― 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。― 「使用上の注意」改訂のお知らせ セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI） 劇薬 指定医薬品 処方せん医薬品 注意－医師等の処方せんに より使用すること 一般名：ミルナシプラン塩酸塩 2009年5月 No.2009-7 製造販売元：旭化成ファーマ株式会社 この度、標記製品の「使用上の注意」を一部改訂致しましたので、お知らせ申し上げます。 なお、流通在庫の関係から改訂添付文書を封入した製品がお手元に届くまでには若干の日時を要しますので、今後のご使用に際 しましては、下記内容をご参照下さいますようお願い申し上げます。 １．改訂内容 ○厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知 薬食安発第0508001号（平成21年5月8日付）に基づく改訂 （ 改 訂 後 部：改訂箇所、 改 訂 部：削除箇所） 前 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1)～(9) 略（項番号の変更のみ、内容変更なし） (1)～(9) 略 (10)衝動性が高い併存障害を有する患者〔精神症状を増悪 させることがある。〕 (10)、(11) 略 (11)、(12) 略（項番号の変更のみ、内容変更なし） 2.重要な基本的注意 2.重要な基本的注意 (1)うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、 (1)うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のお 自殺企図のおそれがあるので、このような それがあるので、このような患者は投与開始早期ならび 患者は投与開始早期ならびに投与量を変 に投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化 更する際には患者の状態及び病態の変化 を注意深く観察すること。また、新たな自傷、気分変動、 を注意深く観察すること。また、新たな自 アカシジア／精神運動不穏等の情動不安定の発現、もし 傷、気分変動、アカシジア／精神運動不穏 くはこれらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量 等の情動不安定の発現、もしくはこれらの を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を 症状の増悪が観察された場合には、服薬量 行うこと。 を増量せず、徐々に減量し、中止するなど (2)不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵 適切な処置を行うこと。 意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、 躁病等があらわれることが報告されている。また、因果 関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した 症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企 図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の 変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪 が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量 し、中止するなど適切な処置を行うこと。 (2) 略 (3) 略（項番号の変更のみ、内容変更なし） (3)家族等に自殺念慮や自殺企図のリスク等 (4)家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性 について十分説明を行い、医師と緊密に連 等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク 絡を取り合うよう指導すること。 等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合 うよう指導すること。 (4) 略 (5) 略（項番号の変更のみ、内容変更なし） ☆次頁以降に解説及び改訂後の「使用上の注意」（全文）が記載されていますので、併せてご参照下さい。 １ ２．改訂の概要 「重要な基本的注意」の項に“興奮、攻撃性、易刺激性等”の発現に関する注意を記載し、 「慎重投与」 の項に“ 衝 動 性 が 高 い 併 存 障 害 を 有 す る 患 者 ”を記載 しました。 ３．解 説 今回の改訂につきましては、従来、抗うつ薬共通の記載事項として、「重要な基本的注意」 の 項 に 「 自 殺 念 慮 、 自 殺 企 図 」 に 関 し て 「 自 傷 、 気 分 変 動 、 ア カ シ ジ ア ／ 精 神 運 動 不 穏 等 の情 動 不 安 定 の 発 現 」 が 観 察 さ れ た 場 合 の 注 意 喚 起 を 行 っ て お り ま し た 。 一 方 、 本 件 に 関 し て 米国 FDA で は 2004年 3月「 不 安 、激 越 、パ ニ ッ ク 発 作 、不 眠 、易 刺 激 性 、敵 意 、衝 動 性 、ア カ シ ジ ア （ 極 度 の 落 ち 着 き の な さ ） 、 軽 躁 お よ び 躁 病 等 」 の 症 状 ・ 行 動 に 対 し て 、 治 療 中 慎 重 に 観 察す る必要性を勧告しています。 そ の 後 こ れ ら に 関 連 す る 報 告 が 集 積 さ れ 、 今 般 、 国 内 に お い て SSRI（ 選 択 的 セ ロ ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 ） お よ び SNRI（ セ ロ ト ニ ン ・ ノ ル ア ド レ ナ リ ン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 ） で あ る 本 剤 に つ い て 検 討 が 行 わ れ ま し た 。 そ の 結 果 、 海 外 に お い て 上 記 の 勧 告 を 受 け て い る こ と 、 国 内 にお い て 上 記 勧 告 の 症 状 ・ 行 動 の 発 現 が 報 告 さ れ て い る こ と 、 ま た 、 因 果 関 係 は 明 ら か で は な いも の の こ れ ら の 症 状 ・ 行 動 を 来 し た 症 例 に お い て 、 「 自 殺 念 慮 、 自 殺 企 図 、 他 害 行 為 」 が 報 告さ れ て い る こ と か ら 、 「 使 用 上 の 注 意 」 を 改 訂 し 更 な る 注 意 喚 起 を 行 う こ と と し ま し た 。 今 回の 改 訂 は 、 SSRIお よ び SNRIに お い て 実 施 さ れ ま す 。 「不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア ／ 精 神 運 動 不 穏 、 軽 躁 、 躁 病 等 」 の 発 現 に ご 注 意 い た だ く と と も に 、 こ れ ら の 症 状 の 増 悪 が観 察 さ れ た 場 合 に は 、 服 薬 量 を 増 量 せ ず 、 徐 々 に 減 量 し 、 中 止 す る な ど 適 切 な 処 置 を 行 う よ うお 願いいたします。 衝動性が高い併存障害を有する場合には、精神症状を増悪させることがありますので、慎重 な投与をお願いいたします。 ご家族の方には、本剤の使用により自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動 の 変 化 お よ び 基 礎 疾 患 の 悪 化 が あ ら わ れ る リ ス ク 等 に つ い て 十 分 ご 説 明 い た だ き 、 緊 密 な 連絡 を取り合っていただくようよろしくお願いいたします。 ＜症例の概要＞ 患者 性・ 使用理由 年齢 (合併症) 女・ うつ病 20代 副作用 1日投与量 投与期間 (躁うつ病) 経過及び処置 50mg 攻撃性増強、焦燥感 8日間 投与開始前 完全主義的なところがあり、うつ状態でものごとが完璧に できないので、苛々する傾向と胸にムシャクシャする怒り があった。 投与開始日 本剤50mg/日の投与開始。 投与2日目 家族に激しい怒りをぶつけるようになる（攻撃性増強）。 投与8日目 本剤の投与中止。攻撃性の暴発は次第に軽快。 (投与中止日) 中止14日後 攻撃性の暴発はなくなる。 併用薬： クロキサゾラム ２ ［2009年５月改訂］ セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 （SNRI) 劇薬 指定医薬品 処方せん医薬品 注意－医師等の処方せん により使用すること 一般名：ミルナシプラン塩酸塩 （ 部：改訂箇所） 3.相互作用 併用禁忌（併用しないこと） 禁忌 【禁忌（次の患者には投与しないこと） 】 1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2.モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中の患者［ 「使用上の注意 3. 相互作用」の項参照］ 3.尿閉（前立腺疾患等）のある患者［本剤はノルアドレナリン 再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させるおそれ がある。］ 薬剤名等 モノアミン酸化酵 素阻害剤 セレギリン塩酸 塩 (エフピー) うつ病・うつ状態 効能・効果 【効能・効果に関連する使用上の注意】 1.抗うつ剤の投与により、24歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリ スクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リス クとベネフィットを考慮すること。 2.本剤の有効性は、四環系抗うつ薬（ミアンセリン塩酸塩）と同等と判 断されているものの、三環系抗うつ薬（イミプラミン塩酸塩）との非 劣性は検証されていないため、投与に際しては、リスクとベネフィッ トを勘案すること。 ［ 「臨床成績」の項参照］ 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 他の抗うつ剤で併用により発汗、不穏、主にモノアミン酸化酵素阻 全身痙攣、異常高熱、昏睡等の症状が 害剤による神経外アミン総 あらわれることが報告されている。モ 量の増加及び抗うつ剤によ ノアミン酸化酵素阻害剤の投与を受け るモノアミン作動性神経終 た患者に本剤を投与する場合には、少 末におけるアミン再取り込 なくとも２週間の間隔をおき、また、 み阻害によると考えられて 本剤からモノアミン酸化酵素阻害剤に いる。 切り替えるときは２～３日間の間隔を おくことが望ましい。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 アルコール 臨床症状・措置方法 中枢神経抑制剤 相互に作用を増強するおそれがある。 バルビツール酸 誘導体等 用法・用量 通常、成人には、ミルナシプラン塩酸塩として１日25mgを初期用量とし、 １日100mgまで漸増し、１日２～３回に分けて食後に経口投与する。なお、 年齢、症状により適宜増減する。 ただし、高齢者には、１日25mgを初期用量とし、１日60mgまで漸増し、１ 日２～３回に分けて食後に経口投与する。 ３ 使用上の注意 使用上の注意 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 排尿困難のある患者［本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有 するため、症状を悪化させるおそれがある。］ 緑内障又は眼内圧亢進のある患者［症状を悪化させるおそれがある。］ 心疾患のある患者［血圧上昇、頻脈等があらわれ、症状を悪化させるお それがある。 ］ 肝障害のある患者［高い血中濃度が持続するおそれがある。］ 腎障害のある患者［外国における腎機能障害患者での体内薬物動態試験 で、高い血中濃度が持続する傾向が認められているので、投与量を減じ て使用すること。 ］ てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣を起こす ことがある。 ］ 躁うつ病患者［躁転、自殺企図があらわれることがある。] 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者［自殺念 慮、自殺企図があらわれることがある。 ］ 脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者［精神症状を増悪させる ことがある。 ］ 衝動性が高い併存障害を有する患者［精神症状を増悪させることがある。］ 「7.小児等への投与」の項参照］ 小児［ 「5.高齢者への投与」の項参照］ 高齢者［ 2.重要な基本的注意 うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、 このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の 状態及び病態の変化を注意深く観察すること。 不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝 動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報 告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行 動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他 害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察す るとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量 せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方す る場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること。 家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化 及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師 と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。 眠気、めまい等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動 車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。 機序・危険因子 他の抗うつ剤で相互に作用を増強する アルコールは中枢神経抑制 ことが報告されている。 作用を有する。 機序は不明。 降圧剤 クロニジン等 降圧剤の作用を減弱する可能性がある 本剤のノルアドレナリン再 ので、観察を十分に行うこと。 取り込み阻害作用によると 考えられる。 炭酸リチウム 他の抗うつ剤で併用によりセロトニン 機序は不明。 症候群があらわれることが報告されて いる。 5-HT1B/1D受容体作 他の抗うつ剤で併用により高血圧、冠 本剤はセロトニン再取り込 動薬 動脈収縮があらわれることが報告され み阻害作用を有するため、 スマトリプタン ている。 併用によりセロトニン作用 コハク酸塩等 が増強するおそれがある。 ジゴキシン ジゴキシンの静脈内投与との併用によ 機序は不明。 り起立性低血圧、頻脈があらわれたと の報告がある。 アドレナリン これらの薬剤（特に注射剤）との併用 本剤はノルアドレナリン再 ノルアドレナリン により、心血管作用（血圧上昇等）を 取り込み阻害作用を有する 増強するおそれがある。 ため、併用によりアドレナ リン作用が増強するおそれ がある。 4.副作用 承認時までの調査の総症例467例中、179例（38.3％）に副作用（臨床検査 値の異常を含む）が報告された。その主なものは、口渇35件（7.5％）、悪 心・嘔吐28件（6.0％）、便秘27件（5.8％）、眠気19件（4.1％）等であった。 （承認時） 使用成績調査及び特別調査の総症例3,771例中、827例（21.9％）に副作用 （臨床検査値の異常を含む）が報告された。その主なものは、悪心・嘔吐 218例（5.8％） 、眠気78例（2.1％） 、排尿障害（尿閉、排尿困難）71例（1.9 ％）、便秘69例（1.8％）、頭痛64例（1.7％）等であった。また、市販後臨 床試験の総症例593例中、418例（70.5％）に副作用（臨床検査値の異常を 含む）が報告された。その主なものは、口渇152例（25.6％）、悪心・嘔吐 129例（21.8％）、便秘126例（21.3％）、排尿障害（尿閉、排尿困難）69例 （11.6％）等であった。（再審査結果） ［ 「臨床成績」の項参照］ 重大な副作用 1)悪性症候群（Syndrome malin）（0.1％未満）：無動緘黙、強度の筋強剛、 嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱 がみられる悪性症候群があらわれることがあるので、このような症状 があらわれた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管 理とともに適切な処置を行うこと。 2)セロトニン症候群（頻度不明)：セロトニン症候群があらわれることが あるので、激越、錯乱、発汗、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、戦慄、 頻脈、振戦、発熱、協調異常等が認められた場合には、投与を中止し、 水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。 3)痙攣（0.1％未満)：痙攣があらわれることがあるので、異常が認めら れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 4)白血球減少（頻度不明)：白血球減少があらわれることがあるので、血 液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中 止し、適切な処置を行うこと。 5)重篤な皮膚障害（頻度不明)：皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候 群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、観察を十分に 行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合に は、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 6)抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明)：低ナトリウ ム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を 伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群があらわれることがあるので、 食欲不振、頭痛、嘔気、嘔吐、全身倦怠感等があらわれた場合には電 解質の測定を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、水分 摂取制限等の適切な処置を行うこと。 7)肝機能障害、黄疸（0.1％未満)：AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP の上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察 を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処 置を行うこと。 その他の副作用 頻度 分類 循 環 ５％以上 器 敏 症注2) 消 化 器 肝 臓注3) 0.1％未満 頻度不明 使用上の注意 使用上の注意 眠気、めまい、ふらつき、立ちく らみ、頭痛、振戦、視調節障害、 躁転、焦躁感、知覚減退（しびれ 感等）、不眠、頭がボーッとする、 筋緊張亢進、アカシジア・口部ジ スキネジア・パーキンソン様症状 等の錐体外路障害、不安 精神神経系注1) 過 0.1～５％未満 起立性低血圧、頻脈、動悸、血圧 上昇 幻覚、せ ん妄、被 注察感、 聴 覚 過 敏、自生 思考 発疹、そう痒感 悪心・嘔 吐 口渇、便秘、腹痛、腹部膨満感、 胸やけ、味覚異常、舌異常、食欲 不振、食欲亢進、口内炎、下痢 飲水量増 加 AST（ GOT)、 ALT（ GPT) 、 γ GTPの上昇 泌 尿 器 排尿障害、頻尿、尿蛋白陽性 尿失禁 そ の 他 倦怠感、発汗、熱感、発熱、悪寒、 冷感、耳鳴、息苦しい、性機能異 常（勃起力減退、射精障害、精巣痛、 精液漏等）、トリグリセライドの上 昇 鼻閉、関 脱毛 節痛、浮 腫 、 CK （ CPK） 上昇、脱 力感、胸 痛 注1）このような症状があらわれた場合には、減量又は休薬など適切な処置を行うこと。 注2）このような症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 注3）観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を 行うこと。 5.高齢者への投与 高齢者での体内薬物動態試験で、血中濃度が上昇し、薬物の消失が遅延す る傾向が認められているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する こと。また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は主に 高齢者において報告されているので、注意すること。 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性 を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ラットに経口投与した 実験で、胎児への移行（胎児中濃度は母体血液中濃度と同程度）が報告 されている。］ 動物における周産期及び授乳期投与試験で、死産児の増加等が報告され ている。 授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場 合には授乳を避けさせること。［ラットに経口投与した実験で、乳汁への 移行（乳汁中濃度は血漿中濃度の３倍）が報告されている。 ］ 7.小児等への投与 。 小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない） 本剤の小児に対する有効性及び安全性を検証するための試験は行われて いない。 パロキセチン塩酸塩水和物において海外で実施された７～18歳における 大うつ病性障害（DSM-Ⅳ★における分類）患者を対象としたプラセボ対 照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。 ★DSM-Ⅳ：American Psychiatric Association（米国精神医学会）の Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,４th edition（DSMⅣ精神疾患の診断・統計マニュアル） 8.過量投与 徴候・症状：外国において、本剤800mg～１gで、嘔吐、呼吸困難（無呼吸 期)、頻脈がみられている。1.9～2.8gを他の薬剤（特にベン ゾジアゼピン系薬剤）と併用した場合、傾眠、高炭酸血症、 意識障害がみられている。 処置：特異的な解毒剤は知られていない。できるだけ速やかに胃洗浄、活 性炭投与等の適切な処置を行うこと。 9.適用上の注意 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう 指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入 し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが 報告されている） 服用時：空腹時に服用すると嘔気、嘔吐が強く出現するおそれがあるの で、空腹時の服用は避けさせること。 10.その他の注意 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とし た、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24 歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群 でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念 慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそ のリスクが減少した。 添付文書、くすりのしおりは弊社ホームページ及びFAXで取り寄せることができます。 TEL：03-5972-9576 BOX番号： トレドミン錠12.5mg 78101（添付文書）、78103（くすりのしおり） トレドミン錠 15mg 78101（添付文書）、78003（くすりのしおり） トレドミン錠 25mg 78101（添付文書）、78004（くすりのしおり） トレドミン錠 50mg 78101（添付文書）、78104（くすりのしおり） ４
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