that infection was acquired In the UK. To daie,
evidence of person-to-person transmlssloh has been llmlted. Although thls case is suggestive of person'to-person
transmissloh, on the basls of current evidence, the risk of sustalned person-to-person transmission appears to be very
low.
The cases have been noLlned thrOugh the EU alerti19 syStem fOr communicable diseases.
ngST,"ぬ
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r a t o w ―c o n n r m e d c a s e s o F s e v e r e p n e u m 日
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●n a v a l l a b l e s u 9 g e s t s h u mtaOn‐
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むm a n t r a n s m i s s I O n o F t h e N C o V ! n t h i s F a m i l y d u s t e r .
The Health Proiectlon Agency (HPA) ls following up on all close contacts (family and healthcare workers) who may have
been exposed to either of these 2 new confirmed cases.
As of [13 Feb 2013], a total of 11 confirmed cases of human Infection wlth Ncov have been notlfied to WHo/ with,no
ihange in the number of fatalitles i.e., 5 d-eatfr-s
slnce April 2012.
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JtteNCoVmt‖呼 ,ECDC t now 百
Babed on the cljrrent sltuation and avallable Information,:WHO encourages all Member States to contlnue their
survelllance for severe acute respiratory lnfectlons (SARI) and to carefully review any unusual patterns. Testing for the
new coronavirus should be consldered in patlents with unexplalned pneumonias, or in patients wlth unexptalned
severe, progressive, or compllcated resplratory.illness.not respondlng to treatment.
Case N9:Date Onset/AgQ(yettrs)/Sex/PrObable p:ace of inFectidn/Date repo「
WHO does not advisd speclal screenlng at points of entry with regard to this event rlor does it recommend that.any
travel or trbde restrictions be applied.
ted/SOurCё
ノOutcOme
Any clusters of SARI or SARI in healthcare workers should be thoroughly investtgated,regardless of where In the world
they occur.
New cases and clusters of the NCpV should be reported promptly both to national health authorities and io WHO.
i:Ap● 12012/45/F/Jorda,1*/30 Nov 2012/WHo/1HR/De:d
WHO contihues to monitor the situatlon closely,
2:ApH1 2012/25/M/,ordan**ノ
30 Nov 2012/WHo/1HR/Dead
3: 13,un 2012/60/M/Kingdom oF Sa●
di Arabla*/20 Sep 2012/KIngdom oF SaudI Arabia′
PrOMED/Dead
PToMED-mallRapporteur Marianne Hopp
4:3 Sep 2012/49/M/Qatar/Kh9dom oF Saudlネ
rabla***/22 Sep 2012/HPA/WHOノ
AIIve
5:NK/NK/NK/Kingdom Of saudi Arabla*/4 Nov 2012/Klo9dom of saudi Arabla′
[The above mentioned case of severe acute resplratory Infectlon (SARI) ls currently the 11th confirmed case of severe
resplratory disease attributable to Infectlori with.the novel CoV lst identlfied in a fatal case ln Saudi Ardbia (see prior
PToMED-mallposts listed below), It ts also the 3rd incident of infectlon wlth this novel CoV that occurred In a close
contact of an earlier conflrmed case, suggestlng possible person to person transririssionof the vlrus. There was a
cluster of 3 confirmed cases In a famlly In Saudl Arabla In November 2012 and a cluster of 2 confirmed cases among
tcu staff h a hospltal in lordan in May 2012. As stated clearly In the 3 reports of thls update, evldence thus far does
not seem to suggest an ease a.ndfacility of person-to-person contact of thls organism as yet.
ProMED′ SMJ/AliVё
6: 12 0ct 2012/,5/M/Qatar****/23 Nov 2012/RK1/WHO/Alive
NK/NKノ
M/Kingdom OF Saudl Arabla■
/19‐ 23 Nov 2012/KIngdom oF Sau口
8:28 0ct 2012/NK/M/KlngdOm OF Saudi Arabiaホ
/23 Nov 2012/WHoノ
l Arabla,ProMED′
WHO/AHve
Dead
The table of cases presented in the ECDC report above ls a very useful presentation and summary ot the current
publicly avaitable Informatlon on the descrlptlve epldemlology of known confirmed cases of severe ac!te respiratory
illness due to infectlon wlth thls novel CoV. Information on exposuie histories of each of the patients is not avallable
(some of the earller cases were reported to have had contact with farm animals in Saudi Arabla and qatar, but similar
ihformation was not avallable on all cases). To date, cases that have been confirmed have been linked to geographlc
presence ln the Middle East pdor to onset ofJllness (Jordan, Saudl Arabta or Qatari with one case also having vislted
Paklstan during the period prlor to onset of illness): The absence of cases repofted from other areas among individuals
without history of contact with thls reglon of the world may or may not reflect the true geographic dlstribution of this
novel CoV, as there may be a blas agalnst tesung for thls vlrus In the absence of such stated exposure history ("seek
'don't look and you
won't flnd").
and ye shall find," or the corollary,
9:October 2012/NK/M/Kingdom oF Saudi Arabla*/28 Nov 2012/WHO/Dead
1 0 : 2 4 〕a n
2 0 1 3 / 6 0 / M / P a k i s t a nK′
in9dom
6 Feb 2013/NK/Mノ
oF
Saudl
A r/ a8 b〕laan挙 2 0 1 3 / E W R S ィA n v e , H O s p t a n s e d
Unlted Kingdom*/12 Feb 2013/HPA/AIlve′
Hosptallsed
Part of family cluster
率率H e a l t h c a r e w o r k e r a n d p a r t o f nokuetdb rteoa kh‖
Ospital
***Pat;ent transFerred to uK
*準**Patient transferred to cermany
NK:not known
Communicated by:
ProMED´ma!￨
くprOmed@lrOmedma‖
The scientific community is eagerly awaitlng the details of epidemlologlc Investlgatlonsconducted on the 11 prevlously
confirmed cases of infectlon with the novel CoV, especlally those addresslngexposure to posslble animal sources(bats,
bat sallva and excrement, farm anlmals, etc,) and dates of contacts/dates of onset ctf previous clusters. In addltion,
informatlon on field studles on bats and farm anlmals ln the Mlddle Eastern countrles addresslng Inlectlon of ahlmals
with the novel CoV ls eagerly awalted as well.
org>
・
map of the UK, see
Forthe Interactive
HealthMap/ProMED
HeathMap/Pr9MED map oFthe Mldd燈
3〕WHO GAR update
〔
http://www promedmalLorg/direct php?id=20130213.1541531
2013/05/20
For the interactive
FaSt,See n無 り」rュ 山m回 ≧∝αコ」出Q. ‐Mod.MPP〕
ProMED― ma‖ ￨
4/4ペ ージ
!/2ペ ージ
ProMED― manl
See A:so
Novel coronavirus - Eastern Med. (03): Saudi comment 2qt302l3*L!l80l!
Novel coionavirus - Eastern Med. (02): UK ex Saudi e.aOi.a, p.oktGnhTOp|12JL$gqg6
Novel coronavirus - Eastern Medlterranean: bat reseNoir 20130L?2J509656
20L2
憔型 滸
Novel coronavirus - Eastern Mediterranean (06): ccimments 2012122S.1468921
Novel cdronavirus - Eastem Mediterranean (0S): WHO, transmission rcute ?glZlaa.g€g5g?
Novel coronavirus - Eastem Medlterranean (04): receptor chaftct, zoLZL2Lf,lri4667O
Novel coronavlrus - Eastern Mediterranean (03): research, ISARIC (UK) 2OlZ1ZOg.14434gd
Novel coronavirus - Eastern Mediterranean (02): diagnosdcs ZOI2L2O7,f44247j
Novel coronavlrus - Eastern Mediterranean: WHO, Jordan,,conf., RF! 20121130.i43249f
Novel coronavirus - Saudl Arabla (19): Singapore: NOT29!A!?g.:430397
Novel coronavirus - Saudi Arabia (18): WHO, new cases, cluster ZqAZLIZ3,\A21664
Novel coronaviruS .Saudi Arabia (17): 4th case, RFI 2Al2tLzt.t4tAOLg
Novel ioronavirus - Saudl Arabia (16): whole genom. seqJEi-e ZgllJ,Llj'trAOgSS6
Novel coronavirus - Saudi Arabta (15): new case Zglz.1-Lg4Jigl;lg5
Novel coronavirus - Saudi Arabia.(14): KSA MOH 2O72I022.L358297
Novel coronavirus - Saudi Arabia (13): history, collaferal damage 20121021:1356623
Novel coronavlrus - Saudl Arabia (12): Rn 201210.19.1353615
Novel coronavirus - Saudl Arabia (11): clin, lab. & epi. investigations2O12LOO4.t32471e
-
published Date1 2013‐
02‐1521:42:23
SutteCt:PRO/AHノ EDR≧ NoVei Coronavirus‐Eastem Mediterranean(05):UK,3rd case′
Archive Number:20130215.1544940
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lnterna‖onal Sodety fOr infecuous Disebses
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Datel 15 Feb 2013
source:HPA Press Release[edited]
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(to): wHo, revised_.
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def.Z!1la.93Q.!gg9Eg.
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-
Novef coronavirus Saudi Arabia (09): reaf-tldib RT:PCR; a-Adlflon ZCjiZlgZg.t37572S
Noyef cororiavirus -.saudi Arabia (oB): real-tide RT-pcR assay zo.{ogn.tjt6q
Novel coronavirus - Saudi Arabia (07): Eurosurveillancereports 20120929.131p3r2
Novef coronavirus - Saudl Arabla (06) 2Of2O927.L3L1743
Novel @rcnavirus - Saudl Arabla (05): WHO; case def,, nomenclature 20120926.t3O9742
Novel coronavirus - Saudl Arabla (04): RFI. lordan, April 2012 ?qt?!g25.!3geOgl
Novel coronavlrus - Saudi Arabla (03): UK HpA, WHO, eatar 20120923.1joi992-Novel coronavirus - saudl Arabia (02): addltionat cases, RFI ?oL20923.1305931
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Third case oF novei coronavin」
s lnfeCtion identlned in family cluster
[15 Feb 2013]
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lave been diagnOsed in the UK.
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Read our privacy guldё
‖nes.use of Lhls web site and related services is governed by the Terms oF Service.
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e ittmediately putinto l:ace tb prevent any furth
and to ldenuFy and Fo‖
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1階 犠 ∬ 讃 L器 酬 :lil■ 1:lf視 輩 静i認 i騰 :謂 ‖よ‖
T凝 [i服 8]」
請 鳴 棚 馬lt顎 』器 ‖℃贈 Li巽 1lλ龍 [γ
advice with health professlona:s and the
b:icpむ
if and whe,more lnformation becOmes ava‖
able“
ENDS
Notes to editors:
1.taboratoFy cOnnrmed cases to date: 12
,audi Arabla:5(3 deaths)
,ordan:2(2 deaths) _
U K : 4 ( l p a j e n t F r o m Q a t arre‐
c e l v i n g t r e a t m e n t 7 3 , a u e n t s f r2O mr eUCKe′
iVing treatment,l recovered)
C e r m a n y : 1 ( p a u e n t F r o m Q a t a rd ‐
ischarged)
2.Coronaviruses are causes of the common cold but can also include more severe ness,such
l‖
as sARS(Severe Acute
tesPiratory Syndrome)ThiS new coronavirus was nrst ident‖ed in September 2012 in a pauent whO died from a
1朧
望S研 ¨u"′
重織 冨 例 路
ξ胤 擢 繋 ::・
諄 杷 T「 :1::酬
織 肥畿 蹴 諦 た l:朧
摺 :胤 讃
3.For Further inFormauOn,see the HPA's coronavirus webpages
Communicated by:
PToMED-mail
< p r o m e d @p r o m e d m ai l . o r g>
http://www.prOmedma‖ org/direct php?id=20130213.1541531
2013/05/20
2/2ペ ニジ
' P r o M E D - m a i lI
[This case represents the 12lh confirmed.case of resplratory illness associated with infection.with the novel coronavirus
(nCoV) and the 3rd case in a family cluster in the UK (see prior proMED-mail posts
listed below). There have been 2
prior clusteE of respiratory lllness associatedwith the ncov - one.clustef with
Z fatalifles confiimed involving Icu
(lntensive care unit) staff In a hospltal in Jordan in May 2o7Z and the 2nd family cluster in saudi
Arabia in N-ovember
2012. In the latter case, information was not available to determine lf the cluster was due to common exposures
or
person-to-person transmisslon. In thls cluster in the UK, the dates of onset
of the cases dre sequential and only the lst
case had the known risk factor of travel to saudi Arabia where earller cases have been ldenufied. Hence lt ls
fairly
c e r t a i n t h a t t h e r e h a s b e e n t h u s f u r l i m l t e d p e r s o n - t o - p e r s o nt r a n s m i s s i o n .
For the inteGctive map ofFor the interactive HealthMap/PfoMEDmap oF the UK, see http://healthmap.orglr/1lNy.
For
the Interactlve HealthMap/proMEDmap of the Mtddle East, see http://heatthm ip.orglr/tiAJ, - Mod.Mppl
A HealthMap/ProMED-mailmap can be accessed at: http://healthmap.e!S/l!-lNy.j
See Also
Novel coronavlrus Novel coronavirus Novel coronavirus Novel coronavlrus 2012
Eastern Med. (04)l UK, pers to pers trans susp 2013O21L!841_53f
Eastern Med. (03): Saudl comment 2013021i.1540011
Eastern Med. (02): UK ex Saudi Arabla, pakistan 20130212_JS3ggB6
Eastern Medlterranean: bat reseruoir ----:20130122.1_509656
Novef coronavirus Novel coronavirus Novef coronavfrus Novel coronavlrus Novel coronavlrus Noyel coronavirus Novel coronavirus Novel coronavlrus Novel coronavlrus Novel mronavlrus Novel coronavirus Novel.@ronavirus Novel coronavirus N o v e l c o r o n a v l r u sNovel coronavlrus Novel cofonavirus Novel coronavirus Novel coronavirus Novel coronavlrus Novef coronavfrus Ndvel coronavirus Novel corbnavirus Novel cororiavlrus Novel coronavirus Novef coronavirus -
Eastern Mediterranean (06); comments 2OI21Z2SJ4699ZL
Eastern Mediterranean tosi: WffO, ii"""".f-"n
.*rt". ZO:.Z1:Z:.
fSgZ
Eastem Mediterranean (O+j: recejtor chaact. Zg!ZL2LLatzy46679
Eastdrn Medtterranean (03): research, iSARtC (UK) ?ol4?lgjlfiA$g
Eastern Medtterranean (02): dlaghosucs 2OLZ|ZO7.L44Z473
Eastern Mediterranean: WHO, Jqrdan, conf.; RFI 20121130.1432499
Saudl anbii (19): singapore: Nbr zbrzrrig.ta30397_
l
Saudi Arabia (18): WHO. new cases, cluster 20121123.1421664
Saudl Arabia (17): 4th case, nff ZqlaLL2_tLllBOlg
Saudi Aiabia (16): whole genome sequence 20121114.1409556
Saudl Arabla (15): new case 20121104.139129s
Saudl Arabla (14): KSA MOH 20121022.1358297
Saudi Arabia (13): hlstory, collateral damage.10121021,.1356623
S a u d iA n b i a . ( 1 2 ) i R F I 2 0 1 2 1 0 1 9 . 1 3 5 3 6 1 5
Saudl Arabia (11): clfn. lab. &epi, Investigations20121004.132471-?Saudl Arabia (10): WHO, revlsed case def. 20120930.1315960
Saudi Arabla (09): real-time RT-PCR,addltion 20120929.1315725
Saudi Arabia (08): real-time RT-PCR assay ZOL2O9ZS.(3L4ZS4
Saudl Arabia (O7): Eurosurvelllancereports 2O12092g,13l3ijz
Saudl Arabla (06) 2OI2O927,73!t743
Saudl Arabia (05): WHO, case def., nomenclature 20120926.1309747
Saudt Arabia (o4): RFt, Jordan, epiit ZorZ zOfZOg2tffoeoofSaudi Arabla (03): UK HPA, WHO, eatar 20120923.L305982
Saudl Arabla (02): additlonal cases, RFI 29120923.1305931Saudi Arabla: lruman isolate 2Ot209Z0.LjgZZ3A
02001,2008 International Society for Infectious DiseasesAll Rlghts Reserved.
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hltp:// www.promedmail.orgldirect.php?id=20
13 0215.1544940
2013/05/20
別紙様式第 2-1
番号 11
医薬品
医薬部外品 研 究報告 調 査報告書
化粧 品
一般的名称
販売名
(企業名)
￨
1
報
第一報入手 ロ
告日
ー
①② ポ リエチ レングリコ ル処理抗破傷風人免慶 グ ロブ ッン
③乾燥抗破傷風人免疫グロプ リン
ζ
観:潤
L(:就職鵬
チ
募
;`器
87多
プリン筋注用 250単位 (日 本血液製剤機構)
2 0 1 3 年0 4 月 0 5 日
研究報告の
公表状況
輌
榊
識別番号 ・報告回数 ￨
新医薬品等 の区分
該当なし
Ournal of
rnternational」
infectious Diseases 2013:
170):206-208
③テタノ
緒 言
2007年から現在まで、発熱、血小板減少症、及び自血球減少症侯群の何百もの症例が、湖北省を含む中国の 6つの省で報告されている。
レハワ″〕
OrJOり Cり 0ノ ー 子7■ ′
r:oノ ー rン4′′ハ 、
笙=ヽ
よ
これは菫症熙性m小 秋減少肛候獅 い●1り と名何 17うルに初琴摯宋江 ゞヽ。
つて引き起 こされる。Sヽ は一般に散発症例として起こり、集団症例は頻繁に起こらない。
ー
我 々は 2012年の 5・6月 の間に湖北だの丘陵の村で発生 し∬ヽVに 起因 したヒ ト ヒ ト感染の SFTS症例の集団を報告する。発端患者は
典型的な発熱、血小板減少、及び白血球減少を呈 し、そして入院 したが、残念ながら死亡 した。彼の死後、3人 の二次患者は発端患者の血
液及びノ又は血性分泌物に触れた、或いは暴露した後の 7-12日で相誅いで病気になつた。3人 の二次患者は全員臨床確認診断を受けた。
1
2.
厚生労働省処理欄
研 究 報 告 の概 要
症例報告 ―臨床的特徴 と疫学
発端患者は 2012年 5月 6日 に悪寒、咽頭痛、吐き気、嘔吐、及び腹痛を伴 う39.3,の発熱を突然発症 した 63歳の老人であつた。通常の
n小板減少を示 した (自血球 9∝ )数 125X10g/Lと 血小板 87×100/D。 彼は 5月 7日 に地元の病院の血液科に
血液検査は、自血球減少 と」
ー
ー
ー
―
コ
入院 し、リバ ビ リン、セフロキシム、及び ヒ ト顆粒球 コロニ 刺激因子 刺激クロ ンを投与 された。腹部の非遣影高解像度 の ンピュ
ター断層撮影 CCTスキャン)は 異常所見を示さなかつた。顆粒球の 65.鮎と共に有核細胞 と巨核球 の明らかな増殖は、骨髄細胞診で見つか
ー
った。 しか し、臨床的改善が観察されず、下血と全身性筋肉痛が発症 した。広域スペク トル抗生物質、顆粒黙 ヨロニ 刺激因子療法、そし
一
て血小板 とヒ ト免疫 グロプリンの注入を含む 連 の戦略への反応がなかつた。胃腸の出血が持続 し、彼の血小板数 と自血球数は次第に減少
した。発熱 の発症後 の 6日 ヨに、自血球数は 119X109ノLに 、そしてm7饉 は 40X109ん に減少した。息者は深い昏睡ホ態にあり、時析痙
簗 した。彼の皮膚は出血 していた。気管挿管と侵襲人工呼吸が行われた。それでも、蘇生治療は効果がなかつた。彼 の親戚は患者が病院で
死ぬことを望まなかった、そ して定位置に気管内挿管 と静脈注で彼の故郷に彼を戻 した。家に到着後、半時間で発端患者は死亡した。 これ
は病気の発症後、7日 日の 5月 12日であつた。彼は発熱1血 小板減少、及び白血球減少を含む典型的な臨床 SFTS症状であつたが、SFヽ診
代表としてテタノプリンIH静注 250単位 の記
載を示す。
2.重 要な基本的注意
(1)本剤の原材料 となる血液については、H3s
抗原、抗 HCV抗体、抗 IIV-1抗体、抗 HIV2
抗体陰性であることを確認 してい る。更
に、プ‐ ル した試験血漿 につ いて は、
HIV-1、HBV及 び HCVに ついて核酸増幅検
査 (NAT)を実施 し、適合 した血漿 を本剤
の製造に使用 しているが、当該 NATの 検出
限界以下のウイルスが混入 している可能
性が常に存在する。本剤は、以上の検査に
適合 した高力価の破傷風抗毒素 を含有す
る血漿を原料 として、Cohnの 低温エ タノ
ール分画で得た画分か らポ リエチ レング
リコール 4000処理 、DEABセファデ ックス
処理等により抗破傷風人免疫 グ ロプ リン
を浪縮 ・精製 した製剤であ り、ウイル ス不
活イ
ヒ・除去を目的として、製造工程におい
て 60℃、10時 間の液状加熱処理及び ウイ
ルス除去膜によるろ過処理 を施 している
が、投与に際しては、次の点に十分注意す
ること。
Ｘ刃 申 ф
断はされなかつた。
彼の死後、彼 の二人の兄弟 (症例 1と症例 の は、任意 の予防措置を取ることなく、彼のメイクアップを行つた。症例 1は彼の気管チュ
ー プを取 り外 し、症例 2は 彼 の静脈針を抜いた。両名は、このプ ロセネの間気道において発端息者の血液や血性分泌物に触れた。症例 3は、
発端患者 の血まみれの服をきれいにするのを手伝つている間に、彼の血性分泌物に接触 した。3つ の症例は曝露後 卜12日で発症し、相次い
に入院 した。2症例は死亡した (症例 1と症例 2)。
で病気 に罹った。彼 らは 3つ の病院で 3異 なる部Pヨ
同じ村において、そ して発熱、工小板減少、及び自血球減少を含む典型的な臨床症状を持つ全ての症例を伴 うこの流行での症例9ク ラス
ー
ター分析 のために、SFTSの高い疑いがあつた。二次症例の全てからの血液サ ンプルは、湖北省の疾病管理予防センタ に送 られた。3人の
二次患者は、 リアル タイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (RT PCRl及びウイル ス分離によつて検査で確定された SFTSの診断を得た。発端
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
つ
λ
宴
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竃
警
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鶴
院
働
ふ
弊七
食
暮
f賃
あ
爾
写
島
暑
量
藁
墓
r雀
ず雪臭
電蘊
滋
霧 実
黎
と21人の看護師を含む、息者と接触 した人は、病気になつていない。病気の発症から発端患者の葬式まで彼に暴露した別の58人は、彼の
分泌物に直接触れておらず、病気になつていない。ま¨、同じ村の223人の別の住民で新たな症例は発生していない。
抗 破 傷 風 人 免 疫 グ ロプ リン
BIJ織 デC芽
52‐1
番号 1 1
3議
論
我 々 は 、疫 学 デ ー タが ヒ トー ヒ ト感染 の 特徴 を示 す検証 済 み SFrSの 3人 の 患者 と推 定 SFTSの 一 人 の患者 の グル ー プ を公表 した。 ダ ニ
咬 傷 は彼 らの誰 か らも報告 され て い ない。発端症 例 は典型 的 な SFTSの 特徴 を持 っていた が、彼 は誤診 と血清 サ ンプル の不足 のた めに病原
体を分析 されていない。彼 の二人の兄弟 と隣人は相次いで病気にな り、そし、彼の血液や分泌物に接触 したことで、病因診断で SFヽを持
つていると確認された。彼の兄弟は死亡したも3箇 月間の追跡調査の後、 者に曝されていたが、曇者の分泌物に直接触れていなかった人
■
達では SFTS息者は同定されなかった。SFTSVはリアルタイム RT PCRで同定されなかった、そして SFTSVに対する抗体は、同じ部屋に滞在
した13人の暴露した親戚や隣人、及び42人の医療スタンフ (3人のICU医師と21人の看護師を含む)、成ぃは同じ部屋に泊まっていた
患者から採取した血清サンプルで同定されなかつた。また、同じ村の223人の別の住民で新たな症例は発生していなし
、
この新しく認識された疾患の臨床診断及び鑑別診断は非常に重要である。SFTSは、ヒトアナプラズマ症、腎症候性出血熱、及びレプト
スピラ症など他の感染症から臨床的に区別する必要がある。SFЪの症状は非特異的であった。優となる臨床的特徴は、発熱、血小板減少
症、胃腸症状、自血球減少症、及が多臓器不全症候群 (MODS)が含まれる。臨床検査に関する最も一般的な異常は血小板減少症と自血球
に
_ヒ
亀
継翌 。
号
晩ヒ
リ
メ
ト
韓警
減 少 症 で あ った 。 自血球 数 と血 小板 数 は次第 に低 下す るこ とが ある。 MODSは 急 に重症 症例 に発 展す る こ とがあ り、死 亡の原 因 となる。 こ
[館
蘇鍾餓酵鮨需揚
t鰊
鯰
清サンプル及び死体血と血性分泌物が接触感染性であると推測された。
血液や血性排泄物 と直接接触する人は SFrSvに感染することができる。我々のデータに基づき、3人の二次症例全員は保護 されていない皮
膚や粘膜を通 して血液 と接触する可能があつた、これが理由で我々は SFTSVが患者の死体血液や血性分泌物 との接触を介 してヒトからヒ
トヘ感染す ることができると結論付けた:こ れはまたSFTSV感染血液が息者の死後できえ、長期間感染性が続 く可能性を示 している。
より多 くの重視がこの疾患に与えられるべきで、医療従事者の更なる31練が、特に流行地域において、誤診を防ぐために行われるべき
である。
菫足系性皿小妙
足候群ウイルス (severe Fever with thrombocytopenia syndrone virus:SttSVlは
プニヤウイ 本報告は本剤の安全性に
ルス科 (bunyaviridae)フ
レポウイルス属 (phieb●
virus)に分類される2009年に中国で発見されたウイルスである。 影響を与えないと考える
フ レポ ゥィノ
ンスのビ リオンは直径 92∼105nmの球形で、脂質エンペ ロープを有する mハ ウィルスである。万一、原料 ので、
特段の措置はとらな
血漿に SFTSVが混入 した としても、HI●1(Huluan immunodeFicioncy virus-1)を
モデル ウイルス としたウイルスクリ い。
アランス試験結果力ゞら、本剤の製造工程において不活化 ・除去されると考えている。
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抗 破 傷風 人免 疫 グ ● プ リン
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」BP0 2013-008
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OiJ.asci l7 (2013) c206-c208
of lofrliout
Bunyavirut
Tftnrmission
1. lnkoduction
From 2007 to datc, huddreds of cascs ofa fever, thrombocytopenia. and lcukopenia syndrome havc been repoiled in six
provitrces of China. including Hubei,r This is an eilerging
infectious disease that has been naored swcre fevet with
thrombocytopeda syndrome (SFrS) and is caused by a new type
of bunyavirus. callcd SFTS bunyavirus (SFTSV1.1.zSFTS usually
occurs aJ sporadiccses, aDd cluJtered cases occur less frequendy.
We report a cluster of SFIS Gses of human-to-human
transmission caused by the SFTW that occurred in a hilly village
of Hubei Provitrce between May and June in 2012. The indcx
patient presented the typical fever, thrombocytopenia, and
leukopenia and was hospitalized, but unfortuoately he died. After
his death, three secondary patlentr successively became ill at 7-12
days after contact or exposure to the index patieofs blood and/or
bloody secretions. All thrEe secondary patients had laboratoryconfirmed diagnoses.
Case reports-clinical
features and epidemiolog/
The iodex patieot was a 63-year-old man who had a sudden
onset of fever on May 6, 2012, with a lenlperature of 39.3'C,
accompanied by chills, pharyngeal pain, nausea, vomiting, aod
abdominal pain. Routine blood tests show€d leukopgnia and
-lZflwnding.u,t,o"
.
(lC Hu).
E moiloddt.ts:[email protected]
thrombocytopenia (white blood cell (WBC) couna l.Z5 x loe/l and
platelets 87 x loe/l), He was admitted to thc Department of
Hemalology of the local hospital on May ?, and we administcred
ribavirin, cefuroxime, and lruman granulocyte colony-stimulating
factol-stimulated clone. A non{ontrast high-rcsoludon conrputed
tomography scan of the abdomen showed no abqolmal findings.
Obvlous proliferatioo of nucleated cclls atrd mcgakaryocytes with
65.0f of gratrulocyt$ was foud
on bone marow cytology.
However. no clinical lDprovement was obseryed and melena and
generalized $yalgia developed. There was no rcsponse to a series
of strategies, including broad-spectrum antibiotics, ganulocyte
colony-stimulating factor therapy. and blood platelet and human
immunoglobulln infusion. The gastrointestinal bleeding persisted
and his platelet count and WBC count declined progressively. On
day 6 after the onset of fever, the WBC count had decrased t6
1,1I x loe/l and platelets to 40 x 1Oe,/1.
nre patient was itr a deep
coma and occasionally had convulsions. His skln.was blecding
Tracheal intubation and invasivc mechenical ventilation was
performcd. Even so, rdusciation therapies werc noaeffective. His
relatives did not want the patient to die in hospital and returned
him to his hometown wlth rhe endotracheal intubation and
intraveoous infuslons in place. Half an hour afrer arriving home,
the indq patientdied,This was on May:12.at dayT afrer ihc onset
of thc disease. Although he had Eyplcl clinical SFrS symproms
including fever, thrombocytopenia, and leukopenia. the SFTS
diagnosis.was not made.
After his death, his two brothe$ (cas€ 1 and case 2) did his
make-up without taking any protective precaulions, Case I
removed his tracheal tube {d case 2 withdrew his inravenous
1201‐
hed by E"eVier tld"ghts
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33600-see Front matter 0 201 2 intern=lonal sOdcty
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Severeleverwith thrombocytopenla5yndrome (5FTS)is an emerglng Infe.tiousdis.ise In slxcpidemic
provinces of china and was identified to be causrd by a novel butryavirusln 2009.It ls progressiv€in
nature and polencially fatal.SFrSlsually occurs as iporadic cas$ ehd it coirslder€da tick-tansnrltted
disease.Here we prsent t group of threc pallenrs with proven SFJSind one wlth probablesFTs.(or
whotn lhe epidqNiological data show pcrson-lo-pe6on trantmillion charrcrarlsriG.Thaindexpitient
and two recondary palients dled- None .epoficd a tick blte,
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daysafterexposure.Theywere
in threehospitals,Two of the cases
thrce differentdcpartments
died (case1 andcase2)in tbisoutbreakinthesamevillage,
Dueto theclusleringofcases
fever,
clini6l sympbmsincluding
andwith all caseshaviogtypical
thrombocytopenia,
dnd leukopeniaClable.l), there ws a high
sFTs.
Blood
all
of
the
se@Ddary
cases
of
samplcs
trcm
suspicion
Controland
were sent to the HubeiProvinc Centerfor Disease
padentshadlaborato0ts@nfrmed
Thethreesccoodary
Preventioo.
chain
diagnoses
byreal-timereverse
tra$cdptasepolymerase
SFTS
and virusisolatioDThc index patientwas not
reaction(RT-PCR)
andthelackofa
analyzedfoathepathogenbecauscofmisdiagnosis
serumlample.TheclinicalfeaturesoFthcIndexpadentandthree
paticntsarelisrcdIn Table1.
secondary
After 3 monthsof follow-up,no personswho took pptective
precautionsand who had bEenin contact with the patients,
includingthe threeintensivecareunit (lct ) doctoE(worklngin
three different hospltals) performing iotubations eDd 2 l Durses,
hadbecomeill.Fifty-eightodreiindividualswho hadbeenexposed
to the indcx patient from the onset of the illness until his funeral
ceretrrony,butwho had notdirectly touched his secretions, had not
become ill.Also. no new caseoccurred in the 223 other inhabi(anG
of the same vlllage.
3. Di5cussion
We have presenteda group ofthree pacientswith proven sFTs
and one with probable SFIS, for whom epldemiological data
show per5on-to-pcrsontransmission characteristics.No tick bite
wai reported by any of them. Although rhe index case had typical
SFTS features, he was not analyzed for the pathogen because of
misdiagnosisand the leck ofa serum sanrple.Two of his brolhers
and a neighbor succcasively became ill and were confirmed as
having SFTS by etiological diagnosis, having come into contact
wlttt his blood or secrctions. His brothers died. Aiter 3 months ol
follow-up, no patients with SFTS were identified in those who
had besn exposed to the patients but who had not directly
touched their secretions. No SFIW was ideotified on real-dme
ヽ ９Ｓ 一
〓一
ヽす●３０
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ュヽＬ¨
ヽ
ピ一
ミ ミ ＾ユｏ
ξ ●〓 ３● ヽ ヽ０一
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別紙様式第 2-1
医薬品
報告 日
識別番 号 ・報告回数
一 般
的 名 称 別 紙の とお り。
販 売 名 ( 企 業 名 ) 別紙 の とお り。
研 究報告 の
公表状 況
研究報告 調査報告書
第 一 報入手 日
新医薬品等の区分
2 0 1 3 年5 月 2 7 日
該当なし。
WH0 016bal Alert and Response
2013;May 17
総合機構処理欄
公表国
イギリス
人感染が認められた。
問題点 :新規コロナウイルスにおいて限定的ながら初めて人一
使用上の注意記載状況
その他参考事項等
研究報告の概要
新規コロナウイルスの人感染について、これまでに40例が確定されており、中東以外に欧州のフランス、ドイツ、イギリ 記載 な し。
スでも症例が報告されている。欧ノ
,の症例は直接または間接に中東との関連が示されているものの、フランスとイギリス例
は中東への渡航歴は無く、中東へ渡航した者との接触が見られた例である。2013年5月 10日時点の確定例の多くが入院を
要する重大な急性の呼吸器疾患を有しており、40例中20例が死亡例である。これまでに報告された一部集団における感染
人感染が生じているが、感染形態は不明である。
は家族内または医療現場で発生しており、少なくともこれらの集団では人一
これまでに一部集団を超えて地域社会へ伝播したことを示す兆候は見られていない。
報告企業の意見
今後の対応
今後 とも関連情報の収集に努め、
本剤 の安全性の確保を
図ってい きたい。
別 紙 の とお り。
MedDRA/」
一
般
的
名
①人血清アルブミン、②人血清アルブ ミン、③人血清アルブ ミン*、④人免役グロプリン、⑤人免役グ●プリン、⑥乾燥ペプシン処理人免
疫 グロプ リン、⑦乾燥スルホ化人免疫グロプリン、③乾燥スルホ化人免疫グロプリン、⑨乾燥スルホ化人免疫グロプ リン、⑩乾燥スルホ化
人免疫グロプ リン、①乾燥スルホ化人免疫グロプ リンふ
、⑫乾燥濃縮人活性化プロテインC、 ⑬乾操濃縮人血液凝固第Ⅷ因子、①乾燥濃縮
称 人血液凝固第Ⅷ因子、⑮乾燥濃縮人血液凝固第Ⅷ因子(⑮ 乾燥濃縮人血液凝固第Ⅸ 子、①乾 濃縮人血液凝固第Ⅸ因子、①乾燥濃縮人血
操
甲
液凝固第耳因子、⑩乾燥抗破傷風人免疫グロプ リン、④抗 HBs人 免疫グロプリン、oト ロンピン、②フィプリノグン加第XⅢ 因子*、①フ
ィプリノグン加第XⅢ 因子、②乾燥濃縮人アンチ トロンピンⅢ、④ヒス ミン加人免章 グロプリン製斉J、0人 血清アルプ ミン*、0人 血清
タ
アルプミン■、②乾燥ペプシン処理人免役グロプ リン*、0乾 燥濃縮人アンチ トロンピンⅢ
"、
"、
"*、
①献血アルプミン20“化血研 ②献血アルプミン25“化血研 ③人血情アルプミン “
化血研
④ガンマーグロプリン筋注 450mg/3mL
グ
「
ロプリン筋注 1500mg/10mL「
化血研」
、
⑤ガンマ
化血研」
、
⑥献血グロプリン注射用 2500ng「
化血研J、
⑦献血ベニロンー I静注用500ng、
③献血ベニロンー I静注用 1000ng、
⑨献血ベニロンー I静注月 2500mg、
⑩献血ベニロンー I静注用5000口
g、①ベニロン*、⑫注射用アナク
販 売 名 (企 業 名 ) トC2,500単 位、⑬コンファクトF注 射用 250、⑭コンファクトF注射用 500、⑮コシファクトF注 府用 1000、⑮ノパクトM静 注用 400単
位、①ノパクトM静 注用800単位、⑬ノパクトM静 注丹 1600単位、⑩テタノセーラ筋注用250単位、④ヘパ トセーラ筋注200単位/mL、②
“
"、
ヒ血研 ②ボルヒール*、○ボルヒール組織接着用、②アンスロビンP500注 射用、OIス タグロピン皮下注用、②アルブミ
トロンビン イ
ン20%化 血砕 、②アルブ ミン5%化 血砕 、②静注グロプリン*、0ア ンスロビンP15∞ 注射用
コロナウイルスは80∼160nnの球形または楕円形で、核酸は一本鎖田A、エンベロープを有し、感染しても軽度の風邪症状程度と考えられ
ていたが、2003年に発生した重症急性呼吸器症候群 6ARS:severe acute respiratory syndrome)の
原因ウイルスがコロナウイルス科のウ
.
イルスであつたことが判明している。
1
・
今回の報告は、急性の呼吸器症候群の原因ウイルスとして同定された新規なコロデウイルスにおいて、限定的ながら初めて人,人感染が認め
られた、との報告である。
‐
上■製剤の製造工程には、冷アルコール分画工程、ウイルス除去膜ろ過工程、加熱工程等の原理の異なるウイルスクリアランスエ程が
報告企 業 の 意見
導入されており、各工程のゥィルスクリアランス効果は 「
血漿分画製剤のウイルスに対する安全性確保に関するガイ ドライン (医薬発第
1047号、平成 11年 8月 3o日)Jに 基づ く、モデルウイルスを用いたウイルスプロセスパ リデーションにより確認されている。今回報告
した新種のコロナウイルスのモデル ウイルスには、エンペロープの有無、核酸の種類等から、ウシウイルス性下痢ウイルス (3VDV)が該
当すると考えられるが、上記工程の3VDVク リアラン^効 果については上記パ リデ,シ ョンにより確認されている。また、これまでに上
記製剤によぅ新規なコロナウイルスヘの感染報告例は無い。
ョロナウイルス感染に対する安全性を確保していると考える。
以上の点から、上記製Allは
現在製造を行つていない
1 7 3ー
ペジ
WHo I Novclcoronavirus
summaryud liteaturcupdate-s of l7 May 2Ol3
2/3ページ
WHO I Novclcoronavirus
summayandlitemturcupdatc- d of | 7 May 2Ot3
INF2013-003
but no funher cases have been identified.Of note. the patient,sinitiat
nasopharyngealswab was negative, but a bronchoalveolarlavage was
found to be positive for nCoV.
G:obal Alert and RespOnse(CAR)
Novel ooronavirus Sunlmary and!iterature
update‐ ―as of17 May 2013
Since April 2012, there have been 40 laboratory-confirmedcases of human
infectionwith novel coronavirus(nCoV). Several countriesin the Middle
East have been atfecled,including Jordan, Saudi Arabia,the United Arab
Emhates (UAE), and Qatar. Cases have also been reportedby three
counFiesin Europe: France,Germany, and the United Kingdom.All of the
EuroFiean€ses have had a direct or indirectconnectionto the Middle
East. However, in Francsand the United Kingdom,there has been limited
local transmissionamong close contacls who had not been to the Middle
East but had been in contactwith a traveler recenflvreturnedtrom the
MiddleEasL
The most recent case reported had onset on 10 May 2013f Most patients
are male (79old;31 of 39 cases with sex reported),and range in.age from
24 to 94 years (median 56 yedrs). All of the laboratoryconfirmedcases had
respiratorydisease as part of the illness, and most had severe abute .
respiratorydisease regukinghospitalizationj Reporiedclinicalfeatures
include aoute respiratorydistress syndrome (ARDS), renal fallure requlring
hemodialysis,consumptivecoagulopathy, and pericarditis.Many patients
have also had gastrointestinalsymptoms includlngdiarrheaduring the
course of their lllness. One patient, who was immunocompromlsed,
presentedwith fever, diarrheaand abdominal palni but had no respiratory
symptomsinitiallyi pneumoniawas identifiedIncidentallyon a radiograph.
20 of the 40 patients have died.
Since 6 April 2013, 21 cases of infection have been contirmedand reported
in lhe region of Al-Ahsa in the Eastern province of Saudi Arabia (16 mates
and 5 females, medlan.age56 years). Nine of these have died, and six
remain criticallyill. Most patients were reported to have at least one
comorbidity.The majorityof the initial €ses werb associatedwith a single
health ere facility in Al-Ahsa.Additional cases have subsequenflybeen
identinedwho were not patients at the facility.Three familymembers of
cases linked to the facilityand two health care workers not associatedwith
the At-Ahsa tacility but who had contacl with laboratoryconfirmedcases
have bemme infected.Two additional cases have been identifiedin the
communitythat did not have any links with other cases from the Al-Ahsa
healthcarefacility.Althoughinvestigations are still ongoinginto the source
ollhis outbreak,early infomation indicated that only a small minorityof
these cases had contactwith animals in the time leadingup to their illness.
Since 8 May 2013, twocases have been reporled by France.The first case
became ill after a g day vacation to Dubai, UAE. The second case, reported
on 12 May, is a patientwho shared a room at a health care facilitywith the
first €se. lnvixtigallons to look for additional cases among fellow travelers
of the first case and close contacts of both cases are cunenuy undeMav.
All clusters reported to date have occured among familycontacts or in a
health care setting. Human-to-humantransmissionoccurredln et least
some of these clusters,however, the exdct mode ot transmissionis
unknown.So far, no evidenceof sustainedtransmissionbeyond the
clustersinto the communityhas been observed.
share
Recent peer.reviewed papers published since the last update
CoronavirusInfections
Moreoncorcnavirus
infections
The Colonavirus Study Group of the InlernationalCommitteeon Taxonbriry
of Viruses has publisheda proposed new designationfor the novel
coronavirus,the Middle East RespiratorySyndromeCoronavirus(MERSCoV). Reference:De Groot RJ, et al. Middle East RespiratorySyndrome
Coronavlrus(MERS-CoV):Announcement of the CoronavirusStudy Group.
J yirot pubfished ahead of prlnt t5 May 2013_dot:10.11291Jv1.o1244_13.
Summary assessment
The nCoV is thought to ba ot animal origin and to be sporadicafiy
transmittedto humans through an as yet unlmownrcute. However, it is
clearlhat the virus can also be transmittedbetweenhumans,So far,
human-to-humantransmisslonhas only been observedin health care
facilitiesand close family contacis and sustalnedtransmlssionin the
communityhas iot been observed.The contimjed appearanceof cases
that are not part of larger cluslers, and who do not havea history of animal
contact,increases@ncerns about posslble communitytransmission.This
possibilityis being InvestiEatedby authoritiesin SaudlArabia.
The infectionoftwo health care workers who had contacfwith infected
patientsand other examplesof nosocomialtlansmissionrelemphasizethe
need for meticulousadherenceto appropriateinfectioncontrol measures
when nCoV is suspected,beglnningwith initial patientkiage. Current
infectioncontol recommendationscan be found at
http://wu/ur.who.
inVcsr/disease/coronavirus_infections/en/.
The large number of cases with reported co-morbiditiessuggests that
increasedsusceptibllitytrom underlying medicl conditionsmay play a role
in ransmission. In dddition,it has now been demonstratedlhai nCoV
Infectionrnay present atypicslly,and initiatlywithout respiratorysymptoms,
in immunocomoromisedindividuals
Limitedevidencg suggeststhat the use of nasopharyngealswabs for
diagnosismay not be as sensitiveas the use oflower respiratory
specimens.Lower resplratoryspecimens should be used for diagnosis in
additibnto nasopharyngealswabs when they are available.lf an
nasopharyngealswab tests negative, consider retestingusing.lower
respiratoryspecimenssuch as sputum, endotrachealaspirate,or
bronchoalveolarlavage..Cliniciansshould take care to followstrict infection
preventionand.controlguldelineswhen collectingrespiratoryspecimens of
any kind,
The recentincreasein casesmay in part be relatedto increased
awarenessalllong lhe medical community, howeverthe demonstrated
abilityof thisvirusto transmitbetweenhumansand to cbuselaroe
hltn.//wwhn
inf/..(t/diceesa-/annnevinrc
int.ri^n<t,hd,re
fntfnf
tZr".r;nt""
lmr
2013/06/04
WHOf Novclcoronavirus
summaryandlilcraturcupdata- 6 of l'l May 2Ol3
3/3ベージ
outbreaks,has increasedcon€ms about the possibilityof sustained
transmission.
Counkiesin the MiddleEast in particularshouldmaintaina
high level of vigilance and low threshold for testing of suspect cases.
"
Curent suryeillancerecommendations
can be found at:
http://M.who. invcsr/disease/coronavirus_inf
ections/er/.
WHO expects that more cases will be identilied. Controlof rie disease wlll
require urgent multisectoralinvestigationsaimed at identityingthe source of
the virus and the exposuresthat result in infection.lt is critical for member
states to report these cases and related.informationurgentlyto WHO, as
required by the InternatiohalHealth Regulations,to inform effeetive
internationalaledness, preparednessand response.
http://w.who.int/csr/diseasc/coronavirus_infectionyupdate
2013051?/en/indc:.htrnt
2013/06/04
別 紙 様 式 第 2-1
医薬品 研 究報告 調 査報告書
一般 的 名称
1 . プラズマプロテインフラクシヨン ( 6 3 4 3 4 2 2 0 4
) ( B a メ: e r )
公表国
研究報告の公表状況
fi(} Unternetl.Geneva.
UERS-Co'
サウジアラビア
i u m a r ya n dl i l e r a l u r eu p d a l e .
r so t 0 9 J u l y 2 0 lA
3 .l , a i l a b l fer o r
It ts://Yrfi. rho,i nt/csr/disease
'coronavi
rus-infecI i ons/upda
te
30709/enli
201
htel
ndex.
販 売 名 (企業 名)
''
IB$*z\tr!ft/:,{,8 (6343422)
i a n c h e n eSz, e t a l . T r a n r t s i s s i o i
c e n a r i o sf o r U i d d l e E a s t R e s p
'alory SyndroneCoronavirus 0il1
lS-CoY)and hoY to lell the|nal
r r t . . t u r o s u r v e i l l a n c2e0 1 3 :l 8
14): l-7
機構 処 理 簡
折医薬品等の区分
=―報入手 日
晟告 日
亥当な し
第 1報
識別 番号 ・報 告 回数
研究報告 の概要
oV)感染によるヒト肺炎例が初めてWHOへ報告されて以来.20:3年7月9日時点で、「
2012年9月に初の中東呼吸器症候群コロナウイルス (MERSく
使 用 上 の注 意 記 載状 況
そ の他 参 考 事 項 等
ウイルス感染の検査確定症例は80例を数えた。同時点で死亡数45例 (56%)と、致死率は高い。2012年4月以降の発症について確定例が報告され
ー
たのは、サウジアラビア、 ヨルダン、カタ ル、アラブ首長国連邦、イギリス、フランス、ドイツ、イタリアおよびチュニジアである。
ー
コロナウイルスはエンベロ プを有するウイルスであり、‐本鎖RNAをグノムとする。哺乳類及び鳥類にさまざまな疾患を起 こし、コロナウイ プラズマプロテイー
ンフラクション :該当ロ
ルス科には、ウシやブタの下痢やマウスの肝炎、ニワトリの伝染性気管支炎の原因ウイルス等が含まれる。肥RSC̈oVは、2003年に流行 したSARS ットなし
コロナウイルス と同じベータコロナウイルス属に分類される。
MERS―
CoV感染の起源はサウジアラビアであるとされてお り、感染源や感染経路に関しては未知である。動物の感染例に関する報告は少なく、縮 腋 用上の注意記載状況〕
主生物は特定されていない。しかしながら、アラビア半島で発生した何症例かは、感染動物への曝露による感染であると推察された。欧州およ プラズマプロテインフラクション :重要な
び北アフリカにおける患者は、直接あるいば間接的な中東か らの輸入例であるとされていたが、イギリス、フランスおよびチュニジアにおいて 基本的注意 [思者への説明](本 剤の使用に
レダンにおいても、家族内あるいは医療機関内におけるヒトーヒト あたつては,疾 病の治療における本剤の必
は、患者 との濃厚接触者に検査確定例が発生した。サウジアラビアおよびヨフ
感染が疑われる患者クラスタニがあつた。
要性とともに、本剤の製造に際 し感染症の
これまでに報告されたヒト感染例は、限定的なヒトーヒト感染のみを示唆しており、持続するヒトーヒト感染の証拠はない。しかし、サウジアラ ほ播を防止するための安全対策が講 じられ
4が報告された。したがって、他にも報告されていない感裸 ているが、ヒ ト血漿を原料 としていること
ビアの医療従事者および検査確定症例と接触した小児に、無症候性の肥ヽくoVttn」
例が存在する余地があり、既に持続するヒトーヒト感染が起こっている可能性も示唆される。SARSの再来と危惧する声もあり、継続したモニタ に由来する感染症伝播の リスクを完全に排
リングと徹底した疫学的分析が求められる。
除することができな いことを、患者に対 し
て説明し、理解を得 るよう努めること。
)
今 後 の対応
報告企業の意見
ヘモ フィルM:二 般的注意 (非AttB型肝炎
藤染源や感染経路は不明であり、これまでに継続するヒトーヒト感染、特 争後 とも注意深く同感梁症の藩生数や頻度の変化、発生他域の拡大等の動 等のウイルス感染症の危険性を完全に否定
こ血液を介 した ヒト間感染を裏付けるの証拠は得られていな い。
出来ないのて、観察を十分に行 い、肝障害
旬について情報収集に努める。
があらわれた場合には適切な処置を行うこ
ス上によ り、現段階で特段の安全確保措置は不要であると判断した。
と。
)
村弾 申 ¨ ∞ ・０
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reportihg, open internationat .cotlaboration, guided
b y t h e I n t e r n a t i o n a lH e a l t h R e g u l a t i o n s w
, itl impact
h o w t h i s p o t e n t i a te p i d e m i c . u n f o l dasn d p r o s p e c t sf o r
control,
Acknowledgements
The research leading to these results recefveil funding
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under6rant Agreement
l C S ,t h e E u r o p e a U
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MIDASinltiative,the MedicatResearch
Council,and the Sitt
& M e t i n d sG a t e sF o u n d a t l o nT.h e f u n d e r sh a d n o f o l e i n
study ddsign,data collectionand analysis,deaisionto pub.
lish, o. preparatlonof the manuscript.
Conflict of interest
5C receivedconsultingfees from SanoFlPasteurMSD for a
Drojecton the modellingof varicellazostervirus transmis.
s i o n ,T h €a u t h o r sd e c l a r en o o t h e rc o m p e t l nign t e r e s t s .
Authors' contributions
SC,MVK,SR,SAO,Ctt NMF ptanned the analysisI MvK
compiled the data,SC devetoped the methods and ran the
anatysisi sC wrote the nrst draFtI SC,MVK,SR,SAD,CR NMF
edited the paper
www.eurosufveillance.org
vrww.eurosurveillance.org
NewiCentre,/NatioralPressReleaseshot3Pre5!Relea5es
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e(tions/Novel
CoronaCaseControlStudyPotentialRl5kfactors_17Mayr3,pdf
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Consortium(tSARtC).
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Availablef rom: http://iiari(.tghn.org/a.ricler/
,.
ージ
1/4ベ
- asof 09 July2013
WHOI MERS-CoV
summary
andlirerature
update
WHO I MERS-CoV summary and literature update- as of 09 July 2013
B a x t e r 2 o 1 30・
1b
with an intetnational
collaboration
networkol publichealthand research
laboratories.
盆 辮 帯訥 ￨
Recentguldellnes
On 5 JulyiWHOpublisheda guidelinetor Investigarion
of MEBS-CoV
cases.lt providesrecommendations
for earlycaseinvestigation
Including
lurthercaseiinding,surveillance
enhancements,
andstudiesthatneedto
be donearoundnevlcases.
G I o b a l A :rё
t and Response(GAR)
MERS-CoVsummary and literatureupdate as of 09 July 2013
Since April 2012, 80 laboratory-contirmed cases o, human infection with
Middle East respiraiory syndrome coronavlrus (MERS-CoV) have been
reported to WHO, Forty-five.of the confirmed cases have died (56%). Fortynine of 75 cases (65%) for which the sex is known were male and the
median age ot lhe cases with known age.is 51 years (range, 14 months to
94 yeais). Attected counrles ln the Middle East include Jordan, eatar,
SaudiArabia and the.UnitedArab Emirates (UAE);in Europe iountries
.
attected include Fraice, Germany, tha United Kingdom (UK) and ttaly; and
in North Africa,.Tunisia. No new countries have reported MERS-CoV cases
since the tast update. Ali the European and Ndrlh Alrican cases have ltad a
direct or indkect connection to lhe Middle East. However, in France, ltaly, .
Share
P‖nt
Coronavirus infections
More on coonavlrus lnfections
Tunisia and UK, there has been lirfrlledlobaltransmissionamong close
contacts that had not bebn to the Middle East.
Since the lasl update, 16 new laboratory-conflrmed cases of MERS-CoV
were repoded by Saudi &abia. Eight ol the new cases were reported to be
.asymptomatic. Of the eight aoymptomatic oases four were female health.
care workers, two from ths Ta'if governorate and two from the Eastern
Province of Saudl Arabia. The other four asymptomatic cases were children
aged 7 to 15 years lrom Riyadh and the Eastern Province of Saudi Arabia
who.had contact with confkmed cases, For further details regdrding the
cases see DiseaseOutbreak News. .
WHO MERS-CoV.related activities bnd upcoming guidjnce
WHO is.cuffently preparing travel and health advice lor travellers to
forthcomingmass gatherings.
Recommendationsfor inlectionpreventionand control for MERS-CoV
patients in hospital are under review. Advice on inlection orevention for
patientsbeing cared for at home is under development.
WHO is convening an Emergency Committee meeting, as described in the
lnternational Health Regulations (2005), to review the current MERS-CoV
outbreak, discuss whether the outbreak constitutes a Public Health
Emergency of.lnternational Concern (PHEIC), and advlse ttre Director
General on temporary recommendailons lot any necessary public health
actions.
WHO is also coordinating the collection of a panel of clinical serum
specimens, which will include both MEBS-CoV positlve and negative
specimens, to standardize serological assays. This activity is being done in
I
http://www.who.inVcsr/disease/coronavirus_infections/update_20
1307O9/enlindex.html
On 3 July,WHO publishedrevisedcasedefinitions
for MEBS-CoV
contkmedand probablecasesbasedon newepldemiological
andclinical
intottnation,
The documentalsocontainsrecommendations
on turther
lor cassswith inconclusive
evaluation
testsand asymplomatic
infections.
On 27 June,WHOpublishedinterlmsuryeillance
recommendations
tot
hurnanintectionwith MERS-CoV.
Thetwo majorchangesincludea
srongerrecommendation
for the use of lowerrespkatorytractspecimens
in additionto nasopharyngeal
swabstor diagnostictestinganda longer
'observstion
periodfor conlactsof cases.
Recentpapers in the scientlfic titerature
SeveralMERS-CoVsclentificInvestigatlons
havebeenpublished
in
iournalsi
- The Saudituabian.Ministryo, Healthproyidedan In-depthanalisisof 25 .
(23confirmedand2 probable)MERS-CoV
casesassoclated
withan
outbreakin AFHasaregionoi SaudiArabia.The ourbreaklnvolvedpatients,
theirlamilymembersand healthcareworkersfromfourditfer€nthospltals,
a.haemodialysis
unit,an intensivscare unitandotherinpattenr
.lncluding
units.Human{o.human-transmission
wasconslderedlhe likelysourceof
Infectionfor mostot the cases.The estimatedmedlanincubation
period
was5.2 days(95%confidenceinteryal1.9 to 14.7 days).
AssiriA et al. Hospitaloutbreakot MiddleEastRespkatory
Reference:
Syndromecoronavirus.NewEnglandJoumalof Medecine.Published
online19June2013.DOI:10.1056/NEJMoa1306742
http://www.neim.org/doypdt/1
0.1056/NEJMoal
306742
. Germaninvestigators
itublisheda vkal loadprofileot a patientinfect€d
withMERS-CoVtreatedin cermanyin March2013.Theyioundveryhigh
viralloadsin lowerrespiratory
tractsamplesfromthe patientcompared
withupperrespiratory
samples,and lowconcentrations
of thevirusjn stool,
urineandblood.
I
Beference:DrostenC et al. Clinicatfeaturesand vkologicalanalysisof ei
caseol MiddleEastrespiratory
syndromecoronavirusinfection.
Lancet
Online17 June2013.http://dx;doi.org/1O.
Published
lO16/Si479-3099(13)
?0154-3
- A recentpaperdescribesthreepossibletransmission
scenarios
for MERS
.CoV,detailingthe implications
for riskassessr,nent
and controlfor each.
Thescenariosincludssubcritical
outbreakswherethe reproduction
number
(F0)is lesslhan 1, supercritical
outbreakswhereFlols greaterthan1 but
the epidemichas not becomeself-sustaining
in humanpopulations,
anda
epidemicwhereR0 is gfeaterthan one.Theauthorsst(ess
self.suslaining
the importanceot adequatedatacollectionin orderto permitrigorous
http.//www.who.in/csr/disease/coronavirus_infections/update_20L30709iery'index.html
2/4ペ ー ジ
WHO I MERS-CoVsummary
andliterature
update- asof 09 July2013
assessmentof the severityand transmissioncharacteristicsof MERS-CoV.
Reference:CauchemezS et al, Transmissionscenariosfof Middle East
RespiratorySyndrome Coronavirus(MERS,CoV)and how to tell thern
apatt. Euto Surueillance. Published online 13 June 2013.
http://www.eurosurueillance.orgly'iewArticle,aspx?Articleld=20503
3/4ペ ージ
WHO I MERS-CoV summary and literature update- as of 09.July 2013
preparedness
clinlcalcourseto Informthe mosteff8ctiveinternational
and
WHOstfongly.recommends
response.
detailedcaseinvestigatlons
for
everycase,case-control-studies
for indexcasesandintensivefollowup of
testingto improveknowledge
of criticalleaturesot
contactswithserological
the MERS-CoV
intectlon.
Summdry assessment
With recent reportsol asymptomaticand mild casds, the proportionof
confirmedcases that have died of MERS-CoVinfectionsis lower than
previouslyreported,;s is the average age, and the proportionof patients
who are female has increased. lt is noteworthy that these cases have been
detectedas part of 6ntact investigationsaround severe cases. These
severe cases were discovered as a result of surveillance activities that
locus on finding severelyatfectedpatients.Index cases, the first cases
occurringin a cluster,presumablyare more.likelyto have had a non-human
exposure as theh source of inteclion and continue to be predomlnantly
older males, perhaps providinga clue to the exposurethat resulted in thek
infection. Whether the relalive mitdness ol illness in contact cases is an
artlfact ot surueillance and case-Jindlngactivities or represents a ditference
in virulencebetween sDotadicintectionsacquiredfiom non-human
exposuresand those acquiredfrom human.to-humantransmlssionis
unknown.
Therecentmildandasymptomatic
casesraiseconcerns
aboutthe
posslbllity
ot largenumbers
of mildercasesgoingundetected.
Whileit ls
clearthathuman-tb-human
transmission
doesoccur,it ls not claarwhether
lransmissionis sustainedin the community.
Thecurrentlyobservedpattern
of.disease
occurrence
couldbe consistent
eitherwithongoingtransmission
in an anirialreservoir
withsporadic
spllloverlnio
humansresultingin non- .
suslained
clusters,
or unre6o9nized
sustahedtransmission
amonghumans
withoccasional
severecases.Detailed
casecontactinvestigations,
increased
surveillance
in othercountrles
of theregion,andlormalsludies .
ol nonihuman
exposures
of indexcasesareurgently
neededto answer
thesequestions.A newguidelinefor lhesecaseInvestigations
has recently
beenpubllshed(seeabove).
Thepublichealthimportance
More
of asymptomatic
casesis uncertain.
patternsin personswithout
information
is neededaboutthevirusexcretion
to understand
symptoms
therisktheyrhayposeto nonlnfectedpersonb.
Experience
Syndrome(SARS)outbreak
from theSevereAcule Resp,ratory
in 2003suggestslhatverylittleit any transmission
occurredfrom
indlviduals.
asymptomatic
Inaddition,
in lhe absenceof sympiomatic
iltness,
the burdenof proolmustbe higherbecauseoi the possibillty
of
fromlalsepositivetests'thatresultfrom laboratory
misclassification
In mostviralintections,an immunological
response,suchas
contamination.
wouldbe expectedeven with mildor
development
of specificantibodies,
asymptomatic
infection:as such,serological
tesiingmay be usefulas
contirmalion
Additional
stepsto recontirm
additional
of thediagnosis.
asymptomatic
cases,or anycasein whichthe diagnosisis suspdct,6ould
alsoincludere-extraction
of RNAfromtheoriginalclinicalspecirneniand
laboratory.
testingfor ditferefltvirustargetgenes,ideallyin an Independent
http://www.who.inVcsr/disease/coronavirus-intections/LaboraloryTestingNovelCoronavirus-21
Dec'l2.pdt
to request
WHOcontinues
thatMemberStatesreportallconfkmedand
probablecasesalongvr'ithinlormation
aboutthekexposures,testing,and
http://www.who.int/csr/disease/coronavirus-infections/update-20130709/enlindex.html
http://www.who.int/cs/disease/coronavirus-infections/updato-20i.30?09/eniindex.html
4t4^-i
医薬 品
医薬部外品 研
化粧 品
識別番号 ・報告回数 ￨
一般的名称
販売名
( 企業名 )
￨
′
1
報
告日
人ハ プ トグロビン
究報告 調 査報告書
第一報入手 日
新医薬品等の区分
2 0 1 3 年0 5 月 3 0 日
該 当な し
研究報告の
公表状況
ベネシス」
ハ プ トグロビン静注 2000単位 「
(日本血液製剤機構)
別紙様式第 2-1
番 号 10
Tranζ
boundary and herging
DiseaseS 2013: 60C31:
193‐
196
厚生労働省処理欄
公表国
中国
研 究 報 告 の概 要
ウイル ス 中和 検 査
/\/l-/oY>
医薬品
医薬部外品
研究報告
調査報告書
%[10"「
W踵 鋼珊7翔
麟蝠
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時南、
=ご乱 嵐 1♭Lあ島為寡町減濠子房属
― ク、米国 USA)中 で増殖 せたベロ
さ
細胞上ト
胞変性を示 した場合、サンプルlt卿出 中和″
鯛 はこ1磐覺言需野
IIil礼
ギ
Seninested RT―
PCR
132人か らの日腔スフブサンプルは、NS3基準の seni■OSt,d RT―
PcR 6N RT PCR)によるmlUv RvAの検出のための RNA抽出
lTIAIGEN社
、
ヒ
京、中国)に 使われた。簡単に説明すると、NS3遺伝子の増幅のための 創■T―
PCRの初回ラクン ドは、NS3F〈5'―
ATCCATCAACCYCATTTY CAC-3
)
び S訳 “'CcAAGT∝ αCcCAuば )の ""ヴ を用いて のMを 行つた。Ю×Ⅸ Ъ
q綬
メラーマ (宝酒造、大連、中国)及 び lμ
7管
l 鑽
￨ふ 躍 搬ピPl場 貪劣懸姦
ζ十主聖聖1lNTP,1?l″
￨二itt2EXTa,Iリ
フリー水で 50μ Lに した。熱循環ン
ログラムは5分 間 04℃で祇 口変性を含み、35サ ィクル後ll、30秒問
,4℃でそれぞれ変性を続け■ o秒
℃でアニール と30秒 間 72℃で延伸 し、72℃10分間最終延伸 した。NS5遺伝子のための SN―
RT PCRの第 2ラ ウン ドは、第 1ラ ウン ドと同 じ
で鋳型 PNAと NS3'と sNR(ず ■GCACACCCCAATCTCAT-3.)の 20pno1/″iと して初回 1■託R生
成物が 11`L崩 &F:だ
:
系声分析
‖
硫観ぶ:濯
『舗協Fぅ
ち
雰鷲翼,『蹄内緩犠だ臨謂器お
舞吉」ず
霧感謝安
2007年 )に 続いて絶対距離によるMECAプ ログラム (パージョシ40
結果 と考察
我々は、中国におけぅ TMUVの ヒト感染 を示唆する。nluV感染の流行
と口腔スフブ中の ThlUV RNAを
測定 した。我々の知見は、TMUVの Lト
我々 の調査で、3つ の診断方法はヒ トにおける TWV感 染め検出のた
基準の S卜RT―
PCRは 47.鶴 (63/132: 表 1)の 陽性率を得た。アヒ
祈は、以前に報告されたように、他のアヒル 爾UV株 との密接な関係2
難γ;7隊]と
λ
10謄
」
躍
￨よ
,ι
写
舞∴ 舅筑管せ
株 MM1775の ものと約 85.%と 87.7%のヌクレオチ ド相同社を共有 した。
一
ユ
…
¨
稀
…
敵 側
た家含への暴露)を示 し、そしてヒトでの TlluV感
染の意識向上、強化
は、早期 TMUV感染時に有月 な診断方法であるか もしれないが、殆 ど`
中和)は 有用な結果をもたらす可能性が高い。公衆衛生上の理由のた
鼈
性の特徴を調査するたあに行われるべ きである。
/\/l-/dYt
男1紙様式第 2-1
番号 10
Ｘ弾中 ¨ ︼
は じめに
使用上の注意記載状況
テンプ スウイルス (蹴W)は 蚊が媒介するフラビウイルスで、マ レーシアにおいて 1970年 代にイエカ属の蚊から最初に分離された (Platt
その他参考事項等
い つた。 しか し、最初 に Sitiawanウイルスと名付けたとヨコ起源の TMUV分離株
ら、1975年)が 、TMUV感染に関連 した疾患は知られてい■
2.重 要な基本的注意
は、脳 炎を引き起 こし、プ ロイラーのヒヨコの成長を遅 らせた (Konoら、2000年)。
(1)本剤の原材料 となる献血者の血液 につい
2010年 に中国で、TttVは アヒルで深刻な産卵低下を'￨き起こしていることが分かつた ,p巣での充血、出血、変性、歪み及びリンパ球浸潤
ては、HBs抗原、抗 HCV抗体、抗 HIV-1抗
は、殆 ど全ての病気に罹ったア ヒルに一貫 して観察された主要な病理学的変化であつた。変化に基ヽ ヽて、疾息は T「
JVに よつて引き起こさ
体、抗 HIVつ抗体、抗 HTLV-1抗体陰性で、
れたアヒル出血性卵巣炎 (DHOlと診断 された。最近の研究は、TMUVは 自然界に広 く分布 し、種力のアヒル (北京グック、桜渓谷北京グック
かつ oLT(CPT)値 でスクリーニ ングを実
や紹興グック、籍雲グック、竜岩グック、金鼎ダックやカー キキャンベルグックを含む)で 存在することを示す。中国におけるDHOあ発生か
施 している。更に、プール した試験血漿に
Vの 10以上の分離株があつた (Ca。ら、2011年 i Suら、2011年 :Tangら 、2o12年前半)。
ら2年 間で報告 されたア ヒルや鶏か らの Tr」
ついては、HIV‐1、IBv及 び HCVについて
ア ヒル TttV感染の我々の調査の間に、我々はヒト今の感染を引き起こす TllllVも
発見した。
核酸増幅検査 (NAT)を実施 し、適 合 した
この報告書はtこ の人獣共通感染症の新たな性質をハイライ トし、そ してその可能性がある公衆衛生転帰に対する注意を呼びかける。
血漿を本剤の製造に使用 しているが、当該
NATの検出限界以下のウイルスが混入 して
材料 と方法
いる可能性が常に存在する。本剤は、以上
サ ンプル収集
‐
の検査に適合 した血漿を原料 として、Cohn
・
ル
い
から2012年
10月の
にアヒ
いてい
2010年
9月
は殺処
間
農場、或
●
た
分鳥 (culled birds)t・
工清学的調査は、中国 山東省で流行した
の低温エ タノール 分画 で得 た画分 か ら人
132人の間で行われた。口腔スフブも、ウイルス検出のために同時に収集 された。サンブルは semi―
nested逆転写 PCR CSN―
PCR)とIgG
RT―
ELISA
ハプ トグロピンを濃縮 ・
精製 した製剤であ
ー
ニン
スワプ
ンプル
ス
血前に与えら
TIIUVの
れ、
はアヒル殺処分者と
を用いて
グされた。許可は採
農場労働者から採取された。
存在を クリ
サ
り、ウイルス不活化 ・除去を目的 として、
山東農業大学の研究倫理委員会は、この調査を承認 した
60℃
製造工程において
、10時 間の液状加
熱処理及びウイル ス除去膜によるろ過処
“ISA法
理を施 しているが、投与に際 しては、次の
我 々 は、ELISA法を用いて血清中の TMllV特
異抗体を検出 した。簡単に説明すると、tlUV eの発現タンパク質を精製 し、一晩 4℃で培養するこ
点に十分注意すること。
とによつて ウェル (50ng/well)上にコーティングした。 ウiル は pH7 4のリン酸緩衝食塩校 (P3S)と ,05X Tveen20洗浄緩衝液で
3回 洗浄
・
0郵の Tveen20と2部 の ウシ血清アルプ ミン)を 各ウ■ルに添加 し、全ての結びつい
した。それ か ら、50●Lの プロッキング緩衝液 (PBS、0・
ていない部位を飽和するために 37℃で 1時間培萎 した。 コーテイングしたブレー トは PBSと 0.0%の Tween20で3回 洗浄 した。100倍希釈 し
た血清サンプルは 100●L/well添加 し、3?℃で 1時間培養 した。培姜 と上述 した 3回 洸浄サイクルの後tヤ ギ抗ヒト186で標識 した西洋 フサ
ビ過闘 ヒ酵素 “RP)の 5000倍希釈液を 100μL/vell添
加 し、そ してプ レー トは 37℃で 1時 間培表 し、その後洸浄緩衝液で 3回洗浄した。PH5 o
の 0.05Mリ ン酸―クエ ン酸緩衝液中に 0,04%のオル トフエニレシジア ミンと0.04%のH202を
含む 100″L容 量の基質溶液を添タロした。反応は室
温で 30分 間行 つた。発色,象 は各ウェルに 25Mの LSOIを 50μし添加することにより10分後に停上 した。吸光度はプ レー トリーダーを用い
て 450輌 で読み取つた。複製の陰性 コン トロール ヒ ト血清は各ブ レー トに含まれていた。0689よ り高い TttVに対する IgGの ELISA光学濃度
(00)値 は陽性 と考えられた。
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21ヨメモ
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lu電)梓 ゾ4イン`ユ `乙 ■1(AnAL:S'こI^n,nqul●
ィn口 ′ 、/∀
Temburuvirusin Huoaq China
Y, langet al,
ELISA method
cAc-3')
and Ns3R (5'- CCAAAGTIGCCYiCCATCTC.
3'), The PCR mix comainiqg S d of tox EX Taq buffrt
We detected TMUV-spccidc amibodi$ in srum using a
(Mgz" Plus), I yt ofdNTP mixrur€ (10 mM each dNTp),
ELISA meihod. ln brief, exprcssed proreins for TMUV E
5 U EX Taq pollmc(asc (TAKAM, DaUan, China) and
were puridcd snd coar€d onto the rvells (50 nglwell) by
I l1l tcmplare CDNA was broughr ro 50 Fl wirh Rnasc-frrc
incubatiotr it 4'C ovemighl The wellr wee washed threi
w.ter, Thq themal cycling prcgr.mme involved atr initial
timei with phosphatc-buffercd salioe (PBS), pH 7.4 and
dcnaturatior ar 94oC for5 min,.folloed by35 cfds, €ach
0.0596 Tween 20 Eshing bufer. Thcn, 50 gl of blockiog
consisting of denatuFtion at 94oC fo. 30 s, ann.sling at
buffer (PBS, 0.0570 Tween 20 .nd 2,5Vo bovine serum
'
55'C for 30 s and qtention rt 72cC for 30 s, with a 6oal
albumin) was added to each wcll and incubatcd for I h at
e)cl.n5ion for l0 miD at 72cC, Thc rc6nd round of 5N37"C to satuEte all unbound sites. Coared places werc
RT-PCR for thc NS5 gcnc us performed using I pl ofrhe
mshed three tim6 wiih PBS aud 0.05% Twccn 20. Thc
6d RT-PCR product rs rb. tcmplar. DNAand 20 pmol/Fl
scrum samplcs dilutcd a( I i .t00 w.r. add.d ai l0O lVwell
-3,) in.
of NS3F and SNR (5IAGCACACGGCMTCTCAT
eod incubated for I h ar ,7'C. After inclbation and rhrcc
th. s.De condition .s first round.
w*hiog cyclesas dcscribcd above, 100 t/wcu ofa I t S0OO
dilutiotr of hofferadish percxidase (HRP).labclled goat
Phylogenetic analysis
anti-human lgc.was added, and the plrts wete itrcubatcd
for I h at 37"C and thcn w6hed thre. tim.s oirh wshing
Phylogcniri< analysis war bccd or nuclcorides 277 base of
buffcr, A volumr of 100 Fl substrate solution containing
rhc NS3 gcnc. Multiplc .lignm.nt! verc co$tructcd usiog
0.040,6orrhophenylenediamine in 0.05 u phosphatc-citnte
(lbis Bioscioce,
the.ClustalW
Carlsbad, CA, USA)
buffer, pll 5.0, and 0.04% H.O1 ws addcd, The rcacrion
method of thc softwarc BioEdit (v.(sion 2.0.5.2). Thc pfiyl
was qrried gut for 30 min at robm tempcraturc. Colour
logcnctic trce ws dram. uing thc ncighbour-joining
developmcnt ws soppcd after l0 min by adding 50 pl of
method of thc MEGA prcgnm (vcrsiori 4.0) with ab$lutc.
2.5 M H1SO. to cach wcll. Thc absorbancc ms rcad at
distalces following i000 boorstnp replieto
(Tamura
450 nh using s.plat. [email protected] Dupliete negative contrcl
cr al., 2007).
[umu sea werc included in cach plarc. Th. ELISA optidl
density (OD) values for IgG agaiost JMU-V highcr ihan
Results and Discussion
0.689 wcrc considcred positire.
virus neurralizarion tcst
Wc mixed S0 tissue culturc infcctiw doscs of TMUV
strain SDMS (lO0 U/mD in 2% foctal bovinc:serum (lrvitrogcn, Grand lsland, NY, USA) with 2-fo'ld dilutions of
hearinacivatcd scrum sample (t i l0:l :640)'in qgual
volumes and incubatcd the mirure for 75 mio at 37.C in
5% COr. Thcn, the mixture iras inoculatcd onto Vcrc
monolay€r c.lls grcm in six-well crilrure platcs (Corningr
NY, USA) io 2% foctal calfscrun (FCS), 100 U/ml ofpcnicillin aod 100 [g/ml ofs$cpromycin. The cell qhurq wcrc
incubatcd at 37'C in 5oh CO, fat 72 h. Samples were considered positivc forTMUV-neutmlizing antibodics if <1090
ofthc cclls,lwelldisglayedcytopithic effe*.
wc h.ve der(t.d IMUV aotibodics in serum samplA .trd
TMUV RNA in oral mbs from t32 duck industry workes
collccred during rhe oulbrc.k of TMUV infdiorf
which
ouggcst humatr irfstioos wirh TMUV in China. Our findings dcmorotratcd rhat th. risk for poultry-to-human
transmi$ion of thc TMUV is high.
ln our srudls, thre diignostic methods werc uscd for
detcctioD of TMUV iofcaion in human, Thc lgc fUS/t
gave a positiviry mtc of7l,9% (95/t32 3mplcs), and NS3bascd SN-RT-PCR gavc {hc positiviry r.ts of 47.?% (63,
I32 samplc$ Tablc t).
Tabl€ t. Charad€.ilticrto, ramphi trom t3: duck Indsrry rcrler5
with Tembusovifur
intedion,Shandong,
Chlna
-
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Numb.rofDsltive,
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S.mi-nest€d RT-PCR
Oral swab samplo from the 132 p.rsori we-.eiubjected to
RNA extmctiqtr (TIANGEN. Beijing, China) for dctecrien
offMUV
RIVA by Ns3-bascd scmi-ncstcd RT-PCR (SN.RTPCR). ln bricf, the 6rst rcund of SN-R'r-PCR for thc
amplification of the NS3 gene ms performed with CDNA
using 20 imol of NS3[ (5LATGGATGA,{GCYCATTI-
Temblr!Vlru5 in Human,Chlna
'Samplet (Frum
and oral swab) kom ZO non.du<k Indullrywo*e6
ai the negadv€ controk io lhe cxpedmenB.
rc.ling
T.6bu.q s.aYc{s!t291Zg
Jorrn$..e.pEhk
oose
vhr
t(s!tstro.t'
41」
051-"
xedqd
nMlNc qdsat:
nck-bm. qccphlms vhriJo6g70l,t)
orq
0.*tur|[email protected]
'-ii-:+
Flg. 1. Neighbour-jolniog
res baJedon &e NS3gcneof Tembusuvirut humanwaitr Chid, generatedurhg Mole<utar
Evolutionary
Genetie
tuab6i! software(M€GA)Eition 4.0 {rw.h€gasolk
re.ci4. lhe mBrimufr rcmpGitelikelihood method and boostrap onalFit of iooo repl.
aa6 TMwhMatllnlDbsroundedbyb,rckborNumb?u@brDahEJ;ndicatepscstigeotrepfiarteJtbalreproducedtheiopotogyfore.cb
clds s@lebaF Indiote estl@td dolutio@rydlnan(e. TMW. Tehbulu virur.
Phlogeretic enalpis of TMW
NS3 gene in thc oral
s*ob sampler'from duck firn workas showed a clearly
denned grcuping itrto a mosquito-boroc nayivirus of thc
Ntala virus group, displaying a c.losc rclationship with
other dirck TMUV stnint
as rcported previouly (Fig, l:
Tang ctaL,20l2a;
Yutr erd" 2OIZ).:BLAST asalysis
showcd that rhe part ofthc NS3 gcnc ofhuman.TMUV has
almosr 100% nuclcoridc identiv wirh thar of ByD viruE
atrd YYs viius, rspectivcl),. Thc NS3 gencs of all TMUV
stpinr sharcibout 85,2%.rnd 87.7% nuclcotide homology
with those of Sitiawan virur and TMW srrain MMlZZ5,
Our studiis show ryidcnc of TMUV kurmisrion
mong grcupr at hiSh rist forduck-to-hum.n.trsmission
(i.c, cxposcd rc pouhrl durirg 2010-2012 outbrcaks in
Shandong, Cbina), and thcy suggot a need for inc.eased
aurcnss, enhanccd prospcctivc surycillancc and a morc
current serosuryey ofTMW
inftction jn humar. SN-RTPCR maybc a useful diagnosticmcthod during.adyTMUV
infection, but in most TMUV infcction cases,s€rologic tesB
(e.g. tgG ELISA and virus neurralization) are more likdy to
yicld uscful rcsu)ts. For public hcalth rason, furrherstudics
should be conduded to isolate human TMW and invcsri.
gate its epidemiologic, getreiic add pathogenic featur$.
A(knowledgements
We gratefully acknowledge Tai'an Centml Hospital for pro.
vided conuol samplcs. Wc also rhank Shandong HeKangyuan Farming (Group) Co., Ltd., for provided dqck worker
samples.This researchws supponed b), thc China Agricul.
0201'3いOwel Veiら
,CmbH.Tra“ boundl●and ine"●
,19,-196
90∫e,,=,`0(201ヨ
{il.(xj3t374.r,
Kdin vjtor(J876662.r)
w.!t M. yltus{m1921.t)
tur R●earch system(CARS・43‐,4),The Nation●l Natural
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蠣hsr。
Ofchick
H滞
辟導 職 革
獄 IIiil:
K3math,P I Benden,and O.HH“ :hcote,1,75:A,bOvirus
i,rections in wak,October
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■
別紙様式第 2-1
番号 10
医薬品
医薬部外品 研 究報告 調 査報告書
イ
雛 品
識別番 号 ・報告回数 ￨
一 般 的名
称
販売名
(企業名)
￨
1
報
乾爆濃縮人アンチ トロンピンⅢ
①ノイアー ト静注用500単位 (日 本血液製剤機構)
②ノイアー ト静注用 1500単位 (日 本血液製剤機構)
告日
第一報入手 日
新医薬品等の区分
2 0 1 3 年0 3 月 1 3 日
該 当な し
厚生労働省処理欄
f da. gov/Advisory0omittees,/Comirtees
公表国
MeetingMaterialsAloodYaccioesand0the
アメリカ
研究報告 の
rBiologics/1ransnittibleSpOngiforDEn。
公表状況
ephalopathiesAdvisoryCo前
ittee/ucn339
920.htn/2013/03/12
伝達性海綿状脳症 lTSE)諮問委員会第 24回会合、2013年 3月 14日
話 題
米国の赤血球製剤輸血に関連する可能性のある変異型クロイツフェル ト・ヤ コプ病 ←CJDlリスクの FDAの定量的 リスク評価の予備的結果
研 究 報 告 の概 要
要
約
vCJDは 、長期無症候性潜伏期間の致命的な ヒトの神経変性疾患である。牛海綿状脳症 lBSEpに
感染 した牛からの牛肉製品への食事暴露は、ヒ
トの vC」
Dの あ りそ うな原因である。症候性 vCJDに感染 した人は、脳及びリンパ組織中に異常プリオンたん自質が存在する。感染は、血液中
にも存在 する。赤血球製剤 CRBC)輸
血による症侯性 vCJD3例と無症候性感染 1例 は、血漿由来第Ⅷ因子製剤による無症侯性感染の 1症 例同様
に、英国 (UK)で報告 された。
米国の一部の献血者が英国や特定の他の国への旅行、或いは居住の間にBSE原因物質に暴露 した可能性があるので、それ らの人々は無意識の
うちに vC」
Dに 感染 している可能性がある。輸血感染 vCJD(TTvCJDDの リスクを軽減するために、FDAは英国や ヨー ロッパの他の国への旅行
歴、或いは居住歴 のある特定の献血者の献血延期を勧告 した。 しか し、輸血 レシビェン トヘの若子の リスクは、献血延期方針の限界のために
残っている。
撃
鵬
側 電上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
2.重 要 な基本 的注意
(1)略
1)略
れ
型T徴欝劣
8麟t番
謬壌鶴明努瀕暦稽
蝙 叙発
鸞魚
識勤添鰍i急
型履
2)現 在 ま で に本 剤 の投 与 に よ り変 異 型 ク ロ
イ ツフェル ト ・ヤ コ プ病 (vc」
DD等 が伝播
したとの報告はない。しかしなが ら:製 造
工程において異常 プ リオン を低減 じ得 る
との報告があるものの、理論的な OC」
D等
の伝播の リスクを完全には排除できない
ので、投与の際には患者べの説明を十分行
い、治療上の必要性を十分検討の上投与す
ること。
体 で 検 出 され た 異 常 プ リオ ン蛋 自質 の反応デ ー タか ら派生 した もので、低有病 率 の入 力 は英 国での vCJDの モ デ リ ン グに基づ いて い た。 リス
ク評価のために用いたFDAモデルで得られた結果は、この特定の有病率の入力に大きく依存している。1赤血球製剤単位の輸血による予測リ
97.5パ■″ル:1/43百万∼1ハ10,574)であり、低有病率の入力を用いた場合、1/134
不クは、高有病率の入力を用いた場合、1/48万(2.5∼
百万 (25∼97.5ドt″ ル:0∼1/87百万)で ある。
症候性 vCJD感染 く
D 症例)の 場在の疫学に対する英国の高低―推定有猜率を用いた
米国`報 告された vCJD症例数、英国とフランスのTTvC」
ζ
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漏燿冨驚亀瑠寧蹴現魂鷺錢馨融
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l剛懺易
孫ITW
類似していると信している。
FDAは データ入力、そデル構造、仮定及び結果が妥当であるかどうが、そして米国での TTvC」
D の リスクが、非常に小さいと考えられる FDA
の管定的な解釈の賛否について、委員会の助言を求めている。
清謝 申 中
アンチ トロン ピンШ
医薬品
医薬部外品
イ
ロ陸品
報告企業の意見
男l」
【
剤
志
良Fに
,自2-1
番号 10
研究報告 調 査報告書
今後の対応
本報 告 は本 剤 の安全 性 に
影響を与えないと考える
ので 、特段 の措 置 は とらな
アンチ トロンピンm
」BP0 2013-005
rransmissibr'
tn";iif"ilifl;:f,ffi:fl1'ffi "*'o committee
f
Topic
Preliminary resultsfrom FDA's quantitativerisk assessment
of the vCJD risks potentially
associatedwith the transfusionof red blood cells in the U.S.
Issu e
FDA seeksadvice from the committee on the inputs, modol structureand interpretationof its .
draft fusk Assessmentfor thq risk of vCJD from red blood cells in the US.
Summary
variant creutzfeldt-Jakobdisease(vcJD) is a fatal humanneurodegenerative
diseasewith a long
asymptomatic incubationperiod. Dietary exposuroto beefproductsftom cattle infectedwith
bovine spongiform encephalopatlry(BSE) is the likely causeofhuman vcJD. lndividualswith
symptomatic vcJD infection have abnormalprion protein presentin brain and lymphoidtissue.
Infectivity is also presentin blood. A total ofthee symptomaticvCJD infectionsand one
asymptomatic infection transmittedby red blood cell @BC) transfision, as well as onecaseof
asymptomaticinfection linked to use ofplasma-derivedFactor VI[, havebeen reportedin the
United Kingdom (U.K.) (Llewelyn et a1.,2004;Pedenet a1.,2010;Pedenet at.,2004;HpA,
2 0 0 6 ;H P A , 2 0 0 7 ) .
Since some U.S. blood donors may have been exposedto the BSE agentduring tavel or
residencein the U.I(. or certain oth6r counhies,theseindividualsmay have unknowingly been
infectedwith vCJD. In order to reducethe risk of trarufusion-transmittedvCJD (TTvCJD),FDA
has recommendeddefenal ofcertain blood donorswith a history oftravel to or residencein the
U.I(. and other countriesin Europe (FDA, 2010a).However, somerisk to transfusionrecipients
remains becauseofthe limitations of defenal policies.
FDA conducteda risk assessmentto estimatethe probability ofvCJD infection and clinical
diseaseacquired thrcugh RBC Eansfusionin the U.S. In developingits risk assessment
model,
FDA used two different values for the assumedprevalenceofvCJD in the U.K. A high
prevalenceinput was derived from data on abnormalprion proteinreactivity detectedin
anonymoustonsil and appendix sample5from the U.K., and a low prevalenceinput wasbasedon
modeling of vCJD in the U.K. Resultsobtainedwith the FDA model usedfor risk assessment
are
highly dependenton this particular prevalenceinput. The predictedrisk with tansfusion ofone
RBC unit using the high prevalenceinput is I infected unit in 480,000units transfused(2.5 to
97.5 percentile: I in 4.3 million to I in I 10,574)and using the low prevalenceinput is I in 134
million (2.5 to 97.5percentile:0 to I in 8.7 million).
Basedupon a comparisonofthe respectivemodel outputsusingthe high and the low UK
prevalenceestimatesagainstthe current epidemiology of symptomaticvCJD infection (number
of reportedvCJD casesin the US, and TTvCJD casesin the UK and France),and taking into
considerationcurrent scientific uncertaintyregardingthe significanceofthe U.K, appendixdata,
FDA believesthat the model output basedon the low uK prevalenceassumptionis more likely
thanthat basedon the high uK prevalenceassumptionto represontthe risk of rrvcJD in the
U.S.
FDA seeksthe adviceof the committeeon whetheror not the data inputs, model structure,
assumptions,
and resultsare reasonable,and whetherthey agreewith FDA's interim
interpretationthat the risk of TTvCJD furthe U.S. is likely to be very small.
'Background
Dietaryexposureto beefproductsfrom BSE-infectedcattle is the likely causeofprimary vcJD
(Bruceet a[., 1997;Hill et al., 1997).vCJD is a fatal humanneurodegenerativediieasewith a
long asymptomaticincubationtime. Individuals with symptomaticVCJD infeition have
abnormallyfolded prion proloin (PTPTSE)preseritin bmin and lymphoid tissue.Infectivity is
alsopresentin blood, givcn that severalcasesofT'fvCJD havebeen observedin the U.K.
Therefore,a blood donor, unknowingly infeotedwith vcJD and healthy at the time of donation,
could potentia[y donateinfectiousblood. As ofDecernber2012,^tot;l of 227 vcJD caseshave
beenrecognizedworldwidg ofwhich 176 caseswere reportedfrom the U.K. andZT casesfrom
France(two FrenchvCJD casosare currently alive). The risk that donors ofRBC in the U.S. may
acquirevCJD infectionthrough consumptionofU.S. beefis thoughtto be negligible, because
BSE hasbeendetectedin so few u.S. cattlo.Inparticular, therehave been only four reportedU.S.
casesof BSE: threein U.S.-bom cattleand one in a cow importedfrom Canada(CDC,20L2;
usDA,2013). In addition,noneofthe three casesofvcJD recognizedin individuals in the u.S.
appearslikely to haveresultedfrom U.S. exposure:two casesoccurredin long-time U.K.
residentsanda third occunod in a recentimmigrant from SaudiArabia, However, some U.S.
blood donon might have beenexposedto the BSE agentduring havel or residencein the U.K.
andotheroounkieswith increasedBSE risk.
In 1999, consistentwith advicefrom the TransmissibleSpongiformEncephalopathiesAdvisory
Committee(|SEAC), FDA recommendedprecautionarydeferralofblood and plasmadonqrs
who had Faveledor lived for six monthsor longer in the U.K. during the period from the
presumedstartofthe BSB outbreakin 1980until the end of 1996,when the U.K. had fully
implemcnteda ftll range ofmeasures to protect animal feed and human food &om contamihation
with the BSE agentCfSEAC, 1999).In 2002,,FDA recommendedenhancingthe VCJD
geographical
donor deferralpolicy by reducingthc time that an otherwis€ suitableblood donor
might havespentin the U.K. from six to threemonths (FDA, 2002). FDA also recommended
deferringdonorswho had spentfive or more yearscumulativelyin France or other countriesin
Europelistedby the USDA as eitherhaving had BSB or having had a significant risk ofBSE,
anddonon with a history ofblood transfusionin the U.K. after 1979.In 20 I 0, FDA issueda
revisedguidancedocumentto includedeferralofblood donorstransfusedin Francesince 1980
(FDA,2010a).
No casosofTTvCJD have beenidentified in the U.S. However,some risk to the recipientsof
blood and bloodproductsmay exist. From 2003 to 2010, FDA conducredrisk assessments
for
potentialrisk ofyCJD transmittedvia U,S.-licensedplasma-derivedproducts, factor VIII
(pdFVItr) to patients with severe hemophitia A or von lVillebrand disease(type-3 vWD) and via
U.K.-manufacturedfactor XI to a small $oup of U.S. patientswho participatedin an
investigationaldrug study. The risk assessment
and their revisionswere prelentedat TSEAC
meetingslrr.2006,2009and 2010. Basedon the results of theserisk asse;sments,EDA concluded
that "the risk ofvCJD transmitted via plasma-derived products is highly uncertain, but likely.to
be extemely smalP'(FD4, 2006a; FDA, 2006b; FDA, 2010b). The considerationsfor the
assessmentof vCJD risk for plasma-derived products vary somewhat from those for RBCs.
During manufacturing plasma from thousandsofdonors is pooled for processing and a unit of
plasmafrom a single infected donor hasthe potentialto contaminatea large batohofproduct that
may be transfirsed into hundreds ofpatients. HoweVer, plasma fractionation and other
purification stsps significantly reduce risk by removing most ofthe infectious vCJD agent fiom .
the frnal purified product. By contras! the risk from an RBC unitis different becauseit is not
processedand is collected from a single donor and most often administeredto a singlereoipient.
Thus,the TTvCJD risk for an RBC unit is likely to be higher for a single recipientthan that for a
persontreatedwith a plasma derivative.
CasesofTTvCJD have beendocumentedin the U.K. during the pastten years.A total ofthee
symptomaticvCJD infections (HPA, 2005; tlPA,2007; Llewelyn et aI.2004) and one
asymptomaticinfection transmittedby RBC transfusion@edenot al., 2004), aswell as one case
ofasymptomatic infection linked to use ofplasmaderived Factor VII! have beenreported
(Pedenet al., 20 l0). In addition to thesebpiderniologicdhta"there are also informativedataon
the number of individuals potentially exposedto vCJD derived from the immunohistochemical
examinationofthousands ofarchived surgical specimens.In particular,sfudieshaveexamined
lymphoid tissues,including tonsil and appeirdix,sinie they are known to have detectable
abnormalprion protein (PrP'o") in symptomaticindividuals dlng with vCJD. An initial study
including 12,674evaluableappendectomyand tonsillectomy specimensfrom the U.K. found
accumulationsofthe abnormalprion protein in three appendectomyspecimens,providing an
estimateof237 vCJD infections per million population (95% CI 49-692 per million persons)
(IJilton et a1.,2004).A fi:nher study in 63,007anonymoustonsil specimensfrom the U.K. found
no abnormalprion protein when screenedby a relatively insensitiveimmunoassay(Clewley et al.,
2009),but reevaluationofa subsetof the sametonsil specimenswith a mbre sensitive
immunohistochemicaltechniqueyietded an inconclusivepositive result (de Marco et al., 2010).
A secondappendixsurvey using immunohistochemistrydetectedabnormalPrP in 16 of32,441
U.K. samples,leading to a final mean estimateof 493 possiblelatentvCJD infectionsper million
persons(95% CI: 282-801 per rnillion persons)in the U.K. (HJA\2012),
The significanceofthe findings ftom the tonsil and appendixstudiesis not ftlly known. The
appendectomyfindings may have identified a group ofindividuals who will evennrallydevelop
symptomaticVCJD after a time to onsetdependent,at least h part, on the PRIVPcodon-129
genotype.Almost all individuals symptomaticwith VCJD to date havebecn methionine*
homozygous (MM) at PRNP codon 129. However, one individual of the MV genotype was
diagnosedwith vCJD, though tissue nsver becane availableto confirm the diagnosisby testing
for PrP'"" (Kaski et al., 2009). It is believed that at leastsorneinfeotednon-MM genotypeswill
eventuallydevelopvCJD later. Sinse the appendixsurvey potentially refleotsthe highest
prevalenceof latent infection in the U.K. population demonstratedto date,data ftom this study
wasused in the model presentedsubsequentlyas the "high-prevalence"estimate.
Becausethe data from the appondixsurveywerede-identified,it is difficutt to learnvrhetherany
individualswith abnormalprion proteindetectedin the appendixlater developedsymptomatic
disease;preliminary currentanalysissuggestedthat none haveso far (lIpA, 2012). To date,
efforts to transmit vcJD agent from the reactive appendicesto experimental animals have not
beeninformative,In addition,consideringthe apparentdiscordantresultsofthe tonsil and
appendixsurveys,and given tbe^gidemiologyof overt casesof vCJD in the U.K. to datq it is
possible.thatthe finding ofPrP'o' in appendicesrepresentscross-reaotivitywith anotherprotein,
retherthan deteoting the misfolded PrP generally associatedwith the infectious TSE agent in
tissue. Finally, even ifappendiceal involvement truly indicates vCJD infection, the time that
must elapsefor infectivity to appearand circulatein blood is unknown. In short, it remains
unknown whethor the findings ofthe U.K. appendixsurvey reliably indicato the true prevalence
of latentvCJD inftctions in the U.K. population,and if so, how many personswith latent vCJD
infectionwill ultimately dovelopovert diseasgor whetherthe blood ofsome latently infected
personscontainsthe transmissibleagent.U.K, authoritieshave offered precautionaryresponses
to each'ofthosequestions(!IPA, 2012).
FDA Risk Assessment for Transmission of vCJD via RBC Transfusion
FDA conducteda risk assessment
to explorethe potentialrisk ofvCJD transmissionthrough
RBC tansfusion. The RBC risk assessment
modelesfimatedthe annualrisk of TTvCJD
infectionsfor the year 201I andthe numberof infectionsthat may progressto clinical casesin
the.future.The risk assessment
modelalso estimatedcumulativenumbersof infeotionsand
clinical casesfor the years 1980though 201i resultingfrom RBC transfusion.To better
understandwhotherthe model usedgeneratedreasonable
estimatesofvCJD infectionsand cases,
FDA comparedthe resultsfrom the model to the numberofobserved vCJD casesin the U.S. and
the observedTTvCJD casesin the U.K. and France.
I. Overview of the trDA Risk AssessmentModcl
The FDA developeda computer-based
simuldtionmodel consistingofthree rnodules(Figure l).
The u.K. vcJD prevalenceis estimatedin Module l; u.K..prevalenceprovidesthe foundationof
the model usedto generateothercritical prevalonceestimates.The estimatedprevalenceis
appliedin Module 2 to generateestimatesofvCJD prevalencefor France,for other countriesin
Europeand for u.s. military persomel postedto basesin Europe.vcJD risk is then estimatedfor
U.S. blooddonorswho have traveledto thesecounties since 1980.The risk for a U.S. blood
donor is calculatedas a proportioncomposedoftravel time spentin the destinationcountry
(where the donor may have been exposedto the BSE agent) versus risk for a permanent resident .
who is assumedto have lived in the dEstinationcouirtryfor all 16 years ofthe whole risk period
(at which point the resident'srisk is equivalentto the oountry'svCJD prevalence).FDA assumed
the risk period in the U.K. beganin 1980,when theepidemiccif BSE is thoughtto have startedin
the U.K., andto end in 1996when strict risk controlmeasurements
were rigorously implemented
in the U.K. Tho use of 16 yearsas the exposureintervalfor other countriesin Europerepresents
a simplified approximation,reflectingthe beliefthat the predominantportion ofthe risk in these
countrieshad beenreducedsince 1996becauseofthe ban on u.K. beef exportsand the reduced
risk from U.K. beef itself. This proportion is then multiplied by the vCJD prevalencefor the
country or region to obtain the vCJD prevalencefor the U.S. donor. Accordingly, the model
incorporatesestimatesof vCJD prevalencefor the destinationcountry; donor travel datasuchas
destination,year and duration; and the efficiency ofu.s. donor deferralpolicies in removing
infecteddonorstd generatethe probability of vCJD infection of a U.S. biood donor(s).Ir
Module 3, one model output estimatesthe number of possibleTTvCJD infectionsamongU.S.
RBC transfusionrecipientsfor the year 2011 basedon the total annualnumber ofblood
donationsand transfusions,amount of blood usedper transfusion andthe quintity ofinfectious
agentper unit of blood; a secondouput providesestimatesthe numberofrrvcJD infections
that may progressto clinical cases(accountingfor the incubation period ofthe diseaseandposttransfusionsurvival ofthe RBC recipients).Finally, the number of infectionsfor the year201I is
extrapolatedfor the number of infections for the individual year between1980 and 201I and
then summedto geheratea cumulative estimateofthe number ofTTvCJD infectionsandcases.
Figure 1. ExposureAssessment
Model Diagram
PUT
Epidemiologicalmodeling of
VCJD cases
Appendix tissue surveillance
studies
MODULE
Module l
vCJD P「evalence
inthc U K.
Most model inpu8 (assumptions)arestatisticaldistributionsreprosentingthe variability and
uncertaintyassociatedwittr the input variables.Theseareshown in Tabli a-l ofthe Aipendix.
Many ofthe input distributionsor valuesusedin this risk assessment
are the sameas tlioseused
in the previousFDA pdFVIII Risk Assessment(FDA, 20IOb):However,some inputs have been.
updatedbasedon new scientific researchdataand information(Table l): Monte iarlo simulation
wasappliedtointegratevariabilityanduncertaintyofallmodeiinputs
6yrandomlyselectinga
singleinput value from a statisticaldistributionoieaoh input variable,applying the upp.op.i-"t"
mathematicalfunctionsto generatea result for eachiterationor run ofthe model. ttrJmoaet
was run tens ofthousands oftimes and the results/output was assembledin a {inal aggegate
distribution.The outputsofthe disnibutidnsaredescribedusing the mean and the 2]5iha-nd97.5'h
Dercentiles.
Table 1. summary update of Input Assumptions for current FDA RBC Risk Assessment
from Previous
Itrput Name
ouTPuT
Low PrevalenceEstimate of
vCJD in U.K.
Franaa
trrrrnnp
Donor questioffiaire screening
Incubation period of primary
vCJD
ArurualU.S.RBC tnnsfusion
UsageofRBC pertransfirsion
Infectiousdosepertransfused
unit
Recipientsurvivalrate
Incubationperiodof TTvCJD
DynariricsofvCJD risk since
1980
FDA
FVIII Risk
Assessment
aolの
。
‐
1 7 perndl:i。
■
4 S per m“
‖on
o2‐37
per minioD
High Prevalene Estimate of
vCJD in U.K.
U-K vCJD
Travel historyofU.S. blood
donorsto U.K., France,Europe
Military md dependents
in
Europeanbces
RelativevCJDrisk of U.K.,
Current
FDA
RBC Risk
Assessment
￠0 1 3 )
( 2 8 2 8‐0 1
p e r m‖o“→
6S・7,9
per mml,OnD
Module 3
vC」D inrections
and cascs v:2
RBC transFusion
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CurcnlHigh Prcvalcnce
Er{imatcuicdin thcFDA RBC NskAssNmcnr
P0l3) wasupdrtrdto ircludcrw acsultsfrcmsleys wilh a much
l.Bd numbcrof lpDcndiq (l{PA, 2012b)
PrcviousHigh PrcvalctrccEstimatctor rhc FVIU Rjsk Ass6sment modcl
(2010)N6 gcncBredbs.d on the liErappendix$tudy(Hilroner at.,
2m4).
Module 2
vCJD Prevalence
in U.S.donon
and bloodunits
Justlficatlon
10%oFUK)
5%o「UKl
・ Probability ofinfe9tious
blood units 崚U
in衝S blood
supply
Amual TTvCJD infeotioro
Aruual fivCJD infectionsthat
may leadto clinicalcroe
CumntrclativcriskforFrana in theFDA RlC RjskAss6hcnr (ZO13)
Es updntcdto rcflfit lhc incrcGcd dtc of cscs in Fan6 Eliti€ lo thc
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P,cviou3FDA FVIII rilk drAfrcot (FDA 2010b)w sumcd thc
RelativcRi.kforFh'.r i. !o/ 6trh. lR .i.k
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C!ftnl risk for Fnnc€ in rbc FDA RBC Rirk A$smcn! (20I 3) B
updttad to dcount for 6ddhi@al 8SE ed hum.n food sfery contDl
mctss implcmcot.din Fcna sinc. 2001(Allsa, 2002).A@ordingty,
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Prcvio; FDA Fvllt RiskAscsrm.nt (FDA,20t0b) a3sumcd
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cumulative stays of 5 yearsor longer in an at-risk country during the yearsbetween1980to 1996
had the samerisk as a fulltime residentsof that country.
clinically overtTTvCJD casesexpectedto havebeen observedduring the years 1980through
201I was calculated(taking into accountthe incubationperiodofTTvCJD and post-transfirsion
survival rate),
Third, the module calculatealthe total numberof infecteddonors,the numberof donorswhose
blood containedinfectious vCJD agent at the time ofdonation and the probabilitythat a blood
unit might have containedthe infectious agentin 2011, The FDA model assumedvCJD agent
most likely first appearsin the blood of infectedpe$ons during the last 7570ofthe incubation
period (that is, after 25o/ooflhe incubation period has elapsed).The infectivity might first appear,
at the earliest,during the last 90%.ofthe incubationperiod (thit is, after l0% ofthe incubation
period has elapsed)and at the latest after 50% ofthe incubationperiod has passed.Therefore,
only a portion of infected donors may actually have infectiousagent in their blood at the time of
donation.The model also incorporatedthe risk reductioneffect of FDA'S recommendeddonor
deferal policies. The EDA model assumedthe efficiency of the donor questiomaireto identif
at-risk donors (and remove them from the donor pool) to rangefrom 85% to 99%.The vCJD
donorswho actually donatewere either not deferredby curent FDA recommendationbecauseof
limitations in the screeningsuch as short-termtravel that falls below FDA guidelinesor failure to
recaLltravel; among ofher explanations.
Incorporatingdata and information on U.S. blood donationand hansfusion (Andersonet al.,
2007; HIIS, 2009), this module calculatedthe probability a U.S. RBC recipientwould receivea
RBC unit containing an infectious dose basedupon the estimatedvCJD prevalencein the U.S,
blood supply (calculatedin Module 2). As explainedin a published analysisofdata from the
U.K, TransfusionMedicine Epidemiological Review (TME& 2013), FDA assumedthat a unit of
infectiousRBC would likely contain a meanof 0.75 infectiousdoses(ID) with a rangeof
between0.56 and 0.96 ID (Giegori et al., 201t). The modulecalculatedfhe.annual
nimber of
TTvCJD infections acquired in the year 2011 and further calculatedthe numberofthese
infections that may progressto clinical casesafter adjustmentfor post-transfusionsurvival.
Extrapolatingfrom the incubation time for the developmentof vCJD following consumptionof
BSE-contaminatedbeef, FDA assumedthe incubationperiod for TTvCJD in personsof the MM
genotypeas a mear of lO yearswitb a rangeof 620 years,the iricubationperiod for TTvCJD in
personsofthe non-MM genotypebeing a meanof20 yearswith a rangeof 16-30yea$. Infection
was assumedto plogressto an overt clinical caseofVCJD only when patient's survival exceeds
the incubationperiod.
The module.alsocalculatest}re cumulative numberof fivCJD infections acquiredsince 1980
and the cumulative number ofTTvCJD clinical casesthat should have beenobserved(Figure2).
FDA assumedthere was a three-yeardelay in the appearanceof infectiousagentin the blood of
an infectedperson from the time of infection (sinceit is assumedthat infectiousagentdoosnot
apoearin blood until217o ofthe l2-year medianincubationperiod has elapsed).TTvCJD risk
emergedin the U,S. in year 1983 (tkee-year delay from beginning ofrisk ofBSE exposurein
1980),peakedin 1999 (three-yeardelay from 1996,the end ofrisk period for food-bornevCJD
in the U.K.), was reducedby approximately five-fold (as indicated by model result) after 1999
becauseof implementationofcurrent donor deferralpolicy (80% risk-reductionprovidedby
donor defenal), and then remainedunchangedafter 2000. The total cumulativenumberof
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Module 3- vCJD Infections ond Cases in the II.S. via Blood Transfusion
Figure 2 Graphic Representation of Catculations Used to Esfimate Cumulative Risk for
TTvCJD in the U.S, Duriig the Years 1980 Through 2011
r9$-1999:
AnNal infectionrate:from0 to sx.I'fvcJDerI
1986
1989
1992
1995
1998
2001
2004
2007
2010
IL Model Oufputs for U.S. Risk of TTvCJD
The FDA RBC risk assessment
estimatesthe potential numberofvCID infections acquired
throughRBC transfirions in the U.S..duringthe year 2011, andthe numberofthose infections
that progess to clinical cases.The risk assessment
also estimatesthe total number of cumulativo
vCJD infectionsprediotedto occur between1980and 201I and the number ofclinical cases
predictedto oocurby 2011.The mean,2.5rh.and97.5rhpercentilevaluesshown in Tabie 2 briefly
summarizeofthe aggregateoutput distributionsgeneratedby the model.
Table 2. Model Results Showing the Mean vCJD Infection Risk per RBC Transfusion, the
Mean TTvCJD Risk for fhe Year 2011 and the Total Mean Cumulative Risk for the Years
1980 Through 2011 in the U.S. (2,5th-97.5thpercentiles shown in parentheses).
Cumulat市 e risk
1980‐2011
Annual risk
Risk per RBC
Clinical
０
８・０
．
０
Observed cases*
Lo,Prevalence
0
ODⅢ
①‐
l Ons
(493 infcⅢ
per million)
６
５
２
casesto infectionacquired
acquiredoutside
４
・
９
一
０
■
Notcthat CDC
８
２
５
・
０
1
8)
ω‐
９
２
to
０︲０
(lin4.3 mlllion
l in lll,ooo)
２
・
lin 480,000
E s t i m a t e High Prevalence Estimate
ns
(1.7 infcctお
per rnillion)
3
⑩
prevalence
(493
infeclons
ner mil‖
onヽ
0
0・0)Ⅲ
６
IIigh
l in 134 mllibn
(O tO lin 8.7
mini。
.)
lnfections
Tabie 3. Observed and model-Predicted Mean Numbers of vCJD Casesin the U;S. (2.5(h97.5thpercentilesshown ln parentheses)
Model Prediction (cases)
００
Low
prevalence
(1.7
infections
n e rm i l l i o n )
Clinical
Infections
using the low prevalenceestimatewas generally consistentwith the three vcJD casesactually
reportedin the U.S. to date;using the high prevalenceestimate,the modelpredicted many more
overt clinical casesthan haveactually beenobserved.
iThe (2.5'"-97.5'")valuesof(0,0) indimte that th€ prcdictedrisk is zero or ncarlyzcro. Specifically,for
at least97.5% ofthe model rws thereare zero infstions or cliriical casespredictcd.
Using the low vCJD prevalenceassumption,the model estimatedthat the chanceofreceiving an
infected unit in a transfirsionis a mean of I in 134 million. Tbe estimatewith the high vCJD
prevalenceassumptionresultedin a mean of I in 480,000.The model also estimatedan annual .
risk ofzero TTvCJD infections for the year 201 I with the iow prevalcncescenarioand six
TTvCID infections with the high prevalence scenario. The TTvCJD infections acquired in 201 I
would lead to 0 and I clinical casefor low and high prevalenceestimaies,respectively.The
model also estimated a mean of approximately one cumulative infection and zero clinical cases
when the low prevalenceestimatelvas used,and a mean of,210 inftctions and 9 possibleclinical
caseswhen the high prevalenceestimatewas used.
III. Model Validation: Model Predictions versus Observed cases
2, TTvCJD Casesin the U,K. and France
We further used the model to predict the numben of cumulative TTvCJD casesin the U.K. and
Francefor the yedrsspanning1980through201I andcomparedthe model predictions with
observednumbersofTTvCJD casesreportedin thesetwo countries.Three clinical vCJD cases
associated
with blood transfusionhave beenidentified in the U.K., and zero caseshave been
reportedin France.For the years 1980through 201I the model predictedmeansofone and 2g9
cumulativeTTvcJD casesfor the u.K.; and zero and 33 casesfor Franceusing the low and high
prevalenceestimates,respectively(Toble 4). Using the low U.K. prevalenceestimatq the FDA
modelpredictsnumbersofcasesofTTvcJD in the u.K..and Francathat are generally consistent
with reportednumbe$ of casos;the high U,K. prevalencs estimate causesthemodel to
overestimategreatlythe numberofclinical cssesofovert VCJD attributedto hansfusion to date.
Table 4. Observed and model-Predicted Mean Numbers of TTvCJD Casesin the U.Ii and
France (2.5rh-97.5th
percentilesshown in parentheses)
1. Primary vCJD casesin the U.S.
３ｍ
３
５
２
９
．
３
France
3
９
８
２
U.K
Model Predictions (cases)
Low PrevalenceEstimate High PrevalenceEstimate
(1.7 infections
(493 infections
ner million)
oermillion)
２の
０ ０
11
Observed
cases
１ ，
To better understand whether the model used generated reasonableestimates ofvCJD infections
and cases,we comparedthe resultsfrom the model to the numberofobserved vCJD casesin the
U.S. For this model validation, we extrapolatedmodel resultsfor the number of vCJD cases
predictedfor the U.S, blood donorsand adjustedthe number to reflect.thelarger generalU.S.
population. We then predicted the total cumulative primary vCJD casesin the U.S. population
since I 980 to comparewith number ofcases actually observed.ThreovCJD caseshavebeen
reportedin.the U.S. since 1980.Basedon their history of residenee,CDC attributedall thrce
casesto infection acquired outsidethe U.S. (CDC,2010). The model predictedcumulativelya
mean of one caseof vCJD in the U.S. since 1980 when the low prevalencesstimatewas usedand
256 caseswhen the high prevalenceestimate(Table 3) was used.The model predictionsderived
*Thc(2.5'h-9?.56)
valuesof(O,O)indicare
thatthcpredicted
riskis zercor nearlyzcro.Specifically,
forat
lest 97.5%ofthemodelrunstherearezeroinfeotions
or clinicalcases
predicted
rV. Importance/sensitivityAnalysis
An importanceanalysiswas conductedto determinewhich inputs in the FDA RBC risk
assessment
model would havethe largestimpact on the mode-lestimatesof risk. The output
variable selectedfor the importanceanalysiswas the annualnumber ofinfections in the U.S.
during the year 201 L Six input variablesselectedwere the following: the U.K. vCJD Prevalence,
Efficiency ofDonor Screening,Infectious Dose (ID) in a unit ofRBCs,.IncubationPeriod
Primary vCJD PRNP-I29 MM genotype,IncubationPeriod when Blood is Infectious,and
IncubationPeriod Primary vCJD PRM-129 non-MM [email protected] statisticaldistributions.of
thesemo{el inputs were generatedusing assumptionsbasedon limited data and informationfor
humanvCJD, published findings for other TSEs or other animal models; accordingly,they are
Iesscertainthan the other model inputs. The importanceanalysiswas conductedusingMonte
Carlo simulation sequentially varying eachof the inputs from a low value to a higb valuewhile
randomly selectingvalues ofother inputs from statisticaldistributions.The low andhigh values
ofthe inputs were the 2.5rhand 97.Jb percentileof input dishibutions used in FDA RBC risk
(seeTable A- I in the appendix).The variation betweenthe resultsobtainedfor the
assessment
low and high values were aggregatedby input variable and plotted as a tomado chart (Figure3).
The resultsof the importance analysisindicatedthat the model input foi theU.K, vCJD
prevalenceestimatehad the greatestimpact on the model estimationofthe annualnumberof
vCJD infections in the U.S. in year 20 I 1. The risk driver ofnext greatestimpactis the efEciency
of donor screening.
X'igure3. Importance Analysis: Impact of Input Variableson the Model Outputsfor the
Annual Number of Infections in U.S. Donors in 2011
V. Uncerfsinties and Data Gaps
The largestuncertaintyin this RBC risk assessment
is associatedwith the estimatesof U.K.
vCJD prevalence.Thoreis a largediscrepancybetweenthe low and high prevalenceestimates
usedin the model,zindboth prevalenceestimateshavetheir limitations.The low prevalence
estimatewas calculatedbasedon estimatesofthe future numberofvCJD casesin the U.K. as
prediotedby an epidemiologicalmodel (Garskeand Ghani, 2010) undermany simplif,ing
assumptions.
Although thesesimplif,ing assumptionsare a necessarypart ofvCJD case
estimation efforts, thoy contribute considerable uncert.iinty to the final number ofcases
estimatedby the model.Sincethe low prevalenceestimatewas derivedbasedon modeling of
vCJD cdses,it is perhapinot surplisiiig that it morb accurately"predibted"the number ofovert
qlinical casssobserved.The high prdvalenceestimate,calculatedusirigdata from the appendix
tissuosurveillancestudy (HPA,2012), also has its limitations. Among others,one major .
limitation is that neithertho sonsitivity nor specificity of the immunohistochemicaltissuetesting
methodusodto ide.nti$ personswfro might be infectedwith the vCJD agenthas been well
established.
In orderto reducethe uncortaintiesfor the very differentU.K. vCJD prevdlence
estimatesusedin our modet,more studiesareneededto understandvariations in infection and
eventualprogressionofinfeotions to causeovert vCJD. Many questionsremain unanswered.
Theseincludethe featuresassociatedwith susceptibilityofthe humanpopulation and
subpopulations
to vCJD.infectionand disease,durationofthe incubationperiod, and the
dependency
ofsusceptibilityand incubationperiod on the ageand genotypsofpersons exposed
to the agent.This information is cfitical to reoonoile provalence estimatesfrom the
epidcmiologicalmodeland tissuestudiesand for determining.whichof the two prevalence
estimatesmore accuratelyreflect TTvCJD risk and should be usedin risk assessmentto support
risk management
deoisions.
VI. Discussion
UKprevalence
Efficlency
of donorscreening
InfectiousDoteper RBCunit
perlodPRNP"129
Incubatlon
non-MMgenotype
Incubatlonperiodwhen bloodis Infectious
periodPRNP-i29N4Mgenotype
incubation
246810
Predictedannualnumberof vCJDinfectlonsln 2011
At first glance, the FDA risk assossmentand the rece[tly revised analysis by the UK Departnent
ofHealth's HealthProtectionAnalytical Team (IIPA,2013) might seemto have yielded quite
differont estimatesfor tho futur€ likelihood of transfixion-transmifted vCJD in the UK and US.
The apparentdifferences largely result from different approacheswe took to deal with the
apparentinconsistencybewggl (l) a high preValenceof latentVCJD infectionsin the UK
implied by resultsofthe PrP''" appendixsurvey,and (2) the dctualnumberofclinically overt
casesoffoodbome casesofvCJD observedto date in the UK, Franceand the US and the
absenceofTTvCJD casesreportedftom France.It is clear to both FDA and UK authoritiesthat
tho populationofpotentially vCJD-infeotedporsonsdetectedby the UK appendixsurvey (none
ofwhom havebeendiagnosedwith vCJD to date)must differ significantly from ihe population
of 173casesofovort vCJD (all ofwhom havedied by the end of201 I). UK authorities
respondedby "calibrating"their risk assessments
to acceptthe resultsofthe appondix survey as
possiblyreflectingthe true prevalenceof latentVCJD infection but proposingseveral scenarios
involving new assumptions(e.g. a small percehtageof short incubationperiods among infected
personswith the MM phenotypeat PrP codon 129; or variable susceptibilityto disease)that
might explain the limited numbersof casesactually observed-an u;dersta;dableprecautionarv
appioach,considering that the llK mustconfront a worst-casescenarioin which manv blood
recipientsmay have.alreadybeenexposedto the vcJD agentand othersmight be exposedin
future transfusions.FD-A's approachto resolution of the sameinconsistencyconsistedin
provisionally concluding that the possibleworst-caseprevalence(basedon the lrK appendix
survey) is less likely than the substantiallylower prevalence(basedon clinical rirodeiingofthe
uK epidemic),becausethe lower prevalencerernainsmore consisrentwith casesobseriedto
date. FDA nonethelessconsidersit prudentto keep an open mind about the true prevalenceof
Iatent VCJD infections in the LiK and thereforepotentially in the US, Biological Lxplanationsfor
this discrepancy;while eredible,are speculativeat this time. Also, we awhit a futuie
determinationof the specificity of the immunohistochemicaltest forprpnE usedin the uK
appendix survey(a major technicallimitation ofwhich has beena laok ofcontol appendix
samplesfrom a low:risk population).FDA also intends to run the model uslng assrunptions
modified as suggestedby the UK scenarios.
Conclusions
For u.s. b)ooddonors, the FDA model assumesthat the fnajor sourceofvcJD risk is dietary
exposureduring travel or residencein the u.K.; France, or,othercountriesin Europesince l-9g0.
Donor deferralcriteria, in place since 1999,are believed to have removedapproximatelyg0% of
the risk from donations by vcJD-infected persons.However, some infecteddonorsareprobably
not deferredand might donatean RBC unit that could potentially transmit VCJDto o r.cipiettt
The FDA risk sssessmentmodel providesonly an approximateestimateofthe vcJD risk to
individual transfirsion-recipients
and the recipient population as a whole. Analysis ofthe risk
assessmentmodel indioates that the largest amount of iriherent uncertainty comes fiom the
estimateof ux. vcJD prevalence.Basedupon a comparisonof the resultsof the high an<tlow
prevalence risk estimates with ths cunent epidemiology of symptomatic ricJD infecio& and
taking into considerationcurrent scientific uncertaintfiegaraing the signincanceortnc il.r.
appendix data, FDA believes thaLthe lor prevalence risk model is rnore likely than the high rlsk
model tote predictive of the risk of TTvCJD in the U.S, This supportsthe interpretationihat the
risk of vcJD from rEd blood cells in the u.s. is likely to be very tmall. Howevei given the
current stateofTsE science,estimatesofthe probability ofvcJD infection or illneis arisine
from exposureto the vcJD agentare still highly uncerdin. This risk assessment
nonetheles!
ptovides,a platform for discussionof the researchneededto improve model-basedestimates
- of
risk, evaluation of risk iontrol measures,as weil as risk communication that app.opriately
conveys the probabilities ofthe risks andthe associateduncertainties.
Questions for the Committee
1. Does the committee agreethat the FDA Risk AssessmentModel is structuredappropriately?
Pleasecomment on any specificmodifications to the model structurethat FDA should
oonsider.
Doesthe Committeeagreewith the inputsandassumptionsusedin the FDA Risk
AssessmentModel?
Pleaseconsiderany specific inputsor assumptionsthat FDA should consider.
Does the Committeeagreethat ihe validationexercises(predictionsof primary vCJD casein
the U.S. andTTvCJD cases.inthe U.K. andFrance)supportFDA'S conclusionthat outputs
ofthe FDA risk model basedupon the low prevalenceiitimate of vCJD in the U.K. is iikely
to be more reliablethan thosebasedon the appendixsurvel4
Doesthe Commifteeagreewith FDA'S interpretationthat the risk of TTVCJD in the U.S.,
while highly uncertain,is likely to be very small,basedupon the resultsof the Risk
AssessmentModel in the context ofother availableevidence?
APPENDIX
Table A-1.Ⅳ
Iajor input distl・
ibutiOns used in exposure assessment modtl.
Typc of
distrlbutioDor
estimateused
Variable name and descriDtion
l. Low VCJD Crse PGvalcncc (PvrcDw)
2
Iuluk:
Reference
Trisn$lar
disrdbution
95%C:・ 02‐3 7 cases/1nnHDn C h a n 1 2 0 1 0 )
T.iangular
Mcan=493o3SSヽ n“。n,
95・
282・
/.CI・
801 cascs/m‖
‖on
High VCJD Infeclion Prcvalrnce (Pv.sw
Rclativc VCJD€xpoluE
Value and range
CaSkeand
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CI喘
lutso: Rclativa€D
(W“‖ans,2004)
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_12.ppt(Accessddon DecemberIg,
20t2\
式第 2-1
別籠
販 売 名 (企 業 名 )
使用上の注意記載状況 ・
子の41bふ
妻菫道簑
現在までに本剤 の投与によ り変異型
クロイツフェル ト ・ヤ コプ病 (vCJDD
等が伝播 したとの報告はなし、 しか
しなが ら、製造工程にお いて異常プ
リオ ンを低減 し得るとの報告がある
D等 の伝特の リ
ものの、理論的な vC」
スクを完全には排除 できないので、
投与の際には患者へ の説明を十分行
い 、治療上の必要性を十分検討 の上
投与すること。
LFB BiOmedicamentは 仏 ANSM(医薬 品 ・
保健製 品安全庁)と の同意 の下、散発性 ク ロイ ツフェル ト ・ヤ コプ病 を発 歴 した可能 性 の あ
ロ ッ ト12L01105(使 用期限 2013年 4月 ,CIPコ
る感者 の血漿 か ら製造 され た Vialebex(albumine hunaine:hman albumin)の
ー ド3400956446827)と ロ ッ ト 12L01291(使 用 限 2013年 10月 ,CIPコ ー ド3400957010782)を 回収 してい る。
期
・
この回収 は予防的措 置 で あ り、本件 による散発 生 ク ロイ ツフエル ト ャ コプ病感染 の報告は受 けてお らず、また、血液製剤 の製造
.
過程においてプ リオ ン除去に効果的 とされている処理が含まれている。
血液製剤による散発性クロイツフェル ト‐ヤ コプ病の感染は、男時点での科学的知見によれば理論上の リスクであつて、新たに証
明 され特定 された リスクではない。
研究報告の概要
今後 ともプリオン病に関する安全性情報等に留意 していく。
さ
さ
れ
腎
要
驚
に
特
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碍
■
証
萌
定
'1傷
裂
畠
サ
r象
仏 国 にお ける散発 性 C J D に 起 因す るアル プ ミン製
今後の対応
報告企業の意見
@tioos.de-s*rite
公表国
http : //aDse sante. fr/s-inf
oner/Inf
仏国
―
de‐
Retraitsde lot"t―
produits/
MedicalDent"Deriv`■
du Sanr"卜Bi¨edicwtts―
Rapp91→
‐lots2
研究報告
の
公表状況
一 般 的名称
総合機構処理欄
医薬品等の区分
新
1
第一報入手 日
報告 日
識 別番号 ・
報 告 回数
研究報告 調査報告書
医薬品
れた リスクではない とのことである。
なお、当好 論漿分画製剤 はフランス由来の原料血
漿を用 いていない。
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血液製剤―■LFB Blom`dcatnenヽ
社―― ロットリコール
.
LFB BiOm`dicttcnも
社の研究所は、地SM(医 薬品 。
保健製品安全庁)か らの要請に基づき、
以下に記述する血液製剤 ロッ トの リコールを実施する。対象 となるのは、散発性クロ
イツ
フェル ト・ヤコィ病の発症が疑われる血液提供者の血漿に由来するロ
ットである。
このリコールは、輸血安全指針の枠組みに基づき、慎重を期して実施されるものである
。
血液製剤による散発性クロィツ7エ ル ト.ャ コプ病の感染は一切報告されていない。また
これにカロえ、血液製剤の製造方法にはプ リオン除去に有効で ると考えら
れる段階が含ま
ゎ
れている。
1998年 4月 9日付通達DGS/SQ4第 98/231号によれば、この のリコールは、公衆衛生法
鷲
典第 L llllつ条に定めるような、リ コール対象ロットの製品を投与された患者個人に対す
る情報提供を要するものではない。実際のところ、血液製剤による散発性クロイツフェ'レ
ト・ヤヨブ病の感染は、■時点
Fの 科学的知見によれば理論上のリスクであって、新たに
証明され特定されたリスクではない。
研究報告 の公表状 況 Leiby DA Transttsion.2013 Feb
ミ
鷲妻饉酵
撼壼
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解凍赤血球濃厚液 l日赤」
照射解凍赤血球濃厚液 「日赤」
州南東部の同意を得た供血者から血液サンプルを採取し、lFA 解凍赤血球―LR「日赤」
血球―LR「日赤」
PCR陽性であつた。3人のPCR陽性者のう 照射解凍赤 ―
生であり、3人(0.3%)が
解凍赤血球液 LR「日赤 」
照射解凍赤血球液=LR「日赤」
鏡斜胃鶉ε
鱗鰤
:景
るとの報告である。
Ven16 0J
MedDRA/」
一” ︼中︼〓卜Ｆ 卜” 嗜 ︼ｏＦ］
ヽ” Ｏ ＮΦ︻∞日 ，ｏ︻Ｈ
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し ヽミヽト
斡ヽ
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ユ 製 ヽざ ミ Ｏ ｏヽ゛ミ Ｓヽきヽヽいヽミミ一ミ ヽ
ヽおヽヽ村 Ｈきヽヽ３゛ ﹄壽 ¨ ゛
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血液を介するウイルス、
細菌、原虫等の感染
諸嗚
研 究 報 告 の概 要
今後の対応
報告企業 の意見
膀
幽
顆
醜
臨
誦
不
米国
評謀館蘇聾扮
繋
鷲麟懸蔭
総言 磯 鷲 処 理 欄
新医薬品等の区分
該当なし
第 一 報 入手 日
2013.3.12
報告 日
報告 回数
識別番号 ・
公表国
JohnSOn ST,Van Tassell ER,
解凍人赤血球濃厚液
一般的名称
27 do1 10 1111/tr 12125[助 ub
a h e a d o nf ]p ●
販売名 (企業名)
N。.16
別紙様式第2-1
医薬品 研究報告 調査報告書
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
vCJD等 の伝播 のリスク
」OHNSON ET Aし
8.“Icr●
,′
REAL‐TIME PCR TESTING CT BL000 00NORS
ln 8770of the reporredTTB cases,a dono! rcsiding in
an endemic area was implicated as tbe source of infec.
tion,3 However, donor fouow-up in TIB case investigations does notfrequently identiff a paasitemic donor due
to the length of time ittakes forfollow-up md cleumce of
infection by the donor6 A longitudinal study ofseropositive donors by theAmericanRedCross(AlQ revealedthat
only l8 of 115 (21%) enrolleddonors had evidenceofparasitemia (i.e.,B. mrbroriDNA) when asiessedon follow-up
sampls, but no polymerasecbain reacrion (PCR)testing
was performed on the index donation (DJ- Leiby,unpubIished data). These longlrudinal investigadons revealed
that some seropositivedonors demonstmted evidenceof
pesitemiaforup to 8 monthsafterenrollrnent,
Howevet,
it is not krom what percentageof donors have demonstable B. zicrotl DNA at the time of donation ud consequently pose a risk for umsmitting Babesia to blood
recipients.
As put ofm ongoingreseilch study conductedin the
Connecdcut (CI) Region of the ARC (D.A.Leiby,.unpub.
Iished data),q7the seroprevalenceof B. mXroti it blood
donors has been establishedby indirect immuofluoles'cence assay (lFA) over a 1o-year'periodas 1.1%.rThe
cwrent study ws designedto ascertainthe frequency of
puasitemic donors, as determined by prospective rea.ltlme PCR testing of donors from m uea ofCI previously
identified s highiy endemic for B. microti od compare
the results to obsered IFA titels. An additiona.l goal of thi
study was to identify the preence of potential window
period infections (1.e.,IFA iregative ud rea.l-timePC&
positive) in blood donors.We mticipate that the rcsults
may have impucatiore fdr future testing inteflentions
designed to preventTTB.
MATERIALS
AND METHODS
Donor enrollment and sample collection
Duing the time frame from August l7 dtrough October
12, 2009, blood donorsftom ddves in Middlesexand New
London Cosdes, CI were selectedfor enmllrnent in the
study. These comties were chosenbecausetheywere previously identified as having the highest seroprevalence
rates for B. nicroti dnd thereforewoddlikely be dre most
productive for identi$ing puasitemic donors.!Similuly
the collecdon dateswere chosen becausedley occffred
duing the peak pedod of tick activity (May through Ju.ly
for nymph!, August through October for adults) th€reby
enhmcing the likelihood ot' identiJying parasitemic
dohors. Donors at selectedblood driveswerc provided an
information sheet that described8. microd the reseech
study, and the rlsks and benefits of pdticipating. Donor
consent wa docmetrted by the signatureon the blood
donation record and donors not wish.ingto panicipate
remained eligibleforblood donation. Bloodsampleswere
dram from the predonation smple pouch of consenting
2 TRANSFUSIONVolume". " "
eligible donors using ethylenediaminetetraaceticacid
IEDTA)tubes, md the smples were subseguentlytsted
.by IFA and real.time PCR for 8. microti. Posltivedonors,
by either or both tests, were notified by letter and/orr
phone of test results md that they would be defered for
u indefinite period, and associatedblood productswere
discaded. A.ll.aspectsof this study were reviewed ad
apploved by the ARC'SInstitutional ReviewBoa!d.
For the puposes of IFA specificity determination,'
blood donorsfromdrives inseveralvemont (VT) couties
surrounding Burlington (Grmd Isle, Franklin, Lamollle,
Washington,andAddison)were enrolledinthestudyfrom
May 18, 2009,tfuough September10,2009.Northwestern
VT counties were chosen because the population was
expectedto have limited exposureto L microti basedon
the absenceofBabeJn 6se reports from this region to the
VT StateHealth Depanment md geognphic and blimatic
conditions (1.e,high eleEtion md noncoastalilea) tlat
we consideredsfavorable for survival of the Duasite.ro
The proximity of l}|e neithborin8 couties to the A-RC'S
Bulin$on Blood Center allowed lor timely shipment of
EDTAbloodsmples for testing.Consenlno!i6cation, and
deferal of donos and the disposal of associatedblood
products were pelfomed as describedabove.
Ssrologlc testing
Serologictesting wd performed using an IFA for immu.
noglobulin 0g)c utibodles to B.miiloti, as per the
milufactuer's instructions (Focus Technologies,!nc.,
Cypres, CA), witl a positive tlter cutoE ol at least 64. h
general,IFAtestlngforS. microtiutilizesslideweUscoated
wit]\ B, nilcrcti-lnfected hmster red blood' cells as the
mtige[ source Bdefly, plasma samples obtained from
EDTA collecdon tubes were diluted I to 64 in phosphatebuffered sa.line(PBS)and 20 uL was added to each slide .
well contailing 6xed 8. microri stigen 6d incubated at
37'C for 30 minutes in a humid chmber Alter lncuba.
tion, slides were washed for l0 minutes tn PBSby agiratlon,.rinsed in distllled water, md air-driedi Diluted
Iluoresceinlabeled goat anti-hum
IgG coniugate
(Focs Technologies)was added to each well and again
incubated at 37'C for 30 minutes in a hmid ihmber:
Slideswere then wuhed for l0 minutes h PBSby agita.
tion, rinsed in dlstilled@ten and air-dried.Smpls w€rc
exmined byfluorescencemisoscopy at 400x magnifi.ca.
tion, consideredpositive at 64 or greater,ud titercd to
endpoint. Appropriatenegativemd positivecontrolswele
. included in dl IFA testing. Smples wele aliquoted,
labeled with a study identlfication (lD) md sent to
Imugen, tnc (Nomood, MA) ior real-timePCRtesting.
Real-time PCR tesilng
Tsting for 8. nrcroti DNAws perfomed at Imugen, Inc.,
mirg areal-time fast PCRmethod emplofng prlmers and
labeledprobes tagetingtheE. nicrolilBSribosomalRNA
gene.uDNA ws eKracted from whole blood utitizing an
automated magnetic bead-bsed isolation and pwification system. Controls for each mplificatlon plate wldiln a
run consisted of a template negative, a high lemplate
count, a low template cout, md a reagent control.
Resultswere consideredpositive if S. raicrotiDNA mplificadon was repeatedlydeteited (CT s 45)in one o!mole
PCB mp.li6catlols .from a raplicate *uactjon of the
donor blood smpte. .
To control for envilorunental mplicon contamination, B. mtcroti l8S PcR-positive whole blood suples
wereieqtGcted ud retestedbyreal-time PCRemploying
primers and labeled probs coding for the .chaperonincontaining t-omplex polypeptide (CCT);a tmplate not
previously targeted or anplified in the testing faciuty.A
positive findingws defiaed as mpltfication (CT < 45) in
one or more replicate extractionE. Further tecbrical
deuils of thd assaysare propdetary.
Statlstlcal analysis
StatiEticalconpdisons were perfomed utilizing the chisquale ard/or Flsher's exact tests.A p value of less thm
0.05was considered slgniicmt.
RESULTS
A total of 1002 q[ blood doriors wele tested by IFA a{ld
reai-time PCR for evidence of ocposure to B. microtii 25
(2.5%) tested posltivg by IFA, while thrce (0.3%) tested
positive.by real-time PCR md were confirmed when
retested by &e CCT Eal-tjne PCR (Table f). Il/o of lhe
three real-tlrne PcR?osldve donors were also IFA positive, whue one real-time PoR-positive donor ws IFA
negative. Nine of the 26 (34.6%) donors that were found
positiveby either IFAud/orreal-time PCRhadpwiomly
tested negatlve by IFA duough the earllerseroprevalence
study.A total of25 prevlous sanples were collected from
these Dine donoE; the nmber of sample ftom each
donor rmged from ohe to siL'I!eo of these nine donos
had tested sercnegativejust 16 weel6 beloreibeir positive
test result, while the seronegatlve status for the remalning
seven donors was last docurnented 1,5 to 7 yeds previo6ly (?able 2).
Six (2.3%) seropositive donors, of 261 teste4 were
identified in .August,md 17 (2.8%),of 607,in September,
but only two (1.5%),of I34, in Octobef,All three real-time
PCR-positive donors were identified ln samples collected
on o! before September 1 (Fig. f), 0f the 1002 donors
tested, 55% werc male md the age rarge ofthe seroposidvedonors was lSto 76yeffi old, withamedianage of46;
seronegativedonorsruged flom 17 to S4yearsold, with a
medim age of 48. Ten of,447 (2.2%) female donors rested
were seropositire a4d 15 of 555 (2.?%)male donors were
TABLE1. Dateof collection,IFAtiter.
and real-timePCR results tor
B. microt,-serooosltlvedonations
Oate ol colleclion
iFA‖
ter
PCR
PCR・
1:1024
Nogative
1:64
Negative
1:256
Positve+
03・
26・
2000
t:64
Negallve
08・
27・
2009
N€gatve
l:128
09・
01・
2009
l:64
Negalivo
1rl2A
N996tve
1:6il
NeEative
1:64
N€gativo
1i128
Negatlve
lit28
Negatlvo
<l:64
P6ilives
1:64
Negalive
l:64
. Nogalive
1:126
Negatlve
1i256
Negaliv€
09・
16‐
2009
1'.258
Negative
1',512
.Negative
Negalive
1i128
1t128
Negallv6
Negallve
1:256
Negatlve
1:64
1:64
Negative
1:64
Negativo
Negalivs
1:64
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0 o 90‐
026
t S a m p l1 ●
1009‐
0936
S Sampl●
seropositlve.There were ll1 first.dme donors tested and
fou (3.6%) were seropositive,while 891 repeat donors
were tested md 2r (2.4%) were seropositive.A.lthough
blood drives seleotedfo! this study were held only in
Mlddlesex md New London Couties, CT,donors dld not
necessdUy reside within these two coundes. Fifteen
percent (147/1002)of the donors thai were testedresided
outside the selected geographicarea md accounted fo!
87o(2/25)oftheseropositive donadons.No slgnificmt dif.
ferenceswse foudwhen comparing my of rhesegroups
by seroslatus(i.e.,seropositivevs. seronegadve).
Of the two lFA-positive and real-time PCR-posirive
blood donors, rhe fust wa6 a 44-year-oldfemale repeat
blood donor, while the second was a ?o.yeal-old ma.le
repeat blood donoi Based on subsequent follow-up
testin& both donors lost their real-iime PCR-posirive
status 6 to 7 weeks after the index donation, but were
documentedto remain lFApositivefor4 to 6 months, afte!
which time their mtibody tit€rs rctuned to baseline
(Fig. 2).The third real-timePCR-positivedonoBa Sz-year.
old male repeat donor, was IFAnegative; howevei we were
unable to obtain follow-up smples from thls donor.
A total of t0l5 blood donors ftom northwesternVT
counties weie tested duing the study period with one
・
1/●
!ume・・
,"・ TRANSFuSiON 3
」OHNSON ET AL.
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′REAL‐T,ME PCR TESTINO CT BLOOD DONOnS
IFA
titer
NA
256
NA
NA
NA
NA
NA
NA
256
NA.
NA
64
NA
NA
NA
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NA
64
NA
64
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NA
M
256
NA
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256
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Nogative
Poslliv€
Negailve
N€alive
Negative
Negative
NEgatlvB
Nsgaliv€
Posltlv€
Neoative
Negative
Posltlv€
Negqllvo
Negativg
Neqadv€
Negative
Negative
Posilive
Negative
Positive
Negatlvs
Negal'Ns
Negelive
Negalivg
Negative
Negalive.
N€gative
Negalivs
Nsgalive
Po$itlve
Negatii€
Posilive I
Neoalive
P€itire
Eabesla
reat-ilmePCR
NA
Positivs
NA
NA
NA
NA
NA
NA
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NA
NA
N69aiiv6
NA
NA
NA
NA
NA
Nagativo
NA
Negalive
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Posilivo
NA
NA
NegalivE
NA
Nggatlve
NA
Negaiiv€
(0.1%) t6dng IFA posltlve.When quesdonedat follow-up,
It qas determined that every sunner thls .dono! regularly
traveled to Cape Cod, Milsach$etts, an area.knou to be
endemic foi B, flritroti md had visited as :ecstly as 2
weeksbefore her IFA-positiveblood donatlon. Thus,if this
donor w4 actually infected by,8i zicroti duing previous
uavel to u endemic uea, the IFA hlse-positive rate can
be esdmated as 0 in 1014(0.00 ; 95%confidenceintereal
with a specificityof 100%.Hmever, lf
{Cll, 0.00%-0.3670)
this donor wa not infected duJlng a prior vlslr, rhe estimated false-positive rate ofdre IFAwas I in l0t5 o! 0.10%
(9570CI, 0.00%-0.557o)
with a specifrcityof gg.g%.
DISCUSSION
A total of 1002 CT blooci donors were.testedby IFA ild
rea.l-tjme PCR;25 (2.5%)testedpositive by IFA and three
(0.3%) (ested positive by real-time PCR. The obsened
seroprevalencerate of 2.5% is slmilu to the 1.7% (I85/
10,970)seroprevalence nte previously reported for the
same two CT countie.s(i.e.,Middlesoq New London) over
m 8-yed study period.t The mnual seroprevalencerate
for B, miqoti lir these two higbly endemic couties has
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09-0922
been consistqrt,remainld8 in a nerow rante between ).0
aod 2.7% from 2000 rhmugh 2009. The thee real-time
PCR?osidve donors identified in this study were found
durlng the euly put ofthe study period, all before September l, l, scapularis nymphal ticb, the primcy vector
ofhuman babesiosis,er.ldbit questingbehavior and peak
activity in the Northeast during May through tu.lytaF
Thus, the detection of three acutely infected, ad potentially parasltemic, donors appeils to coincide with a
period of peak nymphal tlck acdvity. In contmst, a similil
study conductedatRhode Island Blood Centeitested2l 13
blood units from July 8, 2010,throughtue 30, 20t1, ud
foud 26 (1,2%)IFA posittve, but reported no confirmed
PCR results.rrThus,.the cment study Ir the 6$t to ptol
, spectively identify the presence of PCR-posltlveblood
donors in m area highly endemlc for .8. uEroti These
donors are likely pamsitemic and potentially crpable of
trmsmitting the infection thrcugh blood donation.
To futher characterize the natual history of Babesia
infection in the real.tlme PcR?osltive donors, we sought
to coUect subsequent samples for additional tsting.
Based on follow-up resting; the two donors that were IFA
and leal:dme PCR postive lost rhet real-time pCRpositive status 5 to 7 weel6 aft€r theirindex douatlo[ but
. were docunentedto remain lFApositivefor4to 6 monthj.
For both donoB, ildbody tite$ peaked (512) after appuent puasite cleamce (demoNtrated through real-time
PCR-negative tst rsults), after wNch time their tites
retuned to baseline (Fig. 2). Thts pattern of an increase in
'IFA titer wlrh concomltant PCRpositlvlty and subsequent
clearance of the pmsite lollmed closely by peat IFA
Ute6, then a retwn to basellne lffils, ls a classic pffiitologic or i;nmunologic progressidn observedin retated
B4besn sudis (q.d Leiby, upubllshed data). prcsentlt
blood donors wiiha hlstory ofbabesiostsile indennhely
deferred from futur; blood donation.tr If .md when a
reenEy protocol ls establisbed for Babesi4 donors who
have appuendy clearedthe Infection based on negatlve
IFA ud real-tirhb PCRrest results should be considered
for reentry. The obseryed infecdon and clearmce patternS
de in ptrt dictated by the timing of the infectlon and
subsequentsmple colleciion.Thus, other donor samples
in this study that were IFA posltive, but real-time pCR
ne8ative, may represent earlier 8absia infections that are
in the processofcleuing and rettuning ro bseUne levels.
The single IFA negatlve and real-time PCR-positive
donor suggeststhat a window period lnfectlon was ldentlRed.rsWindowpedod lnfections, regardlessof the agenr
lnvolved, have.important implications for blood donor
screening slnce in the absence of nucleis acid td3ting
(NAT),underectableildbody may leadto a false.negative
test result lf restinga.lgorithmsare dependentupon serology only.r€'r'NAf has been instrumental in the blood
center tor identirying early infections with viral agents,
before seroconversion.re'rr
Althoughit is a.lsopossiblethis
¨ ¨ ｍ “ ∞ “ 如
TABLE 2, Prevlous IFA tebt results tor nln6 IFAand/or real-time PCR-oosltlvedonors
Colleotion
Date
Flg. l. RelatlonshiP oflFA'negatlE donors (l) to thq number of lFA-posirive dono8 Gl) by daro of collection. Numberc above bils
rePGsentthc numberoflFA-posltive donora ldentlffed forthe cor.spondtngcollecrlon
da(q Couection ddes for rtrreeatonor!
ldenilned a rcal-tlme PcR posltlve ue dgltnated byt6t rsqlEshoq
on dreba( chonolo8icall,
the first M real-tlme
PcR-posltlve donorsware also IFAposltlE,
Alg',m
'
6'09
O@'09
whlle the lstwa!
F.b10
IFA negatlw,
Apr.lo
Dateof Collectloh
Flg.2. sequenitqllFArlrersfot follow-ui oarirpi* collecte{
from tuo IFA-positlwdonorcidentifiedasteal-timepCRposl.
tive lnAqgust2009.Subseqqents@ple!veBalsotestedby
real-tlfrePCR,but sllwere negatlve.{]) SrqdyID 09.0922;
(r) StudylD 09.0926,
donor's test result may represent a real-time PCR false
positive, the subsequentposltive result when retestedby
the CCT real-time PCR does not support amplicon contmination as a contlibudng facto!. fdeally this window
period infection wou.ldhave been va.lidatedby obtaining
follow-up samples ftom the donor and demonsgating
seroconvercion;rs
unfortunatdly subsequentsarnpleswerc
not available.Window period infections have important
impLications for & microd testing a.lgorithms rdhich may
require NAI in addition to IFA, during the tick s'eason.
As already dlscussed, the observed seroprflalence
rate of 2.5%for Middlesex md New London Counties is
similil to historlcal testing data for Olesetwo counties.
Furthervalidation ofthe positive IFA resultswasobtained
bytesting of donorsin northwesternVl, u aea considered
to be nonendemlcforB. mffiori, where significantlyfewer,
one of l0l5 (0.1%),donorswerc IFAposidve.Whilethelone
positive donor reported risk factors that suggesta uue
infection md a false-positiverate ofzero, one could alternatively dgue.this infection rcpresents a false positiye.
Based on the latter scenario, we can estimate the falselositive rate ofthe IFA test as only I of l0t5 (0,10%)with a
spEciicityof 99.9%,therebysupportintthe observedseroprevalencentes ln the htgtrly endemic coundesofCIl
Inherent to this study are sevtral limitarions. The
foremosr llrnitation is the relatively small sanple size
(n = r002) of participadng doriors.Additionallyitbe study
was conducted toward the end of the active dck biting
season,.specifically mid-August through euly Octoben
Taken together, these two factors likely had a negarive
influence on the number ofdonors identified asreal-tine
PCR posltive, leading to a conservativeesdmateof new
infections, including idendncation of potential wlndow
period infections, In addition, no infoimation ls avai.lable
on window period infections outside of ihe tick season
since we only tesred donors during periods ol peak tick
・TRANSFuSION 5
VOlume｀1・・・
JOHNSON ET AL.
activity.
As already
discussed, the inability. to obtain
smples fron the sintle IFA-negative ud realtime PcR-positive
donor limited our abi.lity to vert$ this
possible window period infection. Furrhe! investigation is
needed ro better define the prevalence of presmptively
States:2000 thsugh 2007. Ttanstuslon 2009;49:
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follow.up
9. Icause Pr, TelfondSR 3rd, Ryo R, Coruad pA, WilsoD M.
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antibody. J lifecr Dls I994;169:923-6.
parasitemic
donors at the tine of donation, both during
and outside of rhe active tick season.
In summary, the currcnt study docments
the presence of pilGitemic
donon (0.32o) during the tick seson
in CT md suggests the presence of potential window
period infections (0.1%). This supporrs rhe need for:i
clearly defined testing algorithm,
mcludrng
a NAT to
detect \i'indow period infections at least during dre tick
biting season, as utibody
testing alone may not be su.ffcient to identify all infecrious blood donors. Additjonal
studies involving a greater number of samples wiU.help to
funher define a suitable tesdng algorittm;
however, it is.
clcar that an inteflendon
is needed to mitigate TTB.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors riank Ed Notari llt (ARCNE-[ Group) for providing
data assistuce.
CONFLICT OF INTEREST
SL EVT, LT, RC. ahd DL have no con0ict df inrerest. VB is m
employee of Imugen, tnc.
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別紙様式第 2-1
医薬品 研 究報告 調 査報告書
報告 日
号 ・報告回数
識llj番
一 般
第
一 報入手 日
新 医薬品等 の 区分
2013年 4月 15日
的 名 称 別紙 の とお り。
1紙のとお り。
販 売 名 ( 企業 名 ) 男
研究報告 の
公表状況
総合機構処理欄
該 当な し。
Clin lnfect Dis,2013;Apri1 12
DOI:10.1093/cid/cit177
公表 国
米国
問題点 :米国で、輸工によるエール リッヒア症伝播の可能性が初めて示唆された。
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
研究報告の概要
2011年夏、CeOrgiaの9歳 の男児が輸血によリエールリッヒア症を発症 し、米 CDCによれば、輸血によるエール リッヒア
記載な し。
症伝播の可能性が初めて示されたとのこと。男児は急性 リンパ性自血病のため屋外で活動することはなく、家族によればダ
ニから感染する要因は思いつかないとのことである。男児は化学療法により貧血とな り、前の月に 3回 の輸血を受けた後、
および発疹が発生しだためがん専門医を受診 した。様々な可能性の中で、最終的に病理学者が核酸増幅検査によ
発熱、嘔m■
り原因菌を特定し、doxycyclinOの
投与によって速やかに軽決した。
保健当局は、男児へ輸血された輸血製剤の ドナー3名 は全員エールリッヒア症の症状を有していなかったものの、その内
の 1名がエールリッヒア菌に対する抗体を有していることを特定した。エール リッヒア菌に対する抗体を有するドナー由来
の輸血製剤を投与された患者 8名 の内、3名はエール リッヒア症とは無関係な原因で死亡しており、残る5名はエール リッ
ヒテ症にFf.る
検査で陰性であった。
報告企業の意見
鳳Ⅱ日
別紙の とお り。
今後の対応
本剤の安全性の確保を
今後 とも関連情報の収集に努め、
図つていきたい。
MedDRA/J ver.16.0
別紙
Ⅲ、④人免役グロプリン、⑤人免役グロプリン、⑥乾燥ペプシン処理人免
①人血清アルプミン、②人血清アルプミン、③人血清アルプミン
疫グロプリン、⑦乾燥スルホ化人免疫グロプリン、③乾爆スルホ化人免疫グロプリン、⑨乾燥スルホ化人免疫グロプリン、①乾燥スルホイ
ヒ
人免疫グロプリン、①乾燥スルホ化人免疫グロプリン*、⑫乾燥濃縮人活性化プロテインc、 ⑬乾燥濃縮人血液凝固第Ⅷ因子、①乾燥濃縮
一 般 的 名 称
人血液凝固第Ⅷ因子、⑮乾燥濃縮人血液凝固第Ⅷ囚子、⑩乾燥濃縮人血液凝固第Ⅸ因子、①乾燥濃縮人血液凝固第Ⅸ因子、⑬乾燥濃縮人血
液凝固第Ⅸ因子、⑩―
人免疫グロプリン、②抗 H3s人免疫グロプリン、の トロンピン、②フィプリノゲン加第XⅢ 因子+、0シ
ィプリノグン加第XⅢ 因子、②戦燥濃縮人アンチ トロンピンⅢ、⑤ヒスタミンカロ
人免疫グロプリン製剤、②人血清アルプミン*、②人血清
アルプミン*、0乾 燥ペプシン処理人免役グ百プリン*、②乾燥濃縮人アンチ トロンピンⅢ
"、
“
①献血アルプミン20“化血研"、②献血アルブミン25'“
化血研 ③人血清アルブミン 化血研"*、 ④ガンマニグロプリン筋注450ng/3m
「
ー
ロ
血研J、
ンマ
4ヒ
グ
プリン
⑤ガ
筋注 1500ng/10mL町
ヒ血研」
、
⑥献血グ●プリン注射用2500mg iイ
血 研」
、⑦献血ベニロンー I静注用 500mg、
③献血ベニロンー 三静注用 100伽g、◎嗽血ベニロンーI静注用2500mg、
Ⅲ、⑫注射用アナク
⑩献血ベニロンー I静注用500価g、①ベニロシ
販 売 名 ( 企 業 名 ) トC2,500単 位、⑬コンファク トF注 射用 250、⑭コンファクトF注射用 500、⑮コンファ トF注 射用 1000、 パ
⑮ノ ク トM静 注用 400単
ク
M静 注用 800単位、⑩ノバクトM静 注用 1600単位、⑩テタノセーラ筋注用250単位、②ヘパ トセーラ筋注200単位/1nL、
位、⑫ノバクト
0
トロンピン ツ帥 研:、②ボルヒール*、④ボルヒール組織接着用、②アンスロビンP500注 射用、②ヒスタグロビン皮下注用、④アルブミ
ン20%化 血砕 、②アルブミン5%化 」
“卜、Q静 注グロプリン*、0ア ンスロビンP1500注 射用
エール ツッヒア症は、主にダニにより媒介されるエール リッヒア属のグラ●陰性細菌を原因とした感染症であり、発熱、頭痛、筋肉痛等
の症状を示すと共に、死亡例も報告されている。
今回の報告は、輸血によるエール リッヒア症伝播の可能性が初めて示されたことに関する報告である。
上記製剤の製造工程には、孔径約 0 2μmの 無菌ろ過工程が導入されており、その効果はパクテリアチャレンジテス トにより確認され
報告企業 の意 見
ている。また、上記製剤の製造工程には細菌より小型であるウイルスの除去を目的としたウイルス除去膜ろ過工程も導入されてお り、そ
の効果は 「
血漿分画製剤のウイルスに対する安全性確保に関するガイ ドライン (医薬発第 1047号、平成 H年 8月 30日)」に基づく、モ
デルウイルスを用いたウイルスプロセスパ リデーションにより確認されている。更に、これまでに上記製剤によるエール リッヒア症の感
染報告711は
無い。
以上の点から、上記製剤はヒトのエールリッヒア症に対する安全性を確保していると考える。 ・
*:滉 在製造を行つていない
ffiW
r
r'l
zo+y I
-
A ConfirmedEhrlichiaewingii
Infection Likely AcquiredThrough
PlateletTransfusion
asymptomatic
infstion
in the litemture
likely tnnsmitted
by tnnsfusion
of leukoreduced
and public health impb@tions
Keywords.
acquired
of blood prcducts hro not been documented
to date. A qe of Ehrlichia wingii
i\fedio^
from tnnsfusion
dacribed,
to fatal sepsis. Ehrlichiosis
ehrlichiosis;
transfiision;
platelets is
are disossed.
tick-borne;
leukore-
duction.
In mid-fuly 201l, a 9-year-oldGeorgiaboy with a historyof
acutelymphoblasticleukenia and anemiasecondaryto chemotherapy presented to his oncologist complaining of fever,
fatigue,malaise,vomiting, diarrhea,and petechialrash.He Ms
admitted to the hospital, where cultures were performed and
broad-spectrumantibiotics startedto cover potential causesof
sepsis.Dspite antibiotic therapy, the patient's clinical status
deterioratedwith worsening neutrcpenia, thrombocytopenia,
and elevatedliver enzymes.On the I lth day of symptoms,the
hospital laboratoryidentified morulaein gmnuloclteson a peripheral blood smear,The patient was immediatelystaded on
Receiwd 14 December2012; accepled7 Maeh 2013: electonicallypublhhd l9 Mafth
2013.
Joanna Beoan.MD, MPH. FAAP,Cente6 fot DiseaseContol and P€wnCortsspondence:
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rion, t600ClitronRd NE. MS A-30, Arlan(a.GA30333(j@gan@cdc
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Publishedby oxlord Unive6ity Pre$ on behalf ol the InlectiousDiseasesSocietYol Ameiica
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77
D0l: 10.1093/cid/ciu
BRIEF REPORT o CID 2013:56(15 1une)o elo5
,"ii;fii',::'j:n., 1
' '
ozJun
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e{bbiliMrc6l
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Rcr.x'!
lo^cycin.
tuir,,a,hi
ras"p I
'T-t.S]g'itl:;i:
zr.s"p
I
I
1o&t
I
"'
tigurel, AtimelinsoftheimportantcaseanddonoreventsassociatedwiththeEhilichiaewingiitEnsfusion'associatedintection.Th
0f additional
investigati0ns,
october2011.Abbrevia'
suspected
tickilp0surein May2011andendswiththecompletion
casetrcce-back
withthedon0r's
red
RBCS,
andPrewntion;
PCH.polymerase
chainreaction;
Control
FL00H.Florida
Department
0f Health;GA,Georgia;
tions:CDC,knters for Disease
bloodcells;SC,SoubCarolina.
recipientswho testednegativereceivedploductsfrcm the same
donationdateasthe infectedchild.
There were no samplesremainingfrom the incident donation, so confirmation of the donor's diagnosisthrough PCR
ms not possible. Howryer, a signi.ficandy elevatedEhrlichia
speciE IgG titer, such as the one found in the donor (l:512), is
an ucommon finding [4,5]. This, in addition to the child's reported lack of possible tick exposure,make tnnsfusion the
likelysourceofE ewisgii infection.
Thereare severalunique aspectsofthis casethat havepublic
health importance.Ehrlidie ewingiibelongsto a grcup of organismsin the fami.ly Anaplasmataceae,
a group that also includes the tick-borne pathogensEhrlichia chafeensis atd
Theseorganismsresidein leukoAnaplasmaphagocytophilam.
cytes,wherethey form clustersoforganismsknQwnasmorulae
that are sometimesvisible by microscopy.AJthoughit hasbeen
previouslydemonstntedthat tnnsfusion tnnsmissionof Efirliciic speciesis scientificallyplausible[6], this casereport is the
6rst docum€ntationof likely occurrencein the literature. In
cotrtnst, there have been 5 publishedreportsof A. phagocytophihm tnnsmitted by tmnsfusionofblood products[7-1 l].
The 6st 2 tmsfusion-tnnsmitted A. phagocytophiluminfxtions involred nonleukoreducedred blood cell tmsfisions [7, 1] l.
Theseidtial reports,and the fact that theseintraceUularPathogensare typically found in leukocytes,encouragedsPeculation
that leukoreductionmay reduce the risk of tnnsmission of
pathogensin the family Anaplasmataceae.
Howwer, in 2012,3
from leukoreduced
casesof transfusion-acguiredanaplasmosis
blood productswerereported [9, 10J.
This is the first report of ehrlidriosisthat was likely to have
beenacquiredby tmsfusion, and the first to implicateleukoreducedplateletsas the probablesourceofa tick-bome rickettsial
pathogen.This suggeststhat, much like red blood cells,tnnsfucm transmit pathosion of platelets,even when leukoreduced,
gensthat are typically found in leukocytes.It should also be
noted that the donation that ms likely responsiblefor the
tnnsfusion-relatedinfection Ms irndiated. Irndiation is not
!106 . CrD 2013:56(lstune) . ERIEFREPORT
likely to kill the pathogen,or the leukocl'tes,but rather limits
leukocpe reproduction.Physiciansshouldbe awarethat irladiation or leukoreductiondoesnot e[minate the risk of tnnsfusion-acquiredinfectionwith this pathogen.
An additional unique aspectof this caseis that the infection
E. ewingii,
ws confirmed to be due to a mrely reportedspecies,
and not the more commonly reportedE. chafeensis.'lhispathogen was 6rst documentedas a causeof human diseasein a
1999publicationby Bulleretal [2J.A]thoughE. Ningii inlections
may be symptomaticin immunocomPetentirdividuals {12], a
maiority of publishedreports have occurred in people with
someforn of immune compromiseI2, l.ll. The most common
symptomsin reportedE. ewingii infectionsinclude fever,headache,and malaise,and thrombocytopeniaand leukopeniamay
alsobe present[2].
Despit€ the relatively low number of reported cases,E.
ewirgii is likely widely distributed throughirut the central and
southdasternUnited StatesII4l. Given that serologydoes not
distinguish betwen E. ewingii and E. chaffeentit, it islikely that
somecasesofE. ewingiiinfection aremissedor misclassifiedas
E. chafieensisinfections l2).
It is unclearat this time why both A. p&agocytophilumand E.
ewingii haye now been implicated in transfusion infections,
whereasE chalJeensis
has not. Unlike E. chalfeensis,which
targetshuman monocytes,E. Ningii and A. phagocytophilum
are usually found in gnnuloc)'tes.There is no clear evidence
that this affirity for granulocpes increasestransfusion risk;
however,granulocl'tesare typically more numerous in hman
blood than monoc''tes.h may be possiblethai granuloc)'tes
releasemore pathogeninto the plasmaprior to leukoreduction,
or remain more prevalentin postleukoreductionproductsthan
monocl4es,Another possibleexplanationis the relativeseverity
of symptoms caused by the various pathogets. Ehrlichia
ewingiiehrlichiosis,like anaplasmosis,
hasbeendocumentedto
to resv)t
be lesslikely than ehrlichiosiscausedby .8.chalfeensis
in severeor fatal outcome [J 3]. It may be possiblethat people
who are infected witF.E. chafeensisare lesslikely to remain
マに ュ８●＆ 〓ヨ ´ｆ ， こ ２ ♂一
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〓 ´ｏＬ ご ∞“８一３ ＞虚 麻こ ｐ ヽ含 ﹂
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一
dissse that nnges in swerity from
Ehrlichiosis is a tick-bome
|
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●ｏく ユ 鰤 〓 ｏＯ ら８ ヨ ，Ｆ■ ， ■ 一ｏスタ ニ ‘ 誓 ︼ ・
AudreyGreen-Murphy.t
JoannaRegan.r
James Manhias,z
DanielleSlanck.2
Marsia Berltoltr BohbiS. Pdttl(ynng M. Sloan,r
AubBeJ. K6lly,rJosophSingleton,t
JerrilerH. Mcoriston.t
SusaoN. Hocevar,r
and John P.Whitllet
lBickeftsial
B€nch.0ivisionofVectorBorne
National
Zoonoses
oiseases,
C€nter
for Emerqinq
Diseases,
for DissaseContrcland
andZoonoticInfectious
Centers
Prevention.
Atlanta,Georgia;2Division
0f Disease
ControlandHealthPrctection,
floridaDepanment
of Health,Tallahassee:3M€morial
UniwrsiElvledical
Csoter,
rTho
Savannah.
Georgia; BloodAlliance,Jalsonville,Florida:sMayo
Clinic,
sDivisionof Healthcare
Bochester,
Minnesota;
oualityPromotion,
Centers
for
Allanla,Georgra;
Disease
ContolandPrevention,
andtlrercerUniwrsitySchoolol
Medicine.
Savannah
Camplsal tlie [,.4emorial
universityMedicalCent€r,
Savannah,
6eorgia
doxycycline and sampleswere sent to Mayo Clinic for testing.
Real-timepolymensechai! reaction(PCR)at Mayo Clinic ms
positive for Ehrlichia ewingii Il I, which ms confirmed by
further PCR testing and sequenceanalysisat the Centersfor
DiseaseControl and Prevention(CDC) [2]. The boy became
afebrile within 48 hours of dorycyclineinitiation, npidly improwd, and ms discharged,
Although about 32% of patients with ehrlichiosisdo not
recall a recenttick bite [3], this casems unusualin that the patient's family also denied recent outdoor activity or animal
contact due to the child's illness.ln addition,the patient had
multiple transfisions in the month precedingsymptom onset.
Therefore, a possibletransfusion-acquired
infection ms suspected,prompting the phlsician to contactthe blood bank and
the CDC. When the productsthe child had receivedweredetermined to comefrom Florida,the FloridaDepartmentofHealth
ms notifed and the Florida blood bank involyed conducted
trace-backinvestigations
on the 3 donors.
The 3 tnnsfusion productsthat the patient receivedin the
month prior to onsetof his illnss are documentedin Figure 1.
All prcducts were leukoreducedand irmdiated.All 3 donors
denied any symptomsof illnessduring the time of donation.
However, I donor reported frequent tick attachmentat his
home in Florida and a wooded property in South Carolina in
the montl prior to donation.All 3 donorsweretestedby indiassayserologyat the CDC, and only
rect immunofluorescence
the donor that had repoded tick sporule waspositive,with an
Ehrlichia speciesimunoglobulin G (lgG) titer of l:512. This
donor is consideredthe most likely sourceofthe boy'sErhliciia
epingii infection.
The Ehrlichia-positivedonor had regularlydonatedplatelets
or plasma collectedby apheresisl-2 times per month. He reported no febrileillnessesin the 2 monthsprior to and following the suspect donation. Routine complete blood counts
performed by the blood bank at the time of eachdonation were
normal. Trace-backsof other recipientsreceivingblood products from the positivedonor between12 M^y 2011^\d 27 Jlly
201I were performedto assessif any additionalrecipientshad
symptoms relating to E, ewingiL Five recipientsreceivedleukoreduced plateletsand 3 recipientsreceivedplasmafrom the
donor (Figure l). Three ofthe recipietrtsdied within l-2 days
of transfusiondue to unrelatedcauses.
The remaining5 recipients reportedno symptomsof illnessassociated
with E. aingiii
4 ofthe 5 patientsagreedto be testedand werenegativeby Elrrlichic speciesserology.It should be noted that none of the 4
ResMrdo,rrrn.
."**.",.,^.,xr'#?fji:f,.'
"?::.,'""
fi:rrT#:;Ilil
tT::::-.:;,r:l.:tdi!*.*","**.
;:i..ltiil?##Jl.**'.".-
asymptomaticaDdpresentas donoruthan peopleinfectedwith
the more benignpathogens,
The previousrepons of tnnsfusion-tnnsmitted anaplasmosis have describedasymptomaticdonors, and it app€arsfrcm
this casethat it is alsopossibleto remain asymptomaticduring
E ewingiiinfection.This fuding highlightsthe diffrculty ofpreyenting these pathogens from entering the blod supply. Even
though our donor did recall qtensive tick fiPosure, many
cipients can be treated.
Although in this case identification of morulae aided in
making the initial diagnosis,the sensitivityof morulae detection in ehdichiosis and anaplasmosisis low, and Physicians
usually need to treat the patient without confrrmationof diaSnosis, The recommendedtreatmentfor ehrlichiosisis doxycycline; other broad-spectrumantibiolics are not likely to be
effective,and tleatment delay can lead to adverseoutcome or
death U6l. Therefore physicianswiU need to consider this
pathogen as a possibility early during treatment of Possible
transfusion-relatedinfectionsand begin dorycyclinetreatment
Given the challengesin conas soon asthe diseaseis suspected.
firmation of diagnosis,mpid empiric treatmentis essential,and
an astutephysicianis a Patient'sbestdefense.
Notes
BSMT
Special
thank go to CarclDor*y-PhilliPs,
AcknowledgnenE.
ASCBfor beingsodiligcntin hcr workandfitding monrlacon the pasmcar,
andto Di WillidmE,Chck MD,forpbotognphy
ticnt'speriph€El
offndings.
by an appointFinancialtupgort, This dudyheportMs supPofred
Prcgram,
administer.d
Fellowship
bI
mentto theAppli.dEpidemiology
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R.comm R.p 2006;55(RR-4):l-27.
ERIEFRTPORT r cID 2013:55 (l5tun€) . .107
一り
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長 ´Ｘ 一
リヨ ，一
¨、σヽ ”■８ ¨ｏ● ＞ ●”ｃ● ¨Ｐ ＮＯ
●¨
people with tick-bornediseasedo not, and using tick cposure
qustions to screen potential donors is not only l&ely to miss
cases,but also may substantiallydecreaseth€ number of available donors in someregons [15]. At the present,screeningall
donated blood products by PCR fo; Ehilichic speciesis cost
prohibitive and of un-knom utility [9]. Screeningdonors for
symptoms of illnessor abnormal labontory findings such as
thrcmbocltopcnia would not havebeenusefulin *cluding this
donor eitber. Therefore,at tJle present there is no screening
method that can be pmctically implemented to prevent an
asymptomatic infected donor from donating blood prcducts.
Early reporting of suspectedtmnsfusion-relatedinfections to
the blood collectionagencyand public health authoritiesis of
key importance so that potentially infectious co-components
may be trackedand quarantinedand the infecteddor-torand re-
th€ Coucil ofstatc md Territorial Epidcmiologi$s (to I. M.), and by the
CDC (coopeEtir a8Gmcnt nwbct 5U38HM000414).
All dutho$: No r.poi.d conflicts.
Pobntlal @t$ictt ortbt Bt
All authorsha* submitGd thc ICMTE Form for Disclosu. of Pot.ntial
Conllicts of Int€est. Conflidi $at th. €ditor! consider rele%nt to the
conlent oftie Danusctlpt hsr ben dlsdosed.
別紙様式第 2-1
番号 9
医薬 品
医薬部外品 研 究報告 調査報告書
化粧品
別番号 ・報告回数 ￨
一般的名称
販売名
(企業名)
￨
1
報
告日
乾燥 濃縮 人ア ンチ トロン ピンⅢ
第一報入手 日
新医薬品等の区分
2 0 1 3 年0 3 月 0 4 日
該 当な し
研究報告の
公表状況
①ノイアー ト静注用500単位 (日 本血液製剤機構)
②ノイアー ト静注用 1500単位 (日 本血液製剤機構)
fda. gov/BiologicsBloodVaccines./
uuldancetomptlance(EguIatorylnfo
rnat ion/cuidances
公
厚生労働省処理欄
表国
アメ リカ
/ 2Ot3 / 02/ 26
業界のためのガイダンス (ドラフトガイダンス)
梅毒のスクリーニング試験に基づいた、血液 ドナーと血液および血液成分のスクリーニング、試験、および管理めたちの勧告事項 (ドラフト
ガイダンス)
使用上の注意記載状況 ・
その他参考事項等
2 重 要な基本的注意
この ドラフトガイグンスはFDAのこの問題に関しての現在の考え方を示したものである。このガイダンスはいかなる人にも何らかの権利を (1)本剤の原材料 どなる献血者の血液 につい
ては、HBs抗 原、抗 HCV抗 体、抗 HIV-1抗
与えたり新たな権利関係を生み出したりするものではなく、また、FDAもしくは公衆を拘束するために行おうとするものではない。ここに書
体、抗 HIV-2抗体、抗 HTLV-1抗 体陰性で、
かれたものとは別のアプローチも、もしその様なアプローチが、適用される法もしくは規則の要求するところに合致するならば、用いること
かつ ALT(CPT)値 でスクリーニングを実
ができる。別のアプローチについて話し合いたいならば、本ガイダンスの実施を担当しているFDAの スタッフにコンタクトせよ。適当なFDA
施 している。更に、プール した試験血漿に
スタンフが見つけられない場合には、本ガイダンスの表紙に書かれている番号に電話せよ●
研 究 報 告 の概 要
ついては、HIV-1、HBv及 び HCVに ついて
核酸増幅検査 (NAT)を 実施 し、適合 した
血漿を本剤の製造に使用 しているが、当該
1.緒
言
NATの検出限界以下のウイルスが混入 して
FDAは 、全面もしくは血液成分 (原料血漿を含む)を採取する血液採取 ・取扱施設に対 して、梅毒のスクリーニング試験に基づいた、ドナ
いる可能性が常に存在する。本剤は、以上
ーのスクリーニングと試験、および ドネー ションの
管理に関する改訂勧告事項をこ■に提示する。
の検査に適合 した血漿を原料 として、Cohn
本 ドラフ トガイダンスは、2003年 6月 付の 「
梅毒のスクリーニング試験に基づいた ドナー と製品の管理のための勧告彗項 (改訂版)」
の低温エ タノール分画で得た画分か ら人
Cuidance for lndustry:Revised Recomendations for Donor and Product Management Based on Screening Tests fOr Syphilisつ
(″
(参
アンチ トロンピン■lを濃縮 :精製 した製剤
照文献 1)とい うタイ トルの FDAの ドラフ トガイダンスと置き換わるものであ り、本 ドラフ トが最終版 となった場合には、1991年 12月 12
であり、ゥイルス不活化 ・除去を目的 とし
日付のメモラングム 「
梅毒試験の結果に基づ 〈ドチーの不適格141定と製品の出荷にB5する F猟 勧告事項の説明J Clarification Of FDA
て、製造工程において 60℃、10時 間の液
Recomendations for DOnor DeFerral and hoduct Distribution 3ased on the Results of Syphilis Testingl(参
照文献 2)に取って代わ
状カロ熱処 理 及 び ゥイ ル ス 除 去 膜 に よ る ろ
るものとなる。
過 処理 を施 して い るが 、投 与 に際 して は 、
FDAの ガイダンス文書は、このガイダンスを含め、法的に強制力のあるものではなく、FDAの ある問題に対する現在の考え方を示 したも
次の点 に十 分 注意す る こ と。
のであ り、特別な規制や立法の必要性を示 していない限 りは、単なる勧告事項 と見なすべ きである。FDAの ガイダンス中での″should″
とい
う語は、
何 ごとかを示唆もしくは勧告することを意味 してお り、要求 しているものではない。
Ｘ 製純 ，
■
Ⅱ背
景
A.輸 血 ―梅毒 の伝播
梅毒は、スピロ今― 夕である Treponena pallidun(T pallidu∂が原因となつて起こり、感染者 との性的接触後に感染することが最も
多 い。また、梅 毒は母から子今も伝播 しうるものであり、また、まれではあるが、活動性の梅毒を有する ドナーから血液もしく￨ま
血液成
分 の輸注によつて伝接 しぅる(参照文献 3)。米国では、輸血によつて伝播 した梅毒の記録で最 も新 しいものは 1966年に報告された 1例で
ー
4)。血
ある(参照文献
液 ドナ 全員を検査するようになつたことが、輸血による梅毒伝播がなくならたこと:1役割を果た してきたのかも
しれない。輸血による梅毒伝播が低減 した理由についての別の説明として考えうるものとして :ドナーからレシ ピェン トヘの直接輸ュが
行われないよ うになったこと ,冷蔵保存された血液成分中では T Pallidun〈低温感受性の微生物)の不活化が起こること :一般人におけ
アンチ トロンピンlll
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に も反
o稗 苺の率が儀 卜し、それが ドナー集団にも
反映し
映 してレ
ていること,スピLヘ ータ命滞 (梅毒感染の原因であるスピロヘータが血液申に
存在
すること)の期間中に病的状態のため血液 ドナーが自分自身の判断でドネーションをやめる
多輩 1梅苺感染者となるようなハイ,スクの
負
禦こ
暮
よ響 言
騰 、
羅 蹴誘 胸 絶ィ
ビエン トの梅毒を輸血:=よって伝播 したものであると
診断す るこ(
明のぃずれ も、数値化された り、適切にヴァリデー トされたこと￨
現行 の T.p●11“Ш についての試験基準は ヽtie 21 Code of F
曇
三
-2008●
踊蠅齢翻浴 ]ぶ2晰
l球
峠…編い‐
…
1
錮
蘇
B 血 液 お よび血 液成 分 の 梅 毒試験 ‐
…
…
…
¨
らなレ
、 としている卿 注 1)。梅苺スクリーニング試験で繰り返
610.40(1))、
そのドナーが不適格となったことは通知されなけれl
キを確認するさらなる試験は要求しない。§610.41(b)に
従つて、
該ドナーを再適格化するために追カロ
試験を行うことができる。S6
犠霙
夕
;19歩鍛期鰈馨鰯戴1費
葉
懸 象
らには 2つ の試験結果の双
方が表示 されることとなる。
稲獨灘鶉星
:瘍×鶯躙爾勇
原料血漿1こ
のみ適用される、梅毒試験に関するFDAの基準は次の通 りである:
k、下記の第 4項 および第 5項 に述べている場合以外は、その ドナー
・ で の試 験 が 非反応 性 C n O n r e a c t i vな
e )るまで再度
と
プ ラスマ フェ レー シス を行 っては な らない こと を求 めてい る(
§
:64065(b)(2)(ii))。
アン チ トロン ピンllI
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4.規 lllで
は、梅毒スクリーニング試験で反応性であつたが生物学的試験で偽陽性であつたドナーがプラスマ7エ レーシスを行うこと
a)生物学的に偽陽性の結果と確認された当該の反応性
を、次の条件のもとに認めているが、その条件とは、そのドナーの■録が :く
設内の医師が、その偽陽性反応が、そのドナーの基礎疾患 (その疾患があった
であった血清学的試験を同定しており、かつ、(b)施
を認められない類いの疾患)に よつて偽陽性となったものではない
場合には当該 ドナーがプラスマフエレーシスプログラムに参カロ
.
と判定したことを示している場合である(§640656)0)く,il))。
則 彗
.規
25L多
19頂
言
警
ラ
百
λ
臆
み
走
輩
急
彎
諄
晉
島
[舞
嘗
喜
七
!『
言
η
璽
甚
撃
争
チ
F顔
夏
葎
ξ
案
揮
装
野
尭
昴
環
9貢レ
サ
憶
夏
♀
′ 上 :テ
萱
鼓多
彰I`ど
鯵9鷲轟frI謀」
3Y端瑾
ぁ
J身
1手
樋
熱襲棄
署
期紺爵謬FIテ
3纏
橘
負
ヱ
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い
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等
TEヤ
ふ
振
￡
蒐
薫
こ
L::88:3に
ら
て
蕉
劣
拿
讐
述
、
れ
る
お
顔
:羞
習
繁
盟
￡
F:l譴
と
り
に
装
馨
真
農
適
行
わ
切
なければならない。
m.梅 毒の血清学的アッセイの特性
ー
ー
梅毒 の血清学的ア ッセイとしては 2つ の異なるタイプすなわち :●)非 トレポネ マアンセイ と (3)トレ示ネ マア ッセイがある。
験法や自動 レアギンCARTl試
(A)非 トレポネー■アンセイ、例えば迅速血漿 レアギンOPRl試験法、性病研究所 CVRDL)試
験法などは、
種 々の組織中に存在するカルジオ リピンと呼ばれる抗原に対する 「レアギン」抗体を検出する非特異的試験である。カルジオ リピ
ンに対する抗体は、活動性の梅毒やその他のいくつかの状態を有する人 の血済中に出現する。 しかし、以前に梅毒に感染 したこと
が あ り、治療が成功を収 めた人でカルジオ リピンに対する抗体が長期間低 レベルで維持 される人もいることは留意すべ きである :
“
そのような人は serofast"と分類される。
以前に梅毒に感染 し治療 が成功を収めた人の血清と血Jtは、通例、その成功 した治療後 1年 から2年 間以上にわたつて非 トレポネ
ニ■試験で反応性のままであることはない。従つて、活動性または最近梅毒感染の治療を受けた人は非 トレポネーマ試験では通例
は反応性を示すが、感染 していない人や、治療が成功を収めてから年月を経た人では、通常は非 トレポネーマ試験では非反応性だ
が特異的抗体の反応性lま
保持 している。
非 トレポネ‐マアッセイは最近梅毒に感染 した人を見つけ出す ことには有用であり、また梅毒の進行や抗体療法に対する応答のモ
Z僕
II駆お
こ
ξ
〔
〔
:夕
急
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群 :身
「
通
瀬
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轟囃凛 意
轟
ξ
鐸 :縦F黎童
事曇
lジ
③
朧 織 靭 鷲躁 九
頸勢
郡 面 機 :珈雛ξ
:説
験するもっである。トィボネーマアィセイは最近の梅毒感染、および
時期的に離れた、以前の梅毒感染を見出すのに有用で撃あるが、梅毒の進行のモニタ‐や抗体療法への応答を見ることには有用で
つ
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、
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言
言
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響
↑
ZttEE鬱
`
:蜆 [彙
性のままである鯵照文献1つ。
:渡
麟晟
場
非 トレポネーをアンセイとトレポネーマアッセイは双方とも、感染性のあるトレポネこマそれ書体を検出するものではなく抗体を検出
ウインドウ期rF5J、
すなわち感染が起こっているがトレポネーマ抗原
するものなので、どちらのアッセイでも梅毒感染の非常に初期の 「
に対して、もしくはカルジオリピンに対しての抗体がまだ出現していない期間の患者を高い信頼性で見出すことはできない。
ー 咎
ー
1990年 以 前 には 、血 液採取 ・取扱 施設 の多 くltドナ ー の梅 毒 につ いての ス ク リ ニ ン グに非 トレポネ マ 略 を用 いて お り、その試験
で反応性であったサンプルにらいて、その非 トレポネーマ試験結果の特異性を調べるためにトレポネーマ試験を行つていれ 1990年に
CBER(Center for
Biolocics
Evaluation
and Research)lt,
T.
医薬品
医薬部外品
化粧品
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_研究報告 調 査報告書
510(k)市
販前届出を承認した。この新しいトレ絲 こマアッセンがドナースクリ=ニ ング用に用いられるようになってからは、ぞ
れまでlt4ト レポネーマ試験の結果が非反応性で あることに基づいて ドネーションに適格
かは、T.palldiunに対する特異的抗体を有 していることが判明したために ドナ‐不適格と1撃
ぶ
T[誦錦ギ
蹴随3菅
ぶ
」言
r`鷲禦淵翻高
セイを用いており、それらは
のドナースク ーニン
梅毒
リ
1:i'裏
最像[1llilili』
彗i
グ用として
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瞳≒り
暉写:墜麺揺鞣
鮨 巫 み珈 蛛 鬱 雛 魏:飛
嘔藝澤1慶
貫
I爾
弊聰菫『
ri範為濶 奉`難]
電
:I;響
予 :〔
Ⅳ 梅 毒についての試験を用いる場合の、ドナー試験と管理、および製品の処置に関する勧告事項
_:
A_梅 毒 め病 歴 を有 す る ドナ ー の 同定
1. § 040」3で 要求 され て い る ドナ ●適格性 を調 べ るた めに、FDA■ 次 の 質 問 を全 ドチ ー に対 して
、各 ドネ ー シ ョン ご とに尋ね るこ とを
勧 告す る :
跳
品鋪躙脚評
顎輸i∫
鷺趾陥
]覇
i]磐
黎 :「
a蝙
膳
財儡讚
騨
鋏
i灘
船
3鱚
'き
る。
1 _
難斃淵蒻蜆鰺醐聰錘
Lに従って実施することを勧告する
。
1 非 トヒポネーマスクリーニング試験が非反応性の場合には、当該ドナーは梅毒感染について陰性と
見なされる。血液採取 ・
取扱施
設はそのドネーションが梅毒関連以外の金ての基準に合致している限,はそのドネーションを出荷することができ、また当該ドナ
ー
アンチ トロン ピンm
医薬品
・
医薬部外品 研 究報告 調 査報告書
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番号 9
を適格者 として保持 してお くことができる。 (トレポネーマスクリーニング試験で繰 り返 し反応性
された ドナー (第 1■C3_ユ 節の勧告事項を参照せよ)、または当該時点よ りも早期の ドネーションの時点で、追加で行われた トレポ
ネニマ試験が陽性であつた ドナー 悌 IV.B.3b.説 を参照せよ)については、再登録 (再適格化)の判断基準があることに留意せよ)。
2.非 トレポネニ マスクリーニング試験で繰 り返 し反応性を示 レた場合には、血液採取 ・取扱施設は当該 ドナーを無期限に不適格 とし
なければならず (§61041(a))、 また、血液採取 ・取扱施設は当該 ドネ‐ ションを、出荷もしくは使用の例外規定が適用 される場合
以外は出荷 もしくは使用してはならない(§61040(h))。 しか し、原料血漿 ドナーは、注射用以外の製品へ とさらに製造するために
血漿を ドネー ションすることは可能である(§640.65(b)(21(11))。§。1040(h)② の例外が適用 これない場合には、ユ液および血液
成分の ドネーションは、下記に示す方法を用いて トレポネーマ試験で陰性の結果が得 られない限 りは、その ドネ‐ションを用いては
ならない (§610.40(h))。当該 ドナーは下記に示す方法に従えば再適格化の資格を得ることができる。
製品の管理 と不適格 とされた ドナーの §610.416)の もとでの再適格化
3 非 トレポネ ーや試験が繰 り返 し反応性であつた場合には、血液採取 ・取扱施設は、間懸 となった ドネーションか ら得 られたサンプ
ル 、もしくは後 日当該 ドナこから採取 したフォ ローア ップサンプルのいずれかを用いて、ト レポネーマ試験 仰 注 3)を行 うことがで
きる。
'
a 上 記の トレポネーマ試験結果が陰性であつた場合(それは反応性を示 した非 トレポネーマ試験結果が生物学的には偽腸性の結果
・
であったことを示唆するものであるが)、血液採取 駆扱施設は当稼 ドナーを §61041(b)の もとに再適格化す ることができる。当
該サンプルが、問題 となった ドネ‐ションからのものであった場合には、当該 ドネーションが他 の全ての判断基準に合致 したもの
であれば、当該 ドネー ションを出荷することができるが (§610400)(2)(vi))、 その場合の表示は §61040(h)(2)(vi)および §
606121に 従つて適切に行われなければならない。血液採取 ・取扱施設は生物学的に偽陽性であつたスク リーニング試験結果の医
学的意義にういて ドナーカウンセ リングを考慮することができる。
b. トレポネ ーマ試験結果が陽性であつた場合には、血液採零 。取扱施設は当該 ドナーを無期限に不適格 とし続けなければならず
(§61041(a))、 出荷もしくは使用についての例外規定が適用 される場合(§61040(h))を 除いては、当該 ドネ=シ ョンを廃粟 しな
けれIJIならない。
血液採取 ・取扱施設は当咳 ドナーが次のような場合には、 §61o41(b)の もとで当該 ドナーを再適格化することができる:
i 次回ドネーションの少なくとも12ヶ月前の時点で、梅毒の治療が成功を収めて完了したとの医師もしくは公衆衛生クリニッ
クか らの書面による確証があること、および
ii。梅毒以外の ドナ‐適格性判断基準の全てに合致 していること。
§61041(b)の もとで許容 しうる再適格化のアル ゴリズムには、再適格イ
しされた ドナーの次回 ドネー ションおよびその後あ ドネーション
を非 トレポネーマスクリーニング試験を用いて行 うことが含まれていなければならない。その非 トレポネーマ試験は、抗生物質療法に対
する患者の応答をモニ ターする際に有用である。
C.梅毒の検出にトレポネーマスクリ=ニ ング試験を記録にとどめる試験として用いる場合のドナーの試験と管理(図1を参照せよ)
血液 採 取 ・取扱 施 設 lt各血液 ドネ ー シ ヨン ご とに梅 毒 の工 崎 学 的 試験 を行 わ な けれ ばな らな い (§610.40(1))。 血液採 取 ・取扱施 設は
FDAは梅毒にらぃてド
原料血漿のドナーについては少なくとも4ヶ月ごとに梅毒の試験を行わなければならなぃ(§640_66(b)(1)(1))。
ネ ー シ ョン を ス ク リー ニ ングす るた めに用 いら れ る血 清学 的試験 は全 て、そ の よ うな使用 を意 図 して い るこ とにつ い て FDAが 承認 した も
のであり、またtそ の試験キットの添付文書中に記載の使用方法に従って実施することを勧告する。
1 ト レポネーマスクリーニング試験が非反応性の場合には、当該ドナーは梅毒感染について陰性と見なされる。血液採取 ・取扱施設は
りはその ドネー ション
医薬品
医薬部外品
ることができ
研究報告 調 査報告書
ー
2 主
返し反応性を示した場合には、血液採取 ・取扱施設は当該 ドナ■を無期限に不適格[じ 石
r奎 壺手=ス `ピ テ``摯 聡F警 ユ
i轟 要 再 ξジ覆 酪 =じそ
L鷺 聰
思翻 t客 痩 競、
性 驚1:厭 咄 )ヽし、原 料 血JIド ナ‐ は1注 射用 以外 の製 品
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とは可能である(§640.65CbD C2)(iv))。
当該 ドナーは下記に示す方法に従えば再適格化の資格を得ることができる。 ´
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不適格とされた ドナ,の §611416)のもとでの再適格化 :
a,追 加で行つた トレポネーマスクリーテング試験結果が陰 であつた場合には、血液採取 ・取扱 設は当該
ドナーを再適格化す
準
菫
ることができる。
b.追 加で行った トレポネーマスクリー■ング試験結果が陽性であ た場合には、当該 ドナーは無期限に
不適格なままとする
っ
(§610.41(a))。
当該 ドナーは、す ぐ下に記載のように、再適格化の資格を得ることができる。
血液採取 ・取扱施撃 は追加で行 った トレポネーマスクリーニング試験で陽 であつた当該 ドナニから得たサンプルを
、非 トレポネーマ
性
スクリーニング試験を用いて試験することができる。
´
●の非 トレポネーマスクリーニング試験結果が非反応性であらた
i)当・
●
場合は、血液採取 ・取扱施設は当該ドナーが次のような
給 には§
:610.410のもとに再適格とすることができる:
A)次 回 ドネーションの少なくとも2ヶ月前の時点で、梅毒の治療が成功を収め、完了したとめ医師もしくは公衆衛生ク
リニックからの書面による確証があること卿 注5)でおよび
3)梅 毒以外のドナ,適 格性判断基準の全てに合致していること。
S61a410)の もとで許容しうる再適格化のアルゴリズムには、再適格化された ドナーの次回 ドネーションおよびその後のド ーション
ネ
を非 トレポネーマスクリーニング試験を用いて行うことが含まれていなければならない。
‐
11)当該の非 トレポネーマスクリユニング試験結果が繰り返し反応性であった場合には、当該ドナーは無期限に不
適格としたま
まとする(S61041(a))。
血液採取 ・取扱施設は、当該ドナーがその後、次のようである場合には、再適格化させることがで
きる(§61041(b)):
A)次 回 ドネーションの少なくとも12ヶ月前の時点で、1毎
毒の治療が成功を収めて完了したとの医師もしくは公衆衛生
クリニックからの書面による確証があること、￨および
ー
B)梅 毒以外のドナ 適格性判断基準の全てに合致していること。
§61Q41 Cblの
もとで許容しうる再適格イ
ヒのアルErリズムには、再
ドネ「シ
化さ
よびその後のド
ョン
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を非 トレポネーマスクリーニング試験を用いて行うこと:ぶ
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議二∫ま晨1次 甲
7>V f.s>y>il
別紙様式第 2-1
番号 9
別紙様式 第 2-1
番号 9
(平均 α13∼0,15X10∼13 μ
m)の ラセン状の細菌で、低温保管や婦 乾燥、加熱処理により死滅するとされている。 影響を与えない と考える
そのため、万一原料血漿に梅毒 トレポネーマが混入 したとしても、製造工程において不活化 ・
除去 されると考えている。 ので、段の措置はとらな
い。
pallidun)はスピロヘータ科 トレポネーマ属の一種で、大きさはo.10∼0.18×6∼20 μm
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Contains Nonbinding Recomrnendations
ContainsNonbinding Recommendations
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Draft - Notfur Implementation
Table oF Contents
Ｌ Ｅ
NTネ ODUCTION、
Guidance for Industry
………………………………………………………………………………・
……………・
・
・
・1
:・
Recommendations for Screening, Testing, and.Matragement of
Blood Donors and Blood and Blood ComponeutsBasedon
Screening Tests for Syphilis
BACKGROUND
Ａ Ｂ．
．
Ｌ Ⅳ
Transfusion-Transmission
of Syphilis
Testingof BIood and Blood Componentsfor Syphilis...,................................,..
Z
CHARACTEMSTICS OF SEROLOGiC ASSAYS FOR SYPWTT.IS.…
RECOIVIMENDATIONS FOR DONOR TESTING AND Mは
PRODUCT_DISPoSIT10N ttN USING TEsTS FOR SYPHLIS.....…
． ．
．
ＡＢ Ｃ
V. REFERENCES
…………….…・
・
3
NAGEン
□啜 T AND
.………….・
Ⅲ
5
Identification ofDonors with a IIistory of Syphitis
・
...5
Donor Testing and ManagementWhen Using a NontreponemalScreening
Test as the Test of Record for the Detecfion of Syphitis (Seetr'igure I).,.....,... 6
Donor Testing and ManagementWhen Using a TreponematScreeningTe-st
as the Test.of Record for the Detection of Syphilis (SeeFiilure 2) ,..................
9
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・12
・
This draft gu-idance,whenfinalized, will representthe Food and Drig Administr.iior\ (FDAD
cwrent thinking on this topic, n doesnot create or confer any rights for or on dny person and
does not operate to bind FDA or the publia. You ean use an ahernative approbch if the
approachsatisJiestherequirementsoftheappticablestaturesandregulaiions.Ifyouwantto
discuss dn alternative approach, contact the appropriate FDA staf- Ifyou cannot identily the
'ate number listed on the
Ea4 sttt ca″″`
title
″is
I.
INTRODUCTION
We, FDA, are pr<ividingybrr"blood establishmentsthat collect Whole Blood or blood
gomponents,including source Plasma,with revisedrecommendationsfor screeningand testing
ofdonors and managementofdonations basedon screeningtestsfor syphilis.
.This draft guidancc-replacesFDAt draft guidaoce entitled, "Guidance for Industry: Revised
'Recommendations for Dorior and Product
Management Based on Screening Tesis for Syphilis,"
1nn9,2!03 @ef, l), and when finalized, will supersedethe memorandum of December 12,
lVyd
1991, entitled "clarification ofFDA Recomrnendationsfoi Donor Dcferral andproduct
'Distribution Basedon the Resultsof Syphilis
Testin!. 6ee 21.
FDA's guidancedocuments,including this guidance,do not establishlegally enforceable
responsibi.lities. Instead, guidances desciibe thp FDA's current thinkingon a topic and shodld be
viowed on_lyas recommendations, unless specific regulatory or staltutoryrequirements are cited.
The.useof the word .r&olld in FDA's guidancesmeansthat somethingis suggestedor
recommended but not required.
BACKGROUND
A.
Transfusion-TransmissionofSyphilis
Syphilis, causedby the spirocheteTreponetnapallidum (1. pallidum), is most often
acquiredafter sexual contaotwith an infected indiviclual. Syphilis can also be transmitted
from mother to child or, rarely, transmittedby transfusionof blood or blood coinponents
from donorswith active syphilis (Ref.3). The last reportedcaseoftransfusiontransminedsyphilis iri the United Srates(J.S.) occuned in 1966(Rei. 4). Universal
ContainsNonbindingRecommendations
ContainsNonbindingRecommendations
Draft - Notfor Implementation
Dralt - Not foi Inplenentation
testingofblood donorsmay haveplayeda role in the disappearanceoftransfilsionhansmittedsyphilis. Other possibleexplanationsfor the decline in transfusiontransmittedsyphilis include: that directdonor-to-recipienttransfusionsno longertake.
plaie; inactivationofT. pallidum (a cold-sensitivemicroorganism) in refrigeratedblood
components;the decline in rates.ofsyphilisin the generalpopulation, which in turn is
reflectedin the donor population;self-deferralof blood donorswho are ill during
spirochetemia(presenceof spirochetes-the causativeagentof syphilis infection-in the
circulafingblood);deferral ofpotential donorirwho demonstratehigh risk behaviorfor
acquiringsyphilis ilfection (e.g.,personswho receivedmonen drugs, or other pafnent
for sex) throughdonor eligibility screeningprocesseslwide useofantibiotics ar:oong
transfusionrgcipients;and difficulties in diagnosingtransfusion'transmitted.syphilis
in
recipients@ef. 5). However, noneofthese explanationshas beenquantified or
' adequatelyvalidated.
.
FDA requirementsregardingsyphilistesting specific to Sourceplasma are as follows;
B.
Tesiing of Btood and Blood Componentsfor Syphilis
Under $ 610.40(i),you must perform a serologicalscreeningtest for syphilis on oach
donationofblood.r Donors who test repeatedlyreactive with a sereeningtest for syphilis
must be deferred($ 610.41(a) and notified oftheir deferral (21 CFR 630.6). FDA does
not requirefurthertesting ofthe donor to confirm infection for syphilis. In accordance
:FDA',otherregulatOry requlrements rclated tO syphnis arc Fouhd under 21 CFR 606.121,610.41,640.5(al,
64014,640.23(→
,64033(→
,640.53(り
, 640.65o)(1)and(り
0),and 640 67.
2
Current collection,testingand labelingrequirementsrelatedto resultsof
serologic testsare found in gg 640.65,640.67,and 606.121.
2. Note that FDA regulationsrequire that a sampleof blood be drawn from
SourcePlasmadonorson the day ofthe first medical examinationor
plasmapheresis,
whichevercoriresfirst, and at least every 4 monthsthereafter,
and that thesesamplesmust be testedfor syphilis (g 640.65(b)(lxi)).
3. FDA regulationsalsorequire that a donor with a reactive test result for
syphilis must not be plasmapheresed
againuntil the donor testsnonreactive
excapt as statedin points4 and 5, belo; (g 640.65(bx2)(ii))
4. The regulationspermit a donor with a reactivebiotogic false-positivesyphilis
.
test result to be plasmapheresed,
provided that the donor's file: (a) identifies
the reactive serologictest and the results.usedto confirm the biologic falsepositive results;and (b) indicatesthat the physician on the premiseshas
determinedtho false-positivereaction is not the result ofan underlying
disorder that would disquafirythe donor fiom participating in the
.
plasmapheresisprogram(g 640.65(b)(2Xiii).
5. The regulations also permit a donor with a reactive syphilis test result to be
to obtainplasmato be usedfor further manufacturinginto
. plasmapheresed
'.
contol serum for the serologictest for syphilis, provided that: (a) thJ
'
physician on the premisesappiovesthe donation; and (b) the donor,sfile
contains a signedstatementfrom a physician or clinic establishingthat
.
'
treaqtlerlt for syphilis has commenced arid that continuance in the
.
plasmapheresisprogran will not interferewith orjeopardize the syphititic
donor's treatment(g 6+0.65(b)(2)(iv)).
6. Plasma col.lectedfrom a donor with a reactivetest result for syphilis must be
labeled,asstatedin g 606.121(e)(s)(iv).
.appropriatgly
l.
Currenttestingrequirementsfor T.pallidum areincluded in.Title 2l Code ofFederal
Regulation(CFR) Part 610, SubpartE (TestingRequirementsfor CommunicableDisease
Agents),specificallyunder g 610.40(D(2l CFR 610.40(r)and in g 640.65 (21 CFR
640.65)for SourcePlasmadonors. FDA hassought public commentson the continued
needfor syphilis testing on severaloccasions;most recently in a proposedrule entitled
iRequirements for Human Blood and Blood Components lntended for Transfusion or for
FurtherManufacturingUse," dated.November8, 2007 (72 FR 63416). FDA is now
reviewing commentsto the proposedrule. Cunent requirements to test blood donations
for syphilis ($ 610.40(r))as well as SourcePlasmadonors (g 640.65) remain in effect.
. Info.rmationfrom the American Red Cross.serologicaltesting ofdonors r"veiled that
there were 324 casesofsyphilis infeotions amorig American Red Cross repeat allogeneic
donors in 2007-2008, a figure several times higher than the numbers ofrepeat allogeneic
donors identified with human immunodefrcienoy virus (HIV), hepatitis B virus (fIBV),
hepatitis C vfuus(HCV), and human T-cell. lymphotropic virus (IfTLV) infections, w.hich
were 92, 47, 127and 9, respectively,during the sametime period (Ref. Q. Several
publishedstudies Sefs. 7 through 12) reporting the presence or abseise of T. paltidum
nucleicacid ir blood samplesfrom individualswith confirmed or possiblesyphilis
detectedspirochetenucleio acid in blood.samplesfrom triersonswith syphr'lis,someol
whom had a latent infeotion with no symptoms. This suggeststhat some asymptomatic
blood donorsmight have spirochetemia.Donationsfrom such blood donorsmay have
the potentialto transmit syphilis to recipiehts.
with $ 6l0.al(b), you may perform additionattestingto requalifr the donor as described
below in sectionsIV.B and C. In accordancewith g 610.a0ft)(2)(vi), FDA allows use of
blood and blood components,excludingSourcePlasma,that test reactive by a screening
test for syphilis, ifthe donationis further testedby an adequateand appropriatetest
which demonstrates that the reaclive screeningtest is a biological false-positile, and the
blood or blood compgnentis labsledwith both testresults.
'
,
uL
CEARACTERISTICS
OF SEROLOGTC ASSAYS FOR St?Htr?IS
Therearetwodifferento?esofserologicassaysforsyphitis:(A)nontreponemalassays;and(B)
treponemalassays.
(A) Nontreoonemal assavs,such asthe rapid plasmareagin (RpR) test, the venereal
. diseaseresearchlaboratory (VDRL) test,and the automatedreagin test (ART), arenonspecificteststhat detect"reagin" antibodiesdirectedagainstan antigen catledcardiolipin
ContainsNonbinding Recommendations
ontains Nonbinding Recommendations
Draft - Notfor Impldtnentation
that is presenfin a variety oftissues. Antibodies to cardiolipin appearin the serum of
perions with active syphilis and With someother conditions. However,note that some
individualswho were previously infected.withsyphilis but were successfullytreated
maintain low levelsofantibody to cardiolipinfor a long timel suchpersonsare classified
as being"serofast."
,
.
Seraandplasmafrom individuals previouslyinfected with syphiliswho were
successfullytreateddo not generallyremainreaotivein nontreponemaltests for more
than one to two yearsaftor successfultreatment. Therefore,personswith active or
recentlytreatedsyphilis infections generally.havereactive resultsin nontreponemaltests,
while uninfectedpersonsor personssuccessfullytoeatedyearseirlier usually have
nonreactjvenontreponemaltest results,but retain specific antibodyroactivity.
Nontreponemalassaysare useful in identifuingrecent syphilis infection,and to monitor
the progressionofsyphilis and responsetoantibiotic therapy, Retestingserathat are
reactivein nontreponemalassaysusing a specifio treponemaltestmay be of value in
distinguishinghue-positiveresultsthat indicateactive syphilis infectionfiom biological
false-positiveresultsduo to other conditions,
@) Treoonemal assavsinolude chemiluminesoenceimmunoaJsays,enzyme
immunoassays(Ellt), fluoiescenttreponemalantibody.'absorbed"assaysCFTA-ABS),
Treponemapallidunr microhemagglutination assays(IW{A-TPA) and Treponema
pallidum particle agglutination assays(TP-PA). Treponemal assaystest for antibodies to
antigens.thatarespecifioto trepoaemes.Although treponemalassaysare useful in
identifying recentand historically remotesyphilis infections,they are not useful in
monitoring the progressionof syphilis or responseto antibiotic therapy.With some.
exceptions,positive resultsoftests for specifiotreponemalautibodiesrcmain positive
throughoutan individual's lifo regardlessofwhether the individi.ralis currently infected
or hasbeencuredfollowing successfulheatrnent(Ref. t3).
Draft - Notfor Implementation
now use automatedtreponemalassayswith high throughputthat havebeen clearedby FDA for
puryosesofscreeningdonorsfor syphilis, such as the treponemalassayschemiluminescence
immunoassays,
EIA' and rP-PA. some blood establishients, howevir, continue to use RpI! a
nontreponemalassay,as a screeningassay.Therefore,we are providing recommendationsfor
managementofdonors and blood and blood componentsfor situationsin which a blood
establishmentwould usc either a nontreponemalicreening festor a treponemalscreeningtest.
To distinguishthe resultsofscreening testsfor syphilis from the resultsofadditional syphilis
tests,we usethe terms "reactive" and "nonreactive"for resultsofscreening tests (both
nontreponemaland treponemal)and reservethe terms ,.positive,'and.,negitive,, ftr resultsof
subsequenttreponemaltests(usgd for donor requalification)on satnpleso-fthe same blood
specimenpreviouslyusedfor screening. A test result that is readas'.,indeterminate,',
"questionable'1,
or "equiiocal" accordingto the packageinsertshould be consideredas
equivalentto a reactiveor poiitive test result for purpoles ofthis document.
Establishmontsthat scieendonors using,anontreponemalassayas ihe test of record may also use
a treponemaldiagnostiotest for the purposesofdonor counselingor considerationof
requalificatio:r after defenal, and-also for demonstrating that the rcactive screening test is a
biologicalfalsepositive(9610.a0(h)(z)(vi)).
However,wearerecommendingthitinallother
instances, serologic tosb-used to screen donors for syphilis should be cleared 5y FDA for such
intendeduse.(seerecotrunendationsin sectionsIV.B;d C.)
rV.
.
RECOMMENDATIONSFOI{DONORtESTINGAND
MANAGEMENTAND
PRO.DUCTDISPOSIITIONWIIENUSD\TGTESTSI.ORSYPHTLIS
^&.
Identification of Donors witb a History of Syphilis
l. To assessthe suitability of the donor as requiredin 640.3, we recommend
$
that you ask the following questionofalidonors at eachdonation:
.
Since both the nontrepbnemaland treponemalassaysdotectaniibodiesratherthan the infectious
treponemesthemselves,niither assayreliably identifiespatientsin the '\rindow period', ofvery
early syphilis, after infection has been acquiredbut before antibodiesto eithertreponemal
antigensor to cardiolipinhave appeaied.
Prior to 1990,blood establishmentstypically usednontreponemaltestqto screendonors for
syphilis and theh performeda heponemaltest oq the reactive samplesto determinethe
specifrcityoflontrgponemaltestresults.
Inl990,theCenterforBiologicsEvaluationand
Researchcleareda 510(k) pre-marketnotification for an automatedmodified
microhemagglutinaiiontest that detectsspecificantibodiesto T.pailidum. After this new
treponemalassaywas implementedfor screeningdonors,somerepeatblood donorswho had
formerly beenfound suitablebasedon nonreactivenontreponemaltestresultswere defened
becausethey were found to havespecific antibodiesto T. pallidum. This test eliminated most
biological false-positivenontreponemalscreeningtest results,and its usecausedno overall
increasein thetotal numberofdonors defened (Refs. 14 and 15). Many blood establishments
'In the past
twelve monthshave you had or beentreatedfor syphilis or
gonorrhea?,,2
.
'
Ifyou are administeringan abbreviateddonor history questionnaireto
l*guenq repeat donors,we recommendthat you aslithise donois ifthey have
had any new medicar problemsor didLgnoses
and any new medical treatments
sincetheir last donation.
2. We recommendthat you defer donorswho statethat in the past 12 months
they havs had or have beentreatedfor syphilis or gononhei for l2 months
after being told they had syphilis or gonorrheaor ifter completion of
2獅̀qucslbt
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田訂設キ
ContainsNonbindingRecommendations
Draft - Not fo r Imp lementation
treafrnent. After this I 2-month period, the donor may be eligible to donate
again, provided thatthe donor satisfiesall applicabledonor eligibility criteria.
B.
Donor Testing and Mhnagement When Using a !.lontreponemat Screeniag
Test as the Test ofRecord for the Detection ofSyphilis (SeeFigure 1)
You mustperform a serologicaltest for syphilis on eachdonationofblood
($ 610.40(D). You musf test & donorof SourcePlasmafor syphilis at leastevery 4
months($ 640.65(bXlXD). We recommendthat all serologicaltestsusedto screen
donationsfor syphilis be clearedby FDA for such intendeduse and that you follorv the
instructionsfor use in.the packageinsert.
. l. If the nontreponemalscreeningtest is nonreactivq the donor is consideredto
.
be negative for syphilis infection. You may releasethe donatio& provided it
meets all other requirements,:andretain the donor. (Note that there are reentry
criteria availablefor a donor previouslydeferredbeoauseofa repeatedly
reactive treponemal screeningiest (see recommendation in seetion tV.03.b.)
or who had a positiveadditionaltrepbnemaltestat tle timc of an earlier
donation (seerecommcndationin sectionIV.B,3.b.))
2. If the nontreponemalscreeningtest is repeatedlyrcactive,you must deferthe
donor indefinitely (g 610.a1(a))and you must not ship or use the donation,
unlessan exceptionfot shipmentor use is applicable(g 610.a0(h)). However,
SourcePlasmadonorsmay be allowed to donateplasmafor further
manufactureinto noninjectableproducts(g 640:65(bx2xii) rhough (iv).
Absent an exceptionunder g 610.a0ft)(2) beiirgapplicable,donationsof
blood and blood componentsmust not be used(g 610.40(h))unlessa nogative
treponernaltest resultis obtainedr6ing the methoddescribedbelow. The
donor miry be eligible for reenFy following the method describedbelow. ,
.
.
ProductManaeementand RegntrvUnder 6 6l0.4lfb) of Defeired Dqnors
3. If the nontreponemaltest is repeatedlyreactiveyou may perform a treponemal
test' using either a samplefiom the index donationor a follow-rip sample
from the donor collectedat a later date.
a. Ifthe treponemal test result is negative (suggestingthat the reactive
nontreponemaltest resultwas a biological false-positiveresult),you may
reenter the donor under $ 610.41(b). Ifthe sampletestedwas.fromthe
index donation,the donationmay be released(g 6t0.+0(hX2XvD)
provided the donationmeets'allother criteria,but must be appropriat€ly
'Establshments may use a treponemal diagnostic test for`he purposes OFdonor∞
useling or conJdcration oF
nc a a薔n e r d e F e r r a L a n d d s o f O r d e m o n s t r a t t n g l h a t t h e rp eo aJ ct lt vv ee s c r e c d n g t e s t L a b i o b g i c a l f a b e ‐
r c q u a i n。
610.403)0)tV〕
(§
ContainsNonbinding Recommendations
D raft - No t for I np lene ntat ion
labeledunder$g 610.a0ft)(2)(vi) and 606.121. You may consider
counselingthe donor about the potentialmedical significanceofa
biological false-positivescreeningtest.
b. If the treponemaltest resuh is positive,you must continueto defer the
donor indefinitely($ 610.41(a) and discard the donationunlessan
exceptionfor shipmentor.useis applicable(g 610;40(h)).
You.mayrcenterthe donor underg 61O.ai@) if the donor subsequently:
i. Presentswritten evidencqfrom a physician or public healthclinio of
successfultreatrnentof syphilis that was completedat least 12 months
.prior to the next dondtionfand
ii. Meets all otherdonor eligibility criteria.
An acceptablereentryalgorithm under $ 610.41 (b) must includethe useofa
nonheponemalscreeningtest to testthe reentereddonorrsnext donationand
subsequentdonations.The nonheponemalscreeningtest is useful in
monitoring a patient'sresponseto antibiotic therapy.
Contains Nonbinding RccommendatiOns
Contains Nonbinding RecommendatiOns
D“′=Flra′
″動?ル″`″
″`わ
″
メラ
pra/r―
ハb′
″rerわ
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′,r贔,ル″′
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Repeatedly.Reactive
I
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l
+
+
Dbfer donor indefi nitely.
Donation rnay be eligible for use.I
Donor may be eligible for reentry,
Relece donation.
Te
選
器譜
May perform treponemal test?for considerationof
product mmagement urd donorreenhy.
--"t
.
Negative
-.-*
Reen"Under§
Positive
+
+
Donor may be reentered
without teatrnent for syphilis.l
Donor remains defered indetinitely.
Discard donation.
Donation may be releued
and must be appropriately labeled."
+
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F1041イ b)。fDeferrcd Donors
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negativo
results
onanadditionar
treponemal
test!obeindicative
ofbiologrcar
farse-positives
onrhcscreening
tes!undsg 6l o.aoFx2xvi).
Regardlsoftheresuttfrbmtheadditional
rcponimalscreening
g grd,+orr,l
testrcsul!'undcr
ylli'r',,'ri'no,,rr".r"
theindexdonation
unlas anaceptionapplis. soure plaimaJonations
w'iththesites,*r,]ri,.'."v L"
,"i.,
providedthatthercquiremcnts
sme circumstlncss,
under00610.40(hx2xviD
and6o"eloxixiiit["r;6;; "rJ
met.
ContainsNonbindinsRecommendations
ContainsNonbinding Recommendations
Draft - Notfor Inplementation
Dr{t - Notfor Inplementation
i) Ifthe nontrepon"rul ."r.rning test result is nonreactive,you may
reenterthe donor under $ 510.41(b)if the donor:
A) Presentswritten ovidence from a physician or public health clinic
.
of successfultreatmentfor syphilis completedat least2 months
before the next donation'; and
'
B) Meesallotherdonoreligibilitycriteria.
reentry algoritbm under g 610.41(b)must includethe
An abceptable
uso ofa nontreponemalscreeningtest to test the reentereddonor's next
donationaadsubsequentdonations.
reaotive,the
ii) If the nontreponemalscreeningtest result is reSieatedly
donor remainsdefered indefinitely ($ 610.41(a). You may raenter
the donor ($ 610.41(b) ifthe donor subsequently:
A) Presentswritteh evidenceof successfultreatmentfor.syphilisthat
was completedat least 12 months pdor to lhe next donatio[ and
B) Meetsall other donor eligibility criteria. _
algorithm under $ 610.41(i) must includethe
An acceptable-reentry
useofa nontreponemalscreeningtest to tost the reentereddonor's next
donationand subsequentdonations.
Figure 2: Donor Testingand ManagementWhen Using a TreponemalScreeningTest as
.
the Test ofRecord for the DetectionofSyphilis
clearcd treponemal screcning test
POrforrn FDA‐
/
ヽ
RcPeatedly Reactive
NoNeactive
I
↓
Defef donor indeinitely、
Discard donatbn:
D o n o r m a y b e e l i g i b l e f.o r l e e n t げ
Relesi donalion.
イ
Donor Reentry
Perform FDA-cleared treponemal screilng test different from
initial treponemal screening test on index or follow-up sample.
---*
*--t
Positive
Negative
++
Donor may be r€efiered.
'
Donor rernaim defened indefi nitely.
Donor may be eligiblb for reently.
PerformFDA-cieared
nontreponemal
s"."tn,*,"*,
*-'
Nonreactive
.l
I
JWe
recdmmendthat successfultrestmentshouldhave beencompletedal least2 ilontlE beforethenext donationto
allow sufficicnttime .forpersistedtactivesyphilisbccauseofinadcquatetrcatmst or trcalmcntfailureto bc@me
screeningtct result (Rdf l6).
mmifest, r evidensedby apparanceofa reactiYgnontreponemal
"
Repeatedly Reactive
,V
The donor may be reentered with
docunentration of successfi.rl fteatment
for syphilis completed at lect 2 months
before next donation.'
v
The donor may be reeritered12 months
of treatmentfor sypbilis.l
4fter.completion
Test reentereddonor's next donation and
subsequent donations using an FDA-cleared
nonteponemal scieening test.'
donor'sn€xtdonationand
Testreentered
dbnations usinganFDA-cleared
s'ubsequent
test.a
nontreponemal
screening
rSourccPlma donatioN with rcactivc tcst rcsults for syphilis may bc uscd under some circurutancF, but lh. donor is defered,
unlss Frtaio conditions apply (00 610.a0(h)(2)(vii) ud 640.65(b)(2xii) Ihrough (iv). Domtiohs ofblood dd blood
doFgonenLsmustbcdisqrded,unlqsancxeplionisspplicablc(({610.40O)Q)).Notcthataltapplicabtelabclidg
rcqui.cmcntsmust bc mct, should you bc rblc to usc the donations(00 606.l2l ud 610.a0(h)(2)).
2Thc donormay bc reentered2 moillE aftqr completio! ofueatm.nt with a sigt0cdMinetr statcmctrltom I physicim or public
healurclinic ofsuc@ssftl trcatmcit, providcd sll other donor suitabilily critcria arc mct.
thc donor nay bc reentcrcd lZ nooths after compl.tion oftreatmcnt with a signcd Mitted s(al€ncnt from a physician or public
heal(h clinic of sscssful trstment, previdcd all other donor suitsbility criteda are mct.
{Ar acceptablc
.lgoriihm uddct 0 610.41(b) musl includethe se of a nontreponcmalscrceniog tcsr lo tes! thc recmcrcd
mtry
dolor's ncxt donation.ud subsequenldonstions,
ContainsNonbinding Recommendations
Draft - Notfor inplementation
Ｖ Ｌ
7.
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for Donor and product
ManagementBasedon ScreeningTestsfor Syphilis." Iune 25,2003.
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ContainsNonbinding Recommendations
Draft - Notfotr Implementation
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医薬品
医薬部外品 研
ヒ粧品
イ
識Bll番
号 ・報告回数 ￨
一般 的名称
￨
1
報
2滋 期 ∬
①ノイア=卜 静注用 500単位 (日 本血液製剤機構)
②ノイアー ト静注用 1500単位 (日 本血液製剤機構)
販 売名
(企業名)
究報告 調 査報告書
´
告日
乾燥濃縮人アンチ トロン ピンⅢ
別紙様式 第 2 - 1
番号 8
日 1株
星
猾撃
'こ
)
う
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1:言 θ
fda. gov,/BiologicsBloodVacciaes/
研究報告の
公表状況
uuroancew0ptlanceKe
rnation/Gu
gulatoryl
厚生労働省処理欄
公表国
アメリカ
idances / 2013/ 02/ 26
業界向けガイダンス
原料血漿 ドナー のクリーニングに用いる許可予定の ドナー病歴Pp9診
票 院 全版及び簡略版)並 びに付属資料の導入について
使用上の注意記載状況
その他参考事項等
2.重 要な基本的注意
(1)本剤 の原材料 となる献血者の血液 につい
I は じめに
ては、HBs抗原、抗 HCV抗 体、抗 HIV-1抗
本ガイグンスでは、血漿たん自質製剤協会 (PPTA)が作成したドナーの病歴間診票 (標準化した完全版及び簡略版)並 びにその付属資料
体、抗 Hl卜2抗 体、抗 HTLV-1抗体陰性で、
(2012年9月付、パージョン12)を 、原料血Jtドナーの病歴情報の収集に関する米国食品医薬品局 (FDA)の要件及び勧告に則つており、
かつ ALT“ PT)値 でスクリーニングを実
許可し得るものと認める。今後、我々FDAは、許可し得るものとして、他の原料血漿 ドナー病歴問診票並びに付属資料を認める可能性があ
施 している。更に、プール した試験血漿に
る。FDAは 、原料血漿 ドナー病歴間診票並びに付属資料 (以下、rsPDHQ文書Jと する)の 現在の認められたバージョンを:FMウ ェプサ
ついては、HIV-1、HBV及 び HCVに ついて
イ ト上に公開するつもりである:
研 究 報 告 の概 要
SPDHQ文
製造業者Jと する)に 対し、原料血漿ドナー (以下、 「ドナーJとする)の供
書は、原料血漿を採取する血液事業者 (以下、 「
血適合性を判断するために問診を行う際の具体的な手順を提供するものである。mlは 、本手引書中の 「
いう
適格性 (eligibilit,)Jと
用語は、連邦規則集第 21章 640.63(21 CFR 640.60に
記載されているドナー預格者の要件を指している。許可予定のSPDHQ文
書は、
21 CFR 640 63中
で規定されているドナー適格者の要件に合致するかどうかの判断材料となる病歴情報を原料血漿ドナーから得るための一
手段を原料血漿製造業者に提供し得るものであるとFDAが判断したものである。
また、本手引書は,許 可予定のSPDHQ文
書を実施することを選択した原料血漿製造業者に対し、SPDHQの
履行による製造変更の報告を行
電
賄8:酬 ぜ
ι
こ
ハ膜&員t物輔島
ぷ
蕩膨翻郷簡鷲脊辱
1発
鯉理
∼すべ きである (should)」と
令上の要件が,1用されていない限り、勧告としてのみ理解されるべ きものである。DAの 手引書における 「
い う翻 ま、提案、或いは勧告を示すものであり、必要条件を意味するものではない。
背
景
核酸増幅検査 tttAT)を実施 し、適合 した
ヽ血漿を本剤の製造に使用 しているが、当該
NATの検出限界以下の ウイルスが混入 して
いる可能性が常に存在する。本剤は、以上
の検査に適合 した血漿を原料 として、Com
の低温エ タノール分画で得た画分か ら人
アンチ トロンピンIIIを
浪縮 ・
精製 した製剤
であり、ウイルス不活化 ・除去 を目的 とし
て、製造工程において 60℃、10時 間の液
状加熱処理及び ウイルス除去膜 によるろ
過処理を施 しているが、投与に際 しては、
次の点に十分注意すること。
21 CFR 640.63(a)は
、採血日に原料血漿 ドナーの適格性を判断する旨の要件が規定されている。 (「採血日Jに ついてはこ ドナー病
歴間診票への ドナーの回答が明確であることが確認されるか、或いは採血から24時間以内に記載漏れ事項への回答を得たことが確認され
た時点と解釈する)。 この様な適格性の判断は、ドォーが良好Ⅲ健康状態にあることを保証し、血稼及び血液成分を介して伝播し得る感染
―
d))。血液及び血液成分の ドナーの供血適格性の判断は、身体的評価、並び
症を予防することを目的とするものである (21 CFR 640.63●
に病歴及び感染症の危険因子に関する質問に対するドナァの回答に基づいて行われる。適切な臨床検査法がないか、若しくは検査による検
出が不可能な感染初期の段階、或いはウインドウピリオドにある疾患及び健康状態のリスクの判断においては、ドナーに対する問診スクリ
Ｘ到 囀 ヰ
―ニングが特に重要になる。
ドナーのスク リーニングを目的とする正式な統一間診票が最初に導入 されたのは、約 60年 前であつた。ドナーヘの間診票は不適格な ド
ナー を排除する上で有用であるが、スクリー‐ング過程で情報が正 しく理解されないか、或いは把握 しされない場合があるために、誤つた
判定が下されることがあらた。 ドナースクリーニングに関しては、このPnl題
を検討するために開かれた FOA主催のワークシ ョップで指摘さ
アンチ トコンピンIll
医薬品
医薬部外品
ヒ粧品
イ
別紙 様式第 2 - 1
番号 8
研究報告 調 査報告書
ご
轟紺
鱚雪
〔
[了顆妥
景
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i鱚雹〔
〔
争
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考
轟蒻:
縫y下 聯}義[[Ю
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お り、 Ⅳ節 ん に
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育なれているものを除いて、これ らを完全に用いる予走である。
子
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質
述
、
菖
厭
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「
聡
写
環
早
碁
馨
軍
E鮮
曇
Z畠
稚
源
雫
卜
Z足
遷
:書
農
蕎
31献
￨ナ及
・医薬品リス ト ドナ‐
禁上の基準となる医薬品のリス トを含む。
「
健康状態についてドナーを教育する。
査法を実施している原料血漿事難 ヽ
査法を実施していない原料血漿事業者用
三
捩 菫i[「
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llI PPTR SPDHQ文 書 の 計 可につ いて
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医薬品
医薬部外品
別紙様式第
番号 8
研究報告 調 査報告書
rV.計 可予層の ドデー踊歴間診票並びに付属資料の使用ヽ係るFMへ の報告
上記に示したように、FDAは完全版及び簡略版の間診票を一緒に使用することを勧告する。例えば、血液事業者が簡略版 PPTAドナー病
歴間診票の使用を選択 した場合、FDAは血液事業者が完全版 PPTAドナー病歴問診票も使用することを勧告する。
A.許 可予定の SPDHQ文書の使用
ユ液事業者が許可予定のSPDHQ文書の使用を開始する場合には、21 CFR 601.12に
準拠 し、以下の手順に従つてFDAに 報告 しなけ
ればならない。
ー
1_原 料血漿 ドナ ベのP.5診
の手順 として、許可予定のSPDllQ文
書に変更を加えることなく、書式全体を利用する場合、製剤の安全性、
或 いは有効性に関連する同一性、力価、品質、純度、或いは有″性に悪影響 を及ぼす可能性はごく限定的であること考えられ、軽微
な変更に該当する。血液事業者は、こうした変更については12i CFR 601 12Cd)に
準tlLし
、年次報告書に実施 日を明記の上、FDAに提
出すること。ドナーが自己記入式の許可予定のSPDHQ文書の適用対象となる場合については、セッションⅣ B を 参照のこと。
2.許 可予定の SPDHQ文書の書式全体を使用するが、一部に変更 を″口え0血 液事業者がより厳格な独 自の選択基準を追カロ
する場合、若
ー
勧告を提示 していない癌 :機器、組織、或いは骨髄の移植 :骨、或いは皮
しくわ (b)ドナ 適格性の判断に関 して FIDAが
琴件、或いl■
膚の移植 :及び妊娠に関連する質問をHll除
する場合、軽微な変更に該当する。 このような変更にういては、21 CFR 601.12(d)に
準拠
し、年次報告書に実施日、及び追71nし
た基準、成ぃは間診票から削除した質問を明記め上、mAに 報告すること。
3_血 液事 業者 は 、SPDHQの フ ロー チ キー トの 形式 、或 いは 文言を 変 更 す るが 、内容 は FDAの 要求/勧 告す る ドナ ー 血禁止 基 準に則 つて い
る場合、或いはより厳格なドナー禁止基準を採用する場合、軽微な変更に該当すぅ。血液事業者は、このような変更については21 CFR
601.120)に
攣拠し、年次報告書に実施日、並びに許可予定のSPDHQ文
ロ
えた変更を明記の上、FPAに報告すること。
書にカ
4.翼
″
3aF交
■
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段
暴
長
喜
3 1ttI募
手
:r省
[ζ
寒
警
いては、21 CFR 601.12(d)に
準拠 し、年次報告書に実施 日、並びに許可予定の SPDm文 書に加えた変更を
明記の上、FDAに報告するこ
と。
ー
ー
ー
ニン
5.ド ナ スタ リ
グは、4液 成分及びスタ リ ニング刊頃の安全性にとつて重要である、彼 らはの安全性や有効性に関連すること
ができるよ うに同一性、力価、品質、純度、または血稼お よ0紅 液成分の効力に悪影響を及ぼすことが相当な可能性を秘めている製
品。従つて、特にセクションⅣ.A 2-4に 特に明記 した以外の変更をカロ
えた許可予定の SPDHQ文書を使用する場合は、大幅な変更に
該当する。血液事業者は、セクション1■た24に 記述した以外の方法で変更を力
β
えた許可予定のSPDEQ文
書を使用したい場合は、21
CFR 601.12(b)に
準拠して、事前承認申請追加項目 CPA9として届け出ること。なお、届出の際には、以下の文書を提出すること:
請用紙番 号 356h『 t卜 用新薬 ・生物学 的製 剤 ・抗 生物質
?新 薬承認 申請 書』 、
Chttp://― .fda.gov/AboutFDA/ReportsmnualsForps/Forms/d。 おult.ht■:よ り入 手可能)
ー
ー
● 要 望事項 及 び提 出文 書の内容 を記述 したカ バ レタ
●.ド ナ ー の問診 及 び問診 票 の使 用 にら ぃて記述 した 標 準作業手順害 (SOP)
d. ド ナ ■病歴 門診 票及 び その付 属文書。 変更箇所 を明確 にす るこ と。
´
a.FDA申
事 前 承 認 申請 追加 項 目の届 け出 に当た つては 、FDAの 1999年 5月 付 r業 界 向 け手 引書 :輸 血 用 、 或 い は血液 製剤 製造用 ヒ ト血液及 び
血液 成 分 の 化 学成 分 ・製 造 管理 ・施 設 説 明書 提 出及 び "A申 請用紙 番 号 356h『ヒ ト用新薬 ・生 物学 的製剤 ・抗生物 質 の新 薬承認 申請 書』J
を参 照 の こ と。
3 自 己記 入 式 の許 可予 定 の SPDHQ文 書 の使 用
2003年 7月 、 FDAは rドナ ー 問診 の 効率イ
とに関す る手 引割 を発行 しく 許 可 を受 けた血 絞事 業者 に対 し、ド ナ ー 病歴 問 診票 の 自己記
入 の手 順 を、21 CFR 601 12(c)に 規 定 され た 30日 後変 更実施 追カロ
項 目 (CBE30)と して FDAに 届 け出 る旨の勧 告 を行 つた ところである。
医薬品
医薬部外品 研
この方 法 を運 用 す るにあた って の管理が 充分 に行われ てい るこ とを保
究報告 調 査報告書
護 に するには 、CBE30が 適切 な追カロ
項 目で あ った と判断 したためで
しか レ 許可予定の S P D E Q 文
割 ξ S P D H Q 朗∝ 引剖 こあらl F ふ 盲漱
・
通 り、年次報告書への記載により報告すそ
奮 勇 f輛
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番号 8
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拠し、以下の報 巌 って瓢 轟 告し
―
用した
夕
夕 向型?商 診手段に係ら 項目如 旭
iと 言。 TF使
で
V 今 後の許可予定のSPDHQ文書の承認及び使用
備えた準備を警えてぉくことを勧告する。
Ⅵ.問 い合わせ先
アンチ トロン ピンllI
i

国内初。グルテンフリー食品 表示確認検査

新路線就航を記念した 「塗り絵コンクール」を開催

トログリタゾン（商品名ノスカール）に関する要望書

FemCap法人 フェミサイクルはアメリカ食品医薬品局

患者視点の医療機器開発及び臨床評価への活用

ベリリウム肺症について

信州まつもと空港利用促進キャンペーン