レスベラトロールの健康長寿効果について誌名日本醸造協会誌 = Journal of the Brewing Society of Japan ISSN 09147314 著者佐藤, 充克巻/号 107巻10号掲載ページ p. 740-749 発行年月 2012年10月農林水産省農林水産技術会議事務局筑波事務所 Tsukuba Office, Agriculture, Forestry and Fisheries Research Council Secretariat レスベラトロールの健康長寿効果について最近の話題赤ワインの機能性については f フレンチパラドクス Jに端を発した赤ワインブームの後も，種々の研究が続けられている。今沼は，赤ワインの活性酸素消去効果を発表した，日本の赤ワインの機能性研究の第一入者である筆者に，特に注目されている成分であるレスベラトロールについて最新の話題を含めて解説していただいた。佐藤充克ケイソウは，アルカロイドである殺虫成分を含むが，はじめに本物質は有毒成分ではない。本物質はレゾルシノール 9 9 7年，本誌]) ワインの機能性成分については. 1 に詳しく解説した。その中で，レスベラトロール (RSV) に強力な抗がん作用があることについて，サ ( R e s o r c i n o ] ) 構造を有することから R e s v e r a t r o l( レスベラトロール)と命名された。高岡氏は RSVを化学合成し構造を確認している。イエンス誌 2)の報告を引用し紹介している。世界のその後. 4 0年弱主自されることはなかったが， RSV研究は，この報告から極めて多くなった o RSV 1 9 7 6年に Langcakeとわ yce6)がブドウ主主からファイについても. 1 9 9 71:ドに総説 3)を書いているが，約 1 5 トアレキシンとして再発見した。ファイトアレキシン年を経過し抗がん作用のほかに種々の新しい生理作とは，植物が外部からの感染やストレスに対応し，生 0 0 6年，米国ハーバー用が報告されている。特に. 2 合成する抗菌性物費を言う。 RSVには抗カビ性があり，ド大学医学部の S i n c l a i rらが，ネイチャー誌t)に RSV B o t r y t i sc i n e r e a ) に対抗し，ブドウが植灰カピ病菌 ( がマウスの寿命を延ばすことを報告した。これは，米物体内に合成する。 1 9 7 7年には，ブドウから RSVの国でブームを引き起こした。米関の RSVサプリメン )された o 1 ' . ピ二量体である，かどニフェリンも発見 i 0億円に達するという。トの売り上げは，現在では約 3 ニフェリンはブドウに比較的多量に存在し稜々の活 0 1 1年 6月 1 2B . テレビ番組 INHKス日本では. 2 性の高いことが知られている。ペシヤル」で. I あなたの寿命は延ばせる発見!長第 l図に RSV単長体の構造乞第 2図に RSVの 2 寿遺伝子 ~J を放咲し更に，視稿者の 1) クエストでから 4量イ本の構造を示す。 RSV類はその基本構造か繰り返し向番組が放映されたことで，一種のブームをらステイルベン化合物と称される。呈している O ここでは. RSVについて，これまで報された内容を概説すると共に，米国 NIHグループによる作用機構に関する最新の話題も含め総介したい。発見の歴史 RSVは，北海道帝国大学理学部化学教室の高同道夫氏 5 )により 1 9 3 9年，有毒植物パイケイソウ(梅窓 Veratrumg r a n d i f l o r u m ) から発見された。パイ 9 8 8年で¥Creasy ブドウ来実から発見されたのは 1 ら 8)は果皮から RSVを発克した o 1 9 9 2年にはワインから RSVが検出 9 )され. 1 9 9 1年に CBSテレビで放映されたフレンチ・パラドックスによる赤ワイン・ 1 0 ) Tわれた。ブームに乗って，機能性研究が積極的に 1 RSVの分析とブドウにおける分布 9 9 1~ 1 9 9 2年，カリフォルニア大学デーピ筆者は 1 L o n g e v i t yE f f e c t so fR e s v e r a t r o l:RecentT o p i c s M i c h i k a t s uSATO ( FormerP r o ) にLψl o n gWineE d u c a t i o J ZProgram，U n i v e r s 仰が Yamanashi) 7 4 0 醸協 ( 2 0 1 2 ) R4 ¥ ι : R 1 OH OH OMe O G l c O G l c HO 、 R1 丁 r m a t lOn R2 HO 、 R4 R2 OH OH OMe OH OH 第1 関 R3 H OH H H OH o V、 f 〆 R e s v e r a t r o l P i c e a t a n n o l P t e r o s t i l b e n e P i c e i d A s t r i n g i n てi グ倒 OH R4 OH OH OH OH OH c i s f o r m a t i o n レスベラトロール類単量体の構造 γ 勺、 tム/~"角止、 ¥ [ 、「九 d / 今 R2 ふv i n i f e r i n HO OH OH OH な HO HO 、メ九 Yゴノ HO OH HO OH OH α ω v i n i f e r i n 第 2国 ( +) h o p e a p h e n o l OH レスベラトロール重合体の構造ス校で研究しており，フレンチ・パラドックスを特集が必要であった。我々は，北海道から九州まで国内産 1 9 9 1年の C B Sテレビ番組 f60m i n u t e s J に遭遇のワインを集め，含まれる RSVの定量を行った O そしたした。帰国後，赤ワインの活性酸素捕捉活性の研究 1 1 ) の結果 1 2 ) 白ワインには平均約 0 . 1mg/ し赤ワインにに取り組み. RSVの研究も行った。ワインには多くては 1~ 数 mg/L 含まれていることが判明した。赤ワイ p mしか含まれていないので，成分の選択的濃縮も数 p ンでは，どノ・ノワールに多いことも分かり，世界の第 1 0 7巻第 1 0号 7 4 1 報告とも…致した。ピノ・ノワールはブドウの果皮が RSVは果粒より，葉や茎に多く，しかもカどに汚染薄く，カピ汚染から来粒を守るため，果皮に抗カど活されると多くなることが分かる。市販の RSV製剤は，性のある RSVを比較的多量に蓄積する。赤ワインにブドウの新梢や若葉が原料になることが多いが，領けは多量のポリフェノールと共に， RSVも含まれ，夜接，る結果である。活性酸素・ラジカルを捕捉J!)することが分かつた。 RSVの配糖体，パイシード(第 1図)は，イタド RSVはファイトアレキシンであり，ブドウに紫外リ根である漢方薬線 ( U V ) を照射すると，その生成最は増加する。山 f 虎杖根(コジョウコン ) J の主成分である O イタドリ根は食薬区分では， r 専ら医薬」梨大学・ワイン科学研究センターの久本准教授らは，収穫後，ブドウ果皮に UVを照射し HPLCにて蛍光第 1表検出を行い，多くのステイルベン化合物を検出した。ブドウの部位別レスベラトロールとパイシード含有量第 3障に HPLCプロファイルを示す。天然の RSV製 t r a n s -レスベラトロ j レ剤には，多くのステイルベン化合物が含まれる。ブド t r a n s -ノfイシードウには RSVの他に 2愛体のかピニフエリンが比較的ぶどう部{立多く含まれる O 来校 0 . 2 2 . 3 . 9 0 . 6・2 来粒(カピ汚染) 0 . 7 1 2 . 1 1 .5 6 . 3 葉ぺ0 . 3 2 . 5 業(カど汚染) 3 . 7 2 0 . 9 立Jゑ急生 1 8 . 5 6 0 . 9 RSVはワインに含まれるが，その存在量は，ブドウの葉や茎に多いことが知られていた。最近， B a l i k ら 13)はブドウ部位別の存在量を報告している。チエコのシャルドネや赤品種， S . tLaur 巴n tの果粒.葉，茎，表い茎(新梢)の存在量を第 l表に示す。第 1表から茎盟主岩部品 1 2 . 6 9 9 . 7 新梢一O -h 円 thh c ctωhw 一﹀一一語﹄百一﹀も m w﹂m w﹀ののいS M Wむの﹂判 shv a zめCmw occmwtwωω一ゐ w O X M E M w m h m w L N 古一m E ﹀会 ωcsc (﹀ R e t e n t i o ntime( m i n ) 第 3図 UV照射したブドウ巣皮のステイルベン化合物の HPLCプロファイル n e r t s i I @ODS-SP，蛍光検出 ( E x .3 1 0nm，Em.4 0 3nm) カラム:I 7 4 2 穣協 ( 2 0 1 2 ) t r α ，n s p i c e i d c i s p i c e i d t r a n s r e s v e r a t r o l mβ389[ M H ] - mj包389[M-同ー m/ 告227[MH ] 拘 8肘 1 7 0 e l 60e-l 2 1 1 0 5 ~ Emodine 2 2ら4 50e-l m / z269[M州]' ! O e l 30e-1 白 2 1 0 e l -，-rr--，-~，.，..-，..，...，....."一一一一?日 1 6即時加叩 ∞ 目加印お印第 4図 2500 T~" ' f ' i " " ! 'T l m e ，-'TTT""]'_-_]"""'"""TT ";H""""_"'T，T"_"T"'-'_"""""---'Tr" ヤー 30 叫担回目印加さS 印 ~O QO J 2関付加 G叫 ~ll 00 コジョウコン抽出物の UPLC/DAD/TOF-MSパターン J c システム ( UPLCは ACQUITYUPLC W a t e r s )，カラムは ACQUITYUPLCHSST3(1 . 8μm， 2 . 1x1 0 0m m，Waters)を使用。検出はフォトダイオードアレイ装誼(検出波長 2 0 0 6 0 0nm)。 MSは LCTP r e m i e rHI XE( W a t e r s )飛行時間型質量分析装置を用いた O (山梨大学，久本准教授提供) に分類され，食品としては使用できない。第 4図にイたに形成され，古い細胞は一定販問で，若い細胞に霞タドリ絞拙出物の UPLC/DAD/TOF-MS (超高速液 J 灸される体クロマトグラフー飛行時間型質最分析計)分析パタ結質成分の酸化である。拘禁が般化されると，過酸化ーンを示す(山梨大学，久本准教授提供)。イタド 1 ) 脂賓となる。!況の脂質が酸化されると，皮膚の溜いが O また，エイジングの初期に認められるのが，は，主要生産物が RSVの配糖体，パイシードであり，なくなり，シワやシミを主主じ，肌のハリも失われる。ブドウには含まれない，徳性の低いエモジン配糠体お脂質は光やフリーラジカルにより，酸化され過酸化脂よびエモジンも多いことがわかる O パイシードは s - 質ラジカルとなる O 脂質は酸化物が酸化の触媒になりグルコシダーゼ処理で容易に RSVに変換可能で、'イ (自動酸化)，酸化がどんどん進むので，抗酸化物質でタドリ;を原料にすれば，比較的安価に RSVが得ーられ脂質の酸化サイクルを止めることが重要である O 生体の酸化は，活性酸素やフリーラジカルにより行われ，るO 以下， RSVの健康長寿効巣について説明するが，種々の疾病の 8 0 9 6以上の原因となっているとされる九最近よく話題になる「アンチエイジング効果」をキーワードに解説を進める。レステロールの酸化防止(動脈硬化予防)，癌予紡，アンチヱイジングイ宇用とはエイジングはワインやウイスキーでは熟成だが，従って，アンチエイジング作用とは，新陳代謝を活発にする，脂質成分の酸化を防ぐ(抗酸化)，悪玉コ脳神経の傷害防止，細胞の寿命をのばすことなどが含ヒトでは加齢あるいは老化である。網目包には寿命があり，まれると考えられる。 RSVには種々のアンチエイジング効果が報告されている O 細胞死は DNAにプログラムされており，その死滅は r I アポトーシスと言われる。細胞は新陳代謝により，事第 1 0 7巻第 1 0号 7 4 3 抗酸化活性および血小板凝集臨書活性その後， RSVの高い抗がん活性の漂白を示す論文却) カ宝出た。 RSVは，イ本内でチトクローム P450であるアンチエイジングとして，脂質の酸化を防止するこ CYPIB1により水酸化され， p i c e a t a n n o l( 第 1殴) とは重要である o RSVには，フェノール性の水産主義に変換される。これが高い抗1 重傷活性を示すというこがあり，抗酸化l i d 生を示す。皮j 議の脂質ではないが，とである。動脈硬化の引き金として知られる，悪玉である L DL- 脳神経保護効果コレステロールの酸化は，活性酸素やラジカルにより進行する。 RSVは，これを効率よく組答する。酸 1 4 ) ボケずに長生きすることも，アンチエイジングとし化 LDLはマクロファージにより食食され，これが治ては重要である o RSVの抗がん効果の論文発表と，状細胞となり，動脈硬化の引き金となる。即ち， LDL l まぽ間待期に，ボルド一大学法学部の Orgogozoら 2)) の酸化防止は動脈硬化予妨となる。脂質が殺化すると，は，赤ワインを 3~4 杯飲んでいると，認知症やアル「身体が錆びる」と言われ，シミやシワの原因となるツハイマー症の発生が 7 0~ 80%減少することを報告が， RSVは脂質酸化を防ぐ。また，酸化紡止とは異した。論文では表になっていたが，第 5図に変換したなるが， RSVは血栓の原因になる血小板の凝集も問データを示す。イタリアの B e r t e l l iら詑}は， RSVには， 5 . 1 6 )する。配糖体であるパイシードについても，血答1 小板凝集阻等活性が報告されている。筆者らは， l i . 1 8 ) 赤ワインの血液サラサラ効果を報告 1 9 ) しているが， RSVの血小板凝集阻答効果が貢献している。抗がん活性寿命をのばすという意味では，抗がん活性も重姿なアンチエイジング作用である o RSVが一躍注目を集めたのは，当時イリノイ大学の教授であった John批この疫学データを裳付ける活性のあることを報告した O 1 9 9 9年正月，殆どの朝刊に「ワインに脳の病防ぐカ J という記事が掲載された。 B e r t e l l iらによれば， RSV は非常に低濃度(1μM) で，記憶:や学習のプロセスにおける，シナプスの変化に街与している ERK2の燐酸化を誘導する O 非常な低濃度で良いので，赤ワインをグラス1.5杯飲めば充分としている。 3 )がワインの認知症予防に関しては，最近も報告 2 ある。 ' 6 8~ ' 6 9に 38~ 6 0歳であった，スウェーデ P巴z z u t oらが，サイエンス誌に強力な抗がん活性を報ン在住の 1462名について， 34年間に主主り摂取アルコ告 2)したからである。 RSVは発がんプロセスの主要 3 ールの種類，摂取量，ライフスタイルなどと認知症の段階(イニシエーション，プロモーション，プログレ 1 . 2 ッション)，全てにおいて抗がん活性を示した。郎ち，発がん物紫を解毒する第 2相薬剤代謝酵素を活性化す崎1 ゲナーゼはプロスタグランジン，ビドロペルオキシ夕、、 0 . 2 ーゼは活性酸素の生成を触媒し，両者はがんのプロモ o ーション活性を示す。吏には，骨髄性白血病細胞(分ドZ 杯1 I ヨ 3-4事1 1 ヨ 5杯以上/ 1 ヨ (0-125mL)(125ω250mL)(375 500mL)(詰 625mL) 0 1事I l 緩化能を失った血液細胞が増殖を続ける，血液のがんの状態)の分化を誘導し正常細胞に戻したことから，抗プログレッション活性も示された。また，マウスの習がんモデルにおいて， 0 . 2~ 5 . 7m gの塗布で，皮皮j OOFOd ドロペルオキシダーゼ活性を陸答した。シクロオキシ nunvnv のプロモーションに関わるシクロオキシゲナーゼやヒ h m パコ該寝ることで，がんのイニシエーションを阻等し発がん州ワイン欽議室鐙第 5鐙ワイン摂取と認知疲，アルツハイマー症の関係ジロンド，ドルドーニュ在住の 65歳以上の 3777名に膚がんを 68~ 98%減少した。報告された雑誌が超一つき， 3年間にわたり調査した。著者の一人， ] . M . 流のサイエンス誌だ、ったことと， RSVがワインに含 Orgogozoよりデータ入手，改変。 R e v .N e u r o l .( P a r - まれるということから，位界中から注目され， RSV 8 5 1 9 2( 19 9 7 ) . でo ~ 1杯/週と比べ， I s ) :153(3)，1 の研究に火がついた。 . 0 5以下で統計的に有意。危険率 0 744 穣協 ( 2 0 1 2 ) 関係を調べたところ. 2 0 0 2年までに 1 6 4例が認知症性が高まって，強く結びつくことで遺伝子の発現が抑と診断された O ワイン摂取群は認知症のリスク(ハザ制される。サーチュイン遺伝子は，抗老化遺伝子とも . J 照群の発症率を lとしたときのードレシオ. HR:j 呼ばれ，通常，飢餓やカロリー制限で活性化される O 発症率)が低く，ワイン摂取最と認知症発症は逆相関カロリー制限をすると，サーチュインが活性化されてし. HR= 0 . 6であった。この相関は女性では吏に高 DNAの転写が抑制され，結来的に DNAの損傷防止，く，認知症の HR= 0 . 3であり，発症率は 70%も低か更には長寿につながることが明らかにされている O とった。喫煙墜を考慮に入れると，喫煙者では相関は一ころが，カロリー制限をしなくても RSVを摂取する段と高かった。一方，スピリッツ(蒸留酒)摂取群のことで，サーチュインが活性化されることが番組で紹 .5 ) . ワインと反対の結認知症リスクは高く (HR= 1 介され. RSVがブームとも言える注目を浴びている。果となった。他のアルコール飲料についても，認知症 RSVのサーチュインに関する作用としては，最初のリスク低下は認められないことから，ワインのアルに2 0 0 3年に酵母の寿命をのばすという報告別)があり，コール以外の成分，例えばポリフェノールや RSVが 0 0 4年には多綿胞動物 25) 学会の注目を集めた。 2 認知症発疲低ドに有効に作用していると考えられる O 2 0 0 5年には線虫 C .elegani6). 2 0 0 6年初期には短命の脊椎動物(小魚) 27). 2 0 0 6年後期にはマウスりから ι 寿命延長効果報告があった。マウスの報告は，最近の TV放映のベースになっ 2 0 1 1年. NHKが長寿遺伝子サーチュインの番組を放映した。サーチュイン ( S i r t u i n ) とは. NAD+依存ている。マウスに高脂紡餌を投与すると，肥満になり，性のヒストン脱アセチル化酵素 (EC3 .5.1)である O 寿命が短縮するが，同時に RSVを投与すると，サー染色体の DNAは，塩基性タンパク質のヒストンに巻チュインが活性化され，肥満にはなったが，寿命は短きついたクロマチン構造を取っている。ヒストンがア 0 RSVと高縮せず，標準餌と向様になった(第 6関) セチル化されると，塩恭性が弱まり，クロマチン構造脂肪餌併用投与群は，活発に動き，寿命も短縮しなかが緩み. DNAが転写されやすくなる O 逆に，サーチった。このマウスでは，インスリン感受性が上昇し，ュインが活性化すると，ヒストンが脱アセチル化され，種々のがん細胞で充進する，インスリン様増殖悶子 1 ヒストンの塩恭性が強くなり，酸性の DNAとの親和 C I G F I)レベルが低下し. AMP活性化タンパクキナ 1 . 0 。 β ol c 〉 ~ O.S ' " c c l ω 問問時 O 、 ~ S t. und品r dd i 紋標準餌( S T D ) ulone … … ト，Hiigghc hcalon 関繍縦 0 . 2 号令高カロリー鰐 (HC) F邸内 r a t r o l 高カロリ一館十レスベラトロール (HC+RSV) 60 70 80 90 T l m e胸部k s ) 第 6密レスベラトロールのマウス寿命延長効果マウス高脂肪餌投与群は寿命が短縮するが，同時にレスベラトロー a u r . ルを投与すると，標準餌とほぼ同様の生存率を示す。].A.B D. A .S i n c l a i r .e ta l . :N a t u r e .4 4 4 . 3 3 7 3 4 2( 2 0 0 6 ) 第 1 0 7巻第 1 0号 7 4 5 ーゼ (AMPK) およびペロキシソーム増殖因子活性オーバーにで投与した。薬剤投与 l符跨後，血紫化受容体ァ活性化補助因子 lα(PGC-1α) 活性が上昇 RSVレベルおよび FMDをi R I J定した。男性 1 4名，女 G C 1 α は，筋細胞において，糖総送体 GLUT4 した。 P 性 5名が試験を完遂した。 RSV投与には用量依存的発現を増加させ， p<0 . 0 0 1 ) と FMD ( p< 効果があり，血淡 RSV ( ミトコンドリアを活性化しエネルギー消費を高める。また，ミトコンドリアの数も増加 0 . 0 1 ) が有意に上昇した。 RSV2 7 0l11g投与で. FMD し，運動機能も改善した。即ち， RSVは，肥満に伴はプラセボの 4 . 1土 0.8%から 7 . 7: t1 .5%に上昇した。う2型糖尿病など，稜々の疾病を軽減し老化による即ち， RSVは血管内皮細胞機能を改善し動脈硬化を減少することにより，寿命を延長すると考えらを抑制することが示された。れる o RSVにはサーチュインの活性化により， DNA 吸校と代語損傷を防ぎ，生体全体の DNAの活動を抑 i llJする作用がある一方で， P G C 1 α を活性化し筋細胞のミトコンドリアを活性化，エネルギー滋賀を増大するという，一見，矛盾した現象が認められる。なお， 2008主!三の報告 281によれば，老化や肥満によ 1.口腔粘膜からの吸収 311 1l11gの RSV ( 5 0l11L，50%エタノール溶液)は吸収され，飲み込む前 1分間の接触で， 2分後には 37 ng/l11Lの遊離体が血紫から検出された。錠剤でこのる隊答予防に RSVは有用だが，健常人の寿命は伸ば血紫濃度を得るためには， 2 5 0l11gを経口摂取する必さないことが示されている。ただ，老化によるアルブ婆がある。口腔粘膜投与は， RSVの水溶性が低いので¥ ミン尿症，血管内皮の炎症やアポトーシスの減少，大現実的ではない。 R の柔軟性の向上，運動性の改善，白内 i 僚の減少動!D 骨管皮の維持など稜々の健康効果が示された。ヒトにおける介入試験 2 . 経口投与錠予測で投与した RSVの約 70%は吸収される。ただ，経口投与すると，消化管と肝臓で，急速にグルクロン 2011年，肥満男性 ( 1 1名)と健常人 ( 1 1名)によ酸および硫酸抱合体となり， RSVのバイオアベイラるランダム，ニ重~検研究鈎}が行われた o RSV ( r e s - 5l11gの錠剤を投ピリティーは非常に低い。ヒトに 2 nl Vida ) 与 321しでも，血中には 5ng/l11L以下しか検出されな 1 5 0l11g/dを 30日間クロスオーバーにで経口投与した。即ち，最初，被験者にランダムに RSV または疑似薬(ブラセボ)投与をおこない，一定のウい。殆どは抱合体である。ヒトやラットでは，経口投与 RSVの 5%以下しかオッシュアウト期間を設け，次に，投与物を互いに代期中には現れない:3 : 1 1。殆どは抱合体であるかo n s - え(クロスオーバー)，投与試験を f 子った。 RSV投与 RSV3 0 g 1 u c u r o n i d eおよび t r a n s ぷ SV ふs u l f a t eとな民，休止代謝率を減少した。一方，筋肉では有意に 1邸l る。 RSVの効果は，抱合体の活性による可能性が考は， AMPKを活性化し， SIRTlおよび P G C 1 α タンえられるが，まだ，活性は務べられていない。ケルセ A パクレベルを上昇した。また， RSVは炎症マーカーチンの場合，抱合体そのものに弱いが抗駿化活性が認血糖値を低下し，カロリー制限と類肝臓脂質，血圧， J められている。また，炎症部位には，グルクロニダー似の効果を示した。これはマウスでの試験iIと同様のゼが発現し炎症部位で、脱抱合が起きていることが示結果である O されており ω ，RSVでも同様の可能性が考えられる。よ腕動脈の流量依存性拡張 (FMD) は，心臓や卵管内皮綿胞機能のバイオマーカーである。 Wongら却) 3 . 毒性は RSVの FMD改善効巣を調べた。境界域高血圧(収ヒトに 5g を経口投与した試験お)があり，特段の 3 0~ 1 6 0，拡張期 i 血圧 85~ 1 0 0l11l11Hg) 総期lIIl庄 1 ' 出土極めて低いようであ異常は認められなかった。主き1 で¥肥満度を示す BMIが 2 5~ 3 5kg/l112の 1 9名のる。しかし RSVには弱いがエストロゲン様活性が r e s 肥満男性と閉経女性に 30，90，270l11gの RSV ( あり，また，胎児では無毒化酵素経路が確立していな nl ) またはブラセボを二重富検，ランダム投与 Vida い可能性もあるので，妊婦は摂取しないほうが良いと試験を行い.更にウオッシュアウト期間の後，クロスの文献却もある。 746 醸協 ( 2 0 1 2 ) 止し，ミトコンドリア機能を向上，ブドウ糖耐性を改 RSVの新作用機構とテ口メアの関保善した。今後は， PDE4阻害剤が寿命延長物質として RSVは~接サーチュイン (SIRTl)を活性化すると言われてきたが，米国 NIHのグループは， RSVに注目される可能性がある。 Epacl38)は最近発見された cAMP受容体タンパクで T1活性化には，必ず MAPKなるタンパクよる SIR ある。 cAMP総胞シグナル研究で重要で、あり， cAMP が必要であり，他のメカニズムがあると考えた。依存性タンパクキナーゼ (PKA) は Epacl依存性で Parkら 37)は， RSVの作用機構を細脆の代謝活性機構ある。新しい cAMPレセプターの発見は cAMPの多から競べたところ，サイクリック AMP (cAMP) を様な機能角平明に貢献すると思われる。分解するフォスフォジエステラーゼ (PDE) 4を直接寿命を語るには，テロメアに触れない訳にはいかな阻害することを突き止めた。作用機構を第 7闘に示す。い。テロメアは高等動物の染色体の末端に存在する繰 RSVが PDE4に結合し，活性を搭抗阻害すると，り返し配列で，染色体 DNAを保護している。細胞分 cAMPレベルが上昇する。 cAMPの上昇にて活性化裂にはテロメアが必要で，分裂のたびに短縮しなく c i +レベルを上昇し，フなると，アポトーシス(細胞死)を起こす。がん細胞された Epacl3S)は，細胞内 2 遊ォスフォリバーゼ Cおよびリアノジン受容体 Ca+ はテロメアを伸ばす酵素，テロメラーゼを持っており，離チャネルにて， CamKKs-AMPK経路を活性化し，不死細胞となっている。 i rt1活性を上昇させた。その結果， NAD+を増加し S COPD (慢性閉塞性肺疾患)治療薬であるロリプラム遺伝子である p53遺伝子は，異常 DNAのがん抑制j 修復や，細胞増殖サイクルの停止，細胞のアポトーシは， PDE4 阻害総である。ロリプラムで PDE4 を~J3.害ス誘導を行い，細胞のがん化を防いでいる。しかししても， RSVのほとんどの効果を再現した。郎ち，正常細胞で p53が過剰に発現すると，細胞の寿命を RSVは直接 S i rt1を活性化するのではなく， PDE4を短縮する。細胞のテロメアが銭縮したり，損傷を受け i rt1を活性化することが判明した。限害する結果， S ると， p53のレベルが上昇し細胞の増殖サイクルをその結果 RSVは，マウスでは，食事誘導性肥満を防止め，アポトーシスが誘導される。過剰の p 53は PGC-1aを低下させ，ミトコンドリアの数と機能を低 R昏事:ve r 轟t o li n h i b i t 悪P DE 器 ! : 下させる。ミトコンドリアの機能が低下すると，活t 酸素種が過剰に生成され，この活性酸素が更にミトコンドリアの機能湾害を引き起こす。テロメアとミトコンドリアの関係を調べた論文 39)があり，分かりやすく説明している(第 8図 ) 。サーチュインは NAD+依存性のヒストン脱アセチル化酵素である。間接的ではあるが， RSVはサーチ際協象事務ュインを活性化し，サーチュインは過剰に存在する ERISR p53も脱アセチル化し，活性を下げる。同時に，サー C鯛 KK > i チュインはヒストンを脱アセチル化することで， A長 . 4PK DNAとヒストンの結合を高め，染色体 DNAを保 PGC ぺα+Sirt1 護・安定化する。 RSVはテロメアの損傷で活性が下ム G C 1 α の活性を回復し，がる P 十Mi初出ond縦食S おc t l o n 第 7図 RSVの新作用機構 RSVはフォスフォジエステラーゼ (PDE)4を阻害し，結果として， PGC1 日および S i rt1を活性化する。 S， ] . Parkら:C e l l ，148， pp，4 2 1 4 3 3 ( 2 0 1 2 ) 同第 1 0 7巻第 1 0号ミトコンドリアの数と活性を上げると考えられる。おわりに RSVについて，発見の歴史，構造，種々の健康効果，更には最近のサーチュインに対する作用機構について述べた。残念ながら，日本では化学合成物やコジ 7 4 7 第 8図テロメア損傷とミトコンドリアの機能の関係 E .Sahin，e ta ， . lN a t u r e，470，359365(2011) 伺ョウコンから抽出したものは，サプリメントとして言E 可されていない。抗癌効果や寿命延長効果を期待するには，かなり大量の RSVを摂取する必要があるが，脳神経保護効果を期待するのであれば，赤ワインをグ，2杯飲めば充分であるように忠われる。おラスで 1 溜が飲めるヒトには，日常的に赤ワインを愉しむことをお勧めする。市場には，ブドウの紫や新梢から抽出去を摂取するした RSV製品もあるので，ある穏度の f のであれば，こちらを試すのも良いと思われる。ただし活性物震を大量に摂取すると，思わぬ副作用も考えられるので，適度の蚤を守ることが重要である。アンチエイジングには， RSVのみならず，ポリフェノ vが脂質過酸化防止など，種々の効果を持つので，ー) 適量の赤ワインを美味しい食事と共に楽しめば，潤いのある生活をしながら，老化防止になると思われる O 本論文は， RSVの分析，構造式の作成，校関など，山梨大学・ワイン科学研究センター・久本雅嗣准教授のご協力を得ました。ここに深謝致します。〈山梨大学・ワイン人材生涯養成拠点非常勤コ…ディネーター〉参考文献 1 ) 佐藤充克:ワインと健康， ~.農協， 92 ( 2 ) ，9 6 7 4 8 19 9 7 ) . 1 0 7( ，] . M .P e z z u t o .e ta l . :5 c i e n c e，275，2 1 8 2 ) 抗 ]ang 2 2 0( 19 9 7 ) . 3 ) 佐藤光克:リスベラトロールについて，F ood 1，1 ( l ) ，9 6 9 8( 1 9 9 7 ) . 5 t y l e2 . A .Baur，D. 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Franke ( 1 9 9 3 ) 援協 ( 2 0 1 2 ) 1 5 ) A.A.E .B e r t e l l i，e ta l . :I n t .T i s s u eR e a c t .，17，1 3 ( 1 9 9 5 ). .Pace-Asciak .e ta l . :C l i n .C h i m .A c t a ，2 35， 1 6 ) C .R 2 0 7 2 1 9( 19 9 5 ) . .Kimura，e ta l . :B i o c h i m .B i o . ρh y s .A c t a ，8 34， 1 7 ) Y 2 7 5 2 7 8( 1 9 8 5 ) . 1 8 ) C.W.Shan，e ta l . :ActaP h a r m a c o l .S i n .，1 1， 5 2 7 5 3 0( 1 9 9 0 ) . .N a m i k i :I n c r e a s i n gE f f e c to f a t oandK 1 9 ) M.S WineonB l o o dF l u i d i t y .P o l y p h e n o l s，Wineand p .7 8，Bordeaux， HealthCommunications，p France ( 19 9 9 ) . .P o t t e re ta l . : B r .] . Cancer ，8 6，7 7 4 7 7 8 .A 2 0 ) G ( 2 0 0 2 ). 21 ) ] . M .Orgogozo，e ta l . :R e v .Neurol . 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M.Asens . ie ta l . :F r e eR a d i c a lB i o l o g y& Medi c i n e，33，3 8 7 3 9 8( 2 0 0 2 ) T .W a l l e，e ta l . :DrugM e t a b o l i s mandD i s ρo s i t i o n，32，1 3 7 71 3 8 2( 2 0 0 4 ) . C .Y u .e tal . :P h a r m a c e u t .R e s . .1 9 .1 9 0 7 1 9 1 4 ( 2 0 0 2 ) 下位香代子:E n v i r o n .M u t a g e n .R e s .，26，2 4 1 2 4 6( 2 0 0 4 ) D . ] .Boococ ， ke ta l . :C a n c e rE . ρi d e m i o l .，B i o m a r k e r s& P r e v e n t i o n，16，1 2 4 6 1 2 5 2( 2 0 0 7 ) . M.P a o l i n i，e ta l . :M u t a t .R e s .， 527，9 9 1 0 1 ( 2 0 0 3 ) S . ] .Parke t a l . :Ce， ! l 1 48，4 2 1 4 3 3( 2 0 1 2 ) . FangC .Mei，e ta l . : ] .B i ol .C hem.，277 ( 1 3 ) ， 1 l4 9 7 1 1 5 0 4( 2 0 0 2 ) . E .S a h i n，e tal . :N a t u r e，470，3 5 9 3 6 5( 2 0 1 1 ) . 3 5 ) 3 6 ) 3 7 ) 3 8 ) 3 9 ) 7 4 9