JP 2011-510927 A 2011.4.7 10 (57)【要約】

JP 2011-510927 A 2011.4.7
(57)【要約】
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウ
イルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性
を阻害する式Ｉの化合物、医薬として許容できるこれら
の塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。したが
って、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を
妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、
ＨＣＶ感染を患う対象に投与するための前述の化合物を
含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、化合物を含
む医薬組成物を投与することによって本発明の対象にお
けるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。
10
(2)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
10
の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ［式中、
Ａは、Ｈ、Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ
４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｂは、ＨまたはＣＨ３であり、
各Ｒ１は、
20
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、
30
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
40
各Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
50
(3)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環また
は置換複素環を形成することができ、
Ｇは、−ＯＲ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
各Ｒ６は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
10
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
Ｌは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
20
（ｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖｉ）複素環、
（ｖｉｉ）置換複素環、
（ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ
原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８ア
ルキニル、
（ｉｘ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２
−Ｃ８アルキニル、
（ｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
30
（ｘｉ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニ
ル
からなる群から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、ハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、
ＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される環式部分を形成し、
Ｗは存在しない、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｎ
Ｈ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケ
40
ニレン、アルキニレン、置換アルキニレンから選択され、
Ｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｎ３、
（ｖ）ハロゲン、
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ２は、すでに上記で定義した通りである。）、
（ｖｉｉ）アリール、置換アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
50
(4)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
（ｉｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）複素環、置換複素環、
（ｘｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル
からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
10
ｍ’は、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、ならびに
ｓは、１、２、３または４である。］。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
20
を有する、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプ
ロドラッグ（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｇ、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は、請求項１において
前に定義されている通りである。）。
【請求項３】
式ＩＩＩ
30
【化３】
40
を有する、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプ
ロドラッグ［式中、
各Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−ＮＯ２、
（ｉｖ）−ＣＮ、
50
(5)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
（ｖ）−Ｍ−Ｒ４（Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ５）である。）、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）置換アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）置換ヘテロアリール、
（ｘ）ヘテロシクロアルキル、および
（ｘｉ）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ａ、Ｌ、Ｇ、Ｗ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において前に定義され
ている通りである。］。
10
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
20
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物（式中、Ａ、Ｌ、ＱおよびＧは、表１
に表されており、Ａ、Ｌ、ＱおよびＧは、表１における各例に表されている。）。
【表１】
30
(6)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
10
20
30
40
(7)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
10
20
30
40
(8)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
10
【請求項５】
医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、阻害量の請求項１に記載の化
合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成
物。
【請求項６】
阻害量の請求項５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるウイ
ルス感染を治療する方法。
20
【請求項７】
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量の請求項５の医薬組成物を供給することを
含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項９】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を同時に投与することをさらに含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、αインターフェロン、βインターフェロン、リバ
バリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項９の方法。
30
【請求項１１】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メ
タロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項９の方法。
【請求項１２】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１３】
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣ
Ｖポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤
から選択される薬剤をさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１４】
40
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１５】
別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子をさらに含
む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１６】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩をさ
らに含む、請求項５の組成物。
【請求項１７】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項１６の組成
物。
50
(9)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【請求項１８】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩、お
よび式Ｉの化合物または医薬として許容できるこの塩を含む、抗Ｃ型肝炎ウイルス治療を
必要とする患者に同時投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００８年１月２４日に出願した米国仮出願第６１／０２３，２５４号の利
益を主張する。上記出願の内容を参照により本明細書に組み込む。
10
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な、キノキ
サリンを含有する二フッ素化トリペプチドに関する。さらに特に、本発明は、新規なトリ
ペプチド化合物、こうした化合物を含有する組成物、およびこれらを使用するための方法
、ならびにこうした化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進および発展途上の両世界においてま
20
すます深刻な公衆衛生の問題である。該ウイルスは世界中で２億人を超える人々に感染し
、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体の数をほぼ５倍上回ると推定されてい
る。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染に苦しめられる個体の割合が高いため、肝硬変、それに
続く肝細胞癌腫および末期肝疾患を発症するリスクが高い。ＨＣＶは西洋世界において肝
細胞癌の最も一般的な原因であり、患者が肝臓移植を必要する最も一般的な原因である。
【０００４】
抗ＨＣＶ治療法の開発には多くの障害があり、これらに限定されないが、該ウイルスの
持続性、宿主における複製中での該ウイルスの遺伝的多様性、薬剤耐性変異体を発現する
該ウイルスの高い発生率、ならびにＨＣＶ複製および病変形成のための再現可能な感染培
養系および小動物モデルの不足が挙げられる。大多数の場合、緩やかな感染経過および肝
30
臓の複雑な生態を考慮すると、重篤な副作用の恐れがある抗ウイルス薬について注意深く
検討しなければならない。
【０００５】
ＨＣＶ感染に対して承認されている２つの治療薬だけが現在利用可能である。最初の治
療計画は一般に、３−１２カ月クールの静脈内インターフェロンα（ＩＦＮ−α）を伴う
が、新規に承認された第二世代治療は、ＩＦＮ−αおよびリバビリンのような一般的な抗
ウイルスヌクレオシド模倣剤での同時治療を伴う。これらの治療の両方が、インターフェ
ロン関連の副作用、ならびにＨＣＶ感染に対する低い有効性に悩まされている。現存の治
療薬の乏しい耐容性および不満足な有効性のため、ＨＣＶ感染の治療に有効な抗ウイルス
剤の開発が必要である。
40
【０００６】
個体の大多数が慢性感染し、無症状であり、予後が不明である患者集団において、有効
な薬物は、現在利用可能な治療より副作用が有意に少なくなければならない。Ｃ型肝炎非
構造タンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルスポリタンパク質のプロセシングおよびその結果
としてウイルス複製に必要なタンパク分解酵素である。ＨＣＶ感染に関連するウイルス変
異株数が膨大にもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されたままで
あり、したがって、これを阻害することは魅力的な治療介入方法となる。プロテアーゼ阻
害剤を用いるＨＩＶ治療における近年の成功は、ＮＳ３の阻害がＨＣＶとの戦いにおける
重要な標的であるという概念を支持するものである。
【０００７】
50
(10)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
ＨＣＶは、フラビリダエ（ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）型ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲ
ノムはエンベロープに包まれており、およそ９６００個の塩基対から構成される単鎖ＲＮ
Ａ分子を含有している。これは、約３０１０個のアミノ酸から構成されるポリペプチドを
コードしている。
【０００８】
ＨＣＶポリタンパク質は、ウイルスおよび宿主ペプチダーゼによって、様々な機能を果
たす１０個の別々のペプチドに処理される。３種の構造タンパク質、Ｃ、Ｅ１およびＥ２
がある。Ｐ７タンパク質は機能が不明であり、非常に可変な配列で構成されている。６個
の非構造タンパク質がある。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部とともに機能する亜鉛依
存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２との会合を除いて）２つの触媒機
10
能：補助因子としてＮＳ４Ａを必要とするＮ末端におけるセリンプロテアーゼ、およびカ
ルボキシル末端におけるＡＴＰアーゼ依存性ヘリカーゼの機能を併せ持つ。ＮＳ４Ａは、
密接に関連しているが共有結合していないセリンプロテアーゼの補助因子である。
【０００９】
ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質上の４つの部位を切断する
のに関与している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒であり、シスで生じる。残りの３つ
の加水分解ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは全てト
ランスで生じる。ＮＳ３はキモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリ
ンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼがそれ自体タンパク分解活性を有する一
方、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリタンパク質の切断を触媒する点で有効な酵素ではない
20
。ＮＳ４Ａタンパク質の中央の疎水性領域は、この増強に必要であることが示された。Ｎ
Ｓ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体形成はプロセシング現象に必要と思われ、該部位の
全てにおいてタンパク分解能を増強する。
【００１０】
抗ウイルス剤開発のための一般的戦略は、ウイルスの複製に不可欠である、ＮＳ３を含
めたウイルスコード酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見を
対象とする現在の成果が、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂ
ｅｒｇ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａ
ｔｕｓａｎｄＥｍｅｒｇｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ、ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．Ｄ
ｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）によって概説された。
30
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、
ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＥｍｅｒｇｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ、ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
40
（発明の要旨）
本発明は、新規なトリペプチド化合物、および前記トリペプチド化合物を用いて、こう
した治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明は、単
独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物、ま
たは医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物
にさらに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施形態において、式Ｉ
【００１４】
50
(11)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【化１】
10
によって表される化合物または医薬として許容できるこれらの塩、エステルおよびプロド
ラッグが開示されており、式中、
Ａは、Ｈ、Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ
４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｂは、ＨまたはＣＨ３であり、
各Ｒ１は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
20
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
30
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
40
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環また
は置換複素環を形成することができ、
50
(12)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
Ｇは、−ＯＲ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
各Ｒ６は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
10
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
Ｌは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖｉ）複素環、
（ｖｉｉ）置換複素環、
20
（ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ
原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８ア
ルキニル、
（ｉｘ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２
−Ｃ８アルキニル、
（ｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
（ｘｉ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニ
ル
からなる群から選択され、
30
Ｚ１およびＺ２は、ハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、
ＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される環式部分を形成し、
Ｗは存在しない、またはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレ
ン、アルキニレン、置換アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され、
Ｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
40
（ｉｖ）−Ｎ３、
（ｖ）ハロゲン、
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ２は、すでに上記で定義した通りである。）、
（ｖｉｉ）アリール、置換アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
（ｉｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）複素環、置換複素環、
（ｘｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
50
(13)
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ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル
からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｍ’は、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｓは、１、２、３または４である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または医薬として許容できるこの
10
塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特色とする。本発明のさらに別の
実施形態において、医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量
の本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ
を含む医薬組成物が開示されている。本発明のまた別の実施形態は、前記医薬組成物を用
いて、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な記述）
本発明の第一の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組
み合わせた、上記した通りの式Ｉによって表される化合物、または医薬として許容できる
20
この塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み
合わせた、式ＩＩ
【００１８】
【化２】
30
によって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロド
ラッグであり、式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｇ、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は、前の実施形態に
おいて定義されている通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み
合わせた、式ＩＩＩ
【００２０】
40
(14)
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【化３】
10
によって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロド
ラッグであり、式中、各Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−ＮＯ２、
（ｉｖ）−ＣＮ、
20
（ｖ）−Ｍ−Ｒ４（Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ５）である。）、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）置換アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）置換ヘテロアリール、
（ｘ）ヘテロシクロアルキル、および
（ｘｉ）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ａ、Ｌ、Ｇ、Ｗ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４およびＲ５は、第一実施形態において前に定義さ
れている通りである。
30
【００２１】
一例において、Ａは、Ｈ、Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１からなる群から選択され、式
中、Ｒ１は、アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；ヘテロシ
クロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択され
る０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８ア
ルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、
１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８
アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、または
置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３
−Ｃ１２シクロアルケニルから選択される。Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロア
40
リールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。Ｊは存在しない。Ｇは、−
ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＳＯ２−Ｒ３であってよく、式中、Ｒ３は、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｃ
３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シク
ロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５は
、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置
換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、
−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２
シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからそれぞれ独立して選択さ
50
(15)
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れる。各Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−Ｍ−Ｒ４（式中、Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ５）である。）、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよ
び置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される。Ｚ１およびＺ２は、Ｆ
、ＣｌおよびＢｒから独立して選択することができる。
【００２２】
さらに別の例において、Ａは、Ｈ、Ｒ１からなる群から選択され、式中、Ｒ１は、それ
ぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ
１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれが
Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１
10
−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ
３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シ
クロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルから選択される。Ｒ６は、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択さ
れる。Ｊは存在しない。Ｇは−ＮＨＳＯ２−Ｒ３であり、式中、Ｒ３は、アリール、置換
アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｃ３−Ｃ１２
シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
または置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルから選択される。各Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３
およびＲ７４は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ４からなる群から独
立して選択され、式中、Ｒ４は直ぐ上の例に定義されている通りである。Ｚ１およびＺ２
20
は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択することができる。
【００２３】
本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式ＩＶに従った以下の化合
物（表１）が挙げられ、
【００２４】
【化４】
30
式中、Ａ、Ｌ、ＱおよびＧは、表１における各例に表されている。
【００２５】
(16)
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【表１】
10
20
(17)
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10
20
30
40
(18)
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10
20
30
40
(19)
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【００２６】
本発明は、本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプ
ロドラッグを含む医薬組成物も特色とする。
【００２７】
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与する、または１つ以上の薬剤と組み合
10
わせて使用して、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染に伴う症状を治療または予防することが
できる。本発明の１つの化合物または複数の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤と
して、直接または間接的機序によってＨＣＶウイルスの複製を抑制する、ＨＣＶ感染によ
って引き起こされる疾患の治療薬が挙げられる。これらとして、宿主免疫調節因子（例え
ば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフ
ェロンγおよびＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）などの薬剤、またはイノシン一リン酸デ
ヒドロゲナーゼ（例えば、リバビリンなど）など、宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス剤
化合物が挙げられる。免疫機能を調節するサイトカインも挙げられる。ＨＣＶ抗原を含む
ワクチン、またはＨＣＶを対象とする抗原アジュバントの組合せも挙げられる。宿主細胞
成分と相互作用して、ＨＣＶウイルス複製の翻訳段階を開始する配列内リボソーム進入部
20
位（ＩＲＥＳ）を阻害することによってウイルスタンパク質の合成を阻止する、または例
えば、ＨＣＶＰ７等など膜タンパク質のビロポリンファミリーを標的とする薬剤ととも
にウイルス粒子の成熟および放出を阻止する薬剤も挙げられる。本発明の化合物と組み合
わせて投与される他の薬剤は、ウイルス複製に関与しているウイルスゲノムのタンパク質
を標的にすることによってＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げ
られる。これらの薬剤として、例えば、ＷＯ０１９０１２１（Ａ２）もしくは米国特許
第６，３４８，５８７号Ｂ１もしくはＷＯ０１６０３１５もしくはＷＯ０１３２１５３に
記載されているヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤または例えばＥＰ１１６２１９６Ａ
１もしくはＷＯ０２０４４２５に記載されているベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤
などの非ヌクレオシド阻害剤などＨＣＶＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤
30
、または例えばＢＩＬＮ２０６１等などのペプチド模倣型阻害剤などＨＣＶプロテアーゼ
の阻害剤、またはＨＣＶヘリカーゼの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤として、同時感染した個体に対する
他のウイルスの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬
剤として、例えばアデホビル、ラミブジンおよびテノホビルなどＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染
によって引き起こされる疾患の治療剤、または例えばプロテアーゼ阻害剤などヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療剤：リトナビル、ロピナビ
ル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプ
ラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル；逆転写酵素阻害剤：ジドブジン、ラミ
40
ブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレ
ンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５；インテグラーゼ阻害剤：Ｌ−８７０
８１２、Ｓ−１３６０または侵入阻害剤：エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９が
挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
すなわち、本発明の一態様は、宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤、またはこれ
らの組合せからなる群から選択される１つ以上の薬剤を、治療有効量の本発明化合物もし
くは化合物同士の組合せ、または医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プ
ロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、こうした治療を必要と
する患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を
50
(20)
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治療または予防するための方法を対象とする。宿主免疫調節因子の例は、これらに限定さ
れないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワク
チンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関係する宿主細胞機能を阻害する
こと、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることのいずれかによってＨＣＶの
複製を阻害する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せま
たは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの
塩、またはこれらの組合せとともに、肝臓の硬変および炎症を含めたＨＣＶ感染の症状を
10
治療または軽減する薬剤または薬剤の組合せを、こうした治療を必要とする患者に同時投
与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防す
る方法を対象とする。本発明のまた別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化
合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッ
グ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によっ
て引き起こされる疾患の患者を治療する１つ以上の薬剤を、こうした治療を必要とする患
者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療ま
たは予防する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患
者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホ
ビル、ラミブジンまたはテンホビル、またはこれらの任意の組合せであってよい。ＲＮＡ
20
含有ウイルスの例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げ
られる。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは
医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、
またはこれらの組合せとともに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こ
される疾患の患者を治療する１つ以上の薬剤を、こうした治療を必要とする患者に同時投
与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防す
る方法を提供する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の
患者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、リトナビル、ロピナビル、インジナビ
30
ル、ネルフマビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ
−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テ
ノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、Ｔ
ＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（Ｔ−２０）またはＴ
−１２４９、またはこれらの任意の組合せを挙げることができる。ＲＮＡ含有ウイルスの
例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。さらに
、本発明は、患者におけるＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こ
される感染の治療用薬物を調製するため、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せま
たは治療上許容できる塩の形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロド
ラッグの塩、またはこれらの組合せ、ならびに宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤
40
またはこれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の薬剤の使用を提供する。宿主
免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフ
ェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならび
に抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複
製に関係する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的と
することのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。
【００３２】
上記または他の治療において使用される場合、本発明の化合物もしくは化合物同士の組
合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つ以上の薬剤と一緒に、純粋な
形態で、またはこうした形態が存在する場合医薬として許容できる塩の形態、プロドラッ
50
(21)
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グ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せで用いることができる。あるいは、治療剤
のこうした組合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つ以上の薬剤およ
び医薬として許容できる担体と組み合わせて、治療有効量の興味対象の化合物もしくは化
合物の組合せまたは医薬として許容できるこれらの塩の形態、プロドラッグ、またはプロ
ドラッグの塩を含有する医薬組成物として投与することができる。こうした医薬組成物は
、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を、前記ウイルスを前記
医薬組成物と接触させることによって阻害するのに使用することができる。さらに、こう
した組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こ
される感染の治療または予防に有用である。
【００３３】
10
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せま
たは医薬として許容できる塩、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラ
ッグの塩またはこれらの組合せ、本明細書において上記で定義されている通りの１つ以上
の薬剤、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を、こうした治療を必要とす
る患者に投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に
よって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。
【００３４】
組合せとして投与される場合、該治療剤は、同時もしくは所定の時間内に投与する別々
の組成物として処方することができ、または該治療剤は、単一の単位剤形として投与する
ことができる。
20
【００３５】
こうした併用療法における使用が考慮される抗ウイルス剤として、これらに限定されな
いが、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス
機構のいずれかを妨害する薬剤を含めて、哺乳動物におけるウイルスの形成および／また
は複製を阻害するために有効である薬剤（化合物または生物剤）が挙げられる。こうした
薬剤は、別の抗ＨＣＶ薬剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択
することができる。
【００３６】
他の抗ＨＣＶ薬剤として、Ｃ型肝炎関連の症状または疾患の進行を軽減または予防する
のに有効である薬剤が挙げられる。こうした薬剤として、これらに限定されないが、免疫
30
調節剤、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣ
Ｖ生活環における別の標的の阻害剤、ならびにこれらに限定されないがリバビリン、アマ
ンタジン、レボビリンおよびビラミジンを含めた他の抗ＨＣＶ薬剤が挙げられる。
【００３７】
該免疫調節剤として、哺乳動物における免疫系応答を増強または強化するのに有効であ
る薬剤（化合物または生物剤）が挙げられる。該免疫調節剤として、これらに限定されな
いが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩ
Ｉインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロンペグ
化インターフェロン、およびこれらに限定されないが、これに限定されないヒトアルブミ
40
ンを含めた他のタンパク質と結合したインターフェロンを含めた結合インターフェロンが
挙げられる。クラスＩインターフェロンは、天然および合成に産生されるクラスＩインタ
ーフェロンを含めて、全てＩ型受容体に結合しているインターフェロンの群であるが、ク
ラスＩＩインターフェロンは、全てＩＩ型受容体に結合している。クラスＩインターフェ
ロンの例として、これらに限定されないが、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−お
よび［τ］−インターフェロンが挙げられ、一方クラスＩＩインターフェロンの例として
、これらに限定されないが［γ］−インターフェロンが挙げられる。
【００３８】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、哺乳動物におけるＨＣＶＮＳ３プロテ
アーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物剤）が挙げられる。ＨＣ
50
(22)
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ＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、これらに限定されないが、ＷＯ９９／０７７
３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、Ｗ
Ｏ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、
ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１
０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２
００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００
およびＷＯ２００６／００７７０８（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ
による）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２
７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０
10
４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２
００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（全てＢＭＳによる）、ＷＯ２
００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５
、ＷＯ２００５／０１００２９（全てＥｎａｎｔａによる）、ＷＯ２００５／０３７
２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）およびＷＯ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ
）に記載されている化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０
３０３４として同定される候補が挙げられる。
【００３９】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効で
ある薬剤（化合物または生物剤）が挙げられる。こうした阻害剤として、これらに限定さ
20
れないが、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が
挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３
／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ
２００５／０８０３８８およびＷＯ２００６／００７６９３（全てＢｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍから）、ＷＯ２００５／０４９６２２（日本たばこ）、ＷＯ
２００５／０１４５４３（日本たばこ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌ
ａｂｓ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ０３／１０１９９３（Ｎ
ｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ０３／０００２５
４（日本たばこ）およびＷＯ０１／４７８８３（日本たばこ）に記載されている化合物
30
、ならびに臨床的候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３
が挙げられる。
【００４０】
ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤として、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの機能を
阻害する以外で、ＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合
物または生物剤）が挙げられる。こうした薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必
要な宿主またはＨＣＶウイルス機構のいずれかを妨害することができる。ＨＣＶ生活環に
おける別の標的の阻害剤として、これらに限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、Ｎ
Ｓ２／３プロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的
を阻害する薬剤、ならびにこれらに限定されないがＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタ
40
ンパク質を含めた他のウイルスの標的の機能を妨害する薬剤が挙げられる。
【００４１】
患者は、Ｃ型肝炎ウイルス、ならびにこれらに限定されないがヒト免疫不全ウイルス（
ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含めて他の
１つ以上のウイルスに同時感染している恐れがあることが起こり得る。したがって、本発
明による化合物を、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つと
ともに同時投与することによってこうした同時感染を治療するための併用療法も考えられ
る。
【００４２】
また別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、ヘリカ
50
(23)
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ーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）
を含めて、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤（単数または複数）をさらに含むこと
ができる。
【００４３】
別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤
もしくは抗癌剤、または免疫調節因子、または別の治療剤をさらに含むことができる。
【００４４】
さらに別の実施形態によると、本発明は、これに限定されないが、こうした治療を必要
とする対象におけるＣ型肝炎感染などのウイルス感染を、有効量の本発明の化合物または
医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを前記対象に投与すること
10
によって治療する方法を含める。
【００４５】
さらなる実施形態によると、本発明は、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝
炎感染を、抗ＨＣＶウイルス有効量または阻害量の本発明の医薬組成物を前記対象に投与
するによって治療する方法を含める。
【００４６】
本発明の追加の実施形態は、生物学的試料を本発明の化合物と接触させることによって
生物学的試料を治療する方法を含める。
【００４７】
また、本発明のさらなる態様は、本明細書に表されている合成手段のいずれかを用いて
20
本明細書に表されている化合物を製造する方法である。
【００４８】
本発明において使用されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の
化合物の代謝を阻害すると想定される。したがって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナ
ーゼ阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害するするのに有効な量となる。すなわち
、ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰ阻害剤が存在しない生物学的利用能と比較して、プロテアーゼ
阻害剤の生物学的利用能が増加する量で投与される。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の薬物動態を改善するための方法を提
供する。薬物の薬物動態を改善する利点は、当技術分野において認められている（ＵＳ 30
２００４／００９１５２７；ＵＳ２００４／０１５２６２５；ＵＳ２００４／００９
１５２７）。すなわち、本発明の一実施形態は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化
合物を投与するための方法を提供する。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物および
アイソザイム３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、アイソザイム２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」
）、アイソザイム２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、アイソザイム１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」
）、アイソザイム２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）またはアイソザイム２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ
１」）の阻害剤を投与するための方法を提供する。好ましい実施形態において、ＣＹＰ阻
害剤は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのが好ましい。関係するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬
物動態を改善する任意のＣＹＰ阻害剤が、本発明の方法において使用することができる。
これらのＣＹＰ阻害剤として、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４
40
４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポ
リン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾー
ル、フルボキシアミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、
ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラ
ビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が挙げられる。好ましい
ＣＹＰ阻害剤として、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチル
ピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
【００５０】
患者が本発明を正しく使用するように指示する添付文書を収納している、各処方物の患
者用単一包装および患者用（複数の）包装の手段による本発明の組合せの投与は、本発明
50
(24)
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の望ましい追加の特徴であることを理解されよう。
【００５１】
本発明のさらなる態様によるのは、少なくとも本発明の化合物および本発明のＣＹＰ阻
害剤、ならびに本発明の組合せの使用に対する説明書を収納している案内添付書を含む包
装である。本発明の代替実施形態において、医薬品包装は、本明細書に記載されている通
りの１つ以上の追加の薬剤をさらに含む。追加の１つ以上の薬剤は、同一の包装または別
々の包装で提供することができる。
【００５２】
この別の態様は、各医薬成分の単一または複数の医薬製剤；保管中および投与前の医薬
製剤（単数または複数）を収容する容器；およびＨＣＶ感染を治療または予防するのに有
10
効な方法で薬物投与を実行するための指示を含む、患者がＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶ
感染の予防に使用する包装キットを含める。
【００５３】
すなわち、本発明は、本発明のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤およびＣＹＰ阻害剤（
および必要に応じて追加の薬剤）、または従来の方法で調製されるこれらの誘導体の同時
または逐次投与用キットを提供する。通常、こうしたキットは、医薬として許容できる担
体（および１つまたは複数の医薬製剤）中の例えば各阻害剤の組成物および必要に応じて
追加の薬剤（単数または複数）、ならびに同時または逐次投与用指示書を含む。
【００５４】
別の実施形態において、自己投与のための１つ以上の剤形；保管中および使用前の剤形
20
を収容するための、好ましくは密閉されている容器手段；ならびに患者が薬物投与を実行
するための指示を収納している包装キットが提供される。該指示は通常、該キットの添付
文書、標識および／または他の構成要素上の指示書であり、該剤形または形態は、本明細
書に記載されている通りである。各剤形は、個々のセルまたは気泡内で各剤形を他の剤形
から単離されて金属箔−プラスチック積層シートの中に個々に収容することができ、また
は該剤形は、プラスチック瓶のような単一の容器内に収容することができる。本キットは
通常、個々のキット構成要素、すなわち剤形、容器手段、および使用のための指示書を包
装するための手段も含める。こうした包装手段は、段ボールまたは紙の箱、プラスチック
または箔の小袋などの形態をとることができる。
【００５５】
30
定義
下記に列挙されているのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である
。これらの定義は、特別な例において限定されていない限り、個々に、またはより大きな
群の一部のいずれかとして、この明細書および特許請求の範囲を通して使用されている用
語に適用される。
【００５６】
「ウイルス感染」という用語は、細胞または組織へのウイルス、例えばＣ型肝炎ウイル
ス（ＨＣＶ）の侵入を指す。一般に慢性肝疾患ウイルスの侵入は複製にも関係する。ウイ
ルス感染は、例えば酵素免疫アッセイを使用し、血液などの体液の試料中のウイルス抗体
価を測定することによって決定することができる。他の適当な診断法として、ＲＴ−ＰＣ
40
Ｒ、直接ハイブリッド捕捉アッセイおよび核酸配列ベース増幅等など、分子に基づく技術
が挙げられる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染し、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢
性肝疾患および肝細胞癌腫を引き起こす恐れがある。
【００５７】
「抗癌剤」という用語は、癌の進行を予防または阻害することができる化合物または薬
物を指す。こうした薬剤の例として、シス−プラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビ
シン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン
、テニポシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジンまたはチオ
キサンテンが挙げられる。
【００５８】
50
(25)
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「抗真菌剤」という用語は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰまたは３−ＡＰおよび
３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の、真菌感染を治療するのに使用することができる化合物
を記載するのに使用される。本発明による抗真菌剤として、例えば、テルビナフィン、フ
ルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビ
ン、ナイスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アンフォテリシンＢ、リポソー
ムアンフォテリシンＢおよびアンフォテリシンＢ脂質複合体が挙げられる。
【００５９】
「抗菌剤」という用語は、他の微生物の成長を抑制する、微生物によって産生される自
然発生抗生物質、ならびに殺菌性活性または静菌性活性のいずれかを有する、実験室にて
合成または修飾される薬剤の両方、例えばβ−ラクタム抗菌剤、糖ペプチド、マクロライ
10
ド、キノロン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドを指す。一般に、抗菌剤が静菌
性であれば、該薬剤は本質的に細菌細胞の成長を止める（が、細菌を死滅させない）こと
を意味し、該薬剤が殺菌性であれば、該薬剤は細菌細胞を死滅させる（および細菌を死滅
させる前に成長を止めることもある）ことを意味する。
【００６０】
「免疫調節因子」という用語は、対象の体液性または細胞性の免疫系の働きを変化させ
ることを意味する任意の物質を指す。こうした免疫調節因子として、肥満細胞媒介炎症の
阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、副腎
皮質ステロイド、コロニー刺激因子、走化性因子などが挙げられる。
【００６１】
20
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、本明細書で使用
される場合、１個から６個の間、または１個から８個の間の炭素原子をそれぞれ含有する
飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、これらに限
定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の
例として、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語は、本明細書で
30
使用される場合、炭化水素成分から誘導される基を示し、ここで該炭化水素成分は、少な
くとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２個から６個、または２個から８個の炭素原子
をそれぞれ含有する。アルケニル基として、これらに限定されないが、例えばエテニル、
プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニルおよびオクテニ
ルなどが挙げられる。
【００６３】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、本明細書で
使用される場合、炭化水素成分から誘導される基を示し、ここで該炭化水素成分は、少な
くとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２個から６個、または２個から８個の炭素原子
をそれぞれ含有する。代表的なアルキニル基として、これらに限定されないが、例えばエ
40
チニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが挙げられる
。
【００６４】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」という用語
は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式の飽和炭素環化合物から誘導される
基を示し、ここで該飽和炭素環化合物は、３個から８個、または３個から１２個の環原子
をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよ
びシクロオクチルが挙げられ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例として、これらに限定
されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシク
50
(26)
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ロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル」という
用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環
式または多環式の炭素環化合物から誘導される基を示し、ここで該炭素環化合物は、３個
から８個、または３個から１２個の環原子をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケ
ニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどが挙げら
れ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよ
10
びシクロオクテニルなどが挙げられる。
【００６６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、フ
ェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびイデニルなどを含めて、１
個または２個の芳香環を有する一環式または二環式の炭素環系を指す。
【００６７】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール環に結合し
ているＣ１−Ｃ３アルキル残基またはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例として、これら
に限定されないが、ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられる。
【００６８】
20
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原
子がＳ、ＯおよびＮから選択される５個から１０個の環原子を有する一環式、二環式また
は三環式芳香族基または芳香族環を指し、ここで該環内に含有されるＮまたはＳはいずれ
も酸化されていてもよい。ヘテロアリールとして、これらに限定されないが、ピリジニル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびキ
ノキサリニルなどが挙げられる。
【００６９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリー
30
ル環に結合しているＣ１−Ｃ３アルキル残基またはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例と
して、これらに限定されないが、ピリジニルメチルおよびピリミジニルエチルなどが挙げ
られる。
【００７０】
「置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、
Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルキル、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキ
ル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１
２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロア
40
ルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ
１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−
ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１
２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘ
テロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ
−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ
３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−
50
(27)
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ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−
Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３
−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−Ｏ
ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキ
ル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニ
ル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯ
ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−
Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２
−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ
）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキ
10
ル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル
、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアル
キル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロ
シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２
−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシク
ロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｎ
ＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アル
キニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ア
20
リール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアル
キル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｎ
ＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−
アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）
ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテ
ロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ
２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｎ
Ｈ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）
−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１
−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ
30
−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテ
ロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−
アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シク
ロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロ
シクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ
−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ
−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
40
−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２
−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールア
ルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシア
ルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ
１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキ
ニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、
−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチルまたは−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’は、Ｃ
１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ
’は、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ
50
(28)
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１２シクロアルケニルである。）を含めた置換基によって、１個、２個もしくは３個以上
の水素原子が独立して置き換えられていることを指す。アリール、ヘテロアリールおよび
アルキルなどは、さらに置換されていてよいと理解される。一部の例において、置換され
ている成分における各置換基は、追加として１つ以上の基で置換されていてもよく、各基
は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立し
て選択される。
【００７１】
本発明によると、本明細書に記載されているアリール、置換アリール、ヘテロアリール
および置換ヘテロアリールのいずれもが、任意の芳香族基であってよい。芳香族基は置換
または非置換であってよい。
10
【００７２】
本明細書に記載されている任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
およびシクロアルケニル成分は、脂肪族基、脂環式基または複素環式基であってもよいと
理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他
の原子の任意の組合せを含有してよく、１つ以上の単位の不飽和結合、例えば二重および
／または三重結合を含有してよい非芳香族成分である。脂肪族基は、直鎖、分枝または環
式であってよく、約１個から約２４個の間の炭素原子、より通常には約１個から約１２個
の間の炭素原子を含有するのが好ましい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基として、
例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの例えばポリアルコ
キシアルキルが挙げられる。こうした脂肪族基は、さらに置換されていてよい。脂肪族基
20
は、本明細書に記載されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基
、アルケニレン基およびアルキニレン基の代わりに使用することができると理解される。
【００７３】
「脂環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式の飽和炭素
環化合物から誘導される基を示す。例として、これらに限定されないが、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、
およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。こうした脂環式基は、さらに置換
されていてよい。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、互いに交換して使用するこ
30
とができ、非芳香族の３−、４−、５−、６−もしくは７員環またはビ−もしくはトリ−
環式基の縮合系を指し、ここで、（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択
される１個から３個の間のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は０から１つの二重結
合を有し、各６員環は０から２つの二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子および硫
黄ヘテロ原子は、酸化していてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、４級化されていてよ
く、（ｉｖ）上記環のいずれもが、ベンゼン環に縮合することができ、（ｖ）残りの環原
子は、オキソ置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基と
して、これらに限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾ
40
リジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。こ
うした複素環式基は、さらに置換されて置換複素環であってよい。
【００７５】
本発明の各種実施形態において、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一価または２価であると意図される
のは明らかである。したがって、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基、
シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリールアルキレ
ン基、ヘテロアリールアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含ま
れるべきであり、本発明の式に適切な価を与えるために適用され得る。
50
(29)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【００７６】
「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書で使用される場合、置換反応または除
去反応などにおける合成手順中に離脱するようにヒドロキシ基を活性化するための、当技
術分野において知られている不安定な化学成分を指す。ヒドロキシ活性化基の例として、
これらに限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエ
ートおよびホスホネートなどが挙げられる。
【００７７】
「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばメシレート基
、トシレート基、トリフレート基、ｐ−ニトロベンゾエート基、ホスホネート基を含めて
、上記で定義されている通りのヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
10
【００７８】
「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾイル基、アセチ
ル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基を含めて、上記で定
義されている通りのヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００７９】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８０】
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、エナ
ンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ
20
）−として、またはアミノ酸に関して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することがで
きる他の立体異性体の形態を生じさせる。本発明は、全てのこうした可能な異性体、なら
びにこれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含めることが意味される。光学異性
体は、上述されている手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、これ
らのそれぞれの光学活性な前駆体から調製することができる。該分割は、分割剤の存在下
で、当業者に知られているクロマトグラフィーもしくは反復結晶化またはこれらの技術の
組合せによって実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら
、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊ
ｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１年）で見ることができる。本明細書に記載
されている化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有し、
30
特に記載のない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含めることが意図される
。同様に、全ての互変異性型が含まれることも意図される。本発明に現れる任意の炭素−
炭素二重結合の配置は利便性だけで選択され、本文に記載のない限り、特定の配置を設計
することを意図するものではなく、したがって、トランスとして本明細書において適宜示
される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合における該２つの混合
物であってよい。
【００８１】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。対象は、したが
って、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよびモルモットなどを指す。好ましくは
、対象はヒトである。対象がヒトである場合、該対象は本明細書において患者と称するこ
40
とがある。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる塩」という用語は、健全な医学的
判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物
の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う、本発明の
方法によって形成される化合物の塩を指す。医薬として許容できる塩は当技術分野におい
てよく知られている。
【００８３】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中の望まし
くない反応に対してヒドロキシ基を保護するための、当技術分野において知られている不
50
(30)
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安定な化学成分を指す。前記合成手順（単数または複数）の後、本明細書に記載されてい
る通りのヒドロキシ保護基は、選択的に除去することができる。当技術分野において知ら
れているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．、Ｓ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９年）に
概ね記載されている。ヒドロキシ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカル
10
ボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、
２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−
プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラメトキシベンジルジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル
、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、
２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリイソプロピルシリルなどが挙げられ
る。本発明のための好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳま
20
たは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１−１９頁（１９７７年）において、医薬として許容でき
る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で
調製する、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって別々に調製す
ることができる。医薬として許容できる塩の例として、これらに限定されないが、無毒性
酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または
酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて
、またはイオン交換など、当技術分野において使用されている他の方法を使用することに
よって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬として許容できる塩として、これ
らに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸
30
塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸、
ショウノウスルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリ
セロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラ
ウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸
塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピク
リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが
40
挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬とし
て許容できる塩として、適当な場合、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、ならび
にハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１個から６個の
炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを
使用して形成されるアミンのカチオンが挙げられる。
【００８４】
「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中の望ましくな
い反応に対してアミノ基を保護するための、当技術分野において知られている不安定な化
学成分を指す。前記合成手順（単数または複数）の後、本明細書に記載されている通りの
50
(31)
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アミノ保護基は、選択的に除去することができる。当技術分野において知られているアミ
ノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９年）に概ね記載されている。ア
ミノ保護基の例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオ
レニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容できるエステル」という用語は、インビ
ボで加水分解する、本発明の方法によって形成される化合物を指し、人体中で容易に分解
して親化合物またはこの塩から脱離するものを含める。適当なエステル基として、例えば
10
医薬として許容できる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン
酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで各アルキルまたはアルケニ
ル成分は、６個以下の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例として、こ
れらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エス
テル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００８６】
「医薬として許容できるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健
全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがあるヒトおよ
び下等動物の組織に接触する使用に適切であり、妥当な効果／リスク比に見合い、これら
の使用目的に有効であり、ならびに可能な場合本発明の化合物の両性イオン型である、本
20
発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」は、本明
細書で使用される場合、本発明の式によって表されている任意の化合物を得るために代謝
手段によって（例えば加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。
例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編集）、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ、第４巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａ
ａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編集）「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏ
ｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３−１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒ
ｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒＲｅｖｉｅｗｓ、８巻：１−
30
３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以下参照（１９８８年）；Ｈｉｇｕｃｈｉａｎ
ｄＳｔｅｌｌａ（編集）ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖ
ｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９
７５年）；およびＢｅｒｎａｒｄＴｅｓｔａ＆ＪｏａｃｈｉｍＭａｙｅｒ、「Ｈ
ｙｄｒｏｌｙｓｉｓＩｎＤｒｕｇＡｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ
：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＡｎｄＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２年）において考察されて
いる通り、プロドラッグの様々な形態が当技術分野において知られている。
【００８７】
40
「アシル」という用語は、これらに限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸
、スルホン酸および亜リン酸を含めた酸から誘導される残基を含める。例として、脂肪族
カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフ
ィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニル
の例として、これらに限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル
、ブチリルおよび２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられる。
【００８８】
「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対し
て比較的不活性、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例として、こ
れらに限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、
50
(32)
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塩化エチレンおよびクロロホルム等などの例えばハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒド
ロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環化合物、ならびにジエチルエーテル
、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。こうした溶媒は当業者に
よく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反
応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件にとっ
て好ましいものであってよい。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書また
は専門研究書、例えば、ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、
ＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ
10
Ｙ、１９８６年において見ることができる。
【００８９】
「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用され
る場合、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
およびｔ−ブタノールなどのアルコールなど、プロトンを供給する傾向がある溶媒を指す
。こうした溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例え
ば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化
合物および反応条件にとって好ましいものであってよい。プロトン性溶媒のさらなる考察
は、有機化学教科書または専門研究書、例えば、ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰ
ｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉ
20
ｃａｔｉｏｎ、第４版、ＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅ
ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ、ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年において見ることができる。
【００９０】
本発明によって想定される置換基および可変物の組合せは、安定な化合物の形成をもた
らすものだけである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能
にするのに十分な安定性を有し、十分な期間において化合物の完全性を維持して本明細書
に詳述されている目的（例えば、対象への治療または予防的な投与）に有用である化合物
を指す。
【００９１】
30
合成化合物は反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグ
ラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製することができる。さらに、様々な
合成ステップを代替の順序または順番で行って所望の化合物を得ることができる。本明細
書に表されている溶媒、温度、反応時間などは例示の目的に過ぎず、反応条件の変更によ
り、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成することができる。本明細書に記載されてい
る化合物を合成する際に有用な合成化学変形および保護基方法論（保護および脱保護）は
、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎ
ｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏ
40
ｎｓ（１９９１年）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒａ
ｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅ
ｔｔｅ編集、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５年）に
記載されているものが挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、本明細書に表されている合成手段を介して様々な官能基を付加させ
ることによって改質し、選択的な生物学的特性を増強することができる。こうした改質と
して、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加さ
50
(33)
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せ、経口利用可能性を増加し、溶解性を増加して注射による投与を可能にし、代謝を変化
させ、排出速度を変化させることが挙げられる。
【００９３】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の医薬として許容できる担体と一緒に処方される治療
有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる担
体」という用語は、無毒性不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料
または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことがで
きる物質の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンス
ターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリ
10
ウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースならびにこの誘導体；粉
末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤；
落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；
プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど
のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギ
ン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリ
ン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの
他の無毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料お
よび香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在するこ
とができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与
20
、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔投与、局所投与（粉末、軟膏剤または点滴剤
による）、口腔投与、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、
直腸投与、経鼻投与、口腔投与、経膣的投与、または埋め込みリザーバーを介して投与す
ることができ、経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意
の従来の無毒性の医薬として許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含有するこ
とができる。一部の例において、処方物のｐＨは、処方化合物またはこの送達形態の安定
性を増強するために、医薬として許容できる酸、塩基または緩衝剤で調節することができ
る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関
30
節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技
術を含める。
【００９５】
経口投与のための液体剤形として、医薬として許容できる乳濁液、マイクロエマルジョ
ン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体
剤形は、例えば、水または他の溶媒など当技術分野において一般に使用されている不活性
希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール
、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
40
ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤
、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、該経口組成物
は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに香料剤などのアジュバントも
含むことができる。
【００９６】
注射用製剤、例えば、滅菌注射可能な水性または油の懸濁液は、適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁剤を使用する既知技術に従って処方することができる。滅菌注射可能製剤
は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として、無毒性の非経口に許容できる希釈剤ま
たは溶媒中における滅菌注射可能な溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。用いても
よい許容できるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張
50
(34)
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塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒媒体または懸濁媒体として従来
から用いられている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の無
刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製に使
用される。
【００９７】
該注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通る濾過によって、または使用
の前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固
体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。
【００９８】
薬物の効果を延長させるため、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くする
10
ことがしばしば望ましい。これは、難水溶性である結晶質または非晶質の物質の液体懸濁
液の使用によって達成することができる。該薬物の吸収速度は、次いで、この溶解速度に
依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。あるいは、非経口
投与薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油性媒体中に溶解または懸濁することによって達成
される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマ
ー中に該薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリ
マーに対する薬物の割合および特定の使用ポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制
御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）および
ポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物は、体組織と適合性のあるリポソー
ムまたはマイクロエマルジョン中に該薬物を封入することによって調製することもできる
20
。
【００９９】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、周囲温度では固体であるが体温では液体で
あり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエ
チレングリコールまたは座薬ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の
化合物を混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０１００】
経口投与のための固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられ
る。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸
カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニ
30
トールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース
、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど
のバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ
またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの
崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促
進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、
ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤など、少なくとも１種の不活性な医薬として
許容できる賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は
40
緩衝剤も含むことができる。
【０１０１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポ
リエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いることもできる。
【０１０２】
該活性化合物は、上記で言及されている通りの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプ
セル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、医
薬品製剤技術においてよく知られている腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤お
よび他のコーティング剤などのコーティング剤ならびに外殻で調製することができる。こ
50
(35)
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うした固体剤形において、該活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなど
の少なくとも１種の不活性希釈剤と添加混合することができる。こうした剤形は、通常の
慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微
結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤も含むことができる。カプセ
ル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは乳白剤を含有
することができ、これらが活性成分（単数または複数）だけを放出する、または腸管の特
定部分に、遅延方法で優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包
埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、
10
クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられ
る。該活性成分は、医薬として許容できる担体および任意の必要な保存料または必要とさ
れ得る緩衝剤と、滅菌条件下で添加混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末およ
び溶液も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１０４】
軟膏剤、ペースト剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性お
よび植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜
鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１０５】
20
粉末およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水
酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の
混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素な
どの慣例の噴霧剤を追加として含有することができる。
【０１０６】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を可能にするという付加された利点を有する
。こうした剤形は適切な媒体中に該化合物を溶解または分注することによって製造するこ
とができる。吸収増強剤は皮膚中に化合物の流出を増加するのに使用することもできる。
該速度は速度制御膜を供給することによって、または該化合物をポリマーマトリックスま
たはゲル中に分散することのいずれかによって制御することができる。
30
【０１０７】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ
、あるいは約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。阻害量または用量は、投与経
路ならびに他の薬剤との共使用の可能性に依存して変動する。
【０１０８】
本発明の治療方法に従って、ウイルス感染は、ヒトまたは下等哺乳動物などの対象にお
いて、所望の結果を達成するのに必要である量および期間、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量ま
たは阻害量の本発明の化合物を対象に投与することによって治療または予防される。本発
明の追加の方法は、所望の結果を達成するのに必要である量および時間、阻害量の本発明
40
の組成物の化合物を用いる生物学的試料の治療である。
【０１０９】
本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、本明細書で使用される
場合、生物学的試料または対象におけるウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１
０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ま
しくは少なくとも９０％または９５％のウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分
な量の化合物を意味する。医療技術においてよく理解されている通り、抗Ｃ型肝炎ウイル
ス有効量の本発明の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比であ
る。
【０１１０】
50
(36)
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本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生物学的試料または対象におけるＣ型肝炎
ウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、よ
り好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％または９５％の
ウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分な量を意味する。前記阻害量の本発明の
化合物が対象に投与される場合、これは医師によって決定される通りの任意の医学的治療
に適用可能な妥当な効果／リスク比であると理解される。「生物学的試料（単数または複
数）」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への投与を意図される生物由来の
物質を意味する。生物学的試料の例として、これらに限定されないが、血液、ならびに血
漿、血小板および血液細胞の亜集団等などこの成分；腎臓、肝臓、心臓および肺等などの
器官；精子および卵子；骨髄およびこの成分；または幹細胞が挙げられる。したがって、
10
本発明の別の実施形態は、前記生物学的試料を阻害量の本発明の化合物または医薬組成物
と接触させることによって生物学的試料を治療する方法である。
【０１１１】
対象の状態の改善に、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せが
投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状が所望のレベルまで
軽減された場合、症状の関数として改善された状態が保持されるレベルまで低減すること
ができ、治療は終わるはずである。該対象はしかし、疾患症状の任意の再発に対して長期
ベースの間欠的治療を必要とすることがある。
【０１１２】
しかし、本発明の化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治
20
医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者の具体的な阻害用量は、治
療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組
成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事療法；用いられる特定の化合物
の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；および用いられる特定の化合物
と組み合わせて、または同時に使用される薬物；などの医療技術においてよく知られてい
る要因を含めた様々な要因に依存する。
【０１１３】
単回用量または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の総１日阻害用量は、例え
ば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体
重の量であってよい。単回用量組成物は、日用量を構成するこうした量またはこれらの約
30
数量を含有することができる。一般に、本発明による治療計画は、こうした治療を必要と
する患者に対し、単数回または複数回の用量において１日当たり約１０ｍｇから約１００
０ｍｇの本発明の化合物（単数または複数）の投与を含む。
【０１１４】
特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、
当業者に通常知られている意味と一致している。本明細書に記述されている全ての出版物
、特許、公表された特許出願および他の参考文献を、これらの全てを参照により本明細書
に組み込む。
【０１１５】
略語
40
スキームおよびそれに続く実施例の記載において使用されている略語は以下の通りであ
る。
ＡＣＮはアセトニトリル、
ＢＭＥは２−メルカプトエタノール、
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート、
ＣＯＤはシクロオクタジエン、
ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、
ＤＡＢＣＹＬは６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−
アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホ
50
(37)
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ラミダイト、
ＤＣＭはジクロロメタン、
ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、
10
ＤＵＰＨＯＳは
【０１１６】
【化５】
20
ＥＤＡＮＳは５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミドヒドロクロリド、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＨＡＴＵはＯ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓＣａｔ．はジクロロ（ο−イソプロポキシフェニルメチレン）（ト
リシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、
30
Ｍｓはメシル、
ＮＭＭはＮ−４−メチルモルホリン、
ＰｙＢｒＯＰはブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｐｈはフェニル、
ＲＣＭは閉環メタセシス、
ＲＴは逆転写、
ＲＴ−ＰＣＲは逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、
ＴＥＡはトリエチルアミン、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、
40
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、
ＴＰＰまたはＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン、
ｔＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および
キサントホスは４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサ
ンテンである。
【０１１７】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合
成スキームとの関連においてさらによく理解されようが、これらは例示を意図しているに
過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示されている実施形態に対する様々な
50
(38)
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変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／ま
たは方法に関連するものを制限なく含めたこうした変更および修正は、本発明の趣旨およ
び添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行うことができる。
【０１１８】
【化６】
10
20
本発明の化合物の一般的合成戦略をスキーム１に示す。ジフルオロメチルＰ１アミノ酸
化合物１−１をＰ２−Ｐ３中間体１−２とカップリングしてエステル１−３を生成し、こ
れを加水分解してカルボン酸１−４を生成した。スルホンイミド化合物１−５への酸１−
４の変換を、ＣＤＩおよびスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２を使用して達成した。最終化合
物１−５も、ジフルオロメチルＰ１スルホンイミド化合物１−６とのＰ２−Ｐ３中間体１
−２の直接カップリングを介して調製した。ジフルオロメチルＰ１誘導体およびＰ２−Ｐ
３中間体の合成は以下のスキームに記載されている。
【０１１９】
【化７】
30
40
ジフルオロメチルＰ１（１−１）の合成をスキーム２に概略する。モノＢｏｃアミノ酸
エステルをビスＢｏｃアミノ酸エステル２−２としてさらに保護した。化合物２−２の酸
化的切断によりアルデヒド２−３になり、これを次いで、ジエチルアミノ硫黄トリフルオ
50
(39)
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リド（ＤＡＳＴ）などのアミノ硫黄トリフルオリド誘導体を使用してジフルオロメチル化
合物２−４に変換した。ＨＣｌを使用する２−４の脱保護により、所望のジフルオロメチ
ルＰ１化合物１−１を得た。
【０１２０】
【化８】
10
20
ジフルオロメチルＰ１スルホンイミド誘導体１−６をスキーム３に示されている通りに
調製した。化合物２−４の加水分解により酸３−１を生成し、これを、ＣＤＩ／ＲＳＯ２
ＮＨ２／ＤＢＵまたはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＲＳＯ２ＮＨ２を使用して３−２に変換し
た。３−２の脱保護により所望の中間体１−６を得た。
【０１２１】
【化９】
30
40
中間体１−２を調製するための一般的方法をスキーム４に例示する。環状ジペプチド前
駆体４−３を、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン４−１およびシス−Ｌ−ヒドロキシプロ
リンメチルエステル４−２から合成した。光延条件下における求核性Ｗとの化合物４−３
のカップリングにより、化合物４−５を生成した。光延反応のさらなる詳細は、Ｏ．Ｍｉ
50
(40)
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ｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１年、１−２８頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ
、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９巻、１−１６２頁（１９８３年）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、
ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔ．
２８巻、１２７−１６４頁（１９９６年）；およびＪ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ、Ｓ．Ａ．Ｊｏｎ
ｅｓ、ＲｅｃｅｎｔＲｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１巻、２７３−２８３頁（１
９９７年）を参照されたい。あるいは、（トリエチルアミンなどの）塩基の存在下におけ
るＭｓＣｌとの化合物４−３の反応により、化合物４−４を生成した。（Ｃｓ２ＣＯ３な
どの）塩基の存在下における求核性ＷによるＭｓＯ基の置換により、化合物４−５を得た
。それに続く化合物４−５からの酸保護基の除去により、式１−２の化合物を得た。
【０１２２】
【化１０】
10
20
30
中間体１−２を調製するための別の一般的方法をスキーム５に例示する。環状ジペプチ
ド前駆体５−２を、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン４−１およびトランス−Ｌ−ヒドロ
キシプロリンメチルエステル５−１から合成した。塩基の存在下、化合物５−２を（ＳＮ
２置換で）Ｑ’と反応させ化合物４−５を生成した。それに続く化合物４−５からの酸保
護基の除去により、式１−２の化合物を得た。
【０１２３】
印刷、電子、コンピューター可読の記憶媒体または他の形態であっても、本明細書にお
いて引用されている全ての文献は、これらに限定されないが抄録、記事、学術誌、文献、
教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公報を含め
て、これらの内容を参照により全て組み込む。
40
【実施例】
【０１２４】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてさらによく理解されよう
。これらは例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示さ
れている実施形態に対する様々な変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学
構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関連するものを制限なく含めたこう
した変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行うこ
とができる。
【０１２５】
実施例１．式ＶＩの化合物（式中、Ａ＝
50
(41)
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【０１２６】
【化１１】
Ｌ＝
【０１２７】
【化１２】
10
Ｑ＝
【０１２８】
【化１３】
およびＧ＝
【０１２９】
【化１４】
20
）
【０１３０】
工程１Ａ
【０１３１】
【化１５】
30
Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．５４４ｇ、１９．６５ミリモル）、シス−Ｌ−
ヒドロキシプロリンメチルエステル（１９．６５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１０．３
ｍｌ、５９．１ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液に、０℃において、ＨＡＴＵ（７
．８４ｇ、２０．６ミリモル）は分割添加された。混合物は、室温において１８時間撹拌
され、ＥｔＯＡｃで希釈され、半飽和水性ＮａＣｌで４回洗浄された。有機相は、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、次いで、真空において濃縮された。残留物は、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：１から１：２）によって精製され、
化合物１ａ（７．８ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３５９．２４（Ｍ＋Ｈ）
。
【０１３２】
工程１Ｂ
【０１３３】
40
(42)
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【化１６】
10
上記１ａ（１．３６３ｇ、３．８０３ミリモル）、３−（チオフェン−２−イル）−１
Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．８６８ｇ、３．８０３ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（２．０ｇ、７．６ミリモル）のＴＨＦ中混合物へ、０℃において、ＤＩＡＤ
（１．５ｍｌ、７．６ミリモル）は滴状添加された。得られた混合物は、室温まで温める
前に、０℃において、１５分間保持された。１８時間後に、混合物は、真空下で濃縮され
、残留物は、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から７：３）によって
精製され、１ｂ（１．８ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５６９．２７（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１３４】
20
工程１Ｃ
【０１３５】
【化１７】
30
化合物１ｂ（１．７７ｇ、３．１１ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ
−１８ｍｌ−１８ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．７８３ｇ、１８．６ミ
リモル）は添加された。混合物は、室温において２０時間撹拌された。殆どの有機溶媒は
、真空において蒸発され、得られた残留物は、水で希釈され、ｐＨ５から６まで酸性化さ
れた。混合物は、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。合わせた有機抽出物は、乾燥され（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過され、真空において濃縮され、１ｃ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｅ５５５．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
工程１Ｄ
【０１３７】
40
(43)
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【化１８】
化合物１ｄ−１（６．６ｇ、２５．８５ミリモル）のＴＨＦ（１１５ｍｌ）中溶液に、
10
−７８℃において、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．５ｍｌ、２８．５ミリモル
）はゆっくりと添加された。混合物は、−７８℃において１時間撹拌された後、ＴＨＦ（
１５ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（６．８ｇ、１．２当量）は添加された。得られた混合物は、
撹拌され、温度は、一晩掛けて室温まで徐々に上昇させた。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで
希釈され、ブラインで洗浄され（２×）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮さ
れた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８
５：１５）によって精製され、１ｄ（８．０５ｇ）が得られた。
【０１３８】
工程１Ｅ
【０１３９】
【化１９】
20
化合物１ｄ（０．５ｇ、１．４ミリモル）のイソプロパノール（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ
30
ａＩＯ４（０．９ｇ、４．２ミリモル）は添加され、次いで、水（５ｍｌ）が添加された
。この激しく撹拌した混合物へ、ＯｓＯ４（０．４％水溶液、０．２２ｍ、２．５％当量
）は添加された。得られた混合物は、室温において４時間撹拌され、ＥｔＯＡｃで希釈さ
れ、水性ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ
４）、真空において濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）によって精製され、１ｅ（０．３７ｇ）が得られた
。
【０１４０】
工程１Ｆ
【０１４１】
【化２０】
40
化合物１ｅ（２．９ｇ、８．１ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に、−
50
(44)
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７８℃において、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（２．７ｍｌ、
２０．２５ミリモル）は添加された。得られた混合物は、−７８℃において１時間撹拌さ
れ、次いで、温度は、６時間掛けて室温まで徐々に上昇され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水
性ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空において
濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０
から８５：１５）によって精製され、１ｆ（１．４９ｇ）が得られた。出発物質１ｆ（１
．２ｇ）が回収された。
【０１４２】
工程１Ｇ
【０１４３】
【化２１】
10
化合物１ｆ（３８１ｍｇ、１．４１ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２４ｍｌ−１２ｍ
20
ｌ）中溶液に、水性水酸化リチウム水和物（１．０Ｍ、１２ｍｌ、１２ミリモル）は添加
された。混合物は、室温において２日間撹拌された。殆どの有機溶媒は、真空において蒸
発され、得られた残留物は、水で希釈され、ｐＨ５から６まで酸性化された。混合物は、
ＥｔＯＡｃで３回抽出された。合わせた有機抽出物は、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過さ
れ、真空において濃縮され、化合物１ｇ（約１００％）が得られ、次工程で直接使用され
た。
【０１４４】
工程１Ｈ
【０１４５】
【化２２】
30
化合物１ｇ（１．３３ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（３２３ｍｇ、２ミ
リモル）は、５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解され、得られた溶液は、４０℃において１時間撹
拌された。シクロプロピルスルホンアミド（４８３ｍｇ、４ミリモル）は、反応混合物へ
添加され、次いで、ＤＢＵ（０．２６ｍｌ、１．７ミリモル）が添加された。反応混合物
は、４０℃において１８時間撹拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、半飽和
水性ＮａＣｌ溶液で４回洗浄された。有機層は、無水（ＭｇＳＯ４）で乾燥され、真空に
おいて濃縮され、化合物１ｈが得られ、これは、次工程で直接使用された。
【０１４６】
工程１Ｉ
【０１４７】
40
(45)
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【化２３】
10
上記化合物１ｈのジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液は、１，４−ジオキサン（４ｍｌ、
１６ミリモル）中の４ＮＨＣｌで処理された。混合物は、室温において１時間撹拌され
、濃縮乾固され、１ｉが得られ、次工程で直接使用された。
【０１４８】
工程１Ｊ
【０１４９】
【化２４】
20
化合物１ｃ（０．０７５ミリモル）、１ｉ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ
、０．４４８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、０℃において、ＨＡＴＵ（３７ｍ
30
ｇ、０．０９７ミリモル）は添加された。混合物は、室温において１８時間撹拌され、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈され、半飽和水性ＮａＣｌで４回洗浄された。有機相は、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥され、濾過され、次いで、真空において濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣによ
って精製され、標題化合物（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７９１．
３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例２．式ＶＩの化合物（式中、Ａ＝Ｈ、
Ｌ＝
【０１５１】
【化２５】
40
Ｑ＝
【０１５２】
【化２６】
およびＧ＝
50
(46)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【０１５３】
【化２７】
）
【０１５４】
【化２８】
10
化合物実施例１（７ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中溶液は、１，４−ジオキ
20
サン（１ｍｌ、４ミリモル）中の４ＮＨＣｌで処理された。混合物は、室温において１
時間撹拌され、濃縮乾固され、標題化合物（ＨＣｌ塩）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６
９１．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例３．式ＶＩの化合物（式中、Ａ＝
【０１５６】
【化２９】
30
Ｌ＝
【０１５７】
【化３０】
Ｑ＝
【０１５８】
【化３１】
40
およびＧ＝
【０１５９】
【化３２】
）
【０１６０】
50
(47)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【化３３】
10
化合物実施例２（０．００２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、３５
当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、０℃において、シクロペンチルクロロホルメート（
トルエン中１．５Ｍ、０．０２ｍｌ、０．０３ミリモル）は添加された。次いで、得られ
た混合物は、室温において０．５から２時間撹拌され、ＥｔＯＡｃで希釈され、ブライン
で洗浄され（２×）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮された。残留物は、分
取ＨＰＬＣによって精製され、標題化合物（２ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／
ｚ８０３．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
20
実施例４．式ＩＩＩの化合物（式中、Ａ＝
【０１６２】
【化３４】
Ｌ＝
【０１６３】
【化３５】
30
Ｑ＝
【０１６４】
【化３６】
およびＧ＝
【０１６５】
【化３７】
）
【０１６６】
40
(48)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【化３８】
10
化合物４−１（２ｍｇ、０．００９ミリモル）、化合物実施例２（０．００４ミリモル
）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、
０℃において、ＨＡＴＵ（４ｍｇ、０．０１ミリモル）は添加された。混合物は、室温に
おいて１８時間撹拌され、ＥｔＯＡｃで希釈され、半飽和水性ＮａＣｌで４回洗浄された
。有機相は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、次いで、真空において濃縮された。
残留物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、標題化合物（２ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）；ｍ／ｚ８８８．４４（Ｍ＋Ｈ）。
20
【０１６７】
実施例５から２９：表１における式ＶＩの化合物は、実施例１から４および「合成方法
」の項に記載の手順に従って作製される。
【０１６８】
本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する強力な阻害特性を呈する。以
下の実施例により、本発明の化合物の抗ＨＣＶ効果を試験することができるアッセイにつ
いて説明する。
【０１６９】
実施例３０．ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
ＨＣＶプロテアーゼの活性および阻害を、内部クエンチした蛍光発生基質を使用してア
30
ッセイする。ＤＡＢＣＹＬ基およびＥＤＡＮＳ基を短ペプチドの反対端に結合する。ＤＡ
ＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光のクエンチは、タンパク分解切断で軽減される。３５５
ｎｍの励起波長および４８５ｎｍの発光波長を使用するＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃ
ｅｓＦｌｕｏｒｏｍａｘ（または同等物）で蛍光を測定する。
【０１７０】
該アッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇの白いハーフエリア９６ウェルプレート（ＶＷＲ２９４
４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）中にて、ＮＳ４Ａ補助因子（最終酵素濃度１
から１５ｎＭ）を繋留した全長のＮＳ３ＨＣＶプロテアーゼ１ｂを用いて行う。該アッ
セイ緩衝液を、１０μＭのＮＳ４Ａ補助因子Ｐｅｐ４Ａ（アナスペック２５３３６または
自家製、ＭＷ１４２４．８）で補完する。ＲＥＴＳ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ
40
（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡ
ＢＣＹＬ）−ＮＨ２（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、アナスペック２２９９１、ＭＷ１５４
８．６）を蛍光発生ペプチド基質として使用する。該アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．５で５
０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥを含有する。酵素反応
を、３０分の時間経過にわたり室温にて阻害剤の非存在下および存在下で追跡する。
【０１７１】
ペプチド阻害剤ＨＣＶＩｎｈ１（アナスペック２５３４５、ＭＷ７９６．８）Ａｃ−
Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）
［−２０℃］およびＨＣＶＩｎｈ２（アナスペック２５３４６、ＭＷ９１３．１）Ａｃ
−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨ、（ＳＥＱＩＤＮＯ．６）を、対
50
(49)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
照化合物として使用する。
【０１７２】
ＩＣ５０値は、等式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を
使用するＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）のＸＬフィットを使用して算出する。
【０１７３】
実施例３１−細胞ベースレプリコンアッセイ
ＨＣＶレプリコンＲＮＡ（ＨＣＶ細胞ベースアッセイ）の定量化は、Ｈｕｈ１１−７細
胞株（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８５巻：１１０−１１３頁、１９９９年）を
使用して達成する。細胞を４×１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、ＤＭ
ＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非
10
必須アミノ酸を含有する培地を与える。細胞を７．５％ＣＯ２のインキュベーターにて３
７℃でインキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、ＡｍｂｉｏｎＲＮＡ
ｑｕｅｏｕｓ９６Ｋｉｔ（カタログＮｏ．ＡＭ１８１２）を使用し、細胞から全ＲＮＡを
抽出および精製する。十分な物質をＨＣＶ特異的プローブ（下記）によって検出すること
ができるようにＨＣＶＲＮＡを増幅するため、ＨＣＶに特異的なプライマー（下記）は
、ＴａｑＭａｎＯｎｅ−ＳｔｅｐＲＴ−ＰＣＲＭａｓｔｅｒＭｉｘＫｉｔ（ア
プライドバイオシステムズのカタログＮｏ．４３０９１６９）を使用するポリメラーゼ連
鎖反応（ＰＣＲ）によるＨＣＶＲＮＡの逆転写およびｃＤＮＡの増幅の両方に介在する
。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は
以下の通りである。
20
ＨＣＶフォワードプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）：
ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ（ＳＥＱＩＤＮＯ２）。
【０１７４】
ＲＴ−ＰＣＲ生成物の検出を、蛍光レポーター色素および消光剤色素で標識化されてい
るプローブがＰＣＲ反応中に分解すると発光する蛍光を検出するアプライドバイオシステ
ムズ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ７５００ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓ
ｔｅｍ（ＳＤＳ）を使用して達成する。蛍光量の増加をＰＣＲの各サイクル中に測定し、
ＲＴ−ＰＣＲ生成物が増加する量を反映させる。特に、定量化は、増幅プロットが定めら
30
れた蛍光閾値を越える閾値サイクルに基づく。試料の閾値サイクルを既知の標準品と比較
することにより、異なる試料（ＡＢＩＵｓｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１
２月１１日）における相対的鋳型濃度の高感度が測定される。該データを、ＡＢＩＳＤ
Ｓプログラムバージョン１．７を使用して分析する。該相対的鋳型濃度は、既知のコピー
数（ＡＢＩＵｓｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）を持つＨＣＶ
ＲＮＡ標準の標準曲線を用いることによってＲＮＡのコピー数に変換することができる
。
【０１７５】
ＲＴ−ＰＣＲ生成物を、以下の標識化プローブを使用して検出した。
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ（ＳＥ
40
ＱＩＤＮＯ：３）
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
ＴＡＭＲＡ：＝消光剤色素。
【０１７６】
ＲＴ反応を４８℃で３０分間行い、続いてＰＣＲを行う。ＡＢＩＰｒｉｓｍ７５０
０ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍでのＰＣＲ反応に使用される
熱サイクルパラメータは、９５℃で１０分間の１サイクル、続いてそれぞれのサイクルが
９５℃で１５秒間の第１回インキュベーションおよび６０℃で１分間の第２回インキュベ
ーションを含める４０サイクルである。
【０１７７】
50
(50)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
該データを細胞ＲＮＡ内の内部対照分子に規格化するため、ＲＴ−ＰＣＲを細胞メッセ
ンジャーＲＮＡグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）
で行う。ＧＡＰＤＨのコピー数は、使用された細胞株中で非常に安定である。ＧＡＰＤＨ
のＲＴ−ＰＣＲを、ＨＣＶのコピー数が決定されるのと同じＲＮＡ試料で行った。ＧＡＰ
ＤＨのプライマーおよびプローブは、ＡＢＩＰｒｅ−ＤｅｖｅｌｏｐｅｄＴａｑＭａ
ｎＡｓｓａｙＫｉｔ（カタログＮｏ．４３１０８８４Ｅ）に含有されている。ＨＣＶ
／ＧＡＰＤＨのＲＮＡ比を使用して、ＨＣＶＲＮＡの複製の阻害を評価される化合物の
活性を算出する。
【０１７８】
Ｈｕｈ−７細胞株を含有するレプリコンにおけるＨＣＶ複製（細胞ベースアッセイ）の阻
10
害剤としての化合物活性
Ｈｕｈ−１１−７細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルにおける特異的抗ウイルス化
合物の効果は、化合物曝露細胞対ＤＭＳＯビヒクル（陰性対照）曝露細胞における、ＧＡ
ＰＤＨに規格化されたＨＣＶＲＮＡの量（例えばＨＣＶ／ＧＡＰＤＨ比）を比較するこ
とによって決定する。具体的には、細胞を４×１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレート
中に播種し、１）１％ＤＭＳＯ（０％阻害対照）を含有する培地、または２）所定濃度の
化合物を含有する培地／１％ＤＭＳＯのいずれかでインキュベートする。上記した通りの
９６ウェルプレートを次いで、３７℃で４日間インキュベートする（ＥＣ５０決定）。パ
ーセント阻害率を以下の通りに定義する。
％阻害＝１００−１００＊Ｓ／Ｃｌ
20
ここで
Ｓ＝試料におけるＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨＲＮＡコピー数比、
Ｃｌ＝０％阻害対照（培地／１％ＤＭＳＯ）におけるＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤ
ＨＲＮＡコピー数比。
【０１７９】
該阻害剤の用量反応曲線を、特定の化合物の最高濃度１．５ｕＭで出発し、最低濃度０
．２３ｎＭで終わるウェルに、３対数を超える３倍の希釈度で順に化合物を添加すること
によって作成する。ＥＣ５０値の位置が該曲線上で明確に示されない場合、さらなる希釈
系列（例えば、５００ｎＭから０．０８ｎＭ）を行う。ＥＣ５０を、４パラメータの非線
形回帰フィット（４．２．１バージョンのモデル＃２０５、１６型）を使用するＩＤＢＳ
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラム「ＸＬＦｉｔ」で決定する。
【配列表】
2011510927000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月27日(2010.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
30
(51)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【化１】
の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ［式中、
Ａは、Ｈ、Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ
４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｂは、ＨまたはＣＨ３であり、
各Ｒ１は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル
；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環また
は置換複素環を形成することができ、
(52)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
Ｇは、−ＯＲ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
各Ｒ６は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原
子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アル
キニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を
含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−
Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキ
ル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
Ｌは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、
（ｖｉ）複素環、
（ｖｉｉ）置換複素環、
（ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ
原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８ア
ルキニル、
（ｉｘ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２
−Ｃ８アルキニル、
（ｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
（ｘｉ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニ
ル
からなる群から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、ハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、
ＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される環式部分を形成し、
Ｗは存在しない、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−；−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｎ
Ｈ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケ
ニレン、アルキニレン、置換アルキニレンから選択され、
Ｚは、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｎ３、
（ｖ）ハロゲン、
（ｖｉ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ２は、すでに上記で定義した通りである。）、
（ｖｉｉ）アリール、置換アリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
（ｉｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）複素環、置換複素環、
(53)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
（ｘｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子
を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキ
ニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含
有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ
８アルキニル
からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｍ’は、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、ならびに
ｓは、１、２、３または４である。］。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
を有する、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプ
ロドラッグ（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｇ、Ｚ、Ｚ１およびＺ２は、請求項１において
前に定義されている通りである。）。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
を有する、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプ
ロドラッグ［式中、
各Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）−ＮＯ２、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｍ−Ｒ４（Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ５）である。）、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）置換アリール、
(54)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｘ）置換ヘテロアリール、
（ｘ）ヘテロシクロアルキル、および
（ｘｉ）置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ａ、Ｌ、Ｇ、Ｗ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において前に定義され
ている通りである。］。
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物（式中、Ａ、Ｌ、ＱおよびＧは、表１
に表されており、Ａ、Ｌ、ＱおよびＧは、表１における各例に表されている。）。
【表１】
(55)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
(56)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
(57)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【請求項５】
医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、阻害量の請求項１に記載の化
合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成
物。
【請求項６】
対象におけるウイルス感染を治療するための、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロ
テアーゼ阻害量の請求項１の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしく
はプロドラッグを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
【請求項９】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤をさらに含む、請求項６の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、αインターフェロン、βインターフェロン、リバ
バリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メ
タロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項９の医薬組成物。
【請求項１２】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１３】
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣ
Ｖポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤
から選択される薬剤をさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１４】
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１５】
別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子をさらに含
む、請求項５の医薬組成物。
【請求項１６】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩をさ
らに含む、請求項５の組成物。
【請求項１７】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項１６の組成
物。
(58)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【請求項１８】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩、お
よび式Ｉの化合物または医薬として許容できるこの塩を含む、抗Ｃ型肝炎ウイルス治療の
ための医薬組成物。
(59)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
【国際調査報告】
10
20
30
40
(60)
JP 2011-510927 A 2011.4.7
フロントページの続き
(51)Int.Cl.
ＦＩ
テーマコード（参考）
Ａ６１Ｐ 31/14
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 31/14
Ａ６１Ｐ 43/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 43/00
１２３Ａ６１Ｋ 38/21
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 43/00
１１１Ａ６１Ｋ 31/13
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 37/66
Ｇ
Ａ６１Ｋ 31/427
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/13
Ｃ０７Ｋ
5/087
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/427
Ｃ０７Ｋ
5/097
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 43/00
１２１Ｃ１２Ｎ
9/99
(2006.01)
Ｃ０７Ｋ
5/087
Ｃ０７Ｋ
5/097
Ｃ１２Ｎ
9/99
10
(81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),
EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,SE,SI,S
K,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,
BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL
,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW
20
(72)発明者オア，ヤツト・スン
アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・０２４７２、ウオータータウン、フアイエツト・ストリート
・１６９
(72)発明者ワン，ジヤー
アメリカ合衆国、デラウエア・１９７０７、ホツケシン、ウエストウツズ・ブールバード・６７
Ｆターム(参考) 4C084 AA01 AA02 AA07 AA19 AA23 AA24 BA01 BA15 BA32 BA44
CA59 DA21 DA22 DA23 DC32 MA02 NA14 NA15 ZB331 ZC201
ZC751
4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14
NA15 ZB33 ZC20 ZC75
4C206 AA01 AA02 AA03 FA29 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 NA15
ZB33 ZC20 ZC75
4H045 AA10 AA30 BA12 BA51 CA02 DA55 EA29 FA10
30

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