国内外におけるTargeted Alpha Therapyの現状と展望

新規医療イノベーションのためのシンポジウム 2014/11/11 大阪大学会館, 大阪大学, 大阪
国内外におけるTargeted
Alpha Therapyの現状と展望
金沢大学 医薬保健研究域 保健学系
鷲山 幸信
あかるく
まじめに
のびのびと
天野研究室
放射性医薬品開発過程
基礎研究
発想
核反応
分離・
精製
理工系分野
動物研究
化学
マウス・ラット
サル
医薬系分野
治験
第1相
第2相
第3相
第4相
企業
2
α放射体の医薬品が欧米で使用開始
Ra
223
11.435 d
α
Rn
219
3.96 s
α
Po
215
β-
1.781 ms
α
Po
211
Bi
211
β-
0.516 s
α
0.28%
2.14 m
99.72%
α
Pb
211
36.1 m
Tl
207
4.77 m
β-
Pb
207
stable
塩化ラジウム-223, 223RaCl2
前立腺がん骨転移の患者に対して、
 13年 5月15日米国FDA承認
 13年11月15日欧州委員会承認
 日本国内でも臨床試験進行中
3
RaCl2薬剤の臨床試験(現状と計画)
患者数
NCT Number
対象癌
治験
投与放射能
投与回数
[kBq/kg b.w.]
No. of injections
進行状況
備考
報告(予定)
NCT01798108
前立腺がん
/ 乳がん
第Ia+b相
15+6 / 10
試験終了
93, 163, 213, 250→1回,
50→5回3週毎, 125→2回6週毎
NCT00459654
前立腺がん
第II相
64
試験終了
50 vs. placebo
4回4週毎
骨関連事象発現期間評価
NCT00667199
前立腺がん
第II相
100
試験終了
5, 25, 50, 100
1回
疼痛緩和効果評価
NCT00337155
前立腺がん
第II相
122(117)
試験終了
25, 50, 80
6回4週毎
PSAとALPの線量依存評価
NCT00667537
前立腺がん
第I相
6
試験終了
100
2回6週毎
薬物動態、体内分布、線量評価
NCT00699751
前立腺がん
第III相
921(922)
参加者募集終了-試験継続中
50 vs. placebo
6回4週毎
ALSYMPCA、全生存期間評価
NCT00748046
前立腺がん
第I相
9(10)
試験終了
50, 100, 200
1回
薬物動態、体内分布、線量評価
NCT01070485
乳がん
第IIa相
23(20)
参加者募集終了-試験継続中
50
4回4週毎
乳がん患者のuTXとALP評価
NCT01106352
前立腺がん
第I/IIa相
17/?(18/42)
参加者募集中
50+D vs. D
5回6週毎
ドセタキセルの併用
NCT01565746
前立腺がん
第I相
(19)
参加者募集終了-試験継続中
50, 100
1回
日本人対象臨床試験
NCT01618370
前立腺がん
第III相
(1500)
参加者募集中
50
6回4週毎
急性および長期安全性評価
NCT01810770
前立腺がん
第III相
(230)
参加者募集中
50
6回4週毎
アジア対象
(中国、韓国、シンガポール、台湾)
NCT01833520
骨肉腫
第I/II相
(9/6)
参加者募集中
50
4週毎
最大耐用線量評価
NCT01929655
前立腺がん
第II相
(43)
参加者募集中
50
6回4週毎
日本人対象臨床試験
NCT01934790
前立腺がん
第I/II相
(40)
参加者募集中
50
6回4週毎
Ra治療歴のある患者の再治療
NCT02023697
前立腺がん
第II相
(360)
募集前
50→6回4週毎, 80→6回4週毎, 50→12回4週毎
投与放射能と投与回数の評価
NCT02034552
前立腺がん
第IIa相
(66)
募集前
50 vs. 50+A+P vs. 50+E
6回4週毎
アビラテロンとエンザルタミドとの併用
NCT02043678
前立腺がん
第III相
(800)
募集前
50+A+P vs. p+A+P
6回4週毎
アビラテロンとプレドニゾンとの併用
NCT01516762
前立腺がん
-
-
打ち切り
50
6回4週毎
治験用新薬利用範囲拡大制度
Data were taken from following URL, http://clinicaltrials.gov/
2014年2月現在
増量試験
4
α放射体の臨床報告例(223Ra以外)
核種
薬剤
対象癌
211
At
抗テネイシン抗体
MX35 F(ab') 2
多型性神経膠芽腫
卵巣癌
212
Pb
トラスツヅマブ
乳癌、卵巣癌、膵臓癌 etc.
213
Bi
Lintuzumab
急性骨髄性白血病
同上
Substance-P
同上
リツキシマブ
9.2.27 IgG
同上
225
225
Ac
Ac
同上
神経膠芽腫
同上
再発性非ホジキンリンパ腫
転移性黒色腫
同上
DOTATOC
胃腸膵内分泌腫瘍肝転移
Lintuzumab
急性骨髄性白血病
同上
同上
患者数
報告(予定)
治験
18
12
第I/II相
第I相
3(18)
第I相
IP
toxicity & efficacy study
18
31
2
5
12
16
38
12
第I相
第I/II相
第I相
第I相
第I相
第I相
第I相
第I相
IV
IV
IV
IV
IV
IL*
IV
IA*
feasibility & safety study
シタラビンの併用
90
Y, 177 Luとの比較試験
feasibility & safety study
dose escalation study
feasibility & safety study
dose escalation study
toxicity & efficacy study
18(30)
7(24)
第I相
第I/II相
IV
IV
投与経路
備考
SCRC*内 feasibility & safety study
IP
pharmacokinetics & toxicity study
dose escalation study
シタラビンの併用
*SCRC:surgically created resection cavity (外科的に生じた切除空洞), *IL:intralesional(病巣内)
*IA:intraarterial(動脈内), *Expanded Access Program (治験用新薬利用範囲拡大制度)
211Atを利用した臨床研究の可能性
コペンハーゲンからヨーテボリまで
車で316km, 3時間15分*
211At製造から患者治療までの時間の流れ
3.5時間
Andersson et al.JNM 50(7)1153.
大阪から金沢まで 車で307km, 4時間12分*
*2010/9/23 Google map調べ
あかるく
まじめに
のびのびと
天野研究室
211At-MX35-F(ab′)
2
xenografts
in OVCAR-3
Back and Jacobsson, J Nucl Med. 2010 Oct;51(10):1616-2
アルファカメラシステム
A:冷却型CCD
B:変換アダプタ
C: 拡大用ベローズ
D:マクロレンズ
E: ZnS(Ag)シート+
試料
F: 高さ調節用ラボ
ジャッキ
SXVR-H9の量子
効率(%)
冷却型CCD, SXVR-H9
Starlight Xpress社
Eの詳細
450nm
450nm
動物の凍結切片(厚さ10um)
ZnS(Ag)層
ZnS(Ag)シート,
ZnS(Ag)の支持プレート
EJ-440
ELJEN technology社
Back and Jacobsson, J Nucl Med. 2010 Oct;51(10):1616-2
Radioimmunotherapy of Breast Cancer Metastases with αParticle Emitter 225Ac: Comparing Efficacy with 213Bi and 90Y
H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948
John Hopkins Univeristy, George Sgourosらのグループ
乳癌(NT2.5)転移マウスモデル
225Acと213Bi, 90Yによる治療効果の
検討
HER-2/neu陽性の乳癌のモノクロー
ナル抗体(7.16.4)を使用



Th
229
7.34x103 y
α
Ac
225
β-
10.0 d
α
Ra
225
14.9 d
Fr
221
4.9 m
マウス乳がん(NT2.5)移植後3日でRIを投与した
際のマウス生存曲線
α
At
217
32.3 ms
α

225Acの単回投与では67%が一年以上生存
Bi
213
Po
213
β-
4.2 µs
α
98.0%
45.59 m

213Biの場合は、平均生存期間61日

90Yの場合は、平均生存期間50日

コントロールは、平均生存期間41日
2.0%
α
β-
β-
Bi
209
stable
G Sgouros
Pb
209
3.253 h
Tl
209
2.2 m
H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948
Radioimmunotherapy of Breast Cancer Metastases with αParticle Emitter 225Ac: Comparing Efficacy with 213Bi and 90Y



β線α線ともに転移抑制効果を
持つ
α線は腫瘍サイズが小さいほ
ど転移抑制効果を持つ
複数α線放出型のほうが単一
放出型よりも転移抑制効果が
高い
H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948
In vivo generatorの問題点
Th
229
7.34x103 y
α
Ac
225
β
-
10.0 d
アルカリ金属元素
α
Ra
225
14.9 d
Fr
221
ハロゲン元素
4.9 m
α
At
217
H
32.3 ms
α
β
Bi
213
Tl
B
C
N
O
F
Ne
Na
Mg
Al
Si
P
S
Cl
Ar
K
Ca
Sc
Ti
V
Cr
Mn
Fe
Co
Ni
Cu
Zn
Ga
Ge
As
Se
Br
Kr
209
Bi
Rb
Sr
Y
Zr
Nb
Mo
Tc
Ru
Rh
Pd
Ag
Cd
In
Sn
Sb
Te
I
Xe
stable
Cs
Ba
Ln
Hf
Ta
W
Re
Os
Ir
Pt
Au
Hg
Tl
Pb
Bi
Po
At
Rn
Fr
Ra
An
Rf
Db
Sg
Bh
Hs
Mt
Ds
Rg
Cn
113
Flero
vium
115
Liverm
orium
117
118
ランタノイド
La
Ce
Pr
Nd
Pm
Sm
Eu
Gd
Tb
Dy
Ho
Er
Tm
Yb
Lu
アクチノイド
Ac
Th
Pa
U
Np
Pu
Am
Cm
Bk
Cf
Es
Fm
Md
No
Lr
Po
α
98.0%
2.0%
209
Be
4.2 µs
45.59 m
α
Li
213
-
β
Pb
209
-
β-
He
3.253 h
2.2 m
11
In vivo generatorの問題点
225Ac-HuM195(370kBq/kg)を投与し
たときのカニクイザルの腎臓の病理
標本。尿細管のネクローシスと顕著な
間質性線維症が見られる。
M Miederer et al. J Nucl Med 2004; 45(1): 129-137
RI
225Ac
221Fr
217At
213Bi
Total
Whole Kidney Renal Cortex
(Gy)
(Gy)
0.6
0.8
7.1
10
7.9
11
12
17
27.6
38.8
225Ac-HuM195
(720kBq/kg)を投与し
たときのマウスの腎臓の被曝線量
JS Jaggi et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16(9): 2677-2689
D.A. Scheinbergらのグループ
Memorial Sloan KetteringCancer Center
12
金で覆ったリン酸ランタノイドナノ粒子への
225Ac(in vivo generator)の封じ込め
26.8±4.9 nm
McLaughlin et al. (2013) PLoS ONE 8(1): e54531.
13
Promising Alpha-emitting Radionuclides
Radionuclide
Half-life
Energyave.
[MeV]
149Tb
4.12 h
7.21 h
60.6 m
18.7 d
11.4 d
3.968
5.867
6.050
5.883
5.667
211At
212Pb/212Bi
227Th
223Ra
Rangeave.
[µm]
26.7
48.1
50.4
48.3
45.6
225Ac
10.0 d
5.787
47.1
213Bi
45.6 m
20.8 d
30.6 m
5.846
5.864
6.308
47.8
48.0
53.8
230U
226Th
Clinically relevant alpha emitters to date
Main
Production
Route
Cyclotron
Cyclotron
228Th-generator
227Ac-generator
227Ac-generator
229Th-generator
Cyclotron
225Ac-generator
Cyclotron
230U-generator
α放射体の製造方法
Radionuclide
Production Method
Production Route
Nd(12C, 5n)149Dy→149Tb
142
152
149
accelerator
Tb
211
At
212
Pb/212Bi
227
Ra
213
Bi
Rn/211At generator
209
228
Th/212Pb generator
Decay of 232Th,
227
Ac source
Decay of 235U,
232
229
Decay of 233U,
225
Ac/213Bi generator
230
Pa/230U generator
226
Th
accelerator
230
232
Ra multiple(n, γ)228Th
226
Ra(n, γ)227Ra→227Ac
226
Th(p, spall)223Ra
Ra multiple(n, γ)229Th
226
226
accelerator
Ta(p, spall)149Tb
Th(p, spall)211Rn
Bi(7Li, 5n)211Rn,
accelerator
Th source
nat
Bi(α, 2n)211At
211
230
U
Pr(12C, 5n)149Tb,
209
225
Ac
141
accelerator
223
Th,
Gd(p, 4n)149Tb,
Ra(p, 2n)225Ac,
226
Ra(d, 3n)225Ac
Ra(γ, n)225Ra→225Ac,
236
232
Th(p, spall)225Ac
232
Th(p, 3n)230Pa
231
Pa(p, 2n)230U,
231
Pa(d, 3n)230U
U/226Th generator
15
Production facilities of α-emitter in the US
TRIUMF(Canada)
UWMC
PNNL
FNAL
UC Davis
BNL
U Penn
ANL
NIH
DUMC
ORNL
LANL
Texas A&M
225Ac, 223Ra
211At
(Long-life RI)
(Short-life RI)
16
Production group of α-emitter in Europe
IFE, Norge
Collaboration with Algeta ASA.
227Th, 223Ra,
212Bi, 211At
Københavns Universitet, Danmark
H.J.Jensen et al.
211
Institute At
for transuranium, Deutschland
C.Apostlidis, A.Morgenstern et al.
ARRONAX, France
211At
225Ac, 230U
149Tb
Hôpitaux Universitaires de Genève, Schweiz
G-J.Beyer et al.
ITU partner
INSERM, France
Technischen Universität München, Deutschland
Universität Ulm, Deutschland
Universität Heidelberg, Deutschland
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland
Universität zu Köln, Deutschland
Deutsches Krebsforschungszentrum, Deutschland
Forschungszentrum Karlsruhe, Deutschland
Universiteit Gent, Belgie
Virga Jesseziekenhuis, Belgie
Universitätsspital Basel, Schweiz
Ruusia, Poland
Production facilities of α-emitter in Japan
東北大・仙台
225Ac
211At
原研・高崎
211At
原研・東海
東北大・大洗センター
227Th, 223Ra
211At
放医研
阪大RCNP 211
At
227Th, 223Ra
京大KUR
18
223Raとキレート剤の混合投与による
娘核種211Pbの腎排泄促進





223Raを投与する溶液中で娘核種との平衡状態が既に成立
(Raが骨に吸着するまでは)娘核種の動態は親核種とは独立
Pb, Biは血液、肝臓、腎臓に集積することが既知
Pb, Biの放射線による骨外組織被曝の軽減
DOTMPは金属錯体形成後、骨に集積&軟組織から迅速排泄
ex.
166Ho-DOTMP, 212Pb/212Bi-DOTMP, 227Th-DOTMP, 228Ac-DOTMP
120
227
Th
Ac
22.7 y
18.72 d
1.38%
α
β-
100
α
98.62%
Ra
11.435 d
223
Fr
α
21.8 m
219
Rn
3.96 s
α
215
Po
α
80
60
Ra-223
Pb-211
Bi-211
40
211
Po
1.781 ms
211
Bi
β-
2.14 m
β-
Pb
α
36.1 m
207
Tl
β-
4.77 m
アクチニウム系列
N
N
N
N
PO3H2
H2O3P
0.516 s
α
0.28%
99.72%
211
PO3H2
H2O3P
223
Radioactivity (Bq)
β-
227
20
DOTMP
207
Pb
stable
0
0
60
120 180 240 300 360 420 480 540 600
経過時間(m)
223Raを分離精製後の娘核種の成長
(バイアル中では常に娘核種が存在)
(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10tetrakis(methylene phosphonic acid))
Biodistribution in mice
30
20
10
50
1h
2h
40
4h
30
20
10
% of injected dose per gram
40
15 m
30 m
No data
50
60
% of injected dose per gram
15 m
30 m
1h
2h
4h
No data
0
Blood
Femur
Kidney
Liver
60
60
30 m
50
1h
2h
4h
40
30
No data
20
10
0
% of injected dose per gram
15 m
Femur
Kidney
H2O3P
Liver
Femur
Kidney
Liver
Spleen
15 m
50
30 m
1h
40
3h
6h
30
20
10
PO3H2
N
30 m
N
1h
2h
211Pb
N
PO3H2
H2O3P
4h
30
20
10
Blood
60
15 m
N
50
40
Spleen
0
Blood
60
0
Blood
Spleen
% of injected dose per gram
0
No data
% of injected dose per gram
60
% of injected dose per gram
203Pb
211Pb
223Ra
Femur
Kidney
H2O3P
Liver
PO3H2
N
N
1h
203Pb
N
15 m
30 m
50
40
Spleen
3h
N
H2O3P
PO3H2
6h
30
20
10
0
Blood
Femur
Kidney
Liver
Spleen
Blood
Femur
Kidney
Liver
Spleen
放射化学と核医学の共同研究
群馬県立
医療大学
177Lu
原子力機構高崎
186, 188Re
76Br
金沢大学
核医学講座
大阪大学
核医学講座
α放射体
金沢大学
理工系・薬学系
保健学系
124I
大阪大学
放射化学講座
あかるく
まじめに
のびのびと
天野研究室
まとめ







223Raは骨転移に対して延命効果を示すα線放射性医薬品であ
る。
α線は微小転移や白血病などの血液の癌、外科処置後の残
存腫瘍、骨転移等が治療の対象となる。
In vivoジェネレータはα線の治療効果を高めるが、娘核種の体内
制御が難しい。
これまでの被曝線量計算法ではα線の効果や毒性を正しく評価
できない(Microdosimetryが必要)。
世界的に(223Raを除く)α放射体の製造と供給は限られている。
日本では211Atの製造と利用が期待されるが、同時に225Ac等の製
造も模索しなければならない。
日本でα線内用療法の臨床と研究が広まるには産官学(臨床家・
研究者)の連携が不可欠である。
あかるく
まじめに
のびのびと
天野研究室
22