Nagoya Med. J.（ ） , ― 31 第 回 名古屋市立大学医学会例会 特 別 講 演 Ⅲ 婦人科癌に対する Paclitaxel／Carboplatin／Meloxicam 併用療法に よる第 相試験 荒川敦志，西川 博，杉浦真弓 名古屋市立大学産科婦人科学 Paclitaxel／Carboplatin／Cyclooxygenase- Inhibitor as First-Line Chemotherapy in Ovarian Cancer and Endometrial Cancer ATSUSHI ARAKAWA, HIROSHI NISHIKAWA, MAYUMI SUGIURA Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya City University Graduate School of Medicine Abstract Objectives: We studied to estimate for the response rate and the safety of paclitaxel／carboplatin（TC）with cyclooxygenase- inhibitor（meloxicam）as first-line chemotherapy in gynecologic cancers. Methods: Fifty nine patients of ovarian cancers and and carboplatin AUC consecutively on day of a meloxicam at endometrial cancers received paclitaxel mg／m day cycle, for planned cycles. Patients received oral mg／body daily from the day before the first chemotherapy until day of the sixth cycle. Response rate was assessed according to RECIST criteria, and adverse effect to CTCAE ver ．. Results: There were CRs and PRs among patients evaluated, and the overall response rate was The degree of grade - neurotoxicity was ．％. ．％, and grade was ．％. Nausea, vomiting, and hema- tologic toxicities were common. Conclusion: The response rate was as high as without meloxicam. High grade neurotoxicity was relatively rare, and TC with meloxicam therapy could be done in safety. We will observe the progression-free and the overall survival time in the future. は じ め ologie（AGO）に よ る 報 告 で も TP 療 法 と TC に 現在，卵巣癌に対する初回化学療法の標準治 療法が比較され，奏効率と PFS において同等 療 は Paclitaxel／Carboplatin 併 用 化 学 療 法（以 の結果であり，毒性においては TC 療法の方で 下，TC 療法） である．米国の Gynecologic Oncol- 神経毒性が軽度であった ）． で 再発・進行子宮体癌においても化学療法は用 は完全切除手術後の臨床進行期 IIIc 期に対して いられて お り，Adriamycin／Cisplatin 療 法（AP 行った Paclitaxel／Cisplatin 療法（TP 療法）vs. TC 療法）が主体であった ogy Group（GOG）による臨床試験 GOG ，） ．近年では TC 療法に 療法では progression-free survival（PFS）で同等 よる治療成績が報告されており， ％∼ ％の の結果であり，毒性の点では後者が優れてい 高い奏効率がみられた ） た ．Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onk- ，） ．それ以降，一般臨 床の場では AP 療法にも劣らぬ頻度で用いられ 31 32 （PS） ている． 一方で，非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs） が大腸癌の発生危険率を低下させるという報告 がなされ，発癌予防の可能が示唆された ，） ． Meloxicam は NSAIDs の一つのグループである から ，化学療法の既往な し， 歳 以上，主要臓器の機能が保持されていることな ど適格基準を満たし，文書による本人の同意が 得 ら れ た 症 例．投 与 量 は Paclitaxel を mg／ m ，Carboplatin は Jelliffe の報告をもとにク レ Cyclooxygenase- inhibitor（COX- ）inhibitor の一 アチニンクリアランスを計算し，Calvert の式 つである．COX- は細胞増殖，アポトーシス抑 を用いて AUC となるように算出， 週間毎 ， ） 制，血管新生などの細胞増殖や進展に深く関 で わっており，COX- inhibitor により抑制される 回 TC 療法の前日から最終コースの 日目まで コースを目標とした ．Meloxicam は初 ことで腫瘍の発生や増殖が抑えられることが分 mg／日で内服投与した．有害事象は Common か っ て き た．Tsuji ら は COX- inhibitor の 投 与 Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE） によって濃度依存的にアポトーシスを起こす細 v ．を用いて解析した．神経障害は神経障害調 vivo に て 確 認 し た ）． 査票の記載を集計して評価した．評価可能病変 Yamauchi ら は COX- inhibitor が 有 意 に 転 移 を を有する症例は Response Evaluation Criteria in 抑制することを報告している ）．さらに Hida Solid Tumors（RECIST criteria）にて判定した ）． 胞が増える こ と を in らの報告によれば抗癌剤投与時は COX- の発 成 現が増強し，化学療法と COX- inhibitor を併用 することで化学療法の効腫瘍効果を増強するこ とが分かった ）． 一方， 績 名古屋市立大学婦人科腫瘍研究会に参加して いる多施設からの症例登録を行った（表 年の ASCO において COX- inhibi- 全体で 例登録されたが， ） ． 例は消化器癌由来 tor が Paclitaxel による末梢神経障害を軽減する の転移性卵巣癌であり， という肺がん領域での臨床データが報告されて ため，これらの いる．また Ferrandina 解析した．卵巣癌は 例，子宮体癌は 例で内 G らによると卵巣癌の ％近くに COX- が発現し，これが発現して いると化学療法の反応が不良であるとも報告し ている ， ） 訳などの詳細は表 例は癌肉腫であった 例を除外した適格例の 例で に示す．測定可能病変を有 した症例は卵巣癌で 例，子宮体癌で 例で あった．また卵巣癌症例では化学療法開始時に ． 以上のことから Meloxicam を併用すること で卵巣癌や子宮体癌に対する TC 療法の効果増 CA が IU/ml 以上であった 例において， Rustin の報告に基づいた CA による効果判定 ） 強と神経毒性軽減が期待できる．そこでわれわ を行った ．神経障害については FACT-Taxan れは卵巣癌または子宮体癌の初回化学療法とし v A を参考にして調査票を作成し，被験者自身 て の TC 療 法 に COX- inhibitor の 一 つ で あ る が記入し，これを基に Grade を判断した． Meloxicam を併用し忍容性と化学療法の効果増 強，および神経毒性の軽減効果について検討し た． 施行できたコース数について検討してみる と，予定の コースが完遂できた症例は 例， コース以下の症例については表 で中止となった症例が 方 法 中止となった症例が 例，本人の希望による中 対象は組織学的に診断された上皮性卵巣癌で FIGO 分 類 の Ic 期 か ら IV 期 と，子 宮 体 癌 で FIGO 分類の Ib 期から IV 期とした．ただし子 宮体癌 Ib 期では術後再発リスクの中リスク群 以上とした．一般状態では Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の Performance Status に示す．PD 例，有害事象のために 表 試験参加施設 33 表 症 例 34 止が 例あった．一方，PR となったため残存 腫瘍の摘出となり中止した に移行した症例を除き， 表 抗腫瘍効果 考 察 例もあった．手術 コース以上施行され たのは ．％になった． 有害事象については表 に示す．Grade 以 上の血液毒性は白血球減少 ．％，好中球減少 ．％，血小板減少 ％であった．特に好中球 減少は ．％に grade が認められた． Neuropathy は Grade - が ．％で Grade が ．％であり，Grade は見られず，重症な neuropathy が多くはなかった．その他の消化器障害， 肝障害，腎障害，筋肉痛と関節痛も許容範囲内 であった． 効腫瘍効果を RECIST で評価できた症例は 例あり，奏 効 率 は 例中 例 の ．％で あ っ た．その内，CR 例（卵巣癌 例） ，PR 例（卵巣癌 癌の内， 例では CA 例，子宮体癌 例）であった．卵巣 （表 ） ． による効果判定が可 能であり， 例に ％効果， 例に ％効果が 見られ， ％で効果が見られたことになった われわれは婦人科癌に対して行われる TC 療 法に COX- inhibitor の一つである meloxicam を 表 施行コース数 併用して忍容性と化学療法の効果増強，および 神経毒性の軽減効果について検討してみた．血 液毒性など有害事象は婦人科悪性腫瘍化学療法 研究機構で行われた JGOG の結果に比較 し，顕著な差異は見られなかった．神経毒性は 過去の報告によると Grade 以上の発現が ％ から ％前後と比較的ばらつきがあるが稀では ない有害事象として報告されている．これらに 比較すれば有意に改善したとは判断できない が，少なくとも低頻度のうちに入る結果となっ 表 有害事象 ている．また Grade の症例が ．％であるこ とも注目できると思われる．いずれにしても Meloxicam を併用することで有害事象の悪化は 認められなかった． COX- inhibitor の効腫瘍効果については様々 な報告がされている．その機構として COXは PGE 産生を介して ），EGF receptor の活性 化 ），VEGF 産生誘導 ）などに関与している． COX- を阻害すること で，結 果 的 に apoptosis を誘導や ， ） られている ，血管新生を阻害することが考え ， ） ．さらに COX- inhibitor は MMP 35 をも阻害するので浸潤転移能も抑制することが 知られている ）．今回の研究では meloxicam 併 用療法での効腫瘍効果をも検討する予定であっ たが，測定可能な標的病変を有する症例が 例 であり十分な検討はできなかった．しかしその 例においては CR 例（卵巣癌 ）Baron JA, Sandler RS: Nonsteroidal anti- inflammatory drugs and cancer prevention. Annu Rev Med : - , ）Koehne CH, DuBois RN: COX- inhibition and colorectal cancer. Semin Oncol （ suppl. ） : - , 例，子宮体 例） ，全 体 の 奏 効 ）Tsujii M, DuBois RN: Alterations in cellular adhe- 率は ．％となり，Meloxicam の併用したこと sion and apoptosis in epithelial cells overexpressing で効果が低下することはなかった．今後，経過 prostaglandin endoperoxide synthase . Cell : 癌 例） ，PR 例（卵 巣 癌 を追い progression free survival と over all sur- - , vival の評価していく必要がある．また測定可 ）Yamauchi T, Watanabe M, Hasegawa H, et al: The 能な標的病変を有する症例に対象を絞って腫瘍 potential for a selective cyclooxgenase- inhibitor in 縮小効果を判定することが必要であろう． the prevention of liver metastasis in human colorectal cancer. Anticancer Res : 参 考 文 献 - , ）Hida T, Levton J, Makheja AN, et al: Non-small ）Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al.: Phase III cell lung cancer cycloxygenase activity and prolif- trial of carboplatin and paclitaxel compared with eration are inhibited by non-steroidal antiinflamma- cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol : - , tory drugs. Anticancer Res （ A） : - , ）Ferrandina G, Lauriola L, Zannoni GF, et al: Increased cyclooxygenase- （COX- ）expression is associated with chemotherapy resistance and out- ）du Bois A, Luck HJ, Meier W, et al.: A randomized clinical trial of cisplatin／paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst : - ment recurrent endometrial adenocarcinoma with a combination of doxorubicin and cisplatin. Am J : - Circadian-timed combination doxorubicin-cisplatin chemotherapy for advanced endometrial carcinoma. A phase II study of the Gynecologic Oncology - tor receptor （EGFR） , and Her- ／neu expression in ovarian cancer. Gynecol Oncol : - , ）Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al: Car- paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol formula based on renal function. J Clin Oncol : - , ）Jelliffe RW: Letter: Creatinine clearance: bedside estimate. Ann Intern Med : - , ）Patrick T, Susan GA, Elizabeth AE, et al: New , ）Akram T, Maseelall P, Fanning J: Carbopltin and - , boplatin dosage: prospective evaluation of a simple , ）Barrett RJ, Blessing JA, Homesley HD, et al.: Group. Am J Clin Oncol : - ）Ferrandina G, Ranelletti FO, Lauriola L, et al: Cyclooxygenase- （COX- ） , epidermal growth fac- , ）Trope C, Johnsson JE, Simonsen E, et al.: Treat- Obstet Gynecol come in ovarian cancer patients. Ann Oncol : : guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst : ）Rustin JG: Use of CA- - , to assess response to new agents in ovarian cancer trials. J Clin Oncol. , ）Michener CM, Peterson G, Kulp B, et al: Car- : May ; （ Suppl） s- s. Review boplatin plus paclitaxel in the treatment of ad- ）Backlund MG, Mann JR, DuBois RN: Mechanisms vanced or recurrent endometrial carcinoma. J Can- for the prevention of gastrointestinal cancer: the cer Res Clin Oncol role of prostaglandin E . Oncology （suppl ） : : - , - 36 , ）Shao J, Evers BM, Sheng H: Prostaglandin E synergistically enhances receptor tyrosine kinasedependent signaling system in colon cancer cells. J Biol Chem : - , ）Sonoshita M, Takaku K, Sasaki N, et al: Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP in Apc（Δ Med : - ）knockout mice. Nat , ）Wong BC, Jiang X, Fan XM, et al: Suppression of RelA／p nuclear translocation independent of IκBα by cyclooxygenase- inhibitor in gastric cancer. Oncogene : - , ）He Q, Luo X, Huang Y, et al: Apo L／TRAIL differentially modulates the apoptotic effects of sulindac and a COX- selective non-steroidal antiinflammatory agent in Bax-deficient cells. Oncogene : - , ）Jiang H, Weyrich AS, Zimmerman GA, et al: Endothelial cell confluence regulates Cyclooxygenaseand prostaglandin E production that modulate motility. J Biol Chem : - , ）Jones MK, Wang H, Peskar BM, et al: Inhibition of anginogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing. Nat Med : - , ）Nagatsuka I, Yamada N, Shimizu S, et al: Inhibitory effect of a selective cyclooxygenase- inhibitor on liver metastasis of colon cancer. Int J Cancer : - ,
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