鳥類の時計遺伝子と光周性

鳥類の時計遺伝子と光周性
安尾しのぶ、渡遷美和、海老原史樹文、吉村
崇
名古屋大学大学院生命農学研究科バイオモデリング講座
温帯地域の多くの鳥類では日長に応じて性腺軸の活性やプロラクチンの分泌量が変化
する。日長計測には概日時計が利用されていることか‘知られているが、日長を測る時
計の存在はいかなる種でも明らかではなし、。最近、我々はウズラの光周性制御部位と
して知られる視床下部内側基底部 (mediobasal hypothalamus、MBH) において、
これまで鳥類でク口ーニングされている全ての時計遺伝子が発現していることを明ら
かにした。さらにその発現パターンはいかなる光条件でも変化しなかった。これらの
結果から、 MBHには光感受相を一定の位相に保持する光周時計が存在する可能性を指
s
r
a
p
摘した。一方、プロラクチン分泌の光周性制御部位と思われる下垂体隆起葉 (
s、PT)でも時計遺伝子が発現していた。特に Per2と Cry1が強く発現してお
i
l
a
r
e
b
u
t
り、日長に応じてその位相関係が変化した。Per2と Cry1は複合体を形成して時計制
御遺伝子の活性を変化させるため、日長はそれらの位相関係の変化を通じて分子レベ
ルの変化に置き換えられることが考えられた。またこの機構はヒツジの PTで示唆され
ているものと同様であり、鳥類と晴乳類とで光周性制御機構が保存されている可能性
考えられた。
か、
はじめに
果をもとに鳥類の光周性における時計遺伝子の役割
温帯に楼息する多くの鳥類は l年の中で変化する
日長を読み取り、繁殖に適した季節に性腺の増大や
について概説する。
換羽などの生理反応を示す。このような性質は光周
. 性腺軸の光周性制御部位
1
性と呼ばれ、餌の豊富な時期と子育ての時期を一致
性 JV~jl副l に関する光周性制御は視床下部ホルモンの
させるために生物が獲得してきた生殖戦略の一つで
ある。日長は概日時計を利用して計測されることが
調節により行われている。即ち、視床下部の正中隆
nence、ME) に蓄積された性腺刺
起 (median emi
知られている。哨乳類は概日時計を通じて出力され
たメラトニンの分泌充進時間の長さで日長を判断す
g
n
i
s
a
e
el
r
n
pi
o
r
t
onado
g
激ホルモン放出ホルモン (
、鳥類ではメラトニンは光周性に関与しない
)
]
るが )
hormone、GnRH)が光周時計の制御を受けて下垂
体門脈に放出され、続いて下垂体から黄体形成ホル
。また鳥類の概日時計振動体である眼や松果体や
山
モン
視交叉上核を除去しでも光周性反応は正常に起こる
ことから 5 日川、日長を測る「光周時計」がこれら
g hormone、 FSH) が分泌
n
i
t
a
l
u
m
i
t
s
Je
ic
l
l
o
f
モン (
の部位以外に存在すると考えられてきた。しかし鳥
類では概日時計を刻む因子が分かっていなかったた
) は短日条件か
a
c
i
xjapon
i
n
r
u
ot
xc
i
n
r
tu
o
C
ウズラ (
ら長日条件に移すと初日から GnRHや LHの増加が
め、「光周時計Jの正確な位置や分子メカニズムは全
く検討されていなかった。近年鳥類の時計遺伝子が
見られ却、短期間で劇的に精巣重量が変化すること
から古くより光周性の実験に用いられてきた。ウズ
クローニングされ 2.7・他民札制、日長計測機構を分子
レベルで探る突破口が聞かれた。この総説では我々
ラを用いた数多くの実験結果から、光周性制御部位
) や ME、視床
N
s、I
u
Je
rnuc
a
l
u
b
i
d
n
fu
は漏斗核(in
がこれまで、に行ってきた時計遺伝子の発現解析の結
、DH) を含む視
amus
l
lhypotha
a
s
r
o
d
下部背側部 (
寺Ii日生物学
1
1
、LH) や卵胞刺激ホル
ng hormone
i
iz
in
e
t
u
O
されると生殖腺が増大する九
)
.l(2004
o
N
IO.
.
VoI
υ
﹁
F
qJ
床下部内側基底部 (mediobasal hypothalamus、
さを伝達するが、 MBHにはメラトニン受容体が存在
MBH)であることが知られている。例えば I
Nや ME、
DHを局所的に破壊すると光周性反応が阻害される
ことが報告されている 4 3 5 4 さらに MBHを電気刺
性反応が阻害されることが示されている
激すると LHの上昇や生殖腺の発達を再現できるこ
MBHに投与した時のみに LHの分泌量が変化する
とや 1" 刷、c-Fosタンパクが光周性反応時に特異的に
乙却。これらの報告から、メラトニンの長さを読み
INや MEで発現することも示されている却 2九また
取り性腺軸の活性を制御する機構が MBHに存在す
光ファイパーや発光ビーズを用いた局所的光照射実
ると考えられてきた出
。
することや州ハムスターの MBHを破壊すれば光周
。また
1
.:
!
5J
ヒツジの様々な脳部位にメラトニンを投与すると
1
9
験から、光周性に影響を及ぼす光は MBHで受容さ
れることが示唆されている活問。さらにオプシン抗
2
. MBHの時計遺伝子発現
ET-Plに対する免疫陽性反応が I
N
体の一つである R
に検出されている制
。これらのことから、 MBHには
MBHが光周性の制御に重要であることが知られて
きたにも関わらず、 MBHに光周時計が存在するか否
光周性に関する光入力、光周性反応開始時のや1経活
かはいかなる種でも全く分かっていなかった。近年
動、内分泌系への出力といった光周性反応に重要な
鳥類において数々の時計遺伝子がクローニングされ、
コンポーネントが含まれることが示唆されてきた。
)
。
概日時計の分子機構が解明されてきた .
!
:7. 10. 37.47 叩
MBHの光周性における重要性は晴乳類に関する報
SCN
MBH
告からも伺える。晴乳類ではメラトニンが暗期の長
P
l
n
e
a
l
Pe
r
2
SCN P
i
n
e
a
l& MBH
Pe
r
3
Per2
Clock
Per3
Clock
Cry1
Bma
l
1
Cry2
Cry1
E4bp4
Cry2
。
1-8
1
6
2
4
0
8
市
2
4
0
a
1
6
2
4
ZeitgeberTime(houl
'
)
E4bp4
図 1 ウズラの視交文上核 (
SCN)、松果体 (
P
i
n
e
a
l
)、
および視床下部内側基底部 (MBH) における時計遺伝
子の発現制
Per2の MBHにおける発現の拡大図 (
四角で図った部分)
を右に示した。検討した全ての時計遺伝子力、 SCN、松
果体、MBHに発現していた。Cb:小脳、 TeO:視蓋
時間生物学
VoLlO，No，j(2004)
図 2 長日条件と短日条件における、ウズラの視交叉上
核 (SCN)、松果体 (Pineal)、および視床下部内側基底
MBH) における時計遺伝子の発現リズム '8)
部 (
口が長日条件 (LD16:8)、圃が短目条件 (LD8:16) を示
す。各クラフの下のバーは明暗条件を表す。長日条件群
と短日条件群の差はグラフ右上の白いアスタリスクで
(
two-wayANOVA、*P<O05)、各サンプリンクポイン
卜における差は黒いアスタリスクで表した (
t
-検定、
，
合
P<O，05、“ P<O，01)。
qtu
6
我々はこれらを用いてウスラの MBHにおける光周
ンの長さを読み取っていることが示唆されている li. 山。
時計の存在を検討したへその結果、鳥類でクロー
一方、鳥類の PTとプロラクチンの光周性制御機
3、
2、Per
r
Pe
ニングされている全ての時計遺伝子 (
構との関係はほとんど検討されていない。鳥類では
Clock、Bmall、 oγl、 Cry2、E4bp4) が MBHに発
視床下部から放出される血管作動性腸管ポリペプチ
)。さらにそ
現していることが明らかとなった(図 1
.VIP) カfプロ
de
i
t
p巴p
y
l
o
alp
n
i
t
s
e
nt
ei
v
ti
c
a
o
s
a
v
ド (
の発現様式を長日条件、短日条件、恒暗条件、恒明
ラクチンの放出因子であるためへ PTではなく視床
条件、光中断条件(短日条件の暗期の様々な位相に
下部が注目されてきたためである。しかし VIP神経
短い光照射を追加した光条件) において網羅的に調
が局在する MBHを破壊したウズラでも血中プロラ
べた。その結果、位相や振幅に大きな変化は認めら
クチン量は長日条件に正常に反応して上昇すること
れず常に安定したリズムが刻まれていることが判明
、プロラクチンの分泌制御が必ずしも VIPの
から日}
、長日条件と短日条件のみ示す)。
図2
した。 (
完全な支配下にあるわけではなく PTが関与する可
これらの結果から、 MBHには日長に影響されない
能性が考えられる。
光周時計が存在することが示唆された。我々が示し
た時計遺伝子発現の局在は、光周性反応開始時に c
. PTの時計遺伝子発現
4
Fosタンパクが誘導される部位や局所破壊により光
そこで我々はウズラの PTに注目し、時計遺伝子
周性反応が阻害される部位と一致し、これらの時計
0 MBHと同様、これまでにク
1
，)
の発現を検討した相，
遺伝子発現が光周性制御機構に関与していることが
ローニングされている全ての時計遺伝子について検
考えられた。
2と O yJが強く発現していること
r
討したところ、 Pe
MBHにおける時計遺伝子の役割は明らかではない
Jなどの発現も確認
ockや Bmal
が明らかとなった。 Cl
が、ウズラの日長計測機構には光感受相の概日リス
されたが、その発現は弱し、傾向にあった。さらに
ムが関係していることからへ MBHの時計遺伝子は
様々な光条件で Per2と O yJの発現パターンを検討
光感受相を制御することが考えられる。我々が示し
した。驚いたことに、いかなる光条件でも一定のリ
たように MBHの時計遺伝子の発現パターンは様々
ズムが刻まれていた MBHと異なり、日長に応じて
な光条件で変化しなかったが、これは光感受相の位
)。最も顕著な
発現パターンの変化が見られた (図 3
相が一定に保持されていることを示唆する。最近
) を活性
，
.
T
我々は甲状腺ホルモンのサイロキシン (
b
a
2
e
p
y
T，)に変換する t
型のトリヨードサイロニン (
c
s
l
u
tp
gh
i
fl
Timco
0，4
Dio2) が MBHにおいて
se (
a
n
i
d
o
e dei
n
i
n
o
r
y
h
t
o
d
o
i
を脳室内投与すると光
光感受相にのみ誘導され、 T，
〉
ω
』
ー
寺問依存性
MBHの時計遺伝子は Dio2の発現誘導に H
。
4
z
z
をもたらしていることが考えられるが、この点につ
企
戸
見
2
i0.
2a
r
e
P
周性反応が再現できることを示した 51)。したがって
ZT7
.ZT13
d
1
2
T
Z
.
.
.
・
ロLD16:6
LD6:16
E
ω
・
6
〉
いては今後の課題である。
4
﹄-
1
y
r
C
q4nu
nu
ω
:0.2
a
. プロラクチンの光周性制御機構
3
光周性反応は GnRH分泌の他、換羽や抱卵行動な
必にも認められる
どを促すプロラクチンの分 j
。
1
1.31
0 14 16 22
2 61
プロラクチンの光周性制御機構は哨乳類で研究が進
0 14 16 22
2 61
rTime
Zeitgebe
んでおり、高密度のメラトニン受容体が存在する下
s、 PT) が重要であるこ
i
l
a
ber
u
st
r
pa
垂体隆起葉 (
とが知られている
PTからは日長に応じて
('0
，
. 3~. 1
31
nと呼は、れるプロラクチン放出促進因子が分
i
l
a
r
e
b
u
t
泌され、下垂体前葉からのプロラクチン分泌量が調
節される仕組みである
。さらに近年、ハムスタ
11
1
.
!
:
1
寺計遺伝子が周期的に発
ーやヒツジの PTにおいて H
刷、その発現パターンを変化させてメラ卜ニ
甜
o
!
現し :
生物学
時n
ry1の発
図 3 ウスラの下垂体隆起葉における Per2と C
現リスム
:16)
・、LD8
8) と短目条件 (
口、LD16:
aは長日条件 (
、 bは光中断条件を表す。光中断条件では短日条件
を
、 ZT13
企)
0) の暗期に 30分の光パルスを ZT7 (
2
LD4:
(
T)に 10日間照射した。各グラフの下の
、 ZT21 (
)
ム
(
パーは明暗条件を表す。各サンプリンクポイントにおけ
る差をアスタリスクで表した (one-way ANOVA、
48.49)
合
05
P<0.
、
日
)
01。
.
Pく 0
.l(2004)
.No
JO
.
01
"
¥
- 37-
Photoinduc
i
b
l
ephase
*
1
'2
0日
5NM
0
.
41 ロ l
i
g
h
t
言 l 図 co-ntrol
言
J
《
ZTO
Z
0
.
.
e
〉
PT
(
!
)
丘
抗 ←﹁
~ 0
.
2
の(¥c_
P
了r
anscr
iptionalcon
t
r
o
l
O
つ
l
i
g
h
t
V
Prolactin
つ
V
P
r
o
l
a
c
t
i
n
c
o
n
t
r
o
l
図4 ウスラの下垂体隆起葉における Cヴ 1の光発現誘導叫
LD4:20) の ZT7、旬、 2
1から 30分の白色光
短日条件 (
を照射した。サンプリンクは光照射終了から 90分後に
行った。グラフの下に各群のオートラジオグラムの代表
ZT13)特異的に Cry1の発現が
例を示した。光感受相 (
Mann-WhitneyUー検定、P<0
.
0
1。
)
誘導された (
図 5 ウズラの下垂体隆起葉 (
PT) におけるプロラクチ
ン分泌の光周性制御機構叫
Per2の発現リスムのピークはいかなる光条件でも明期
開始付近に固定されている。一方 Cry1の発現は光感受
Photoinduciblephase，ウスラの場合は ZT12-18)
相 (
で特異的に誘導され、長日条件では発現のピークが後退
する (
図の右側 )
。その結果 Per2と Cry1の発現リズム
の位相関係が変化する。 Per2と Cr
y
1は複合体を形成し
て時計制御遺伝子の転写を調節するため、位相関係の変
化がプロラクチン分泌量の変化につながる。SD 短日条
件
、 LD:長日条件、 N
I
:光中断条件
yJの発現ピーク時間に見られ、長日条件や
変化は Cr
5
. 鳥類と晴乳類における光周性制御機構の類似性
光感受相を含んだ光中断条件ではピーク時聞が後退
近年、ヒツジの PT、
で Perと C
I
アの発現リズムが長
した。この原因として 0ァlの発現がそれらの光条件
日条件と短日条件で変化することが報告され、 PTに
でのみ誘導されることが原因と考えられたため、次
おける時計遺伝子がメラトニンの長さを分子レベル
に暗期の様々な位相に光を照射して CryJの発現誘導
の変化に置き換える役割を担うことが示唆されてい
を検討した。すると光感受相でのみ CryJの発現が誘
る li.18}。我々が示したウズラの PTにおける時計遺伝
)。一方
、 Pe
r
2
導されることが明らかとなった(図 4
子の動態はヒツジにおけるこれらの報告と類似して
は日長が変化しでもピーク時間は明期初期に保持さ
いる。すなわち、日長を PTへ入力する媒体が違う
れていた。
が(ヒツジではメラトニン、ウズラでは光)、分子レ
7
13
2
1
Timeo
fL
ightPulse(ZT)
これらの結果からウズラの PTにおける日長計測
ベルでは同様の変化が起こっていると言える。した
)。短日条件などの光感
機構のモデルを考えた(図 5
浦乳類と鳥類の間で光周性制御機構の基本的
がって l
受相を含まない光条件では Crylの発現は誘導され
な部分は保存されていることが示唆された。
ず、比較的弱いピークが明期と暗期の中間に存在す
我々は最近 MBHにおける性腺軸の光周性制御に
る。しかし長日条件など光感受相に光が照射されれ
ついても晴乳類と鳥類で保存されている可能性を示
ばC
I
アlの発現が誘導され、ピークが後退する。その
した。ウズラの MBHでは長日条件で、 Dio2の発現量
結果、短日条件と長日条件で、 Per2と CryJの位相関
が増加して性腺紬を活性化することが考えられてい
係が変化する。Per2と CryJは複合体を形成して時計
るが、同様のことがハムスターでも観察されたので
、これらの位
ある 4九すなわち長日条件で Dio2の発現が増加し、
相関係の変化を通じて日長が分子の変化に置き換え
さらに短日条件を模したメラトニン投与実験で発現
られることが考えられる。そして諸々のシグナルリレ
が抑制された。これらのことは PTと問機、晴乳類
ーを経てプロラクチンの分泌調節につながると考えら
と鳥類とでメラトニンや光などの入力経路の違いは
制御遺伝子の転写を制御するため ~l.
41)
れる。実際に、ウズラの血中プロラクチン量の変動は
あるが本質的なメカニズムは保存されていることを
このモデルに合致することを我々は確かめている刷
。
示唆している。
時間生物学
Vol
.
lO.
N
o
.
l(
2004)
口
九U
qu
r
e
i
v
e
s
l
.Amsterdam.E
8
6
1
3
6
.pp 1
s
n
o
i
t
a
c
i
l
p
p
a
おわりに
寺を刻む因子とし
数年前から時計遺伝子は一日の H
3)
9
19
l(
.
Pub
て同定されてきた。その同じ分子が日長を測ること
にも利用されているということは、生物が厳しい自
gDG:JNeug
i
r
e
l
z
a
.H
.AnderssonH
nGA
l
o
c
n
i
7)L
1
)
3
0
0
2
7(
9
3
0
9
3
:
5
l1
.
o
n
i
r
c
o
d
n
e
o
r
然条件に際して同ーの分子に様々な調節機構を形成
しながら適応してきたことが伺えて大変興味深い。
. Loudon A: J
. Andersson H
n GA
l
o
c
n
i
8)L
1
)
3
0
0
2
3(
1
19:
7
l1
.
o
n
i
r
c
o
d
n
E
MBHや PTにおける時計遺伝子が実際にいかなる因
子の転写調節に関わるのかはまだ明らかではないが、
5
1
2
1
0
2
・
2
3
l1
.
o
n
i
r
c
o
d
n
:JE
I
.MaedaK
nGA
l
o
c
n
i
9)L
1
今後は時計遺伝子と相互作用する因子の同定や光の
ある。
入力経路等を明らかにすることが必要で、
.MessagerS，Andersson H，Hazn GA
l
o
c
n
i
0)L
2
0
9
8
13
.99:
iU SA
c
lAcadS
t
a
cN
o
r
gDG:P
g
i
r
e
l
2)
9
19
(
2)
0
0
2
5(
9
8
3
1
参考文献
n
o
l
l
e
.Y
.ChoBS.DarkJ
.MangelsRA
) BaeHH
1
1
0
4
1
39
4:
.1
s
m
h
l Rhyt
o
i
・ JB
SM. Zucker 1
9)
9
19
(
.
lCh巴m
o
i
nDC:JB
i
e
l
2) ChongNW.BernardM.K
)
0
0
0
2
8 (
9
9
2
3
1
9
9
32
5:
7
2
2)
9
19
3(
2
1.4:
v
e
lD
i
t
r
e
dF
o
r
:Rep
D
sJ
i
lew
r
u
3) C
l
o
i
cLondBB
o
cRS
o
r
tBK:P
let
l
o
sDT.F
e
4) Davi
5)
7
19
1(
0
5・3
8
:2
91
.1
i
c
S
l
o
i
cLondBB
o
cRS
o
r
tBK:P
t
e
l
l
o
sDT.F
e
i
v
a
) D
5
5)
7
19
5(
1
3
3
0
3
:
1
9
.1
i
c
S
. Antoch MP.
. Shimomura K
L
y P
) Lowre
21
.
h MR
p
l
a
. Zemenides PD. R
i S
k
a
Yamaz
2
9
4
3
8
4
:
8
8
2
.
e
c
n
e
i
c
S
:
S
J
i
h
s
a
MenakerM.Takah
0)
0
0
2
(
.
.GayrardV
.MauriceF
.DaveauA
2)MalpauxB
2
3)
9
19
0(
6
7
2
5
7
:
8
.4
d
o
r
p
e
lR
o
i
:B
C
yJ
r
_
i
h
T
.
. Maurice-Mandon F
. Daveau A
3)Malpaux B
2
.
y
g
o
l
o
n
i
r
c
o
d
n
: E
Duarte G. Chemineau P
8)
9
19
6(
1
5
1
8
0
15
9:
3
1
.
C
yJ
rDC.Thier
e
n
n
i
k
.S
ieC
u
g
i
.V
4)MalpauxB
2
8
3
4
1
3
4
:
4
l4
.
l
u
n Res B
i
a
r
: B
Chemineau P
7)
9
19
(
:J
F
lG
l
a
.KingVM.BentleyGE.B
) DawsonA
6
1)
0
0
2
0(
8
3
5
6
3
:
6
lRhythms.1
o
i
B
.
y
g
o
l
o
n
i
r
c
o
d
n
s MH: E
g
n
i
t
s
a
.H
S
5)Maywood E
2
c
o
r
:P
.FukadaY
.OkanoT
iM.NakajimaY
o
7) D
1)
0
0
2
4(
9
0
8
9
8
0
8
:
8
.9
iU SA
c
lAcadS
t
a
N
].
A
l[
o
i
s
y
h
: J Comp P
t BK
t
e
l
l
o
.F
L
6)Meddle S
2
)
5
9
9
1
9(
8
9
7
:
6
7
1
:Per
sGR
t
t
i
IHalawaniME.YoungrenOM.P
8) E
.
6
1
4
3
0
y.pp4
g
o
l
o
n
i
r
c
o
d
n
ne
a
i
v
na
si
e
v
i
ct
pe
s
8
1
9
8
9
0
9
8
7:
.1
i
c
s
o
r
u
e
tBK:JN
t
e
l
l
o
7)MeddleSL.F
2
7)
9
19
.(
td
lL
o
n
i
r
c
o
d
n
lJE
.
o
t
s
i
r
B
8
1
5
:
9
l1
.
l
i Supp
t
r
e
: J Reprod F
t BK
let
l
o
9) F
z
a
sMH.H
g
n
i
t
s
a
teML.H
t
e
b
a
r
a
.G
8)MessagerS
2
1)
0
0
2
2(
8
5
9
7
5
2:
.1
gDG:Neuroreport
g
i
r
e
l
3)
7
19
(
l
o
i
o H:J B
. Kat
a M. Noguchi T
b
a
n
0)Fu Z.I
1
2)
0
0
2
7(
2
14
7:
Rhythms.1
1
0
3
3
8
2
:
6
l Rhythms. 1
o
i
1)Goldman BD: J B
1
)
01
0
2
(
u
e
;JN
sMH.MorganpJ
g
n
i
t
s
a
H
gDG.
g
i
r
e
l
z
a
2)H
1
6)
9
19
2(
9
4
9
48
l8:
.
o
n
i
r
c
o
d
n
e
o
r
l
.
o
t
is
r
.B
0
6
7
.pp4
y
g
o
l
o
n
i
r
c
o
d
n
ne
a
i
:Av
S
sT
s
u
3)J
1
)
3
9
9
1
(
.
y
g
o
l
o
n
i
r
c
o
d
n
cE
o
S
:JCompPhys
tBK
t
e
l
l
o
.Fost巴rRG.F
iH
h
s
i
n
o
4)K
1
7)
8
19
9(
1
3
5
1
:3
61
.1
]
A
l[
o
i
.OhtaM.TakahashiM:Gen
aK
d
i
.I
iH
h
s
i
n
o
5)K
1
8)
8
19
6(
6
4
1
6
4
:
2
l7
.
o
n
i
r
c
o
d
n
CompE
nand
i
n
o
:Melat
tBK
t
e
l
l
o
sTS.F
s
u
.J
) KumarV
6
1
l
a
c
i
n
i
l
oc
st
ce
n
e
i
c
cs
i
s
a
dfromb
n
a
l
lg
a
e
n
i
ep
h
t
時!羽生物学
)
5
9
19
3(
5
1
4
14
6:
3
1
7)
9
19
(
.Morgan
G
gDG.MercerJ
g
i
r
e
l
z
a
.H
9)MessagerS
2
)
0
0
0
2
(
0
7
8
2
5
6
8
2
:
2
1
.
i
c
s
o
r
;EurJNeu
pJ
;
.MorganpJ
tP
t
e
r
r
a
.RossAW.B
0)MessagerS
3
)
9
9
19
.96:9938-9943 (
iU SA
c
lAcadS
t
a
cN
o
r
P
5
9
2
7
8
2
:
2
l 1
.
; J Neuroendocrino
1)Morgan pJ
3
0)
0
0
2
(
1
6
1
3
15
:
.1
d
o
r
p
e
sLM:RevR
m
a
i
l
l
i
.W
2)MorganPJ
3
6)
9
19
(
: J
E
. Robinson J
t BK
t
e
l
l
o
. F
J
s T
l
l
o
h
c
i
3)N
3
)
3
8
19
6(
2
1
1
12
7:
l9
.
o
n
i
r
c
o
d
n
E
l
o
i
s
y
h
:P
awsonA
D
.
R
A
h
t
.Goldsmi
sTJ
l
l
o
h
c
4)Ni
3
8)
8
19
6(
7
1
3
3
1
・
Rev.68
l
.
o
n
i
r
c
o
d
n
5)Ohta M. Homma K:Gen Comp E
3
)
7
8
19
2(
9
2
6
8
2
:
8
6
l
o
i
s
y
h
:JCompP
6)OhtaM.WadaM.HommaK
3
l(2004)
.lO.No.
Vol
Qd
qu
[
A
]
.1
5
4
:
5
8
3
5
8
9(
19
8
4
)
3
7
) Okano T， Yamamoto，
K Okano，
K H
i
r
o
t
a T，
KasaharaT，S
a
s
a
k
iM，Takanakay，FukadaY
:
GenesC
e
l
l
s
.6
:
8
2
5
8
3
6(
2
0
0
1
)
3
8
)O
l
i
v
e
r，
J Bayle JD: Experi巴n
t
i
a
.3
81
0
2
1
1
0
2
9
目
(
19
8
2
)
，
J Leak R，
K S
i
l
v
e
r R:Psychoneu3
9
) Saldanha C
r
o
e
n
d
o
c
r
i
n
o
l
o
g
y
.1
9
:
6
4
1
6
5
6(
1
9
9
4
)
4
0
) Sharp P
，
J F
o
l
l
e
t
t BK
: Neuroendocrinology.
5
:
2
0
5
2
1
8(
19
6
9
)
4
1
) Shearman LP， Zylka M，
J
Weaver D，
R
Kolakowski LF， J
，
.
r R
eppert SM: Neuron.
1
9:
12
6
1
1
2
6
9(
1
9
9
7
)
4
2
)S
i
l
v
e
r，
R Witkovsky p，Horvathp，Alones V，
B
a
r
n
s
t
a
b
l
eC
，
J Lehman MN: C
e
l
lT
i
s
s
u巴 Res
2
5
3・1
8
9
1
9
8(
1
9
8
8
)
o
u
l
tS
c
i
.5
3
:
2
0
3
5
2
0
4
1
4
3)S
i
o
p
e
sTD，WilsonWO:P
(
1974)
4
4
)S
t
i
r
l
a
n
dJ
，
A JohnstonJD，CagampangF
，
R Mor-
，
J Castro MG， White M，
R Davis J
，
R
gan P
Loudon AS: J Neuroendocrino
.
l1
3
:
1
4
7
1
5
7
(
2
0
0
1
)
4
5)WatanabeM，YasuoS，WatanabeT，Yamamu
r
a T， Nakao N， Ebihara S， Yoshimura T
E
n
d
o
c
r
i
n
o
l
o
g
y
.1
4
5
:
1
5
4
6
1
5
4
9(
2
0
0
4)
4
6
)W
i
l
l
i
a
m
sLM，MorganP
，
J HastingsM H，Lawson
.
l
W.DavidsonG，HowellHE:JNeuroendocrino
1
:3
1
5
3
2
0(
1
9
8
9
)
K Okano T，Fukada Y
:N
e
u
r
o
s
c
i
4
7
) Yamamoto，
Lett
.313:
13
1
6(
2
0
0
1
)
48)YasuoS，WatanabeM.OkabayashiN，Ebihara
S
.YoshimuraT
:E
n
d
o
c
r
i
n
o
l
o
g
y
.1
4
4
:
3
7
4
2
3
7
4
8
(
2
0
0
3)
A TakagiT，
49) YasuoS，WatanabeM，Tsukada，
I
i
g
o M.Shimada，
K EbiharaS，Yoshimura T:
E
n
d
o
c
r
i
n
o
l
o
g
y
.1
4
5・1
6
1
2
1
6
1
6
5
0)YoshimuraT，SuzukiY，MakinoE，SuzukiT，
Kuroiwa，
A Matsuday，NamikawaT，Ebihara
S
:B
r
a
i
nResMolB
r
a
i
nRe
s
.7
8
:
2
0
7
2
1
5(
2
0
0
0
)
51
) YoshimuraT
. YasuoS
. WatanabeM.I
i
g
oM，
YamamuraT，H
i
r
u
n
a
g
i，
K EbiharaS
:Nature.
17
8
1
8
1(
2
0
0
3
)
426:
1
時間生物学
40
Vol
.
lO
.No.
J(2004)

Download Report