RS ウイルス感染症と喘鳴・喘息

206
2008
第 39 回日本小児感染症学会教育講演 3
RS ウイルス感染症と喘鳴・喘息
堤裕幸＊
われたが，感染が成立してから 1 週間前後で強い
はじめに
症状が現れる，いわゆる表面感染である RS ウイ
RS ウイルス感染症は乳幼児期における最も頻度
ルス下気道炎の急性期の病態を獲得免疫の反応と
の高い普遍的な呼吸器感染症である．生後 1 歳ま
して説明するには無理があり，現在では，自然免
でに半数以上が，2 歳までにほぼ 100％が初感染
疫応答がこの急性期の病態に強く関与していると
を受けるが，そのうち 30∼40％が下気道炎に至り，
考えられている．
1∼3％が重症化し入院治療を要する．わが国では
毎年 2∼3 万人程度の入院があると推定される．
1 ．サイトカイン，ケモカインの反応
われわれは炎症性サイトカインの関与について
その典型的な病像は喘息とよく似た症候を呈する
まず in vitro で検索した．RS ウイルスを感染させ
細気管支炎であり，また，軽快後も長期にわたり
た単球・マクロファージでは IL−1β， IL−6，
喘鳴を反復する例があり，reactive airway disease
TNF−αなどの転写が 2 時間程度で亢進し，数時
（RAD）との関連が注目されている．このように，
間∼10 時間後の培養上清中にはそれらの活性が出
RS ウイルス感染症と喘鳴・喘息とは，発症，病
現した．また，RS ウイルス下気道炎児の急性期
態，予後などの面で関係が深い．本稿では，RS
の気道分泌液中における，これらのサイトカイン
ウイルス下気道炎の急性期の病態について解説し
活性の消長を確認した3∼5）．
た後に，RS ウイルス下気道炎後に RAD を呈する
自然免疫では toll−like receptor（TLR）が重要
機序についての最近の知見を紹介する．
な役割を果たしており，TLR4 が RS ウイルスの
Ⅰ．RS ウイルス下気道炎の急性期の病態
1）
F 蛋白と結合することはすでに知られている6）．
われわれは TLR3 について検討し，Ⅱ型肺胞上皮
1981 年に Welliver，Ogra らは，RS ウイルス
細胞由来の A549 細胞に RS ウイルスを感染させる
下気道炎患者の気道分泌液中には抗 RS ウイルス
と数時間以内に TLR3 の発現が増強し，通常は細
IgE とヒスタミンが存在し，その量は下気道炎の
胞表面に出ていない TLR3 が 24 時間後には細胞表
重症度と相関することを報告した．さらに，1988
面に表出してくることを確認した7）．RS ウイルス
年には RS ウイルス下気道炎に感染した乳児の気道
が複製される過程で二本鎖 RNA となるタイミング
分泌液中にロイコトリエン（LT）が存在すること
があるが，これがネクローシスあるいはアポトー
を確認し，RS ウイルス下気道炎が抗 RS ウイルス
シスにより細胞外に放出され TLR3 のリガンドと
IgE を介したⅠ型アレルギー反応に起因することを
して働き，IL−8 などのケモカインの産生をさらに
示唆した2）．この時点では，Ⅰ型アレルギーによ
亢進していくという図式が成り立つ．
り喘息が引き起こされるという合理的な説明と思
図 1 に RS ウイルス感染により活性化される気
＊
札幌医科大学医学部小児科
〔〒 060−8543 札幌市中央区南一条西 16 丁目〕
小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 207
2008
道上皮細胞の遺伝子群の一部をまとめた．まず，
ターゼなどのケミカルメディエーターを産生・放
主要な核内転写因子である NF−κB と interferon
出して細胞障害を引き起こす．これらは感染細胞
regulatory factor（IRF）の活性が亢進する．IRF
自体が産生する炎症性サイトカイン，RS ウイル
はその後 caspase 1，続いて caspase 3 を活性化し，
ス感染自体による細胞障害と相まって，強い下気
アポトーシスを誘導する．また，IRF を介して
道の炎症，浮腫，粘液分泌の亢進，そして狭窄を
MHC の発現や NO の産生を亢進させることも明ら
起こし，強い喘鳴につながると考えられる．
かにされた．一方，RS ウイルス F 蛋白が TLR4
2 ．RS ウイルス蛋白質の生物学的効果
に結合することで NF−κB を活性化し，IL−8，RAN-
RS ウイルスの蛋白が宿主細胞に対してさまざま
TES などのケモカインの産生が亢進する8∼10）．
な生物学的効果を発揮することも明らかになって
RS ウイルスが気道上皮細胞に感染すると RAN-
きている．RS ウイルス F 蛋白は TLR4 に結合す
TES，IL−8，MIP−1αなどのケモカインの活性が
るが，感染自体が TLR4 の発現をも増強する．こ
亢進し，さまざまな炎症細胞を組織に集簇させる
れは TLR4 のリガンドである LPS に対する気道上
11）
（図 2）．炎症細胞はヒスタミン，LT，エラス
皮の感受性を亢進させることを意味する．RS ウ
イルス下気道炎では細菌感染症と同等の強い CRP
反応がみられるが，これは RS ウイルス感染細胞
RSV
CX3CR1
TLR4↑
IRF
IL−8↑
RANTES↑
TLR3↑
IL−1β↑
TNF−α↑
↑
NF−κB ↑
における TLR4 の強発現とそれに伴う環境中の
LPS への感受性の亢進に起因することも考えられ
る6,12）．
RS ウイルス G 蛋白はケモカインの一つである
fractalkine（CX3CL1）と類似した構造を有し（CX3C
IFN−β↑ ICE↑
（caspase 1）iNOS↑
IEX−1L↑
MHC−1↑ CPP32↑
（caspase 3）NO↑
IL−1α↑
IL−6↑
IL−11↑
ICAM−1↑
IL−8↑
RANTES↑
Apoptosis↓
モチーフ）
，それをリガンドとして，その受容体
（CX3CR1）を有するさまざまな細胞と結合するこ
とが報告された13）．また，RS ウイルスの NS1，NS2
は共同して感染細胞の IRF3 の活性化をブロック
Apoptosis↑
図 1 RS ウイルスにより活性化される気道上皮細胞
ることで RS ウイルス感染を有利に進めることが明
の遺伝子群（文献 8∼10）より引用）
RSV
し，インターフェロン（IFN）システムに拮抗す
RSV
RSV
RSV
気道上皮細胞
RANTES
IL−8
MIP−1α
TNF−α
IL−1β
IL−6
強い下気道の炎症
浮腫，狭窄
His, ECP, LTC4,
PAF
Elastase, MPO,
IL−1β，IL−6, TNF−α
強い喘鳴
図 2 RS ウイルス下気道炎の病態（文献 11）より引用）
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2008
らかにされた14）．RS ウイルス感染ではインフル
明であったが，caspase 3 は，インフルエンザウイ
エンザやパラインフルエンザウイルスに比べⅠ型
ルス感染ではマクロファージに，RS ウイルス感
IFN の誘導が弱いことが知られているが，この
染ではⅡ型肺胞上皮細胞に強く発現していた．一
IRF3 のブロックがその理由の一つと考えられる．
方，獲得免疫に関係する CD4 と CD8 陽性細胞の
3 ．TLR を介する反応の意味は？
浸潤はいずれも軽度であったという．このことは
TLR4 の細胞外ドメインに Asp299Gly， Thr
これら 2 つの感染症におけるメインの病態が自然
399Ile などの遺伝子変異があると，LPS に対する
免疫応答であることを示している．
感受性が低下し，IL−6 や CRP の反応も低下する．
この変異を有するマウスでは重症細菌感染症や敗
6 ．重症 RS ウイルス細気管支炎とサイトカイ
ン遺伝子多型
血症を起こしやすいとされるが，この遺伝子変異
喘息との関連が示唆されている IL−4 の−590T
が重症 RS ウイルス細気管支炎群では軽症群に比べ
アリル，および重症の喘息やアトピーとの関連が
有意に多かったという15）．また，TLR4 欠損マウ
示唆されている IL−4Rαの Glu551Arg 多型は，RS
スは RS ウイルス感染から回復できないことも示さ
ウイルス細気管支炎による入院群に多かった20）．
6）
れている．TLR4 を介した自然免疫応答は炎症を
さらに，IL−10 の−592C，−592A のホモ接合体で
惹起するものの，最終的には下気道炎からの回復
は IL−10 が高いプロモーター活性を示し，Th1 活
や軽症化に関係しているのであろう．
性を抑制し，肥満細胞の増殖を促すことが示され
4 ．気道のラクトフェリンと SP−A の働き
ているが，この SNPs が RS ウイルス細気管支炎
気道分泌液中にはラクトフェリンや SP−A など
の入院群に多かった21）．このようにアトピー素因
の自然免疫に関係する蛋白質が存在するが，SP−
と関連する SNPs をもつ例においては RS ウイルス
A 欠損マウスでは RS ウイルス感染症が重症化
感染症が重症化しやすいことが統計学的に示され
16）
し，重症 RS ウイルス感染症の児においては SP−
ているが，いずれの報告でもオッズ比は低く，こ
A レベルが低下していることが報告されている17）．
のことだけで RS ウイルス感染の重症化を説明する
ラクトフェリンは中枢気道，Ⅱ型肺胞上皮細胞
ことは難しい．
が産生する SP−A は末梢気道に豊富に存在するが，
われわれ18）は in vitro における検討で，ラクトフェ
Ⅱ．RS ウイルス下気道炎後の RAD
リンを培養液中に添加すると細胞内への RS ウイル
1 ．RS ウイルス下気道炎後の RAD の疫学研究
スの侵入が減少し，ウイルス増殖と IL−8 産生が
RS ウイルス下気道炎後，長期に RAD の有無を
低下すること，一方，SP−A 添加ではウイルスの
観察した研究を紹介する（表 1）．Stein ら22）は繰
侵入がむしろ増加し，ウイルス増殖と IL−8 産生
り返す喘鳴（過去 1 年間に 3 回以上の喘鳴）のリ
が増強することを確認した．生化学的検討により，
スクが RS ウイルス感染群で高く，オッズ比が 4.3
ラクトフェリンは二量体である RS ウイルス F 蛋
（6 歳時）と 2.4（11 歳時）であったと報告してい
白の F1 に結合するのに対し，SP−A は F2 に結合
る．同時に測定した血清中の総 IgE 値に有意差は
することもわかったが，この結合性の違いが反応
なかったという．Sigurs ら23）の報告では RS ウイ
の違いを説明するかもしれない．ラクトフェリン
ルス感染群で喘息（過去 1 年間に医師が 3 回以上
は中枢気道で primary defense を行い，SP−A は末
喘鳴を確認）の発症率が有意に高く，オッズ比は
梢気道・肺胞でオプソニン効果を示して自然免疫
8.7 であった．NTT 東日本札幌病院の森らは RS
を増強し感染を克服すると思われる．
ウイルス感染後 1∼3 年後の喘息・喘鳴の発症率
5 ．RS ウイルス，インフルエンザウイルスに
よる致死的感染の病理像
は 15％と報告している．このように RS ウイルス
下気道炎後の喘息・喘鳴の発症率は有意に高い．
Welliver ら19）は致死的な RS ウイルス，インフル
一方，RS ウイルス下気道炎がアトピー型喘息を
エンザウイルス下気道炎における肺の病理像を比
発症させるかどうかについてはいまだ不明である
較している．どちらにおいても好中球の浸潤が著
が，RS ウイルス感染が元々のアトピー体質を顕
小児感染免疫 Vol. 20 No. 2 209
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表 1 RS ウイルス下気道炎後の喘息および喘鳴の発症
RSV
報告年
発表者
観察年数
（年）
1992
1999
Murray
Stein
2000
2005
2007
Sigurs
Sigurs
森
6
6
13
7
13
1∼3 年
Nerve growth factor↑
Neurokinin−1（NK1）
receptors↑
PMNS
Cytokines
Chemotaxis
RSV 感染群
Neural
remodeling
Substance P
Vessels Mast cells
Edema
LTs
INFLAMMATION
図 3 RS ウイルス感染後の neuroimmune
mechanism のリモデリング（文献 29）
より引用）
43％
p値
RSV 非感染群
15％
RR 4.3
RR 2.4
23％（11／47）
2％（2／93）
28％（13／46）
3.3％（3／92）
15％（15／100）
約 5％
Irritant
Allergens
Mediators
Epithelium
T cells
喘息・喘鳴の発症率
＜0.001
＜0.001
＜0.01
＜0.001
＜0.001
?
う25）．これをヒトで証明することは難しい．
2 ）乳児期早期の RS ウイルス感染による Th2
優位な反応の誘導
RS ウイルス下気道炎の乳児のリンパ球は PHA
刺激による IFN−γの産生が抑制されていることが
示された26）．また，RS ウイルス F 蛋白特異的な
反応は Th1 タイプ，G 蛋白特異的な反応は Th2
タイプであることがマウスとヒトの系で確認され
ている27,28）．これは RS ウイルスの G 蛋白に対す
る免疫応答がアレルギーやアトピーの獲得，増強
に働く可能性を示している．
3 ）RS ウイルス感染後の neuroimmune
mechanism のリモデリングの持続
RS ウイルスが上皮細胞に感染すると神経成長因
在化させただけであるとの考えが優勢である．
子を産生し，それがさまざまな細胞における neu-
2 ．RS ウイルス感染の抗 RS ウイルスヒト化モ
rokinin−1（NK−1）receptor の発現を増強する．こ
ノクローナル抗体（パリビズマブ）による
れに種々の刺激により知覚神経線維より放出され
予防は RAD の発症を抑えるか？
た substance P が結合し，感受性を増した T 細胞，
Simoes ら24）は，パリビズマブを投与した在胎期
好中球，血管内皮細胞，マスト細胞などに作用し
間 35 週以下の早産児を 24 カ月追跡調査し，パリ
て，炎症を惹起する機序が提唱されている．この
ビズマブ投与群では繰り返す喘鳴（1 日以上持続
リモデリングの状態は感染が終息した後も長期に
した喘鳴が 1 年間で 3 エピソード以上）の発症が
29）
．
わたって続き，炎症も持続するという（図 3）
半減し（13％ vs 26％）
，医師が確認した場合でも
同様の結果であったと報告している（8％ vs 16％）
．
4 ）RS ウイルスの持続感染の可能性
Schwarze ら30）は RS ウイルス感染マウスにおい
3 ．RS ウイルス感染後の RAD の発症機序
ては気道分泌中に排出されるウイルスは感染後 2
現在考えられている RAD 発症の機序について以
週間で消失するが，肺のホモジネート中には 100
下に 4 つ示す．
1 ）RS ウイルス下気道炎後の下気道のリモデリ
ングの持続
日間ほどウイルスが検出され，さらに，CD4，CD8
細胞を除去すると感染性ウイルスが再び出現する
ことを示した．これは，免疫寛容な部位において RS
マウスでの RS ウイルス実験感染では，150 日
ウイルスの潜伏感染・持続感染が成立しているこ
間という長期間にわたって肺組織における炎症細
とを示唆するものであり，その場所として神経細
胞浸潤が続き，気道過敏性の亢進も持続したとい
胞が候補にあがっている．
210
2008
RS ウイルス G 蛋白は前述したように CX3C モ
表 2 RS ウイルス下気道炎の治療
チーフを有しているので，それをリガンドとして
対症療法
○
1 ．喀痰融解剤，吸入，酸素投与など
○
2 ．rhDNase の吸入
○
3 ．ヘリウムガス：Heliox の吸入
？
4 ．キサンチン製剤
？
5 ．β2 刺激薬の吸入，経口，貼付
抗ウイルス療法
5 ．抗ウイルス薬，リバビリン，他
×
6 ．γグロブリン製剤
×
7 ．ヒト化抗 RSV 単クローン抗体
？
抗サイトカイン療法
8 ．ステロイド剤（静注・経口，吸入） ×？
9 ．Leukotorien（LT）受容体拮抗剤32） ○？
神経細胞上にある受容体と結合することが予想さ
れた．in vitro でマウス胎児の新皮質より作製した
皮質ニューロンに RS ウイルス A2 株，6340 野生
型，6340／G 蛋白欠損株，A2／CX3C モチーフ欠損
株を感染させると，A2 株と 6340 野生型では感染
が成立したが，他の株では感染は認められず，神
経細胞への感染は CX3C モチーフを介することが
推測された31）．同様に，種々の RS ウイルスを感
染させたマウスの肺組織を抗 RS ウイルス N 蛋白
抗体と抗 neurofilament 抗体で染色すると，共染色
されたのは A2 株と 6340 野生型を感染させた場合
のみであり，肺内の神経細胞への感染が CX3C モ
Ⅳ．今後の課題
チーフを介することが示された31）．
これらの結果から，ヒトにおいても，RS ウイ
1 今後は，
RS ウイルス下気道炎後の RAD の機
ルスが初感染後，肺内の神経細胞に持続感染して
2 ヒトにおける RS ウイルス持続感染
序の解明，
1 RS ウ
いる可能性が提示されたが，このことは 3 病態生理を踏まえた
の有無とその意義の解明，
2 イルス感染後，長期にわたり喘鳴を繰り返す，
4 長期予後の改善を目的
急性期の治療法の確立，
RS ウイルス NS−1，NS−2 を介して IFN システム
とした治療法の提示，などが課題となる．RS ウ
3 RS ウイルス
を抑制し，Th2 優位を誘導する，
イルス感染症は最も頻度が高く，また，ベッドサ
非流行期における潜伏場所となり新たな流行を引
イドでの病原診断が可能であるため，その基礎・
き起こす，などに関係する可能性がある．下気道
臨床研究は大きな広がりが可能であり，human
炎後の RAD の機序については動物実験の結果から
metapneumovirus やパラインフルエンザウイルス
類推するほかないが，ヒトで何が起きているのか
など近縁ウイルスの研究にも寄与すると考えられ
はいまだ不明であり，今後の検討が必要である．
る．
Ⅲ．RS ウイルス下気道炎の治療
文献
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る．キサンチン製剤やβ2刺激薬の効果は不明であ
る．抗ウイルス薬療法についてもリバビリン，γ
グロブリン製剤は無効とされており，パリビズマ
ブについても治療に関しては明確なエビデンスは
示されていない．RS ウイルス下気道炎の病態を
サイトカインストームと考え，ステロイド薬の使
用が議論されているが，吸入，静注などいずれの
投与法でも明らかな効果は示されていない．LT 受
容体拮抗薬については，RS ウイルス細気管支炎
の回復期における症状の軽減に有効との報告があ
る32）が，効果発現までにある程度の日数を要し，
急性期の症状に対する効果は不明である．
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