コスメトロジー研究報告
第 12 号（2004）
毛包、汗腺、皮脂腺など皮膚附属器官の形成に関わる
細胞内シグナル伝達経路の解明
井
上
純
一
郎
東京大学医科学研究所癌・細胞増殖大部門分子発癌分野
【目的・背景】
毛 包 、汗 腺 、皮 脂 腺 な ど い わ ゆ る 皮 膚 附 属 器 官 の 形 成 の 分 子 機 構 は 、不 明 な 点 が
多 い 。 我 々 は 細 胞 内 シ グ ナ ル 伝 達 因 子 TRAF6 欠 損 マ ウ ス が 、 汗 腺 や 皮 脂 腺 な ど の
顆 粒 分 泌 腺 、毛 包 の 形 成 が 著 し く 阻 害 さ れ る 無 汗 性 外 胚 葉 形 成 不 全 症 で あ る こ と を
報 告 し た 。 こ れ は 皮 膚 に 発 現 す る EDAR, XEDAR, TROY な ど の 受 容 体 の シ グ ナ ル
が TRAF6 欠 損 に よ り 遮 断 さ れ る た め と 考 え ら れ た 。 本 研 究 で は 、 こ れ ら 皮 膚 附 属
器 官 の 形 成 機 構 を TRAF6 を 中 心 に 明 ら か に し 化 粧 品 の 開 発 、 皮 膚 に 副 作 用 を 有 す
る 化 粧 品 の 改 良 及 び 、毛 生 え 薬 、脱 毛 剤 開 発 の 基 礎 と な る 成 果 を 挙 げ る こ と を 研 究
目 的 と し た 。具 体 的 に は TRAF6 に 結 合 し TRAF6 の 活 性 を 制 御 す る 分 子 を 探 索 し た 。
【結果・考察】
TRAF6 を 餌 と し ts 酵 母 two-hybrid 法 に よ り 184 ア ミ ノ 酸 か ら な る タ ン パ ク 質 を
同 定 し た 。こ の タ ン パ ク 質 が TRAF6 と 結 合 し 分 子 中 央 に Forkhead-associated(FHA)
ド メ イ ン を 有 す る こ と か ら 、 TRAF-interacting protein with an FHA domain (TIFA)と
命 名 し た 。 種 々 の TIFA 変 異 体 を 用 い た 実 験 か ら TIFA の シ グ ナ ル 伝 達 に お い て
TRAF6 と の 結 合 は 必 須 で あ る が 、十 分 で な く FHA ド メ イ ン の 何 ら か の 機 能 が 必 要
で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。TIFA は TRAF6 の 上 流 で 働 く と 考 え ら れ た の で 、既
に 報 告 さ れ て い る TRAF6 の 上 流 分 子 と TIFA の 結 合 を 調 べ た と こ ろ IRAK-1 と 結 合
し た 。つ ぎ に TIFA が TRAF6 と IRAK-1 の 両 方 に 結 合 す る こ と か ら TIFA が TRAF6
と IRAK-1 と の 結 合 を 促 進 す る 可 能 性 を 検 討 し た と こ ろ 、 TIFA の 適 当 量 添 加 に よ
り 両 者 の 結 合 が 顕 著 に 増 加 し た 。 こ の 結 果 は TIFA が シ グ ナ ル 伝 達 時 に TRAF6 と
IRAK-1 の 相 互 作 用 を 促 進 す る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。 次 に こ の こ と が 生 理 的 条 件
下 に in vivo で 再 現 さ れ る か 否 か を 検 討 し た 。IL-1 刺 激 有 無 で 内 在 性 TRAF6 と TIFA
の結合を調べたところ両者の結合は刺激に依存せず恒常的であることが明らかと
な っ た 。 つ ぎ に IRAK-1 と TIFA の 結 合 を 調 べ た 。 両 者 は 無 刺 激 時 に は 結 合 し て お
ら ず 、 刺 激 依 存 的 に 結 合 す る こ と が 明 ら か と な っ た 。 さ ら に NF κ B 活 性 化 シ グ ナ
ル に お け る TIFA/IRAK-1/TRAF6 の 位 置 関 係 を 確 認 す る た め ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ
変 異 体 (DN)と し て 機 能 す る G50ES66A 変 異 体 の NF κ B 活 性 化 に 与 え る 影 響 を NF
κ B -ル シ フ ェ ラ ー ゼ リ ポ ー タ ー プ ラ ス ミ ド を 用 い て 行 っ た が い ず れ の 結 果 も「 TIFA
が IRAK-1 と TRAF6 の 間 で 働 く 」 と い う 考 え を 指 示 す る も の で あ る 。 こ れ ら の 結
コスメトロジー研究報告
第 12 号（2004）
果 か ら IL-1 刺 激 に お い て TRAF6 と 結 合 し て シ グ ナ ル 伝 達 に 関 与 す る 分 子 TIFA を
同 定 で き た と 考 え る 。 ま た 、 内 在 性 TIFA が 恒 常 的 に TRAF6 と 結 合 し て い る こ と
か ら 皮 膚 附 属 器 形 成 に 関 与 す る EDAR, XEDAR, TROY な ど の シ グ ナ ル に TIFA が 関
与 す る 可 能 性 も 十 分 に 考 え ら れ 現 在 解 析 中 で あ る 。臨 床 的 に は 、毛 髪 を 喪 失 し た 患
者 、火 傷 な ど で 皮 膚 を 失 っ た 患 者 、あ る い は 遺 伝 的 疾 患 で 皮 膚 付 属 器 に 欠 陥 が 存 在
する患者などにおいて皮膚付属器を再生することは、患者の日常生活の
QOL(Quality of Life)を 高 め る 意 味 で 重 要 で あ る 。 前 述 に よ う に 皮 膚 付 属 器 形 成 に
TRAF6 を 介 す る シ グ ナ ル が 必 須 で あ る 。即 ち 表 皮 細 胞 に お け る TRAF6 シ グ ナ ル は
皮 膚 付 属 器 形 成 に お け る キ ー ポ イ ン ト で あ り 、 TRAF6 の 活 性 化 を 人 工 的 に 制 御 す
る こ と に よ り 皮 膚 付 属 器 の 人 為 的 形 成（ 再 生 ）を 可 能 に す る と 考 え ら れ る 。本 研 究
か ら 明 ら か に な っ た よ う に TIFA は TRAF6 の 活 性 化 因 子 と 考 え ら れ し か も タ ン パ
ク 質 と し て は 分 子 量 が 小 さ い 。従 っ て 、も し 適 当 な 方 法 で TIFA タ ン パ ク 質 を 皮 膚
細胞内に導入できるならば毛包や汗腺の人為的な形成も可能になると考えられる。
また、化粧品においては特に皮膚に悪影響を与えるものは避けなければならない。
例 え ば 、そ れ が TIFA/TRAF6 経 路 を 活 性 化 し て し ま う 作 用 が あ れ ば 、毛 包 形 成 が 起
こ り 毛 深 く な っ て し ま う 可 能 性 も 考 え ら れ る 。従 っ て 、今 後 開 発 さ れ た 化 粧 品 に つ
い て TIFA/TRAF6 経 路 に 何 ら か の 影 響 を 与 え な い か チ ェ ッ ク す る こ と が 必 要 か も
しれない。

10 - 長浜バイオ大学

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