維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究 - GINMU

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2， 604~613 ，平 3
維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究
一凝固・線溶能およびトロンボモジュリンからの検討一
奈良県立医科大学公衆衛生学教室
大野安男
STUDIESOFVASCULARENDOTHELIALINJURYINPATIENTS
UNDERGOINGMAINTENANCEHEMODIALYSIS:WITHREFERENCET O
COAGULATION，FIBRINOLYSISSYSTEMANDTHROMBOMODULIN
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(
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5
)
維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究
緒
ザーを用いる 4-5時間の重曹透析，ヘパリン化はへパリ
宮苦
Eヨ
ンカノレシウムを用いる全身法によった.
本邦における現在の維持透析患者数は 1
0万人を超え
ている 1
)
. その原因は，糖尿病性腎症をはじめとするこ次
性腎疾患患者の透析導入の増加によるが，透析技術の進
なお，血液凝固・線溶系に影響する可能性のある薬物
はへパリンを除いて一切使用を禁止した.
3
. 検査方法
歩や透析管理の向上による維持透析患者の死亡数の減少
(
I
) 採血方法
も大きく寄与している.また至適透析の進歩は維持透析
0分と 1
2
0分〉および透析終了
透析前，透析中〔開始後 6
患者の社会復帰を著しく向上させた.一方では，維持透
時に，ダイアライザーの動脈ラインから 17GAVF針
析療法についても多くの問題が残されている.とくに Ca
(ニプロ社製〉を用いて 3
.
8%クエン酸ナトリウム 0
.
2
代謝異常に伴う腎性骨症，エリスロポエチン産生低下に
ml入り採血管にl.8ml採血した.
よる腎性貧血，長期透析時の透析アミロイド
シス，心
血管合併症，微量金属代謝異常に基づく合併症など治療
(
2
) 測定項目
1
) 凝固能:フィプリノゲン，アンチトロンピン I
I
I
困難な透析合併症は，早急に解決を必要とする課題であ
I
I複合体
(ATI
I
I
)，トロンピン・アンチトロンピン I
る.
(TAT).
維持透析患者における死因は，第 1位が心不全 (
3
2
.
7
2
) 線溶能
プラスミノゲン (
P
I
g
)，ll'，プラスミンイ
%)で，脳血管障害 02.3%)がそれに続いている.とくに
ンヒピタ(ll'， PD，l
，
'
lP
I・プラスミン複合体 (
P
I
C
)，Dダイ
心血管合併症についての対策は生存率の改善に重要とい
マー，組織プラスミノゲンアクチベータ (
t
P
A
)抗原量，
える.また最近，糖尿病性腎症患者の透析導入増加に加
PAI
プラスミノゲンアクチベータインヒビタ 1抗原量 (
えて高齢化社会を反映した高齢者維持透析患者の増加が
顕著となっている.したがって，維持透析患者における
動脈硬化症および動脈硬化性心血管障害の進展・予防は
1
)
， t-PA活性.
3
) 血管内皮由来物質 vonW
i
l
l
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r
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d因子抗原量
(vWF:Ag)，トロンボモジュリン抗原量 (TM).
従来にも増して重要な課題といえる.維持透析患者にお
(
3
) 測定方法
いては血液透析自体が動脈硬化症および動脈硬化性心血
1
) 凝固能
管障害の発生・進展機序に大きく関与しているものと推
フィブリノゲン:K
C-10(ロッシュ社製〉を用いるトロ
測される.とくに透析操作は血管内皮傷害を惹起して動
脈硬化を促進させる重要な因子と考えられる.
現在まで7こ維持透析による血管内皮傷害を検討した報
告は少ない').そこで今回著者は，維持透析患者における
動脈硬化症の進展に対する血管内皮傷害の関与を，単回
透析時の凝固・線溶能および血管内皮由来物質の推移か
ンピン時間法.
ATI
I
I:発色性合成基質 (KABI社製〉を用いる活性測
定法.
TAT :P
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l
.3)のビーズを用いるサンドイツチ
EIA(
B
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g
w
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rk巴社製〉法.
2
) 線溶能
P
I
gおよびll'， P
I
:発色性合成基質 (KABI社製〉を用
ら検討した.
対象と方法
l.対象
対象は，中野総合病院内科において維持透析中の患者
2
7例である.その性別は男性 9例，女性 1
8例，年齢は 3
0
0歳(平均 4
2
.
3士2
.
1歳)，透析期間は 8から 2
6
5カ
から 6
月(平均 1
1
4
.
1士5
7
.
3カ月〉である.全例の基礎疾患は
腎生検，あるいは臨床経過から慢性糸球体腎炎と診断さ
れている
9例を選んだ.その性別は男性 1
0
対照には，健常成人 2
9例，年齢は 2
9から 5
9歳〔平均 4
9
.
4土 3
.
3歳
〉
例，女性 1
である.
いる活性測定法.
PIC:モノクローナノレ抗体 4)を用いる 1ステップ・サン
ドイツチ EIA(
帝人社製〉法.
D ダイマー.モノクロ一ナノレ抗体 5)を用いるサンドイ
ッチ EIA(AGEN社製〉法.
t-PA抗原量・ IMUBIND t PA(American
←
D
i
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g
o
n
o
s
t
i
c
a社製〉を用いるサンドイツチ EIA法.
PAI-1・モノクロ一ナノレ抗体用いるサンドイツチ
EIA(Monozym社製〉法.
t-PA活性 Wimane
ta
.
l6)と Verh
巴i
j
e
ne
ta
l
.7)の方
法に準じて調製したユーグロプリン分画を可溶性フィブ
リンよりなる t-PAスティミュレーター (BMY社製〉と
2 透析
Glu プラスミノゲン (AmericanD
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n
o
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t
i
c
a社製〉の存
透析は酢酸セルロースホローファイパー・ダイアライ
American
在下で反応させ，その活性を発色性合成基質 (
目
(
6
0
6
)
大野安男
D
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t
i
c
a社製〉を用い測定した.その詳細は以下の通
μ
lあるいは標準品 50μlを分注し， 3
0
0
μ
lの標識抗体
りである.得られたクエン酸加血竣 0.5mlへ予め氷冷し
Fab'(MFTM-6)-PODを加えた.ついでモノクロ一ナ
0倍希釈した.
ておいた精製水 4.5mlを速やかに加えて 1
ノレ抗体 (MFTM-4)で固相化したポリスチレンビーズを
3-4回転倒混和し， 0
.
5%酢酸 100μlを加えて氷中で
添加し， 37
'
C，6
0分間インキュページョンしてからリン
3
0分間放置し，ユーグロプリン分画を析出させた.つい
3，
3
'，
5，
5
'ーテトラメチ
酸緩衝液で洗浄した.そこに基質 (
'
Cで 3，
0
0
0rpm，1
0分間遠心分離し，上清を吸引除
で
， 4
.
2
5mg/m!)3
0
0
μ
!と 75μg/ml
ルベンジジン:TMBZ0
0
.
0
5M T
r
i
s， 0
.
1
5M
去した.沈殿物にトリス緩衝液 (
過酸化水素水 3
00μlを加えてから 3
7
'
Cで 3
0分間イン
NaCl，pH8
.
5
)を 0.5ml加えて溶解した.この溶解液 1
6
キュベーションして発色させた後，1.75mM硫酸 8
0
0
μ
l
μ
lに活性化液(プラスミノゲン 8μgと t-PAスティミ
を加えて反応を停止させた.ついで，分光光度計 U
b
e
s
t
-
51ー 16μgを含むトリス緩衝液 )
1
2
0
μ
lを加えて
ュレ -
3
5型(日本分光社製〉を用いて 4
5
0nmの吸光度を測定し，
4分間反応させ，ついで 2mMの合成基質〔ノノレ戸イシノレ
同時に実施した標準直線から T M抗原量を求めた.
ーヘキサヒドロチロシノレーリジン -pーニトロアニリド :H
4
. 推計学的処理
D-Nle-HHT-Lys-pNA)80μ 1.加えて遠心式自動分析
各測定値は平均値士標準誤差で示した.推計学的処理
37
'
C)で、反応
装置コパスファラ〔戸ツシュ社製〉のセノレ内 (
は，各群聞の対応のない比較には分散分析法，対応のあ
p
させた.合成基質から遊離した p ニトロアニリン (
る比較には S
t
u
d
e
n
t
t検定法を用いた.
NA)量を 405nmの波長で経時的に吸光度を測定し， t
-
成績
F
i
g.
1
)
.
PA活性を求めた (
3
) 血管内皮由来物質
1
. 維持透析患者における単回透析前の血中凝固・線
vWF:Ag:ASSERACHROM vWF:Ag(STAGO
社製〉によるサンドイツチ EIA法.
溶能および血管内皮由来物質濃度
(
1
) 凝固能
TM:TM(その構造模式図引を F
i
g
.
2~こ示す〉は第
l
第 3E
p
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lGrowthF
a
c
t
o
r(EGF)様構造領域を
認識するモノクロ一ナノレ抗体 (MFTM-4)と第 5EGF様
維持透析患者における単回透析前の凝固能は，フィブ
リノゲンと TATの両者が健常対照に比して有意の高値，
ATI
I
Iが有意の低値を示した (
T
a
b
l
e1
)
.
構造領域に対して特異性をもっモノクロ一ナノレ抗体
(
2
) 線溶能
(MFTM-6)の両方を組み合わせた 1ステップサンドイ
1
) t-PA活性測定法:今回実施した t-PA活性測定
ツチ EIA法(富士薬品工業社製〉により測定した.その詳
法の再現性を T
able2に示した.再現i
性の検体は，健常
0
細は以下の通りである.ポリスチレン試験管に血竣 5
者より調製した血媛検体 A-Dを用い，同時再現性〔検
citrated plasma
ι
euglobulin fraction
+ [t-PA stimulater
斗巴吟
H-D-Nle-HHT-Lys-pNA
+ rGlu-山叫吋 en
ι
p-NA
(405nm)
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維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究
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NH2-terminal
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4
5
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三三重三三
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vWF:Ag
TM
C% )
Cng/ml
)
3
1
4士1
5
8
4士8
3
.
8土O6
目
8
2土4
9
1士3
0
.
9土0
.
1
5
1
9
8土4
1
4士6
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.
2土0
.
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.
0
6士0
.
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1
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5 2
.
9
4
.
2土 0
d n同
nwun同
d n切
dnwu ハ
udn同
d
ワムワμnLnFω ワムワム nL
C % )
〔
μg/ml
)
Cng/m
l
)
Cng/ml
)
Cng/m
l
)
CIU/ml
)
n
d n同
υnwd
C % )
Cng/ml
)
p
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ハ同
P
l
g
I
α2P
PIC
D-dimer
PAH
t
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n
t
i
g
e
n
a
c
t
i
v
i
t
y
C% )
ウ
i η i ウt ウt o 0 0 0 0 0
ょ 1 i 1ょ
ηLqruηLηL1
Cmg/dl
)
ウ
iηtau
つムワム 1i
F
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b
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o
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A
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qAつu n
I
tems
2
9
2
9
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r
m
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j
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2
4
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5
1
1
5士2
l
.9土 0
.
2
1
1
2土 3
1
1
0土 2
目
。4士0
.
1
3
7
9土 3
2
2士2
4
.
4土l.1
0
.
0
6士0
.
0
1
1
0
2土 1
0
.
2
3
.
7土 0
s
t
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l
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g
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i
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i
c
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n
c
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p<O.01
pく 0
.
0
1
p<O.OOl
pく 0
.
0
1
pく 0
.
0
1
p<O.OOl
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.
0
0
1
p<O.Ol
p<O.Ol
n
s
p<O.Ol
p<O.OOl
V
a
l
u
e
sa
r
emean士SE
体 A，B)，日差再現性(検体 C，D)について行った.変
して有意差を示した.つまり， PICと D ダイマーは有意
動係数 (CV)は 7 %以下，測定範囲は 0.03から 5.0IU/
の高値， P
Ig，a2PI，PAI-1および t-PA抗原量は有意の
mlであり，今回用いた測定方法の妥当性が証明された.
Table 1
)
.
低値を示した (
2
) 線溶能:維持透析患者における単回透析前の線溶
能は， t-PA活性を除いてすべての項目が健常対照に比
(
3
) 血管内皮由来物質濃度
1
) T Mの測定法・今回の検討に用いた測定法の再
(
6
0
8
)
大野安男
現性を Table3に示した.再現性の検討は，健常者血祭
(Table 1
)
.
〔検体 E，G)および全身性エリテマトーデス患者血媛〔検
2
. 維持透析患者における単回透析時の血中凝固・線
体 F， H)から調製したものを用い，同時再現性〔検体 E，溶能および血管内皮由来物質濃度
F)，日差再現性〔検体 G，H)について行った.CVは 7 %
(
1
) 凝固能
I
Iは単回透析中に有意の変動
フィブリノゲンと A TI
以下，測定範囲は1.0から 6
4ng/mlであり，今回用いた
を示さなかった. TATは，単回透析前値が 3
.
8:
t0.6ng
測定方法の妥当性が証明された.
2
) 血管内皮由来物質濃度
vWF:Agの単回透析前
/mlあったのに対して開始 6
0分が 5
.
4土1
.
2ng/ml，透
値は健常対照に比して有意の高値を示した.また， T M
析終了時が 5
.
2土1.1ng/mlであり，透析時に有意の上
の単回透析前値も健常対照に比して有意の高値を示した
昇を示した (Table4
)
.
(
2
) 線溶能
Table2
. R巴p
r
o
d
u
c
i
b
i
l
i
t
yo
ft-PAa
c
t
i
v
i
t
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e
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I
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s
s
a
y
I
n
t
e
r
a
s
s
a
y
t-PA
CV (%)
IU/ml
A
。
目7
3
7土 0
.
0
4
0
B
2目8
7
8:
1
:0
.
1
2
3
0
.
5
4
.
3
C
D
1
.4
7
5士0
.
0
6
9
2
.
7
4
9:
1
:0目1
7
4
4
.
7
6
.
3
Plgと日2P1の両者は透析中に有意の変動を示さなか
.
9:
t0.1μg/ml，開始 60
った.PICは，単回透析前値が 0
分が 0
.
9士0.2μg/mlであったのに対して開始 1
2
0分が
1
.
3
:
t0.3μg/ml，透析終了時が1.7土0.2μg/mlであり，
開始 1
2
0分から有意に上昇し，しかも透析終了時では開
始1
2
0分と比してさらに上昇した.
D ダイマーは，透析前値が 1
9
8土4
5ng/ml，開始 6
0分
0
8士3
1ng/ml，透析終了時が 2
6
4土2
0ng/mlであっ
が4
た.つまり，
Dダイマーは，透析開始 60分に有意に上昇
0分に比して有意に低下し
したが，透析終了時には開始 6
.R
e
p
r
o
d
u
c
i
b
i
l
i
t
yo
fT Ml
e
v
e
li
nhuman
Tabl巴 3
plasmaw
i
t
hi
n
t
r
ao
ri
n
t
e
r
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s
a
y
Modeo
fa
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a
a
s
s
a
y
I
n
t
e
r
a
s
s
a
y
Sample
TM
ng/ml
CV (%)
た.しかし，透析終了後もなお透析前に比して有意に上
昇していた (Tabl巴 5
)
.
t-PA抗原量は，単回透析前値が 2
.
2土0.6ng/ml，開始
3
.
1
2
.
2
6
0分が 2
.
5士0
.
5ng/ml，透析終了時が 2
.
8土1.0ng/ml
F
3
.
2土0
.
1
.
5
2
2
.
5土0
G
H
3
.
2士0
.
2
2
1
.7土0
.
6
6
.
3
2
.
8
析終了時にはその増加が顕著になった.
E
であった.つまり開始 6
0分より有意に増加しており，透
PAI-1は，透析前値が 1
4土1ng/ml，開始 6
0分が 1
3士
Table4
. Changesi
nplasmal
e
v
e
lo
ff
i
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r
i
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o
g
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.
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5
1
5
1
8
3
1
4土1
5
8
4土8
.
6
3
.
8士0
60min
120min
3
3
5士2
7
3
2
5士2
5
8
2土1
0
0
8
3土1
*
*キ
54士1.2
目
a
f
t
e
r
2
3
3
0土2
8
3土9
5
.
2士1.1
付申
pく 0
.
0
0
1
Table5
.Changesi
nplasmal
e
v
e
lo
ff
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b
r
i
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l
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s
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% )
n
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6
1
7
8
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9
1土3
60min
1
2
0min
a
f
t
e
r
PIC
(μg/mJ
)
1
5
0
.
9土0
.
1
8
0士4
8
1土4
8
2土4
9
0士4
9
0土4
8
6土4
「ーーネ一一寸「一一*一一寸
.3士0
.
3
*
* 1
.7
土0
.
2
*
0
.
9士0
.
2 1
D-dimer
J
)
(ng/m
1
5
1
9
8士4
5
1キキ
4
0
8土3
P
l
g
1
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V
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l
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r
emean士SE
.
叫
*p<0.05，村 p<O.Ol，叫ヰ p<O0
01
.
目
2
6
4士2
0
*
(
6
0
9
)
維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究
2ng/ml，透析終了時が1l:t1ng/mlであった.つまり，
vWF:Agは，単回透析前値が 1
6
1土 1
6%，透析開始 6
0
PAI-1は透析開始 6
0分より有意に低下しており，透析
分が 1
7
5:
t1
8%であったのに対して透析終了時が 2
2
0土
終了時にはその低下がより顕著になった.
1
8%であり，透析終了時に有意の増加を示した.
t-PA活性は，透析前値が 0
.
0
6土 0
.
0
1IU/ml，開始 6
0
TMは，単回透析前値が 24.2土 0.9ng/ml，透析開始
分が 0
.
3
6土 0
.
0
9IU/ml，透析終了時が 0
.
6
4土 0.19IU/
6
0分が 2
5
.
2土0
.
9ng/mlであったのに対して透析終了
mlであり，透析前に比して開始 6
0分に有意に増加した
7
.
9土 4
.
2ng/mlであり，透析終了時に有意の増加
時が 2
(
F
i
g
.
3
)
.
を示し (
F
i
g
.
4
)
.
(
3
) 血管内皮由来物質濃度
3
. 血管内皮由来物質と透析期間および患者年齢との
関係
(
1
) vWF:Agと透析期間
4
、
、
'
g
!
l
~
c
￨Pく
o
.
m
ーーー
目
￨
一一一「
3
った.透析終了時の vWF:Ag値と透析前時の vWF:
Ag値との値の差から求めた単回透析時の vWF:Ag変
r=0.69，p<0.005)
化量は透析期間と負相関を示した (
(
F
i
g
.
5
)
.
(
2
) TMと透析期間
TMの単回透析前値は透析期間と正相関を示したが (r
=0.66，p<0.005)(Fig5
)，単回透析時の TM変化量は
2hfr
(qE¥凶亡)Cωω-HC
句︽ aEH
言
rー
一
一
一
ー
一
一-P<O.OOl
r--r-....¥U.ω
単回透析の vWF:Ag値は透析期間と相関を示さなか
16
目
l
P
<
0
.
0
5
Pく 0
.
0
0
1
回
一
一
一
ー
一
「
P<0.05一
透析期間と相関を示さなかった.
(
3
) vWF:Agおよび TMと患者の年齢
単回透析前値の vWF:Agと TMは相関を示さなか
14
%
b
C 12
250
句
《
i
1
一一一「
ー「一一一一 P<O.∞
NS
10
nunu
05
0
.
8
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l
Pく 0
.
0
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フ﹄
O
L
.
.
1E
渓)切︿一仏主﹀
且
，----P<O.OOl---，
0.6
言
コ
100
〉
、
言 0.
4
目
30
，
.
.
.
P<O.OOl---，
行- N S一寸一一一 P<O.OOl一一寸
結
a
・
1
'
、ぬ E) 妄ト
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《
0
.
2
O
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a
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20
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g
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nplasmal
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n
g
l
eh
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i
s
野
大
安
(
6
1
0
)
男
-
nunununU
官'唱
0505
の成績は， TATと D ダイマーが単回透析前にすでに有
r=-0.69
pく 0
.
0
0
5
E E盟主句江主﹀
B
コ司忍由一。一
(
渓 ) O工国 EE
勺
4
素のプラスミンによって分解された時に生成される分解
産物であり，二次線溶の指標になるとされている.今回
意に高値であったことを明らかにしており，維持透析患
者が凝固尤進状態にあることを示唆している.
(
2
) 線溶能
維持透析患者における線溶能に関する従来の報告は，
線溶能の低下を強調した成績や逆に透析時の上昇を示し
た成績 17)-19)とが混在している.つまり，これらの成績の
O
異なる理由は，尿毒症性物質 C
u
r
e
m
i
ct
o
x
i
n
)の影響を重
視する意見 l印
40
もあるが，特異性あるいは感度に問題を
0
)
残しているューグロプリン溶解時聞を線溶能測定に使用
していることに起因すると思われる.
ICに
そこで著者は，線溶能の新しい検査項目である P
ついて検討を加えた. PICは，プラスミノゲンが線溶活
r=
0.66
pく 0
.
0
0
5
性化因子(フ巳ラスミノゲンアグチベータ)によってプラス
ミンに変換され，このプラスミンが即時的なインヒピタ
1
0
ーである a
2PIにより間害されて不可逆性の複合体を形
成したものであり，プラスミン生成の指標とされる.今
O
O
100
200
300
D
u
r
a
t
i
o
no
fHD (
m
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n
t
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i
o
no
fh
e
m
o
d
i
a
l
y
s
i
s
回の検討は，維持透析患者における単回透析前の血中
PIC値が高値であったことから，プラスミン生成の充進，
言い換えると線溶能の充進を明らかにしたといえる.ま
AI-1が低値を呈した今回
た，透析前の t-PA抗原量と P
の成績は，凝固能充進に付随して線溶能も允進するが，
究極には線溶系諸因子が消費されることを示唆している.
った. vWF:Agおよび T Mの単回透析前値は患者の年
齢と相関を示さなかった.
つまり，前述の凝固能の成績を合わせると維持透析患者
では，透析前から凝固・線溶能が充進していると推察さ
考
察
1 維持透析患者の単回透析前における凝固・線溶能
れる.
(
3
) 血管内皮由来物質
vWF:Agは，血管内皮細胞ならびに巨核球で生成さ
I
I
I因子と複合体を形成する .vWF:
れており，血築中で第 V
および血管内皮由来物質
(
1
) 凝固能
Agは，運動， 1
ージアミンー 8
-アノレギニンパソプレシン
従来から維持透析患者は血栓性疾患合併頻度の高いこ
(DDAVP)投与あるいは駆血のような刺激に反応して内
とが知られており，血液凝固・線溶能や血小板機能につ
皮細胞から血液中に遊離されるので叫町内皮細胞機能
いて検討が重ねられてきた.それらの報告をまとめると，
を反映すると考えられている.また血中 vWF:Agは，内
維持透析患者は，過凝固状態にあり 9)-13)，特に血小板機能
皮細胞傷害の程度と正相関を示すので，内皮細胞傷害の
の充進が顕著であるという
，今回の検討は，単回透
指標ともみなされている 23) 今回の検討は，単回透析前の
析前にフィブリノゲン値が健常対照に比して上昇してい
血中 vWF:Ag値が有意の高値を示すことを明らかにし
I
Iが
たこと，それに呼応して凝固阻止作用を有する ATI
ており，維持透析患者が健常成人に比して内皮細胞機能
減少していたことを確認しており，従来の報告を裏付け
の充進あるいは内皮細胞傷害の進展した状態にあること
たことになる.
を示唆している.
l
14)-16)
近年，日常の臨床検査として導入された TATは，凝闘
T Mは，プロテイン Cの活性化に必要なトロンピンの
過程で生ずるトロンピンとそのインヒピターである AT
補因子タンパク質であり，
I
I
Iとの複合体であり，
トロンピン生成，血栓形成時に検
管内皮叫，胎盤の合胞体層 25)および血小板26)の細胞膜上
Dダイマーは，フィプリン塊が線溶酵
に存在する.また血中の可溶性 T Mは，内皮細胞の放出
出される.一方，
トロンピンの受容体として血
(
6
1
1
)
維持透析患者における血管内皮傷害に関する研究
反応に由来せず，内皮細胞傷害時に内皮細胞から遊離す
補体活性化，血小板活性化あるいは白血球プロテアーゼ
るとされており，内皮細胞傷害の指標と考えられてい
の遊離などを介して T Mと vWF:Agが内皮細胞から
る27)-叫.今回の検討は，維持透析患者における単回透析
放出されること，さらにその放出が内皮細胞傷害に起因
前の血中 T M値の上昇を明らかにしたものであり，維持
することを示唆している.
3 血管内皮由来物質と透析期間および患者年齢の関
透析患者では内皮細胞傷害が健常成人に比して顕著であ
ることを示唆している.しかも，前述の凝固・線溶能の
充進を考え合わせると，維持透析患者における内皮細胞
傷害は凝固・線溶能の充進に起因している可能性が強い.
2
. 維持透析患者における単回透析時の凝固・線溶能
および血管内皮由来物質の推移
係
今回の検討では，単回透析前の T M値は透析期間と正
相関を示した.つまり，内皮細胞傷害は透析期間の延長
とともに進展するものと考えられる.
透析時の vWF:Ag変化量と透析期間とが負相関を示
(
1
) 凝固能
した.維持透析患者では，透析期間の延長とともに腹部
フィブリノゲンと ATI
I
Iは単回透析中に有意の変動
大静脈壁石灰化の進展が顕著となり，駆血に対する内皮
を示さなかった.一方，透析時の TATは透析前に比して
細胞の反応性が低下するという 31)，この知見と著者の成
上昇していた.つまり， TATは，フィブリノゲンや AT
績とを合わせて考えると，透析期間の延長は内皮細胞傷
I
I
Iでは把握し得ない凝固能の光進を捕捉し得る検査法と
害を悪化させるが，一方では内皮細胞放出能を低下させ
考えられよう.
ると推測される.
(
2
) 線溶能
今回の検討では， P
l
gとa'2
P
1は透析時に有意の変動を
示さなかった.しかし，P
IC，t-PA抗原量および t-PA
今回の検討では年齢および高血圧は vWF目
Agおよび
TM値と相関を示さなかった.
以上のことから，長期間の維持透析療法は，血栓性病
活性は，透析前値に比して透析時に有意に増加しており，
変およびアテローム性動脈硬化症に対する危険因子にな
透析終寸時に頂値を示した.逆に P
AI-lは有意に減少し
ると示唆される.
た
0分
，
また， D ダイマーは，透析前値に比して開始 6
結
透析終了時において有意に増加したが，開始 6
0分に頂値
を示した.さらに P
ICは透析中に高値を持続していた.
つまり，今回の成績は，維持透析患者の線溶能が単回透
呈4
日間
維持透析患者における動脈硬化症の発症・進展機序に
対する血管内皮傷害の関与を，単回透析時の凝固能(フィ
析前から健常人に比して允進しており，しかも線溶能は
ブリノゲン， ATI
I
I，TAT)，線溶能 (
P
l
g，a
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2
P
1，PIC，
透析中にさらに克進するものと推測される
Dダイマー， t-PA抗原量， t-PA活性， P
A
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l抗原量〕お
p巴i
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r巴tal.同は， t-PAとそのインヒピター
最近， S
-PAの放出
である PAIを測定し，透析中の線溶充進は t
によると報告した.今回著者も， t
-PAと PAI-lを測定
よび血管内皮由来物質 (vWF:Ag
，TM)の推移から検討
した.
(1)凝固能.単回透析前では，フィブリノゲンと TAT
して，同様の結果を得ている. t-PAは，血管内皮で合
が健常対照に比して有意の高値， A
TIIIが有意の低値を
成，貯蔵される主要な線溶活性化因子であり，視床下部
I
Iは有
示した.単回透析時では，ブィプリノゲンと ATI
下垂体からの分泌されるホノレモンや DDAVP投与また
意の変動を示さなかったが， TATは透析時に有意の上
は駆血などの刺激で血液中へ放出される 21)30). したがっ
昇を示した.
て，透析時における t
-PA活性の上昇は体外循環時の内
(
2
) 線溶能:単回透析前では， P
ICと Dダイマーは
皮細胞刺激で血中へ放出されたことによると判断される.
l
g，直2
P
1，PAI-lおよび
健常対照に比して有意の高値， P
また， P
AI-lの低値は血中に放出された t-PAを中和し
t-PA抗原量は有意の低値を示した.単回透析時には
て消費されたものと推測される.透析中の刺激を特定す
PIC，Dダイマー， t-PA抗原量および t-PA活性は有意
ることはできないが，透析中に血管内皮から t-PAが放
の増加， P
AI-lは有意の低下を示した.一方， P
l
gとa'2
出される機序は，透析中に発生する低酸素血症，補体活
P
Iは有意の変動を示さなかった.
性化や血小板活性化などが想定される
(
3
) 血管内皮由来物質目単回透析前では， vWF:Ag
(
3
) 血管内皮由来物質
と T Mは健常対照に比して有意の高値を示した.単回透
今回の検討は， vWF:Agが透析前値に比して透析終
析時には vWF:Agと T Mは有意の増加を示した.
了後に1.4倍に増加， T Mが1.2倍に増加したことを明
らかにしている.この成績は，透析中に発生する低酸素，
(
4
) 単回透析前の vWF:Ag値は透析期間と相関を
示さなかったが，透析終了時と透析前時との値の差から
(
6
1
2
)
大野安男
求めた vWF:Ag変化量は透析期間と負相関を示した
Webber，A
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.，Wyatt，D.andBundesen，P
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T Mの単回透析前値は透析期間と正相関を示したが，単
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回透析時の T M変化量は透析期間と相関を示さなかっ
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た. vWF:Agおよび T Mの単回透析前値は患者の年齢
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. and Ranby， M.:Plasminog
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と相関を示さなかった
以上の成績はj 維持透析患者が維持透析前から凝回・
線溶能允進状態にあり，単回透析時には凝固・線溶能が
さらに充進することを明らかにした.また，維持透析患
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細胞傷害は凝固・線溶能の光進に起因していることを明
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らかにした.また長期の維持透析療法は動脈硬化症に対
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i， Y.，
稿を終えるにあたり，御指導，御校閲を賜りました森
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Maruyama，1
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，Z
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i，
M.，Kawahara，
山忠重教授に深甚の謝意を捧げますとともに，御校関の
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.，Honda，G
.，Yamamoto，S
. andHoriguchi
.
労を賜りました本学第 1内科学教室石川兵衛教授，小児
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弘教授に深謝の意を表します
また本研究に直接御指導，御教示を賜りました公衆衛
生学教室土肥祥子助教授，第 l内科学教室土肥和紘講師
および中野総合病院内科戸村成男部長に深謝致します
さらにご協力くださいました教室の諸兄に厚くお礼申し
あ
げ
ま
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) Turney，J
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l，M.M.and
本論文の要旨は，第 1
3回国際血栓止血学会 (
1
9
9
1年 7
月，アムステノレダム〉において発表した.
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.
文献
1)久保和雄，安藤稔:循環器系障害
Weston，M.J
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1
)巽陽一，巽純子，巽典之，大野安男，板橋光
心不全.腎と透
1:8
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5，1
9
91
.
析3
2
) 永島佳代子.中村一路，森岡真知子，宮島ゆかり，
春，本間宏子，青山正明
腎不全の血中 FPAおよび
Bβ15-42について.血液と脈管 1
5:6
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桑原千枝子，木下忠俊，風間睦美，中野昌彦，石井
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秀美血管内皮マーカー Thrombomodulinの各種
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腎疾患における測定意義. 日腎誌. 3
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