平成 2 7 年 1 月 3 0 日
厚 生労 働 省専用第 2 3 会 議室
午後 3 時 から
薬 事 ・食 品 衛 生 審 議 会
医 薬 品 第 一 部 会
議
次
事
第
1.開
会
2 . 審 議事項
議題 1
医 薬品ザファテック錠50 mg及び同錠100 mgの生物由来製品及び特定生
物 由来製 品の指定 の要 否、製造販 売 承認の可否及び再審 査期 間 の指定並びに
の指 定 の要 否 について
毒 薬 又はE l l 薬
( 資料 N Q l )
3 . 報 告事 項
議題 1
医 薬 品イーケプラ錠250 mg、 同錠 500 mg、 同ドライシロップ50%及 び同
点 滴静注 500 mgの 製造販 売承認 事項 一 部 変更 承認 について
(資料 Na2)
議題 2
医 薬 品アデムパス錠 0.5mg、 同錠 1.Omg及 び同錠 2.5mgの 製造販売承
認 事 項 一部変更承認 について
(資料 NQ3)
議題 1
医 療用医薬 品の再審 査 結果 について
(資
(レミケード点滴静注用 100)
ー
(グラセプタ カプセル0.5mg,同カプセルlmg,同 カプセル5mg) (資
(アー トセレブ脳脊髄 手術用洗 浄灌流液)
(資
ー
ヌ
ド
リ
(イ
注)
(資
4 . そ の他
5.閉
会
料 NQ4-1)
料 No4-2)
料 No.4-3)
料 NQ4-4)
認認
承承
効能 ・
効果等
成分名
トレラグリプチ 2型 糖尿病を効能 ・
効果とする
ンコハク酸塩 新有効成分含有医薬品
一
一
一
変変変
てんかんの部 分発作 (二次性
レベ チラセタ 全般化発作を含む)を効能 ・
効
ム
果とする新効能 。
新用量医薬
品
リオシグアト
肺動脈性 肺 高血圧 症 の効能 ・
効果 を追加 とする新 効能 医薬
品
備考
84F
残余
((1)∼
(3)平成
30年 7
月22日
まで
(4)平成
32年 7
月3日 ま
で)
残余
(平成
36年1
月1 6 日
まで)
毒・
劇薬
原体 :非該 当
製剤 りF該当
体剤
原製
一
一
一
一
変変変変
販販販
バイエル薬品
い
製製製
アデ ムパス錠0 5mg
同 錠 1 0mg
同 錠 2 5rng
ジャパ ン脚
一
承認 ・
変別
販販販販
報告
ーケプラ錠250 mg
(1)イ
(2) 同
錠 500 mg
(3) 同
ド ライシロップ50%
(4) 同
点 滴静注500 mg
武田薬品工業
閉
製造 ・
輸
入・
製販
月J
製製製 製
報告
ザファテック錠50 mg
同 錠 100 mg
会社名
販版
審議
販売名
(会社名 )
製製
審議 ・
報告
離
媚
平 成 27年 1月30日 医薬品第 一 部会審議 品 目・
報告品 目一 覧
非該当
非該 当
原体 :劇薬
(指定済み)
製剤 :劇薬
(指定済み)
申 請 品 目 の 概 要
申
請
者
武 田薬 品 工 業株 式
会社
一
般
名
販
売
名
ザファテ ック錠 50mg、同錠 100mg
取扱 い
新規承認
部会 :審 議/分 科会 :報 告
トレラ グ リプチ ン コハ ク酸塩
効 能
。効 果
2型 糖 尿 病
用 法
。用 量
通常、成 人 には トレラグ リプチ ン として 10omgを1週 間 に 1回 経 口投 与す る。
申 請 年 月 日
平成 26年 3月 7日
再 審 査 期 間
8年
承
認
市販 直後 調査
そ
の
条
件
他
な し
[対象疾 患]
本邦 において、糖尿病 が 強 く疑 われ る人 は約 950万 人 (平成 24年 国 民健 康 ・栄養調
査結 果 の概要)
[開発 の経緯]
本剤 は 、DPP-4選択的阻害 薬 で ある。
本剤 は週 1回 投与 が可能 な初 めて の経 口血糖降下薬。 (DPP-4阻害薬 と しては 8成 分
目)
[作用機 序 ・特徴]
本剤 は 、食 後 の高血糖 時 の イ ンス リン分泌 に 関係す るイ ン ク レチ ン を分角翠す る DPP 4
概要
とい う酵素 を阻害す る こ とで、イ ンス リン分泌 を促進 して血 糖 降下作 用 を示す。
[類薬 ]
シタグ リプチン リン酸塩水和物 (ジャヌ ビア/グラクテ ィブ)、ビル ダ グ リプチ ン (エ
クア)、ア ログ リプチ ン安息香酸塩 (ネシー ナ)、 リナ グ リプチ ン (トラゼ ン タ)、テ
ネ リグ リプチ ン臭化水 素酸塩水和物 (テネ リア)、アナ グ リプ チ ン (スイ ニ ー)、サ
キサ グ リプチ ン水和物 (オング リザ)
[臨床 上 の位 置 づ け]
週 1回 経 口投与製剤 として 、糖尿病 治療 の選択肢 の 1つ とな り得 る。
[海外 の 開発状況]
2014年 3月 現在、承認 され てい る国 はな い。 (欧米 で開発 中)
申 請 品 目の 概 要
申
販
者
II同
ュ ー シー ビー ジ ャ
パ ン株式 会社
名
般
売
取扱 い
名
①イーケプラ錠 2 5 0 m g
②イーケプラ錠 5 0 0 m g
③イーケプラ ドライ シロップ 5 0 %
④イーケプラ点滴静注 5 0 0 m g
一部変更
部会 : 報告/ 分 科会 : な し
レベ チ ラセ タム
① ∼③ :
てんかん患者 の部分発作 (二次性全般
化発作を含 む)
効 能 ・効 果
④:
一時的に経 口投与ができない患者における、下記 の治療 に対する レベチラセタム経 口
製剤 の代替療法
てんかん患者 の部分発作 (二次性全
般化発作 を含む)
(取消線部今回削除)
・用 量
用 法
①∼③ :変 更な し
点滴静脈内投与す る」に
静脈 内投与す る」 との記載 を 「
④ :用 法 。用量棚 における 「
記載整備す る
申 請 年 月 日
再 審 査 期 間
承
そ
認
条
の
①∼③ :平 成 26年 3月 7日 、④ :平 成 26年 7月 17日
①∼③ :残 余期間 (平成 30年 7月 22日まで)
④ :残 余期間 (平成 32年 7月 3日 まで)
件
他
医療 上の必要性 の 高 い未承認薬 ・適応外薬検討会議 の検討結 果 を踏 まえ開発要請
[対象疾患]
てんかん発作 は、部分発作 と大脳 の 両側 にまた が る広 い 範 囲 で過 乗Jな興 奮 が 起 こ
る全般発作 に分 け られ るが、本剤 は、部分発作 (二次性 全般化発作 を含む)を 有す
るてん かん患 者 が対象。
一
部分発作 とは脳 の 部 が興奮 して起 き る発作で、意識 障害 がない 単純部分発作 と意
識消失 が 起 きる複雑部分発作 の 2つ に分類 され る。
二 次性全般化発作 は、部分発作か ら全身発作が 起 きる疾患
本邦 のてんかん総 患者数 は約 216,000人
概要
[開発 の経緯]
他 の抗 て んかん薬 で十 分 な効果 が認 め られ
本薬 は、本 邦 にお いては 2010年 7月 に 「
ないてんかん 患者 の部 分発 作 (二次性 全般化発作 を含 む)に 対す る抗 てんかん薬 と
の併用療 法」 の効能 。効果 で承認 され てお り、2013年 5月 に小 児 に対す る用法 ・用
量が、2013年 6月 に ドライ シ ロ ップ剤 が追加 され てい る。
また、2014年 6月 には注射 剤 が 、一 時的に経 口投 与 ができない 患者 にお ける レベ チ
ラセ タム経 口製剤 の代替療法 について承認 され てい る。
医療 上
なお、単剤療法 につ いて は 、 日本 てんかん学会及 び 日本小児神経学会 よ り 「
の必要性 の高 い未承認薬 ・適応外薬検討会議 」 において効能追加 の要 望 が な され 、
同検討会議 にお ける検討結果 を踏 まえ、厚生 労働省 か ら開発 要請 が行 われ てい る (平
成 24年 4月 6日 付 け医政研発 0406第 1号 、薬食審査発 0406第 1号 )。
[作用機序 。特徴]
・神 経伝達物質 の放 出に関わ るタ ンパ ク質 であるシナプ ス小胞 タ ンパ ク
質 2Aへ 作用
し、神経伝達物質放 出 の調整 をす る とともに、神経細胞 の興奮 に作用す る Caチ ャネ
ル を阻害す る こ と等 に よ り、て ん かん 発 作 に よ る異 常 な神 経 の 興 奮 を抑 制 し、抗
てんかん作用 を示す。
[類薬]
・部分発作 に対 して 単剤 で使 用 可能 な抗 てんかん薬 として、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム
、
カル バマ ゼ ピン、 ゾニ サ ミ ド及 び ラモ トリギ ンが承認 され て い る。
[臨床 上の位 置 づ け]
。
本剤 は、他 の 抗 てんかん 薬 に比 べ 安 全域 が広 く、治療薬物濃 度 モ ニ タ リン グ (TDM)
を必要 と しな い 第 二 世代抗 てん かん 薬 (本薬、 ラモ トリギ ン (販売名 :ラ ミクタ
ー ル )、ガ バ ペ ンチ ン (販売名 :ガ バペ ン錠
)、 トピ ラマ ー ト (販売名 :ト ピナ錠 )
等)の 中 で 、ラモ トリギ ン (2014年 8月 に 効能 追加 を承認 )に 続 い て 単剤 療 法 に
つ い て 申請 され た もの で あ り、本剤 に よる単剤 療 法 が承 認 されれ ば 、て んか ん 患
者 に新 た な治 療 の 選択 肢 を もた らす 。
[海外 の開発状況]
・海外 で本薬 は 、2014年 H月 現在 、 104の 国又は地域 で承認 され てい る。 また てん
、
かん 患者 の部分発作 に対す る単剤 療法 につい ては 、欧州等 83の 国又は地域 で承 認 さ
れ てい る。
申 請 品 目 の 概 要
申
請
者
販
売
バ イ エ ル 薬 品株 式
ア デ ム パ ス 錠 0 . 5 m g 、同 錠 1 . O m g 、同 錠
会社
2.5mg
名
般
効 能 。効 果
取扱 い
名
一部変更
部会 :報 告/分 科会 :一
リオ シグア ト
外科的治療 不適応又 は外科的治療後 に残 存 。再発 した慢性 血栓塞 栓性 肺 高血 圧症
肺動脈性肺 高血圧症
(下線 部今回追加)
用 量調節期
通常、成人 には リオ シグア トと して 1回 1.Omg l日3回 経 口投 与か ら開始す る。 2週
間継 続 して収 縮期 血圧 が 95mmHg以上で低 血圧症 状 を示 さな い場合 には 、2週 間間隔 で
1回 用量を 0.5mgず つ 増量す るが、最高用 量は 1回 2.5mg l日3回 まで とす る。収縮
・用 量
用 法
期血圧 が 9肺耐 g未 満 で も低 血 圧症状 を示 さない場合 は、現行 の 用量 を維 持す るが、低
血 圧 症状 を示す場合 には 、1回 用量 を 0.5mgずつ減量す る。
用 量維持期
用 量調節期 に決定 した用量 を維持す る。用量維持期 において も、最 高用 量 は 1回 2.5mg
l日 3回 まで とし、低 血圧 症状 を示す な ど、忍容性 が な い場合 には 、 1回 用量 を 0.5mg
ず つ減量する。
申 請 年 月 日
再 審 査 期 間
承
認
そ
の
件
条
(変更な し)
平成 26年 4月 23日
残 余 期 間 (平成 36年 1月 16日 まで)
全例調査
他
[対象疾患]
・ルト動脈性肺 高血圧症 は、肺血 管 の 内腔が狭窄す ることに よ り、肺血圧 が上 昇 し、 心
不企 を呈す る。初期 には息切れ 、疲 労感 等 があ らわれ 、進行す る と致 死的 な疾患で
あ る。
・患者数は 2000名 程度 と推 定 され る。
[開発 の経緯]
,本薬 は 、本 邦 にお いて は 2014年 1月 に 「
外科的治療不適応 又 は外科的治 療後 に残 存 ・
性血 栓塞栓性肺 高 血圧症 」 を効能 ・効果 として承認 され て い る。今般 、
再発 した1曼
概要
一
「
肺 動脈性肺高 血圧症 」を効能 。効果 を追加す る 部変更承認 申請 がな され た もの。
[作用機序 ・特徴 ]
。本 薬 は、血管拡 張作用 を持 つ cGMPを生成 す る可溶性 グア ニル 酸 シク ラー ゼ を直接活
性 化 し、cGMP濃 度 を上昇 させ るこ とで肺血管 を拡張 させ る。
・肺動脈性肺 高血圧症 の治療薬 と しては新規作用機序 の 医薬品。
[類薬]
。本斉Jと同 じ位置付 け の肺動脈性肺高 血 圧 症 を効能 。効果 として有 して い る経 口治療
薬 と して 、 トラク リア錠 (ボセ ンタ ン水和物)、ヴォ リブ リス錠 (アンブ リセ ンタ ン)
(以上 、エ ン ドセ リン受容体拮抗薬)、 ア ドシル カ錠 (タダラ フ ィル )、 レバ チオ錠
(シル デナ フ ィル クエ ン酸塩)(以 上 、 ホスホジェ ステ ラー ゼ 阻害剤)等 が ある。
[臨床 上の位 置 づ け]
。そ の他 の経 口肺動脈性 肺 高 血圧症治療 と同様 の
薬
位 置付 けで、新 たな治療 の選択肢
を提供 す るもの。
[海外 の 開発状況]
。本剤 の肺動脈性肺 高血 圧症 に対 す る適応 は、2014年 10月
現在、欧州、米国 を含 む
37ヵ 国 において承認 され て い る。
平成27年 1月 30日 医薬品第一部会報告品目 (再審査結果)
番号
1
販売名
レミケー ド点滴静注用100
申請 者 名
一 般 名 又 は有効 成 分
名
田辺三菱製薬株 イ ン フ リキ シマ ブ
( 遺伝 子 組 換 え)
式会社
再 審査 に係 る効 能 ・効 果
① 次の いずれかの状態を示すク ロー ン病
の治療及び維持療法 ( 既存治療で効果
不十分な場合に限る)
中等度か ら重度の活動期にある患者
タ
ト痩 を有する患者
② 中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療
( 既存治療で効果不十分な場合に限る)
再審査期間
① l . 1 0 年 ( 平成1 4 年 1
月1 7 日か ら平成2 4 年1 月
1 6 日)
2 1 の 残 余期 間
3 1 の 残 余期 間
② ① lの 残余期間
腎移 植 、肝 移 植 、心 移
植 、肺 移 植 、膵 移 植 に お
け る拒 絶 反応 の 抑制 、骨
1 下 記 の臓 器 移植 に お け る拒絶 反応 の 抑 制 髄 移植
に お け る拒絶 反応 及 び移
腎移 植 、肝 移 植 、心 移植 、肺移 植 、膵 移
グラセプター カプセル0 5 m g アステラス製薬
植 片対宿 主 病 の 抑 制 : 4
タ ク ロ リム ス 水 和 物 植 、小腸 移 植
グラセ プター カプセルl m g
株式会社
2 骨 髄 移 植 に お け る拒 絶 反応 及 び移 植 片対 年 。
グラセ プター カプセル5 m g
小腸 移 植 に お け る拒 絶 反
宿 主病 の 抑 制
応 の抑 制 : 上 記 の 残 余 期
間 。 ( 平成2 4 年 7 月 1 5
日ま で)
3
ア ー トセ レブ脳 脊髄 手 術 用 洗
浄灌 流 液
ブ ドウ糖 、塩 化 ナ ト
リウ ム 、塩 化 カル シ
ウ ム 水 和 物 、炭酸 水
穿頭 ・開頭 手 術 時 の 洗 浄 、脊髄 疾 患 手 術 時 6年
株 式会社大塚製
素 ナ トリウム 、塩 化 の洗
浄 及 び神経 内視 鏡 手 術 時 の灌 流
薬工場
カ リウ ム 、塩 化 マ グ
ネ シ ウ ム 、 リン酸 二
水 素 カ リウ ム
4
イ ヌ リー ド注
株式会社富士薬
イヌ リン
糸球体ろ過量の測定による腎機能検査
8年
承認年月 日
① l 平 成1 4 年 1 月 1 7 日 : 「 ク
ロー ン病」
2 平 成1 9 年‖ 月1 3 日 : 「 ク
ロー ン病維持療法」
3 平 成2 3 年8 月 1 7 日 : 「 ク
ロー ン病」増量
② 平成 2 2 年6 月 1 8 日 : 「 潰瘍
性大腸炎」
平 成 2 0 年 7 月 1 6 日 ( 下記 以外 )
平 成 2 3 年 7 月 2 6 日 ( 小腸移 植 に
お け る拒 絶 反応 の 抑制 )
平 成 19年10月19日
平成17年10月11日
様式 3
(新聞発表用)
1
販売名
イー ケプ ラ錠 2 5 0 m g 、同錠 5 0 0 m g 、同 ドライ シロ ップ 5 0 %
イー ケプ ラ点滴 静注 5 0 0 m g
2
一
レベチラセ タム 〔
Lweiracetam(JAN)〕
4
般名
申請者名
ュ ー シー ビー ジ ャパ ン株 式会 社
成分 ・含量
イ ー ケプラ錠 2 5 0 m g ( 1 錠 中に レベ チ ラセ タ ム 2 5 0 m g 含有)
イー ケプラ錠 5 0 0 m g ( 1 錠 中 に レベ チラセ タ ム 5 0 0 m g 含有)
イー ケプラ ドライシ ロップ 5 0 % ( l g 中 に レベ チ ラセ タム 5 0 0 m g 含有)
イー ケプ ラ点滴静注 5 0 0 m g ( 1 バ イアル ( 5 m L ) 中 に レベ チ ラセタム 5 0 0 m g
用法 ・用 量
含有)
イ ー ケプ ラ錠 250 mg、同錠 500 mg:
成人 :通 常、成人 には レベ チ ラセ タム として 1日 1000 mgを 1日 2回 に分 け
て経 口投与す る。 なお、症状 によ り 1日 3000 mgを 超 えない範 囲で適宜 増減
す るが、増量は 2週 間以 上の 間隔 をあけて 1日 用量 として 1000 mg以 下ず つ
行 うこと。
小児 :通 常、4歳 以 上の小児には レベ チラセ タム として 1日 20mり 峰 を 1日 2
回に分 けて経 口投与す る。 なお、症 状 によ り 1日 60 mgkgを 超 えない範囲で
適宜増減す るが、増量は 2週 間以上の間隔をあけて 1日 用量 として 20 mag
以下ず つ行 うこと。ただ し、体重 50 kg以上の小 児では、成人 と同 じ用法 ・用
量を用 い るこ と。
イー ケプ ラ ドライ シロップ 50%:
成人 :通 常、成人には レベ チ ラセ タム として 1日 1000 mg(ド ライ シ ロ ップ と
して 2g)を
1日 2回 に分 けて用 時溶解 して経 口投与す る。 なお、症状 によ り
1日 3000 mg(ド ライ シロ ップ として 6g)を 超 えない範囲 で適宜増減す るが、
増量 は 2週 間以 上の間隔をあけて 1日 用量 として 1000 mg(ドライ シ ロ ップ と
して 2g)以 下ず つ行 うこと。
小児 :通 常、4歳 以 上の小児 には レベ チ ラセ タム として 1日 20平gkg(ド ライ
シ ロ ップ として 40 mg/kg)を 1日 2回 に分 けて用時溶解 して経 口投与す る。
なお、症状 に よ り 1日 60mり 唯 (ドライ シ ロ ップ として 120 mg/kg)を超 えな
い範囲 で適 宜増減す るが 、増量は 2週 間以 上の間隔をあけて 1日 用量 として
20 mg/kg(ド ライ シロップ として 40 mg/19)以 下ず つ行 うこと。た だ し、体
重 50 kg以上の小 児では、成人 と同 じ用法 ・用量 を用 い るこ と。
イ ー ケプ ラ点滴静注 500 mg:
レベ チ ラセ タ ムの経 口投与か ら本剤 に切 り替 える場合 :
通常、レベ チ ラセ タム経 口投与 と同 じ1日用量及 び投与回数 にて、1回量 を15
分 かけて点滴静脈 内投与す る。
レベ チ ラセ タ ムの経 口投与に先立 ち本剤 を投与す る場合 :
′
ベ
成人 :通 常、成人には レ チ ラセ タム として1日1000 mgを1日2回に分 け、 1
回量 を15分かけて点適 静脈 内投与す る。
小児 :通 常、4歳以 上の小 児 には レベ チ ラセ タム として1日20 mg℃を1日2回
上の
に分 け、1回量を15分か けて点滴静脈 内投与す る。ただ し、体重 50 kg以
・
小児では、成人 と同 じ用法 用量 を用 い ること。
いずれ の場合 において も、症状 によ り適宜増減 できるが、1日最高投与量及 び
増量方法 は以下 の とお りとす る こと。
成 人 :成 人では 1日 最高投与 量は 3000 mgを 超 えない こととし、増 量は 2
週 間以 上 の間隔をあけて 1日 用量 として 1000 mg以下ず つ行 う。
小児 :4歳 以上 の小児では 1日 最高投与量 は 60 mgkgを超 えない こととし、
増 量は 2週 間以上の間隔をあけて 1日 用量 として 20 mg/kg以下ずつ行 う。
ただ し、体 重 50 kg以上の小 児 では 、成人 と同 じ投与量を用 い ること。
6
効能 ・効果
)
(下線部 を追力日
ー
ロ
イ ケプ ラ錠 250 mg、同錠 500 mg、同 ドライ シ ップ 50%:
てんかん患者の部分発作 (二
次性 全般化発作 を含む)に 丼芋る抗(ん かん 薬と の 併丹療法
イ ー ケプ ラ点滴静注 500 mg:
一 時的に経 口投与ができない患者にお ける、 下記 の治療 に対す る レベ チ ラセ
タム経 国製斉1の代替療法
てんかん患者の部分発 作
(二次性全般化発作 を含む)
(取消線部分を削除)
7
備考
本薬 は、 ピロ リ ドン誘導体 の抗 てんかん薬 で あ り、今回、てんかん患者 の 部
療法 の効能追力日について 申
分発 作 (二次性全般化発作 を含む)に 対す る単斉」
請 した。
添付文書 (案)を 別紙 として添付す る。
14
添付文書 (案)
局」 紙
※2 0 年 月改訂 ( _ 部 、第 版)
日本標準商品分類番号
871139
抗 てんかん剤
処方箋医薬品
( 注意 ― 医師等の処方箋によ り使用 する こと)
法 :室 温保存
(〔
取扱い上の注意〕の項参照)
使用期限 : 包装に表示
イーケ現硯錠250mg
イーケ現現錠500mg
vdJlt
t t^ffi
E KeppraoTablets250mg.500mg
〔
禁 忌 ( 次の患者 に は投与 しない こと) 〕
本剤 の成 分 又 は ピロ リ ドン誘導 体 に対 し過敏 症 の既往 歴
の あ る患者
既 分
・
名
分 菫
(1錠 中)
添 加
物
色 /剤 形
外
形
長径、短径
イー ケプラ錠250mg
イーケプラ錠500mg
レベ チ ラセ タム2 5 0 m g
レベ チ ラセ タ ム500mg
ク ロスカル メ ロー スナ トリウ ク ロスカル メ ロー スナ トリウ
ム、マ ク ロゴー′
t26000P、軽質
И000EP、軽 質 ム、マク ロゴーノ
無水ケイ酸、 ステアリン酸マ グ 無水ケイ酸、ステア リン酸 マ ク
ネシウム、ポ リビニルアル コー ネシウム、ポ リビニルアル コー
ル (部分けんイ
ヒ物)、
ヒチタン、ル (部分けん化物)、
酸ィ
酸化チタン、
マク ロゴーフ
レ4000、タフ
レク、青 マ ク ロゴ ル 4000、タフ
レク、僕
ー
=
屁
“
ンレ針
色2号アル ミニ ウムレ キ
青色/フ ィルムコー ト錠
Φ
黄色/フ ィルムコー ト錠
⑩ OO
OO
約 12.8mln、約 6 01nln
約 1 6 価 、約 7 7 m l n
厚
さ
糸つ4 6mm
約5 . 8 m l n
重
量
約 277mg
'554mg
ネ
ucb 250
ucb 500
識男1コー ド
〔効能 ・効 果〕
【 ん かん患者 の 部分発 作 (二次性 全般化発作 を含 む)
〔用法 ・用量〕
成 人 :通 常、成 人 には レベ チ ラセ タ ム と して1日1000mgを1
日2回 に分 けて経 口投 与す る。 なお、症状 によ り1日3000mg
を超 えな い範 囲 で適 宜増減す るが、増 量は2週 間以 上の 間隔
を あ けて1日用量 と して1000mg以下ず つ 行 うこ と。
小児 :通 常、4歳 以 上 の小児 には レベ チ ラセ タ ム と して 1日
20mg/kgを1日2回 に分 けて経 口投 与す る。なお、症状 によ り
1日60mg/kgを超 えない 範 囲で適 宜増減 す るが、増量 は2週間
以 上 の 間隔 をあけて1日用量 と して20mg/kg以下ず つ 行 うこ
と。 ただ し、体重 50kg以上の小児 では、成人 と同 じ用法 ・
用 量 を用 い るこ と。
最高投与量
oυ
umg
コ
「
l日2同
1回 1500mg
l日2回
≧
30く50
500∼
1回500mg
l日2回
呵回
熙綱
通常投与量
1∞0∼
50-〈
80
≧
ヽ
０肺
クレアチニン
クリアランス
(mL/min)
1 回1 0 0 0 製 1回750m8
1日2回
1日2回
絋
瑕
軸
帥
《用 法 ・用量 に関連 す る使用上 の注 意》
1.成人腎機能 障害 患者 に本 剤 を投 与す る場合 は、下表 に示
す ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンス 値 を参 考 と して本 剤 の 投
与量及 び投 与 間隔 を調節す る こ と。また、血液 透析 を受
けて い る成 人 患者 では、ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス値 に
応 じた1日用 量 に加 えて、血液 透析 を実施 した後 に本 剤
の追カロ
投与 を行 うこ と。なお 、ここで示 してい る用法 ・
用 量は シ ミュ レー シ ョン結果 に基づ くも の で あ る こ と
か ら、各患者 ご とに慎重 に観 察 しなが ら、用法 ・用 量 を
調節す るこ と。 (「
薬物動態」 の項参照)
1日投与量
イーケブラ錠
愉
g
承 認 番 号 22∝別Ⅸ00864M 2"帥喘XO脚 ∞
薬 価 収載
2010年 9月
2010年9月
販 売 開始
2010年 9月
2010年
効 能 追 カ
国 際 誕 生
20年
9月
月
1999年11月
:2.重 度 の肝機能障害 の あ る患 者 では、肝 臓 で のク レアチ ン
: 産 生 が低 下 してお り、 ク レアチ ニ ンク リア ランス 値 か ら
: で は腎機能障害の程度 を過 小評価す る可能性 があ る こ と
か ら、 よ り低用量 か ら開始 す る とともに、慎 重に症 状 を
観察 しなが ら用法 ・用 量 を調節 す るこ と。
〔
組 成 ・性状 〕
販 売
イー ケフラ錠
25舗質
500∼
500∼
10011m2
1回ZOυ
鴫
1日2回
1 口 O U ヽ噸
1回500og
l日2回
1回1000og
1日1回
l日 1回
250mg
50咆
※ 〔
使用上 の注意 〕
1慎 重投与 (次の患者 に は慎 重 に投与す る こと)
(1)腎 機 能障害の ある患者 (「
用法 ・用 量 に関連す る使 用
上の注意」、 「
薬物動態 」 の項参照)
用法 ・用量 に関連 す る
(2)重 度肝機 能障害 の あ る患者 (「
使用 上の注意 J、 「
薬物 動態 」 の項参 照)
(3)高 齢者 (「
高齢者 へ の投 与J、 「
薬物動 態」 の項参 照)
2重 要 な基本的注意
(1)連 用 中におけ る投 与量 の 急激 な減 量 な い し投 与 中止
に よ り、 てんかん発 作 の増悪 又 は てん かん重 積 状 態
があ らわれ るこ とが あ るの で、投 与 を 中止す る場合
には、少 なくとも2週 間以 上 かけて徐 々 に減量す るな
ど慎 重 に行 うこ と。
(2)眠 気 、注 意力 ・集 中力 ・反射 運動 能 力等 の低 下 が起
こる こ とがあ る の で、本 剤 投 与 中 の患者 には 自動 車
の運 転等、危 険 を伴 う機械 の操 作 に従事 させ な い よ
う注意す るこ と。
易刺激性 、錯 乱 、焦燥 、興奮 、攻 撃性 等 の精神 症 状
が あ らわれ、 自殺 企 図 に至 るこ ともあ る ので、本 剤
投与 中は患者 の 状 態及 び病 態 の変 化 を注 意深 く観 察
す るこ と。
患者 及 びその 家族 等 に攻 撃性 、 自殺企 図等 の精 神症
状発 現 の可能性 に つ い て十 分説 明 を行 い 、医師 と緊
密 に連絡 を取 り合 うよ う指導す るこ と。
3副 作用
[部分発作 に対する併 用療法 ]
成人 :承 認 申請時 までの国 内プ ラセ ボ対 照比較試 験及 び
それ に続 く長期継 続 投 与試 験 にお け る安全 性解 析 対 象
例 543例の うち、490例 (902%)に 副作用 が認 め られ た。
主な副作用 は、鼻咽頭炎 (53.0%)、 傾 眠 (35.5%)、 頭
痛 (19.9%)、 浮動性 めま い (17.5%)、 下痢 (13.8%)、
便秘 (109%)等 であ った 。 また、主 な臨床 検査値 異 常
(副作用)は 、 γ―GTP増カロ (6.8%)、 体 重減少 (57%)、
あ つた。
好 中球数減少 (55%)で
小児 :承 認 申請時まで の 国 内第 Ⅲ相試 験 (長期投 与 を含
む)に お ける安全性 解析対象例 73例の うち、43例 (58.9%)
に副作用 が認 め られ た。 主 な副作用 は、傾 眠 (42.5%)
で あった。 また、臨床 検査値 異 常 (副作用)は 、好 中球
数減少 (1.4%)、 自血球 数増加 (1.4%)で あ った。
(1)重 大 な副作用
Johnson症 候群)、中毒性
1)皮 膚粘膜眼症候 群 (Stevens―
*)
候群)(頻 度 不 明
表 皮壊死症 (Lye ll症
。
観 察 を十分 に行 い、発熱、紅斑 、水疱 び らん、そ う
痒 、咽頭痛 、眼 充 血 、国内炎 等 の 異常 が認 め られ た場
合 には投 与 を中止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。
*)
2)薬 剤 過敏性症候 群 。 (頻度 不 明
疹
がみ
と
して発
られ 、更 に肝機 能障 害 、
、発熱
初期症状
リンパ節腫脹 、白血球 増加 、好酸球増 多、異型 リンパ
球 出現 等 を伴 う遅発 性 の重 篤 な過敏 症状 が あ らわれ
るこ とがあ るの で、観察 を十分 に行 い、この よ うな症
状 が あ らわれ た場合 には投 与 を 中止 し、適切 な処置 を
行 うこ と。 なお、 ヒ トヘ ル ペ ス ウイ ル ス6(HHV 6)等
の ウイ ル スの再活性化 を伴 うこ とが多 く、投与 中止 後
も発 疹 、発 熱 、肝機 能 障害等 の症 状 が再燃 あるい は遷
延化 す るこ とが あ るの で注 意す る こ と。
3)重 篤 な血液障害 (頻度 不明 *)
汎血球減少、無顆粒球症、自血球減少、好中球減少、血
小板減少があ らわれ ることがあるので、観察を十分 に行
い、異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、適切 な処
置を行 うこと。
*)
4)肝 不 全 、肝 炎 (頻度 不 明
肝 不全 、肝炎等 の重篤 な肝 障害 が あ らわれ るこ とが あ
るの で、異 常が認 め られた場合 には投 与 を中止 し、適
切 な処置 を行 うこ とc
*)
5)膵 炎 (頻度 不 明
激 しい腹痛 、発熱 、嘔気、嘔 吐等 の症 状 があ らわれ た
り、膵酵 素値 の上昇 が認 め られ た場合 には、本剤 の投
与 を中止 し、適 切 な処置 を行 うこ と。
6)攻 撃性 、 自殺企 図 (1%未 満 )
易刺激性 、錯 乱 、焦燥 、興 奮 、攻撃性 等 の精神症 状 が
あ らわれ 、自殺企 図に至 る こ ともあるので、患者 の状
態 に十分注意 し、これ らの症 状 が あ らわれた場合 には、
徐 々 に減 量 し中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
*市 販後の 自発報告及び外国の臨床試験成績 に基づ く記載 の
ため頻度不明とした。
(2)そ の他 の 副作 用
次 の よ うな 副作 用 が認 め られ た場合 には、必 要 に応
じ、減 量 、投 与 中止等 の適切 な処置 を行 うこ と。
種 紹 頻度
3%以 上
￨∼396未 満
浮動 性 め ま い、 不 安 、体位 性 め
頭痛 、不 眠 症 、 ま い 、 感 覚 鈍
系
神 経
精 神
傾眠 、痙 攣 、抑
うつ
頻度 不 明
激越 、健 忘 、注
意 力 障 害 、幻
錯 舌L状 態 、 敵
性 頭 痛 、振 戦 、 覚 、思 考 異 常 、 克進 、舞 踏 アテ
ー
精神 病性 障害 、 平衡 障害 、感 情 ト ゼ運 動 、パ
不 安 定 、異 常行 ニ ック発作 、嗜
易 刺激 性
常 、怒 り、ジス
キネ ジー
複 視 、結 膜炎
眼精疲労、眼そ
う痒症、
麦粒腫
霧視
自血 球 数減 少 、 貧血 、血 中鉄減
少、
鉄 欠乏性 貧
血 、血 小板 数 減
好 中球 数減 少
少 、自血球 数 増
カロ
高血 圧
循 環器
消 化器
肝臓
腹 痛 、便 秘 、下
口唇炎 、
歯 内腫
痢 、胃腸 炎 、悪
心 、国内炎 、嘔
脹 、歯 肉炎 、痔
核 、歯 周炎 、胃
吐 、鯛 歯 、歯 痛
不快感
肝機 能 異 常
ALP増 カロ
月経 困難 症
勝 脱 炎 、頻 尿 、
尿 中 ブ ド ウ糖
泌尿
囲 土、
尿 中血 陽
生 殖器
性 、尿 中蛋 自陽
性
呼 吸器
鼻 咽頭 炎 、咽頭
炎 、 咽喉頭 疼
痛 、上気 道 の 炎
症 、イ ン フル エ
ンザ 、鼻炎
代謝及 び
栄養
意 、気 分 動 揺 、
麻 、気分 変 動 、 党 、運 動過 多 、 神経 過敏 、人格
錯 感 障害 、精神 運 動
睡眠 障害 、緊 張 記 憶 障害 、
動 、協調運 動 具
血液
`
￨%未 満
食欲 不振
気管 支炎 、咳
嗽 、鼻 出血 、肺
炎 、鼻漏
消化 不 良
眠
種鶏場渡
皮膚
3%以 上
i∼3%未 満
湿疹 、発 疹 、ざ
皮膚 炎 、単純 ヘ
ル ペ ス 、帯状疱
癒
196未 満
脱毛症
'
頻度不明
多形 紅 斑
疹 、そ う痒 症 、
自癬 感 染
関節痛 、背部 痛
筋骨格系
筋力低 下
肩 痛 、筋 肉痛 、
四肢 痛 、頸 部
痛 、筋骨格 硬 直
感覚器
その 他
耳鳴
回転 性 め ま し
倦怠感 、発 熱 、 血 中 ト リグ リ 無力症、疲労
体重減少 、体 重 セ リ ド増カロ、胸
増カロ
痛 、末 梢 性 浮
事 故 に よ る外
傷 (皮 膚 裂 傷
等)
腫 、抗 痙 攣斉1濃
度 増カロ
* 市 販後 の 自発報告及 び外 国 の臨床試 験成績 に基 づ く記載 の た め頻度
不 明 と した。
4高 齢者 へ の投与
高齢者 では腎機能が低下 しているこ とが多いため、 ク レア
チ ニ ンク リアランス値 を参考 に投与量、投与間隔を調節す
用法 ・用量に関連す る使用
るな ど慎重に投与す るこ と。 (「
上の注意」
、「
慎重 投与」及び 「
薬物動態」 の項参照)
5妊 婦 、産婦、授乳婦等 へ の投与
(1)妊 婦 又は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、治療
上 の有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 にの
み投 与す るこ と。[妊娠 中 の 投与 に関す る安全性 は確
立 してい な い。 ま た、 ヒ トにお いて 、妊 娠 中 に レベ
チ ラセ タムの血 中濃度 が低 下 した との報 告 が あ り、
ー
第 3ト リメ ス タ 期 間 に多 く、最 大 で妊娠 前 の60%と
な った との報告 が ある。 ラ ッ トにお いて 胎児移 行性
が認 め られ て い る。動物実 験 にお い て、 ラ ッ トでは
ヒ トヘ の曝露 量 と同程度 以 上の曝露 で骨 格変 異及 び
軽度 の骨格異 常 の 増 加 、成 長遅延 、児 の死 亡 率増加
が認 められ、 ウサ ギでは、 ヒ トヘ の 曝 露 量 の4∼5倍
の曝露で胚 致死 、骨格異 常 の増 カロ
及 び奇 形 の増 加 が
認 め られて い る。]
(2)授 平L中の婦人 には本剤投 与 中は授 辛Lを避 け させ るこ
と。[ヒ ト乳汁 中へ 移行す る こ とが報 告 され てい る。]
6小 児 等 へ の投与
児 又 は4歳未満 の幼児 に対
出生体重児 、新 生児 、手し
(1)低
す
る安全性 は確 立 して い な い (国内 にお け る使 用経
験 がない)。
(2)小 児患者 の単剤療法 に関す る臨床 試 験 は 国内 ・海 外
ともに行 われ ていない。
7過 量投与
(1)症 状
一
外 国 の市販後報告 にお いて 、 レベ チ ラセ タ ム を 度 に
15∼140g服用 した例 が あ り、fLI眠、激 越 、攻撃性、意
識 レベルの低下、呼吸抑制及 び昏 睡 が報告 され てい る。
(2)処 置
必要 に応 じて胃洗浄 等 を行 うこ と。 ま た、本 剤 は血液
透析 によ り除去 可能 であ り、発現 して い る症状 の程 度
に応 じて血液透析 の実施 を考慮す るこ と。 (「
薬物動態J
の項参照)
8適 用 上の注意
,
ー トか ら取 り出 して
薬剤交付時 :PTP包装 の薬剤 はPTPシ
ー
服 用す るよ う指導す るこ と。 [PTPシ トの誤飲 に よ り、
へ
硬 い鋭 角部が食道粘膜 束1入 し、更 には穿孔 を起 こ して
縦 隔洞 炎 等 の重 篤 な合 併症 を併発 す る こ とが報 告 され
て い る。]
9そ の他の注意
(1)海 外 で実施 され た本 剤 を含 む複 数 の 抗 てんかん薬 に
お ける、てんかん、精神疾 患等 を対 象 と した199のプ
ラセ ボ対 照臨床試 験 の検討 結果 にお いて 、 自殺念 慮
及 び 自殺企 図 の発 現 の リス クが 、抗 て ん かん薬 の 服
用群 でプ ラセ ボ群 と比較 して約 2倍 高 く (抗てんかん
薬服用群 :0.43%、 プ ラセ ボ群 :0.24%)、 抗 てんか
ん薬 の服用群 では 、 プ ラセ ボ群 と比 べ 1000人あた り
1.9人多 い と計 算 され た (95%信 頼 区間 :0.63.9)。
また、てんか ん患 者 のサ ブ グル ー プ では、 プ ラセ ボ
群 と比べ 1000人あた り2.4人多 い と計算 され てい る。
(HglmL)
―
※〔
薬 物動 態〕
1 血 中濃度
(1)成 人
1)単 回投与 ハ
健 康成 人 に レベ チ ラセ タ ム250、500、1000、1500、2000、
3000、4000、5000mg(各 投 与量 6例)を 空腹 時 に単回経
口投 与 した とき、す べ ての投 与 量で レベ チ ラセ タ ムの血
漿 中濃 度 は投 与後 ほぼ 1時 間 に最 高値 を示 し、消失 半減
投与量にかかわ らず 7∼9時 間で あ つた。
期 (t1/2).ま
誦
静繭
投与 ―● ‐
経噌 与
血頻中 レベチラセタム濃 度
血 坂 中 レベチラセタム濃度
(2)外 国人成 人 てんかん患者 1208例 を対象 と した プ ラセ
ボ 対 照臨床試験 の 併合 解析 にお いて 、非精神 病性 行
動 症 状 の 有 害事象 (攻撃性 、激越 、怒 り、不安 、無
力感 、離 人症 、抑 うつ 、情 動 不安定 、敵意 、運動過
多 、易刺激性 、神 経過 敏 、神 経症 、人 格障 害)の 発
現 率 は本剤群 で13.3%、 プ ラセボ群 で6.2%で あ つた。
同様 に、外 国人小児 て ん か ん患者 (4∼16歳)198例
を 対 象 と した プ ラセ ボ 対 照 臨床 試 験 に お け る 当該
有 害事象 の発 現 率 は本 剤群 で376%、 プ ラセ ボ群 で
18.6%で あ った。
また、外国人小児 てんかん患者 (4∼16歳)98例 を対象
とした認知機能及び行動 に対す る影響 を評価す るプ ラ
セ ボ対照臨床試験 にお いて、探索的な検討 であるが、
プ ラセボ群 と比較 して攻撃的行動 の悪化 が示唆 された。
投 与後 時憫
(μ
げ mL)
t_ェ(h)
L′2」
ユ
24
4874
「
1591
0 25
0 75
(0 17-0 27)
` 0 5 ∈3 0 0 )
４
６
一
牡
︲
t
(ug h/mL)
a
幾何 平 均 比
r 0 0 % 信麺 屎 間 ヽ
097
(o95-o 99)
硼
Ｗ
一
18
叫
翻
一
旧
12
g/mD
Lス (μ
経 口投与
=,5ヽ
`‖
点滴静脈内投 与
( 卜, 5 )
０
９
〓
８
７
３
５
薬物動態
パうメー 々
-250mg
C 「5 0 0 n g
=← 1000mg
‐
● ´1 5 C 1 0 m g
-20110ng
-3000mg
‐ -4000mg
-5Clklmg
( N “: 平均値 士S D )
〇
回
一
一
隋物
７
９
血漿中 レベチラセタム濃度
単回投与時の薬物動態パ ラメー タ
投与後時間
単回投与時の薬物動態パ ラメータ
Au304い
h/mL)
(μg・
ψ 、
”
・
︲
Cttx
(μg/mL)
ばＤ
投与量
(mg)
567± 62
10± 06
148 7ニヒ18 4
79±
l CX10
297± 93
08±
06
2889± 340
79± 10
1500
408± 72
08± 03
4581± 509
81± 04
2000
533± 83
08± 06
574 6=ヒ 71 4
80± 08
3α30
829± 74
06± 02
9252± 1021
78± 08
09± 06
1248 2=L152 4
86± 10
10± 06
13633± 1519
81± 07
411C10
5CK10
1141±
110
1±14
3
69± 09
10
各投与量6例、平均値 土sD
CMx:最 高血 中濃度 t,x:最 高血 中濃度 到達時間
AUC:血 中薬物濃度 一時間曲線下面積 ti/2:消失半減期
(D国 内で承認 された本剤の1日最高投 与量は3000mgである。
2)反 復投 与 め
健 康 成 人 に レベ チ ラセ タ ム と して1回1000mg又は 1500mg
(各投 与 量6例)を 1日2回7日 間投 与 した とき、 投与 1日
目 (初回投与時)と 7日 目 (最終 回投与時)の 血 漿 中濃度
は共 に投与後約2∼3時間 に、&を 示 し、そ の 後約 8時 間 の
消失 半減 期 で低 下 した。 ま た、血 漿 中濃度 は投 与3日 目
には定常 状態 に達す る と推 測 され た。
楽物 勤憲
パ ラ メー タ
C_..(朧/mL)
AUC∝12h
( 崚h んL )
t′,(h)
平均値 ±SD
2000 mg/日 (N=6)
3000 mg/Fヨ (‖=6)
初回投与時
最終 回投与時
初回投与膳
241± 30
22± 12
363± 57
28± 10
333± 36
22± 08
520± 46
25± 10
1913± 267
3183± 632
2537± 303
4456± 569
80± 14
83± 09
75± 07
77±
04
投与量
lmg/kg)
Cnax
(μg/mL)
25 8こ±8 6
23± 12
_24h
AUC。
(μg・h/柿L)
226=ヒ64
ψＤ
10± 06
剛Ｄ
69± 13
164± 48
(2)小 児
1 ) 単 回投与 ( 外国 人デー タ) ⊇
6 ∼ 1 2 歳の小 児 て ん か ん患 者 に レベ チ ラセ タ ム と して
20mg/kgを
単回経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム の血
漿 中濃 度 は 投与後 ほぼ2 時 間 に 最 高値 を示 し、 消 失 半
であ っ た
60± 11
2 4 例 ( t2i:′
) 、平均値±S D
23例
(3)母 集 団薬物動態 解析 3⊇
成 人 」 :日本 人及 び外 国人 の健康 成 人 及びてんかん患者
(ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス :492∼ 256.8mL/min)か
ら得 られた血漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃 度 デ ー タを用 い て、
母集 団薬物 動態解析 を行 つた。そ の 結果 、見 かけの全 身
み 蔦現 そんふだ実 ( ヽ 宗霧 Ь雰濡態 吾 1 瞬 ￨ ｀1 艶 モ ギ
体重 、併用 抗 て ん か ん 薬及 び被 験 者 の 健康 状態 ( 健康
成 人又はてんかん患者 ) が 統計学 的 に有 意 な因子 と して
推 定 され た。
小児 p : 日 本人小 児 ( 4 ∼1 6 歳) 及 び成 人 ( 1 6 ∼5 5 歳)
の てん かん 患者 か ら得 られ た血 漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃
度 デ ー タを用 いて 、母集 団薬 物動 態解 析 を行 つた。そ の
結果 、C L / F に対 して体 重及 び併 用 抗 て んかん薬、V / F に
対 して体重 が統 計 学 的 に有 意 か つ 臨床 的 に意 味 の あ る
因子 と して推定 され た。 日本 人 小 児 及 び成 人 て ん かん
患者 の血 漿 中薬 物 濃 度 を シ ミュ レー シ ョン した 結 果 、
日本 人 小 児 てん か ん 患 者 に 1 0 ∼3 0 m g / k g を1 日2 回 投 与
した際 の血 漿 中薬 物濃 度 は、日本 人成 人 てんかん 患者 に
5 0 0 ∼1 5 0 0 m g l 日
2 回投 与 した際 と同様 と予測 され た。
2 食 事の影響 0
健康成人1 2 例に、 レベ チ ラセ タ ム 1 5 0 0 m g を空腹時 または
７′
食 後 に単回経 口投 与 した とき、空腹 時 と比 べ て、食 後投
30%低 下 したが、
が約 1.3時間延長 し、Cmaxは
与 時で はt“ス
AUCは 同等 であつた。
分布L3⊇
日本人 てんかん患者 の 見 かけの分布 容積 は、母集 団薬物
動 態解 析 の 結鼎 、 0.64L/kgと推 定 され 、体 内総水 分 量
に近 い値 とな った。
外 国人 健 康 成 人 17例 を対 象 に レベ チ ラセ タ ム 1500mgを
単 回静 脈 内投 与 した ときり、分布 容積 の 平 均値 は41 lL
(0.56L/kg)で あ り、体 内総水分 量 に近 い値 であ つた。
力 ″ ″汲 び鍬 ″Ю試 験⊇ の結果 、 レベ チ ラセ タム 及
び 主代 謝物 であるucb L057の血漿 たん 白結合 率 は、 10%
未 満 で ある。
排泄 Lコ
健 康成 人 (各投与量 6例 )に レベ チ ラセ タ ム 250∼5000mg
を空腹 時 に単回経 口投与 した ときD、投 与48時間後 までの
投 与量 に対す る尿 中排泄率 の 平均値 は、未 変化体 と して
563∼ 653%、 ucb L057として17.7∼21.9%で あ つた。
14c_レ
ベ チ ラセ タム500mgを
健 康成人男性 (外国人)4例 に
単 回経 口投 与 した とき⊇ 、投 与48時間後 ま で に投 与量 の
92.8%の 放 射 能 が尿 中か ら、0.1%が 糞 中 か ら回 収 され
た。 投 与48時間後 まで の投与量 に対す る尿 中リド
泄 率は、
未 変化体 と して65.9%、 ucb L057として23.7%で あつた。
レベ チ ラセ タ ムの 排泄 には糸球体 ろ過 及 び尿 細 管再 吸
収 が、ucb L057には糸球体 ろ過 と能動 的尿 細 管分泌 が関
与 してい る。
ある。
(注)国 内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgで
腎機能障害 患者」
腎機 能 の程 度 の異 な る成人被 験者 を対象 に、 レベ チ ラセ
タ ム を単回経 口投 与 した とき、見か けの全 身 ク リア ラ ン
ス は腎機 能 正 常者 (CLcR:≧
80mL/min/1.73m2)と比較 し
〈80証/min/1.73m2)では40%、
て、軽度低 下者 (CLcR:50∼
珊 僻 チマ 講 鮮 後 。
菫 謙 籍 乱 晰 tCk:締
レベ チ ラセ タム とu c b L 0 5 7腎
のク リア ラ ンス は ク レアチ
ニ ンク リア ラ ンス と有意 に相 関 した。
腎機能の程度
中等度
(N=6)
軽度
(N=6)
CL¨ (mL/min/1 73m2)
30-〈50
2501ng
50-く80
50伽 g
5001ng
投与量
難ｍ
＞
６
哺
〓
Ｎ
＜
薬物動態
′くラメー タ
250mg
レベ チラセ タ ム
228± 63
(μg/mL;
t...(h)
AUCに,(μg・
h/mL)
tl′
,(h)
160± 41
1679± 27`
76± 05
CL/F(mL/min/1 731n2)
7± 4
2505± 410
CL(IDL/1nin/173m2) 325± 83
95±
30
712± 278
2153± 410
157± 26
203± 55
312± 48
249± 39
206± 40
157± 41
10 0±2 4
66± 27
12
1
110± 22
)5(0 5-1 0) )5(0 5-1 0)
5(0 5-2 0 10(0520)
7±1
4
ucb L057
C_(μ g/mL)
AUC_.(μg・
h′
乱)
0 36± 0 03
077± 017
058± 017
50(20-80
LO(6C「12C
120(80120
59± 06
24(1■■153
240± 76
20 7二L10 0
190(■卜991 23(19720
1118± 439 888± 44:
2514± 35
CL(mL/min/173m2)
は中央値 ( 最小値―最大値)
平均値 士s D 、t " 、
C L / F : 見 かけの全身 ク リアラ ンス C 鴫 : 腎 ク リアラン ス
1 10=ヒ0 36
20(12K「240
66 5」=45 8
a8に 2■ 0
1 3± 11 6
7血 液透析を受けている末期腎機能障害患all)
血液 透 析 を受 けて い る末期 腎機能障害 の成 人被験者 に
レベ チラセタム
薬 物 動 態 バ ラ メー タ
血 液 添 析 中 の消 失 半減 期
ucb L057
187± 16
886± 063
0 7(0 4-1 0)
44 0(44 0-44 0)
34 7(29 2-38 6)
Q(“ g/mL)
t___(h)
t,′
,(h)
AllC_(μ g・
h//mL)
CL/F (mL/1nin/1 73mι
)
ダイアライザーの除去効率 (%)
4646± 496
10 9(9 4-13 1
(h)
2
血 液透析 ク リアラ ン ス lloL//1Din/173r)
2310± 180
869± 59
2 1(1 9-2 6)
1231± 86
813± 58
3(2126)
1157± 93
N=6、平均値±SD
t“
C L/F、血液透析中の消失半減期は中央値 (最小値―最大値)
、t1/2、
来
8肝
機 能 障 害 患 者 ( 外国 人 デ
ー タ)2)
P ugh分類 A及びB)の 成 人肝機能
軽度及び 中等度 (Child―
低 下者 に レベ チ ラセ タム を単回経 口投与 した とき、 レベ
チ ラセ タ ムの 全 身 ク リア ラ ンス に変化 はみ られ な か っ
た。 重度 (Child Pugh分
類 C)の 肝機能低 下者 で は、全
身 ク リア ランスが健康成 人 の約 50%と な つた。
¨
脚
ｍ
代謝
レベ チ ラセ タムは 、肝 チ トク ロー ムP450系 代謝酵素 で は
代 謝 され な い。主要 な代 謝経路 はアセ トア ミ ド基 の酵素
的加水 分解 であ り、これ によ り生成 され る の は主代謝 物
のucb L057(カ ル ボキ シル 体)で ある。 なお、本 代謝物
に 薬理 学 的活性 は な い。
力 ″ ‐は 験 にお いて 、 レベ チ ラセ タム及 びucb L057は
バlA2)、UDP―
CYP (3A3/4、2A6、2C9、2C19、2D6、2El,えて
グル ク ロン酸転移 酵素 (UGTlAl及びUGTlA6)及 び エ ポ キ
シ ドヒ ドロ ラーゼ に対 して阻害作用 を示 さなか つ た。ま
た 、バ ル プ ロ酸ナ トリウムの グル ク ロ ン酸抱合 に も影響
を及 ぼ さなか つた。
レベチ ラセタム500mgを透析 開始44時間前に単回経 口投
与 した とき、レベチ ラセ タムの非透析時の消失半減期は
34.7時間であ つたが、透析 中は23時 間に短縮 した。 レ
ベ チ ラセ タム 及びucb l′
057の透析 による除去 効率 は高
く、それぞれ81%及 び87%で あ つた。
肝機能低下者
薬物動態
パ ラメー タ
健康成人
=5)
(‖
CLcR
931± 138
(nL/min/1 73m2)`)
レベ チ ラセ タム
(μg/i止)
231± 12
t… (h)
08± 03
234二L49
AUC (μg h/1nL)
76± 10
t,′
,(h)
CL/F
634± 97
(IDL/min/1 73m2)
平均値 ±SD
a)レ ベ チラセタム投与後 の値
υ口l10-rugn
分類 B
(N=6)
し口l10-rugn
分類 C
(N=5)
1208± 119
996± 132
635± 135
236± 49
06± 02
224±25
76± 07
7±3 3
05± 00
262±58
87± 15
241± 38
16± 15
625± 87
554±
105
595二L220
184± 72
292± 135
9 高 齢者 (外国人デー タ)⊇
高齢者 におけ る レベ チ ラセ タ ム の薬物動態 につ いて 、ク
レアチ ニ ンク リア ラ ン ス が30∼ 71mL/minの被 験 者 16例
(年齢 61∼88歳 )を 対象 と して評価 した結果 、高齢者 で
は消失 半減期 が約40%延 長 し、 10∼11時間 となった。
10薬 物相互作用
)
(1)フ ェニ トイ ン (外国 人 デ ー タ)型
フェニ トイ ンの 単剤 治療 で十 分 に コン トロー ル で きな
い部分発作 又 は二次性 全般 化 強直 間代発作 を有す る成
人 てんかん 患者 6例 を対 象 に、 レベ チ ラセ タ ム3000mg/
日を併用投 与 した とき、 フ ェ ニ トイ ンの血 清 中濃 度や
薬物動態パ ラメー タ に影響 を及 ぼ さなか った。 フ ェ ニ
トイ ン も レベ チ ラセ タ ムの 薬物動 態 に影 響 を及 ぼ さな
か つ た。
(2)バ ル プロ酸 ナ トリウム (外国 人 デー タ)塑 )
健康成 人 16例を対象 に、 バ ル プ ロ酸ナ トリウムの 定常
状 態下 にお いて レベ チ ラセ タ ム を1500mg単回経 口投 与
した とき、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム は レベ チ ラセ タ ムの
薬物動態 に影響 を及 ぼ さな か った。 レベ チ ラセ タ ム も
バ ル プ ロ酸 ナ トリ ウム の 薬 物 動 態 に影 響 を及 ぼ さな
かつた。
ー
(3)経 口避妊薬 (エチ ニル エ ス トラ ジオ ル及 び レポ ノル
ー
デ
タ)⊇
ゲス トレルの合剤)(外 国 人
健康成 人女性 18例を対 象 に、経 口避妊薬 (エチ ニル エ
ス トラジオ ール 0.03mg及び レボ ノル ゲ ス トレル0 15mg
の合剤 を1日 1回)及 び レベ チ ラセ タム を1回 500mgl日2
回21日間反復 経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム はエ
チ ニル エ ス トラジオ ー ル 及 び レボ ノル ゲ ス トレル の薬
物動 態 パ ラメ ー タに影 響 を及 ぼ さなか った。各被 験者
の血 中 プ ログ ステ ロン及 び 黄体 形成 ホルモ ン濃 度 は低
濃 度 で推移 し、 経 口避 妊 薬 の 薬 効 に影 響 を及 ぼ さな
かった。経 口避妊 薬 は、 レベ チ ラセ タムの薬物 動態 に
影響 を及ぼ さなか つた。
(4)ジ ゴキシ ン (外国人 デー タ)工 )
健康成 人 11例を対 象 に、ジ ゴ キ シ ン (1回0.25mgを1日1
回)及 び レベ チ ラセ タ ム 1回1000mgl日2回7日 間反復経
口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム はジ ゴキシ ンの 薬物
動態 パ ラメー タに影 響 を及ぼ さなか つた。 ジ ゴ キシン
も レベ チ ラセ タ ム の 薬 物 動 態 に影 響 を及 ぼ さなか っ
た。
(5)ワ ル ファ リン (外国人デー タ)⊇
プ ロ トロン ビン時 間 の 国際標 準比 (IplR)を目標値 の範
囲内 に維持 す るよ う、 ワル フ ァ リンの 投 与 を継続的 に
受 けて い る健康成 人 26例を対象 に、フル フ ァ リン (2.5
∼ 7.5mg/日)及 び レベ チ ラセ タム1回1000mgl日2回7日
間反復 経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム は ワル フ ァ
リン濃 度 に影 響 を及 ぼ さず 、 プ ロ トロン ビン時 間 も影
響 を受 けなか った。 ワル フ ァ リンも レベ チ ラセ タムの
薬物動 態 に影 響 を及 ぼ さなか つた。
(6)プ ロベ ネ シ ド (外国人デー タ)⊇
健 康成 人 23例を対 象 に、 プ ロベ ネ シ ド (1回500mgを1
日4回)及 び レベ チ ラセ タム1回1000mgl日2回4日 間反復
経 口投 与 した とき、 プ ロベ ネ シ ドは レベ チ ラセ タムの
薬 物 動 態 には影 響 を及 ぼ さな か ったが 、 主代謝物ucb
L057の腎 ク リア ラ ンス を61%低 下 させ た。
11生 物学 的 同等L201
健 康 成 人 26例に レベ チ ラセ タ ム 500mg(ド ライ シ ロ ップ
50%を lg又は500mg錠を1錠)を空腹 時単回投 与 した とき、
レベ チ ラセ タムの血 漿 中濃度推移及 び薬 物動 態 パ ラメー
タは以 下 の とお りであ つた。ドライ シ ロ ップ50%と 500mg
錠 は生物 学的 に同等 であ るこ とが確 認 され た。
i)試 験 12
本 剤 1000mg/日、 3000mg/日及 び プ ラセ ボを12週 間 経 口
投 与 (既存 の抗 てんかん薬 との併 用)し た場合 、 主要
評価 項 目で あ る週 あた りの部 分発 作回数減少 率 は 下表
の とお り で あ り、 プ ラセ ボ 群 と本 剤 群 (1000及 び
3000mg/日)並 び に本 剤 1000mg/日群 の 間で統 計学 的 な
有意差 が認 め られ た (それぞれp〈0001並 び にp=0.006、
投与群 を因子 、観察期 間 にお け る対数 変換 した週 あた
りの部分発 作回数 を共 変 量 とす る共分 散分 析)。な お、
各群 にお け る50%レ スポ ン ダ ー レー ト(週あ た りの部
分 発 作 回 数 が 観察期 間 と比べ て50%以 上改善 した 患者
の割合)は 、プラセ ボ群 13.8%(9/65例 )、 1000mg/日群
31.3%(20/64例 )、30001ng/日
群 286%(18/63例 )で あっ
た。
例数 か
プラセボ
群
プラセボ群に対する減少率 のの
[95%信頼区間]
0値)
188
64
358
225
63
344
2∝
,000mg/日
群
減少率
観察期間 評価期間
(96)
2 73
10001ng/日
群
週あたりの部分発作回数 D
2)9
[6Q"9]
[ 1 0 2 , 3 1 1 4 1 lpe 036)
1p〈
O CX11)
230
27 72
[107,336]
諦
¨
a)観 察期間及び評価期間の両デー タが揃 つてい る症例数
b)中 央値
c)対 数化調整斉平均値 に基 づ く減少率
d)投 与群 を因子 、観察期間 における対数変換 した週 あた りの部 分発 作回
数 を共変量 とす る共分散分析
栞
k20
;15
農
康 lo
3600
投与 後時間
単回投与時の薬物動態パ ラメー タ
ドライシロップ
(N=26)
６
剤２
〓
錠Ｎ
薬物動態
ノ《ラメー タ
196
「
ヮ
R l]
C口̀ス(μ
g/1nL)
４
︲
︻
AUC.t
rnσ h/mIヽ
151
[152
駅割同1 / p r 6 敦
幾何平均比 め
( 9 0 % 信頼区間)
1 0680
(0 9689 1 1772)
0 9871
(0 9701 1 0044)
¨
輌
ｍ
ｍ
ｍ
●“■ｅ●回 ｔａ゛Ｅ● Ｆ型■”
※〔
臨 床成績 〕
(2)長 期継続 投与試験 (成人)笙 )
試 験 1を 完 了 した患者 151例 を対 象 と して、本 剤 1000∼
3000mg/日 を1日 2回 に分 けて経 口投 与 した ときの 部分
発 作回数 は以 下 の とお りであつた。
¨
0 500
0 633
(0 233-1 50)
(0 250-2 00)
バ
AUC卜
CV
(
〔
幾
t
t u k は中央 値 ( 最小値 ―最大値)
a ) ド ライ シロ ップ 5 0 % / 5 0 0 m g 錠
t_.(h)
2)試 験 2231
本剤 50omg/日 、1000nlg/日、2000mg/日 、3000mg/日 及び
プ ラセ ボ を1 2 週間経 口投 与 ( 既存 の抗 てんか ん薬 との
併用) し た場合 、評 価期 間 にお け る観 察期 間 か らの週
あた りの部 分発作回数減少 率 ( 中央値 ) は 、それ ぞれ
1 2 . 9 2 % 、1 8 0 0 % 、 1 1 1 1 % 、 3 1 . 6 7 % 及び1 2 5 0 % で あ
り、主要評 価項 目で あ る本剤 1 0 0 0 m g / 日
群 、3 0 0 0 m g / 日
群 及 び プ ラセ ボ群 の3 群 間で の評 価 期 間 にお け る観 察
期 間 か らの 週 あた りの部分発 作 回数減少 率 に、 統 計学
的 な 有 意 差 は 認 め られ な か つ た (p=0.067、
Kruskal Wallis検 定)。なお、各群 にお ける50%レ スポ
ン ダー レー トは、プ ラセ ボ群 11.6%(8/69例 )、500mg/
日群 19.1%(13/68例 )、1000mg/日群 176%(12/68例 )、
2000mg/日 群 16.2%(11/68例
)、 3000mg/日 群 333%
(22/66例)で あつた。
ざ
ま SSSSSSSSSが
｀
ぶ ゞ ヾ ぎ ∫ ξξ ゛
r● 翔両
ω) 本 試験に参カロした被験者の うち、7 6 例がその後計画された継続試
験に移行 し本試験を終了した ( 3 3 ∼
3 6 ヶ月で1 例、3 6 ∼4 8 ヶ月で4 7
例、4 8 ヶ月以降で2 8 例) 。
2部 分発 作 に 対す る併用療法
(1)プ ラセ ボ対照試験 (成人)
既存 の 抗てんかん薬で十分な発作抑制効果 が得 られな
い部分発作を有す る成人てんかん患者 を対象 として、
二重盲検比較試験 を実施 した。
( 3 ) 小 児 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( 非盲 検 試 験 ) 生 )
既 存 の 抗 て ん か ん 薬 で 十 分 な 発 作 抑 制 効 果 が 得 られ な
い部分発 作 を有す る4 ∼1 6 歳の小 児 てんかん患者 7 3 例
を対象 と して、本剤 4 0 又は6 0 m g / k g / 日( 体重5 0 k g 以上
は2 0 0 0 又は3 0 0 0 m g / 日
) を 1 日2 回に分 けて1 4 週間経 口投
与 ( 既存 の抗 てんかん薬 との併用) し たとき、主要評
価 項 目であ る観 察期 間か らの週 あた りの 部分発 作回数
減少 率 の 中央値 (95%信 頼 区間)は 、4321%(26.19%,
52.14%)で あ り、発作頻度 の減少 が認 め られ た。
ま た、小 児 て ん か ん 患者 55例 に 14週 以 降 も本 剤 20∼
60mg/kg/日 (体重 50kg以上 は 1000∼3000mg/日)を 1日2
回 に分 けて継続 投 与 した とき の部分発 作 回数 は以下 の
とお りで あ つた。
〔
取 扱 い上の注意 〕
本剤 は高温高湿 を避 け て保存す ること。
〔
包
装
〕
500錠 (10錠×50)
イ ー ケプラ錠250mg:[PTP]100錠 (10錠×10)、
[プラ スチ ックボ トル ]500錠
500錠 (10錠 ×50)
イ ー ケプ ラ錠500mg:[PTP]100錠 (10錠×10)、
[プ ラスチ ックボ トル ]500錠
※ 〔主要文献及 び文献 請求 先〕
主要文献
貼”
籠劉
馳
叫
中
瘍
〔
薬効薬理 〕
281
1 て んか ん発 作 に対す る作 用 盟
ー
ニ
ル
ス
ングモ
で
ある最 大 電 撃 け いれ んモ
デ
古典的 ク リ
ー
デ ル 及 び最大 ペ ンチ レン テ トラ ゾ ル 誘 発 け い れ んモデ
ル な どでは、けいれ ん抑制作用 を示 さなか つた堕)が 、角膜
ー
電気東1激キ ン ドリングマ ウスリ 、ペ ンチ レンテ トラゾ ル
キ ン ドリングマ ウスリ 、 ピロカル ピン又 はカ イ ニ ン酸 を投
全
誦絲作
7墨
編ぶ殴ヽ
長
蒻昴錫 讐 暑
したてんかん動物 モ デル にお いて 、発 作抑制作
2抗 てんかん原性作用 2)
扁桃核 電気刺激 キ ン ドリングラ ッ トにおいて、キン ドリング
形成 を抑制 した。
3中 枢神 経 に対す るその他 の 作用 ●ユ⊇
ラッ トのMorris水迷路試験 にお いて認知機能 に影響 を及ぼ さ
ず」 、 ロー ター ロ ッ ド試験 では運動機 能 に影 響 を及ぼ さな
かった生)。また、中大脳動脈結索 ラッ トにお いて神経細胞保
護作用を示 したり 。
4作 用機 序 2理 )
レベ チ ラセ タム は、各種 受容 体 及 び主要 な イ オ ンチ ャネ
ル とは結合 しない が2)、
神 経終末 の シナ プ ス 小胞 たん 白質
)、NttCa2+チャネ ル 阻 害り 、細胞 内
2A(SV2A)と の結合理'翌
の 遊離抑 制亜)、GABA及 び グ リシ ン作動性 電流 に対す る
ca2キ
ロス
テ リック阻害 の抑制り 、
神 経細胞 間 の過剰 な同期化
ア
の抑制 工)な どが確認 され て い る。 SV2Aに 対 す る結合 親和
性 と各 種 てんかん動 物 モ デ ル にお け る発 作 抑 制 作用 との
間 には相 関 が認 め られ る こ とか ら、 レベ チ ラ セ タ ム と
SV2Aの 結合 が、発 作抑制 作用 に寄与 して い る も の と考 え
Lる 望)。
らオ
※ 〔有効 成分 に関 す る理 化学的知見 〕
一 般名 :レ ベ チ ラセ タ ム 〔
Levetiracetam(」 AN)〕
化 学名 :(29-2-(2-Oxopyrrolidine-1-yl)butyramide
構 造式 :
0
a / r 7′
7279θ
,610014)
/ 物a
7 ′σ
tム
tPι
7 ) T o u b l a n c , N , e t alll.g:a″
8)社 内資料 :日本 人健康成人 における レベ チラセタムの薬物動態
に及 ぼす食事 の影響
■28,734(2006)
9) Ramael,S ,et al :C■in′力̀り
“ σ
ο
′59,621(2003)
10)StrOlin 3enedetti,ユ
,et al iaι
ノ■i_月,′
11)社 内資料 :日本 人腎機能低下者及 び血液透析 を受 けて い る末期
腎不全患者における レベチラセ タムの薬物動態
ノ 角ウ
θ
ふ77,529(2005)
力?P/7arnaσο
Brockmoller,」 ,et al.:θ′
社内資料 :高齢者 (外国人)に おける レベチラセ タム単回及 び
反復経 口投与時の薬物動態
aο
ο′.40,590(2000)
こθ′
カワP/2ar″
Browne,T R.,et al. :し
a 44,171(2003)
Coupez,R ,et al iEpゴ′9ρ̀′
′
epsゴ′43,697(2002)
lessi,I ,et al :′ンゴ
Ragueneau―lla」
foρ,y Ro,46,93(2001)
Levy,R H.,et al :′ンゴ
θ
,47,55(2001)
′
Ragueneau―Majlessi,I ,et al :′ンゴ
ρ,/′ θ
社内資料 :レベ チラセ タム及び代謝物 の薬物動態 に及 ぼす プ ロ
ベネ シ ドの影響
20)社 内資料 :ド ライ シ ロ ップ と錠剤 の生物学的同等性試験
21)社 内資料 :日本 にお ける部分発作単剤療法 の第Ⅲ相試験
22)社 内資料 :日本 にお けるプラセボ対照比較試験 (試験 1)
23)社 内資料 :日本 にお けるプラセボ対照比較試験 (試験2)
24)人 本和― 他 :て んかん研究 29,441(2012)
25)社 内資料 :日本 にお ける小児第Ⅲ相試験
a″″
aσ
ο
′353,191(1998)
26)Klitgaard,H.,et al :Jllrノ 月り
ゴ9psy Re,22,207(1995)
27)Gower,A 」 ,et al :′レゴ
armac。′222,193(1992)
28)Gower,A」 ,et al :転 、jC nり
r 284,474(1998)
′
墨aσο
′.2,乃 θ
29)LOscher,W,et al :j「 月ウ
1,333(2000)
′ゃSv′ a/7a′
30)Lamberty,Y ,et al :′ ンゴ
31)Hanon,E.,et al.:Seゴ zぼe10,287(2001)
32)Noyer,M,et al.:Zυ 4_「P/1a22aOダ.286,137(1995)
ο′
ツ
フιノο
aどSσゴグS′ 101,9861(2004)
33)Lynch,BA ,et al.:′ ンο
f9ρsゴa 43,9(2002)
34) Lukyanetz,E A.,et al :ι》ゴ
ゴθ
a45,719(2004)
35)Pisani,A ,et al. :ル ゴ
ρ,ゴ
ェ )Rigo,JM.,et al.:β 五ノ 乃anaοダ 136,659(2002)
37) Margineanu,D G ,et al :′力armaοο′.Res 42,281(2000)
♭υ
rO″amaσοノ。
38)Kaminski,R M ,et al :ノν
gy 54,715(2008)
０一Ｄ一
９一
②一
０一
０一
０一
０一
発作 を反 映
用 を示 した。
1)厚 生労働省 :重 篤副作用疾患別対応マニュアル 薬剤性過敏症
症候群
2)社 内資料 :日本人健康成人におけるレベチラセタム単回投与時
の薬物動態
3)社 内資料 :日本人健康成人におけるレベチラセタム反復投与時
の薬物動態
4)社 内資料 :日本人健康成人におけるレベチラセタム錠及び注射
剤 の単回投与時の比較
5)社 内資料 :外国小児てんかん患者におけるレベチラセタム単回
投与時の薬物動態
ベ チラセタムに関する母集団薬物動態解析 1
6)社
:レ
内資料
・
文献請求 先
主 要 文 献 に記 載 の 社 内 資 料 に つ き ま して も下 記 に ご 請 求
下 さい。
:C8H14N202
:170.21
:115∼ 119℃
:自色 ∼淡灰 白色 の結晶性 の粉末 であ る。水 に極 めて溶
ー
けやす く、メ タノール及びエ タノ ル (99.5)に 溶 け
ー
ロパ
セ
ル
ア
トニ トリル にやや溶
ノ
及び
やす く、2プ
ー
けやす く、 トルエ ン及び ジエ チル エ テルに溶 けにく
く、ヘ キサ ンにほ とん ど溶 けな い。
ー
分配係 数 :log P=-0.60(pH7.4、 1オ ク タ ノ ル /リ ン酸緩
衝液)
分 子式
分 子量
融 点
性 状
ー
大塚製薬株式 会 社 医 薬情報セ ンタ
〒1088242 東 京 都 港 区港 南 216-4
ー
品 りIIグラ ン ドセ ン トラル タ ワ
電 話 0120189840
FAX
03-6717-1414
ｎｖ
￨ヨ
肇7語轟尾∫
7ま
【
有警
'm製
O i s t チk o 東
薬株式会社
京 都 千 代 田 区神 田 司 町2-9
※20 年
月改訂 (_部 、第 版)
日本標準商 品分類番号
871139
抗 てんかん剤
処方 箋医薬 品
イーケ現硯ドライプロッ現50%
( 注意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と)
貯 法 :室 温保存
使用期限 :包 装に表示
レベ チラセ タム ドライ シ ロ ップ
E Keppra° Dry syrup 50%
〔
禁 忌 (次の患者 には投与 しな い こと)〕
本剤 の成 分又 は ピロ リ ドン誘 導 体 に対 し過敏 症 の既往歴
の あ る患者
〔
組成 ・性状〕
販売名
イーケプラ ドライシロップ50%
成分 ・分量
l g 中 レベ チ ラセ タム5 0 0 m g
D マ ンニ トール 、 ボ ビ ドン、アスパルテー ム
( L フ ェニルア ラニ ン化合物) 、香料
白色 ∼ 微 黄 白色 の ドライ シ ロ ップ剤
添加物
剤形
〔
効能 ・効果〕
てん か ん患者 の部分発 作 (二次性 全般 化発 作 を含 む)
〔
用 法 ・用量 〕
成 人 :通 常、成人 には レベ チ ラセ タ ム として1日1000mg(ド
ライ シ ロ ップ として2g)を 1日2回 に分 けて用 時溶解 して経
口投 与す る。なお、症 状 に よ り1日3000mg(ド ライ シ ロ ップ
と して6g)を 超 えない範 囲で適 宜 増減 す るが、増量は2週 間
以 上 の 間隔 をあけて1日用 量 と して1000mg(ドライ シ ロ ップ
と して2g)以 下ず つ 行 うこ と。
小児 :通 常、4歳 以上 の小児 には レベ チ ラセ タ ム として1日
20mg/kg(ド ライ シ ロ ップ と して40mg/kg)を 1日2回に分 け
て用 時溶解 して経 口投与す る。なお、
症 状 に よ り1日60mg/kg
(ドライ シ ロ ップ と して120mg/kg)を 超 えな い範 囲 で適宜
増減 す るが、増量 は2週間以 上 の 間隔 をあけて 1日用量 と し
て20mg/kg(ド ライ シ ロ ップ と して40mg/kg)以 下ず つ行 う
こ と。た だ し、体重 50kg以上 の小 児 では 、成人 と同 じ用法 ・
用量 を用 い るこ と。
《用 法 ・用量 に関連す る使 用上 の 注意 》
1.成人腎機能 障害患者 に本剤 を投 与す る場合 は、下表 に示
す ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス 値 を参 考 と して本 剤 の 投
与量及 び投 与間隔 を調節 す る こ と。ま た、血液透析 を受
けて い る成人患者 では、ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス値 に
応 じた1日用量 に加 えて、血液 透析 を実施 した後 に本 剤
の追加投 与 を行 うこ と。なお 、ここで示 してい る用法 ・
用 量 は シ ミュ レー シ ョン結 果 に基づ くも ので あ るこ と
か ら、各患者 ご とに1真重 に観 察 しなが ら、用法 ・用量 を
調節 す るこ と。 (「
薬物 動態 」 の項参照)
最高投与量
鵬腕
通常投与量
” 鴨
1日投与量
”
０ 吐
(mL/min)
≧50-く80 ≧30-〈50
〈
30
鵬鍼
クレアチニン
クリアランス
透析中の 血液透析後
腎不全患者 の補充用量
500∼
loomg
1回500mg 1回500mg 1回250mg 1回250mg 1回500mg
l日2回
l日2回
l日2回
l日2回
l日1回
l回150m〔1回100価( 1回750mg l回500mg 1回1000mg
1日2回 1日2回
l日2回
l日2回
l日l回
250mg
500mg
承 認 番 堤 2251XIAIIXIX1980XX
薬 価 収痢
販 売 開 女̀
効 能 追 カ
国際誕生
2013年■月
2013年3月
20 年
月
1999年11月
※〔
使 用 上の注意 〕
1 慎 重投与 (次の患者には慎 重 に投 与す ること)
(1)腎 機能障 害の ある患者 (「
用法 ・用 量 に関連す る使 用
上の注 意 」、 「
薬物動態」 の項参 照)
重度肝機 能障害 のあ る患者 (「
用法 ・用量 に関連す る
使用上 の 注意 」、 「
薬物動態 」 の項 参 照)
高齢者 (「
高齢者 へ の投与 」、 「
薬 物動態」の項 参照)
2重 要 な基本 的注意
(1)連 用 中 にお け る投与 量 の 急激 な減 量 ない し投 与 中止
によ り、 てんか ん発 作 の増悪 又 は てんかん重 積状態
があ らわれ る こ とが あ るの で、投 与 を中止す る場合
には、少 な くとも2週間以 上か け て徐 々 に減 量す るな
ど慎重 に行 うこ と。
(2)眠 気 、注意力 ・集 中力 ・反 射 運 動 能力等 の低 下が起
こるこ とがあ るので 、本剤 投 与 中 の患者 には 自動 車
の運転 等、危 険 を伴 う機械 の操 作 に従 事 させ な い よ
う注意す るこ と。
(3)易 刺激 性 、錯 乱 、焦燥 、興奮 、攻 撃性 等 の精 神症状
があ らわれ、 自殺企 図 に至 る こ ともあ るので 、本剤
投与 中は患者 の 状態及 び病 態 の 変 化 を注意深 く観 察
す るこ と。
(4)患 者 及 びその 家族等 に攻撃性 、 自殺企 図等 の 精神症
状発 現 の 可能性 につ いて十 分説 明 を行 い 、医師 と緊
密 に連 絡 を取 り合 うよ う指導す る こと。
副作用
[部分発作に対す る併 用療法]
成 人 :承 認 申請 時 までの 国内 プ ラセ ボ対 照比較試 験及び
それ に続 く長期 継 続 投 与試 験 に お け る安全性 解 析対 象
例 543例の うち、490例 (90.2%)に 副 作用が認 め られ た。
主な副作用 は、鼻 咽頭炎 (530%)、 傾 眠 (355%)、 頭
痛 (199%)、 浮動性 めまい (175%)、 下痢 (138%)、
便秘 (109%)等 であった。 また、 主 な臨床 検査値異常
(副作用)は 、 γ―GTP増加 (6.8%)、 体重減少 (57%)、
好 中球数減 少 (5.5%)で あ った。
小児 :承 認 申請時 ま での 国内第 Ⅲ相 試 験 (長期投 与 を含
む)に おけ る安全性解析対象例73例 の うち、43例 (58.9%)
に副作用が認 め られ た。 主 な副作 用 は、傾 眠 (42.5%)
であった。 また、臨床 検 査値 異 常 (副作用)は 、好 中球
数減少 (1.4%)、 白血球数 増加 (1.4%)で あった。
ンら と を
チ か こ状
ア値 る症
レ スあ に
ク ンが 重
のラ 性 慎
で ア能 ヽ 。
臓 り 可にと
肝 ク るも こ
ヽンす と る
は 二価 と す
でチ 評 る節
緒 げ跡 射 綱
るクを 開 量
あ ヽ
度 ら用
のり 程 か 。
害 お の量 法
障 て害 用 用
能 し障 低 ら
機 下能 り が
肝低 機 よな
し
のが 腎 ヽ
難 雄 燎鴻篠
(1)重 大な副作用
1)皮 膚粘膜眼症候 群 (Stevens―
」ohnson症候群)、中毒性
*)
表皮壊死症 (Lye ll症
候 群 )(頻 度 不 明
観 察 を十分に行 い 、発熱 、紅斑 、水疱 ・び らん、そ う
痒、咽頭 痛、眼充血、 国内炎 等 の 異常が認 め られ た場
合 には投 与を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
2)薬 剤過敏性症候 群 D(頻 度 不 明 *)
初期症状 として発 疹 、発熱 がみ られ、更に肝機 能障害、
リンパ節 腫脹 、白血球増加 、好酸 球増多、異型 リンパ
球 出現等 を伴 う遅発 性 の重 篤 な過敏症 状 が あ らわれ
るこ とが あ るの で、観 察 を十分 に行 い、この よ うな症
状 が あ らわれ た場合 には投 与 を中止 し、適切 な処置 を
行 うこ と。 なお 、 ヒ トヘ ル ペ ス ウイ ル ス6(HHV-6)等
の ウイ ル スの再 活性化 を伴 うこ とが多 く、投与 中止後
も発 疹 、発熱 、肝 機 能 障害等 の症状 が再燃 あるいは遷
延化 す る こ とが あ るの で注意す るこ と。
*)
3)重 篤 な血 液障害 (頻度 不明
汎血球減少、無顆粒球症、 自血球減少、好中球減少、血
小板減少があ らわれ ることがあるので、観察を十分 に行
い、異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、適切 な処
置を行 うこと。
*)
4)肝 不全 、肝炎 (頻度 不 明
肝不全 、肝炎等 の 重篤 な肝 障害 があ らわれ るこ とが あ
るの で、異 常が認 め られ た場合 には投与 を中止 し、適
切 な処置 を行 うこ と。
5)膵 炎 (頻度 不 明 *)
激 しい腹 痛 、発 熱 、嘔 気 、嘔 吐等 の症状 が あ らわれ た
り、膵酵 素値 の 上 昇 が認 め られ た場合 には、本 剤 の投
与 を中止 し、適 切 な処置 を行 うこ と。
6)攻 撃性 、 自殺 企 図 (1%未 満)
易刺激性 、錯乱 、焦燥 、興奮 、攻撃性等 の精神症状 が
あ らわれ、 自殺 企 図 に至 るこ ともあるので 、患者 の状
態 に十分注意 し、これ らの症 状 があ らわれ た場合 には、
徐 々 に減 量 し中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
*市 販後 の自発報告及 び外国の臨床試験成績に基づ く記載 の
ため頻度不明 とした。
(2)そ の他 の副作 用
次 の よ うな副作 用 が認 め られ た場合 には、必 要 に応
じ、減 量 、投与 中 止等 の適切 な処置 を行 うこ と。
3%以 上
種 類/頻度
1∼3%未 満
浮 動性 め ま い 、 不 安 、体位 性 め
頭 痛 、不 眠症 、 ま い 、 感 覚 鈍
傾 眠 、痙 攣 、抑 麻 、気 分 変動 、
睡眠 障害 、緊 張
うつ
頻度 不 明
激越 、健 忘 、注
意 力 障 害 、幻
錯 乱状 態 、敵
意 、気 分動 揺 、
党 、運動 過 多 、 神経 過敏 、人格
記 憶 障害 、錯 感 障害 、精 神運 動
舞 踏 アテ
性 頭 痛 、振 戦 、 覚 、思考 異 常 、 尤 進 、
ー
精神 病性 障害 、 平街 障害 、感情 ト ゼ運動 、パ
不 安定 、異 常行 ニ ック蒲 負 嗜
易刺激 性
神
l●
神経系
動 、協調運 動 異
眠
常 、怒 り、ジス
キネ ジー
複視、結膜炎
眼精疲労、眼そ 霧 視
麦粒腫
う痒症、
自血 球 数 減 少 、 貧血 、血 中鉄 減
少 、鉄 欠 乏性 貧
好 中球 数 減 少
血 、血 小 板 数 減
血液
少 、自血球 数 増
カロ
下 悪 嘔 痛
、
払 久 炎 描
便 腸 内 歯
腹 痢 心 吐
消 化器
胃日導
、
痛
ヽヽ
循 環器
高血 圧
口唇炎 、歯 肉腫
消化 不 艮
脹 、歯 内炎 、痔
核 、歯 周 炎 、胃
不快 感
肝臓
肝機能異常
肛 P増 カロ
月経 困難 症
膀脱 炎 、頻 尿 、
尿 中 ブ ドウ糖
泌尿
陽性 、尿 中血 陽
生 殖器
性 、尿 中蛋 白陽
性
呼 吸器
鼻 咽頭 炎 、咽 頭
炎 、咽喉頭 疼
痛 、上気 道 の 炎
症 、イ ン フル エ
気管支炎 、咳
嗽、鼻出血、肺
炎、鼻漏
ンザ 、鼻 炎
代謝及 び
食 欲 不振
栄養
湿 疹 、発 疹 、ざ
皮膚
唐
皮膚 炎 、単純 ヘ
ル ペ ス 、帯状疱
脱 毛症
多形 紅斑
疹 、そ う痒症 、
自癬 感 染
関節 痛 、背 部 痛
筋 骨格 系
'
1%未 満
肩 痛 、筋 内痛 、
四肢 痛 、頸 部
痛 、筋骨 格硬 直
筋力低 下
種″ 頻度
3%以 上
耳鳴
感覚器
その他
1∼3%未 満
196未 満
頻度 不 明
・
回転性 めま し
倦怠感 、発熱 、 血 中 ト リ グ リ 無 力 症 、疲 労
体重減 少 、体重 セ リ ド増カロ、胸
事 故 に よ る外
増カロ
等)
痛 、末 梢 性 浮
傷 (皮 膚 裂 傷
腫 、抗 痙 攣斉」
濃
度増カロ
* 市 販後 の 自発報告及び外 国 の 臨 床試 験成 績 に基 づ く記 載 の た め頻 度
不明 と した。
4高 齢者 へ の投与
高齢 者では腎機能 が低下 してい るこ とが多 いため、 ク レア
チ ニンク リアランス値 を参考 に投与量、投与間隔を調節す
用法 ・用量に関連す る使用
るな ど慎重に投与す ること。 (「
「
「
び
上の注意」
、 慎重 投与」及
薬物動態」 の項参照)
5妊 婦 、産婦、授乳婦等 へ の 投与
(1)妊 婦 又は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、 治療
上 の有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 にの
み投 与す るこ と。[妊娠 中 の 投 与 に関す る安全性 は確
立 してい な い。 ま た、 ヒ トにお いて 、妊 娠 中に レベ
チ ラセ タムの血 中濃度 が低 下 した との報 告 が あ り、
ー
第 3ト リメ ス タ 期 間 に 多 く、最 大 で妊娠 前 の60%と
な つた との報告 が ある。 ラ ッ トにお いて 胎児移 行性
が認 め られ て い るc動 物実 験 にお い て、 ラ ッ トでは
ヒ トヘ の曝 露量 と同程 度 以 上の曝露 で骨 格変 異 及び
軽度 の骨格 異 常 の 増加 、成 長遅 延 、児 の死亡率 増加
が認 め られ 、 ウサ ギで は、 ヒ トヘ の曝露 量 の4∼5倍
の 曝露で胚 致死、骨格 異 常 の増 加 及 び奇 形 の 増加 が
認 め られ てい る。]
(2)授 乳 中の婦 人 には本剤 投 与 中は授 乳 を避 け させ るこ
と。[ヒ ト乳汁 中へ移行 す る こ とが報告 され てい る。]
6小 児等 へ の投与
(1)低 出 生体重児 、新 生児 、乳児 又 は4歳未満 の幼児 に対
す
す る安全性 は確 立 して い な い (国内 にお け る使 用経
験 がない)。
7過 量 投与
(1)症 状
一
外 国 の市販 後報告 にお いて、 レベ チ ラセ タ ム を 度 に
15∼140g服用 した例 が あ り、傾 眠、激 越 、攻撃性 、意
識 レベ ルの低下、呼吸抑 制及 び昏睡 が報告 され ている。
(2)処 置
必要 に応 じて胃洗浄等 を行 うこ と。 また、本剤 は血液
透析 に より除去可能 で あ り、発 現 して い る症状 の程度
薬物動態」
に応 じて血液透析 の実施 を考慮す るこ と。 (「
の項参照)
8そ の他の注意
(1)海 外 で実施 され た本 剤 を含 む複 数 の抗 てんかん薬 に
お け る、てんかん、精神 疾 患等 を対象 と した199のプ
ラセ ボ対 照臨床試験 の 検討 結果 にお いて 、 自殺念 慮
及び 自殺企 図 の発現 の リス クが、抗 てん かん 薬 の服
用群 でプ ラセ ボ群 と比較 して約 2倍 高 く (抗てんかん
薬服 用群 :0.43%、 プ ラセ ボ群 :0.24%)、 抗 てんか
ん薬 の服用群 では、 プ ラセ ボ群 と比 べ 1000人あた り
1.9人多 い と計算 され た (95%信 頼 区間 :0.63.9)。
また、てんか ん患者 の サ ブ グル ー プでは 、 プ ラセ ボ
群 と比べ 1000人あた り2.4人多 い と計 算 されて い る。
(2)外 国人成人 てんかん患者 1208例 を対象 と した プ ラセ
ボ対 照臨床試 験 の併合 解 析 にお いて 、非 精神 病 性行
動症 状 の 有 害事象 (攻撃性 、激 越 、怒 り、不 安 、無
力感 、離 人症、抑 うつ 、情 動 不安 定 、敵意 、運 動過
多 、 易刺激性 、神経過 敏 、神 経症 、人 格 障害 )の 発
現率 は本剤群 で13.3%、プ ラセ ボ群 で6.2%で あ つた。
同様 に、外 国人 小児 て ん か ん患者 (4∼16歳)198例
を対 象 と した プ ラセ ボ対 照 臨 床 試 験 に お け る 当該
有 害事象 の発 現 率 は本 剤 群 で37.6%、 プ ラセ ボ群 で
18.6%で あつた。
また、外国人小児 てんかん患者 (4∼16歳)98例 を対象
とした認知機能及び行動 に対す る影響 を評価す るプラ
“彎
セボ対照臨床試験 において、探 索的な検討 であるが、
プラセボ群 と比較 して攻撃的行動 の悪化が示唆 され た。
―
(螢何平均 値 ±95%信 頼国口〉
締
脈
内投与
血
蒙
血漿 中 レベチラセタム濃 度
※〔
薬 物動 態〕
1 血 中濃度
(1)成 人
1)単 回投与 a
健 康 成人 に レベ チ ラセ タム250、500、1000、1500、2000、
3000、4000、5000mg(各 投 与量6例)を 空腹 時 に単回 経
口投 与 した とき、す べ ての投与量 で レベ チ ラセ タムの 血
漿 中濃度 は投 与後 ほぼ 1時 間 に最 高値 を示 し、 消失 半減
期 (t1/2)は投 与量 にかかわ らず7∼9時 間であ つた。
(l197mL)
じ
タ
コ
度
-250mg
つ-500mg
‐ 1000m=
■■ 1500mg
ヽ■ 2000me
,3000mg
-4000mg
●-5000mg
投与 後時同
単回投与時の薬物動態パ ラメー タ
(N-6:平
均` ヵ
士S O )
6
12
18
…
AUCrt
(ug h/1nI I
問
時
４
２ 後
与
投
0
AUじ。
.8h
(″g・h/mL)
(″只/mL)
69± 13
10± 06
567±
62
164± 48
10± 06
1487± 184
79± 10
08± 06
238 9二L34 0
79±
408± 72
08± 03
4581± 509
81± 04
21X10
533± 83
08± 06
5746± 714
80± 08
3000
829± 74
06± 02
9252± 1021
78± 08
4000
1141± H0
09± 06
12482± 1524
86± 10
1± 14 3
10± 06
13633± 151
9
1)単 回 投与 (外国人デー タ)D
6∼ 12歳の 小児 てん か ん患 者 に レベ チ ラセ タ ム と して
20mg/kgを単 回経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ムの
血 漿 中濃 度 は投 与後 ほ ぼ2時 間 に最 高値 を示 し、消 失
半減期 は6時 間 で あ つた 。
(mg/kA)
81± 07
3000 ns./ d
初回投与時
酬 コ投鋤
333± 36
52 0±46
22± 08
25± 10
縣 畔 鶉
1913± 267
3183± 632
2537± 303
83± 09
75± 07
80±
14
363± 57
28± 10
に レベ チ ラセ タ ム 1
ベ チ ラセ タ ム
4456± 569
7
耐
23±
12
,古
マ
(脳ヽ
ⅧD
2261±64
6
0± 1
1
24例(t1/2:23例
)、平均値士SD
目 (初回投与時)と 7日 目 (最終回投与時)の 血漿 中濃度
は共 に投与後約2∼3時間にCl.xを
示 し、 そ の後約 8時 間 の
消 失 半減 期 で低 下 した。 また、血漿 中濃 度 は投 与3日 目
に は定常状態 にき す る と推沢」され た。
2000 mg/日 (N=6)
ungr,
.
(, r s/mL)
25 8=L8 6
2)反 復投 与 め
健 康 成 人 に レベ チ ラセ タ ム と して 1 回 1 0 0 0 m g 又 は 1 5 0 0 m g
( 各 投 与 量 6 例 ) を 1 日 2 回 7 日 間 投 与 した とき 、 投 与 1 日
初回投与時
241± 30
22± 12
0 75
(0 503 KXl)
(2)小 児
10
各投与量6例、平均値 土SD
Q`、:最高血中濃度 t_ス:最高血中濃度到達時間
AUC:血 中薬物濃度一
時間曲線下面積 t1/2:消失半減期
(詢 国内で承認 された本剤の1日最高投与量は30001ngで
ある。
薬物動態
パ ラ メー タ
(llq/mL)
t… (h)
AUC.la
(ug h/mI)
tl′
,(h)
平均値 士SD
097
(0951199)
(
破 与 菫
5000
1 64
147-183)
a)点 滴静脈内投与/経口投与
69± 09
297± 93
1000
025
(0 17-0 27ヽ
L/2 1hl
崚い
ばい
(ms)
4874
「
1591
の
幾何 平均比
(90%信頼区間)
口
認
一
単回投与時の薬物動態パ ラメー タ
ttSE
472 3
「
1541
７
細一
︲
︲
ム.=」
ユ
経 口投与
`N=,5)
点滴静脈内投 与
( 卜, 5 う
制
躙
一
薬物動態
′
くラメータ
悧
一
鵬
０
０ ∞
血漿中 レベチラセタム温度
(μ
げmL)
150￢
7± 0
4
(3)母 集 団薬 物動態解析3D
成人 り :日本 人及 び外 国人 の健康 成 人 及び て んか ん患者
(ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス :49.2∼256.8mL/min)か
ら得 られ た血漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃 度 デ ー タを用 い て、
母集 団薬物 動態解析 を行 つた。そ の 結果 、見 か け の全身
ク リア ラ ン ス (CL/F)に 対 して、体 重 、性 別 、 CLcR及び
併 用抗 てん かん薬 、見 か け の分布 容積 (V/F)に 対 して
体 重 、併 用 抗 て ん かん 薬 及 び被 験 者 の健 康 状 態 (健康
成人又 はて んかん患者 )が 統計学 的 に有 意 な因子 と して
推 定 され た。
小児 υ :日 本人小児 (4∼16歳)及 び成 人 (16∼55歳)
の て ん か ん 患者 か ら得 られ た血 漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃
度 デ ー タを用いて、母集 団 薬物動態解 析 を行 つ た。そ の
結果 、 CL/Fに対 して体 重及 び併 用抗 てん か ん 薬 、V/Fに
対 して体 重 が統 計 学的 に有 意 か つ 臨床 的 に 意 味 の ある
因子 と して 推 定 され た 。 日本 人 小児 及 び成 人 て ん かん
患者 の血 漿 中薬 物濃度 を シ ミュ レー シ ョン した結 果 、
日本 人 小 児 てん か ん 患 者 に10∼30mg/kgを1日 2回 投 与
した際 の血 漿 中薬物濃 度 は、日本 人成 人 てんかん 患者 に
500∼1500mgl日2回投与 した際 と同様 と予測 され た。
2食 事の影響 ⊇
健康成 人 12例に、 レベ チ ラセ タム1500mgを空腹 時 または
食後 に単回経 口投与 した とき、空腹 時 と比 べ て、食後 投
30%低 下 したが、
与時 ではtnaxが
約 13時 間延 長 し、Cmaxは
AUCは同等 であつた。
3分 布 Z2⊇)
日本人 てん かん患者 の 見 か けの 分布 容積 は、母集 団薬物
動態解 析 の結烈 、0.64L/kgと推 定 され 、体 内総 水分 量
に近 い値 とな つた。
外 国人 健 康 成 人 1 7 例を対象 に レベ チ ラセ タ ム 1 5 0 0 m g を
単 回静 脈 内 投 与 した ときり、分 布 容積 の平均 値 は4 1 . l L
亀 好 及
ゴ
∬≒:踏
bこ]電 ポ
燃 桑￨こ簿
血漿 たん 白結合 率 は、 1 0 %
び 主代 謝物 で あるu c b L 0 5 7 の
未 満 で あ る。
ベ チ ラセ タム 及び ucb L057の
透析 に よる除去効率 は高
く、それぞれ 81%及 び87%で あつた。
薬物動態 パ ラメー タ
(μg/mL)
t… (h)
t.′
。(h)
h施 )
劇 C__(“ “・
CL/F (mL/nlin/1
4代 謝
レベ チ ラセ タ ム は、肝 チ トク ロー ムP450系代 謝酵 素 では
代 謝 され な い。主要 な代謝経 路 はアセ トア ミ ド基 の酵素
的加水 分解 で あ り、これ によ り生成 され るの は主代謝物
のucb L057(カ ル ボキシル体)で ある。 なお 、本 代 謝物
に 薬 理 学 的活性 はな い。
i/2ガ″♭
」
試験 にお いて、 レベ チ ラセ タム及 びucb L057は
CYP (3A3/4、2A6、2C9、2C19、2D6、2El,えてバlA2)、UDP―
グル ク ロン酸転移 酵素 (UGTlAl及びUGTlA6)及 び エ ポキ
シ ドヒ ドロラー ゼ に対 して阻害作用 を示 さな か っ た。ま
た、バ ル プ ロ酸 ナ トリウムの グル ク ロン酸抱合 に も影響
を及 ぼ さなか つた。
排 泄 2'⊇
健 康成 人 (各投 与量6」ll)にレベ チ ラセ タ ム250∼5000mg
を空腹 時 に単 回経 口投 与 した ときり、投 与48時 間後 まで
の 投与 量 に対 す る尿 中排泄 率 の 平均値 は、未 変化 体 と し
て56.3∼65.3%、ucb L057として17.7∼21.9%で あ つた。
14c_レ
ベ チ ラセ タ ム500mg
健 康 成 人男性 (外国人)4例 に
」
を単回経 口投 与 した とき 、投与48時間後 ま で に 投 与量
の928%の 放 射 能 が尿 中か ら、0.1%が 糞 中 か ら回 収 さ
れ た。 投 与 48時間後 ま での投 与 量 に対 す る尿 中排 泄 率
は、未 変化 体 として659%、 ucb L057として237%で あ っ
た。
レベ チ ラセ タ ム の 排泄 には 糸球 体 ろ過 及 び尿 細 管再 吸
収 が、ucb L057には糸球体 ろ過 と能動 的尿 細 管分泌 が関
与 して い る。
ある。
(注)国 内で承認 された本剤の1日最高投与量は3000mgで
腎機能 障 害患者」
腎機能 の程度 の異 な る成人被験者 を対象 に、 レベ チ ラセ
タ ム を単回経 口投 与 した とき、見 かけの全身 ク リア ラ ン
雌
繁
] 最 ∫: 推 薇 1 狂 耕 珊
膵
:躙
重度低 下者 ( C L c R : 3〈0 m L / m i n / 1 . 7 3 m 2 ) 6で0 % 低 下 した。
レベ チ ラセ タ ム とu c b L 0 5 7 の
腎 ク リア ラ ンス は ク レアチ
ニ ンク リア ラ ンス と有意 に相 関 した。
瑚同
薬物動態
パラメータ
中等晨
(N=6)
(N=6)
250Elg
250Dlg
星 Fx
80
50-く
CL" (田
L/1nin/1 73Dl'
5001ng
投与量
腎機能 の程度
軽度
(N=6)
500mg
レベ チラセ タム
C..,(μg/DIL)
t_(h)
228± 63
)5(0520
167 91L27
AUC._.(μg・h/1nL)
76± 05
,(h)
CL/F(mし/min/1 73m2) 517± 41
CL(mL/min/173m2)
32 5二L8
160± 41
110± 22
95± 30
〕5(0510
)5(0 5-1 0)
1712± 278
157± 26
2153± 410
127± 14
312± 48
249± 39
206± 40
15 7±
100± 24
66± 27
0(0 5-2 0)
2505± 410
203± 55
ucb L057
Q(μ
gん L)
t… (h)
AUC_ (“彙・
h/mL)
t
036± 003
077± 017
058± 017
50(2080
,0(60-120)
20(80120
59± 06
じ
と4(11針15
240± 76
207± 100
ЮO(17a1991 a3119720
1118± 439 888± 441
2514± 35
CL (InL/111in/1 73m2)
士sD、 t...は中央値 (最小値―最大値 )
CL/F:見 か けの全 身 ク リアラ ンス C鴫 :腎 ク リアラ ンス
1 10±0 36
2401120240
665± 458
為 8(172巴 0
313± 116
7血 液透析を受けている末期腎機能障害患■lll
血 液透析 を受 けて い る末期 腎機 能障害 の成 人被 験者 に
レベ チ ラセ タ ム500mgを透析 開始44時 間前 に単回経 口投
与 した とき、 レベ チラセタムの非透析 時の消失半減期は
347時 間であ つたが、透析 中は2.3時 間に短縮 した。 レ
ダイアライザーの除去効率 (%)
血 液 透 析 中 の消失 半 減 期
(h)
血液透析クリアランス (nl1/min/173め
レベチラセタム
ucb L057
187± 16
0 7(04-1 0)
34 7(29 2-38 6
464 6Jヒ
49 6
109(94131)
8 86±0 63
44 0(44 0-44 0)
813± 58
23(2126)
1157± 93
869± 59
2 1(1 9-2 6)
1231± 86
2310± 180
ヽ4、 平均値 土SD
C L/F、血液透析 中 の消失半減期は中央値 (最小値―最大値)
t_来
、 ti/2ヽ
8肝 機能障害患 者 (外国 人 デー タ)2)
軽度及び 中等度 (Child Pugh分
類 A及びB)の 成人肝機 能
低 下者 に レベ チ ラセ タ ム を単回経 口投 与 した とき、 レベ
チ ラセ タ ムの 全 身 ク リア ラ ンス に変 化 はみ られ な か つ
た。 重度 (Child Pugh分
類 C)の 肝機 能低 下者 で は 、全
身 ク リア ランスが健康成 人 の約 50%と な った。
薬物動態
パ ラメー タ
健康成人
(N=5)
CLcR
931± 138
(DIL/1nin/1 73m2)'
レベ チ ラセ タム
231± 12
C___(μg/31L)
t__(h)
08± 03
234± 49
AUC (μg hl遂)
76± 10
t′,(h)
CL/F
634± 97
(mL/nlin/1 73m2)
肝機能低下者
unllo―
rugn un1lo―
rugn
分類 B
分類 C
分類 A
=5)
`N6)
(‖
(N=5)
1208土 H9
996± 132
635± 135
236± 49
06± 02
224±25
76± 07
247± 33
05± 00
87± 15
241± 38
16± 15
595±220
184± 72
625± 87
554± 105
292± 135
262二L58
a ) レ ベ チラセタム投 与後 の値
9高 齢者 (外国人デー タ)⊇
高齢者 におけ る レベ チ ラセ タムの薬物動態 につ い て、ク
レアチ ニ ンク リア ラ ン ス が30∼ 71mL/minの 被 験 者 16例
(年齢 61∼88歳 )を 対象 と して評価 した結果 、高齢 者 で
は消失半減期 が約 40%延 長 し、10∼11時 間 となった。
10薬 物相互作用
ー
(1)フ エニ トイ ン (外国 人デ タ)⊇
フェ ニ トイ ンの 単剤 治療 で十 分 に コ ン トロー ル で きな
い部分発作 又 は 二 次 性全般化 強直 間代発作 を有す る成
人 てんかん患 者 6例 を対象 に、 レベ チ ラセ タ ム3000mg/
日を併用投 与 した とき、 フ ェニ トイ ンの血 清 中濃 度 や
薬物 動態パ ラ メ ー タ に影 響 を及 ぼ さな かった。 フ ェニ
トイ ン も レベ チ ラセ タ ム の薬物動 態 に影響 を及 ぼ さな
か った。
ー
(2)パ ル プ ロ酸 ナ トリウム (外国人デ タ)lrDl
バ
ロ
健康成人 16例 を対 象 に、 ルプ 酸 ナ トリウムの 定常
状 態下 にお い て レベ チ ラセ タム を1500mg単回経 口投 与
した とき、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム は レベ チ ラセ タ ムの
薬物動態に影 響 を及 ぼ さな かつた。 レベ チ ラセ タ ム も
バ ル プ ロ酸 ナ トリ ウ ム の 薬 物 動 態 に影 響 を及 ぼ さな
か つた。
ー
(3)経 口避妊薬 (エチ ニ ル エ ス トラジオ ル及 び レボ ノル
ー
ス
ゲ トレル の合剤)(外 国人デ タ)161
健康成 人女性 18例 を対 象 に、経 口避妊 薬 (エチ エ ル エ
ス トラ ジオ ー ル 0 03mg及 び レボ ノル ゲ ス トレル0.15mg
の合 剤 を1日 1回 )及 び レベ チ ラセ タ ム を1回500mgl日 2
回 21日 間反復 経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム は エ
チ ニル エス トラジオ ー ル 及 び レボ ノル グ ス トレル の薬
物動態 パ ラメ ー タに影 響 を及ぼ さなか った。 各被 験者
の血 中プ ログ ステ ロ ン及 び黄体形成 ホルモ ン濃度 は低
濃 度 で推移 し、 経 口避 妊 薬 の 薬 効 に影 響 を及 ぼ さな
か つた。経 口避 妊 薬 は、 レベ チ ラセ タ ムの薬物動 態 に
影響 を及ぼ さなか つた。
)
(4)ジ ゴキ シン (外国 人デ ー タ)望
ゴ
ン (1回0.25mgを 1日1
キシ
ジ
11例
に、
を対象
健康成人
回)及 び レベ チ ラセ タ ム1回1000mgl日2回7日 間反復 経 口
投与 した とき、レベ チ ラセ タムは ジ ゴキシンの薬物動態
:■
ずmい
―
ドラインロップ50%
― ■
]・ 500m雌
文2 0
g15
避, 0
ドライシロ ップ
(N=26)
６
剤２
〓
錠Ｎ
単回投与時の薬物動態パ ラメー タ
製 剤 間の 比 較
ω
幾何 平 均 比
(90%信 頼 区 間 )
1 0680
(0 9689 1 1772)
g/証)
%ス (μ
AUC∝
t
(:lg h/mI)
Fあ たりの
例数 の
プラセボ
群
1000mg/日
群
,000ulg/日
群
観察期間 評価期間
プラセボ群に対する減少率 い
[95%信頼区間]
0値)
2 73
64
358
2 25
344
208
188
160,X9]
(岬 0061
27 72
209
[102,3041
1 p K O I X 1 1 ) 230
[ll1 7,336]
a)観 察期間及び評価期 間 の両 デ ー タが揃 ってい る症例数
b)中 央値
c)対 数化調整済平均値 に基 づ く減少率
d)投 与群 を因子 、観察期間 にお ける対数変換 した週 あた りの部 分発作回
数 を共変量 とす る共分散分析
血 25
襲
中
薬物動態
′くラメー タ
1)試 験 12
本剤 1000mg/日、 3000mg/日及 び プ ラセ ボ を12週間経 口
投与 (既存 の抗 て ん かん 薬 との 併用 )し た 場合 、主要
評価 項 目で ある週 あ た りの部分発 作 回数減少 率 は下表
の とお りで あ り、 プ ラセ ボ 群 と本 剤 群 (1000及び
3000mg/日)並 び に本 剤 1000mg/日群 の 間で統計 学的 な
有意差 が認 められ た (それぞれp〈0001並 び にp=0.006、
投 与群 を因子、観 察 期 間 にお け る対 数 変換 した週 あた
りの部分発 作回数 を共変 量 とす る共分 散分析)。なお 、
各群 にお け る50%レ スポ ン ダー レー ト (週あた りの 部
分発 作 回数 が観察期 間 と比べ て50%以 上改善 した患者 の
割合)は 、プ ラセ ボ群 13.8%(9/65例)、1000mg/日
群 31.3%
(20/64例
)、3000mg/日
群 28.6%(18/63例 )で あつた。
率
生物学 的同 等性 翌)
健 康成 人 26例 に レベ チ ラセ タム500mg(ド ライ シ ロ ップ
50%を lg又は5001ng錠
を1錠)を空腹 時単回投 与 した とき、
レベ チ ラセ タ ムの血漿 中濃度推移及び薬物 動態 パ ラメー
タは以 下 の とお りであ つた。ドライ シ ロ ップ50%と 500mg
錠 は生物学 的 に同等 で ある こ とが確認 され た。
盲検 比較試験 を実施 した。
＞
紗レ
パ ラメー タに影 響 を及ぼ さなか った。ジ ゴ キシ ン も レベ
チ ラセ タムの薬物動態 に影 響 を及 ぼ さなか った。
(5)ワ ル フ ア リン (外国人 デー タ)⊇
プ ロ トロン ビン時間 の 国際標 準 比 (IplR)を目標値 の範
囲内 に維 持す るよ う、 ワル フ ァ リンの投 与 を継続 的 に
受 け てい る健康成人26例 を対象 に、ワル フ ァ リン (25
∼ 7.5mg/日)及 び レベ チ ラセ タム 1回1000mgl日2回 7日
間反復 経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム は ワル フ ァ
リン濃度 に影 響 を及 ぼ さず、 プ ロ トロン ビン時間 も影
響 を受 けなか った。 ワル フ ァ リン も レベ チ ラセ タ ムの
薬物動態 に影 響 を及 ぼ さなか った。
(6)プ ロベ ネ シ ド (外国人 デー タ)型 )
健康 成 人 23例 を対 象 に、 プ ロベ ネ シ ド (1回500mgを1
日4回)及 び レベ チ ラセ タ ム1回 1000mgl日2回4日 間反復
経 口投 与 した とき、 プ ロベ ネ シ ドは レベ チ ラセ タ ムの
薬物 動態 には影 響 を及 ぼ さな か ったが 、 主代 謝 物 ucb
L057の腎 ク リア ラ ンス を61%低 下 させ た。
149
0 9871
10 9701, 1 0044)
0 500
0 633
(0 233-1 50)
(0 250-2 00)
化 ,及び AUCけは幾何平均値 [幾何 CV(%)
t...は
tM,
中央値 (最小値―最大値)
tha,(h)
2)試 験2の
本剤 50011g/日、1000111g/日、2000mg/日 、3000111g/日
及び
プ ラセ ボ を12週 間経 口投与 (既存 の抗 てんかん薬 との併
用)し た場合 、評 価期 間にお け る観 察期 間か らの週 あた
りの部 分発 作回数減 少 率 (中央値)は 、それぞれ 12.92%、
1800%、 1111%、 3167%及 び 12.50%で あ り、主要評
価項 目であ る本剤 1000■g/日群 、3000mg/日 群 及び プ ラセ
ボ群 の3群 間 での 評価期 間にお け る観 察期 間か らの週 あ
た りの 部分発作回数減 少率 に、統計学 的 な有意差 は認 め
られ なか った (p=0.067、 Kruskal―Wallis検 定)。 なお 、
各群 にお け る50%レ スポ ン ダー レー トは、 プ ラセ ボ群
11.6%(8/69例 )、500mg/日 群 191%(13/68例
)、1000mg/
日群 176%(12/68例
)、2000mg/日 群 16.2%(11/68例 )、
3000mg/日 群 333%(22/66例
)で あ つた。
(2)長 期継続投与試験 (成人)」
試 験 1 を完 了 した 患者 1 5 1 例を対 象 と して、 本剤 1 0 0 0 ∼
3 0 0 0 m g / 日を1 日2 回 に分 けて経 口投 与 した ときの部分発
作回数 は以 下 の とお りであつた。
a ) ドライシロップ5 0 % / 5 0 0 m g 錠
sil l:
” ” ¨
● コ 薇 ヨ 一■ 一
モ ●よ 日 ０嗜 ′
一
日 “ ■ ｅ “ 巨 七晨 ミ ■ ● ３■Ｃ 輌
※〔
臨 床成績 〕
ぎ
トー
￨`
￨￨
ξ ざ ぎ ぎ ぎ ξ ξ ξ ξ ヾ ξ ξ ξ ざ sドゞ ゞ ∫ ぶ
諄●角ロ
2マ
イ
:;:サ
lli言
:書
J昔
;望
〕
i吉
:ヨ
I骨
:芸
)
の
既存 抗 てんかん薬で十分な発作抑制効果 が得 られ ない
部分発作 を有す る成人てんかん患者 を対象 として、 二重
(υ 本試験 に参カロした被験者 の うち、76例がその後計画 された継続試験
に移行 し本試験を終 了 した (33∼36ヶ月で1例、36∼48ヶ月で47例、
48ヶ月以降で28例)。
(3)小 児国内第 皿相試験 (非盲検試験 )」
既 存 の 抗 てんか ん 薬 で十 分 な発 作 抑 制効果 が得 られ な
７′
融 性
い部分発作 を有す る4∼ 16歳の小児 てんかん患者73例を
対象 として、本剤 40又は60mg/kg/日 (体重50kg以上は
2000又は3000mg/日)を 1日2回に分 けて14週間経 口投与
(既存 の抗てんかん薬 との併用)し た とき、主要評価項
目である観察期間か らの週 あた りの部分発作回数減少
率 の 中央値 (95%信 頼 区間)は 、43.21%(26.19%,
52.14%)で あ り、発作頻度 の減少 が認 められた。
ま た、小児 てんか ん患者 55例 に 14週以降 も本 剤 20∼
60mg/kg/日 (体重50kg以上は1000∼3000mg/日)を 1日2
回 に分 けて継続投与 した ときの部 分発作回数 は以下 の
とお りであつた。
点 :115∼ 119℃
状 :自色 ∼淡灰 自色 の結晶性 の粉末である。水 に極 めて溶
けやす く、メタノール 及びエ タノール (99.5)に 溶 け
やす く、2プ ロパ ノール及びアセ トニ トリルにやや溶
けやす く、 トルエ ン及び ジエチルエ ー テル に溶 けにく
く、 ヘ キサ ンにほ とん ど溶 けない。
ー
分 配係 数 :log P=0.60(pH7.4、 1オ ク タ ノ ル /リ ン 酸緩
衝 液)
”
〕
〔包
装
イ ー ケ プ ラ ドライ シ ロ ップ50%:[プ ラス チ ッ クボ トル ]100g、
500g
８
︲
■
※ 〔主要 文 献 及 び文 献 請 求 先 〕
1)厚 生 労働省 :重 篤副作用疾患別対応マニュアル 薬剤性過敏症
症候群
2)社 内資料 :日本 人健康成人にお ける レベチラセ タム単回投与時
の薬物動態
3)社 内資料 :日本 人健康成人におけるレベ チラセ タム反復投与時
の薬物動態
4)社 内資料 :日本 人健康成人における レベチラセ タム錠及 び注射
剤 の単回投与時の比較
D社 内資料 :外国小児 てんかん患者 におけるレベ チラセタ ム単回
投与時 の薬物動態
Q)社 内資料 :レ ベ チラセタムに関す る母集団薬物動態解析 1
.29,61(2014)
g ta t力乃a
ι r″
a c ″力θι
ヱ) T O u b l a n c , N , e t a l .1:7ル
υ 社内資料 :日本人健康成人における レベチラセ タムの薬物動態
に及 ぼす食事 の影響
D Ramael,S,et al.:α ル %‐ 28,734(2006)
′.59,621(2003)
al:ι
ノα2五乃ar″ο
型 )StrC lin Benedetti,M.,et レ
11)社 内資料 :日本人腎機能低下者及 び血液透析 を受 けてい る末期
腎不全患者における レベチ ラセタムの薬物動態
■
n乃 ′
r″′
σσ
θ
二77,529(2005)
′ 7カ
12) 3rockm01ler,J ,et al. :3■
13)社 内資料 :高齢者 (外国人)に おける レベ チラセ タム単回及び
反復経 口投与時の薬物動態
aο
2リ
ワ′力′
刀″
ο
f 40,590(2000)
14)Browne,T R ,et al :ノ θ′
a44,171(2003)
塑)COupez,R。,et al:昴 〃のSゴ
a43,697(2002)
ェ )Ragueneau Majlessi,I,et al:力 ″″sゴ
重 )Levy,RH,et al:み 〃″SJ/わS46,93(2001〉
″epsyん ,47,55(2001)
18)Ragueneau Majlessi,I,et al.:昴
19)社 内資料 :レベ チラセ タム及び代謝物 の薬物動態 に及ぼすプ ロ
ベ ネ シ ドの影響
型 )社 内資料 :ド ライシ ロップ と錠剤 の生物学的同等性試験
21)社 内資料 :日 本 における部分発作単剤療法の第Ⅲ相試験
22)社 内資料 :日本 におけるプラセボ対照比較試験 (試験 1)
23)社 内資料 :日 本 におけるプラセボ対照比較試験 (試験2)
24)人 木和 一 他 :て んかん研究 29,441(2012)
25)社 内資料 :日 本 における小児第Ⅲ相試験
ar″aο
οf 353,191(1998)
26) Klitgaard,H ,et al :Z“rしこ月り
ゴepsy′θ522,207(1995)
27)Gower,A.」 ,et al :′ンゴ
こ月り
attaσο
■222,193(1992)
28)Gower,A」 ,et al :Z“らし
amaσο
′.ι`,6りθ
ム284,474(1998)
29)LOscher,W,et al :ノ 月り
Sy′訪′′1,333(2000)
30)Lamberty,Y ,et al :ε o2ゴcρ
re 10,287(2001)
31)llanοn,E ,et al. :Sθ
ゴ
zュ
32)Noyer,M,et al.:臓
_ノPharmaο′ 286,137(1995)
.ノ
γ
b′Иσ
ad ScゴグS′ 101,9861(2004)
33)Lynch,B A ,et al.I PΥοσ
ゴepsゴa 43,9(2002)
34)Lukyanetz,E A ,et al.:′ ンゴ
′45,719(2004)
′9ρS′
35)Pisani,A.,et al.:′ ンゴ
ノ P h a r m aダσ1 3 6 , 6 5 9 ( 2 0 0 2 )
36)Rigo,」
M . , e t a l :h β
οf Res.42,281(2000)
力ar″´ο
37)Margineanu,D G.,et al i′
acο
ν
♭〃
rσ
′ogy 54,715(2008)
38)Kaminski,R M.,et al.:ノ
ρ力2幻′
”
２
，
８
１
１
＾
嘔● ０日０■ 嘔●０ 日¨
澪︶
４
︲
主要文献
２
０
〔
薬効薬理 〕
1 て んかん発作 に対す る作 用 螢辺
古 典 的 ス ク リー ニ ングモデ ル で あ る最 大電撃 けいれ ん モ
デ ル 及 び最大 ペ ンチ レンテ トラ ゾー ル 誘 発 け いれ ん モ デ
ル な どでは、けいれん抑制作用 を示 さなか った20が 、角膜
ー
電気刺激 キ ン ドリングマ ウスリ 、ペ ンチ レンテ トラゾ ル
キ ン ドリングマ ウス261、ピロヵル ピン又 はカイ ニ ン酸 を投
与 の ラッ トリ 、 ス トラスブール 遺伝 性欠神 てんかん ラ ン ト
281な どの部分発作、全般
(GAERS)り 、聴原性発作 マ ウス
発 作 を反映 したてんかん動物 モ デ ル にお いて、発作抑制作
用 を示 した。
2抗 てんかん原性作用 型)
扁〃し
核電気刺激 キン ドリング ラッ トにお いて、キン ドリング
形成 を抑制 した。
⊇
3中 枢神経 に 対す るその他 の作用 笙'30・
ラ ッ トのMorris水 迷路試験 において認知機能 に影響 を及ぼ さ
ず⊇ 、 ロー ター ロ ッ ド試験 では運動機 能 に影響 を及 ぼ さな
かったり。 また、中大脳動脈結繁 ラッ トにお いて神経細胞保
)。
護作用を示 したユ
4作 用機 序 2つ
レベ チ ラセ タ ム は、各種 受容 体及 び 主 要 なイ オ ンチ ャネ
ル とは結合 しな いがり 、
神経終末 の シナ プス小胞 たん 白質
の 結合 32り 、NttCa2+チ ャネ ル 阻 害341、細胞
2A(SV2A)と
内Ca2+の遊離抑制 39、cABA及 び グ リシ ン作動性電流 に対す
神 経細 胞 間 の過剰 な同期
るア ロス テ リック阻害 の抑制り 、
3‐
・
化 の抑制 lな どが確認 され てい る。 SV2Aに 対す る結合親
和性 と各種 てん かん動物 モデ ル に お け る発 作抑制作用 と
の 間 には相 関が認 め られ るこ とか ら、 レベ チ ラセ タ ム と
SV2Aの 結合 が、発作抑 制作用 に寄 与 して い る もの と考 え
Lる 望)。
らオ
※ 〔有効 成分 に関す る理 化学 的知見〕
一般名 :レ ベ チ ラセ タ ム 〔
Levetiracetall(」 AN)〕
化学名 :(292(2 0xopyrrolidine l yl)butyrarnide
構造式 :
0
主 要 文 献 に記 載 の 社 内 資 料 に つ き ま して も下 記 に ご請 求
くだ さい 。
ー
大 塚 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 セ ンタ
〒1088242 東 京都 港 区港 南 216-4
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0120-189-840
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製造販売元
話ぶ嘉∫
7』
目]蒙繁
有彎
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大 塚 製 薬株 式会 社
0 1 刷 J に〔1 東 籠 都 千 代 田 区 神 田 l l 町2 9
※20 年
月 改訂 (_部 、第 版 )
日本標準商品分類番号
l
抗 てんかん剤
処方 箋 医薬 品
( 注意 ― 医 師 等 の処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と)
イーケ現硯点滴静;主
500mg
貯 法 : 室温保存
使用期限 : 包装に表示
レベ チラセ タム注射液
E Keppra° fori.V infusion 500mg
2Clxx4xx月
効 能 追 力!
20年
国 際誕 生
1999年 11月
鵬鍼
” 嘔
500∼
1500鴫
剰 面脚 誅 崎
販売開始
月
透析中の 血液透祈後
腎不全患者 の補充用量
500∼
1000mg
l回50価g 1回501mg 1回2511mg 1回2511mg 1回500mg
l 日2 回 l日2回
l日2回 l日2回
l日1回
酢酸ナ トリウム水和物 、水 酢酸、塩 化ナ トリウム、
注射 用水
最高投与量
1回751mg 1回5011mg 1 回1 0 0 0 m g
m(
回1 5 0 1 11回]000■
500mg
1日2回 1日2回
l日2回
l 日2 回
l 日1 回
無色澄明な注射液
3.重度 の肝機 能障害 の あ る患者 では、
肝臓 での ク レアチ ン
産 生が低 下 してお り、ク レアチ ニ ン ク リア ランス 値 か ら
では腎機 能 障害 の程 度 を過 小評 価 す る可能性 が あ るこ
とか ら、よ り低用量 か ら開始す る とともに、慎 重 に症 状
を観 察 しなが ら用法 ・用量 を調節す るこ と。
4点 滴 静 脈 内投与か ら経 口投 与 に切 り替 え る際 の 経 口投
与 の用法 ・用量は、点滴静脈 内投 与 と同 じ1日用 量及 び
投 与回数 とす るこ と。
5経 口投 与が 可能 にな つ た場合 は速 や か に レベ チ ラセ タ
ム経 口製 剤 に切 り替 え るこ と[国内外 の臨床試験 におい
て、5日間以上の点滴 静脈 内投与 の使 用経験 はな い]。
0-6 0
浸透 圧比
≧50-(80 ≧
30-〈50
薬価収蒻
通常投与量
販 売 名
イー ケプラ点滴静注500mg
注
)
・
1 バイ アル ( 5 m L ) 中レベ チ ラセ タム5 0 0 m g
成分 分量
性 状
280
(nlL/min)
1日投与量
〔
組 成 ・性状〕
添 加 物
クレアチニン
クツアランス
” 鴫
〔
禁 忌 ( 次の患者には投与 しない こと) 〕
本剤 の成分又は ピロ リ ドン誘導体 に対 し過敏症 の既往歴
の ある患者
承 認 番 号 2帥 Ⅷ 0747000
的3(生 理食塩液 に対す る比)
注) 本 剤 の実際の充てん量は表示量 よ り多 く、表示量を吸引す るに足 る量
であ る。
〔
効 能 ・効果 〕
一 時 的 に経 口投与 がで きな い患者 にお ける、 下記 の治療 に
対 す る レベ チ ラセ タム経 口製剤 の 代替療法
て んかん患者 の部分発 作 ( 二次性 全般化発 作 を含む)
〔用 法 ・用量 〕
レベ チ ラセ タムの経 口投 与か ら本剤 に切 り替 え る場合 :
通 常 、 レベ チ ラセ タ ム経 口投 与 と同 じ1 日用量 及 び投 与
回数 にて 、 1 回量 を1 5 分かけて点滴静脈 内投 与す る。
レベ チ ラセ タ ムの経 口投 与 に先立 ち本 剤 を投 与す る場合 :
成 人 : 通 常、成 人 には レベ チ ラセ タ ム と して1 日1 0 0 0 m g
を1 日2 回に分 け、 1 回量 を1 5 分か けて点滴 静脈 内投 与す
る。
小 児 : 通 常、4 歳 以 上 の 小児 には レベ チ ラセ タ ム と して
1 日2 0 m g / k g を
1 日2 回に分 け、1 回量 を1 5 分か けて点滴 静
脈 内投 与す る。 た だ し、体 重 50kg以上 の 小 児 では 、成
人 と同 じ用法 ・用 量 を用 い る こ と。
い ず れ の場合 にお い て も、症 状 に よ り適 宜 増減 で き るが 、
1日最 高投 与 量及 び増 量方 法 は以 下 の とお りとす るこ と。
成 人 :成 人 では 1日最 高投与 量 は3000mgを超 えな い こ と
と し、 増 量 は2週 間以 上 の 間隔 を あ けて 1日用 量 と して
1000mg以下ず つ 行 う。
小 児 :4歳 以 上 の小児 では1日最 高投 与量 は60mg/kgを超
えな い こ とと し、増 量 は2週間以 上 の 間隔 をあけて1日用
量 と して20mg/kg以下ず つ 行 う。 た だ し、 体重 50kg以上
の 小児 では、成 人 と同 じ投与量 を用 い る こ と。
《用法 ・用量に関連す る使用上の注意》
1.本剤 は、希釈 してか ら投与す ること (「
適用上の注意」 ￨
の項参照)。
1
2.成人腎機能障害患者 に本剤 を投与す る場合 は、
下表 に示
す ク レアチ ニ ンク リア ランス値 を参考 として本剤 の投
与量及び投与間隔 を調節す ること。また、血液透析 を受
けてい る成人患者 では、ク レアチニ ンク リアランス値 に
―
応 じた1日用量に加 えて、血液 透析 を実施 した後に本剤
の追カロ
投与を行 うこと。なお、ここで示 している用法 。‐
用量はシ ミュ レー シ ョン結果 に基づ くものであること
か ら、各患者 ごとに慎重に観察 しなが ら、用法 ・用量を :
調節す ること。 (「
薬物動態」 の項参照)
:
25011g
※〔
使用 上の注 意 〕
1慎 重投与 (次の患者 には慎 重に投与す る こと)
(1)腎 機 能 障害の あ る患者 (「
用法 ・用量 に関連す る使 用
上 の注 意 」
、「
薬物動態 Jの 項参照)
(2)重 度肝機 能障害 の あ る患者 (「
用法 。用 量 に関連 す る
「
の
の
上
注意」、 薬 物動態」 項参照)
使用
(3)高 齢者 (「
高齢者 へ の投 与」、 「
薬物動態 」 の項 参 照)
2重 要 な基本 的注意
(1)連 用 中 における投 与 量 の急激 な減 量 な い し投 与 中止
に よ り、 てんか ん発 作 の増悪 又 は てん か ん重 積 状態
が あ らわれ るこ とが あ るの で、レ ベ チ ラセ タ ムの投
与 を中止す る場合 には 、少 な くとも2週間以 上 か けて
徐 々 に減 量す るな ど慎 重 に行 うこ と。
(2)眠 気 、注意力 ・集 中力 ・反 射 運動能 力等 の低 下 が起
こ るこ とがあるので、本 剤 投 与 中 の 患者 には 自動 車
の 運転 等、危険 を伴 う機械 の操 作 に従 事 させ な い よ
う注意す ること。
(3)易 刺激 性、錯 乱、焦燥 、興 奮 、攻撃 性 等 の精 神症状
が あ らわれ、 自殺企 図 に至 るこ ともあ るの で、本 剤
投 与 中 は患者 の 状態 及 び病 態 の 変化 を注 意深 く観 察
す るこ と。
(4)患 者 及 びその家族 等 に攻撃性 、 自殺企 図等 の 精神症
状発 現 の可能性 につ い て十 分説 明 を行 い 、医師 と緊
密 に連 絡 を取 り合 うよ う指導す るこ と。
の 状 態 を十 分 に観 察 す る こ と^
3副 作 用
<注 射剤 に おける試験 成績 >
[部分 発作 に対する併用療法]
成 人 :既 存 の抗 てんかん薬 と レベ チ ラセ タム錠 を併用 中
の 部分発 作 を有す る成 人 (16歳以上)て んかん 患者 16例
を対象 と して、 レベ チ ラセ タムの投 与経路 を経 口投 与か
ら15分間点滴静脈 内投 与 (4日間)に 切 り替 えた とき、3
例 (188%)に 副作用 が認 め られ た。 そ の 内訳 は、注射
部位炎症 、注射部位疼痛、注射部位腫脹 が各 1例 (6.3%)
であつた。
種鶏/難
3%以 上
1∼3%未 満
196未満
頻度不明*
浮 動 性 め ま 不安 、体位性 激越 、健忘、 錯乱状態 、敵
い、頭痛、不 めまい、感党 注意力障害、 意、
気分動揺、
眠症 、傾眠 、 鈍麻 、気分変 幻覚、運動過 神経過敏 、人
痙攣、抑 うつ 動、睡眠障害、 多、記憶障害、 格障害、精神
経 口剤 に おける試験 成績
系
神経
精神
緊張性頭痛 、 錯感覚、 思考 運動売進 、舞
ー
振戦 、精神病 異常 、平 街障 踏 アテ ト ゼ
性障害、易刺 害、感情不安 運動 、パ ニ ッ
定、異常行動 、 ク発作、嗜眠
激性
協調 運 動 異
常、怒 り、ジ
スキネ ジー
(2)そ の他 の副 作用
次 の よ うな副作用 が認 め られ た場合 には、 必 要 に応
じ、減 量 、投 与 中止 等 の適切 な処置 を行 うこ と。
霧視
そ う痒症 、麦
粒腫
血液
自血 球 数 減 貧 血 、血 中鉄
少、好 中球数 減少、鉄欠 乏
性貧血 、血小
減少
板数減少 、自
血球数増加
高血圧
循環器
,肖化暑̀
肝臓
便秘 、 口唇炎 、歯内 消化不良
胃腸炎 、 腫脹、歯肉炎 、
国内炎 、 痔核、歯周炎 、
饉歯 、 胃不快 感
肝機能異常
ALP贅 彗カロ
月経困難症
膀洸炎 、頻尿 、
尿 中ブ ドウ椿
陽性 、尿 中血
陽性 、尿 中蛋
器
尿 殖
泌 生
重大 な副作用
」ohnson症候 群 )、中毒性
皮膚粘 膜眼症候群 (Stevens―
*)
表皮壊 死症 (Lye!l症候群 )(頻 度 不明
・び らん、そ う
い
、紅斑
、水疱
観察 を十分 に行 、発熱
痒 、咽 頭痛 、眼充 血、国内炎等 の 異常 が認 め られ た場
合 には投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
*)
。
薬剤 性 過敏症症候群 (頻度 不 明
初期 症 状 として発 疹 、発熱 がみ られ、更 に肝 機 能 障 害、
リンパ 節腫脹 、自血球 増加 、好酸球増 多、異型 リンパ
球 出現 等 を伴 う遅発性 の重 篤 な過敏 症 状 が あ らわれ
る こ とが あ るので 、観察 を十分 に行 い 、この よ うな症
状 が あ らわれ た場合 には投 与 を中止 し、適 切 な処置 を
行 うこ と。なお、 ヒ トヘ ル ペ ス ウイ ル ス6(HHV-6)等
の ウイ ル スの再活性化 を伴 うこ とが多 く、投 与 中止後
も発 疹 、発熱 、肝機 能障害等 の症状 が再燃 あ るいは遷
延化 す るこ とがあ るので注 意 す るこ と。
*)
重篤 な血 液障害 (頻度 不明
汎 血球 減 少 、無顆粒 球症 、 白血球減少 、好 中球減 少 、
血小板 減少 があ らわれ る こ とが あ るので 、観 察 を十分
に行 い 、異常 が認 め られ た場合 には投 与 を 中止 し、適
切 な処 置 を行 うこ と。
*)
4) 肝不 全 、肝 炎 (頻度 不 明
肝 不全 、肝炎 等 の 重篤 な肝障害 があ らわれ るこ とが あ
るの で、異 常 が認 め られ た場合 には投 与 を 中止 し、適
切 な処 置 を行 うこ と。
*)
5)膵 炎 (頻度 不明
激 しい 腹 痛 、発熱 、嘔気、嘔 吐等 の症 状 が あ らわれ た
り、膵 酵 素値 の上 昇 が認 め られ た場合 には 、本剤 の投
与 を 中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
6)攻 撃 性 、 自殺企図 (1%未 満 )
易刺激 性 、錯乱 、焦燥 、興奮、攻撃性等 の 精神症状 が
あ らわ れ、 自殺企 図 に至 るこ ともあ るので 、患者 の状
態 に十 分注意 し、これ らの症 状 があ らわれ た場 合 には、
徐 々 に減 量 し中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
*市 販後 の 自発報告及 び外国の臨床試験成績に基づ く記載 の
ため頻度不明とした。
複視、結膜淡 眼精疲 労 、眼
眼
痛 痢 心 吐 痛
腹 下 悪 嘔歯
醤髪ギ警肇讐峯智普琴習普絆プ ラセボ対照比較試験及び
それ に続 く長期継続 投与試験 にお ける安全性解析 対象
例 543例の うち、490例 (90.2%)に 副作用が認 め られ た。
主な副作用 は、鼻咽頭炎 (530%)、 傾眠 (35.5%)、頭
痛 (19.9%)、 浮動性 めまい (175%)、 下痢 (13.8%)、
便秘 (10.9%)等 であった。また、主な臨床検査値異常
(副作用)は 、γGTP増 加 (6.8%)、体重減少 (5.7%)、
好 中球数減少 (5.5%)で あつた。
小児 :承 認 申請時までの国内第 Ⅲ相試験 (長期投与 を含
む)に おける安全性解析対象例73例の うち、43例 (589%)
に副作用 が認 められた。主な副作用は、傾眠 (425%)
であった。 また、臨床検査値異常 (副作用)は 、好 中球
数減少 (1.4%)、自血球数増加 (1.4%)で あつた。
自陽性
呼 吸器
鼻咽頭炎、咽 気管支炎 、咳
頭炎 、咽喉 頭 嗽 、鼻出血 、
疼痛 、上気道 肺炎、鼻漏
の炎症 、イ ン
フル エ ンザ 、
鼻炎
代謝及び
栄養
皮膚
食欲 不 振
湿疹 、発疹 、 皮膚炎 、単純 脱 毛 症
ヘ ル ペ ス 、帯
ざ癒
状疱疹 、そ う
多形紅斑
痒症 、 自癬感
染
筋骨格系
感覚器
その他
関節痛 、背部 肩痛、筋内痛 、
四肢痛 、頸部
痛
痛、筋骨格硬
直
耳鳴
筋力 低 下
回転性 めまし
倦怠感 、
発熱 、 血 中 トリグ リ 無力症 、疲労 事故 によ る外
傷 (皮膚 裂傷
体重減 少、体 セ ツ ド増カロ、
等)
重増加 、注射 胸痛 、末梢性
部位 炎 症 わ 、 浮腫 、抗痙攣
注射部位疼 痛 剤濃度増カロ
渤
、注射部位
腫脹 “
*市 販後 の 自発報 告及 び外 国 の臨床試験成 績 に基 づ く記載 のため頻度
不明 と した。
注)国 内臨床試験 (経回剤 か ら注射剤 へ の切 り替え試験)で 認 め られ た
副作用
4高 齢者への投与
高齢者では腎機能が低下 していることが多いため、ク レア
チニンクリアランス値を参考 に投与量、投与間隔を調節す
用法 ・用量に関連す る使用
るなど慎重に投与すること。 (「
上の注意」
、「
薬物動態」の項参照)
慎重投与」及び 「
5妊 婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の 投与
(1)妊 婦 又は妊 娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、治 療
上 の有 益 性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 にの
み投 与す る こ と。 [妊娠 中の投与に関す る安全性 は確
立 してい な い。 また、 ヒ トにお いて、妊 娠 中 に レベ
チ ラセ タ ム の血 中濃度 が低 下 した との報 告 が あ り、
第 3ト リメ ス ター期 間 に多 く、最大 で妊娠 前 の60%と
な った との 報 告 が ある。 ラ ッ トにお い て胎児 移行 性
が認 め られ てい る。 動物実験 にお い て、 ラ ッ トでは
ヒ トヘ の 曝 露 量 と同程 度 以 上の曝露 で骨 格変 異及 び
軽度 の 骨 格 異 常 の 増加 、成 長遅延 、児 の死 亡 率増カロ
が認 め られ 、 ウサ ギでは、 ヒ トヘ の 曝露 量 の4∼ 5倍
の 曝 露 で胚 致 死 、骨格異 常 の増加 及び奇形 の 増加 が
認 め られ て い る。]
(2)授 乳 中 の 婦 人 には本剤 投 与 中は授 乎Lを避 け させ る こ
と。 [ヒ ト乳汁 中へ 移行す るこ とが報告 され てい る。]
6小 児等 へ の 投与
皇≧ 低 出生体重児 、新 生児、乳児 、4歳未満 の幼児 に対 す
る安全性 は確 立 していない (国内では、 4歳未満 で の
使用経験 がな く、4∼ 16歳未満 での使 用経験は経 口剤
に限 られ る)。
7過 量投 与
(1)症 状
外 国 の 市販 後 報 告 にお い て、 レベ チ ラセ タ ム を一 度 に
15∼140g服用 した例 が あ り、fLE眠、激越 、攻撃 性 、 意
識 レベ ル の低 下、呼吸抑制及 び昏睡が報告 され てい る。
1 ) 単 回投与及び反復投与"
健康成 人 に レベ チ ラセ タ ム1 5 0 0 m g を1 5 分間 にて単回
点滴静脈 内投与及 び 1 日2 回4 . 5 日間反復 点滴静脈 内投
与 した とき、レベ チ ラセ タムの薬物動態 パ ラメー タは
以 下の とお りであった。
単回投与
=16)
(‖
薬物動態
ノ
くラメー タ
反復投与
=16)
(‖
108 7 [17 5
0 25(0 25-0 25)
(μg/mL)
AUCに、
o●(μ「・
h/mL)
AUCに..(μ g・
h/mL)
t.′
。(h)
CL(L/h)`'
109 0
17
025(025Ю
3
25)
721 1119
3 84 [10 0]
7
―
t___では 中 央 値 (最小 値 最 大 値 )
幾何平均値 [CV(%)
a)反 復投与 では CL.=
C賊 :最高血 中濃度 tux:最 高血 中濃度コl達時間
AUC:血 中薬物濃度一時間曲線 下面積 tl′
2:消 失半減期
CL:全 身 クリアランス
2 ) 点 滴静脈 内投与 と経 口投与 の比 較 め
健 康 成 人 に レベ チ ラセ タ ム 1 5 0 0 m g を1 5 分間 点滴 静脈 内
投 与 又 は経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ムの 血漿 中
濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ は 以 下 の とお りで
あ つ た。経 口投 与 時 と比較 して、点滴 静脈 内投 与 時 の
Cmaxは
約 1 . 6 倍高 く、A U C 及びt 1 / 2 は
類 似 してい た。なお 、
レベ チ ラ セ タ ム 経 口 投 与 時 の 生 物 学 的 利 用 率 は 約
1 0 0 % で あ つた。
mL)
(llg′
血漿 中 レベチラセタム濃 度
“
¨
”
却 同
時
後
与
６ 投
(1)成 人
０
５
1血 中濃度
０
６
薬物動態 〕
※〔
ｍ
9そ の他 の注 意
(1)海外 で 実施 され た本 剤 を含 む複 数 の抗 て んか ん 薬 に
お け る、て ん か ん、精神 疾 患等 を対象 と した 199のプ
ラセ ボ 対 照 臨床 試 験 の 検討 結果 にお い て、 自殺念 慮
及 び 自殺 企 図 の発 現 の リス クが、抗 てん か ん 薬 の 服
用群 で プ ラセ ボ群 と比 較 して約 2倍 高 く (抗て ん か ん
薬服用 群 :043%、 プ ラセ ボ群 :024%)、 抗 てん か
ん 薬 の 服 用群 で は、 プ ラセ ボ群 と比 べ 1000人あ た り
1.9人 多 い と計 算 され た (95%信 頼 区間 :0639)。
ま た、 て ん か ん 患者 のサブ グル ー プ では、 プ ラセ ボ
群 と比 べ 1000人 あた り24人 多 い と計 算 され て い る。
(2)外 国人成 人 て ん か ん 患者 1208例を対 象 と した プ ラセ
ボ 対 照臨 床 試 験 の 併合解 析 にお いて 、非精 神 病 性 行
動症 状 の 有 害事 象 (攻撃性 、激越 、怒 り、 不安 、無
力感 、離 人 症 、抑 うつ 、情 動 不安 定、敵 意 、運 動過
多 、易 刺 激 性 、神 経過敏 、神 経症 、人格 障 害)の 発
現 率 は本 剤 群 で13.3%、 プラセボ群 で6.2%で あつた。
同様 に、 外 国人 小児 て んか ん患者 (4∼16歳)198例
を対 象 と した プ ラセ ボ 対 照 臨床 試験 にお け る 当該 有
害 事 象 の 発 現 率 は本 剤 群 で 37.6%、 プ ラセ ボ 群 で
18.6%で あ った。
また、外 国人月も見てんかん患者 (4∼16歳)98例 を対象
とした認 知機 能及 び行 動 に対す る影響 を評価す るプ ラ
セ ボ対 照臨床試験 において、探索的 な検討 で あるが、
プラセボ群 と比較 して攻撃的行動の悪イヒが示唆 され た。
血 業 中 レベチ ラ セ タ ム 滉 戌
8適 用上 の 注意
(1)本 剤 は点滴 静脈 内投与のみ とす るこ と。
(2)調 製 方 法
1)本 剤 の1回投 与量 (500∼1500mg)を 100mLの生理 食 塩
液 、乳酸 リン グル 液 又 は5%ブ ドウ糖注射液 で希釈 す
るこ と。 小児 では、成 人 で の希釈濃度 を 目安 に希 釈
液 量 の減 量 を考慮 す るこ と。
2)希 釈 後 は、速や か に使用す るこ と。
3)希 釈 後 、 変 色 又 は溶液 中に異物 を認 め る場合 は使 用
しな い こ と。
ｍ
(2)処 置
本剤 は血液 透 析 に よ り除去 可能 であ り、発 現 して い る
症 状 の程 度 に 応 じて血 液透 析 の 実施 を考 慮す る こ と。
(「
薬 物動 態」 の項参照)
薬物動態
パ ラメー タ
重重静脈内投与
(μ
g/mし)
へ
UC。.(ug h/mL)
97 0 [27 6]
t_.(h)
= , 月ヽ
`‖
0 25(0 17-0 27)
7 11
経 口投与
`N=,Rヽ
幾何平均比 め
(90%信
頼区F B n う
58 9 [37 0]
164(147183)
4874
097(095-099)
0 75(0 50-3 00)
117]
t腱
は中央値 (最小値―
幾何平均値 [CV(%)]、
最大値)
ズ
a)点迫静脈内投与/経口投与
(2)小 児
1 ) 外 国 人 小 児 てん か ん 患 者 。
外 国 人 小 児 て ん か ん 患 者 ( 計4 9 例 : 生 後 l ヵ 月 ∼ 4 歳
未 満 1 7 例 、4 ∼ 1 6 歳 未 満 3 2 9 1 1 ) か ら収 集 した血 漿 中 レ
ベ チ ラ セ タ ム 濃 度 デ ー タ を用 い て 、レベ チ ラセ タ ム 1 5
分 間点滴静脈 内投 与後 の 薬物 動 態 を検 討 した。 本剤 投
与 時 の血 漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃 度 は、 レベ チ ラセ タ ム
経 口投 与時 と同程 度 で あ つた。 ま た、本 剤 の母 集 団 薬
物 動態解析 の結 果 、全 身 ク リア ラ ンス に対 して 体 重 及
び 腎機 能成 熟度 、 分布 容積 に対 して体 重 が統 計 学 的 に
有 意 かつ臨床的 に意 味 の あ る因子 と して推 定 され た。
2 ) 母 集 団薬物動態解 析 ( 経口剤 に お ける試験成績 ) 9
日本 人小児 ( 4 ∼1 6 歳) 及 び成 人 ( 1 6 ∼5 5 歳) の てん か
ん 患者 か ら得 られ た血 漿 中 レベ チ ラセ タ ム濃度 デ ー タ
を用 い て、母集 団 薬 物 動 態解 析 を行 つ た。 そ の 結果 、
C L / F に対 して体重 及 び 併用 抗 てん か ん 薬 、V / F に対 して
体 重 が統計 学的 に 有 意 か つ 臨床 的 に意 味 の ある因子 と
して推 定 された。 日本 人 小児 及 び 成 人 てん か ん 患者 の
血 漿 中薬物 濃度 を シ ミュ レー シ ョン した結果 、日本 人
小 児 て ん か ん患 者 に 1 0 ∼3 0 m g / k g を1 日2 回 投 与 した 際
の血 漿 中薬 物濃 度 は 、 日本人成 人 てんかん患者 に5 0 0 ∼
1500mgl日2回投 与 した際 と同様 と予浪」され た。
2分 布2,0
健 康成 人 に レベ チ ラ セ タ ム1500mgを単 回 点迫 静 脈 内投
与 した ときの分布 容積 の 平均値 は35.8L(0.54L/kg)で
“ 及び
あ りの、体 内総水分 量 に近 い値 で あ つた。 力 ″ι
α ガの試 験 0の 結 果 、 レベ チ ラセ タ ム 及 び主代謝 物 で
あ るucb L057の血 漿 たん 白結合 率 は、 10%未 満 であ る。
6血 液透析 を受けて いる末期腎機能障害患者 (経 口剤 に お ける
試 験 成績)D
血 液 透 析 を受 けて い る末期 腎機 能障 害 の成 人被 験者 に
レベ チ ラセ タ ム 500mgを 透 析 開始 44時 間前 に単 回 経 口
投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ムの 非透析 時 の 消失 半減期
は 34.7時 間で あ つたが、透 析 中は2.3時 間 に短縮 した。
レベ チ ラセタム及 びucb L057の透析 に よる除去効 率 は高
く、81%及 び87%で あ つた。
薬 物 動 態 パ ラ メー タ
3代 謝
レベ チ ラセ タム は、肝 チ トク ロー ムP450系代謝酵素 では
代 謝 され な い。主要 な代謝経路 は アセ トア ミ ド基 の酵素
的加水 分解 であ り、これ に よ り生成 され るのは主 代謝物
のucb L057(カル ボ キシル 体)で あ る。 なお、本代謝物
に薬理 学的活性 はな い。
iι
r熟 験 にお い て、 レベ チ ラセ タ ム及 びucb L057は
ル 7」
がlA2)、UDP―
CYP (3A3/4、2A6、 2C9、 2C19、 2D6、 2El,えて
グ ル ク ロン酸転移酵 素 (UGTlAl及びUGTlA6)及 び エ ポ キ
ン ドヒ ドロラー ゼ に対 して阻害作 用 を示 さなか つた。ま
た 、バ ル プ ロ酸 ナ トリウムの グル ク ロ ン酸抱合 にも影 響
を及ぼ さなか つた。
4排 泄260
健 康成 人 に レベ チ ラセ タ ム 1500mgを単 回 点滴 静 脈 内投
与 した とき の 全 身 ク リア ラ ン ス の 平 均 値 は
0.87証/min/kgであ つため。
健 康成 人 (各投 与量 6例)に レベ チ ラセ タ ム250∼5000mgυ
の
を空腹 時 に単回経 口投与 した とき 、投 与48時間後 まで
の 投 与量 に対す る尿 中排泄 率 の 平均値 は、未変化体 と し
て563∼ 653%、 ucb L057として 17.7∼219%で あ った。
―
健康成人男性 (外国人)4例 に覧 レベ チ ラセ タム500mgを
め
単 回経 口投与 した とき 、投与 48時 間後 までに投 与 量 の
92.8%の 放射 能 が尿 中 か ら、0.1%が 糞 中か ら回収 され
た。投 与48時間後 ま で の投与量 に対す る尿 中排泄 率は、
未 変化体 として65.9%、 ucb L057として237%で あつた。
レベ チ ラセ タ ム の 排 泄 には 糸球 体 ろ過 及 び尿 細 管再 吸
収 が、ucb L057には糸球体 ろ過 と能動 的尿細管分泌 が関
与 してい る。
ある。
注)国 内で承認 された本剤 の1日最高投与量は3000mgで
5腎 機能障害患者 (経 口剤 にお ける試験 成績 )め
腎機能 の程度 の異 な る成人被験者 を対 象 に、 レベ チ ラセ
タ ム を単回経 口投 与 した とき、見 か けの全身 ク リア ラ ン
80mL/min/173m2)と 比較 し
ス は腎機 能 正 常者 (CLcR:≧
郷 F馳
哺
鮒
鮮 撹 i
鞣
躊
諄
レベ チ ラセ タム とu c b L 0 5 7腎
のク リア ラ ンスはク レアチ
ニ ンク リア ラ ンス と有意 に相 関 した。
腎機能の程度
中等度
(N=6)
難ｍ
投与 量
難ｍ
3L"(mLん in/173m2)
琳ｍ
薬物動態
パ ラメー タ
≧80
50-く80
30-〈50
5001ng
500ng
250ulg
2501ng
228± 63
160± 41
110± 22
95± 30
05
10
05
05
レベ チラセ タム
(μg//1nL)
t魅
ス(h)
AUC_.(“R・h/mL)
(0 5-1 0) (0 5-1 0)
( 0 5 2 1 1 1 (0 5-2 0)
1679± 279 250 5±41 0 1712± 278 2153± 410
76± 05
t,′
,(h)
CL/F llnL/1nin/173m2: 7±4 1
325± 83
3L(mL/nin/173m2)
127± 14
157± 26
203± 55
312± 48
249± 39
206=ヒ4 0
157± 41
100± 24
66± 27
1 10=ヒ
0 36
ucb L057
(μg/mL)
tna来
(h)
AuQ`(μ g・
h/血)
t]′
2(h)
077± 017
058± 017
50
(2∈ 80)
59± 06
80
(60に12 0)
24 0
120
(8 0-12 0) ( 1 2 ) 2 4 1 1 1
207± 100
665± 458
124
190
036± 003
240± 7 6
20 3
( 1 1 3 1 5 3 ) (17 3-19 9) (197236)
888± 441
2514± 35返 lH 8± 439
31_(lDL/Dlin/1 73D12)
―
平均値士SD、t_=は 中央値 (最小値 最大値)
CL/F:見かけの全身クリアランス C鴫:腎クリアランス
34
26 8
(17 2-33 3)
313士 H6
レベ チラセ タム
187± 16
(μg/1nL)
ucb L057
8 86」=0 63
tぃ
.(h)
t,ゎ(h)
AUC__(“ “・
h/正)
140(44C「
440)
0 7(0 4-1 0)
34 7(29 2-38 6)
2310± 180
4646二L49 6
CL/F(IDL/min/173m2)
ダイアライザーの除去効率 (%)
109(9■ 131)
血 液 透 析 中 の 消失 半 減 期
813± 58
23(2126)
lh)
血液透析 ク リアラ ンス (mL/mil1/173m2)
1157± 93
869± 59
21(1920
1231± 86
―
t口来
、tl′
2、CL/F、血液透析 中の消失半減期は中央値 (最小値 最大値)
7
ー
肝機能障害患者 (経口剤における試験成績、外国 人デ タ)の
軽 度 及 び 中等度 (Child Pugh分類A及 びB)の 成人肝機 能
低 下者 に レベ チ ラセ タム を単回経 口投 与 した とき、 レベ
チ ラセ タ ムの 全 身 ク リア ラ ンスに 変化 はみ られ なか っ
た 。 重度 (Child Pugh分類 C)の 肝機 能低 下者 で は、全
身 ク リア ラン ス が健康成人 の約 50%と な つた。
薬物動態
パラメータ
健康成人
(N=5)
CL.
931± 138
( m υm i n / 1 7 3 1 n 2 ) ` )
レベ チラセ タム
(μg/mL)
_(h)
AUC (″g・
h/mL)
t,′
。(h)
CL/F
(mL/min/173♂
)
23 1二L1 2
肝機能低下者
unllo―
rugn Child―
Pugh C h i l dP―u g h
分類 C
分類 A
分類 B
=A、
=6)
r‖
(‖
(N=5)
1208± 11
236±
49
996± 132
635± 135
247± 33
241± 38
08± 03
234±49
76± 10
06± 02
224±25
76± 07
05± 00
16± 15
262± 58
87± 15
595±220
184± 72
634± 97
625± 87
554± 105
292± 135
平 均 値 ± SD
a)レ ベチラセタム投与後の値
8 高 齢者 (経口剤 に お け る試 験 成 績 、外国人デ ー タ)10
高齢者 におけ る レベ チ ラセ タ ムの薬物動態 につ い て、ク
レアチ ニ ンク リア ラ ンスが30∼ 71mL/minの 被 験 者 16例
(年齢 61∼88歳 )を 対象 と して評価 した結果 、高齢者 で
は 消失 半減期 が約 40%延 長 し、 10∼ 11時 間 となっ た。
9薬 物相 互作用
(1)フ ェニ トイン (経口剤における試験成績、外国人データ)D
フ ェ ニ トイ ンの 単剤 治療 で十 分 に コ ン トロー ル できな
い 部 分発作 又 は 二 次性 全般 化 強直 間代発 作 を有 す る成
人 て んかん患者 6例 を対象 に、 レベ チ ラセ タム3000mg/
日を併用投与 した とき、 フェ ニ トイ ンの血 清 中濃度 や
薬 物 動態 パ ラメー タに影 響 を及 ぼ さな か つた。 フェ ニ
トイ ン も レベ チ ラセ タム の薬物動 態 に影 響 を及 ぼ さな
か った。
(2)バ ル プロ酸ナ トリウム (経口剤における試験成績 、外国
人デー タ)1カ
健康 成 人 16例 を対 象 に、 バ ル プ ロ酸 ナ トリウム の 定常
状態 下 にお い て レベ チ ラセ タム を1500mg単 回経 口投 与
した とき、 バ ル プ ロ酸ナ トリウム は レベ チ ラセ タ ムの
薬物 動態 に影 響 を及 ぼ さなか つた。 レベ チ ラセ タム も
バ ル プ ロ酸 ナ トリウム の 薬 物 動 態 に 影 響 を及 ぼ さな
か った。
(3)経 口避妊薬 (エテニルエス トラジオール及びレポノルゲス ト
口剤における鋼
レ¨
外国人デー タ)D
(経
健康 成 人女性 18例 を対象 に、経 口避妊 薬 (エチ ニルエ
ス トラジオ ール 0.03mg及 び レボ ノル ゲ ス トレル 0.15mg
の合 剤 を1日 1回 )及 び レベ チ ラセ タ ム を1回 500mgl日 2
回21日 間反復 経 口投 与 した とき、 レベ チ ラセ タ ム はエ
チ ニ ル エ ス トラジオー ル 及 び レボ ノル グ ス トレル の薬
物動 態 パ ラメ ー タ に影響 を及 ぼ さなか つた。 各被 験者
の血 中 プ ログ ス テ ロン及 び黄体形成 ホル モ ン濃 度 は低
プラセボ
群
0001ng/日
群
観察期間 評価期間
65
273
267
64
3田
2 25
63
344
208
プラセボ群に対する減少率 。
[95%信頼区間]
6値)
188
1000mg/日
2K19
27 72
[102,311瑚
■ 1∞ 1)
[60,a9]
(直 鵬 )
230
群
[107.3361
a)観 察期間及び評価期間 の 両デ ー タが揃 ってい る症例数
b)中 央値
c)対 数化調整済平均値 に基づ く減少率
d)投 与群を因子 、
観察期間 にお ける対数変換 した週あた りの部 分発作回
数 を共変量 とす る共分散分析
二と試験2型
レベ チ ラセ タ ム 500mg/日 、 1000mg/日 、 2000mg/日 、
3000mg/日 及 びプ ラセ ボ を12週 間経 口投 与 (既存 の抗 て
ん か ん薬 との併用)し た場合 、 評 価 期 間 にお け る観 察
期 間 か らの 週 あた りの部 分発 作 回数減 少 率 (中央値 )
は、 それ ぞ れ 1292%、 1800%、
1111%、 31.67%及
び 1250%で
あ り、主要評価項 目で あ る レベ チ ラセ タ ム
1000mg/日 群 、3000mg/日 群及 びプ ラセ ボ群 の3群 間で の評
価期 間 にお ける観察期 間か らの週 あた りの部分発 作回数
減 少 率 に 、 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 め られ な か っ た
(p=0.067、 Luskal Wallis検 定)。 なお 、各群 にお ける
50%レ ス ポ ンダ ー レー トは、 プ ラセ ボ群 11.6%(8/69
例 )、5001ng/日群 191%(13/68例
)、 1000mg/日 群 17.6%
(12/68例 )、 2000mg/日 群 162%(11/68例
)、 3000mg/
日群 33.3%(22/66例 )で あ つ た。
※〔
臨 床成績〕
1 経 口剤 か ら注射剤 へ の切 り替 え試験
(1)部 分発作 に対す る併用療 法 口)
部 分 発 作 を有 す る 16歳 以 上 の て ん か ん 患者 16例 を対 象
に、 レベ チ ラセ タム looO∼3000mg/日 を経 口投 与か ら15分
間 点滴 静脈 内投与 (4日間、 1日2回 )に 切 り替 えた とき、
経 口投 与時 及 び点滴 静 脈 空 投 与時 にお け る1日 あた りの
部 分発 作 回数 の 中央値 (第 1四 分位 点―第 3四 分位 ′
点)は 、
0.59(0041.12)回
であつた。
及び 038(0.00100)回
週あたりの部分発作回数 D
率
例数 。
＞
紗眺
濃 度 で推 移 し、経 口避 妊 薬 の薬 効 に影 響 を及 ぼ さな
か つた。 経 口避妊 薬 は、 レベ チ ラセ タムの 薬物動態 に
影響 を及 ぼ さなか った。
(4)ジ ゴキシン (経口剤における試験成績、外国人デー タ)10
健康成人 11例を対 象 に、 ジ ゴキシ ン (1回0.25mgを1日1
回)及 び レベ チ ラセ タム 1回1000mgl日2回7日 間反復経 口
投与 した とき、 レベ チ ラセ タムはジ ゴキシンの薬物動態
パ ラメー タに影響 を及 ぼ さなかった。ジ ゴキシンも レベ
チ ラセ タムの薬物動態 に影響 を及ぼ さなか つた。
(5)ワ ルファリン (経口剤における試験成績、外国人データ)。
プ ロ トロ ン ビン時間の国際 標 準比 (IplR)を目標値 の範
囲 内 に維 持す るよ う、 ワル フ ァ リンの 投 与 を継続的 に
受 けて い る健康成 人26例 を対象 に、ワル フ ァ リン (25
∼ 7 5mg/日 )及 び レベ チ ラセ タム1回 1000mgl日2回7日
間反復 経 口投与 した とき、 レベ チ ラセ タム は ワル フ ァ
リ ン濃度 に影響 を及 ぼ さず 、 プ ロ トロ ン ビン時 間 も影
響 を受 けなかつた。 ワル フ ァ リン も レベ チ ラセ タムの
薬物動態 に影響 を及 ぼ さなか った。
(6)プ ロベネ シ ド (経口剤における試験成績、外国人データ)10
健康成人 230‐
lを対象 に、プ ロベ ネ シ ド (1回500mgを1日
4回 )及 び レベ チ ラセ タ ム1回 1000mgl日2回4日 間反復経
口投 与 した とき、 プ ロベ ネ シ ドは レベ チ ラセ タ ムの薬
物動態 には影響 を及 ぼ さなか ったが 、主代謝物ucb L057
の 腎 ク リアラ ンス を61%低 下 させ た。
2)長 期継続投 与試験 (成人)211
試験 1を完 了 した患者 151例を対 象 と して、 レベ チ ラセ タ
を1 日2 回に分 けて経 口投与 したとき
A 1 0 0 0 ∼3 0 0 0 m g / 日
の部分発作回数は以下のとお りであった。
¨
2 経 口剤における臨床試験成績
鰤
ｍ
ｍ
i)試 験 l191
レベ チ ラセ タ ム 10oomg/日、3000mg/日及 び プ ラセ ボ を
12週 間経 口投 与 (既存 の抗 て ん か ん薬 との併用 )し た
場 合 、主 要評価 項 目で あ る週 あた りの部 分発 作 回数減
少 率 は下 表 の とお りで あ り、 プ ラセ ボ群 と レベ チ ラセ
タ ム 群 (1000及び 3000mg/日)並 び に レベ チ ラセ タ ム
1000mg/日群 の 間 で統 計 学 的 な有 意差 が認 め られ た (そ
れ ぞれp(0.001並び にp=0.006、投 与群 を 因子 、観 察期
間 にお け る対数 変 換 した週 あ た りの 部 分 発 作回数 を共
変 量 とす る共分 散 分析 )。 な お 、 各 群 に お け る50%レ
ス ポ ン ダ ー レー ト (週 あ た りの 部 分 発 作 回 数 が 観 察
期 間 と比 べ て50%以 上 改 善 した 患 者 の 割 合 )は 、 プ
ラヤ ボ群 138%(9/65例 )、1000mg/日群 313%(20/64
例 )、 3000mg/日群 286%(18/63例
)で あ っ た。
枷
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(2)部 分発作 に対す る併用療 法
1)既 存 の 抗 て ん か ん 薬 で 十 分 な発 作 抑 制 効 果 が得 ら
れ な い部 分発 作 を有 す る成 人 て ん か ん 患者 を対象 と し
て 、 二 重盲 検 比較 試 験 を実 施 した 。
(む 本試験に参加 した被験者の うち、76例がその後計画された継続試験
に移行 し本試験を終了 した (33∼36ヶ月で1例、36∼48ヶ月で47例、
48ヶ月以降で28例)。
3 ) 小 児 国 内 第 皿相 試 験 ( 非盲 検 試 験 ) 2 )
既 存 の 抗 て ん か ん 薬 で 十 分 な 発 作 抑 制 効 果 が 得 られ な い
部分発 作 を有す る4∼ 16歳の小 児 て ん かん患者 73例 を対
象 と して、 レベ チ ラセ タ ム40又 は60mg/kg/日 (体重50kg
以上 は2000又は3000mg/日)を 1日2回 に分 けて14週間経 口
投与 (既存 の抗 てんか ん薬 との 併用)し た とき、主要評
価項 目であ る観察期 間 か らの週 あた りの部分発 作 回数減
少率 の 中央 値 (95%信 頼 区 間)は 、43.21%(26.19%,
52.14%)で あ り、発作頻度 の減少 が認 め られた。
ま た、 小児 てん か ん 患 者 55例 に 14週以 降 も レベ チ ラセ
タ ム20∼60■g/kg/日 (体重 5okg以 上 は loOo∼3000mg/
日)を 1日2回 に分 け て継 続 投 与 した ときの部 分 発 作 回
数 は 以 下 の とお りで あ っ た。
) : 例檄
※ 〔主 要 文 献 及 び文 献 請 求 先〕
主要文献
￨
‘ モ● ゛日 一
無︶
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嘔●゛日一
世“■Ｓ澤回←毬゛嬌 Ｓ，゛ヽ国
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薬効薬理 〕
〔
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1 て んかん発作 に対す る作 用 墜
ー
古 典 的 ス ク リ ニ ン グ モデ ル で ある最大電撃 け いれ んモ
デ ル 及 び最大 ペ ンチ レン テ トラゾー ル誘発 け いれ んモデ
ル な どでは、けいれ ん 抑制 作用 を示 さなか ったり が、角膜
ー
電気刺激 キン ドリング マ ウスリ 、ペ ンチ レンテ トラゾ ル
キン ドリン グマ ウスリ 、 ピロカル ピン又 はカイ ニ ン酸 を投
与 の ラッ トリ 、 ス トラ スブ ー ル遺伝性欠神 てんかん ラッ ト
(GAERS)り 、聴原性 発 作 マ ウスコ な どの部分発 作、全般
発 作 を反 映 したてんか ん動 物 モデル にお いて、発 作抑制作
用 を示 した。
2抗 てんかん原性作用 261
扁桃核電気刺激 キン ドリングラ ッ トにおいて、キン ドリング
形成 を抑制 した。
3中 枢神経 に対す るその 他 の 作用 L乙 」
ラッ トのMorris水迷路試験 にお いて認知機能に影響 を及 ぼ さ
ず笙)、ロー ター ロ ッ ド試験 では運動機能 に影 響 を及ぼ さな
かった生)。また、中大脳動脈結繁 ラッ トにおいて神経細胞保
護作用 を示 しど )。
4 作 用機 序 型型)
レベ チ ラセ タム は 、各 種 受 容体及 び主要 なイ オ ンチ ャネ
ル とは結合 しな いがり 、
神 経 終末 の シナプス小胞 たん 白質
2A(SV2A)と の結合2'翌)、NttCa2+チャネ ル 阻害り 、細胞 内
ca2+の遊離抑制り 、GABA及 び グ リシ ン作動性電 流 に対す る
ア ロステ リック阻害 の 抑 制⊇ 、
神経細胞 間 の過 剰 な同期化
の抑制り な どが確認 され て い る。 SV2Aに対 す る結合親 和
性 と各種 てんかん動 物 モ デ ル にお ける発 作抑 制作用 との
間 には相 関 が認 め られ る こ とか ら、 レベ チ ラセ タ ム と
SV2Aの結合 が、発 作 抑 制 作 用 に寄与 してい る もの と考 え
L る望) 。
らオ
1)厚 生労働省 :重 篤副作用疾患別対応 マニ ュアル 薬剤性過敏症
症候群
2)社 内資料 :日本人健康成人にお ける レベチラセ タム注射剤 の単
回及び反復投与時 の薬物動態
3)社 内資料 :日本人健康成人 にお ける レベチラセタム錠及び注射
剤 の単回投与時の比較
4)社 内資料 :外国人小児 てんかん患者 における レベ チラセタムの
母集団薬物動態解析
ar″
aσ
ケ“
月
σ
″′
″θι29, 61(2014)
5)TOublanc,N.,et al.:リ
g力b rab り
′.59,621(2003)
6)Strohn 3enedetti,M,et al:2とノ″力 昴″″ο
7)社 内資料 :日本人健康成人にお ける レベ チラセタム単回投与時
の薬物動態
3)社 内資料 :日本人腎機能低下者及び血液透析 を受 けている末期
腎不全患者 における レベ チラセ タムの薬物動態
ゴ
″.乃ウ
ar′
″ο〆 ル‐ 77,529(2005)
9)Brockm01ler,」 ,et al.:θ′
10)社 内資料 :高齢者 (外国人)に おける レベチラセ タム単回及び
反復経 口投与時の薬物動態
arracο′
.40,590(2000)
″月り
11)Browne,T.R、 )et al :√ αゴ
ノqρ
∫ゴ
a 44,171(2003)
12) Coupez,R ,et al :』ンゴ
′epSゴ
a 43, 697(2002)
Majlessi, I , et al :ルゴ
13) Ragueneau一
ゴの,/′ θ
546,93(2001)
14)Levy,RH ,et al :の ゴ
′ゅsy′θ
S.47,55(2001)
15)Ragueneau Majlessi, I ,et al :′ンゴ
16)社 内資料 :レベチラセ タム及び代謝 物 の薬物動態に及 ぼすプ ロ
ベネ シ ドの影響
17)井 上有史 他 :臨 床精神薬理 17,413(2014)
18)社 内資料 :日本 にお ける部分発作単剤療法 の第Ⅲ相試験
19)社 内資料 :日本 におけるプラセボ対照比較試験 (試験 1)
20)社 内資料 :日本におけるプラセボ対照比較試験 (試験2)
21)人 木和一 他 :て んかん研究 29,441(2012)
22)社 内資料 :日本 における小児第Ⅲ相試験
ο
f 353,191(1998)
笙 )Klitgaard,H,et al:J″ ノ 乃arttο
型 )Gower,A」 ,et al.:ル〃“げ 為S.22,207(1995)
力arヽacοf.222, 193(1992)
25)Gower,A 」 ,et al.:ιυr工 ′
ム284,474(1998)
′取p.7カθ
26)Lёscher,W ,et al :しζPヽ′″aοο
fapsyら ぬ a′ 1,333(2000)
27)Lalnberty,Y。 ,et al :ル ゴ
28)Hanon,E ,et al iSθ ヱ
zure 10,287(2001)
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aσ
ο′2 8 6 , 1 3 7 ( 1 9 9 5 )
2 9 ) N o y e r , M , e t a l : 転 . ノ乃り
V♭
ι
.И
σa ごS cf・ y S И1 0 1 , 9 8 6 1 ( 2 0 0 4 )
30)Lvnch,BA,et al:Proα ノ
′9ρsゴa 43,9(2002)
31) Lukyanetz,E A., et al. :助ゴ
′qρSゴ
a 45, 719(2004)
32) Pisani,A ,et al :″ ′
ο′.136,6590002)
33)Rigo,」 M,et al:′ れノ賜 ″″aσ
′ん,42,2810000
り Lrgineant〕C,et a■:ル ″ οο
ν
♭
″
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カarmaσ
ο
′Og/54,715(2008)
35)Kaminski,R M ,et al :フ
ク
文献請 求先
有効成分 に関す る理 化学 的知 見〕
※〔
一 般名 : レ ベ チ ラセ タ ム 〔
N)〕
L e v e t i r a c e t a m (A」
声名 :(26)-2-(2-Oxopyrrolidine-1-yl)butyranlide
化ミ
構造式 :
0
主 要文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請求
くだ さい。
大塚製薬株式会 社 医 薬情報 セ ンター
〒1088242東 京都港 区港南 2164
品り￨￨グラ ン ドセ ン トラル タ ワー
電話 0120189840
FAX 03-6717-1414
分 子式 :C8H14N2°
2
分 子量 :170.21
融 点 :115∼ 119℃
性 状 :白 色 ∼淡灰 白色 の結晶性 の粉末 である。水 に極 めて溶
けやす く、メタノール 及びエ タノール (99.5)に 溶 け
やす く、2プ ロパ ノー ル及びアセ トニ トリル にやや溶
﹁山ノ
〔
包 装〕
イーケプラ点滴静注∞Omg:6バ イアル
ｒ Ｌ
ー
けやす く、 トルエ ン及びジエチルエ テル に溶けにく
ヘ
く、 キサンにほ とん ど溶けない。
ー
分配係数 :log P=0.60(pH7.4、 1オ クタノ ル /リ ン酸緩
衝液)
製造販売元
■―シ…ビージャパフ株式会社
東 京都新宿区 西新宿8 丁 目1 7 番1 号
販売
大塚 製薬株式会社
Otsukc東 京 都 千 代 田 区 神 田 司 町 2 - 9
(新聞発表用)
士
冗
1
販
一
般
名
名
3
申 請
4
成 分 ・含 量
5
用 法
者
名
。用 量
アデムパス錠 0.5mg、アデムパス錠 1.Omg、アデムパス錠 2.5mg
リオシ グア ト
バイエタ
嘆 品株式会社
アデムパス錠 0.5mg(1錠 中 リオ シグア ト0.5mg含有)
アデムパス錠 1.Omg(1錠 中 リオ シグア ト1.Omg含有)
アデムパス錠 2.5mg(1錠 中 リオ シグア ト2.5mg含有)
用量調節期
通常、成人には リオシグア トとして 1回 1.Omg l日 3回 経 口投与か ら開始す る。2
週間継続 して収縮期血圧が 95血Hg以 上で低 nF■症状を示 さない場合 には、2週 間
間隔で 1回 用量 を 0.5mgずつ増量す るが、最高用量は 1回 2.5mg l日3回 まで とす
る。収縮期血圧が 95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行 の用量を維
持す るが、低血圧症状を示す場合 には、 1回 用量 を0.5mgず つ減量す る。
用量維持期
用量調節期 に決定 した用量を維持す る。用量維持期において も、最高用量は 1回
2.5mg l日 3回 まで とし、低血圧症状を示すな ど、忍容性がない場合 には、1回 用
量を 0.5mgず つ減量す る。
6
効 能 。効 果
上外科的治療不適応又は外科的治療後に残存 ・再発 した慢性血栓塞栓性肺高血圧症
・ML肺
高血圧症
ロ
線部は今回追カ
(下
)
添付文書 (案):別 紙 として添付
7
備
考
本剤は、 ピ リミジエルカルバ ミン酸系の可溶 陛グアニル酸 シクラーゼ (sGC)東J激
について製造販
剤 であ り、今回 「
肺動脈 Ш怖高血圧症」に関す る効能 ・効果 の追カロ
一
売承認事項 部変更承認申請を行 つた。
20xx tt XX月
作成 (第2版 )
2014年 1月 作成 (第1版 )
貯 法 :室温保存
使用期限 :外箱に表示
日本 標 準 商 品 分 類 番 号
認号
承番
0.5■g 22600AMX00013
1 0nlg 22600AMX00014
2 5nlg 22600A岨 00015
価載
薬収
可溶性 グア ニル酸 シクラーゼ (sGC)刺 激剤
資 2働嘔
( リオシグア ト錠)
0.5mg 2014年 4月
盤勘
一 際国 生誕
“
1_Omg 2014年4月
2.5n瞑 2014年 4月
売始
販 開
足
方
董
麟
♂;111;謝
龍
0.511g 2014年 4月
2.5mg 2014年
1.Omg 2014年 4月
4月
0 5m2
1.Omg
2.5mg
2013年9月
(案)
OAdempasTabletSO・
5mg′ AdempasTabletS 100mg′ AdempasTabletS 2.5mg
販 売名
成分 ・含量
添加物
アデ ム パ ス 錠
0 51ng
アデムパ ス錠
1 0mg
ステア リン酸 マ グネ シ ウム, ヒ ドロキシプ ロピ
ル セ ル ロ ー ス , プ ロ ピ レ ン グ リ コー ル ,
酸化チ タン
黄色 三二酸化
鉄
外形
(識別 コー
ド)
白色 のフ ィル
ム コー テ ィ ン
グ錠
微黄色 のフィ
ルム コーティ
ング錠
黄色 三二酸 化
鉄, 三 二酸化
鉄
赤橙色 の フ ィ
ル ム コー ァ ィ
直径 (null)
厚 さ( n u n )
重 さ( 鵬)
①① 由
色 ・剤形
アデ ムノくス 錠
25Щ
1 錠 中, リオ
1 錠 中 , リオ
1 錠 中, リオ
シグア ト0 5
シ グア ト 1 0
シグア ト2 5
m g 含右
m g 含有
鳳含有
結晶 セル ロー ス , ク ロス ポ ビ ドン, ヒ プロメ ロ
ース, 乳 糖水和物, ラ ウリル硫 酸ナ トリウム ,
Ｏ① 由
照)
■ 組成 ・性状
①① ︹
■ 禁忌 (次の患者 には投与 しないこ と)
(1)本剤 の成分 に対 し過敏 症 の既往歴 の ある患者
(2)妊婦又 は妊娠 してい る可能性 の ある女性 [「妊婦 ,産
婦 ,授 乳婦等 へ の投与」 の項参照]
Pugh分 類 C)の ある患者
(3)重度 の肝機 能障害 (Child―
[使用経験 がな く,本 剤 の血 中濃度 が著 しく上昇す る
おそれ が ある。]
(4)重度 の腎機 能障害 (クレアチ ニ ン ・ク リア ラ ンス
15mL/min未満 )の ある又 は透析 中の患者 [使用経験
がな く,本 剤 の血 中濃度 が著 しく上昇す るおそれ があ
る.]
(5)硝酸剤又 は一 酸化窒素 (NO)供 与剤 (ニ トログ リセ リ
ン,亜 硝酸 ア ミル ,硝 酸イ ソソル ビ ド,ニ コランジル
等)を 投与 中の 患者 [「相 互 作用」 の項参照]
(6)ホスホジエ ステ ラーゼ (PDE)5阻 害剤 を投与中の患者
[症候性低 血圧 を起 こす ことがある。 (「相互作用」
の項参照)]
(7)ア ゾール 系抗真 菌剤 (イ トラ コナ ゾール ,ボ リコナ
ロテ アーゼ 阻害剤 (リ トナ ビノ
ゾール ),HIVプ
ン,ロ
・
ピナ ビル リ トナ ビル ,イ ンジナ ビル ,ア タザナ ビ
ル ,サ キナ ビル )を 投与 中の患者 [本剤 の血 中濃度が
著 しく上 昇す るおそれがある.(「 相互作用」 の項参
ング錠
6
■ 効 能 ・効果
・外科的治療不適応又 は外科 的治療後 に残 存 ・再発 した
慢性血栓塞栓性肺高血圧症
・肺動脈性肺高血圧症
効能 ・効果 に関連す る使用上 の注意
￨
ュ 本剤の使用にあたつては,最新の慢性血栓塞栓性肺高 ￨
血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対す る治療ガイ ドライ ￨
ンを参考に投与の要否 を検討す ること.
￨
12)肺 動脈性肺高血圧症 の Tr10機能分類 クラスⅣ にお ける ￨
￨
1有 効性及び安全性は確 立 して い ない.
注)注 意 ―医師等 の処方箋 に より使用す ること
■ 用 法 ・用量
用量口節期
通常,成 人 には リオ シグア トとして 1回 1.Omg l日 3回
経 口投与か ら開始す る.2週 間継 続 して収縮期血圧 が
95ШHg以 上で低血圧症状 を示 さな い場合 には,2週 間間
隔 で 1回 用量を 0.5mgず つ増量す るが,最 高用量は 1回
2.5mg l日 3回 まで とす る.収 縮 期 血圧 が 95mmHg未 満 で
も低血圧症状 を示 さない場合 は ,現 行 の用 量 を維持す る
が,低 血圧症状 を示す場合 には,1回 用量 を 0.5mgず つ
減量す る.
(3)本剤 の投与 に際 しては ,妊 娠す る可能性 の ある女性患
者 に以下について説 明及び指導 し,必 要に応 じて妊娠
検 査 を行 い,妊 娠 していない ことを確認す る こと.
・妊娠 中に本剤 を服用 した場合 に胎児 に影響 を及 ぼす
危険性 があること。
。本剤 の服用開始後 は確実な避妊法 を用 い ること.
・妊娠 した場合 もしくはそ の疑 いがある場合 には,直
ちに医師に連絡す ること.
(4)本剤 は血管を拡 張 して血圧 を低下 させ る作用 を有 して
い る.本 剤 の投与 に際 しては,血 管拡張作用 によ り患
者 が有害 な影響 を受 ける状態 (降圧剤投与 中,安 静時
低 血圧 ,血 液量減少 ,重 度 の左室流 出路閉塞 , 自律神
経機 能障害等)に あるか どうかを十分検討す る こと
(5)臨床試験 において,め まい等が認 め られ てい るので ,
高所作業,自 動車 の運転等危険 を伴 う機械 を操作す る
際 には注意 させ るこ と
(6)喫煙者 では非喫煙者 に比べ て本剤 の血 漿 中濃度が低下
す るので,禁 煙 させ ることが望ま しい.[「 薬物動
態」 の項参照]
用量維持期
用量調節期 に決定 した用量 を維持 す る.用 量維持期 にお
いて も,最 高用量 は 1回 2 5mg l日 3回 ま で とし,低 血
圧症状 を示す な ど,忍 容性 がない場合 には,1回 用量 を
一
彗
艦
礎
靡
昇
る
商
正
醗
一
一
苗
1 留
…
…
I
￨(1)患者 の状態 に応 じて 1回 1.Omg l日 3回 よ り低用量か ￨
￨ ら の開始 も考慮す ること.[「 慎 重投 与」 ,「 相互作 ￨
用」 の項参照]
( 2 ) 投与 間隔 は約 6 ∼8 時 間間隔 とす る こ とが望ま しい.
ただ し, 1 回 の服用 を忘れた場 合 には , 次 回の服用時
刻 に 1 回用量 を服用 させ る.
( 3 ) 3 日間以上投与 が 中断 した場合 , 再 開時 には, 開 始時
の用量 を考慮 し, 「 用法 ・用量 」 に従 い 用量調節 を行
3.相互作用
本剤 は,主 にCYPlAl,CYP2C8,CW2」 2及びCYP3Aによ り代
謝 され る.本 剤 はP―gp/BCRPの基質で あるため,こ れ らの
阻害薬 も しくは誘 導薬 に よ り血漿 中濃度 が影響 を受 ける
可能性 が ある ま た,本 剤及 び主代謝物卜 1はCYPlAl阻害
).
作用 があ る (in vitr。
フ
■ 使用 上の注意
1慎 重投与 (次の患者には慎重 に投与す る こと)
(1)併用禁忌 (併用 しない こと)
臨床症状 ・
薬剤 名等
措置方法
硝酸剤及 びNO供与 本剤 単回投与後 に
ニ トログ リセ リン
剤
ニ トロ グ リセ
を舌下投与 した と
きに,プ ラセボ投
リン,亜 硝酸
与 に比 べ て有意 な
ア ミル ,硝 酸
収縮期血圧 の低下
イ ソソル ビ
が認 め られてい る
ド,ニ コラ ン
ので ,併 用 しない
ジル等
こ と.[「 薬物動
態Jの 項参照]
PDE5阻害剤
症候 性低血圧 を起
ジルデナ フ ィ
こす ことがあるの
ル クエ ン酸塩
で, これ ら薬剤 と
バ イ ア グラ
併用 しない こと.
レバ チオ
[「薬物動態」 の
タダラ フ ィル
項参 照]
シア リス
ア ドシル カ
ザル テ ィア
バ ルデナ フ ィ
ル 塩酸塩水和
物
レビ トラ
ア ゾ ー ル 系抗 真菌
ケ トコナ ゾール
(経口剤 : 国内
剤
イ トラ コナ ゾ
未発売)と の併
ール
用 に よ り本剤 の
AUCが 150%増 カロ
イ トリゾー
(1)抗凝 固療法 中の患者 [気道 出血 が起 こる可能性 が高 く
な る。 (「重要 な基本的注意 」 の項参照)]
Pugh分類 A又 は
(2)軽度 又は中等度 の肝機能障害 (Child―
B)の ある患者 [血中濃度 が上 昇す るので,用 量調節
期 においては患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重 に投与す
るこ と (「 薬物動態」 の項 参照)]
(3)腎機 能障害 (ク レアチ ニ ン ・ク リア ラ ンス15∼
80mL/min未満)の ある患者 [血中濃 度 が上昇す るので,
用量調節期 においては患者 の状態 を観 察 しなが ら慎重
に投 与す る とともに,1回 1.Omgl日3回 よ り低用量か ら
の開始 も考慮す ること (「 薬物動態 」 の項参照)]
(4)投与前 の収縮期血圧 が95皿Hg未 満 の 患者 [使用経験 が
な く,過 度 の血圧低下が起 こるおそれ が ある 本 剤 の
投与 に際 しては,患 者 にお け る治療 上 の リス ク ・ベ ネ
フ ィ ッ トを考慮 して慎重 に判 断す る こ と.本 剤 を投与
す る場合 は,用 量調節期 にお いて患者 の 状態を観 察 し
なが ら慎重 に投 与す ること。]
(5)高齢者 [「高齢者 へ の投与」 の項参 照]
2.重要 な基本的注意
(1)肺静脈 閉塞性疾患 の患者では,心 血 管系 の状態 を著 し
く悪化 させ るおそれがあるた め,本 剤 を投与 しない こ
とが望ま しい ま た,本 剤 の 投与 に よ り肺水腫 の徴候
がみ られた場合 には,肺 静脈 閉塞性疾 患 との関連性 を
疑 い ,投 与 を中止す ること.
(2)抗凝 固療法 中の患者では喀血 が起 こ りやす く,本 剤 の
投与 によ り重篤 で致死的な喀 血 の危 険性 が 高ま る可能
性 が ある.患 者毎 に本剤投与 の リス ク ・ベ ネ フ ィ ッ ト
を定期的 に評価す ること.[「 重大 な副作用」 の項参
照]
‐2‐
機 F・
危 険 因子
濃が
細胞 内c C l l P 度
増加 し, 降 圧作用
を増強す る.
細胞 内cGllP濃
度が
増加 し,全 身血圧
に相加 的な影響 を
及 ぼすおそれが あ
る.
複数 のCYP分子種
(CW?lAl, CYP3A
等) 及 びP ―
害に よ
gp/BCRP阻
り本剤 の ク リア ラ
■■
薬剤名等
ル
ボ ソ コ ナ ゾー ル
ブイ フェン
ド
HIVプ ロ テ ア ー ゼ
阻 害剤
リ トナ ビル
ノ ー ビア
ロピナ ビル ・
リ トナ ビル
カ レ トラ
臨床症状 ・
措置方法
46%上
し, C m a x は
した.
ま
た,
昇
消失 半減期 が延
長 し, ク リア ラ
ンス も低下 し
た.
これ ら薬剤 と併
用 しない こ と.
[「薬物動態」
の項参 照]
機序 ・
危 険 因子
薬剤名等
ンスが低下す る.
CP3A阻 害剤
ク ラリス ロマイ
シ ン,エ リス ロ
マ イシ ン,ネ ル
フ ィナ ビル等
ボセ ンタン
イ ン ジナ ビル
ク リキ シバ
ン
薬剤名等
CYPlAl団1婦
事デ
田
エル ロチ ニ ブ ,
ゲ フ ィチ ニ ブ
CYPlAlで 代謝 さ
れ る薬剤
イ ス トラデ フ ィ
リン,グ ラニ
セ トロン, エ ル
ロチ ニ ブ
シク ロスポ リン
本剤 の血 中濃度
が上 昇す るおそ
れがあ るので ,
監
労hいP―gp/BCRP円
害薬 との併 用 に
は注意す る こ
と
水酸化 アル ミニ
ウム/水酸化 マ グ
ネ シ ウム合剤 と
の併用 によ り本
剤 のALICが34%減
少 し,Cuxは 56%
低下 した.
制酸剤 は本剤 投
与後 1時 間以 上経
過 してか ら服用
させ る こと.
[「薬物動 態 」
の項参 照]
P gp/BCRP阻
害に
よ り本剤 のク リ
ア ラ ンスが低下
する
本剤 及びM-1の
CYPlAl阻 害によ
りこれ ら薬剤 の
ク リアラ ンスが
低下す る
消化管内pHの上
昇 に よ り本剤 の
バ イオアベ イ ラ
ビ リティが低下
す る.
精神神
経系
感 覚器
消化器
反明
頻不
等
と)
機序 ・
危険因子
CYPlAl阻害 によ
り本剤 のク リア
ランスが低 下す
る.
CYP3Aの誘導 に よ
り本剤の ク リア
ラ ンスが 上昇す
る
％上
０
１以
制酸剤
水酸化 アル ミニ
ゥム/水酸化 マ
グネ シ ウム合剤
る
臨床症状 ・
措置方法
本剤 の血 中濃度
が上 昇す るおそ
れが あるので ,
強 いC Y P l A l 阻害
薬 との併用 には
注意す るこ と.
これ ら薬剤 の血
中濃度 が上 昇す
るおそれが ある
ので ,併 用 には
注意す る こ と.
機序 ・
危険因子
CYP3A阻害 によ り
本剤 のク リア ラ
ンスが低下す
る
CYP3A誘導薬
C Y P 3 A 誘導 によ り
フェニ トイ ン,
本剤 の ク リア ラ
ンスが上昇す
カル バ マゼ ピ
ン,フ ェ ノバ ル
る
ビタール ,セ イ
ヨ ウオ トギ リソ
。hn' s
ウ (St.」
1 7 o r t , セン ト ・
ジ ョー ンズ 。ワ
ー ト) 含 有食 品
等
4_副作用
国際共同第Ⅲ相試験 2試験 [慢性血栓塞栓性肺高血圧症患
者 を対象 としたプラセ ボ対 照二重盲検 比較試験及び肺動
脈性肺高血圧症 患者 を対象 としたプ ラセ ボ対照二重盲検
比較試験 ]にお いて,本 剤 が投与 された490例 (日本人 30
例 を含む)中 304例 (62.0%)に 副作用 (臨床検査値異 常
を含 む)が 認 め られ た。主な副作用 は頭痛 93例
(190%),消
化不 良72例 (14.7%),浮 動性 めまい65
例 (13.3%),低 血圧43例 (88%)等 で あ つた.(承 認
時)
副作用 の発現頻度は上記2試験 に基づ く.そ れ以外で報告
され てい る副作用は頻度不明 とした.
(1)重大な副作用
喀血 (0.2%),肺 出血 (頻度不明):重 度 の喀 血又は肺
出血 があ らわれ るこ とがあるので,本 斉」
投 与中は観察 を
十分 に行 い,異 常が認 め られた場合 には投与 を中止す る
な ど,適 切 な処置 を行 うこと.[「 重要 な基本的注意 」
の項参照]
(2)その他の副作用
次 の よ うな副作用が認 め られた場合 には,必 要に応 じ,
投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と.
1∼10%未 満
1%未 満
アタザナ ビル
レイア タ ッ
ツ
サキナ ビル
イ ンビラー
ゼ
(2)併用 注意 (併用 に
臨床症状 ・
措置方法
本剤 の血 中濃度
が上昇す るおそ
れ があ るので,
強 いCYP3A阻害薬
との併用 には注
意す ること,
ボセ ンタンを併
用 した肺動脈性
肺高血圧症患者
にお い て,本 剤
のALICが
27%減 少
した。 [「薬物動
態」 の項参照]
強 いCYP3A誘導薬
との併用 により
本剤 の血 中濃度
が低下す る可能
性 がある.
頭痛 ,
浮動 性
めまい
鼻 出血
鼻閉
消化 不
良
悪心,胃
部痛,下
嘔 吐 ,胃
逆流 ,便
・腹
痢,
食道
秘,
胃腸
炎
‐3‐
41
％上
０以
１
1∼10%未 満
呼吸器
嗽 下障害,胃
炎 ,腹 部膨 満
低血圧 , 動
悸 , 潮 紅, 失
神
呼吸 困難
血
貧血
循環器
液
そ の他
1%未 満
頻度
不明
末梢性 浮腫 ,
疲 労,顔 面浮
腫
19与 1腱埒 霊 :い1
-1朧
口
oま0
5.高齢者 へ の投与
血 中濃度 の上昇 が認 め られ てい るので,用 量調節期 にお
いては ,患 者 の状 態 を観 察 しなが ら慎重 に投 与す るこ と.
[「薬物動 態」 の項 参 照]
6.妊婦,産 婦,授 撃L婦等 へ の投与
(1)妊婦又は妊娠 してい る可能性 の ある女性 には投与 しな
いこ と。また妊娠 可能 な女性 に対 しては,適 切 な避妊
を行 うよ う指導す るこ と。 E動物実験 において,ラ ッ
トで心室 中隔欠損 ,骨 化遅延 (胸骨分節)及 び全胚吸
収が ヒ トの8.1倍の全 身曝露量 で発現す ることが報告
され てい る。。また , ウサギで流産及び全胚吸収 がそ
れぞれ ヒ トの3.8倍及 び 126倍 の全 身曝露量 で発現す
るこ とが報告 され てい る の.]
(2)授乳 中の女性 へ の 投与 は避 ける こと やむを得ず投与
する場合 には授乳 を中止 させ ること.[動 物実験 (ラ
ッ ト)で 乳汁 中 に移行 す るこ とが報告 され てい
る。 ]
・
‐‐ ‐`オ ,"IF
0三
9
日本人健康成人に本剤 0.5,1.0及 び2.5mgを空腹時単回投
与 した際の血漿中 リオ シグア ト濃度推移 (幾何平均値/幾
何標準偏差)
CMi
(μg/L)
0 51ng
22 9/31 5
1.Omg
49 7/23 6
126/17.1
2 5mg
AUC
(″質・h/L)
10
(05-1 5)
10
(0 5-1.5)
15
(0 75-4 0)
︲
ｔ ０
投与量
♂０
日本人健康成人に本剤05,10及 び2_5mgを空腹時単回投
ー
与 した際の リオシグア トの薬物動態学的パ ラメ タ (幾
CV%)
何平均値/幾何
106/56 4
4.15/46 1
272/101
6 33/86 4
824/70 9
7 59/47 2
※ : 中央値 (範囲)
(2)反復投与
日本人健康成人男性 15例に本剤 1.0及び1.5mgを1日3回7日
間反復投 与 した とき,血 漿中 リオ シグア ト濃度 は ,投 与
開始 7日後 ま でに定常状態 に達 した。定常状態 にお ける
C“xは初 回投与 に比 べ て1.18∼1.25倍増加 したが,AUCは
ほ とん ど変動 しなかつた。.
ｍ
7小 児等 へ の投与
低 出生体重児 ,新 生児 ,乳 児,幼 児又 は小児等 に対す る
安全性 は確立 してい ない .[使 用経験 がない.]
8過 量投与
徴候,症 状 :過 度 の血 圧 低 下等 が起 こる可能性 がある.
処置 :過量投与時は ,症 状 に応 じて適切 な処置 を行 うこ
と.過 度 の血圧低 下 の場合 は,昇 圧剤投与等 の支持療法
を必要 に応 じて行 う.な お ,蛋 白結合率が高いので,血
液透析 に よる除去は期待 で きない
9.適用上 の注意
ー
薬剤交付時 :PTP包装 の薬剤 はPTPシ トか ら取 り出 し
こ
と
EPTPシ ー トの誤飲 によ り,
て服用す るよ う指導 す る
硬 い鋭角部 が食道粘 膜 へ 刺入 し,更 には穿孔 を起 こ して
縦隔洞炎等 の重篤 な合 併症 を併発す るこ とが報告 されて
いる ]
ｍ
ｍ
ｍ
血禁中リオシグアト濃度″
● 1 . 臨8
n=8
一
一い
間
〓“ 時
１役
一”
0●
ゆ獅
一
“
■ 薬物 動態
1血 漿中濃度
(1)単回投与
日本人健康成人男性 27例 に本剤 0.5,10及 び2 5mgを空腹
時単回経 口投与 した とき,本 剤 は速やかに吸収 され ,血
ー
漿 中 リオ シグア ト濃度 は投与 1∼1.5時間後 に ピ クに達
し,嘘 x及びAUCは用 量 に応 じて増カロした。.
0091鈍
n=7
日本人健康成人に本剤 10及 び1 5mgを1日3回7日間反復 投
与 した際の定常状態における血漿 中 リオ シグア ト温度推
移 (幾何平均値/幾何標準偏差)
‐4‐
力”
日本人健康成人に本剤 1.0及び1.5mgを1日3回7日間反復投
与 した際の定常状態にお ける リオ シグア トの薬物動態学
的 パ ラ メー タ (幾何平均値/幾何 CV%)
Cux
(μg/L)
1 0mg
l 日3 回
599/35.8
1 5mg
l 日3 回
101/27.6
※
t.Ⅸ
(h)
1 50
(0.5-4 0)
1 50
(0 5-4 0)
AUC10_7)
(μg・h/L)
″Ｄ
投与量
325/40.3
9.69/28.7
516/29.3
9.17/25.7
※ :中
2吸 収 ・分布 。排泄 (外国人 での成績)
本剤 の絶対的 バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは94%で あつた
本剤 の 定常状態で の分布容積 は30Lである.
本剤 の血 漿蛋 白結合 率は約 95%で あ り,主 に血清 アルブ
ミン及 び αl―
酸性糖蛋 白と結合 した.
3.代 謝
本剤 は,主 にCYPlAl,CYP2C8,CYP2」2及びCYP3Aによって
脱 メチル化 され,主 代謝物卜 1が生 成 され る (in vitrο
).
そ の後 ,薬 理活性 の ないト グル ク ロン酸抱合体 に代謝 さ
れ る.肝 臓及び肺 において主代謝物 の生成 に関わる
CYPlAlは,タ バ コの煙 等 に含 まれ る多環芳香族炭化水素
に よって誘導 され るこ とが報告 されて い る
4.食 事 の影響 (外国人 での成績 )
健 康成人23例に本剤 2 5mgを高脂肪食 ・高カ ロ リー食摂取
後 に単回経 口投与 した とき,空 腹 時 と比較 して,本 剤 の
Cmaxは
お よそ35%低 下 したが,AUCは 低 下 しなかつた
5.慢 性血栓塞栓性肺高血圧症患者及 び肺動脈性肺高血圧
症 患者
母集 団薬物動態 の結果,国 際共 同第 Ⅲ相試 験 に組み入れ
られ た慢性血栓塞栓性肺 高血圧症患者及び肺動脈性肺高
血 圧症 患者 におけ る定常状態のALICは
,健 康成人 の約3倍
と推 定 された。
6高 齢 者 (外国人 での成績)
高齢者 (65歳以上)で は,全 身及び腎 ク リア ランスの低
下 に よ り,若 年者 よ りもAUCが約40%高 かった。.
7肝 機能障害 (外国人で の成績)
Pugh分類 A)及 び 中等度 の肝
軽 度 の肝機 能障害 (Child―
Pugh分類 B)の ある非喫煙者 では,本
機 能障害 (Child―
剤 の川Cは健康成 人 と比べ てそれ ぞれ72%及 び62%増 加 し
た 7).
8.腎 機能障害 (外国人で の成績)
軽 度 の腎機能障害 (ク レアチニ ン ・ク リアランス50∼
80mL/min未満),中 等度 の腎機能 障害 (ク レアチ ニ ン ・
ク リア ランス30∼501nL/min未
満 ),重 度 の 腎機能障害
(ク レアチ ニ ン ・ク リア ランス30mL/min未満)の ある非
喫煙 者 では,本 剤 のAUCは健康成人 と比 べ てそれ ぞれ98%,
128%,72%増 加 した。.
9.喫 煙者 (外国人 での成績)
喫煙 者 では本剤 の血 漿 中濃度 が50∼60%低 下す る.喫 煙
に よって,本 剤 の代謝酵素 であるCIPlAlが誘導 され るた
め と考 え られ る"
10.薬物相互作用試験 (外国人 での成績 )
(1)ニ トログ リセ リン
健 康成人 6例 を対象 としたプ ラセ ボ対照 二 重盲検 ク ロスオ
ー バ ー試験 に よ り本剤2.5mg又はプ ラセ ボ投与 8及び24時
間後 の各時点で ニ トログ リセ リン0.4mgを舌下投与 した と
き の薬力学的相 互作用 を検討 した 相 加 的な血管拡張作
用 がみ られ ,本 剤投与8時 間後 の ニ トロ グ リセ リン舌下投
与時で も,プ ラセボ投与 よ りも有意 な収縮期血圧 の低下
が認 め られたЮ).
(2)シルデナ フ ィルクエ ン酸塩
シル デナ フ ィル クエ ン酸塩20mgl日3回投与 によ り安定 し
てい る肺動脈性肺高血圧症患者7例を対象 として ,本 剤
0.5mgをシルデナ フィル クエ ン酸塩20mg投与 3時間後 , さ
らに1.Omgを2時 間後 に単回投与 した ときの肺及 び全身 血
行動態 に及 ぼす 影響 を検討 した。本剤 をシル デナ フ ィル
クエ ン酸塩 に上乗せ投与 した ところ,血 行動態 に相加 的
な影 響 が認 め られたlD
(3)ケトコナ ゾー ル (経口剤 : 国 内未発売)
健康成人16例を対象 とした ク ロスオーバ ー試験 に よ り本
剤 0.5mgを単独又 はケ トヨナ ゾール400mgを1日1回4日 間投
与後 に併用 して食後単回投与 した ク トコナ ゾール 併用
に よ り本剤 の鑑 xが46%上 昇 し,川 Cが約150%増 加 した.
なお ,代 謝物卜 1のC_は 49%低 下 し,劇 Cは24%減 少 し
た レ).
(4)制酸剤
健康成人 12例を対象 とした ク ロスオーバ ー試験 に よ り本
剤 2.5mgを単独 又 は水酸化アル ミニ ウムゲル /水酸化 マ グ
ネ シ ウム合剤 10mLと併用 して,そ れぞれ空腹時 単回投与
した。制酸剤 との併用 によ り本剤 のC"xが56%低 下 し,
AUCは34%減 少 した な お ,消 失半減期 が5.9時間 か ら86
時間に延長 した 10.
(5)ボセ ンタン
肺動脈性肺高血圧症患者 にお ける母集 団薬物動態解析 の
結果では,ボ セ ンタンを非併用 の患者 に比べ併用 した 患
者 では,本 剤 の 定常状態 にお けるAUCが27%低 かった1。.
(6)オメプラゾー ル
健康成人 12例を対象 とした ク ロスオーバ ー試験 に よ り本
剤 2.5mgを単独 で又はオメプ ラ ゾール40mgを1日1回4日 間
投与後 に空腹時 単回投与 した.オ メプ ラゾール 併用 に よ
る本剤 の幅 x及び川Cの低 下はそれぞれ 35%及 び26%で あ
つた19.
(7)クラ リス ロマイシン
健康成人14例を対象 とした ク ロスオーバ ー試験 に よ り本
剤 1 0mgを単独 又 はクラ リス ロマ イシン500鴫を1日2回4日
間投与後 に併用 して食後単 回投与 した ク ラ リス ロマ イ
シン併用 に よ り本剤 のCmス
が4%上 昇 し,AllCが41%増 加 し
た “)
(8)その他 の薬 剤
アセチルサ リチル酸 ,ミ ダゾラム又 はワル フ ァ リン との
併用 において ,臨 床 的に意 味 のあ る相互作用 はみ られ な
かった
日 臨 床 成績
1.慢性 血栓塞 栓性肺高血圧症患者 を対象 と した試験
(1)プラセボ対 照二重盲検比較試験 (国際共 同第 Ⅲ相試
験)
肺動脈血栓 内膜摘除術不 適応 又は本手術後 に残存 。再発
した慢性血栓 塞栓性肺高血圧症患者261例 (日本人 16例 を
含 む)を 対象 とした比較試験 において,本 剤 (用量調節
法 :被 験者 の血 圧,忍 容性等 に応 じて1.0∼2.5mgを1日3
回 8週 間投与 し,8週 時点の用量 をさらに8週間投与)又 は
プ ラセボを16週間投 与 した。その結果 ,有 効性主要評価
項 目である6分 間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの変化 は,
プ ラセ ボ投与群 と比 べ本剤投与群 において有意 に大 きか
つた (pく
0.0001,層 別wilcoxOn検定).さ らに,副 次的
′”
評価項 目[肺血 管抵抗 ,ヒ ト脳性 ナ トリウム利尿 ペ プチ ド
proBm),Ⅷ 職 能分類 ]に
前駆体N端 フラグメ ン ト (NT―
おいても,本 剤 投与群 ではプ ラセボ投与群 に比 べ て有意
一
な改善効 果 を示 し,6分 間歩行距離 と 貫 した結果 で あつ
1つ
た 。
6週後の変
の変化
有 効 性 評 価 項 目の投与 開 始前 か ら16週後
巽
里
漫
『 1
6鰊
裏
ド
栃
1理
∬
￨■
投与群間の比較 :4569(2474∼6663
主な目1次的評価項 目
躙 )l w5
9
M・
裾ID 12餓
ユ
肺動脈性肺高血圧症患者443例 (日本人 26例を含む)を 対
象 とした比較試験 にお いて,本 剤 [用量調節法 1(用 量調
節群):被 験者 の血圧 ,忍 容性等 に応 じて1.0∼2.5mgを1
日3回8週間投与 し,8週 時点 の用量 を さらに4週間投与.
63例〕):被 験
用量調節法 2(1.5mg群 ,探 索的用量群 〔
者 の血圧 ,忍 容性 等に応 じて最大 1.5mgまで を1日3回8週
間投与 し28週 時点 の用量 を さらに4週 間投与]又 はプ ラ
セ ボ を12週間投与 した。そ の結果,有 効性 主要評価項 目
で ある6分間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの変化 は,プ ラ
セ ボ投与群 と比べ 用量調節群 において有意 に大 きか った
0.0001,層 別Wilcoxon検定).さ らに,副 次的評価
(pく
項 目[肺血管抵抗 ,M― proBNIP,WHO機能 分類 ]に お いて も,
用量調節群 ではプ ラセ ボ投与群 に比べ て有意 な改善効果
を示 1´6介 間歩行距離 と一 言 した結果であった19.
プラセボ投与群
[症例数]
■
主要評価項 目
の 平均変化量 は,6ヵ 月後 (11例)で 86.3■
,9カ 月後 (12
,18ヵ 月後 (9
例)で 80.9m,12ヵ 月後 (12例)で 62.9■
1め
例)で 89.6mであった .
2.肺動脈性肺高血圧症患者 を対象 とした試験
(1)プラセボ対照二 重盲検比較試験 (国際共 同第 Ⅲ相試
-5.5=L84.3
1 E883
2)
1Ll) pく
〔0 0001澄
‐
23 1±
273 5
1 回
Dp<00001注 "
投与群間 の比較 :-24643(30333∼ ― B953)注
投与群 間 の比 較 : - 4 4 3 9 9 ( 8 4 2 _ 9 5 ∼ 4
ⅧO機能分類注9
症例数 (%)
改善
不変
悪化
投与群間 の比較
57(329%)
107(618%)
9(52%)
2)
p=00026注
76 4=L1446 6
[73]
03)注Dp<0.0001注 "
(149%)
(782%)
(69%)
6分間歩行距離 1
1
-5.6±
855
I
平均値 ±SD I
1)p<00001注
投与群間 の比較 :3578(2006∼ 5151)注
SD:標
注1):ベ ー ス ライ ン値 を共変量,投 与群及び国/地 域を主効果 とした共分
―
散分 析より推定 した最小 二乗平均値 の差 (本剤投与群 プラセボ投与群)
とその95%信 頼 区間
定
注2):国 /地 域 を層 とした層別Wilcoxon検
主要評価項 目が有意水準両側 5%で 有意 であった場合,日l次的評価項 目に
ついて表に示 した項 目の力
贋に逐次的な検定を実施 した
改善」,変 化 し
注3):冊 0機能分類 のクラスが1段階以上改善 した場合 を 「
悪化 」 と分類 した
不変」,1段 階以上悪化 した場合 を 「
なかつた場合 を 「
投与群間の比 較 のための検 定には,ク ラスの変化量 (治験終了時のクラス
ー開始時の クラス)を 用 いた
肺血管抵抗
2601 1
￨ -2233±
-89±
カ
3166
(dyn'sec/cm5)llnz)lt1o7l
-17008)注 ,p<o o001注 "
投与群間 の比較 :-22572(28137∼
-197.9)-L721.3
232.4!L017.7
NT-proBM
|
|
6gれ ) ￨
レ
2制
投与群間の比較 :-43181(78152∼
日本人部 分集 団 は少数例 (本剤投与群 :11例,プ ラセ ボ
投与群 :5例 )で あ り,ば らつ きが大 き く,主 要評価項 目
で ある6分 間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの変化量 (平均
値 ±標準偏 差)は ,本 剤投与群 で31.9±148.6m(中央
値 :64.Om),プ ラセ ボ投与群 で360± 364m(中 央値 :
14.Om)で あつた.し か しなが ら,主 な副次的評価項 目で
-129.6±122.5
ある肺血 管抵抗 の変化量は,本 剤投与群 で
120.8(dyn・
では157±
sec/cm5),プラセボ投与群
(dyn・
sec/c♂
) で あ り,全 体集団 と同様 に血行動態改善効果 が
1つ
認 め られ た 。
(2)長期継続投与試験 (国際共同第 肛相試験)
プ ラセボ 対照 二 重盲検比較試験 に参加 した慢性血栓塞栓
性肺 高血圧症 患者 237例を対象 に,本 剤 0.5∼2.5mg l日3
回 の用量 で適 宜漸増す る長期継続投与試験を実施 した.
237例 (日本人 14例を含む)を 対象 とした中間解 析 の結 果,
6分 間歩行 距離 のベ ー ス ライ ンか らの平均変化量 は,6ヵ
月後 (218例)で 565m,9ヵ 月後 (215例)で 49.7m,12ヵ
月後 (172例)で 51.3m,18ヵ月後 (114例)で 51.lmであ
った .プ ラセ ボ対照 二 重盲検比較試験 で認 め られ た本剤
投与 によ る6分間歩行 距離 の改善 は ,長 期継続投 与 におい
て も維持 され てい るこ とが示 され た。 日本人部分集 団
ー
(14例)に お いては ,6分 間歩行距離 のベ ス ライ ンか ら
￨
[10倒
-8210)注 Dp<00001注 "
嗣 "153②
功 118“4"
警
曇
不変
悪化
1 192(756%) 1
1
9(35%) 1
89(712%)
18(144%)
投与群間 の比較 :p=00033m
注1 ) : ベースライン値を共変量, 投 与群, 割 り付け時の層別因子 ( P 緻台
療薬の併用の有無) 及 び国/ 地 域を主効果とした共分散分析より推定した
一開始時 のクラス)を 用 いた
日本人部分集 団は少数例 (用量調節群 :16例 ,プ ラセ ボ
投 与群 :7例,1.5mg群 :3例)で あ り,ば らつ きが大 き く,
主要評価項 目である6分間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの
変化量 (平均値 ±標準偏差)は ,用 量調節群 で
214± 35.7m(中 央値 :23.Om),プ ラセ ボ投 与群 で
40.1±49.4m(中 央値 :32.Om)で あ り,明 らかな差は認
‐6¨
44
658
296±
(n)llzsqllttzol
め られ なか つた。 しか しなが ら,主 な副次的評価項 目で
ある肺血 管抵抗 の変化量は,用 量調節群で-160.6±161.7
s ec/cm5),プ ラセ ボ投与群 では-73.9±163.1 0yn・
(dyn・
sec/cm5)でぁ り,全 体集団 と同様 に,本 剤投与 に よる血
行動態改善効果 が認 め られた 192.
(2)長期継続投与試験 (国際共同第 Ш相試験)
プ ラセボ対照二重 盲検比較試験 に参加 した肺動IFK性
肺高
血圧症 患者 396例を対象 に,本 剤 05∼ 2.5mg l日3回の用
量 で適宜漸増す る長期継続投 与試験 を実施 した 396例
(日本人 21例を含 む)を 対象 とした 中間解析 の結果 ,6分
間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの平均変化量は,6ヵ 月後
(366例)で 52.8m,9ヵ 月後 (354例)で 52.2■
,12ヵ 月 後
(327例)で 51.4■
,18ヵ 月後 (245例)で 49.6mであっ た。
プ ラセボ対照二重盲検比較試 験で認 め られた本剤投与 に
よる6分間歩行 距離 の改善は,長 期継続投与にお い て も維
持 され てい る ことが示 された 日 本人部分集団 (21例)
においては ,6分 間歩行距離 のベ ー ス ライ ンか らの平均 変
化 量 は,6ヵ 月後 (18例)で 60.8■
,9ヵ 月後 (18例)で
57.3m,12ヵ 月後 (18例)で 50.2口
,18ヵ 月後 (10例)で
697mで あ つた20.
0 5mg PTP包装 100錠 (10錠 ×10)
1 0mg PTP包
100錠 (10錠×10)
装
2.5mg PTP包
100錠 (10錠×10)
装
■ 主要 文献
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イ エル 薬品社 内資料 [外国人肝
障害患者 を対象 とした臨床薬理試 験](2012)
8)Frey,R.et al.:バ
イ エル薬 品社 内資料 [外国人腎
障害患者 を対象 とした臨床 薬理試 験](2012)
9)Unger,s et al.:バ
イエル薬 品社 内資料 [外国人健
康被験者における薬物動態 の統合解析 レポー ト]
(2012)
10)Frey,R.et al.:バ
イ エル 薬 品社 内資料 [ニ トログ
リセ リンとの薬物相互 作用試験](2011)
11)Frey,R.et al.:バ
イ エル 薬 品社 内資料 [シルデナ
フ ィル クエ ン酸塩 との薬物相互作用試 験](2010)
12)Weimann,G.et al.:バ
イエル 薬 品社 内資料 [ケ トコ
ナ ゾー ル との薬物相 互作用試験 ](2010)
13)Frey,R et al.:バ
イ エル薬 品社 内資料 [制酸剤 と
の薬物相互作用試 験](2012)
14)Frey,R et al :バ
イエル薬 品社 内資料 [肺動脈性
肺高血圧症患者 にお け る第Ⅲ相試 験 の母集団PK/PD解
析 レポ ー ト](2012)
15)Frey,R.et al.:バ
イ エル 薬品社 内資料 [オメプ ラ
ゾール との薬物相互作用試験](2012)
16)Frey,R etal:バ
イ エル薬 品社 内資料 [クラ リス
ロマイ シンとの薬物相互作用試験](2010)
17)Neuser,D.:バ イ エ ル 薬品社 内資料 [慢性血栓塞栓性
肺高血圧症患者 にお け るプ ラセ ボ対照 二重盲検比較
試験](2013)
18)Neuser,D.:バ イ エ ル 薬品社 内資料 [慢性血栓塞栓性
肺 高血圧症患者 にお ける長期継続 投与試験](2013)
19)Neuser,D.:バ イ エル 薬品社 内資料 [肺動脈性肺高血
圧症患者 におけるプ ラセボ対照二重 盲検比較試験]
(2013)
20)Neuser,D:バ
イ エ ル薬 品社 内資料 [肺動脈性肺高血
圧症患者 におけ る長期継続投与試 験](2013)
21)Scherllluly, R.T. et al. : Eur Respir 32,
」 881
(2008)
■ 薬効 薬 理
1.作用 機序
内因性 一 酸化窒素 (NO)に 対す る可溶性 グア ニル 酸 シ ク
ラーゼ (sCC)の 感受性 を高 める作用 とNO非依存的 に直接
sGCを刺激す る作用 の2つの機 序 を介 し,環 状 グア ノシ ン
ー リン酸 (cGMP)の 産生 を促進す る211.
2肺 高血 圧症 モデルに対す る作用
低酸素誘発肺 高血圧症 マ ウスモデ ル及びモ ノク ロ タ リン
誘発肺 高血 圧症 ラッ トモデル において,経 口投与 で右 室
収縮期圧 の上昇 ,右 室肥大及 び肺血管 リモデ リング を抑
制 したコ .
■ 有 効 成 分 に 関す る理 化 学 的知 見
構造式 :
CH。
N、
1/0、
0
NH2
CH3
一般名 : リオ シグア ト ( R i o c i g u a t )い
J
昴
(riociguat) INN
=4萄:Methyl ハL(4,6-dianino-2-{1-[(2化だ
fluorophenyl)methyl]-11■
pyrazolo[3,4b]pyridin-3-yl)pyrinidin-5 yl)―
鮨
nlethylcarbanlate
分子式 :C20H19FN802
分子量 :422.42
性 状 :本 品は 自色 ∼帯黄色 の粉末 である.
本 品はェ ト ジメチル ホル ム ア ミ ド又は ジメチル ス
ル ホ キシ ドに溶 けやす く,ア セ トニ トリル 又 は エ
タノール (995)に 極 めて溶 けに くく,水 にほ と
ん ど溶 けない.
■ 文 献請 求先
主要文献 に記載の社 内資料 につ きま して も下記にご請求
下 さい
■ 包装
錠 剤
バ イ エル薬品株式会社 ・メデ ィカル イ ンフォメー シ ョン
‐7‐
”↓
〒530-0001大 阪市北区梅 田二丁 目4番9号
■ バ イ エル医療 用医薬 品 の お問 い 合 わ せ 先
バ イ エ ル薬 品株式会社 ・くす り相談 固回 0120-106-398
製造販売元 バイエル薬 品 株 式 会社
大 阪市 北 区 梅 田 = 丁 目4 番 9 号
-8‐
“喘

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