Immediate early geneのその後

特集
1
生物時計関連遺伝子一
Immediatee
a
r
l
ygeneのその後
安倍博
北海道大学医学部統合生理学講座
c
-わs、junBなと‘の i
m
m
e
d
i
a
t
ee
a
r
l
ygene(IEG)が、ラットやハムスターの視交叉
上核 (
SCN) で光により位相依存的に発現誘導されることが報告されて 1
0年が経
った。 SCNでの IEG光誘導は、行動のサーカディアンリズムの光位相反応性と共
通する性質を持つことから、サーカディアン振動体の光同調に関わる重要な遺伝
子と考えられてきた。しかし、その後の c
f
o
s欠損マウスを用いた実験などから、
その可能性は少ないとされ、現在も SCNの IEGとリズム光同調との因果関係は確
かめられていない。 IEGは、その機能力ず解らないままに、その mRNAや蛋白免疫
反応を細胞活性マーカーとして、体内時計研究に利用され続けている。本総説で
は、体内時計研究における IEGのこの 1
0年間の成果と現状、および今後について
まとめた。
1. はじめに
かf
o
s、 JunB、 c-Jun、.…体内時計研究の
ジェクトに加わり、いくつかの実験を行
分野でも一世を風廃したいわゆる
うことになったのであるが、最近はその
i
m
m
e
d
i
a
t
ee
a
r
l
ygene(
IEG)は、いったいど
実験もやめてしまい、やはり cf
o
sはどう
うなってしまったのだろう。こんな疑問
なったのかと疑問に感じていた。しかし、
をもっている時間生物学研究者は多いで
ここ数年の晴乳類時計遺伝子研究の加熱
あろう。 1989~90 年に 5 つの研究室から
ぶりと次々と報告される新しいデータを
ほぼ同時に、ハムスターやラットの視交
o
sについてをもうー
見て、これまでのひf
f
o
s
遺伝子発現が
叉上核 (SCN)で光により c
度まとめ直しておく必要性も感じていた。
0年。当時
誘導されることが報告されて 1
ちょうど昨年、この分野で、の c
f
o
s
研究先
としては、多くのリズム研究者が、現在
. Schwartzと N.
駆者の一人である W. 1
のP
e
l
や CJockなどの時計遺伝子発見のよう
Ar
o
n
i
nが
、 S
o
c
i
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yf
o
rR
e
s
e
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c
ho
nB
i
o
l
o
g
i
c
a
l
な衝撃を持って受けとめ、それらを研究
Rhythmsの機関誌 I
B
i
o
l
o
g
i
c
a
lRhythms
対象として盛んにとりあげた。私が 1989 B
u
l
l
e
t
i
n
Jに
、 c-fosの 1
0周年を記念して、
年にカナダ・ダルハウジ、大学 B.Rusak
教授
その後の経緯などを非常によくまとめた
の研究室に留学したとき、ちょうど彼ら
記事を掲載した。ここではそれを参考に
f
o
s誘導に
がハムスター SCNの光による c
しつつ、 IEGのこれまでの成果と現状さら
c
i
e
n
c
eに投稿した
ついての最初の論文を S
に今後の課題について、できるだけ簡単
ところであった 25)。そこで彼らのひf
o
sフ
。
ロ
にまとめてみたい。なお、 IEGのリズム研
日本時間生物学会会誌
5
Vo.
16.N
O
.
l(
2000)
究におけるこれまでの研究成果について
(ヒツジ、ミンクなど)および鳥類(ウズ
の詳細は、いくつかの総説があるのでそ
針。
れを参照されたい 15.1日
ラ、ニワトリなど)でも研究されるよう
になった。その中でラット・ハムスター
の SCNにおける光による IEG発現誘導は、
光による行動リズムの位相変位反応と共
通点があったことから、リズム研究にお
2. IEGと光同調
proto- いで注目されるようになった。
c-fosは従来、原癌遺伝子 (
まず、(1)位相依存性:恒暗条件 (00)
oncogene) のーっとして、細胞の癌化に関
与する遺伝子とされていた。それが 1984 で与える光の位相によって SCNでの発現
年以来、様々な刺激により神経細胞核内
で発現誘導されることから、細胞内情報
伝達系に関わる重要な転写因子をコード
が異なる。 c-fosとjunBは主観的暗期の光
により強く発現し、主観的明期の光には
ほとんど反応しない。これは夜行性種の
する遺伝子であることが明らかにされた。行動リズム位相反応が主観的暗期にのみ
os蛋白は、やはり同起こることと一致する。この位相依存性
sがコードするじ F
o
f
c
sとJunBからなる AP-l複合体の
Fo
、 cじような刺激により発現する junBやcソ叩は
などがコードする Junファミリ一蛋白と二 SCNにおける DNA結合活性にも見られる
発現の位相依存性は SCNに特
s
o
f
。また c
l) 1的
n
i
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t
o
r
gp
n
i
t
a
v
i
t
c
a
量体を形成し、 AP-l (
と呼ばれる転写調節複合体となる。AP-l 異的で、やはり光により誘導される膝状
現在、
、 ONAの特定の AP-l結合領域 (
は
様々な遺伝子のプロモーター領域に存在
することが明らかにされている ) に結合
体間葉 (IGL)での発現には位相依存性は
での発
)照度依存性 :SCN
2
ない 22)。次に、 (
現は、与える光の強度によって異なる。
し、ターゲット遺伝子の転写を調節する。 IEGを発現させる光の強度の闇値が、行動
これらの遺伝子群は、刺激提示後比較的リズム位相反応に必要な光の強度の関値
y とほぼ一致する。この閲値は、動物の週
l
r
a
早く発現することから immediatee
最初期遺伝齢や光照射までの恒暗条件の期間によっ
gene、日本語に直訳すれば「
子」、と呼ばれるようになった。
年前、リズム研究において IEGを一躍
10
て変化するが、その変化も IEG発現とリズ
ム位相反応とで類似する 31.36)。これらの他
主役に仕立て上げたのは、ハムスターや
ラットに光を照射すると SCNにひ fosや
)ハムスターとラットでは、 SCN
3
にも、 (
の IEG発現細胞は SCN腹外側領域に限ら
JunB) れ、網膜視床下部路 (RHT) の投射部位
s，
o
cF
の mRNAおよびその蛋白 (
junB
司
が誘導されることであった止10.17.23.25)0 IEG と一致する。また、 (4)RHTの神経伝達物
発現は、光パルス照射開始後 30分で質と考えられる物質の受容体 ( 例えば
、 1-2時間で蛋白免疫反応がピ NMOA型興奮性アミノ酸受容体)措抗剤
mRNAが
ークになり、光照射開始後 2時間でによって、ハムスター SCNのFos蛋白の光
3.5)0 これらの措抗剤は
、 6時間で蛋白が消失する。ま誘導が阻害される 1・
mRNAが
た発現は、 5分以上の長さの光パルスで行動リズムの光位相反応も阻害する。
光位相反応性との相聞から、 SCNのIEG
誘導される。IEGはその後、ラット・ハム
スター以外の謡歯類(マウス、シマリス、はサーカデイアン振動体の光同調系に関
ジリス、デグーなど)やその他の晴乳類
日本時間生物学会会誌
与する重要な遺伝子と考えられた。そし
∞
2 0)
l(
.
O
N
16，
Vo.
-6 一
一
てこの相関性から、両者の因果関係を確
れていない。
かめることが次の課題となった。しかし
残念ながら、光同調遺伝子としての決定
また、 SCNのc
F
o
sと光位相反応の関連
については、昼行性シマリスと夜行性ラ
打は、現在も報告されていない。因果関
ットやハムスターとでは結果が異なる。
係の証明を試みた研究では、 I
EG欠損マウ
スを用いた実験と、 I
E
GのmRNAアンチセ
シマリスの SCNでの光による c
F
o
s蛋白誘
導は、ハムスターと同じ主著見的暗期に高
ンスオリゴヌクレオチドを用いた実験が
い位相依存性を示すが、行動リズムは位
ある。しかし、ホモ接合型のひ f
o
s欠損マ
相変位しない九昼行性蓄歯類では、夜行
ウスでは、正常な c
F
o
s蛋白を持たないに
性蓄歯類とは異なるリズム光同調機構を
も関わらず、明時サイクルに同調し、正
持つことも考えられるが、夜行性種のよ
常な光位相反応を示す 1九この研究では、うな c
F
o
sと光位相反応との相関はない。
c
Fo
s以外の F
o
sファミリー蛋白、例えば
このような経緯で、現在でも I
E
Gがサー
F
o
s
BやF
r
a(
F
o
sr
e
l
a
t
e
da
n
t
i
g
e
n
)
2が
、 c
F
o
s カディアンリズムの光同調に関与する遺
の代わりに補償的に作用した可能性も考
伝子であることの証拠はない。両者の因
えられるが、その事実は確かめられてい
果関係を確かめる研究が、世界のどこか
ない。c
白s
以外の I
EG
欠損マウスを用いた
で今も行われているのかについても情報
研究も報告されていない。アンチセンス
がない。結局、依然、 SCN
細胞活性のマー
を用いた実験では、 c
イo
sとjunBのアンチ
カーとして利用され続けているに過ぎな
センスオリゴヌクレオチドをラットの脳
い。マーカーとしての最近の研究では、
脊髄液中に注入し、光による行動リズム
例えば、ラット SCN振動体の光周期性
の位相反応への影響を見たところ、それ (季節)による変動を、長日および短日周
ぞれのアンチセンスを単独で与えただけ期下で、の SCNのc
F
o
s光誘導リズムの変化
では、光位相反応は阻害されなかった 26.35)。を見ることによって確かめた研究や 27.32)、
しかし、 c
f
o
sとjunBのアンチセンス両者
を同時に与えると、位相反応は阻害され
光を無条件刺激とし、ラットの顔に吹き
付ける風を条件刺激としたパブロフ型条
た。しかしながらこの結果が、 c
F
o
sと件づけのテクニックを用いて、光の位相
J
u
n
Bのヘテロダイマーが光位相反応に関変位効果と SCNのひ F
o
s蛋白誘導を光以外
与することの強力な証拠とはならない。の刺激に条件づけることができること
なぜならば、アンチセンス実験では常に
(時計の学習?)を示した研究がある 6η 。
起こる問題ではあるが、この実験では l 睡眠研究では、ラットの腹外側視索前部
種類の配列のアンチセンスオリゴでしか (
VLPO) で睡眠時に c
F
o
s免疫反応、が増加
試しておらず、そのオリゴが配列非特異すること 30)、さらにラットVLPOのc
F
o
sは
的に結合したことによって光位相反応に
影響した可能性がある。この可能性は、
この実験で、 SCNのc
F
o
s蛋白免疫反応は完
明期に高く暗期に低い日周リズムを示す
ことから 21)、この部位が睡眠ー覚醒サイク
ルに重要であることが示された。他にも
全には阻害されなかったことからも考え
最近の時計機能を調べた実験の中で、細
られる。この可能性を否定するためには、
様々なコントロールオリゴを用いた実験
胞マーカーとして c
f
o
s
遺伝子発現または c
-
が必要となるが、それについては検討さ
得ている研究は数多い。
日本時間生物学会会誌
一
一 7ー
∞
Vo.
16，NO.
I(
2 0)
F
o
s蛋白免疫反応を利用して新たな知見を
ス
oSCN
r
t
i
nv
が開発された。それによりi
Gと非光同調
E
.I
3
行動リズムは、光以外の刺激によって
ライス培養系での発現リズムが確認され
位相依存的に位相変位する(ケージ交換
s自己発現リズムの振幅は、
o
f
たl九しかし c-
産生ペプチド ( たとえば AVP)
や回転輪導入による活動誘導性位相反応) 他の SCN
のリズム振幅に比べて小さく、振動のマ
Gはこれらの刺激により発現
E
CNのI
、 S
が
sの機
o
F
誘導されない 2% このことは、 c
ーカーとしては必ずしも適当とは言えな
能が、振動体位相反応(光刺激、非光刺
い。
i共通のもの)にあるのではなく、振動
m
体への光入力系に特異的であることの根
拠のーっとされていた。非光同調との関
GのSCNターゲッ卜遺伝子
E
.I
5
lが、細胞内
P
Bが形成する A
n
u
sやJ
o
F
c
が非光同調に関与す
os
GLのひ F
連では、 I
Lでも光以外の情報伝達において重要な転写調節因子で
G
ることが考えられたが、 I
lのター
P
sは誘導されなかった 20)。まあるにも関わらず、 SCNでの A
o
F
刺激では c
調振動体やメトアンフェタミン依存性振
ゲット遺伝子は、未だ明らかにされてい
sと共存する
o
F
細胞で、 c
ない。ラットSCN
動体など、 SCN非依存性リズムの中枢
神経ペプチドは、 DDで自己発現する場合
N外振動体)の局在を確かめることが
C
S
(
と光により発現誘導される場合とでは異
考えられたが、その結論についての報告
sの場合は、 SCN
o
F
なる。自己発現する c
背内側部の AVP、一方、光により誘導さ
sをマーカーとして、制限給餌同
o
f
、 cた
はない。
PおよびGRPと
I
sは、腹外側部の V
o
F
れる c
のc
、
九このことから、 SCNで
2
共存する 9、
sのターゲットは機能により異なり、振
o
F
G
E
. SCNで自己発現する I
4
G 動系については AVP、光入力系について
E
ラットとハムスターの SCNにおける I
Pであると予測される。しかし、
R
G
/
P
I
は、光による誘導とは別に DDで自発的にはV
lにより転写調節さ
P
発現し、主観的明期に高く主観的暗期にこれらのいずれも A
低いサーカディアン変動を示す問。この自
己発現は、光誘導の場合とは異なり主に
SCNの背内側部の細胞に見られる川到。こ
れることを示す直接的なデータはない。
l結合領域に結合する
のAP
また、 DNA
腹外側部で光により
l複合体は、 SCN
P
A
、
EGは
の分布の違いから、自己発現する I
誘導される場合とそうでない場合とでは
Gと機能的に異なり、むし
E
光誘導される I
EG蛋白が異なる。 DDで自発的
構成する I
ろ振動系あるいは振動系から時計制御遺
Dのヘテロ
n
u
BとJ
s
o
に発現する場合は、 F
伝子への出力系に関与することが考えら
れた。しかし、少なくとも c-fos欠損マウ
lが結合するのに対し
P
ダイマーによる A
sと
o
F
て、光刺激を与えた場合では、 c
でも正常なフリーランリズム
スでは、 DD
2または
a
r
F
Bのヘテロダイマーおよび、
n
u
J
のヘテロダイマーが誘導され
B
n
u
J
Bと
s
o
F
が維持される。
自己発現する c-fosをマーカーとして結合する刊。なお、自己発現する場合の
Dのヘテロ
n
u
2とJ
a
r
はなく F
sBで、
o
lがF
P
SCNの振動をモニターするため、 c-fosフ。 A
ロモーターにルシフエラーゼレポーターダイマーであるとする報告もある 11)。いず
を組み込んだトランスジェニックマウス
日本時間生物学会会誌
腹外側部の
れにせよ光刺激により、 SCN
∞
2 0)
I(
.
O
，N
6
1
.
Vo
ー- 8
細胞で DNA結合する AP-lの構成は変化す
性はまだ残されている。例えば、光同調
る。このことから、 SCNでAP-lにより転
における役割については、前述したアン
写調節されるターゲット遺伝子は、光刺
チセンス実験や c-fos欠損マウス実験の結
激により AP-lの構成が変化することによ
果では、それを完全に否定するには充分
り異なる調節を受けることが考えられる。ではなく、確認すべき点がまだ残されて
あるいは、 AP-lの構成の違いにより、異
いる。また、 mPerlのSCN光発現誘導は、
なる遺伝子を転写調節している可能性も
cAMP系を介した細胞内情報伝達系
考えられる。しかし、 AP-lの下流、ある
(CREBのリン酸化)によることから、 c
-
いは SCNの他の遺伝子の上流における AP- fosの光誘導の場合と類似する。前述した
1による調節については報告がない。
現在、晴乳類における時計遺伝子研究
ように mPerlのプロモータ領域に AP-l結合
領域があるかはまだ確認段階であるが、
が盛んであるが、その主役である mPerl、 IEGが mPerlの上流でサーカデイアン振動
mPer2は
、 c
f
o
sと似たような光反応性を示
体への光入力を調節している可能性はあ
発現
す。この類似性から、光による mPeI
る。
促進は、その上流で AP-lによる転写調節
振動系・出力系における役割について
を受けている可能性が考えられる。mPer も同様である。前述のように SCNの腹外
のプロモーターにおける AP-l結合領域の
側部と背内側部で発現様式・発現細胞が
存在はまだ報告されていないが、 mPerを
異なることから、 IEGがSCNの振動系・振
はじめとするいわゆるサーカデイアンフ
動出力系と入力系で異なる機能を持つこ
イードパックループに関わる時計遺伝子
とが考えられる。IEGによる AVPとVIPの
とIEGとの関わりについては、今後の研究
上流での調節の有無やその機能的違いな
展開が待たれるところである。
ど、興味深い問題は残されている。
現在の晴乳類体内時計研究では、時計
遺伝子による振動生成の分子メカニズム
6
. IEGのこれから
以上がリズム研究における IEGのこれま
での経緯である。この他にも取り残した
情報があるかも知れないが、いずれにせ
よ当初考えられていた機能に対してネガ
が猛スピードで明らかにされようとして
いる。やがてそれも解明されて、入力ー振
動ー出力を合わせた体内時計機構の全貌も
次々と明らかにされていくであろう。そ
の過程で、 c
f
o
sが再び、時計に重要なキ
テイブな結論のまま現在に至っている。一遺伝子として脚光を浴びることもある
前述したように各種の刺激に対する細胞
かも知れない。このまま細胞マーカーと
活性マーカーとして利用され続けている
して、" al
iv
i
n
gf
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s
s
i
l
" となってしまわな
のが現状で、いわば:IEGは
、 mPer
などの時
いことを期待したい。
計遺伝子に主役の座を奪われ、脇役に回
されたと言って良い。しかし、このまま
脇役:で終わるのであろうか?
それにしてはまだ確認されていない情
報が多い。それらが確認されない限り、
IEGが体内時計に関わる遺伝子である可能
日本時間生物学会会副
一
-9 -
Vo.
16，
N
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2
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参考文献
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)Takeuchi J，Shannon W ，Aronin N，
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物学会会誌
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