プロテレビRO

● 総 説
NIRS(信号変化の原理と臨床応用)
灰田
宗孝
(脳循環代謝
17:1∼10,2005)
1.はじめに
近赤外光(NIRS)法は近年急速にその応用が広が
り始めた測定法である.可視光の赤と赤外線との間の
波長であり,光の波長で(600 nm∼1,800 nm)程度
の光を指す.特に,600 nm∼950 nm の光は水による
強い吸収を受けないため,比較的深く生体内に透過す
るので,生体内部の情報を得ようとする場合には,こ
の領域の光を用いることが多い.近赤外光を用いた最
近の試みとしては非観血的に血糖値をモニターする手
法があり,早期の臨床応用が期待されるが
図 1.ヘモグロビンの消光係数スペクトル
1∼3)
,まだ,
物質の溶液などでは光路長 L は実測値と一致す る
確定的手法は実現していないので省略する.
が,生体組織など光を散乱する物質では,散乱のため
通常,光の吸収は Bear の法則により,次式で表さ
に L は実測値に比べ 5∼6 倍に長くなる.つまり,通
れる.
I =Ioe −µ L
α
(1)
常の測定では L は正確に求まらず,吸収係数 µa の他
に,散乱係数 µs を知る必要があり,位相変調法(PMS)
ここで Io は入射光の強度,I は検出光の強度,µa は
吸収係数,L は光が通過した距離,つまり光路長であ
や時間分解法(TRS)などの特殊な測定法を必要とす
る.さらに,µa は物質固有の値である消光係数 ε とそ
る.これら何らかの工夫なしで測定すると L が求ま
の物質の濃度 c とで(2)式で示される関係にある.
らないため µa が求まらず,ヘモグロビン量は相対的
つまり µa が求まれば,その物質の濃度 c が求まるこ
変化しか求まらない.しかし,そのような状況下でも
ととなる.
酸素モニターとして臨床現場で良く用いられるパルス
µ α=ε ・c
(2)
オキシメーターでは,光路長の測定はしていない.指
図 1 にヘモグロビンの消光係数 ε の波長依存性(ス
先などを 2 波長の光で照射し,透過してきた光の拍動
ペクトル)を示す.この図から判るように,600 nm∼
成分を抽出し,その強度比を求め,酸素飽和度の判っ
950 nm の光はこの領域内で酸素化ヘモグロビン(oxy-
ている検体により校正することで(図 2 参照)
,動脈
Hb)と脱酸素化ヘモグロビン(deoxy-Hb)とで吸収
血の酸素飽和度を測定している.また,その他の応用
スペクトルが異なるので,2 波長以上で吸収係数を測
においても,定性的測定結果であっても,相対的変化
定し,連立方程式を解くことで,oxy-Hb と deoxy-Hb
を検討することで臨床的応用は可能であり,かなり応
の濃度を測定出来ることになる.しかし,通常の化学
用されている.それらについては私の拙著も参照して
ほしい4∼7).
東海大学医学部基礎医学系医学教育・情報学
〒259―1193 神奈川県伊勢原市望星台
―1―
脳循環代謝
第 17 巻
第1号
図 3.MRS,NIR 同時測定用表面コイル
図 2.パルスオキシメーター校正曲線
2.筋肉代謝に関する研究への応用
このように散乱の強い媒体中のヘモグロビン濃度を
正確に測定することは困難であるが,何らかの負荷を
加えた前後のヘモグロビン濃度の比較により,その傾
向を推定することは可能である.本総説は脳循環を中
心とすべきであるが,近赤外光信号の特殊性を明確に
するため,筋肉における応用例を紹介し,後の脳にお
ける結果と比較したい.我々は慢性アルコール摂取患
図 4.慢性アルコール摂取患者の運動時筋肉ない pH 変化
者の筋肉代謝を31P-MRS(核磁気共鳴スペクトル)と
近赤外光の同時測定により検討した8)ので紹介する.
対象は慢性的にアルコールを摂取しているが明らかな
るため嫌気的代謝が持続し,乳酸が産生され続けてい
神経症状を呈さない患者 5 名,眼球運動障害など神経
るなどの代謝障害が考えられる.何れの機序が本研究
症状を呈している患者 6 名,正常対照 5 名の 3 群で検
における運動後の pH の回復遅延の原因かを明確にす
φ
るために NIRS 測定を行った.MRS 測定と同時に行っ
の MRS 表面コイルとその中に設置された光プローブ
た NIRS 測定による結果を図 5,6 に示す.図 5 は正
を示す.このコイルの上に被験者の前腕を置き,ボー
常対照の運動時のヘモグロビン変化である.運動開始
ア径 30 cm の MRS 用 2.0T 超伝導磁石の中で,手の
とともに oxy-Hb の低下,deoxy-Hb の増加がみられ,
ハンドルを握ることで,最大握力の 7% に相当する重
total-Hb はあまり変化していないことが判る.つまり
りを引き上げるタスクを行い,そのときの筋肉の31P
筋肉で酸素が消費されていること,血流増加はこの程
のスペクトルを測定し,無機燐のピークとフォスフォ
度の運動では生じていないことが判る.また運動終了
クレアチン(PCr)のピークとの差(ケミカルシフト)
時に直ちに元の状態に復帰していることから,回復期
から筋肉細胞内 pH を求めることができる.図 4 に示
には酸素を殆ど必要としないことを示す.ここで検出
すように,何らかの神経症状を呈している患者群の
された Hb の変化は,筋肉内に存在する Mb(ミオグ
pH は運動開始とともにすぐに低下し,運動を終了し
ロビン)を含んでいることに注意して欲しい.Mb は
てもその回復が遅いことが判る.正常対照や神経症状
筋肉に固定しており,Hb の様に血流により観測領域
を呈していない群ではこのような著しい低下は認めら
から移動してしまうことが無いことを考慮する必要が
れない.この様に pH の回復が遅延する原因として考
ある.また,このことが脳における NIR 信号変化と
えられるのは,運動時に産生された筋肉内の乳酸が洗
決定的に異なる点でもある.一方,pH の回復が遅延
い流されない,つまり血流障害か,あるいはこの時点
した患者群では図 6 に示すように運動開始時に正常対
での筋肉の好気的代謝が何らかの原因で阻害されてい
照 同 様 oxy-Hb の 低 下 と deoxy-Hb の 上 昇,total-Hb
討した.図 3 に MRS と NIR 同時測定のための 3.5 cm
―2―
NIRS(信号変化の原理と臨床応用)
の若干の上昇が認められるが,運動終了後の変化が全
は,対象のエネルギー代謝とそれに関わる酸素供給の
く異なり,正常群の様に元の状態に復帰するのではな
知見を同時に得ることができることから非常に有用で
くむしろ oxy-Hb がオーバーシュートしている点が異
ある.
なる.このことは pH が低下している回復期に血流が
3.NIRS 関連の市販装置
増加しているにもかかわらず,酸素が十分に利用され
ていないことを示す.つまり,神経症状を呈している
患者群で pH の回復が遅延した理由は,酸素が十分に
このような NIRS 装置を扱っている会社を表 1 に示
供給されていることから,血流障害ではなくミトコン
す.URL も掲載しているので,詳細はそちらを参照
ドリアなど,好気的代謝が障害されていると結論でき
して欲しい.この表にはパルスオキシメーターといっ
る.こ の よ う に MRS 測 定 と NIRS 測 定 の 同 時 測 定
た,現在臨床現場で用いられている酸素モニター専用
の装置は割愛した.この中で,上記筋肉代謝の測定に
用いたのは 1 チャンネルの装置で,島津の OM-100 と
言われる表に示した装置より古い形式のものである.
浜松ホトニクス製の NIRO 300 は TRS を基本にして
おり,ヘモグロビンの絶対値を測定できるなどの特徴
がある.これらの装置で用いられている吸収データか
らヘモグロビン量を計算する計算式にも種々のものが
あり,それらを比較検討した論文もある9).また,日
立メディコ,島津の光画像化装置は多チャンネルの装
置で,頭部を対象として各種ヘモグロビンの分布を画
像化できる.
図 5.正常対照筋肉の運動時ヘモグロビン変化
4.光トポグラフ装置*
*光トポクラフは日立メディコの商品名
次ぎに日立メディコ製の光トポグラフ装置を用いた
応用例と得られた信号の意味づけを行いたい.
図 7 に日立メディコ製光トポグラフ装置 ETG-100
を示す.この装置は片側 9 本の光ファイバーを図 8―a
に示すホルダを用いて,図 8―b に示すように頭部に
装着する.両側で 18 本の光ファイバーを使用する.
実際の光ファイバーの配置を図 9 に示す.ファイバー
の太さは 1 mm である.赤のファイバーが光源,青
のファイバーが検出用ファイバーである.赤の光源の
近赤外光はそれぞれ異なった周波数で振幅変調されて
いるので,検出ファイバーに入ってきた光はどの光源
図 6.慢性アルコール摂取患者で神経症状を呈する患者の
運動時ヘモグロビン変化
からの光かを判別できる.例えば,図 9 の 6 番の検出
表1.NIR 装置取り扱い会社
会社
製品
特徴
URL
浜松ホトニクス
NIRO100
NIRO200
NIRO300
小型軽量
高機能タイプ
高機能タイプ
http://www.hpk.co.jp/Jpn/products/SYS/NiroJ.htm
日立メディコ
島津製作所
ETG-4000
光トポグラフ
ETG-7000
光トポグラフ高密度
OM-200
OM-220
OMM-2001
1 チャンネル
2 チャンネル
マルチチャンネル
http://www.hitachi-medical.co.jp/seihin/seihin.html
http://www.med.shimadzu.co.jp/
―3―
脳循環代謝
第 17 巻
第1号
ファイバーには 6,8,9 番の光源からの光が重なって
検出される.これらの信号は狭帯域幅増幅器と位相敏
感回路により弁別することが出来るので,それぞれの
ファイバーの間の吸収,つまり,1,2,4 の部位の吸
収が求められる.従って,図 9 のファイバー配置では
片側 12 カ所,両側で 24 カ所の吸収が求められる.そ
の結果の表示方法としては,各吸収点での oxy-Hb,
deoxy-Hb,total-Hb それぞれの時間変化を示すもの
と,片側 12 点の吸収を空間的に平均化し,画像化し
て表示するトポグラフとがある.ヘモグロビンの経時
的変化を図 10 に示す.ここで見られる信号は,図 8―c
のタスクを実施した時の信号を 2 回積算し,タスク時
の信号と安静時の信号の差を求めて表示したものであ
る.結果は図 8―d の形式をとり,縦の 2 本線の間に
タスクが行われていることを示す.この結果をトポグ
ラフとして画像として表示する方法がある(図 11).
この場合,吸収の変化は時間とともに変化する動画で
示される.
図 7.日立メディ コ 製 光 ト ポ グ ラ フ 装 置 ETG-100,λ;
780,830 nm
このような脳の活性化に伴う脳内ヘモグロビンの変
化は,図 8―d に示すように,タスクにより oxy-Hb と
図 8.光ファイバーの装着状況,タスク,得られたヘモグロビン変化
―4―
NIRS(信号変化の原理と臨床応用)
図 9.ファイバー配置図
図 10.ヘモグロビンの時間変化,正常対照,両手把握運動,2 本の線の間でタスク
施行
total-Hb が増加し,deoxy-Hb が若干減少するパター
照して欲しい.ここではその概略を説明する.手を握
ンとなる.このような信号パターンがなぜ生ずるかを
るなどのタスクにより一次運動領他の脳神経細胞の活
考えてみたい.
性化が行われ,それに伴い脳血流が増加する.タスク
に伴う脳の代謝の増加を 10% 程度とすると,それに
5.光トポ信号の意味
伴う脳血流の増加は 40% にもなるという11).この脳
血流が余分に増加することは,functional MRI(f-MRI)
10)
の信号を説明する原理,BOLD 効果12,13)としても知ら
光トポグラフの信号の意義については,拙著 を参
―5―
脳循環代謝
第 17 巻
第1号
れている.NIRS は脳内のこの脳血流変化にともなう
ヘモグロビンの量を計測しているため,両者の関連を
調べることは重要である.我々は f-MRI と NIRS との
同時測定を行い検討した10).その結果,f-MRI の信号
と相関の高い NIRS 信号は,total-Hb と oxy-Hb の信
号変化であった.BOLD 効果に関係すると考えられ
る deoxy-Hb との相関は非常に悪く,deoxy-Hb に関
しては f-MRI と NIRS とは全く違うものを見ている可
能性が示された.そここで脳血流と脳内ヘモグロビン
量との関係を考えてみたい.図 12―a に示す様に,脳
血流は単位時間での体積移動であるから,その体積は
面積×速度で表すことが可能である.つまり,脳血流
の増加は面積 S の増加,つまり血管床の増加,具体
的には毛細血管網のリクルート現象で説明されるもの
と,血管床の増加はなく,そこを流れる血液の速度 v
の増加で説明することが可能である.通常の脳血流の
定義からすると,脳血流が増加したとき,血管床が増
加したのか,血流速度が増加したのかの区別は付かな
い.しかし,NIRS 測定においては本質的には脳血流
ではなく頭蓋内のヘモグロビン量を測定していること
から,図 12―b で示すように,S の増加と v の増加で
はその結果に違いが生ずる.更に,近赤外光での脳内
図 11.光トポグラフ,右手把握運動時の光トポグラフ.
緑のバーの間でタスク.図は矢印で示した時点のもの.
実際には動画となっている.
ヘモグロビン量は主として,脳内の毛細血管などの細
い血管しか検出出来ないと考えられる点に注意を要す
る.このことを確かめるために Li ら14)が行った in vi-
図 12.脳血流の考え方
―6―
NIRS(信号変化の原理と臨床応用)
フォトンが吸収され,強く吸収されてしまい,太い血
tro のファントム実験の結果と,Sakai らの測定によ
15)
る脳内血液のヘマトクリット値 を用いて,血管径と
管に入ったフォトンは検出器にはたどり着けないた
その見かけの吸収係数との関係を計算すると,図 13
め,何ら情報を提供しないので無視できる.脳血流増
の様になり,細い血管ほど,つまり毛細血管レベルの
加の際,主として毛細血管のリクルートなどで血管床
血管の吸収が大きい事が判る.よって,NIRS 測定で
が増加した場合,つまり S が増加した場合,代謝の
は血管内ヘモグロビンによる光の吸収は毛細血管が一
増加により酸素が使われ,その局所では oxy-Hb が減
番寄与すると言える.また,毛細血管が灌流している
り deoxy-Hb が増加するが,それらは血管床が増加し
領域の体積が最も多いことからも,NIRS 信号には主
ただけで速度 v が増加しない場合は,洗い流される
として毛細血管でのヘモグロビンの吸収が関与してい
ると考えられる.それは太い血管ではそこに入った
図 13.血管径と吸収量
図 14.近赤外光の吸収モデル
図 15.光トポグラフにおけるヘモグロビン変化のシミュレーション
―7―
脳循環代謝
第 17 巻
第1号
表2.筋肉と脳の血流変化の違い
代謝増加時の血流変化
筋肉
脳
total-Hb
増加成分
oxy-Hb
deoxy-Hb
その他
若干増加,負荷量に依存
若干増加
S >> v
低下
増加
筋 肉 に 固 定 し た Myoglobin が
ありそのため v に依存しない
代謝の増加以上に増加
大きく増加
v >> S
増加
低下
S が増加すると脳圧が上昇する
ため,主として v が増加
図 16.慢性内頸動脈閉塞患者における,手の把握運動タスク時のヘモグロビン変化
ことなくすべてその場にとどまり,検出されるため,
10% 増加し,脳血流 CBF が 40% 増加するとし,CBF
total-Hb,oxy-Hb,deoxy-Hb のすべてが増加するパ
の増加分の内,v の増加は 21% であるとして計算し
ターンとなる.筋肉の場合は血流増加がなく,Mb の
た結果を示しており,実際のデータとよく一致してい
存 在 の た め v の 増 加 は 無 視 さ れ る た め oxy-Hb と
る.
deoxy-Hb がミラーの様に変化するが,脳は脳血流が
6.筋肉と脳との違い
大きく増加しているため,パターンが異なる.一方,
血流速度 v が増加した場合は,後で説明するように,
deoxy-Hb の洗い出しが生じ,図 12―b 右に示すよう
以上より,筋肉では図 4 で示すように運動負荷時,
なタスク時の deoxy-Hb の低下を説明できる.この現
つまり代謝の増加時に oxy-Hb が低下し,deoxy-Hb
象をより詳しく説明したのが図 14 である.つまり,
が増加するパターンとなり,脳では total-Hb,oxy-Hb
血流速度が増加すると,deoxy-Hb は NIRS 測定で検
が増加し,deoxy-Hb が低下するパターンとなる.こ
出できない太い血管に流れ込んでしまい,検出できる
の違いの原因は代謝増加時の血流増加の仕方に依存す
deoxy-Hb の量が減少することとなる.これらの考え
る.筋肉と脳との違いを表 2 にまとめて示す.大きな
方により計算した正常脳での光トポグラフ信号パター
違いは,脳では代謝を上回って大きく血流が増加する
ンのシミュレーションを図 15 に示す.脳の代謝が
ことであり,筋肉では筋肉に固定した Mb が存在し,
―8―
NIRS(信号変化の原理と臨床応用)
スペクトル的にヘモグロビンと区別が付かないため,
を視覚化することが可能であり,臨床的応用がなされ
脳で見られた v の増加に伴う,deoxy-Hb の比較的太
ている.精神科領域でも統合失調症とうつ病患者での
い血管への流入により,検出出来なくなることが少な
言語タスクに対する大脳前頭葉の反応が正常対照とこ
く,たとえ v が増加しても,deoxy-Hb が減少するこ
となると報告している16,17).この論文で見られている
とは少ないと思われること,更に,脳は筋肉と異なり
光トポグラフ信号のパターンは,ここでいう賦活にと
堅い骨に囲まれており,S の増加により脳血流を増加
もな い oxy-Hb と total-Hb が 増 加 し,deoxy-Hb が 減
すると脳圧が亢進してしまう可能性があるため,脳血
少する正常パターンである.この論文では信号の立ち
流の増加を主として v の増加でまかなうことは目的
上がり,振幅などに注目している.他に,脳外科手術
論的には合理的であることである.筋肉は S の増加
に際し言語領(優位半球)を判定する目的で光りトポ
を来しても,筋肉の体積が増加するだけで,実害は全
グラフを用いた研究がある18).
くなく,v の増加より S の増加により,血流を増やし
脳の正常パターンを理解すると,病的状態のパター
ていると考えられる.一方,f-MRI の信号は常磁性体
ンを解釈するのに有用である.我々は症状の無い,内
*
である deoxy-Hb の周 囲 の 水 の T2 の 短 縮 に 関 係 す
頸動脈閉塞症の患者さんでの光トポグラフの測定で,
る.その場合,信号の由来を NIRS 測定の様に細い血
手の把握運動を課した時の大脳一次運動野での光トポ
管に限定する条件はなく,従って,v に依存する要素
グラフのパターンを検討した19).その結果,それらの
はない.つまり,動脈から毛細血管,静脈まで全てが
患者では図 16 に示すように,上記の正常パターンが
信号源になりうる.その場合信号強度はヘモグロビン
得られず,負荷時に total-Hb と deoxy-Hb が上昇する
濃度に依存するため,静脈などの太い血管が信号に強
など,正常で見られる脳血流のオーバーシュートが認
く関与する.このことで,deoxy-Hb 信号が f-MRI 信
められず,脳血流増加が必要な状態で v が増加せず,
号と相関がみられないことを説明できる.つまり両者
S が主として増加していることが推定される.つま
は deoxy-Hb に関して NIR が主として毛細血管レベ
り,内頸動脈の閉塞のため,
必要な血流増加が出来ず,
ルを,f-MRI が全ての血管を検出しているなど,その
その分脳内の血管床を増加させ,血流を増加させよう
検出範囲が異なるのである.
としている生体の防御反応が推定される.そのため血
ま た,total-Hb の 変 化 は oxy-Hb と deoxy-Hb の 和
液の脳内の滞在時間は長くなり,deoxy-Hb が増加す
を見ているため,v が変化しても影響されず,v に依
ることとなる.側副血行路の発達の違いにより,動脈
存しない.結果として total-Hb は S の変化を主とし
血の流入量に違いがあるため,oxy-Hb の振る舞いは,
て反映すると考える事ができる.
上昇するもの,変化の無いもの,そして低下するもの
以上をまとめると
など種々のパターンが認められている.これらの結果
(1)Total-Hb は血管床 S の増加のみを反映し,速
は脳血流の予備能を反映しているものと考えられる.
度 v の変化は反映しない.
脳の虚血や低酸素状態での代謝を研究す る に も
(2)Oxy-Hb は血管床の増加や速度 v の増加で増加
NIRS 測定は重要である.我々は MRS 測定と NIRS
する.
測定を併用した,動物実験の測定結果を報告してい
る20).
(3)Deoxy-Hb は血管床の増加で増加し,速度 v の
増加により減少する.
8.まとめ
(4)信号は主として毛細血管レベルの細い血管での
ヘモグロビンを反映する.
以上の結果を念頭に置き,光トポグラフの結果を検
以上のように,脳循環動態の詳細は NIRS 測定を用
討すると,脳内でどのようなことが起きているかを推
いて推定することが可能であるが,今回紹介した考え
定することが出来る.
方は私の独断を含んでおり,その手法はまだ完全には
確立されてはいない.今後,種々の脳循環に関する測
7.NIRS の臨床応用
定とともに NIRS の測定を重ねることで,よりしっか
りした解釈が出来るものと期待している.本総説が
NIRS の理解の一助となることを願って筆を置きた
正常パターンのみでも光トポグラフは脳機能の測定
に利用可能である6).つまり,あるタスクに伴った脳
い.
代謝の亢進をそれに伴う脳内ヘモグロビン変化として
文
検出するもの で あ る.つ ま り,total-Hb,も し く は
献
1)Maruo K, Tsurugi M, Tamura M, Ozaki Y : In vivo
oxy-Hb のトポグラフにより,賦活化された脳の領域
―9―
脳循環代謝
第 17 巻
measurement of blood glucose by near-infratred
第1号
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study. Phys Med Biol 48 : 1371―1390, 2003
1209―1217, 1995
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15)Sakai F, Nakazawa K, Tazaki Y, Ishii K, Hino H, Iga-
ence 14 : 754―755, 1996
rashi H, Kanda T : Regional cerebral blood flow and
5)灰田宗孝,篠原幸人:解説
測定法
第 18 回
Near
hematocrit measured in normal human volunteers by
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single-photon emission computed
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tichannel Near-Infrared Spectroscopy in Depression
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Biol Psychaitry 55 : 501―511, 2004
8)Munetaka Haida, Koji Yazaki, Daisaku Kurita, Yukito
17)福田正人,伊藤
誠,須藤友博,亀山正樹,山岸
裕,
Shinohara : Mitochondrial Dysfunction of Human Mus-
上原
cle in Chronic Alcoholism Detected by Using 31P-
赤外線スペクトロスコピー NIRS 測定の意義―精神疾
Magnetic Resonance Spectroscopy and Near-Infrared
患の臨床検査としての可能性―.脳と精神の医学
Light Absorption. Alcoholism Clinical Experimental
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Research 22 : 108S-110S, 1998
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20)篠原伸顕,灰田宗孝,栗田太作,篠原幸人:低酸素状
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態における脳エネルギー代謝と酸素飽和度の変
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化―31P-MRS と近赤外分光法による検討―.日本臨床
netic resonance imaging with contrast dependent on
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