NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) （NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン） 原発不明癌 （CUP） 2016 年 第2版 NCCN.org 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 David S. Ettinger, MD/Chair † The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Gauri R. Varadhachary, MD/Vice-Chair † The University of Texas MD Anderson Cancer Center Charles R. Handorf, MD, PhD/Vice-Chair ≠ St. Jude Children’s Research Hospital/ University of Tennessee Health Science Center David Gierada, MD ф Siteman Cancer Center at BarnesJewish Hospital and Washington University School of Medicine G. Weldon Gilcrease, MD Huntsman Cancer Institute at the University of Utah Kelly Godby, MD † University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Daniel W. Bowles, MD † University of Colorado Cancer Center Renuka Iyer, MD † Þ Roswell Park Cancer Institute Justin M. Cates, MD, PhD ≠ Vanderbilt-Ingram Cancer Center Jeremy Kortmansky, MD † Þ Yale Cancer Center/ Smilow Cancer Hospital Sunandana Chandra, MD, MS † Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Mihaela Cristea, MD † City of Hope Comprehensive Cancer Center Efrat Dotan, MD † Fox Chase Cancer Center Keith D. Eaton, MD, PhD † Þ Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Center Alliance NCCN Mary Anne Bergman Jillian Scavone, PhD 委員会メンバー Renato Lenzi, MD † The University of Texas MD Anderson Cancer Center John Phay, MD ¶ The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Asif Rashid, MD ≠ The University of Texas MD Anderson Cancer Center ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 Leonard Saltz, MD † Þ ‡ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Richard B. Schwab, MD † ‡ UC San Diego Moores Cancer Center Jeffrey B. Smerage, MD, PhD ‡ † University of Michigan Comprehensive Cancer Center Marvaretta M. Stevenson, MD Duke Cancer Institute Harry H. Yoon, MD † Mayo Clinic Cancer Center Matthew B. Yurgelun, MD † Dana-Farber Cancer Institute Jonathan S. Zager, MD ¶ Moffitt Cancer Center Weining (Ken) Zhen, MD § Fred & Pamela Buffett Cancer Center NCCN ガイドライン委員会に関する情報開示 † 腫瘍内科学 ¶ 外科学/腫瘍外科学 § 放射線療法/放射線腫瘍学 ‡ 血液学/血液腫瘍学 Þ 内科学 ≠ 病理学 ф 放射線診断学/インターベンショナル ラジオロジー *考察セクション執筆委員会 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 NCCN 原発不明癌委員会メンバー ガイドライン更新の要約 初回評価（OCC-1） 上皮性の原発不明癌（OCC-2） 腺癌または分類不明の上皮性悪性腫瘍（OCC-3） 扁平上皮癌（OCC-11） すべての原発不明癌のフォローアップ（OCC-16） 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A） 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B） 目次 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者 にとって、最良の管理法は臨床試験に あると考えている。臨床試験への参加 が特に推奨される。 NCCN加盟施設における臨床試験の オンライン検索はこちら： nccn.org/clinical_trials/physician.html NCCNのエビデンスとコンセンサス によるカテゴリー：特に指定のない限 り、推奨はすべてカテゴリー2Aである。 NCCNのエビデンスとコンセンサス によるカテゴリーを参照。 放射線療法の原則（OCC-C） NCCNガイドライン®は、エビデンスと現在受け入れられている治療方針に対する見解についての著者らの合意を記述したものである。NCCNガイドラ インを適用または参照する臨床医には、患者のケアまたは治療法の決定において、個々の臨床状況に応じた独自の医学的判断を行うことが期待される。 National Comprehensive Cancer Network®（NCCN®）は、その内容、使用、または適用に関して、意見陳述ないし保証を行うものではなく、いかなる 場合においても、その適用または使用について一切責任を負わない。NCCNガイドラインの著作権はNational Comprehensive Cancer Network®にある。 無断転載を禁止する。NCCNの明示の書面による許諾なく、NCCNガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形におい ても禁じられている。©2016 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 更新 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 原発不明癌ガイドライン 2016 年第 1 版から 2016 年第 2 版への更新内容は以下の通りである： MS-1 アルゴリズムの変更点を反映させるべく考察の節が更新された。 原発不明癌ガイドライン 2015 年第 1 版から 2016 年第 1 版への更新内容は以下の通りである： OCC-11 骨に対する追加精査の下、最初の項目が変更された：「骨シンチ（PET/胸部/腹部/骨盤部 CT だけが施行済みの場合）」 OCC-A ガイドラインの免疫組織化学的マーカーに関する節が大幅に変更された。 OCC-A（1 of 5）：「Bahrami A, Truong L, Ro J. Undifferentiated tumor-True Identity by Immunohistochemistry. Arch Path Lab Med 2008;132:326-348」に代わって、新たに参考文献「Conner JR, Hornick JL. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry. Adv Anat Pathol 2015;22(3):149-167」が追加された。 OCC-B（1 of 4） 化学療法の原則に関するページ、「神経内分泌腫瘍」の下、最初の文が変更された：「低分化型（高悪性度または退形成性）または肺神経内分泌腫 瘍以外の小細胞癌については、NCCN 小細胞肺癌ガイドラインを参照のこと。」 OCC-B（2 of 4） 2 つの新たな化学療法レジメン（イリノテカン/カルボプラチンおよびイリノテカン/ゲムシタビン）が腺癌に追加された。 OCC-C（1 of 1） 本ガイドラインの新たな節として放射線療法の原則が追加された。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 UPDATES ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 初回評価 転移性悪性 腫瘍の疑い a a b 詳細な病歴と診察；乳房診 察、泌尿器診察、婦人科診察、 直腸診も必ず行い、以下の情 報も参照して注意を払う： 過去の生検結果または 悪性腫瘍の既往歴 切除病変 自然退縮する病変 施行済みの画像検査 血算 電解質 肝機能検査 クレアチニン カルシウム b 胸部/腹部/骨盤部 CT 便潜血 c 症状に応じた内視鏡検査 精査 生検： 最も到達が容易な部位の 針生検（望ましい） および/または FNA 標本の適切性と追加検査 （免疫組織化学染色を含 む）に関する病理医への コンサルテーション d 原発巣を推定するための 遺伝子発現プロファイリ ングについては、この時 点での標準的な診断手順 e としては推奨されない 病理学的診断 上皮性；原発部位 不明 臨床像 （OCC-2） を参照 リンパ腫および その他の血液悪 性腫瘍 NCCN Guidelines Table of Contents を参照 甲状腺癌 NCCN Guidelines for Thyroid Carcinoma を参照 悪性黒色腫 NCCN Guidelines for Melanoma を参照 肉腫 NCCN Guidelines for Soft Tissue Sarcoma を参照 胚細胞腫瘍 NCCN 精巣腫瘍 ガイドラインを参照 悪性腫瘍以外 の診断 更なる評価と適切な フォローアップ 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 PET/CTのルーチンでの撮影は推奨されないが、状況によってはPET/CTの施行が妥当となる場合もある。 c 臨床所見に基づいて施行する。 d 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A）を参照。 e 診断上は有益となる可能性があるが、必ずしも臨床的に有益となるわけではない。遺伝子発現プロファイリングはカテゴリー3の推奨である。 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-1 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 病理学的診断 臨床像 腺癌 または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 上皮性； 原発部位 不明 頸部リンパ節 鎖骨上窩リンパ節 腋窩リンパ節 臨床像（OCC-3）を参照 縦隔 胸部（多発性結節） または胸水貯留 腹腔 臨床像（OCC-4）を参照 後腹膜腫瘤 鼠径リンパ節 肝臓 臨床像（OCC-5）を参照 骨 脳 複数部位（皮膚も含む） 臨床像（OCC-6）を参照 扁平上皮癌 臨床像（OCC-11）を参照 神経内分泌腫瘍 NCCN Guidelines for Neuroendocrine Tumors を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-2 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 腺癌または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 追加精査 頸部リンパ節 NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers/Occult Primary を参照 鎖骨上窩リンパ節 男性および女性： 頸部/胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 女性： マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、 乳癌を示唆する病理組織学的所見が認められる場合は、 乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる g 適切な免疫組織化学的検査 男性： 40歳以上：前立腺特異抗原（PSA） 腋窩リンパ節 f g f 臨床像 精査所見に応じた管理 （OCC-7）を参照 男性および女性： 頸部/胸部/腹部 CT（未施行の場合） 女性： マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、 乳癌を示唆する病理組織学的所見が認められる場合は、 乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる g 適切な免疫組織化学的検査 男性： 40 歳以上：PSA 臨床所見と免疫組織化学的マーカーの結果に基づいて、症例毎に症状に応じた内視鏡検査を考慮してもよい。 適宜、範囲を広げた免疫組織化学的マーカーパネルを使用してもよい。原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A）を参照。 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-3 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 腺癌または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 追加精査 縦隔 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） β-hCG、α フェトプロテイン 女性： マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌を示唆する病理組織学 的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる g 適切な免疫組織化学的検査 男性： 40 歳以上：PSA β-hCG および α フェトプロテインが高値の場合は精巣超音波検査 腹腔/腹水 f f 臨床像 胸部 （多発性結節） または 胸水貯留 臨床所見と免疫組織化学的マーカーの結果に基づいて、症例毎に症状に 応じた内視鏡検査を考慮してもよい。 g 適宜、範囲を広げた免疫組織化学的マーカーパネルを使用してもよい。 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A）を参照。 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 女性： CA-125 g 適切な免疫組織化学的検査 臨床的に適応がある場合は、婦人科腫瘍医へのコンサルテーションを考慮 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌を示唆する病理組織学 的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる 男性： 40 歳以上：PSA 精査所見に 応じた管理 （OCC-7） を参照 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 尿細胞診；疑わしい場合は膀胱鏡検査 膵または胆道原発が疑われる場合は血清 CA19-9 値 女性： CA-125 g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌を示唆する病理組織学 的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる 婦人科腫瘍医へのコンサルテーション 男性： 40 歳以上：PSA 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-4 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 腺癌または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 f f 臨床像 追加精査 後腹膜腫瘤 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 尿細胞診；疑わしい場合は膀胱鏡検査を考慮 女性： CA-125 g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌を示唆する病 理組織学的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音 波検査の適応となる 臨床的に適応がある場合は、婦人科腫瘍医へのコンサルテーション 男性： 40 歳以上：PSA 65 歳未満：β-hCG、α フェトプロテイン、マーカーが高値の場合は 精巣超音波検査 鼠径リンパ節 男性および女性： 腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 臨床的に適応がある場合は直腸鏡検査 女性： CA-125 婦人科腫瘍医へのコンサルテーション 男性： 40 歳以上：PSA 肝臓 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 内視鏡評価 膵または胆道原発が疑われる場合は血清 CA19-9 値 α フェトプロテイン 女性： g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌を示唆する病 理組織学的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音 波検査の適応となる 臨床所見と免疫組織化学的マーカーの結果に基づいて、症例毎に症状に 応じた内視鏡検査を考慮してもよい。 g 適宜、範囲を広げた免疫組織化学的マーカーパネルを使用してもよい。 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A）を参照。 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 精査所見に応じた 管理（OCC-7） を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-5 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 腺癌または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 臨床像 追加精査 f 骨 男性および女性： 骨シンチ（PET/CT が未施行の場合） 有痛性病変および/または骨シンチ陽性の病変および/または 荷重部に対する画像検査 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 女性： g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌 を示唆する病理組織学的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる 男性： PSA 脳 男性および女性： NCCN Guidelines for Cental Nervous System Cancersの 「Primary Treatment of CNS Metastatic Lesions」を参照 胸部/腹部 CT（未施行の場合） 女性： g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌 を示唆する病理組織学的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる 複数部位の転移 男性および女性： 胸部/腹部/骨盤部 CT（未施行の場合） 女性： g 適切な免疫組織化学的検査 マンモグラフィー；乳癌の診断には至らないものの、乳癌 を示唆する病理組織学的所見が認められる場合は、乳腺 MRI および/または乳腺超音波検査の適応となる 男性： PSA f 臨床所見と免疫組織化学的マーカーの結果に基づいて、症例毎に症状に 応じた内視鏡検査を考慮してもよい。 g 適宜、範囲を広げた免疫組織化学的マーカーパネルを使用してもよい。原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー（OCC-A）を参照。 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 精査所見に応じた 管理（OCC-7） を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-6 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 精査所見 精査所見に応じた管理 原発巣を特定 各疾患のNCCNガイドラインに従って治療 NCCN Guidelines Table of Contents 限局した腺癌 または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 a 播種性転移 頭頸部 鎖骨上窩 腋窩 縦隔 精査所見に応じた管理（OCC-8）を参照 肺結節 胸水貯留 腹腔 後腹膜腫瘤 精査所見に応じた管理（OCC-9）を参照 鼠径リンパ節 肝臓 骨 脳 精査所見に応じた管理（OCC-10）を参照 a 症状の管理 臨床試験への参加が望ましい 各症例の状況に応じて化学療法を考慮 h i 個別化アプローチ a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 i 治療における個別化アプローチ（specialized approach）については、考察（MS-18）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-7 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 限局した腺癌 または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 a 臨床像 精査所見に応じた管理 頭頸部 NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers に従って治療 鎖骨上窩（片側または両側） NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers/ Occult Primaryに従って治療 腋窩 女性： NCCN 乳癌ガイドラインに従って治療 男性： j 腋窩リンパ節郭清術；RT （臨床的に適応がある h 場合）±化学療法 （カテゴリー2B）を考慮 縦隔 追加の分析が有用 となるかを判断す るため、病理医へ の更なるコンサル テーションを考慮 40 歳 未満 NCCN 精巣腫瘍ガイドラインに従い poor risk の 胚細胞腫瘍として、またはNCCN 卵巣癌ガイドラ インに従い胚細胞腫瘍として治療 40～50 歳 NCCN 精巣腫瘍ガイドラインに従い poor risk の 胚細胞腫瘍として、またはNCCN 卵巣癌ガイドラ インに従い胚細胞腫瘍として、またはNCCN 非小 細胞肺癌ガイドラインに従って治療 50 歳 以上 NCCN 非小細胞肺癌ガイドラインに従って治療 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 j 放射線療法の原則（OCC-C）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-8 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 臨床像 精査所見に応じた管理 肺結節 胸水貯留 限局した腺癌 または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 a 局所管理を 考慮 切除可能の場合は、手術を考慮 臨床試験への参加が望ましい 化学療法を考慮 h 症状の管理 体幹部定位放射線治療（SBRT）j 乳癌マーカー 陽性 NCCN 乳癌ガイドラインに従って治療 その他 臨床試験への参加が望ましい h 化学療法を考慮 症状の管理 組織学的所見が卵巣原発と 矛盾せず、肝臓原発ではない NCCN卵巣癌ガイドラインに従って治療 その他 臨床試験への参加が望ましい h 化学療法を考慮 症状の管理 腹腔/腹水 後腹膜腫瘤 組織学的所見が胚細胞腫 瘍と矛盾しない （男女とも） NCCN 精巣腫瘍ガイドラインに従い poor risk の胚細胞腫瘍として、またはNCCN 卵巣癌ガイ ドラインに従い胚細胞腫瘍として治療 j 組織学的所見から胚細胞 腫瘍が否定される 手術および/または RT 選択された症例では化学療法を考慮 （カテゴリー2B）h a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 j 放射線療法の原則（OCC-C）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-9 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 精査所見に応じた管理 臨床像 片側 リンパ節郭清術；RT j（臨床的に適応がある場合） ±化学療法 h を考慮 両側 両側リンパ節郭清術；RT j（臨床的に適応がある場合） ±化学療法 h を考慮（RT のみカテゴリー2B） 切除不能 播種性転移として治療 および/または局所療法の 選択肢を考慮（局所療法の選択肢についてはNCCN Guidelines for Hepatobiliary Cancers を参照） 鼠径リンパ節 h 限局した腺癌 または 分類不明の 上皮性悪性腫瘍 a 肝臓 手術が適応外の場合は、切除不能例として治療 （上部を参照） 切除可能 外科的切除±化学療法 h 骨 単発性病変または有痛 性病変または荷重部の 骨折が懸念される病変 脳 切迫骨折に対する手術 （全身状態が良好な場合） および/または RT j NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancersの「CNS Metastatic Lesions」の管理を参照 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 j 放射線療法の原則（OCC-C）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-10 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 扁平上皮癌 f 臨床像 追加精査 頭頸部リンパ節 頭頸部の精査 NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers を参照 鎖骨上窩リンパ節 頭頸部の精査 NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers を参照 胸部/上腹部 CT 腋窩リンパ節 胸部 CT 鼠径リンパ節 腹部/骨盤部 CT 会陰部および下肢の詳細な診察、次の部位を 含める： 陰茎 陰嚢 婦人科領域 肛門 婦人科腫瘍医へのコンサルテーション 肛門鏡検査 膀胱鏡検査、臨床的に適応がある場合 骨 骨シンチ（胸部/腹部/骨盤部 CT だけが施行済み の場合） 有痛性病変および/または骨シンチ陽性の 病変および/または荷重部に対する画像検査 a 精査所見に応じた管理 （OCC-12）を参照 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 f 臨床所見と免疫組織化学的マーカーの結果に基づいて、症例毎に症状に応じた内視鏡検査を考慮してもよい。 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-11 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 精査所見 精査所見に応じた管理 原発巣を特定 各疾患のNCCNガイドラインに従って治療 NCCN Guidelines Table of Contents 特定部位の 扁平上皮癌 a 頭頸部 鎖骨上窩 腋窩 部位別の管理（OCC-13）を参照 縦隔 多発性肺結節 胸水貯留 胸部病変の管理（OCC-14）を参照 鼠径部 骨 脳 部位別の管理（OCC-15）を参照 播種性転移 a 症状の管理 臨床試験への参加が望ましい h 各症例の状況に応じて化学療法を考慮 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-12 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 特定部位の a 扁平上皮癌 臨床像 精査所見に応じた管理 頭頸部 NCCN Guidelines for Head and Neck Cancersに従って治療 鎖骨上窩（片側または両側） NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers/ Occult Primaryに従って治療 腋窩 j 腋窩リンパ節郭清術；RT （臨床的に適応がある h 場合）±化学療法 を考慮 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 j 放射線療法の原則（OCC-C）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-13 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 特定部位の 扁平上皮癌 a 臨床像 精査所見に応じた管理 縦隔 NCCN非小細胞肺癌ガイドラインに従って治療 多発性肺結節 臨床試験への参加が望ましい h 化学療法 症状の管理 胸水貯留 臨床試験への参加が望ましい h 化学療法 症状の管理 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-14 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 臨床像 精査所見に応じた管理 片側 リンパ節郭清術；RT j（臨床的に適応がある場合） ±化学療法 h を考慮 鼠径部 j 特定部位の 扁平上皮癌 a 骨 両側 両側リンパ節郭清術；RT （臨床的に適応が ある場合）±化学療法 h を考慮 （RT のみカテゴリー2B） 単発性病変または 有痛性病変または 荷重部の骨折が懸 念される骨シンチ 陽性の病変 切迫骨折に対する手術 （全身状態が良好な場合） および/または j RT 多発性 脳 播種性転移（OCC-12）を参照 NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancersの「CNS Metastatic Lesions」 の管理を参照 a 原発不明癌という診断に伴う大きな不確かさは、多くの患者にとって大きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の許容をより困難にする。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌 の自然経過とその予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当する腫瘍科チームと各専門科が共同で支援とカウンセリングを行っていくことが有用となりうる。 NCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 h 化学療法の原則と原発不明癌に使用される化学療法レジメン（OCC-B）を参照。 j 放射線療法の原則（OCC-C）を参照。 フォローアップ （OCC-16）を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-15 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 すべての原発不明癌のフォローアップ （積極的治療を行わない場合） 疾患の活動性が高い症例または寛解中の限局例であって も、臨床的な必要性に応じてフォローアップの頻度を決 定するべきである。 病歴 症候に応じた診断検査 疾患の活動性が高い根治不能例については、心理社会的 支援、症状管理、終末期に関する話し合い、緩和ケアお よびホスピスケアについて漏れなく検討し、必要に応じ て実施するべきである。 NCCN Guidelines for Palliative CareおよびNCCN Guidelines for Distress Managementを参照のこと。 原発不明癌の目次に戻る 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-16 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー： 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカーは、原発巣を同定する上での参考情報とすることができるが、すべてが高い特異度や感度を備えている わけではない。多数の免疫組織化学的マーカーの使用は避けること。精査には病理医との連携が不可欠である。 腫瘍特異的マーカーとその染色パターン 1 1 マーカー TTF-1 サイログロブリン HepPar-1 CDX2 ビリン ER/PR GCDFP-15 マンモグロビン RCC マーカー PSA PAP ウロプラキン III インヒビン Melan-A カルレチニン WT1 腫瘍 肺、甲状腺 甲状腺 肝細胞癌 大腸/十二指腸 消化管（刷子縁を有する上皮） 乳腺、卵巣、子宮内膜 乳癌 乳癌 腎 前立腺癌 前立腺癌 尿路上皮 性索間質性、副腎皮質 副腎皮質、悪性黒色腫 中皮腫、性索間質性、副腎皮質 卵巣漿液性、中皮腫、ウィルムス、 線維形成性小円形細胞 染色パターン 核 細胞質 細胞質 核 頂端側 核 細胞質 細胞質 膜 細胞質 細胞質 膜 細胞質 細胞質 核/細胞質 核 メソテリン D2-40 中皮腫 中皮腫、リンパ管内皮細胞マーカー 細胞質/膜 膜 TTF-1＝甲状腺転写因子1；HepPar-1＝hepatocyte paraffin 1；ER/PR＝エストロゲン受容体/プロゲステロン受容体； GCDFP-15＝gross cystic disease fluid protein 15；RCC＝腎細胞癌；PSA＝前立腺癌特異抗原；PAP＝前立腺酸性ホスファターゼ。 Bahrami A, Truong L, Ro J. Undifferentiated tumor-True Identity by Immunohistochemistry. Arch Path Lab Med 2008; 132:326-348. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-A 1 OF 5 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー 未分化パネル：細胞系譜判定用 2 マーカー 細胞系譜 汎ケラチン（AE1/AE3 および CAM5.2） 上皮性悪性腫瘍 2 CK5/6、p63/p40 扁平上皮癌 S100、SOX10 黒色腫 LCA±CD20 リンパ腫 OCT3/4±SALL4 胚細胞腫瘍 WT1、カルレチニン、メソテリン 中皮腫 Conner JR, Hornick JL. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry. Adv Anat Pathol 2015;22(3):149-167. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-A 2 OF 5 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー2 腫瘍の部位または種類 副腎皮質癌 乳癌 子宮頸部腺癌 類内膜腺癌 肝細胞癌 下部消化管癌（小腸癌、虫垂癌 および大腸癌を含む） 2 サイトケラチン 7（CK7）および その他の陽性マーカー サイトケラチン 20（CK20） CK 陰性/CK20 陰性 カルレチニン インヒビン MelanA GATA3 CK7 陽性/CK20 陰性 GCDFP-15（BRST2）陽性・陰性 マンモグロビン陽性・陰性 CK7 陽性/CK20 陰性 ポリクローナル CEA p16 陽性・陰性（びまん性の染色像） PAX8 陽性・陰性 CK7 陽性/CK20 陰性 ビメンチン PAX8 WT1 メソテリン CK 陰性/CK20 陰性 アルギナーゼ-1 HepPar-1 グリピカン-3 CD10 およびポリクローナル CEA 陽性・陰性（細管周囲パターン） CK7 陽性・陰性/CK20 陽性 ポリクローナル CEA CDX2 ビリン SATB2 その他の有用なマーカー ポリクローナル CEA 陰性 ER/PR 陽性・陰性 ビメンチン陰性 ER/PR 陰性 ポリクローナル CEA 陰性 p16 陰性（びまん性の染色像を認めない ことで子宮頸部癌と鑑別する） MOC31 陰性（肝内胆管癌との鑑別目的） Conner JR, Hornick JL. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry. Adv Anat Pathol 2015;22(3):149-167. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-A 3 OF 5 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー2 腫瘍の部位または種類 肺腺癌 サイトケラチン 7（CK7）および サイトケラチン 20（CK20） CK7 陽性/CK20 陰性 その他の陽性マーカー TTF1 NapsinA 中皮腫 CK7 陽性・陰性/CK20 陰性 カルレチニン WT1 CK5/6 D2-40 メソテリン 神経内分泌癌（小細胞癌を含む） CK7 陽性・陰性/CK20 陽性・陰性 クロモグラニン （メルケル細胞癌の「点状」パターン） シナプトフィジン CD56 非セミノーマ胚細胞腫瘍 CK7 陰性/CK20 陰性 SAL4 OCT3/4 2 卵巣粘液性腺癌 CK7 陽性/CK20 陽性・陰性 卵巣漿液性腺癌 CK7 陽性/CK20 陰性 膵胆管癌（肝内胆管癌を含む） CK7 陽性/CK20 陽性 前立腺癌 CK7 陰性/CK20 陰性 PAX8 陽性・陰性 CDX2 陽性・陰性 PAX8 WT1 メソテリン ポリクローナル CEA CDX2 CK19 CEAp CA19-9 PSA PSAP NKX3-1 P501S（Prostein） ERG 陽性・陰性 その他の有用なマーカー p63 陰性 CEA MOC31 陰性 BerEP4 陰性 TTF-1 陰性（腺癌との鑑別が目的） TTF1 陽性・陰性 CDX-2 陽性・陰性 Ki67（異型度診断用） CD30 グリピカン 3 PLAP（亜型診断用） ポリクローナル CEA 陰性 SMAD4 欠損陽性・陰性（膵癌および肝外胆管癌） Conner JR, Hornick JL. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry. Adv Anat Pathol 2015;22(3):149-167. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-A 4 OF 5 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に対する免疫組織化学的マーカー2 腫瘍の部位または種類 腎細胞癌 サイトケラチン 7（CK7）および サイトケラチン 20（CK20） CK7 陽性・陰性/CK20 陰性 唾液腺癌 CK7 陽性/CK20 陰性 扁平上皮癌 CK7 陰性/CK20 陰性 甲状腺癌（濾胞癌または乳頭癌） CK7 陽性/CK20 陰性 2 甲状腺癌（髄様癌） CK7 陽性/CK20 陰性 尿路上皮癌 CK7 陽性/CK20 陽性・陰性 上部消化管癌（食道癌および胃 癌を含む） CK7 陽性/CK20 陽性・陰性 その他の陽性マーカー PAX2 PAX8 炭酸脱水酵素 IX（CA9）陽性・陰性 EMA 陽性・陰性 ビメンチン陽性・陰性 CD10 陽性・陰性（膜） RCC 抗原 CK5/6 p63 CK5/6 p63 または p40 34βE12 TTF1 PAX8 CK19 陽性・陰性 TTF1 PAX8 CK19 陽性・陰性 GATA3 p63 または p40 CK5/6 陽性・陰性 34βE12 S100 ウロプラキン II ポリクローナル CEA CDX-2 陽性・陰性 ビリン陽性・陰性 その他の有用なマーカー p16（びまん性の染色像）および/ またはヒトパピローマウイルスの in situ ハイブリダイゼーション法 （HPV 関連癌） サイログロブリン カルシトニン、シナプトフィジン およびモノクローナル CEA Conner JR, Hornick JL. Metastatic carcinoma of unknown primary: diagnostic approach using immunohistochemistry. Adv Anat Pathol 2015;22(3):149-167. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-A 5 OF 5 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 化学療法の原則 症状を有する（PS 1～2）の患者および無症状（PS 0）であるが腫瘍の進行が速い症例では、化学療法を考慮すること。 化学療法レジメン（以下のページおよびその他のもの）は、腫瘍の組織型に応じて選択すること。 ECOG パフォーマンスステータス（PS） グレード 0 最大限に活動でき、制限を受けることなく、発症前とまったく同様 に振舞える。 1 肉体労働には制限があるが、歩行可能であり、軽労働や座業（軽い 家事や事務など）はできる。 2 歩行や身の回りのことはできるが、労働作業は一切できない。覚醒 している時間の50％以上は起床している。 3 身の回りでもできることが限られ、覚醒している時間の50％以上を 臥床しているか座っている。 4 常に介助が必要で、身の回りのことが何もできない。常に臥床する か座っている。 以下から改変：Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982:5;649-655. 神経内分泌腫瘍 低分化型（高悪性度または退形成性）または小細胞癌については、 NCCN小細胞肺癌ガイドラインを参照のこと。 高分化型神経内分泌腫瘍については、NCCN Guidelines for Neuroendocrine Tumors の「Carcinoid Tumors」を参照のこと。 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-B 1 OF 4 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に選択される化学療法レジメン 腺癌 パクリタキセル＋カルボプラチン 2 パクリタキセル 200mg/m 、静注、1 日目 カルボプラチン AUC=6、静注、1 日目 1 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す CapeOX 2 オキサリプラチン 130mg/m を 2 時間かけて静注、1 日目 2 カペシタビン 850～1000mg/m を 1 日 2 回内服、1～14 日目 6 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す パクリタキセル＋カルボプラチン＋エトポシド 2 パクリタキセル 200mg/m 、静注、1 日目 カルボプラチン AUC=6、静注、1 日目 エトポシド 50mg/日内服と 100mg/日内服を交互に、1～10 日目 2 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す mFOLFOX6 2 オキサリプラチン 85mg/m 、静注、1 日目 2 ロイコボリン 400mg/m 、静注、1 日目 2 フルオロウラシル 400mg/m を 1 日目に急速静注後、 2 2 1200mg/m /日を 2 日間（合計 2400mg/m を 46～48 時間） かけて持続静注 6,7 以上のサイクルを 2 週毎に繰り返す ドセタキセル＋カルボプラチン 2 ドセタキセル 65mg/m 、静注、1 日目 カルボプラチン AUC=6、静注、1 日目 3 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す ゲムシタビン＋シスプラチン 2 ゲムシタビン 1250mg/m 、静注、1 および 8 日目 2 シスプラチン 100mg/m 、静注、1 日目 4 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す ゲムシタビン＋ドセタキセル 2 ゲムシタビン 1000mg/m 、静注、1 および 8 日目 2 ドセタキセル 75mg/m 、静注、8 日目 5 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す ドセタキセル＋シスプラチン 2 ドセタキセル 75mg/m 、静注、1 日目 2 シスプラチン 75mg/m 、静注、1 日目 8 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す イリノテカン＋カルボプラチン 2 イリノテカン 60mg/m 、静注、1、8 および 15 日目 カルボプラチン AUC=5、静注、1 日目 9 以上のサイクルを 4 週毎に繰り返す イリノテカン＋ゲムシタビン 2 イリノテカン 100mg/m 、静注、1 および 8 日目 2 ゲムシタビン 1000mg/m 、静注、1 および 8 日目 10 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す OCC-B 4 of 4 の参考文献を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-B 2 OF 4 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発不明癌に選択される化学療法レジメン 扁平上皮癌 パクリタキセル＋カルボプラチン 2 パクリタキセル 200mg/m 、静注、1 日目 カルボプラチン AUC=6、静注、1 日目 1 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す シスプラチン＋ゲムシタビン 2 シスプラチン 100mg/m 、静注、1 日目 2 ゲムシタビン 1250mg/m 、静注、1 および 8 日目 4 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す mFOLFOX6 2 オキサリプラチン 85mg/m 、静注、1 日目 2 ロイコボリン 400mg/m 、静注、1 日目 2 フルオロウラシル 400mg/m を 1 日目に急速静注後、 2 2 1200mg/m /日を 2 日間（合計 2400mg/m を 46～48 時間） かけて持続静注 6,7 以上のサイクルを 2 週毎に繰り返す ドセタキセル＋シスプラチン＋フルオロウラシル 2 ドセタキセル 75mg/m 、静注、1 日目 2 シスプラチン 75mg/m 、静注、1 日目 2 フルオロウラシル 750mg/m /日、持続静注、1～5 日目 12 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す パクリタキセル＋シスプラチン 2 パクリタキセル 175mg/m 、静注、1 日目 2 シスプラチン 60mg/m 、静注、1 日目 14 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す ドセタキセル＋カルボプラチン 2 ドセタキセル 75mg/m 、静注、1 日目 カルボプラチン AUC=5、静注、1 日目 15 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す ドセタキセル＋シスプラチン 2 ドセタキセル 60mg/m 、静注、1 日目 2 シスプラチン 80mg/m 、静注、1 日目 11 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す または ドセタキセル＋シスプラチン 2 ドセタキセル 75mg/m 、静注、1 日目 2 シスプラチン 75mg/m 、静注、1 日目 8 以上のサイクルを 3 週毎に繰り返す シスプラチン＋フルオロウラシル 2 シスプラチン 20mg/m 、静注、1～5 日目 2 フルオロウラシル 700mg/m /日、持続静注、1～5 日目 13 以上のサイクルを 4 週毎に繰り返す OCC-B 4 of 4 の参考文献を参照 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-B 3 OF 4 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 原発不明癌に使用される化学療法レジメンの参考文献 1 Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D, et al. Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: A phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:3101-7. 2 Greco F, Burris, H, Erland J, et al. Carcinoma of unknown primary site: Long term follow-up after treatment with paclitaxel, carboplatin, and etoposide. Cancer 2000;89:2655-2660. 9 Yonemori K, Ando M, Yunokawa M, et al. Irinotecan plus carboplatin for patients with carcinoma of unknown primary site. Br J Cancer 2009;100(1):50-55. 10 Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J 2010;16(1):70-75. 3 Greco F, Erland J, Morrissey H, et al. Carcinoma of unknown primary site: Phase 11 Mukai H, Katsumata N, Ando M, et al. Safety and efficacy of a combination of II trials with docetaxel plus cisplatin or carboplatin. Ann Oncol 2000;11:211-215. docetaxel and cisplatin in patients with unknown primary cancer. Am J Clin Oncol 2010;33(1):32-35. 4 Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot E, et al. Cisplatin alone or combined with 12 Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al. Randomized trial of induction gemcitabine in carcinomas of unknown primary: Results of the randomized GEFCAPI 02 trial. Eur J Cancer 2012;48(5):721-727. chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2009;101(7):498-506. 5 Pouessel D, Culine S, Becht C, et al. Gemcitabine and docetaxel as front-line 13 Kusaba H, Shibata Y, Arita S, et al. Infusional 5-fluorouracil and cisplatin as chemotherapy in patients with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004;100(6):1257-1261. first-line chemotherapy in patients with carcinoma of unknown primary site. Med Oncol 2007;24(2):259-264. 6 Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. Randomized phase III study of 14 Park YH, Ryoo BY, Choi SJ, et al. A phase II study of paclitaxel plus cisplatin capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol chemotherapy in an unfavourable group of patients with cancer of unknown 2008;26:2006-12. primary site. Jpn J Clin Oncol 2004;34(11):681-685. 7 Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A 'modified de Gramont' regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399. 8 Demirci U, Coskun U, Karaca H, et al. Docetaxel and cisplatin in first line 15 Pantheroudakis G, Briasoulis E, Kalofonos HP, et al. Docetaxel and carboplatin combination chemotherapy as outpatient palliative therapy in carcinoma of unknown primary: a multicentre Hellenic Cooperative Oncology Group phase II study. Acta Oncol 2008;47(6):1148-1155. treatment of patients with unknown primary cancer: a multicenter study of the anatolian society of medical oncology. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(4):1581-1584. 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-B 4 OF 4 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 放射線療法の原則 限局例 限局例には根治的放射線療法を考慮すること。 肺転移のみ（1～3 個）の患者には、stereotactic ablative radiotherapy（SABR）を考慮すること（48～60Gy/4～5 回）。 術後補助療法 病変が節外進展のあるリンパ節1つまでに限局している場合とリンパ節郭清が不十分で陽性リンパ節が複数認められる場合には、リンパ節郭清後に 術後補助放射線療法を考慮すること。鎖骨上、腋窩または鼠径リンパ節の単発性転移例では、リンパ節領域に対して合計45Gyを1回線量1.8～2.0Gy で照射し、さらに場合により5～9Gyを追加照射する。 緩和療法 症状のある患者には緩和放射線療法を考慮すること。疼痛コントロールが不良な患者および病的骨折または脊髄圧迫が切迫している患者には、緩 和療法として少分割放射線療法を施行することができる。 レジメン：8Gy を 1 回、20Gy を 4～5 分割、30Gy を 10 分割で照射 注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。 臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。 2016年第 2版 01/06/2016 著作権 © 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態においても禁じられている。 OCC-C 1 OF 1 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 考察 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 乳腺原発が疑われる場合の精査 ......................................................... MS-8 胚細胞腫瘍が疑われる場合の精査 ..................................................... MS-9 NCCN のエビデンスとコンセンサスによるカテゴリー カテゴリー1：高レベルのエビデンスに基づいており、その介入が適切 であるという NCCN の統一したコンセンサスが存在する。 カテゴリー2A：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介 入が適切であるという NCCN の統一したコンセンサスが存在する。 卵巣原発が疑われる場合の精査 ......................................................... MS-9 前立腺原発が疑われる場合の精査 ..................................................... MS-9 腺癌または分類不明な上皮性悪性腫瘍に対する追加精査................. MS-9 扁平上皮癌に対する精査 .................................................................... MS-9 神経内分泌腫瘍に対する精査 .......................................................... MS-10 管理 ...................................................................................................... MS-10 カテゴリー2B：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介 入が適切であるという NCCN のコンセンサスが存在する。 心理社会的苦痛 ................................................................................ MS-10 カテゴリー3：いずれかのレベルのエビデンスに基づいてはいるが、そ の介入が適切であるかという点で NCCN 内に大きな意見の不一致が ある。 精査所見に応じた治療 ..................................................................... MS-10 特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2A である。 支持療法 ........................................................................................... MS-10 腺癌 ............................................................................................... MS-10 扁平上皮癌 .................................................................................... MS-11 神経内分泌腫瘍 ............................................................................. MS-12 化学療法 ........................................................................................... MS-12 目次 腺癌 ............................................................................................... MS-12 概要 ........................................................................................................ MS-2 扁平上皮癌 .................................................................................... MS-15 文献検索の基準とガイドライン更新の方法 .......................................... MS-2 神経内分泌腫瘍 ............................................................................. MS-17 疫学 ........................................................................................................ MS-3 放射線療法........................................................................................ MS-17 臨床像および予後 .................................................................................. MS-3 局所療法の選択肢 ............................................................................. MS-18 病理学 .................................................................................................... MS-4 個別化アプローチ（specialized approach） ................................... MS-18 免疫組織化学的検査........................................................................... MS-5 フォローアップ .................................................................................... MS-18 分子プロファイリング ....................................................................... MS-5 参考文献 ............................................................................................... MS-19 分子プロファイリングの臨床的有用性の評価 ............................... MS-6 初回評価 ................................................................................................ MS-6 画像検査 ................................................................................................ MS-7 精査 ........................................................................................................ MS-8 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-1 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 断的検査の項目を提案している。前述の病理学的診断については、後 概要 原発不明癌（occult primary tumor または unknown primary［CUP］） とは、転移性悪性腫瘍であることが組織学的に証明されている腫瘍のう ち、治療前の評価期間中に原発巣を同定できないものと定義される ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 1,2 。 これらの不均一な腫瘍の臨床像は多様であり、患者の大半は予後不良で に原発巣が同定された際には、その原発部位に応じた部位別の NCCN 診療ガイドラインの推奨に基づいて治療を行っていくべきである（部 位別の NCCN 癌治療ガイドラインの一覧［www.NCCN.orgで入手可 能］を参照のこと）。 ある。原発不明癌患者では、しばしば食欲不振や体重減少などの全身症 診療アルゴリズムの管理部分では、腺癌の播種例と限局例および特定部 状がみられる。原発不明癌の特徴としては、早期から播種を起こす、進 位の扁平上皮癌に対する治療に重点を置いている。当委員会は、可能な 行が速い、転移パターンの予測が困難などが挙げられる 3。予後は概し 限り患者を適切な臨床試験に登録させるよう奨励している。原発不明癌 て非常に短い。転移がリンパ節に限局した患者の生存期間中央値が約 6 では、大半の患者が全身治療である化学療法に抵抗性を示し、症状の緩 ～9 ヵ月であるのに対し、節外性病変がある患者では約 2～4 ヵ月であ 和が得られるのみで、長期生存率が有意に改善されることはない。特に る 4-9 。予後良好群の原発不明癌患者における全生存期間（OS）の中央 値は 12～36 ヵ月である 5。 本ガイドラインでは、次に示す 2 つの病理学的診断に該当する上皮性原 発不明癌患者に対する評価、精査、管理およびフォローアップについて 推奨を提示している。 腺癌または分類不明の上皮性悪性腫瘍（癌腫 NOS） 扁平上皮癌 原発不明の神経内分泌腫瘍に関する推奨については、NCCN Guidelines for Neuroendocrine Tumors を参照のこと（www.NCCN.orgで入手可 能）。 播種性転移を来した患者では、治療目標は症状の管理と可能な限りの QOL の向上となる。しかしながら、原発不明癌でも特定の臨床像を示 す場合は、比較的予後良好となることが報告されている 10。特殊な病理 学的検査によって、このような化学療法に反応しやすい症例を同定する ことが可能である。そうして選択された患者群では、至適な奏効率およ び生存率を達成するべく治療選択肢を個別化するべきである。 文献検索の基準とガイドライン更新の方法 NCCN 原 発 不 明 癌 ガ イ ド ラ イ ン の 本 版 の 更 新 に 先 立 ち 、 「 occult primary」または「cancer of unknown primary」または「cancer of unknown origin」を検索語とし、2014 年 6 月 1 日から 2015 年 6 月 10 日までに NCCN 原発不明癌ガイドラインでは、病変の存在部位と患者の性別に 発表された原発不明癌に関する重要文献を対象として、PubMed データ 基づいて診断的検査の項目を提案している。例えば、扁平上皮癌につ ベース上で電子検索を行った。PubMed データベースは、医学文献の情 いては、最も多くみられる臨床像の部位として、頭頸部リンパ節、鎖 報源として現在も最も広く使用されているものであり、また査読された 骨上窩リンパ節、鼠径リンパ節および骨に重点を置いている。腺癌に 生物医学文献のみがインデックス化されているため選択した。 ついては 12 パターンの臨床像を扱っており、それぞれ部位について診 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-2 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 得られた検索結果から、英語で発表されたヒトを対象とする研究のみに 最近実施された Swedish Family-Cancer Database の解析により、原発 絞り込んだ。採用する論文の種類は、臨床試験、第 I 相臨床試験、第 II 不明癌に遺伝学的基盤が存在する可能性のあることが明らかにされた 相臨床試験、第 III 相臨床試験、第 IV 相臨床試験、ガイドライン、ラン 15 ダム化比較試験、メタアナリシス、系統的レビュー、バリデーション研 子の両方が原発不明癌と診断されていた）であった。さらに、原発不明 究とした。 癌には家系内での肺癌、腎癌、大腸癌の発生との関連が認められており、 PubMed での検索により 235 件の報告が特定され、それぞれの潜在的関 連性を検討した。本版の考察の節には、これら PubMed 上の重要論文に 。この解析では原発不明癌症例の 2.8％が家族性（すなわち親または それらの癌種がしばしば原発不明癌患者の原発巣に一致する可能性が 示唆された 15。 加えて、当委員会が本ガイドラインと関連性があると判断して検討した 最初に原発不明癌と診断された患者のうち、最終的に原発巣が同定され 追加の情報源（例えば、印刷版掲載前の電子出版物、会議抄録）から収 るのは 30％未満である。さらに 20～50％の患者では、剖検後も原発巣 集した文献のデータを記載している。高水準のエビデンスがない推奨に が同定されないままに終わる 11,16,17。 ついては、比較的低水準のエビデンスについての当委員会のレビュー結 果と専門家の意見に基づいている。 NCCN ガイドラインの策定および更新の完全な詳細については、 www.NCCN.org で閲覧することができる。 疫学 原発不明癌の発生頻度は、男女間ではほぼ同等であり、診断時年齢の平 臨床像および予後 原発不明癌患者の半数以上では複数の部位に病変が認められる 18。病変 部位として最も頻度が高いのは、肝臓、肺、 骨およびリンパ節である 19,20。 特定の転移パターンから原発巣をある程度予想することは可能である が、原発不明癌はあらゆる部位に転移する可能性がある。したがって、 転移巣のパターンだけで原発巣を同定しようとしてはならない。 均は 60 歳である 11,12。米国で 2014 年に原発不明癌と診断される症例数 原発不明癌患者は、その徴候と臨床像から予後良好群と予後不良群に分 は 31,430 例と推定されており、これは米国におけるすべての癌の診断 けることができる 3,21-24。Swedish Cancer Registry の患者データに基づ 数の約 2％に相当する 13。一方、2014 年の原発不明癌による死亡症例数 いて、一連の集団ベースの解析が行われている。Hemminki らが最初に は 44,680 例になると推定されている。この数値の矛盾は、死亡診断書 行った集団ベースの最初の生存解析では、原発不明癌患者 18,000 例以 に記載される原死因の記録が特異性を欠いていることが原因と考えら 上のデータを用いて、組織学的所見と病変部位の組合せ毎に 1 年生存率 れている。最近実施された 1973～2008 年の SEER データベース解析か と生存期間中央値が検討された 6。得られたデータから、転移部位がリ ら、原発不明癌と診断される癌の割合は次第に減少しつつあることが明 ンパ節のみの患者では、節外性病変があった患者よりも予後が良好であ らかにされた 14。残念ながら、この期間において生存期間中央値の改善 った（生存期間中央値 8 ヵ月対 3 ヵ月）6。2013 年には、同グループが は認められなかった。 リンパ節以外の転移のある原発不明癌患者 9,306 例のデータを解析して、 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-3 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 転移部位毎の生存率を検討した。この研究から 、転移部位から 部位 Riihimäki らは Swedish Cancer Registry で提示された患者 20,523 例の 特異的な癌死亡を予測でき、同時に原発部位に 関する洞察が得ら データを用いて、3 つの期間（1987～1993 年、1994～2000 年、2001 7 れる可能性のあることが示唆された 。 ～2008 年）における原発不明癌患者の生存率を比較し、組織型が腺癌 ほとんどの患者は予後不良である。予後不良因子としては、男性、全身 の患者では経時的に生存率が若干改善したことを明らかにした。改善は 状態（PS）不良、複数臓器（肝臓、肺、骨など）への多発性転移を認 主に骨盤、腹膜、神経系に病変を有する原発不明癌患者で認められた 8。 める腺癌、非乳頭型の悪性腹水（腺癌）、腹膜転移、多発性脳転移（腺 また同グループは、原発不明癌患者集団の一部を原発巣が既知の転移例 癌または扁平上皮癌）、多発性の肺/胸膜病変、あるいは骨病変を有す の患者コホートと比較した。全体として、原発巣が判明していた転移例 る腺癌などが挙げられる 22,25 。このような患者に対しては、経験的な治 療アプローチが推奨されるが、治療が有用である可能性には疑問の余地 では、原発不明癌患者よりも死亡のハザードが低かった（HR＝0.69 ［95％CI：0.66～0.72］）9。 がある。 予後良好な患者には、正中線上に分布する低分化癌の患者、腹腔内にみ られる乳頭状腺癌の女性患者、腋窩リンパ節にのみ転移した腺癌の女性 患者、頸部リンパ節に転移した扁平上皮癌患者（原発不明癌の全症例の 病理学 原発不明癌では、しばしば複数の染色体異常やいくつかの遺伝子 （EGFR 、 c-kit/PDGFR 、 Ras、BCL2、HER 2、p53 など）の過 30-32 2～5％を占める 26）、孤立性の鼠径リンパ節転移（扁平上皮癌）を認め 剰発現が認められる る患者、低分化型神経内分泌（PDNE）癌の患者、造骨性骨転移と前立 不明癌患者のそれぞれ 40％と 53％にみられる 腺特異抗原（PSA）値の上昇（腺癌）を認める男性患者、単発で小さく、 組織に発生した原発不明癌の小児および若年成人患者では、染色体 切除可能な病変をもつ患者などが挙げられる 22,27,28。予後良好因子を有 転座 t (15;19) によって形成される癌遺伝子 BRD4-NUT が同定さ する患者に対しては、局所療法や特異的な化学療法レジメン（例えば、 れている 結腸原発が疑われる場合は 5-FU 中心の治療法、胚細胞腫瘍が疑われる 原発不明癌は光学顕微鏡でのルーチン評価によって、大きく 5 つの亜 場合はシスプラチン中心の化学療法）といった個別化したアプローチが 型に分類できる。そのうち最も頻度の高いものは高分化または中分化 臨床的に有用となる可能性が高く、生存期間の延長につながる可能性も ある。しかしながら、この考えを裏付けるデータはほとんど得られてい ない。さらに、原発不明癌患者 179 例を対象として最近実施された後ろ 向きの検討では、患者の PS が良好なほど、血清アルブミン値が高いほ ど、血清乳酸脱水素酵素（LDH）値が低いほど、化学療法が有益となる 1,34,35 。BCL2 および p53 の過剰発現は、原発 33 。また正中線上の 。 腺癌（60％）であり、低分化腺癌または未分化癌（29％）、扁平上皮 癌（5％）、低分化悪性腫瘍（5％）と続く 1,20。さらに今日では、病理 組織学的検索での診断方法の向上により原発不明神経内分泌腫瘍も認 識されるようになった（1％）36,37。 可能性が高いことが示唆された 29。 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-4 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 原発組織の同定を試みるために、生検標本を免疫組織化学（IHC）法で分 析することが多い 38-41 。さらに、原発不明癌患者において原発巣の同定を ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 は向上しないことが示されている 45。IHC 検査は、画像検査と組み合わ せることで、原発不明癌の患者に最善の治療法を選択するために活用さ 試みるための遺伝子発現プロファイリング（GEP）アッセイが開発されて れるべきである。 いる 42-44。このアプローチに関する報告は、原発不明癌の精査における IHC IHC 法を用いて原発巣を特定する際には、段階的なアプローチが推奨さ 法の応用に関する報告と同様に、原発巣の同定が患者の予後改善につなが れる。IHC 検査の第 1 段階では、細胞系統（癌腫、肉腫、リンパ腫、悪 るか否かよりも、原発巣の同定が可能か否かにはるかに多大な努力が注が 性黒色腫など）を限定するマーカーを用いて組織の系統を同定すること れてきたことに注目すべきである。このため、GEP には診断上の有用性は ができる。IHC 法の第 2 段階では、原発巣を推定する手掛かりが得られ 認められているものの、臨床的な有用性は実証されていない。そのため当 る。さらに一部の患者では、第 3 段階として、RAS、HER2、ALK 再構 委員会は、原発不明癌患者の精査における標準的な手順としては、原発巣 成など、治療法の決定に関係する情報が得られる腫瘍バイオマーカーに の同定を目的とする分子プロファイリングを推奨していない（カテゴリー ついて検討することが有益となる場合がある。画像検査の結果と臨床像 2B）。全体として、広く普及した診断ツールである免疫組織化学的検査で から知り得た知識と併せることにより、治療上の意図が明確なバイオマ あれ、GEP であれ、無分別に用いるべきではないと当委員会は考えている。 ーカー検査も有益となる場合がある。 これらの手法については、ともに以下で詳細に考察する。 有用な情報を与える新たな IHC マーカーがさらに登場してきている。原 免疫組織化学的検査 確実に（理想的には針生検によって）十分な組織を採取するには、治療 を担当する腫瘍医と病理医のコミュニケーションが重要となる。原発不 明癌に IHC 法を用いるのは、原発巣と転移巣で腫瘍の遺伝子発現プロフ ァイルが一致するという前提に基づく方針である 42,44。IHC パネルの適 発不明癌の診断に役立つ新旧のマーカーに関する最近のレビューにつ いては、Connor と Hornick による報告（2015）46 を参照のこと。推奨 される IHC マーカーについては、本ガイドラインの「原発不明癌に対す る免疫組織化学的マーカー」を参照のこと。しかしながら、多数の IHC マーカーを使用する検査は避けるべきである。 中率は、特定の腫瘍を強く示唆するパターンが認識されるのにつれて改 分子プロファイリング 善していく。しかしながら、IHC 法の限界として、組織の抗原性に影響 この 10 年間で、原発不明癌の原発巣を同定するための方法として設計 を及ぼす因子の存在、解釈における観察者間および観察者内変動、組織 された様々な分子アッセイが検討されている（Varadhachary と Raber44 の不均一性、不十分な生検検体などが挙げられる。 および Hainsworth と Greco47 が最近レビューを行っている）。これら 原発不明癌患者においては、低分化または未分化腫瘍の特徴を明らかに する上で、さらに細胞型の判定と病理学的診断を行う上で、IHC 検査が 有用となる 38-41 。しかしながら、網羅的な（染色対象の数が 10～12 を 超える）IHC 検査を施行しても、想定される原発巣を同定する診断精度 のアッセイは、転移巣の腫瘍が原発巣の組織と同様の分子プロファイル を示すという仮定に基づいて設計されている 48-54。 遺伝子発現プロファイリング（GEP）に用いられるアッセイは、mRNA、 DNA または RNA をベースとするプラットフォームを利用している 48-54。 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-5 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 腫瘍の種類が判明している検体を用いた妥当性検証では、これらのアッ ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 子アッセイ）で大腸原発と推定された患者 32 例において、大腸癌に用い 。大半の原発不 られるレジメンで化学療法が施行され、IV 期大腸癌患者で想定される程 明癌では原発部位を確認することが困難であるため、原発不明癌の腫瘍 度の治療効果が得られている 64。原発不明癌患者 289 例を対象とした非 検体に対する GEP アッセイの精度を判定するのは容易ではない。用い ランダム化第 II 相試験では、上述の 92 遺伝子アッセイによる原発巣の同 られた代替尺度は、IHC 検査所見との関連、臨床像/治療に対する反応、 定結果に基づいて治療が行われ、その分析結果が患者の臨床的特徴およ 原発巣における潜在性病変の外観などである。原発不明癌症例の約 70 び治療に対する反応性と概ね一致することが示された 63。GEP 検査に基 ～75％では、GEP アッセイの結果からもっともらしい原発巣が一定の精 づく治療を受けた患者集団で生存期間中央値が 12.5 ヵ月となり、あらか 度で予想できる 44,47。低分化/未分化癌に対する GEP の精度は IHC 法と じめ定義されたヒストリカルコホートの結果より良好であった一方で、 同等以上であることが、いくつかの研究によって示唆されている 45,55。 主に横隔膜より下の部位で原発不明癌が発見された全身状態良好な患者 セイの正診率が概ね 85～90％であることが示された 44,47 群でも、これらのレジメンの経験的な使用によって同程度の効果が期待 DNA またはメッセンジャーRNA（mRNA）をベースとするアッセイに できるであろう。したがって、このような分子アッセイの使用が臨床的 加えて、マイクロ RNA（miRNA）をベースとするアッセイにも、原発 に有益となる可能性があるとしても、更なる検討が必要である。 不明癌の原発巣を同定できる可能性に関心が寄せられている。このよう なアッセイは、遺伝子発現を調節して高い組織特異性を示すノンコーデ ィング RNA である miRNA の存在を調べる分析法である 56-58。 最近実施されたレビューで市販の GEP 検査が比較されている 44,47,65 。 前述のように、原発不明癌の精査において分子プロファイリングをルー チンに使用することについては、現時点でこれを推奨するに足る予後デ より最近になって活発化している研究領域として、原発不明癌のゲノム ータは得られておらず（カテゴリー2B）、同様に、IHC 検査を盲目的に、 の特徴を明らかにする次世代シーケンシング（NGS）がある。NGS に 機械的に利用することを容認するデータも存在しない。これらの検査方 よって組織特異的なマーカー以外で実用的なバイオマーカーが同定さ 法の利用については、より頑健な予後データと比較による有効性データ れる可能性があるものの、 このアプローチはまだ実験段階にある 44,59-62 。 特定の変異に対する新たな標的の有効性を検討する研究が進行中であ が得られるまでは、病理医と臨床腫瘍医が連携して、患者の予後を可能 な限り個別化して予想した上で、個別に判断していく必要がある 65。 り、それらの研究で得られるデータが、このアプローチの役割を明らか 初回評価 にするプロセスに役立つと考えられる。 本ガイドラインでは、生検所見の詳細な検討を含めて初回評価を行うよ 分子プロファイリングの臨床的有用性の評価 市販されているいくつかの GEP 検査について、それらで得られる情報が 臨床的に意味のある有用性を患者にもたらすか否かを明らかにするべく、 前向きの臨床研究による評価が行われている 63 。ある研究では、2 つの う推奨している。この時点で特異的な病理学的診断が下せる場合もある （上皮性の原発不明癌［特に指定されない］、甲状腺癌、リンパ腫また はその他の血液悪性腫瘍、悪性黒色腫、肉腫、胚細胞腫瘍など）。 GEP アッセイ（Talantov ら 53 の 10 遺伝子アッセイと Ma ら 54 の 92 遺伝 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-6 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 18 転移性悪性腫瘍が疑われる患者の初回評価には、詳細な病歴聴取と身体 PET の問題点の 1 つは、腫瘍の種類によってはトレーサーである 診察（乳房診察、泌尿器診察、婦人科診察、直腸診も行い、過去の生検 フルオロデオキシグルコースの集積量が非常に少量となるために、異常 結果や悪性腫瘍の既往歴、切除病変、自然退縮する病変、施行済みの画 集積を呈する解剖学的位置の同定精度が限られていたことであった。そ 像検査結果にも注意して十分に検討する）、ルーチンの臨床検査（血算、 のような場合は、PET に CT または MRI（磁気共鳴画像法）を組み合わ 電解質、肝臓機能検査、クレアチニン、カルシウム）、便潜血検査なら せることで、より有用な検査法とすることが可能である 72,73。原発不明 びに症状に応じた内視鏡検査を含めるべきである。さらに臨床像や後に 癌症例における原発巣検索への PET/CT の利用に関する研究では、 得られた病理組織所見に応じて、その他の診断的検査も施行するべきで PET/CT により 25～75％の患者で原発巣が同定された 74-82。 ある。胸部、腹部および骨盤部の CT（コンピュータ断層撮影）も推奨 される。限局例と播種例とでは治療法が異なる場合があるため、最初に 同定された悪性腫瘍が限局性か播種性かを正しく判定できることが重 要である。 原発不明癌症例における PET/CT の使用についてまとめたメタアナリ シスと系統的レビューによると、11 の研究において全 433 例の 37％で 原発腫瘍が検出され、結果を統合した場合の感度および特異度はともに 84％であった 83。これらの結果により、この複合的な画像検査法は原発 不明癌の診断において重要な役割を担いうると考えられる。2 つ目のメ 画像検査 画像検査は原発不明癌患者の集学的な診断評価において不可欠な役割 を果たしうる 66。ここ数年の間に、PET および PET/CT は原発不明癌 患者の管理において最も頻用される画像検査法となった。PET につい ては、多くの悪性腫瘍の存在診断、病期診断、再病期診断に有用であ ることが示されており F- 67,68 、いくつかの状況ではその施行が正当化さ タアナリシスでは、頸部リンパ節転移を来した原発不明癌患者 246 例に おいて、診断ツールとしての PET の有用性が検討された。累積データ から、腫瘍検出率は 44％で、感度 97％、特異度 68％という結果が示さ れた 84 。原発不明癌患者における PET および PET/CT の診断精度につ いては、長期間の追跡を行う大規模な臨床研究で確認する必要がある。 れうる。PET にはいくつかの小規模研究において中等度の特異度と高 ある研究により、PET または PET/CT では従来の画像検査法より多くの い感度が示されているが、原発不明癌における PET の臨床有用性と役 原発巣を検出できると示唆されているが（24～40％対 20～27％）85、 割を明らかにするには、より大規模な研究を実施する必要がある PET/CT を従来の画像検査法と比較した前向きの臨床研究が実施されて 。10 報の研究結果をまとめた Seve らによる包括的なレビュー いないために、その厳密な役割は依然して確立されていない。したがっ では、転移部位が 1 ヵ所のみの原発不明癌患者において根治を目指し て、当委員会はルーチンのスクリーニングへの PET/CT の使用を推奨し た治療が計画される場合、PET は価値ある画像検査法になると結論づ ていない。しかしながら、特に局所療法を考慮する場合など、一部には けられている 71。 PET/CT の施行が正当化される状況も存在する。 5,66,69,70 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-7 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 精査 い発生する治療可能な疾患の診断のために追加検査が重要となる場合 原発不明癌が疑われる患者は、初回の針生検（望ましい）および/また もある。リンパ腫、乳癌、卵巣癌、甲状腺癌、前立腺癌および胚細胞腫 は穿刺吸引細胞診を受けた後で臨床腫床医に紹介されてくるのが一般 瘍については、有効な治療法が存在する。 的である。得られた生検材料について正確な病理学的評価が行われるこ とが最も重要である。したがって、追加の生検材料の採取（針生検、切 開生検、切除生検など）が必要でないかを判断するため、病理医へのコ ンサルテーションを行う必要がある。通常はまず光学顕微鏡での生検標 本の観察を行う。その他の手法としては、電子顕微鏡検査やフローサイ トメトリーなどがある。免疫組織化学染色で有用な情報が得られる場合 もあるが（上記の「免疫組織化学的検査」を参照）、多数の免疫組織化 学的マーカーを使用する検査は控えるべきである。頸部、胸部、腹部お よび骨盤部の CT が未施行の場合は、臨床像に応じてこれらの CT が適 応となりうる。 乳腺原発が疑われる場合の精査 腋窩および縦隔リンパ節に腺癌の転移が認められる女性患者では、乳 腺原発である可能性が強く示唆される。鎖骨上窩リンパ節、胸部、腹 膜、後腹膜、肝臓、骨または脳に腺癌がみられる場合にも、女性では 乳腺原発の可能性が考えられる。このような症例については、本ガイ ドラインではマンモグラフィーの施行を提案している。適切な免疫組 織化学的マーカーの検査も推奨される。マンモグラフィーで乳癌の診 断には至らないものの、乳癌を示唆する組織病理学的所見を認める症 例では、乳腺の MRI および/または超音波検査を考慮すべきである。 マンモグラフィーでは病変の進展度を十分に評価できない（特に乳腺 この初回評価によって、原発不明の転移性悪性腫瘍として受診する患者 組織密度が高く、腋窩リンパ節が陽性で、乳腺原発が疑われる場合） の約 30％で原発巣が同定される。これらの患者には、適切な部位別の あるいは胸壁の評価が十分にできない場合も、MRI を考慮すべきであ NCCN 癌治療ガイドラインに従った治療を行うべきである（部位別の る 86。乳腺 MRI については、潜在性乳癌の患者における原発巣の同定 NCCN 癌治療ガイドラインの一覧［www.NCCN.orgで入手可能］を参照 に有用であることが示されており、さらに乳房切除術の代わりに乳腺 のこと）。 腫瘤摘出術が可能となることで、一部の症例においては乳房の温存に 残りの患者については、原発巣を検索するために、詳細な病歴と身体所 見、臨床像、病理組織学的診断および転移部位に基づいて対象を絞った 評価ではなく、多大な労力、時間、費用を費やして初回評価よりも詳細 つながる可能性もある 87-89 。ある報告では、腋窩リンパ節転移で発症 した女性患者の約半数において（乳腺組織密度とは無関係に）MRI に よって原発巣が同定された 90。 な検査を実施すべきかという点で、現在も非常に大きな論争がある。本 縦隔内に病変が認められるものの、精査にて乳癌原発であることが確認 ガイドラインでは、それぞれの組織型、部位および性別（適切な場合） されない女性患者には、乳癌と非小細胞肺癌との鑑別に追加の分析が有 に基づいて提案される検査項目を提示しており、以降でそれぞれ考察し 用となるかを判断するため、病理医への更なるコンサルテーションを考 ていく。原発不明癌が治癒可能なものであるかの判定や、長期生存に伴 慮すべきである。 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-8 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 胚細胞腫瘍が疑われる場合の精査 腺癌または分類不明な上皮性悪性腫瘍に対する追加精査 腺癌患者における縦隔リンパ節転移は、胚細胞腫瘍の可能性を示唆し、 腹腔または肝臓に病変のある患者において膵胆道系原発が疑われる場 65 歳未満の男性にみられた後腹膜腫瘤も同様である。そこで本ガイド 合は、血清 CA 19-9 値の測定を考慮することができる。有痛性または ラインでは、β ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）と α フェトプロテ 骨シンチ陽性の骨病変を認める腺癌には、骨シンチグラフィー イン（AFP）の測定を提案している。縦隔または後腹膜腫瘤がみられる （PET/CT が未施行の場合）と画像検査が推奨される。後腹膜腫瘤で 男性患者で β-hCG および AFP が高値となった場合は、精巣超音波検査 発症した患者には、まず尿細胞診を行い、そこで疑わしい所見がみら も考慮すべきである。 れた場合は膀胱鏡検査を施行するという方針が推奨される。鼠径リン 縦隔内に病変を認めるものの、上記の精査で胚細胞腫瘍とは考えにくい 患者では、精巣腫瘍または卵巣胚細胞腫瘍と非小細胞肺癌との鑑別に追 加の分析が有用であるかを判断するため、病理医への更なるコンサルテ ーションを考慮すべきである。 パ節転移が認められた患者については、本ガイドラインでは、男女と もに直腸または肛門癌の評価を目的とした直腸鏡検査（臨床的に適応 がある場合）を採用している 91 。肝臓内の悪性腫瘍で発症した患者に は内視鏡評価が推奨されるが、悪性腹水（すなわち腹膜転移）で発症 した患者ではルーチンな内視鏡検査は推奨されない。便潜血検査が陰 卵巣原発が疑われる場合の精査 性で結腸腫瘍を示唆する他の臨床的因子も認められない場合、大腸内 縦隔、鼠径部、胸部、腹腔または後腹膜で発見された悪性腫瘍について 視鏡検査での診断率は 1％と低い可能性がある は、胚細胞腫瘍以外の卵巣原発腫瘍である可能性が疑われる。これらの た腺癌または癌腫 NOS に対する追加精査には、肝細胞癌マーカーとし 場合には卵巣癌マーカーである CA-125 の検査が推奨され、さらに臨床 ての AFP の利用も推奨される。 92 。肝臓内で発見され 的に適応がある場合は、婦人科腫瘍医へのコンサルテーションも推奨さ れる。 扁平上皮癌に対する精査 扁平上皮癌の転移巣は、頭頸部領域のリンパ節と鎖骨上窩、腋窩およ 前立腺原発が疑われる場合の精査 び鼠径リンパ節で発見される。鼠径リンパ節転移がみられる扁平上皮 腺癌または癌腫 NOS と診断された 40 歳以上の男性患者については、転 癌の患者には、腹部および骨盤部 CT、会陰部および下肢の診察、婦人 移巣が肝臓または脳だけに限定されている症例は例外として、それ以外 科腫瘍医へのコンサルテーションならびに肛門鏡検査が推奨される。 の全例に対して PSA 検査を施行すべきである。さらに、骨転移または 扁平上皮癌の有痛性骨病変または骨シンチ陽性の骨病変には、骨シン 複数部位の転移で発症した男性患者には、年齢に関係なく PSA 値の評 チグラフィー（胸部/腹部/骨盤部 CT だけが施行済みの場合）と画像 価を行うべきである。 検査が推奨される。 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-9 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 頭頸部および鎖骨上窩リンパ節で発見された原発不明の病変について る。本疾患の自然経過を考慮すれば、臨床経過の早い段階で終末期の対 は、NCCN Guidelines for Head and Neck Cancers の Occult Primary に 応に関する話し合いを開始すべきである。ホスピスケアも考慮し、状況 記載された精査に関する推奨事項に従うべきである（このガイドライン に応じて活用すべきである。NCCN Guidelines for Palliative Care を参 の最新版については、NCCN のウェブサイトwww.NCCN.org［OCC-1］ 照のこと（www.NCCN.orgで入手可能）。 を参照のこと）。 精査所見に応じた治療 神経内分泌腫瘍に対する精査 限局した腺癌または癌腫 NOS には、最も可能性の高い部位を原発巣と 神経内分泌腫瘍は、頭頸部、鎖骨上窩リンパ節、肺、鼠径リンパ節、肝 仮定して治療を行う。 臓、骨、脳、皮膚などを含むいくつかの部位に転移する可能性がある。 NCCN Guidelines for Neuroendocrine Tumors の Neuroendocrine Unknown Primary に記載された精査に関する推奨事項に従うべきである （www.NCCN.orgで入手可能［NUP-1］）。 腺癌 鎖骨上窩リンパ節（片側または両側）または頭頸部のみに限局した腺癌 の患者には、NCCN Head and Neck Cancer Guidelines の Occult Primary のフローチャートに従った治療を行うべきである（www.NCCN.orgで入 管理 心理社会的苦痛 原発不明癌という診断に伴う様々な不確かさは、多くの患者にとって大 きな心理社会的苦痛につながり、提示された治療法の受容をより困難に する。実際に最近の研究から、原発不明癌患者では、原発巣が判明して いる患者より不安や抑うつなどの精神症状の頻度が高いことが判明し 手可能［OCC-1］）。一方、組織所見から卵巣原発が否定できない腹腔 内腫瘤または腹水貯留のみの腺癌の患者には、NCCN 卵巣癌ガイドライ ンに従った治療を行うべきである 94,95。組織所見から胚細胞腫瘍が否定 できない後腹膜腫瘤のみの腺癌の患者には、NCCN 精巣腫瘍ガイドライ ン ま た は NCCN 卵 巣 癌 ガ イ ド ラ イ ン （ 悪 性 胚 細 胞 腫 瘍 の 樹 形 図 ［branch］）に従った治療を行うべきである。腋窩リンパ節転移のみの ている 93。こうした苦痛を軽減するには、原発不明癌の自然経過とその 腺癌の女性患者と乳癌マーカー陽性で胸水貯留のみの女性患者につい 予後について共感的な態度で患者と話し合うとともに、患者を直接担当 ては、本ガイドラインでは NCCN 乳癌ガイドラインに従った治療を推 する腫瘍科チームと各専門科が協働で支援とカウンセリングを行って 奨している。このガイドラインの最新版については、NCCN のウェブサ いくことが有用となる。NCCN Guidelines for Distress Management も イトwww.NCCN.orgを参照のこと。 参照のこと（www.NCCN.orgで入手可能）。 縦隔内に限局した腺癌は、胚細胞腫瘍か非小細胞肺癌のどちらかに由 支持療法 疾患の活動性が高く治癒が望めない原発不明癌患者では、心理社会的支 援に加えて、しばしば症状管理と緩和ケアを目的とした介入が必要とな 来したものである可能性が高い。原発巣の特定に更なる分析が有用と なるかを判断するため、病理医への更なるコンサルテーションを考慮 すべきである。それ以上の診断情報が得られない場合は、患者の診断 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-10 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 時年齢に応じて推奨される治療方針が異なってくる。40 歳未満および Guidelines の記載と同様、化学療法および/または局所療法を推奨して 40～50 歳の患者には、NCCN 精巣腫瘍ガイドラインまたは NCCN 卵巣 いる（www.NCCN.orgで入手可能）。 癌ガイドラインを用いて poor risk の胚細胞腫瘍として治療すべきであ 全身状態が良好で荷重部の骨折が懸念される骨病変のある患者には、 る。もしくは、40～50 歳の患者であれば NCCN 非小細胞肺癌ガイドラ 手術および/または放射線療法が選択肢となる。全身状態が不良な患者 インに従って治療することも可能である。50 歳以上の患者には、NCCN と単発性または有痛性骨病変がみられる患者には、放射線療法が推奨 非小細胞肺癌ガイドラインに従った治療を行うべきである。このガイ される。脳転移が認められる患者には、NCCN Guidelines for Central ドラインの最新版については、NCCN のウェブサイトwww.NCCN.org Nervous System Cancers の転移病変に対する治療に関する推奨に従 を参照のこと。 って管理を行うべきである（www.NCCN.orgで入手可能）。卵巣原発 その他の部位に発生した原発不明腺癌については、特定の原発部位と が否定される腹水/腹腔内腫瘤を認める患者およびホルモン受容体陰 の関連は認められない。したがって、こうした症例の治療に関する推 性の胸水貯留を認める患者には、化学療法を考慮することができる。 奨は全身疾患を想定したものとなり、局所療法と全身療法で構成され 組織型が胚細胞腫瘍ではない後腹膜腫瘤の症例では、手術および/また る。例えば、腋窩リンパ節（肉眼的な被膜外進展を有する）に限局し た腺癌または癌腫 NOS の男性患者には、腋窩リンパ節郭清術と放射線 は放射線療法が推奨され、選択された一部の患者では化学療法も考慮 する（カテゴリー2B）。 療法に加えて、場合により化学療法を追加する治療方針が推奨される 播種性転移を認める原発不明癌患者については、臨床試験への参加が望 （カテゴリー2B）。切除可能な肺結節に対しては、手術を考慮するこ ましく、さらに症状の管理、個別化した化学療法の検討ならびに個別化 とも可能であり、化学療法と手術の併用か化学療法単独での治療が選 アプローチが推奨される（下記の「 個別化アプローチ（ specialized 択肢となる。体幹部定位放射線治療も肺結節のある患者に対する選択 approach）」を参照）。 肢の 1 つとなる。鼠径リンパ節転移に対しては、リンパ節郭清術が推 奨されるが、臨床的に適応がある場合は、放射線療法と化学療法の併 用もしくは放射線療法単独での治療も考慮することができる（両側鼠 扁平上皮癌 腋窩または鼠径リンパ節転移に限局した扁平上皮癌の患者では、リンパ 節郭清術単独またはリンパ節郭清術とその後の化学療法が有益となり 径リンパ節転移症例に対する放射線療法単独についてはカテゴリー うる。臨床的に適応がある場合は、放射線療法を考慮することも可能で 2B）96。 ある（両側鼠径リンパ節転移例における RT の単独施行についてはカテ 肝臓内に限局した腺癌の患者には、外科的切除単独もしくは外科的切除 ゴリー2B）96。ただし皮膚原発の可能性が高いと予想される場合は、化 と化学療法の併用が推奨される。手術が適応外の場合や腫瘍が切除不能 学療法は推奨されない。 の場合については、本ガイドラインでは NCCN Hepatobiliary Cancers 片側または両側の鎖骨上窩リンパ節転移がみられる患者と頭頸部に扁 平上皮癌の転移巣がみられる患者には、NCCN Guidelines for Head and 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-11 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 Neck Cancers の Occult Primary に記載の推奨に従った治療を行うべき れらの比較的古いレジメンは、完全奏効がまれにしか得られないことか である（www.NCCN.orgで入手可能［OCC-1］）。縦隔内に限局した扁 ら、現在では腺癌に対する標準治療としては使用されていない。 平上皮癌の患者には、NCCN 非小細胞肺癌ガイドラインに従った治療を より最近では、原発不明癌に対する治療法を検討した第 II 相試験におい 行うべきである。多発性肺結節または胸水貯留の患者では、臨床試験へ て、様々なレジメンの有効性が示されている。しかしながら、予後不良 の参加が望ましい治療選択肢となる。もしくは、この群の患者には化学 の臨床像を呈する原発不明癌患者を対象とした化学療法の試験結果を 療法を考慮することも可能である。 まとめた 2012 年の系統的レビューでは、標準治療として推奨できる具 全身状態が良好な単発性骨病変の患者では、切迫骨折に対する手術および 体的レジメンはないと結論されている 104。2013 年に発表された系統的 /または放射線療法も選択肢の 1 つとなる。脳転移が認められる患者には、 レビューとメタアナリシスでも概ね同じ結論が得られているが、タキサ NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancersの転移性病変に関す ン系薬剤を含むレジメンがプラチナを含む多剤併用レジメンより若干 る推奨に従った管理を行うべきである（www.NCCN.orgで入手可能）。 優れている可能性が示された 播種性転移を認める原発不明扁平上皮癌の患者については、臨床試験へ の参加が望ましく、さらに症状の管理と個別化した化学療法の検討が推 奨される。 105 。一般に原発不明癌では、化学療法の 有効性は限定的であり、一方でかなりの毒性が認められる。したがって 本ガイドラインでは、播種性転移を有する症例に対する化学療法につい ては、PS が 1～2 で症状を認める患者か、PS が 0 で症状を認めないが 腫瘍の進行が速い患者のみに限定すべきであると推奨している。使用す 神経内分泌腫瘍 るレジメンは癌の組織型に応じて選択するべきである。本ガイドライン 神 経 内 分 泌 腫 瘍 の 管 理 は 、 NCCN Guidelines for Neuroendocrine に掲載されていないレジメンを考慮することも可能である。 Tumors の Neuroendocrine Unknown Primary の樹形図に従うべきであ る（www.NCCN.orgで入手可能［NUP-1］）。 腺癌 原発不明の低分化癌、低分化腺癌および未分化癌は、原発不明の高分化 化学療法 癌および中分化癌と比べて化学療法に対する反応性が異なっている。先 原発不明癌患者の生存期間の延長と症状の緩和を達成するべく、これま に挙げたグループの腫瘍には、シスプラチンベースの多剤併用化学療法 でに数多くの化学療法レジメンが評価されてきた。1980 年代に実施さ が高度に奏効するようである 106,107。1990 年代早期の 2 つの研究で報告 れた諸研究では、5-FU またはシスプラチンをベースとした化学療法レ された客観的奏効率は 53％（van der Gaast ら 107）と 63％（Hainsworth ジメンが採用された 97-103。これらの研究で対象とされた症例は大半が腺 ら 癌であり、低分化癌の症例は 5～10％に過ぎなかった。これらのレジメ ある研究では、性腺外胚細胞腫瘍の特徴を認める患者において、高い奏 ンによる全奏効率は 20～35％で、生存期間中央値は 5～10 ヵ月であっ 効率が認められた た。一方で、より長い生存期間中央値が報告された研究も存在する。こ 癌患者よりも高い奏効率が得られた（79％対 35％；P＝0.02）107。 106 ）であり、それぞれ 12％と 26％の患者で完全奏効が認められた。 106 。別の研究では、未分化癌患者において低分化腺 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-12 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 より最近では、原発不明癌患者を対象とした第 II 相試験において、タキ 性が認められた 113。中央値で 19 ヵ月間の観察では、PFS 中央値が 8 ヵ サン系薬剤および/またはゲムシタビンを含む比較的新しいレジメンの 月（1 年無増悪生存率は 38％）、2 年生存率が 27％という結果であった。 有効性が示されている 108-111 。Schneider らの報告 109 では、PS が良好 な原発不明癌患者においてカルボプラチン＋ゲムシタビン＋カペシタ ビンの併用で効果が認められた。無増悪生存期間（PFS）の中央値が 本ガイドラインでは、各項に記載した第 II 相および/または第 III 相試験 の結果に基づき、原発不明腺癌の治療法として以下に示すレジメンを採 用している。以下に記載のないレジメンを考慮することも可能である。 6.2 ヵ月で、1 年および 2 年生存率がそれぞれ 35.6％および 14.2％であ った。Minnie Pearl Cancer Research Network によって実施された別の パクリタキセル＋カルボプラチン±エトポシド 第 II 相試験では、カルボプラチン＋ゲムシタビン＋パクリタキセルの併 複数の第 II 相試験において、原発不明腺癌の治療にパクリタキセル＋カ 用後にパクリタキセルを週 1 回投与するレジメンが検討され、予後不良 ルボプラチンとこれらにエトポシドを追加した多剤併用レジメンが有 因子を有する原発不明癌患者において有効性と忍容性が認められた 110。 効であることが明らかにされた 同様に、ゲムシタビン＋オキサリプラチンについても、第 II 相試験で原 Group の試験では、パクリタキセル＋カルボプラチンによって 38.7％の 発不明癌患者を対象に評価された 108 。この良好な忍容性を示す併用レ 114-116 。Hellenic Cooperative Oncology 全奏効率が得られたことが intent-to-treat（ITT）解析により判明し、腺 114 ジメンでは、全生存期間（OS）中央値が 12.8 ヵ月（95％CI：8.5～18.5 癌と未分化癌との間に奏効率の差は認められなかった ヵ月）、PFS が 3.1 ヵ月（95％CI：1.7～6 ヵ月）であった。 試験では、パクリタキセル＋カルボプラチン＋経口エトポシドによる 3 最近、原発不明癌患者の治療における分子標的薬の有効性が検討されて いる。Hainsworth らの報告 112,113 では、原発不明癌患者に対する一次また 。別の第 II 相 剤併用レジメンで治療された患者の長期追跡が行われ、1 年、2 年、3 年生存率がそれぞれ 48％、20％、14％と報告された 115。 は二次治療として、ベバシズマブ＋エルロチニブの併用（これら単独ま ある試験では、原発不明癌患者の一部においてタキサン系薬剤をベース たはパクリタキセル＋カルボプラチンとの併用）にかなりの有効性が認 とした化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン＋エトポシド、ドセ められた 112,113。一方の第 II 相試験では、ベバシズマブ＋エルロチニブの タキセル＋シスプラチン、ドセタキセル＋カルボプラチン）に長期生存 併用により全症例の 10％で部分奏効が、また 61％で病勢安定が得られた との関連性が示され、1 年、2 年、3 年および 4 年生存率がそれぞれ 42％、 112 22％、17％および 17％という結果であった 117。また生存期間中央値は の比較ながら、同グループによりゲムシタビン単独およびゲムシタビン 10 ヵ月であった。 ＋イリノテカンで観察された期間（それぞれ 3 および 4.5 ヵ月）よりも 最近実施された第 III 相ランダム化試験では、原発不明癌患者に対する 良好であった。最近実施された多施設共同第 II 相試験では、原発不明癌 一次治療として、上記の 3 剤併用レジメンにゲムシタビン＋イリノテカ 患者に対する一次治療として、パクリタキセル＋カルボプラチンにベバ ンと匹敵する有効性が認められた シズマブ＋エルロチニブを組み合わせたレジメンに有効性と良好な忍容 ン＋エトポシド群（93 例）の奏効率は 18％であり、PFS および OS の 。生存期間中央値は 7.4 ヵ月（1 年生存率は 33％）であり、後ろ向き 118 。パクリタキセル＋カルボプラチ 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-13 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 中央値はそれぞれ 3.3 ヵ月および 7.4 ヵ月、2 年生存率は 15％であった。 対して 23 ヵ月）。良好な予後を示唆する指標として、良好な全身状態 German CUP Study Group によるランダム化第 II 相試験では、パクリタ と小さな病変体積が挙げられた。 キセル＋カルボプラチンの併用によってゲムシタビン＋ビノレルビン の併用よりも良好な臨床効果が認められた 119 。各治療群における全生 存期間中央値、1 年生存率および奏効率は、ゲムシタビン＋ビノレルビ ン群の 7.0 ヵ月、29％、20％に対して、パクリタキセル＋カルボプラチ ン群では 11.0 ヵ月、38％、23.8％であった。またパクリタキセル＋カ カルボブラチン＋イリノテカン 化学療法による治療歴がない原発不明癌患者 45 例を対象とした第 II 相 試験において、カルボプラチン＋イリノテカンの併用レジメンが検討さ れた。このレジメンで得られた ORR は 41.9％で、PFS 中央値は 4.8 ヵ ルボプラチン＋エトポシドに続いてゲムシタビン＋イリノテカンを投 月、OS 中央値は 12.2 ヵ月であった。著者らはこのレジメンを有効と判 与する逐次併用療法についても、原発不明癌患者において効果を示すこ 断したが、グレード 3 以上の白血球減少（21％）、好中球減少（33％）、 とが明らかにされている 120 。生存期間は過去の第 II 相試験で観察され 貧血（25％）および血小板減少（20％）の発生を認めた 123。 たものと同程度であったが、この逐次併用療法では全体的な毒性が他の シスプラチン＋ドセタキセル レジメンよりも強いことが判明した。 シスプラチン＋ドセタキセルの併用療法が原発不明癌患者 29 例のコホ カルボプラチン＋ドセタキセル ートで検討された Greco らは、シスプラチンまたはカルボプラチンのどちらかとドセタキ 分化癌（27.6％）および扁平上皮癌（13.8％）の患者も対象とされた。 セルを併用するレジメンが腺癌および低分化腺癌の患者において効果 客観的奏効率は 37.9％で、PFS および全生存期間の中央値はそれぞれ 6 を示したことを報告した 121 。ドセタキセル＋シスプラチンに対して 124 。約半数（51.7％）は高～中分化腺癌で、他に未 ヵ月と 16 ヵ月であった。 26％の患者で奏効が認められ、生存期間中央値は 8 ヵ月、1 年生存率は シスプラチン＋ゲムシタビン 42％であった。ドセタキセル＋カルボプラチン群では、22％の患者で奏 French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary が実施したラン 効が認められ、生存期間中央値は 8 ヵ月、1 年生存率は 29％であった。 各レジメンの忍容性については、ドセタキセル＋カルボプラチンの方が ダム化第 II 相試験（GEFCAPI 01）では、シスプラチンにゲムシタビンま たはイリノテカンを追加する多剤併用レジメンの有効性および毒性が評 ドセタキセル＋シスプラチンよりも良好であった 121。 価された 125。被験者集団で最も多かった組織型は高分化腺癌であり、転 Hellenic Cooperative Oncology Group による第 II 相試験の報告では、3 移部位が 1 ヵ所のみであった患者が全体の 1/4 を占めていた。客観的奏 週毎に 1 時間のドセタキセル＋カルボプラチン投与を行うレジメンが 効率は、ゲムシタビン＋シスプラチン群で 55％、イリノテカン＋シスプ PS 0～2 の腺癌または低分化癌患者に対する症状緩和を目的とした治 ラチン群で 38％であった。生存期間中央値はそれぞれの群で 8 ヵ月と 6 。無増悪期間 ヵ月であり、どちらのレジメンにも有意な毒性との関連が認められた。 の中央値は 5.5 ヵ月、全生存期間の中央値は 16.2 ヵ月であった。生存 GEFCAPI 02 試験では、52 例がシスプラチン単独とシスプラチン＋ゲム 期間は低リスク群でより良好であった（臓器転移を認める群の 5 ヵ月に シタビンのいずれかにランダムに割り付けられた 126。成績は両群間で同 療法として安全かつ有効であることが明らかにされた 122 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-14 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 程度であったが、併用レジメンの方が良好となる傾向が認められた（併 月、全生存期間は 3.9～9.7 ヵ月であった。このレジメンは有効かつ忍 用群とシスプラチン単独群の 1 年生存率はそれぞれ 46％と 35％；P＝ 容性良好とみられ、この患者集団で許容可能な選択肢の 1 つである。 0.73）。毒性はゲムシタビンを追加した場合の方が有意に強かった。 5-FU＋ロイコボリン＋オキサリプラチン（FOLFOX）については、原発 イリノテカン＋ゲムシタビン 不明癌患者を対象とした検討はなされていないものの、大腸癌では パクリタキセル＋カルボプラチン＋エトポシドとイリノテカン＋ゲム CapeOx と同等であることが示されている 131-134。そのため当委員会は、 シタビンを比較した第 III 相試験では、両レジメンとも同様の成績を示 FOLFOX（mFOLFOX6135,136）をこれらの患者に対する許容可能な治療 した。イリノテカン＋ゲムシタビン群の奏効率は 18％で、2 年生存率は 選択肢として支持している。 18％であった。イリノテカン＋ゲムシタビン群 105 例の PFS および OS 扁平上皮癌 中央値は、それぞれ 5.3 ヵ月と 8.5 ヵ月であった 118。 播種性転移を来した扁平上皮癌の治療には、従来からプラチナベース オキサリプラチン＋ゲムシタビン の多剤併用レジメンが用いられている。歴史的には、シスプラチン＋ 最近実施された第 II 相非盲検試験において、腺癌優位の原発不明癌患者 5-FU が原発不明扁平上皮癌に対して最も多用された併用レジメンで においてオキサリプラチン＋ゲムシタビンの併用療法が検証された。こ あった 137,138。 のコホートでは、 大半の患者が臓器転移を有する未治療症例であった 127 。 全生存期間および PFS の中央値はそれぞれ 12.8 ヵ月と 3.1 ヵ月であっ 全体として、原発不明扁平上皮癌患者を対象として化学療法レジメンを た。この試験は経験的治療からの方針転換により早期中止とされたが、 評価した研究は非常に少ないことから、当委員会は、原発部位が判明し 最初の 24 例のデータから、既存の 2 剤併用レジメンと同等の良好な忍 ている扁平上皮癌患者の試験と原発不明癌患者の小規模試験で得られ 容性および有効性が示唆された。 たエビデンスに基づき考えられるレジメンの一覧を提示している。この ゲムシタビン＋ドセタキセル 一覧に含まれていないレジメンを考慮することも可能である。 原発不明癌患者に対する一次治療として、ゲムシタビンとドセタキセルで カルボプラチン＋パクリタキセル 構成されるシスプラチンを含まないレジメンに、良好な忍容性と効果が認 カルボプラチン＋パクリタキセルの併用レジメンは、非小細胞肺癌、胃 められている 128 。 全奏効率は 40％で、 生存期間中央値は 10 ヵ月であった。 癌および食道癌で使用されている 139-144。 カペシタビン＋オキサリプラチンと 5-FU＋ロイコボリン＋オキサリ プラチン 原発不明癌患者を対象とした Hellenic Cooperative Oncology Group に カペシタビンとオキサリプラチンの併用（CapeOx）を原発不明癌患者 上皮癌であった の一次 129 および二次 130 治療として検討する第 II 相試験が実施された。 よる第 II 相試験（腺癌について上述した試験）では、3 例の腫瘍が扁平 114 。これらの症例うち 1 例はカルボプラチン＋パクリ タキセルにより 3 ヵ月間の客観的奏効を得た。 このレジメンによる奏効率は 12～19％で、無病生存期間は 2.3～3.7 ヵ 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-15 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 カルボプラチン＋ドセタキセル ヵ月であった。腫瘍の組織型が扁平上皮癌であったのは 2 例で、両例と カルボプラチン＋ドセタキセルの併用レジメンは、頭頸部癌と非小細胞 もシスプラチン＋ドセタキセルレジメンで部分奏効が得られた。 肺癌で使用されている 145,146 。 シスプラチン＋ドセタキセルの併用療法は、4 例の扁平上皮癌を含む原発 カルボプラチンとドセタキセルの併用については、原発不明の腺癌また 不明癌患者29例のコホートでも検討された 124。 客観的奏効率は37.9％で、 は低分化癌の患者 47 例を対象とした第 II 相試験で評価されており、そ PFS および全生存期間の中央値はそれぞれ 6 ヵ月と 16 ヵ月であった。 こでの奏効率は 32％、全生存期間中央値は 16.2 ヵ月であった 122 。 シスプラチン＋ 5-FU シスプラチン＋パクリタキセル この歴史的なレジメンについては、原発不明扁平上皮癌患者での検討が シスプラチン＋パクリタキセルの併用レジメンは、頭頸部癌、非小細胞 なされている 肺癌および食道癌で使用されている 143,147-150 。進行頭頸部癌患者を対象 としたランダム化第 III 相試験では、シスプラチン＋パクリタキセルに よる治療を受けた患者とシスプラチン＋5-FU による治療を受けた患者 との間に有意差は認められなかった 149 。 このレジメンについては、予後不良な臨床像を呈する原発不明癌患者を 対象とした第 II 相試験でも評価されている 151。31 例中 3 例が扁平上皮 癌であった。このレジメンによる全奏効率は 42％、全生存期間中央値 は 11 ヵ月（95％CI：8.3～13.5）であった。 137,138 。さらに転移性の肛門癌、頭頸部癌、食道癌および 胃癌の治療にも用いられている 149,156-160。 より最近では、Kusaba らがこのレジメンで治療した原発不明癌の自験 例のレビューを行い 161、奏効率 54.5％、全生存期間中央値 10 ヵ月と報 告している。 シスプラチン＋ドセタキセル＋ 5-FU シスプラチン＋ドセタキセル＋5-FU の併用レジメンは、頭頸部癌、胃 癌および食道癌で使用されている 162-165 。頭頸部扁平上皮癌の進行例 501 例を対象としたランダム化第 III 相試験で、シスプラチン＋5-FU＋ シスプラチン＋ドセタキセル ドセタキセルまたはシスプラチン＋5-FU による化学療法後に化学放射 シスプラチン＋ドセタキセルの併用レジメンは、非小細胞肺癌、食道癌 線療法が施行された 163。導入化学療法後の全奏効率は、3 剤群と 2 剤群 および胃癌で使用されている 143,145,152-154。転移性の食道扁平上皮癌の評 でそれぞれ 72％と 64％であった。 価可能例 34 例を対象とした多施設共同第 II 相試験において、シスプラ チン＋ドセタキセルは ITT 集団で 33％の客観的奏効率を示した。PFS および全生存期間中央値はそれぞれ 5.0 ヵ月と 8.3 ヵ月であった 153。 このレジメンの安全性および有効性は、原発不明癌患者 45 例でも評価 されている 155。報告された全奏効率は 65.1％、全生存期間中央値は 11.8 シスプラチン＋ゲムシタビン シスプラチン＋ゲムシタビンの併用レジメンは、非小細胞肺癌で使用さ れている 142,143,166-168。 GEFCAPI 02 試験では、原発不明癌患者 52 例を対象として、シスプ ラチンとシスプラチン＋ゲムシタビンが比較された 126。この試験は登 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-16 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 録状況の悪さから早期中止とされたが、ゲムシタビンの追加により全 カルボプラチン＋エトポシドの併用レジメンにシスプラチン＋エトポシ 生存期間の改善傾向が認められた（11 ヵ月対 8 ヵ月、信頼区間［CI］ ドと同等の有効性が認められた 173。奏効率（両レジメンとも 73％）と全 は重複）。 生存期間中央値（カルボプラチン＋エトポシドでは 10.6 ヵ月、シスプラ mFOLFOX6 当委員会は、腺癌について上述したエビデンスに基づき、原発不明扁平 上皮癌に対して考えられるレジメンの 1 つとして mFOLFOX6 を挙げて いる 135,136 。 FOLFOX は食道および胃の扁平上皮癌で用いられている チン＋エトポシドでは 9.9 ヵ月）に有意差は認められなかった。 ある研究では、進行の速い低分化型神経内分泌腫瘍（原発部位不明のカ ルチノイドおよび膵神経内分泌腫瘍）の患者に対する二次または三次治 。 療としてシスプラチン＋エトポシドが使用され、それにより有意な反応 169,170 が認められた 174。また、2 件の小規模な症例集積研究において、テモゾ 神経内分泌腫瘍 ロミド（単剤またサリドマイドとの併用）が進行または転移性神経内分 原発不明の神経内分泌癌はまれであり、その臨床像は腫瘍の悪性度と分 化度に依存している 泌腫瘍の治療に有効であることが報告されている 175,176。 171 。神経内分泌腫瘍の患者は、腫瘍の悪性度とは関 係なく、原発不明癌患者の中では比較的予後良好な集団であり、多剤併 用化学療法への反応性が高く、少数の患者では長期生存も期待できる 36。 当委員会は、肺神経内分泌腫瘍を除く低分化型（高悪性度または退形成 性）または小細胞型の症例については、NCCN 小細胞肺癌ガイドライン に従って治療することを推奨する。高分化型神経内分泌腫瘍については、 Hainsworth らの研究では、転移性の低分化型神経内分泌癌の未治療患者 を対象としてパクリタキセル＋カルボプラチン＋エトポシドの多剤併 用レジメンの有効性が評価された 172 NCCN Guidelines for Neuroendocrine Tumors に従いカルチノイド腫瘍 として治療すべきである。 。これらの患者のうち、原発不明 の低分化型神経内分泌癌患者は全体の 62％を占めていた（この試験で 放射線療法 は原発巣が判明している患者も適格とされた）。53％の患者において奏 放射線療法は様々な限局性腫瘍に対する治療選択肢であり、特にリンパ 効が認められ、生存期間の中央値は 14.5 ヵ月であった。2 年および 3 節郭清後の追加治療としてよく用いられる。病変が節外進展を伴う巣一 年生存率はそれぞれ 33％および 24％であった。この試験の結果により、 のリンパ節に限局している症例あるいはリンパ節郭清が不十分で複数リ 低分化型神経内分泌癌が化学療法に感受性を示し、多剤併用化学療法に ンパ節に病変が広がっている患者には、術後補助放射線療法が適切とな よって高い全奏効率が得られ、少数の患者では完全奏効も達成されるこ りうる。一部の限局例には、根治的放射線療法を考慮してもよい。肺転 とが明らかにされた。 移のみの患者では、stereotactic ablative radiation therapy が適切となる場 低分化型神経内分泌腫瘍は、小細胞肺癌のレジメンに従って治療するこ とも可能である。あるランダム化第 III 相試験（JCOG 9702）では、治療 歴のない高度に進展した小細胞肺癌の高齢または poor risk 患者において、 合もある。骨病変、組織型が胚細胞腫瘍ではない後腹膜腫瘤ならびに限 局した扁平上皮癌の鎖骨上窩リンパ節病変には、放射線療法単独での治 療も考慮することができる。姑息的治療としては、疼痛の症状があり、 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-17 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 ガイドライン索引 原発不明癌 目次 考察 コントロールが不良な患者および病的骨折または脊髄圧迫の発生が切迫 者に合わせたアプローチの重要性を強調したものである。個別化アプロ している患者に対して、放射線療法を考慮することができる。 ーチの具体例としては、胸腔穿刺や腹腔穿刺などの緩和ケア、新規のド ある研究において、頸部リンパ節転移を来した原発不明癌患者 28 例を 対象として、個々の症例のリスクに応じて照射範囲を計画し用いた強度 変調放射線療法（IMRT）が検討された 177。患者の大半（71％）が同時 に全身療法を受けた。このコホートでは、3 年生存率、粘膜病変制御率 （mucosal control rate）、頸部病変制御率、無遠隔転移生存率はそれぞ れ 76％、100％、93％、88％であった。個別化した IMRT による治療ア プローチの有効性をさらに評価するため、更なる対照研究が必要である。 最近実施された後ろ向き研究により、頭頸部に転移性の扁平上皮 癌がみられる原発不明癌患者 68 例に対し行われた放射線療法が 評価された 178 。これらの患者には、上咽頭、下咽頭および喉頭の 粘膜面を温存するために中咽頭を標的とする放射線療法が施行さ れた。40％の患者が IMRT を、56％が同時化学放射線療法を受け た結果、局所領域制御率は 95.5％、局所領域再発までの期間の中 央値は 18 ヵ月であった。 ラッグデリバリーシステムの利用、放射線免疫療法などの分子標的療法、 術中放射線療法や強度変調放射線療法、画像誘導放射線治療、陽子線治 療などの新しい形態の放射線療法などが挙げられる 179。 フォローアップ 疾患の活動性が高い症例と寛解中の限局例については、臨床的な必要性 に応じてフォローアップの頻度を決定するべきである。フォローアップ としては、病歴聴取と身体診察を行うとともに、症状がみられる患者に は診断を目的とした検査を施行する。 疾患の活動性が高い根治不能例については、心理社会的支援、症状管理、 終末期に関する話し合い、緩和ケアおよびホスピスケアについて漏れな く検討し、必要に応じて実施するべきである（上記の「心理社会的苦痛 および支持療法」を参照）。NCCN Guidelines for Distress Management と NCCN Guidelines for Palliative Care も参照のこと（www.NCCN.org で入手可能）。 局所療法の選択肢 切除不能の限局性肝病変（腺癌または神経内分泌腫瘍）の症例では、局 所療法を考慮することができる。局所療法の選択肢としては、肝動脈注 入療法、化学塞栓療法、肝凍結手術、肝病変のラジオ波焼灼術、経皮的 エタノール注入療法などが挙げられる。 個別化アプローチ（specialized approach） 播種性転移を来したすべての患者に対する治療選択肢として、個別化ア プローチ（specialized approach）が考慮される。この用語は個々の患 2016 年第 2 版 01/06/2016 著作権© 2016 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形態いても禁じられている。 MS-18 NCCN Guidelines Version 2.2016 原発不明癌 参考文献 1. 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