今日の話題 真菌感染症分野が直面している薬剤耐性の現状 農業から医療，越境する薬剤耐性 本邦において（深在性）真菌症治療に使用される抗真 域に L98H アミノ酸置換を導入する変異を保持したア 菌薬は，アゾール系，キャンディン系，ポリエン系，ピ ゾール耐性株が，複数の患者より分離されたと報告され リミジン系の 4 クラス 8 剤に限られている．真菌感染の (3) た（ただし分離年は 2002∼2006 年） ．この変異を含む 早期診断の困難さも相まって，主要な真菌症のカンジダ 遺伝子配列（ 症，アスペルギルス症，クリプトコックス症の治療成功 再構成株を作製したところ， 率は低い．さらに，主要な抗真菌薬に対する耐性株の検 倍以上に増大し，すべてのアゾール剤に耐性化したこと 出が近年増加傾向にあり，深刻な状況に直面している． から，この変異と耐性化の関係性が証明された（図 1）． 現時点で，薬剤耐性株の検出と治療成功率の間に明確な 最も重要な点は，これらの株が分離された患者のうち少 相関が示されていないが，持続的な投薬が耐性化の要因 なくとも 4 人はアゾール薬による治療を受けていなかっ と考えられており，治療経過とともに起因菌の薬剤耐性 たことにあり，感染時にはすでにこの変異（耐性化機 をモニターする必要性は高い．しかしながら最近にな 構）を獲得していたと考えられた． り，投薬履歴と関係のない耐性株が欧州を中心として検 出され始め，環境要因による抗真菌剤への耐性化問題が 顕在化してきた． 病原性真菌 TR34/L98H）をクローニングして の遺伝子発現が 8 論 文 中 で Mellado ら が 考 察 し て い た よ う に， が環境中でアゾール系化合物による暴露を経験 し耐性を獲得したとの推測を支持する状況証拠が，その による肺アスペルギ 後いくつかの研究グループにより提示された．1）花壇 ルス症は，多くの場合でアゾール薬による治療が第一選 やコンポスト，茶畑などの外環境，および病院の外周や 択となるため，この薬に耐性化することは治療戦略の大 内部の空調などからも，TR34/L98H 変異をもつ耐性 株が検出された (4)（オランダの土壌からの分 きな制限となる．1997 年に初めてアゾール耐性 株が検出されて以来，治療過程で生じる耐性株 離頻度は 12％）．2）医療用アゾール薬と化学構造が類 は現在世界各地で報告されている．本邦でも臨床分離株 似した脱メチル化阻害剤（DMI 剤）がアゾール農薬と のうち 1.75∼7.1％がアゾール薬に耐性を示すデータが報 して作物保護，木材保護に世界中で広く使用されてい 告された (1, 2) ．これらの耐性化メカニズムは詳細に調べ る (4)（世界の農薬総売上の 1/3 以上を DMI 剤が占める） ． られており，多くの場合は薬剤標的分子の Cyp51A タン 3）TR34/L98H 変 異 を も つ パク質（ラノステロール 14-α-脱メチル化酵素）にアミ DMI 剤にも耐性を示す (4)．4）DMI 剤耐性株として環境 ノ酸変異が導入され，薬剤親和性の低下が阻害効果低減 中から分離されたミドリカビ病菌（ の原因と考えられている．2007 年オランダの Mellado ら のグループによって， 遺伝子のプロモーター領 域に 34 bp のタンデムリピート（TR），およびコード領 株 は， 複 数 の ） ，リンゴ黒星病菌（ 星病菌（ ），モモ灰 ）などの株にも，ラノステ ロール 14-α-脱メチル化酵素遺伝子（ ）のプロモー 図 1 ■‘環境由来’アゾール薬耐性 に見いだされた耐性機構 化学と生物 Vol. 53, No. 5, 2015 277 今日の話題 ター領域にさまざまな長さのタンデムリピートが発見さ (5) れ， が高発現していた ．上記の事実はいずれも 直接的な証拠ではないものの，DMI 剤に暴露された植 し，省力的な医療用抗真菌薬の開発を進められる可能性 がある． 有望な例として，真菌特異的なシグナル伝達経路であ が環境中に散 る浸透圧応答（HOG）経路に作用する農薬有効成分フ 布された（残存する）アゾール農薬にさらされることで ルジオキソニルが挙げられる (7)．この化合物はピロール 耐性を選択的に獲得した可能性を示唆している．この農 環を有し，外用水虫薬の成分として用いられるピロール 薬原因説にはまだ議論の余地があるが，確実に言えるこ ニトリンと似た構造をもつ．モデル糸状菌 物病原菌のケースと同様に， とはすでに環境中に一定数の医療用アゾール薬耐性を示 す株が存在するということだ． 現 時 点（2014 年 11 月） で TR34/L98H 変 異 を も つ が日本で検出されたという報告はない．しか における解析から，ヒスチヂンキナーゼ分子 NikA を標的として下流の HOG 経路を異常に活性化させ ることで，細胞機能を破綻させ生育阻害するという作用 機序が示されている (8)．フルジオキソニルおよびピロー し，オランダからの報告に端を発して欧州ではイギリ ルニトリンは ス，フランス，ドイツなどほかにも多数の国で，そして 効果を示し，HOG 経路の異常活性化も確認された (9)． インド，イラン，中国のアジア地域からも報告され始め したがって，本経路は植物病原糸状菌のみならず，ヒト (6) に対しても優れた生育阻害 ている ．これらの地域で分離された株の遺伝系統を比 病原真菌においても抗真菌剤のターゲットとして機能す 較すると，欧州の株間では遺伝的なバリエーションは比 ることが示唆された．本経路を標的とする新たな化合物 較的小さく，TR34/L98H 変異の発生は共通の祖先を有 探索は，シグナル伝達下流因子の発現応答を利用したレ (4) すると推測できる ．一方でインドやイランの分離株 ポーターシステムの導入により，効率的な評価アッセイ は，これらの地域で独立に変異が発生したのか，あるい が可能となっており，新規候補化合物の発見が期待され は欧州系統株が拡散される過程で交雑を繰返した結果で る (10)． あるのか結論は出ていない．2009 年には，新たなタイ 農業分野で使用される DMI 剤が，垣根を越えて医療 プ の‘環 境 由 来’ ア ゾ ー ル 薬 耐 性 株（TR46/Y121F/ 用アゾール薬の耐性をもたらすことは，薬剤耐性細菌の T289A）がオランダで検出され，続いてベルギー，イ 来歴をたどれば予期できた事象かもしれない．今後わが ン ド， タ ン ザ ニ ア と 広 が り を 見 せ て い る (4)． 前 述 の 国でも，DMI 剤使用土壌における耐性株発生や，海を TR34/L98H 変異を保有する株とは遺伝系統が遠く離れ 越えて飛来するアゾール耐性 ており，独立して発生した耐性株と考えられる．このよ 注視する必要がある．その一方で，農薬からの抗真菌薬 うに，ある地域で発生した耐性株は短期間のうちに国境 創製という境を取り払った視点も生まれており，継続的 を越えて拡散し，さらに新たな機構をもつ耐性株が今後 な新規薬剤創出に有効なパイプラインとなるかもしれな も断続的に出現していく脅威にわれわれはさらされてい い． る． 真菌症治療のオプションを増やすべく，新たな抗真菌 薬の開発研究が世界中で進められている．しかし，ヒト と同じ真核細胞であることから薬剤標的が限られてしま い，真菌に特異的な細胞壁合成（キャンディン系）やエ ルゴステロール合成（アゾール系）以外の新たな作用機 序を狙った阻害剤の開発は困難を極めている．翻って農 薬に目を向けると，数多くの薬剤が抗菌剤として登録さ れており，DMI 剤以外にも多様な活性を示す薬剤を見 つけることができる，これらの抗菌剤には，作用機序の よくわかっていないものも含まれており， に対して卓越した生育阻害活性を示す化合物も存在す る．したがって，農薬およびその類縁化合物をリードと 278 株に対して 1) M. Tashiro, K. Izumikawa, A. Minematsu, K. Hirano, N. Iwanaga, S. Ide, T. Mihara, N. Hosogaya, T. Takazono, Y. Morinaga : , 56, 584 (2012). 2) K. Kikuchi, A. Watanabe, J. Ito, Y. Oku, T. Wuren, H. Taguchi, K. Yarita, Y. Muraosa, M. Yahiro, T. Yaguchi : , 20, 226 (2014). 3) E. Mellado, G. Garcia-Effron, L. Alcazar-Fuoli, W. J. G. Melchers, P. E. Verweij, M. Cuenca-Estella & J. L. Rodriguez-Tudela: , 51, 1897 (2007). 4) A. Chowdhary, S. Kathuria, J. Xu & J. F. Meis: , 9, e1003633 (2013). 5) R. Becher & S. G. R. Wirsel: , 95, 825 (2012). 6) E. Vermeulen, K. Lagrou & P. E. Verweij: , 26, 493 (2013). 化学と生物 Vol. 53, No. 5, 2015 今日の話題 7) K. Kojima, Y. Takano, A. Yoshimi, C. Tanaka, T. Kikuchi & T. Okuno: , 53, 1785 (2004). 8) D. Hagiwara, Y. Matsubayashi, J. Marui, K. Furukawa, T. Yamashino, K. Kanamaru, M. Kato, K. Abe, T. Kobayashi & T. Mizuno: , 71, 844 (2007). 9) D. Hagiwara, A. Takahashi-Nakaguchi, T. Toyotome, A. Yoshimi, K. Abe, K. Kamei, T. Gonoi & S. Kawamoto: , 6, e80881 (2013). 10) 阿部敬悦，古川健太郎，水谷 治，藤岡智則，長谷川史 彦：抗カビ剤のスクリーニング方法，特開 2006-280372 (2006). （萩原大祐，千葉大学真菌医学研究センター） プロフィル 萩原 大祐（Daisuke HAGIWARA） ＜略 歴＞2000 年 早 稲 田 大 学 理 工 学 部 卒 業／2006 年名古屋大学大学院生命農学研 究科博士課程修了／2007 年東北大学日本 学術振興会特別研究員（PD）／2010 年中央 大学理工学部 NEDO 博士研究員／2011 年 千葉大学真菌医学研究センター特任助教， 現在に至る＜研究テーマと抱負＞病原真菌 の薬剤耐性機構，環境応答機構の解明＜趣 味＞家庭菜園，読書，スターバックスめぐ り Copyright © 2015 公益社団法人日本農芸化学会 化学と生物 Vol. 53, No. 5, 2015 279
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