小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 199 2008 第 39 回日本小児感染症学会教育講演 2 小児感染症の抗菌薬療法 ―耐性菌時代の適正使用― 尾 内 一 信＊ 要旨 近年市中感染症の原因菌の耐性化が問題となっている．この耐性化の特徴は， 肺炎球菌，インフルエンザ菌，マイコプラズマ，黄色ブドウ球菌など日常診療で身近 な病原体が耐性化していることであり，抗菌薬の使用や治療効果に大きな影響を及ぼ している．このような耐性化に対し，組織移行のよい気道では感受性のある抗菌薬の 選択だけで対応できるが，組織移行の悪い中耳炎や化膿性髄膜炎では抗菌薬の選択ば かりでなく最初から高用量の抗菌薬の使用が必要である．新しい耐性菌を作らないた めに不必要な抗菌薬の使用を慎み，必要に応じて抗菌薬を使用する場合はガイドライ ンなどを参考として有効な抗菌薬の使用を常に心がけたい． は じ め に まり，最近ではペニシリン低感受性・耐性菌は約 2／3 に達している1）．インフルエンザ菌のアンピシ 近年小児感染症の原因微生物の薬剤耐性化が注 リン耐性化も 1980 年代より始まり，最近では約 目されている．MRSA や多剤耐性緑膿菌など院内 1／2 に達している1）．これらの細菌は，ペニシリン 感染の原因細菌の耐性化も問題であるが，最近の 系ばかりでなくセフェム系やマクロライド系に対 特徴は市中感染症の原因細菌の耐性化である．呼 する耐性化も進んでいる2,3）．マクロライド耐性マ 吸器感染症や化膿性髄膜炎の原因となる肺炎球菌 イコプラズマも 2000 年以降増加しており，10∼ やインフルエンザ菌，非定型肺炎の原因菌である 20％程度の耐性化が報告されている（図 1） ．伝染 マイコプラズマ，伝染性膿痂疹の原因である黄色 性膿痂疹から分離される黄色ブドウ球菌も，1990 ブドウ球菌などの耐性化が進んでいる．これら病 （図 年代から 20∼30％が MRSA になっている4） 原細菌の耐性化は日常小児診療において患児の治 2）． 療効果に大きく影響を及ぼすため，常に最新の耐 性情報と適正な抗菌薬の選択を心がけなければな Ⅱ．抗菌薬の組織移行 らない．本稿では，耐性化の現状と抗菌薬の選択 抗菌薬の効果を考えるうえで，抗菌薬の組織移 について概説する． 行は非常に重要なファクターである．大まかなβ Ⅰ．市中感染症の耐性化 肺炎球菌のペニシリン耐性化は 1980 年代より始 ＊ 川崎医科大学小児科学 Kazunobu Ouchi 〔〒 701−0192 倉敷市松島 577〕 ラクタム薬の組織移行を肺，中耳腔，髄液につい て示す（図 3） ．肺はほぼ血液と同様であり，組織 移行の良い組織であるが，中耳腔は血液の約 30％， 200 2008 マ ク（％） ロ ラ イ 30 ド 耐 性 マ 20 イ コ プ ラ 10 ズ マ の 分 離 率 ∼99 良い 文献2）より引用 上気道 下気道 文献3）より引用 中耳 副鼻腔 ＞80％ ≒30％ 15.9％ 悪い 5.9％ 2000 01 02 03 髄膜腔 ＜10％ 図 3 抗菌薬の組織移行の概略 04 図 1 マイコプラズマのマクロライド耐性率の推移 （％） MRSAの比率 30 20 10 0 西嶋ら 大阪，1996 加賀美ら 京都，1997 三井田ら 新潟，2001 中澤 仙台，2002 古村ら 岡山，2005 大石 新潟，2007 図 2 市中における伝染性膿痂疹から分離された黄色ブドウ球菌のうち MRSA 比率 髄液は 10％以下しか移行しない．抗菌薬の感受性 化には，院内感染で重要な感染制御はあまり期待 が同じでも，肺炎では効果が期待できても，中耳 できない．抗菌薬の適正使用は，新しい耐性菌を 炎や髄膜炎では効果が期待できない場合が予想さ 増やさないために不必要な抗菌薬を投与しないで， れる．日常診療で肺炎の治療は従来の治療で特に 耐性菌を作りにくい抗菌薬の投与を行うことであ 不便を感じないのに，中耳炎や髄膜炎で治療が失 る．抗菌薬の使用量が増すと耐性菌の比率が比例 敗するケースがしばしば報告されているのはこの （図 4）． して増加することはよく知られている5） ためである．抗菌薬の感受性ばかりでなく，感染 ただ，中耳炎の抗菌薬の使用を制限しすぎると確 臓器への抗菌薬の組織移行を常に考慮する必要が かに耐性菌は少ないが，乳様突起炎が増加するこ あるのはこのためである． とも知られており，適当なバランスが重要である6） Ⅲ．抗菌薬の適正使用 （図 5） ．また，高用量の短期投与は，常用量の長 期投与よりコンプライアンスが良く，耐性菌が少 薬剤耐性菌がこのように増加した現在，抗菌薬 なくなることも報告されている7）． の適正使用は重要である．市中感染における耐性 耐性菌に感染した小児を治療するために，耐性 小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 201 2008 Penicillin−nonsusceptible S. pneumoniae（％） 60 Spain 50 France 40 USA Greece 30 Ireland 20 Portugal Canada Iceland Austria UK 10 Germany 0 0 Belgium Australia Finland Sweden Denmark Netherlands Luxemburg Italy Norway 20 10 30 40 Total antibiotic use（DDD／1,000 pop／day） 図 4 国別抗菌薬の使用量とペニシリン非感受性菌の分離比率の関連（文献 5） 40 1 20 0 0 st ra a U ni te d Au ad an C an gl En ar D en m w N or rla he et N St at es 2 lia 60 d 3 k 80 ay 4 中耳炎に対する抗菌薬の使用 （％） 100 5 nd 乳様突起炎発症率／100,000小児 より引用） 図 5 国別抗菌薬使用量と急性乳様突起炎罹患率の関連（文献 6）より 引用） 菌に有効な抗菌薬を投与することも重要である． 通する必要がある．常にこれらの情報に精通する 耐性菌に有効な抗菌薬を投与するためには，常に ことはなかなか困難であるため，一般臨床医は適 病原細菌の薬剤感受性情報と臓器の薬剤移行に精 宜改訂された感染症治療ガイドラインを参考にし 202 2008 表 1 肺炎に対する原因微生物不明時の小児初期抗菌薬療法 外来 重症度 2 カ月∼5 歳※2,5 6 歳以上 軽症 AMPC±CVA or SBTPC po あるいは 広域セフェム po※3 マクロライド po あるいは テトラサイクリン po※4 ※1 入院 中等症 ∼重症 ABPC±SBT iv or PIPC iv あるいは 広域セフェム iv※1,3 最重症 ABPC±SBT iv or PIPC iv※1,2 あるいは広域セフェム iv※3 ± マクロライド po／div あるいは テトラサイクリン po／div※4 カルバペネム div±マクロライド po／div※6 原因菌判明時に適切な抗菌薬に変更． ※1 トラコーマ・クラミジア感染が考えられるとき，マクロライド系薬を併用． ※2 マイコプラズマ，肺炎クラミジア感染症が強く疑われるとき，マクロライド系薬を併用． ※3 肺炎球菌，インフルエンザ菌に抗菌力が優れているもの． 代表経口薬：CDTR−PI，CFPN−PI，CFTM−PI 代表注射薬：CTRX，CTX ※4 8 歳までの小児には他剤が使用できないか無効の場合に限る． ※5 原則 1 歳未満は入院． ※6 レジオネラ症が否定できない場合はマクロライド系薬を併用する．（文献 9）より引用） て治療することが現実的である． Ⅳ．化膿性髄膜炎の治療 化膿性髄膜炎治療の基本は，感受性のある抗菌 薬の選択と高用量投与がともに必要である．肺炎 いパニペネム 100∼160 mg／kg／日，分 3∼4 あるい はメロペネム 100∼140 mg／kg／日，分 3∼4 を併用 投与する8）． Ⅴ．肺炎の治療 や中耳炎では自然治癒もあるため，MIC80や MIC90 肺炎治療の基本は，組織移行が比較的良いため が抗菌薬の選択に感受性のマーカーとしてよく使 肺炎球菌やインフルエンザ菌に感受性のある抗菌 用される．化膿性髄膜炎では治療を失敗すると死 薬の選択のみが重要で，高用量は不要である．し 亡や重度の後遺症が 100％予想されるため，MIC100 たがって，小児呼吸器感染症診療ガイドラインで が使用される．髄液への抗菌薬の移行が悪いため， は常用量が推奨されている9）． 最も感受性のある抗菌薬の選択と十分な投与量は 小児期の肺炎の原因微生物は年齢によって異な 非常に重要である．生後 2 カ月までは，大腸菌や り，個々の症例では重複感染も多く原因微生物不 B 群連鎖球菌に新たな耐性化がみられないために 明時の初期治療抗菌薬の選択には苦慮することが 従来と同じように，原因不明時の初期治療にはセ 多い．年齢と重症度を加味すると比較的容易に主 フォタックス＋アンピシリンをそれぞれ 150 mg／ 要な原因微生物がわかるため，小児呼吸器感染症 kg／日（分 3，日齢 7 まで）∼300 mg／kg／日（分 診療ガイドラインでは年齢別重症度別に抗菌薬の 4，日齢 7 より）を投与する．生後 3 カ月以降は， 推奨をしている（表 1）．2007 年の改訂版では， 肺炎球菌とインフルエンザ菌の耐性化が進行して 中等度∼重症例に対するピペラシリンの追加と人 いるため，単剤では治療失敗例が予想される．し 工呼吸管理が必要な最重症例に対してカルバペネ たがって，原因不明時の初期治療にはインフルエ ム±マクロライドの推奨を追加した． ンザ菌に抗菌力の強いセフトリアキソン 100∼120 近年マクロライド耐性マイコプラズマ感染症の mg／kg／日，分 2 あるいはセフォタキシム 200∼ 増加が問題となっている．2000 年頃より報告され 300 mg／kg／日，分 3∼4 と肺炎球菌に抗菌力の強 るようになり，5∼15％程度の耐性率である2,3）． 小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 203 2008 表 2 マイコプラズマ感染症の治療効果，マクロライド耐性菌と感 受性菌の比較 発熱期間 マクロライド治療後 有熱期間 マクロライド投与前 有熱期間 マクロライド投与後 48 時間以上の発熱 マクロライド投与後 抗菌薬処方変更 マクロライド耐性 n＝11 マクロライド感受性 n＝26 p 9.2（4∼19） 5.5（2∼9） 0.031 4.3（1∼11） 1.4（1∼5） 0.002 3.8（1∼10） 4.1（1∼8） 0.4 8（73％） 5（19％） 0.006 7（64％） 1（4％） ＜0.001 （文献 2）より引用） 耐性菌は抗菌薬投与後の有熱期間が長く抗菌薬の 表 3 米国小児科学会ガイドライン「急 3） ．しかし，現在の耐性率を考 反応が悪い （表 2） 性中耳炎の診断と治療」における 慮すると第一選択薬はマクロライド系抗菌薬であ 初期抗菌薬投与の適応 る．マクロライド系抗菌薬投与後 48 時間以内に 不確定例 解熱しない場合は耐性菌を考慮する．マクロライ ド耐性マイコプラズマ感染症にはテトラサイクリ ン系抗菌薬が有効であるが，8 歳未満の歯牙に対 する副反応を考慮しながら症例ごとに判断する必 要がある． 詳細は小児呼吸器感染症診療ガイドラインを参 非重症 重症 確定例 非重症 重症 6 カ月未満 6∼24 カ月 抗菌薬 非投与 2 歳以上 抗菌薬 抗菌薬 抗菌薬 非投与 非投与 非投与 照していただきたい． Ⅵ．急性中耳炎の治療 痛かつ 24 時間以内の発熱が＜39℃，重症が中等 度∼重度の耳痛あるいは≧39℃の発熱と非常に簡 急性中耳炎治療の基本は，感受性のある抗菌薬 便である．米国のガイドラインでは自然治癒傾向 の選択と高用量投与がともに必要である．2004 年 の強いグループでは抗菌薬投与を行わないで経過 版米国小児科学会のガイドライン「急性中耳炎の 観察する場合が設定してある（表 3） ．治療は初期 10） も，2006 年版日本耳科関連 3 学会 診断と治療」 治 療 か ら 非 重 症 で は ペ ニ シ リ ン 系， 重 症 で は からのガイドライン「急性中耳炎診療ガイドライ AMPC／CVA 14：1 の高用量を使用し，効果がみら 11） もともにすばらしいガイドラインである．小 ン」 れないときは非重症では AMPC／CVA 14：1 の高 児科医として使いやすい米国ガイドラインを紹介 用量，重症ではセフトリアキソンの注射への変更 する．診断には鼓膜の観察が不可欠であり，ウエ を推奨している（表 4） ．日本では米国のようなセ ルチアレン社のマクロビューアーなどの閉鎖性耳 フトリアキソンの筋注用製剤がないが，静注で対 1 2 急性の発症， 鏡が推奨されている．診断は 応可能である． 中耳貯留液の存在（鼓膜の膨隆，鼓膜の可動制限， 3 中耳炎症所見と症状（鼓膜 水疱形成，耳漏）， Ⅶ．伝染性膿痂疹の治療 の明らかな発赤または耳痛）の 3 つの所見からな 皮膚感染症治療の基本は，薬剤の移行が比較的 1 ∼ 3 をすべて満足する場合確定例，その他 り， 良いため感受性のある抗菌薬の選択のみが重要で， 不確定例とする．重症度分類は，非重症が軽い耳 高用量は不要である．市中に MRSA が増加して，伝 204 2008 表 4 米国小児科学会ガイドライン「急性中耳炎の診断と治療」における抗菌 薬療法 重症度 初期治療 非重症 ［軽い耳痛かつ 24 時間 以内の発熱が＜39℃］ 初期治療無効時 投与期間 ∼24 カ月すべて， AMPC／CVA 14：1 2 歳以上重症： 90 mg／kg／日 10 日間 AMPC 80∼90 mg／kg／日 重症 AMPC／CVA 14：1 ［中等度∼重度の耳痛 90 mg／kg／日 あるいは≧39℃の発熱］ CTRX 50 mg／kg／日， 3 日間 2 歳以上非重症： 5∼7 日間 参考として，米国小児科学会のガイドラインを示します． 米国では，重症度を非重症［軽い耳痛かつ 24 時間以内の発熱が＜39℃］と重症［中 等度∼重度の耳痛あるいは≧39℃の発熱］に分類しており，クラバモックスは非重症 例の初期治療無効時，重症例の初期治療薬として推奨されています． 初期治療からすべて高用量． （文献 10）より引用） 表 5 抗菌薬の標準的投与期間 感染臓器・臨床診断 原因菌 投与期間（抗菌薬） 髄膜炎 インフルエンザ菌 肺炎球菌 髄膜炎菌 GBS，腸内細菌，リステリア 7∼10 日 10∼14 日 7∼10 日 21 日 中耳炎 ＜2 歳 2 歳≦ 10 日 5∼7 日 咽頭炎 A 群連鎖球菌 10 日（ペニシリン系薬） 5 日（セフェム系薬） 肺炎 肺炎球菌，インフルエンザ菌 黄色ブドウ球菌 マイコプラズマ，クラミジア 解熱後 3∼4 日 3∼4 週間 10∼21 日 腎臓，膀胱炎，腎盂腎炎 大腸菌，プロテウス，腸球菌 3日 14 日 骨髄炎 黄色ブドウ球菌 連鎖球菌，インフルエンザ菌 21 日 14 日 染性膿痂疹が日常診療よく使われるセフェム系抗 菌薬やゲンタマイシン軟膏で治りにくくなってい る．現在 MRSA の分離率は約 25％程度なので， 経口薬との併用あるいは単剤で投与可能である． Ⅷ．抗菌薬投与期間 第一選択薬はセフェム系抗菌薬の内服を投与し， 適正使用の観点からだらだらと抗菌薬を投与す 2∼3 日後に効果判定し，効果が不十分であればテ ることは避けたい．標準的な抗菌薬の投与期間を トラサイクリン系あるいは ST 合剤の内服に変更す 示す（表 5）．急性中耳炎も扁桃炎（セフェム系抗 る4）．外用薬では，ゲンタマイシンは市中の黄色 菌薬を使用した場合）も従来の治療期間よりも短 ブドウ球菌のほぼ 100％耐性となっているため使 くなっているので注意が必要である． 用しない．テトラサイクリン系あるいはニューキ ノロン系（ナジフロキサシン）は MRSA も含めて 市中の黄色ブドウ球菌すべてに感受性があるので， お わ り に 耐性菌が増加した現在，薬剤感受性と抗菌薬の 小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 205 2008 組織移行を考慮し，感染臓器ごとに選択すべき抗 菌薬と投与量を決定する必要がある．近年のよう 臨床的検討．小児感染免疫 19：405−412，2007 5）Albrich WC, et al：Antibiotic selection pressure に病原細菌の薬剤感受性の変化が激しく，しかも and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Emerg Infect Dis 10：514− 新薬の開発が十分でない時代では，一般臨床医は 517, 2004 6）Schilder AG, et al：International perspectives on management of acute otitis media：a qualitative review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 68：29−36, 適宜改訂された感染症治療ガイドラインを参考に して治療することが現実的である．このためにも 学会主導で良い診療ガイドラインを作成し，適宜 改訂することが不可欠である．また，新しい耐性 菌を増やさないために投与期間にも注意しながら， 不必要な抗菌薬を投与しないように心がけること dose amoxicillin therapy on resistant pneumococcal carriage：a randomized trial. JAMA 286：49− 56, 2001 8）細菌性髄膜炎の診療ガイドライン作成委員会：小 児の基本的初期治療．細菌性髄膜炎の診療ガイド ライン．医学書院，東京，2006，52−65 も重要である． 文 献 1）Ubukata K：Problems associated with high prevalence of multidrug−resistant bacteria in patients with community−acquired infections. J Infect Chemother 9：285−291, 2003 2）Suzuki S, et al：Clinical evaluation of macrolide− 9）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員会： 小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2007．協和企 画，東京，2007 10）Subcommittee on management of acute otitis media：Clinical practice guideline, diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 113： 1451−1465, 2004 resistant Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 50：709−712, 2006 3）Morozumi M, et al：Emergence of macrolide− resistant Mycoplasma pneumoniae with a 23S rRNA gene mutation. Antimicrob Agents Chemother 49：2302−2306, 2005 11）日本耳科学会，日本小児耳鼻咽喉科学会，日本耳 鼻咽喉科感染症研究会：小児急性中耳炎診療ガイ ドライン．小児耳鼻咽喉科 27：71−107，2006 4）古村 速，他：小児の伝染性膿痂疹の細菌学的， ＊ 2004 7）Schrag SJ, et al：Effect of short−course, high− ＊ ＊
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