本文PDF - J

●人工臓器 ─最近の進歩
Low density lipoprotein（LDL）アフェレシス
＊ 1 国立循環器病研究センター糖尿病代謝内科，＊ 2 国立循環器病研究センター研究所病態代謝部
槇野久士＊ 1，斯波真理子＊ 2†
Hisashi MAKINO, Mariko HARADA-SHIBA
1.
黄色腫を伴い冠動脈病変が明らかな場合〕に対してのみ，
はじめに
LDL アフェレシスの保険適用が認められている。現在，日
Low density lipoprotein（LDL）アフェレシスは，既存の薬
本においては，LDL アフェレシスの方法として単純血漿交
物治療が無効である家族性高コレステロール血症（familial
換，二重膜濾過法，LDL 吸着法が用いられている。この他，
hypercholesterolemia; FH）患者に対して，動脈硬化症の病
欧米では抗アポ B 抗体を用いた LDL 免疫吸着法，heparin-
原リポタンパクである LDL を血漿中より強制的に除去す
induced extracorporeal precipitation（HELP）システムが用
る技術として開発されてきた。
いられているが，日本では用いられていない。また，FH 以
FH は LDL 受容体遺伝子異常により生じる疾患であり，
外の疾患では閉塞性動脈硬化症（peripheral artery disease;
ホモ接合体においては，生下時より，皮膚黄色腫，著明な
PAD）や巣状糸球体硬化症に対しても，保険適用とされ
高コレステロール血症（600 ∼ 1,000 mg/dl），若年性動脈
ている。LDL アフェレシス療法によって，特にホモ接合
。その頻度はホモ接合体
体において，心血管イベント発症を予防することが可能
硬化症を主徴とする疾患である 1)
で 100 万人に 1 例，ヘテロ接合体で 500 人に 1 例とされ，遺
となりその生命予後改善につながっている。本稿では，
伝性代謝疾患の中では最も頻度が高い。近年では LDL 受
主に F H に対する L D L アフェレシスの動脈硬化性疾患
容体のほかに，proprotein convertase subtilisin/kexin type
予防効果およびそのメカニズムについての最新の知見
9（PCSK9）
，また稀な例として autosomal recessive
を述べる。
hypercholesterolemia adaptor protein の遺伝子変異
（autosomal recessive hypercholesterolemia; ARH）が，同様
2.
LDL アフェレシスの方法
の臨床症状を呈することが明らかになってきている。現在
1）単純血漿交換（plasma exchange）
使用可能な脂質低下薬であるコレスチラミン，3-hydroxy-
この方法は自己の血漿を除去し，ヒトアルブミン製剤と
3-methyl-glutaryl-CoA（HMG-CoA）還元酵素阻害薬，エゼチ
置換することにより，コレステロールの低下を図る方法で
ミブなどは，これらの主たる作用機序が肝臓における LDL
あるため，免疫グロブリンなど，生体に必要な物質も非選
受容体発現の増加によるものであり，ヘテロ接合体にはあ
択的に除去される。このため現在では，FH の治療として
る程度効果が認められるものの，ホモ接合体にはほとんど
はホモ接合体の 10 歳未満の小児にのみ，体外循環血液量を
無効である。このことから，現在，日本では FH ホモ接合
減らす目的で用いられている。
体および難治性のヘテロ接合体患者〔体重や血清アルブミ
2）二重膜濾過法（double filtration plasmapheresis）
ンが維持できる状態において LDL コレステロール
孔径の異なる 2 つの濾過膜を用い，一次膜により血球と
（LDL-C）が 400 mg/dl を超え，250 mg/dl 以下に下がらず，
■著者連絡先
† 国立循環器病研究センター研究所病態代謝部
（〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5-7-1）
E-mail. [email protected]
血漿を分離，二次膜により血漿成分の中でも粒子の大きな
LDL と very low density lipoprotein（VLDL）を除去する方法
である 2) 。単純血漿交換法に比し high density lipoprotein
（HDL）の除去率が低く，VLDL，LDL が選択的に除去され
る。ただし，アルブミン（10％）やグロブリン（30 ∼ 60％）
人工臓器 43 巻 3 号 2014 年
197
も二次膜で除去されること，二次膜の目詰まりとそれによ
る膜圧上昇のため，血漿処理量に限界があることなどの欠
点を有する。
3） LDL 吸着法（liposober system）
LDL がデキストラン硫酸に選択的に結合する事実をも
とに開発されたのが，LDL 吸着法である。血液を血球成分
と血漿成分に分画した後，陰性に荷電したデキストラン硫
酸をリガンドとして多孔質ビーズに固定した膜に血漿成分
を通し，プラスに荷電したアポリポ蛋白 B を含むリポ蛋白
〔VLDL，LDL，Lp（a）〕を特異的に除去する方法である 3) 。
HDL はアポ B を含まないため除去されない。現在では，小
容量（150 ml）のカラム（LA15）2 本を用い，吸着された
LDL を高濃度 NaCl（5％）によって溶出させ，交互に用いる
方法（LA15 システム）がとられている。この方法は効率も
図 1 LDL アフェレシスによる small dense LDL-C 低下作用
選択的 LDL 吸着法，二重膜濾過法のいずれにおいても，約 80％の small
dense LDL-C の除去効果を認めた。
よく，血漿処理量を増加させても LDL 除去能の低下が起こ
らない。また，カラム容量が小さいため体外循環に伴う心
妊娠中，特に出産時に心血管系に大きなストレスがかかる
負担が軽く，心機能低下例や低体重にも比較的安全に使用
ため，妊娠中の LDL アフェレシスの施行が望ましい。また
できる。ただし，LDL 吸着カラムは陰性荷電を持つため血
著明な高コレステロール血症は胎盤の血管系に影響し，胎
液凝固系を活性化し，ブラディキニンが上昇することが知
児の発育遅延の原因になりうる面からも有用であると考え
られており，アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬との
られる 4) 。
併用はブラディキニン産生を急上昇させ，アナフィラキ
シー症状を引き起こすことがあるため禁忌である。
LDL アフェレシスの抗動脈硬化作用
FH ホモ接合体に対する治療として開発された LDL ア
LDL アフェレシスの実際
3.
4.
フェレシスは LDL-C を低下させるのみでなく，細胞接着因
FH ホモ接合体における LDL アフェレシスの治療開始時
子〔intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1），endothelial
期は，患児が治療に耐えられる年齢（4 ∼ 6 歳）に達したと
leukocyte adhesion molecule-1（ELAM-1）など〕の発現抑
きが一般的である。FH ホモ接合体への治療の限界の 1 つ
制 5)，フィブリノーゲンや plasminogen activator inhibitor-1
として，この年齢になるまでに既に動脈硬化病変が進行し
（PAI-1）といった凝固線溶因子の除去 6) などによる血栓形
てしまう点があげられる。また，体重が軽いうちは体外循
成の抑制，アフェレシス後の LDL が酸化されにくいこと，
環体積の大きな二重膜濾過法や LDL 吸着法を用いること
LDL のサブタイプが改善することなどを通しても，抗動脈
ができず，体外循環体積の少ない単純血漿交換を施行する
硬化作用をもつことが報告されている 6) 。また，アフェレ
しかない。しかし，この方法は前にも述べたように，免疫
シスによりブラディキニンや NO の産生を通じて血管内皮
グロブリンなども除去してしまうため 2 週間に 1 回が限界
機能が改善することが報告されている 7) 。我々の検討にお
であり，LDL 除去率も低い。一般的には，体重が 25 kg（約
いては，LDL アフェレシスにより動脈硬化惹起性が強いリ
10 歳）に達した後，小児用ラインを用いて LDL 吸着法ある
ポ蛋白である small dense LDL が効率的に除去されている
いは二重膜濾過法による LDL アフェレシスを行うことが
ことがわかっている（図 1）。我々は，LDL 吸着法により除
できる。
去されるタンパク質について，プロテオーム法を用いて網
FH ヘテロ接合体に関しては，ストロングスタチンをは
羅的解析を行っている 8) 。LDL 吸着カラムより高濃度の
じめとする薬剤の進歩により，難治性 FH ヘテロ接合体に
NaCl により elution された画分について二次元電気泳動を
対しても薬物療法でコレステロール値が正常化することが
行い，タンパク質染色により多くのスポットを得た（図
可能な例も少なからず存在するようになったことから，
2a）。それぞれのスポットを切り出し，ゲル内消化，抽出，
LDL アフェレシスを必要とする症例が減少している。
脱塩のステップを経て mass spectrometr y（MS）および
妊娠中の FH 患者については，特にホモ接合体の場合，
妊娠時に既に大動脈病変や冠動脈病変を有する例が多く，
198
MS/MS 解析を行い，それぞれのタンパク質を同定した。
凝固因子，補体，炎症に関わる因子，接着因子など，多数の
人工臓器 43 巻 3 号 2014 年
図 2 LDL アフェレシスによる proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）低下作用
LDL アフェレシスで除去される分子の網羅的解析から，PCSK9 が除去されていることが明らかになった。
タンパク質が同定された。特に，動脈硬化促進に関わって
いるとされている apolipoprotein C- Ⅲ（ApoC- Ⅲ）やビトロ
ネクチンなども除去されており，実際，LDL アフェレシス
5.
FH における LDL アフェレシスの治療目標と心血
管予後への効果
の前後で有意な低下を認めた（図 2b）。また最近，Tavori ら
これまでに行われた LDL-apheresis atherosclerosis
により LDL 受容体の分解作用をもつ PCSK9 が LDL アフェ
regression study（LAARS）などの臨床研究において，FH 患
レシスによって除去されることが報告され 9)，アフェレシ
者における LDL アフェレシスが冠動脈病変の改善をもた
ス療法の LDL-C 低下作用の機序の 1 つである可能性が示唆
らすことが報告されている 11) 。我々は FH ホモ接合体にお
されている。このように，LDL アフェレシスは LDL 除去以
ける LDL アフェレシスの長期予後に関して検討している
外に様々な作用を持つことが明らかになりつつあるが，ま
が（観察期間 3 ∼ 20 年）
，若年からの LDL アフェレシスを
だ不明な点も多く現在も更なるプロテオーム解析などを通
施行した 5 名のうち 1 名は 15 年の治療歴で明らかな動脈硬
じて検討中である。
化病変を認めず，1 名は一時的な寛解を得られ，その他 3 名
PAD 患者に対しても LDL アフェレシス療法が行われて
も動脈硬化病変は比較的軽度であった。それに対し，20 歳
おり，LDL-C 低下作用以外のメカニズムが治療効果に関与
以降にアフェレシスを開始した 3 名のうち 2 名は心筋梗塞
していることが示唆されている。Ikeya らは，LDL アフェ
で死亡している（表 1）4) 。同様の結果が Græsdal らからも
レシスが有効であった PAD 患者ではアフェレシスによる
報告されている。この報告では 7 例のホモ接合体の患者に
酸化 LDL の低下作用と血管内皮機能改善に優れていたこ
おいて，10 歳未満でアフェレシスを始めた患者は動脈硬化
。現在，我々も PAD 患者において
性疾患が軽度にとどまったのに対し，成人でアフェレシス
とを報告している 10)
LDL アフェレシスで除去される分子の解析や LDL アフェ
を開始した群では進行を抑制することができなかった 12) 。
レシス治療のレスポンダーの特徴について検討を進めてい
これらの結果は，FH ホモ接合体においてアフェレシス治
る。
療開始時期が長期予後に大きな因子となっており，できる
だけ早期に治療を開始することの重要性を示唆している。
また，当施設では治療目標として LDL アフェレシスの施行
を 1 回 / 週程度，LDL アフェレシス前の総コレステロール
人工臓器 43 巻 3 号 2014 年
199
表 1 LDL アフェレシス長期施行例 4)
患者
アフェレシス期間
1（F）
2（M）
3（F）
4（F）
5（M）
6（F）
7（M）
8（F）
心血管病所見
4 ∼ 19 歳
6 ∼ 13 歳
9 ∼ 29 歳
6 ∼ 24 歳
12 ∼ 27 歳
22 ∼ 40 歳
27 ∼ 29 歳
25 ∼ 32 歳
明らかな冠動脈病変なし。
5 歳時，動脈硬化病変なし。12 歳時，大動脈弁上狭窄。
10 歳時冠動脈疾患なし。27 歳時右冠動脈完全閉塞。
6 歳時，左主幹部閉塞。10 歳時冠動脈バイパス施行。24 歳時バイパスグラフト 50％狭窄。
アフェレシス導入後大動脈弁上狭窄一時軽快。
18 歳時に冠動脈バイパス施行。
29 歳時，急性心筋梗塞で死亡。
31 歳時，大動脈弁上狭窄。32 歳時，急性心筋梗塞で死亡。
化作用の存在を示唆し，FH ヘテロ接合体では特に冠動脈
疾患を有する症例はアフェレシス治療を積極的に行ってい
く必要性が考えられる。当施設の治療目標値はアフェレシ
ス前の総コレステロール値で 200 mg/dl 程度としている。
6.
おわりに
これまで述べてきたとおり，LDL アフェレシスの開発や
強力な薬剤の登場，動脈硬化性疾患そのものへの治療法の
進歩などにより，FH 患者の予後は改善してきている。ま
た近年 PCSK9 抗体 14) や microsomal triglyceride transfer
protein 阻害薬 15) が開発され，FH においても LDL-C 低下作
図 3 ヘテロ接合体におけるアフェレシス中止の有無による予
後の差
アフェレシス中止例では明らかに心血管事故による死亡が増える傾向にあっ
た。
CABG, coronar y arter y bypass grafting; MI, myocardial infarction; PTCA,
percutaneous transluminal coronary angioplasty.
用が期待されている。さらに遺伝子治療についても研究が
進んでおり，これらの薬剤が実臨床で使用可能になると，
ヘテロ接合体におけるアフェレシスの適応範囲はさらに小
さくなっていくことが予想される。またホモ接合体におい
ては現在 1 回 /1 ∼ 2 週の頻度でアフェレシス治療が行われ
ているが，アフェレシス施行頻度を少なくできる可能性が
値が 300 mg/dl 以下，直後で 100 mg/dl 以下を一応の目標
ある。本稿で述べたとおり，FH ホモ接合体では LDL アフェ
にしている。
レシス開始可能年齢に達するまでに動脈硬化病変が進行し
一方，ヘテロ接合体に対しても LDL アフェレシスの有効
てしまうことも多く，また，たとえアフェレシスを施行し
性が示されている。馬淵らは，Hokuriku-FH-LDL-
ていても進行を完全に抑止できず，その効果に限界がある。
Apheresis Study において，冠動脈造影にて虚血性心疾患を
しかしながら，LDL アフェレシスには LDL-C 低下作用以外
診断された FH ヘテロ接合体 130 例について 6 年間の経過
の種々の抗動脈硬化作用が期待できるため，特に心血管病
観察において LDL アフェレシス施行群は薬物療法単独群
が重症な FH 患者においては今後も重要な治療の選択肢で
に比し，非致死性心筋梗塞，percutaneous coronar y
あると考えられる。
inter vention（PCI），coronar y ar ter y bypass grafting
（CABG）
，心臓死といった心事故発生率が有意に低下して
いることを報告している 13)
。
我々の施設においても，ヘテロ接合体において，アフェ
レシス中止例と継続例についてその予後を調査したとこ
ろ，LDL-C レベルは中止例，継続例で大きな差は認められ
ないにもかかわらず，中止群では継続群に比し心血管病に
よる死亡が多いことが明らかになった（図 3）。これらの結
果は LDL アフェレシスの LDL-C 低下作用以外の抗動脈硬
200
利益相反の開示
斯波真理子：株式会社カネカメディクス
その他の著者には規定された COI はない。
文　献
1) Goldstein JL, Brown MS: The Metabolic Basis of Inherited
Disease 5 th ed, ed by Yokoyama S, Hayashi R, et al,
MacGraw-Hill, New York, 1982
2) Kikkawa T, Yokoyama S, Hayashi R, et al: Specificity of
various plasmapheresis techniques for treatment of
人工臓器 43 巻 3 号 2014 年
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
hypercholesterolemia. Current Practice in Therapeutic
Plasmapheresis (International Congress Series, No 694), ed
by Shiokawa Y, Inoue N, Excerpta Medica, Amsterdam,
1985, 145-51
Yokoyama S, Hayashi R, Kikkawa T, et al: Specific sorbent
of apolipoprotein B-containing lipoproteins for
plasmapheresis. Characterization and experimental use in
hyper cholester olemic rabbits. Ar terioscler osis 4 :
276-82,1984
Makino H, Harada-Shiba M: Long-term effect of low-density
lipoprotein apheresis in patients with homozygous familial
hypercholesterolemia. Ther Apher Dial 7: 397-401, 2003
Sampietro T, T uoni M, Ferdeghini M, et al: Plasma
cholesterol regulates soluble cell adhesion molecule
expression in familial hypercholesterolemia. Circulation 96:
1381-5, 1997
Kobayashi S, Oka M, Moriya H, et al: LDL-apheresis
reduces P-Selectin, CRP and fibrinogen - - possible important
implications for improving atherosclerosis. Ther Apher Dial
10: 219-23, 2006
Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, et al: Single LDL apheresis
improves endothelium-dependent vasodilatation in
hypercholesterolemic humans. Circulation 95:76-82, 1997
Yuasa Y, Osaki T, Makino H, et al: Proteomic analysis of
proteins eliminated by low-density lipoprotein apheresis.
Ther Apher Dial 18: 93-102, 2014
Tavori H, Giunzioni I, Linton MF, et al: Loss of plasma
10)
11)
12)
13)
14)
15)
proprotein conver tase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) after
lipoprotein apheresis. Circ Res 113: 1290-5, 2013
Tsurumi-Ikeya Y, Tamura K, Azuma K, et al: Sustained
inhibition of oxidized low-density lipoprotein is involved in
the long-term therapeutic effects of apheresis in dialysis
patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 1058-65, 2010
Kroon AA, Aengevaeren WR, van der Werf T, et al: LDLApheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS).
Ef fect of aggressive versus conventional lipid lowering
treatment on coronar y atherosclerosis. Circulation 93:
1826-35, 1996
Græsdal A, Bogsrud MP, Holven KB, et al: Apheresis in
homozygous familial hypercholesterolemia: the results of a
follow-up of all Nor wegian patients with homozygous
familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 6: 331-9, 2012
Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, et al: Long-term efficacy
of low-density lipoprotein apheresis on coronar y hear t
disease in familial hypercholesterolemia. Hokuriku-FH-LDLApheresis Study Group. Am J Cardiol 82: 1489-95, 1998
Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al: Atorvastatin with
o r w i t h o u t a n a n t i b o d y t o P C S K9 i n p r i m a r y
hypercholesterolemia. N Engl J Med 367: 1891-900, 2012
Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al: Efficacy
and safety of a microsomal triglyceride transfer protein
inhibitor in patients with homozygous familial
hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3
study. Lancet 381: 40-6, 2013
人工臓器 43 巻 3 号 2014 年
201

Download Report