T. Nakazawa

2016.10.18 山口大医病原微生物学
中澤晶子
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化学療法（抗菌薬と感染症の治療）
An tibacterial Agents and Chemo th erap y
１．化学療法の定義と抗菌薬
２．細菌感染症の過去・現在・未来
３．抗菌薬による感染症治療
４．抗菌薬の作用機構と耐性菌
５．抗菌薬耐性の獲得機構
６．まとめと今後の課題
T. Nakazawa
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１．化学療法剤の定義と抗菌薬
化学療法剤 Chemotherapeutic agents
原因病原体（癌細胞を含む）に直接作用し増殖を阻害する薬剤
抗菌薬 Antibacterial agents
抗生物質（Antibiotics*）の構造をもとに改良が重ねられた
*カビ、放線菌などが産生する微生物の増殖抑制物質
（微生物生態系を保つはたらきをもつ）
選択毒性 Selective toxicity
標的病原体の増殖を阻害するが人体に無害であること
（病原体固有の分子*を標的とする）
抗菌薬）
抗微生物薬
抗真菌薬
抗原虫薬
化学療法剤
抗がん剤
抗ウイルス薬
２．細菌感染症の過去・現在・未来
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図1 日本人の平均寿命と抗菌薬の開発
CAM
Magic bullet
魔法の弾丸
平
均
寿
命
（年
齢
）
三大死因
肺炎
胃腸炎
結核
女
男
三大死因
悪性新生物
心疾患
脳血管疾患
PC: ペニシリン
CP: クロラムフェニコール
TC: テトラサイクリン
SM: ストレプトマイシン
EM: エリスロマイシン
KM: カナマイシン(1956)
ABPC: アンピシリン
CER: セファロリジン
NFLX: ノルフロキサシン
CAM: クラリスロマイシン
現在の三大死因は3位が肺炎
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細菌感染症の過去・現在・未来
細菌感染症は完治する
耐性菌の出現
新薬の開発が必要
耐性菌を増やさない努力
AMR)
現
在
の
耐
性
（
細
菌
薬剤耐性クライシス
世界のAMRによる死者数：
70万人/2013年
1000万人/2050年
（日経ﾒﾃﾞｨｶﾙ 2016.10.12）
MRSA；
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
VRE；
バンコマイシン耐性腸球菌
PRSP；
ペニシリン耐性肺炎球菌
MDRMT；
多剤耐性結核菌
MDRP；
多剤耐性緑膿菌
MDRAB；
多剤耐性アシネトバクター
ESBL(Extended-spectrum β-lactamase)；
拡張型基質特異性β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌
CRE;
カルバペネム耐性腸内細菌科細菌
３．抗菌薬による感染症治療
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感染症の可能性が高い場合はエンピリック治療をはじめる
1) 原因菌の同定：グラム染色、培養検査、PCR
2) 薬剤感受性試験: 寒天平板法、ブロス法による感受性試験
MIC(minimal inhibitory concentration) 最少発育阻止濃度
MBC(minimal bactericidal concentration) 最少殺菌濃度
3) 適切な抗菌剤の使用
① 有効性、耐性が出にくいか（菌種、期間）
② 副作用：薬物アレルギー（ペニシリンショック）
腎障害、神経障害、蓄積毒性（高齢者）
③ 菌交代症：抗生物質投与により他の非感受性菌が増殖
Clostridium difficile (偽膜性大腸炎), カンジダ
④ 多剤耐性菌による感染の場合は感染の伝播を防止
T. Nakazawa
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グラム染色性と抗菌薬
・細胞壁の構造の違いによりG(+)とG(-)に分けられる
・抗菌薬はG(-)，G(+)で異なることが多い。（細胞壁作用、取り込み）
・いずれにも有効な広域ｽﾍﾟｸﾄﾗﾑ抗菌薬が開発されている。
図２細菌のグラム染色 Gram staining
グラム（＋）
グラム（ー）
①紫の色素で染める
②ヨード処理
③アルコールで脱色
・グラム陽性菌は
脱色されない
・グラム陰性菌は
脱色され無色
④赤の色素で染める
陰性菌が赤色
肺炎の喀痰検査は Bed side で出来る（光学顕微鏡 X1,500）
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図３薬剤感受性試験 Drug sensitivity test
寒天平板(plate)法
①寒天培地に菌を
塗り広げる
②薬剤を含む濾紙
を置く
③37℃,24-48時間
液体培地(broth）法
薬剤濃度（μg/ml)
0
0.25 0.5
1
2
4
8
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①系列希釈薬剤を
含む培地に菌を
接種
②37℃,24-48時間
MICは 2 ㎍/ml
Minimal Inhibitory Concentration
４．抗菌薬の作用機構と耐性菌
表１作用機構による抗菌薬の分類
(1) ペプチドグリカン合成阻害薬 (Inhibitors of peptideglycan)
A. β-ラクタム系薬： PC, IPM, CTX
B. グリコペプチド系薬：ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ（VCM),ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ
(2) タンパク質合成阻害薬 (Inhibitors of protein synthesis)
A. アミノグリコシド系薬： SM, KM, AMK
B. マクロライド系薬： EM, CAM, AZM
C. テトラサイクリン系薬：TC
D. クロラムフェニコール： CP
(3) 核酸合成阻害薬 (Inhibitors of DNA or RNA synthesis)
A. DNA合成阻害薬： NA, NFLX
B. RNA合成阻害薬： RM
(4) 代謝阻害薬 (Metabolic Inhibitors)
A. 葉酸合成阻害薬：サルファ剤 SA, トリメトプリム TM 合剤
B. 薬抗結核菌：イソナイアジド INH, ピラジナミド PZA
(5) 細胞膜障害薬 (Cell membrane-damaging agents)
ポリペプチド系薬：ポリミキシンB, コリスチン
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図4 作用機構による抗菌薬の分類
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（１）ペプチドグリカン合成阻害薬
β-ラクタム系、グリコペプチド系
（２）タンパク質合成阻害薬
アミノグリコシド系、マクロライド系
テトラサイクリン系、クロラムフェニコール
（３）核酸合成阻害薬
DNA:キノロン系（DNA複製）
RNA:リファンピシン（RNA合成）
（４）代謝阻害薬
ST（サルファ剤、トリメトプリム）合剤
抗結核薬
（５）細胞膜傷害薬
コリスチン、ポリミキシンB
１)～4)は増殖期に作用
T. Nakazawa
（１）ペプチドグリカン合成阻害薬
A β-ラクタム系薬
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図５ β-ラクタム薬の構造
ペニシリン系
ペニシリンG
R = -NHCOCH2-
細菌固有の構造物
セフェム系
セファロスポリン
R1= -NHCO(CH2)3CH(NH2)COOH
R2= - CH2OCOCH3
R3= - H
選択毒性大、最も種類が多い
図6 ペプチドグリカンの構築と β-ラクタム系薬の作用機構
ブドウ球菌の細胞壁
(I )
―GlcNAc MurNAc―GlcNAc MurNAc
L-Ala
L-Ala
D-iGn
D-iGn
(II)
(Gly)5- L-Lys
(Gly)5- L-Lys
D-Ala
D-Ala
D-Ala
PC
PBP2
(II) (I)
(I) Glycosyl transferase
(II) Peptidyl transferase
PCの結合
により
（I)(II)の
反応阻害
（細胞内）
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GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
(Gly)5-L-Lys
D-Ala
D-Ala
(II) (I )
GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
(Gly)5- L-Lys
D-Ala
D-Ala
T. Nakazawa
表２主な β-ラクタム系薬と対象となる細菌
ﾍﾟﾆｼﾘﾝ系
ｾﾌｪﾑ系
S
ﾓﾉﾊﾞｸﾀﾑ系
H 3N +
X=S
ﾍﾟﾅﾑ系
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主なβ-ﾗｸﾀﾑ剤
対象となる細菌
PCG(ﾍﾞﾝｼﾞﾙPC）
G(+)ブ菌、肺炎球菌など
ABPC(ｱﾝﾋﾟｼﾘﾝ)
経口
G(+)ブ菌、肺炎球菌など
G(-)大腸菌など、 (緑膿菌X)
PIPC(ﾋﾟﾍﾟﾗｼﾘﾝ)
G(-)に有効、抗緑膿菌ﾍﾟﾆｼﾘﾝ
X=C ｶﾙﾊﾞ IPM(ｲﾐﾍﾟﾈﾑ)
ﾍﾟﾈﾑ系
MEPM(ﾒﾛﾍﾟﾈﾑ)
広域、緑膿菌にも
第１世代
CEZ(ｾﾌｧｿﾞﾘﾝ）
G(+),一部G(-)
(肺炎桿菌･ﾌﾟﾛﾃｳｽ・緑膿菌X)
第2世代
CTM(ｾﾌｫﾁｱﾑ）
より広域
第3世代
CTX(ｾﾌｫﾀｷｼﾑ)
G(-)広域
第4世代
CFPM(ｾﾌｪﾋﾟﾑ)
G(+),G(-)に有効、緑膿菌にも
AZT（ｱｽﾞﾄﾚｵﾅﾑ）
抗緑膿菌薬
B グリコペプチド系薬
バンコマイシンVCM、テイコプラニンTEIC
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7 つのアミノ酸と2つの糖からなる巨大分子
２糖ペプチド末端に結合しG(+)の細胞壁合成を阻害
図7 バンコマイシンの構造と結合部位
GlcNAc MurNAc
L-Ala
D-iGn
L-Lys(Gly)5
D-Ala
D-Ala
Van
D-Ala
D-Lac
結合部位
ペプチドグリカン合成阻害薬の耐性菌
① β-ラクタマーゼ
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図8 β－ラクタマーゼ
β-ﾗｸﾀﾑを分解
ペニシリナーゼ
セファロスポリナーゼ
セリンβ-ラクタマーゼーｸﾗｽA(ﾍﾟﾆｼﾘﾅｰｾﾞ）ﾍﾟﾆｼﾘﾝ系を分解
ｸﾗｽC*（ｾﾌｧﾛｽﾎﾟﾘﾅｰｾﾞ）ｾﾌｧﾛ系を分解
メタロ・β-ラクタマーゼー（MBL）＝ｸﾗｽB（ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾏｰｾﾞ）ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑを分解
*C→D訂正
β-ﾗｸﾀﾑ薬とβ-ﾗｸﾀﾏｰｾﾞ阻害薬の併用
ｸﾗﾌﾞﾗﾝ酸(A阻害）＋ｱﾓｷｼｼﾘﾝ、ｽﾙﾊﾞｸﾀﾑ（C阻害）＋ｾﾌｫﾍﾟﾗｿﾞﾝ
ESBL（拡張型 β-ﾗｸﾀﾏｰｾ）産生菌
AC*を持つ大腸菌、肺炎桿菌が出現ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑを用いる
CER（B＝MBLを持つ腸内細菌科細菌）出現ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑ無効！
MDRP（多剤耐性緑膿菌＝Bの他多くの耐性も持つ）
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② PBP(ペニシリン結合タンパク質）の獲得、変異
MRSA：Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus
（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）
・PC耐性黄色ブドウ球菌に対して開発されたﾒﾁｼﾘﾝの耐性菌
・メチシリンが結合できないPBP2‘ 遺伝子mecAを獲得
・院内感染の重要な原因菌
・MRSA感染症の治療にはグリコペプチド系の
ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ、ﾃｲｺﾌﾟﾗﾆﾝ、ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ系のｱﾙﾍﾞｶｼﾝなど
VREからvan遺伝子を獲得する可能性がある！
PRSP：Penicilln-Resistant Streptococcus pneumoniae
（ペニシリン耐性肺炎球菌）
・PBP1A, PBP2A, PBP2B に変異が見られる
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（２）タンパク質合成阻害薬
A アミノ配糖体系薬（アミノグリコシド系薬）
作用機構：タンパク質合成開始阻害
殺菌的、好気性菌に有効、嫌気性菌には無効
種類と対象： ①SM、KM(結核菌）、②AMK(ｱﾐｶｼﾝ）(緑膿菌）、
③ｱﾙﾍﾞｶｼﾝ（MRSA）、④ｽﾍﾟｸﾁﾉﾏｲｼﾝ（PC耐性淋菌）
図９カナマイシン KMの構造と修飾による耐性化
難聴に注意
リン酸化
修飾酵素獲得に
より不活化
アデ二リル化
アセチル化
B マクロライド系薬: 巨大環状ラクトンにｱﾐﾉ糖、ﾃﾞｵｷｼ糖が配位
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作用機構：50Sに結合しペプチド転位を抑制、静菌的
対象： ①G(+)菌感染のPCアレルギー、 ②淋菌・髄膜炎菌
③細胞内感染菌（マイコプラズマ、クラミジア、リケッチア）
④ピロリ菌(ｸﾗﾘｽﾛﾏｲｼﾝCAMが用いられる)
特徴：組織移行性がよい、広域、安全（呼吸器・耳鼻科・小児科）
耐性化：23S rRNAの変異
図10 14員環マクロライド(ｴﾘｽﾛﾏｲｼﾝ）とｸﾗﾘｽﾛﾏｲｼﾝ)の構造
EM
CAM
C テトラサイクリン系薬 Tetracycline TC
テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン
作用機構： 30Sリボソームに結合しaa-tRNAの結合を阻害
対象：広域 G(+)、G（-）、ただし緑膿菌には無効
ﾏｲｺﾌﾟﾗｽﾞﾏ、ｸﾗﾐｼﾞｱ、ﾘｹｯﾁｱにも有効
組織や細胞内移行性がよい
D クロラムフェニコール系薬 chloramphenicol CM
組織や細胞内移行性がよい
重篤な副作用：造血機能障害（再生不良性貧血）
他の薬が使えない場合に限り使用
図10 テトラサイクリンＴＣとクロラムフェニコールＣＭの構造
ＴＣ
ＣＭ
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（３）核酸合成阻害薬
A DNA合成阻害薬
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キノロン系薬
作用機構： DNAｼﾞｬｲﾚｰｽgyrase阻害耐性化： gyrA の変異
種類と対象：オールドキノロン系薬：ﾅﾘｼﾞｸｽ酸NA G(-)のみ
ニューキノロン(=ﾌﾙｵﾛｷﾉﾛﾝ）系薬：Ｆ導入、広域（G(-),G(+)菌）
①ｼﾌﾟﾛﾌﾛｷｻｼﾝ CPFX(腸内細菌科、緑膿菌）
②ﾚﾎﾞﾌﾛｷｻｼﾝ LVFX(肺炎球菌にも）
特徴：腸管吸収、組織移行性がよい。Fe,Ca,Mg,Znなどに結合
成人に最も多く用いられている（小児には原則使用しない）
図11 キノロン系薬の構造
ナリジクス酸（NA)
ノルフロキサシン（NFLX)
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B RNA合成阻害薬
リファンピシン Rifampicin RFP
作用機構： RNAポリメラーゼのβ-サブユニット（RpoB)に結合
転写阻害、殺菌的、長期投与で rpoB変異(耐性化）
対象: 最も重要な抗結核薬
MDRMT
図12 リファンピシン RFP の構造
多剤耐性結核菌
RFP,
ｲｿﾆｱｼﾞﾄﾞINH
耐性
耐性化を防ぐため
多剤併用
RMP, INH,
ﾋﾟﾗｼﾞﾅﾐﾄﾞPZA,
ｽﾄﾚﾌﾟﾄﾏｲｼﾝSM,
など
（４）代謝阻害薬(Metabolic Inhibitors)
A 葉酸合成阻害薬
ST合剤：サルファ剤（SA,SMX）＋トリメトプリムTMP
広域、耐性菌出にくい、安全、静菌的
B 抗結核剤
イソニアジド INH：ミコール酸合成阻害
ピラジナミド PZA: ﾌｧｺﾞｿﾞｰﾑ内で働く
デラマニド: ミコール酸合成阻害、2014年承認（40年ぶり）
5) 細胞膜障害薬
ポリミキシンB、コリスチン：ポリカチオン性環状ペプチド
LPSに結合し外膜破壊、内膜のリン脂質にも結合(殺菌）
多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクターに有効
腎障害、神経障害などの副作用がある
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５．抗菌薬耐性の獲得機構
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表３抗菌薬耐性の獲得と耐性菌
獲得機構
遺伝子の機能
抗菌薬耐性菌
RIF耐性結核菌(MDRMT)
遺伝子の RNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞ
突然変異 DNAｼﾞｬｲﾚｰｽ
ﾆｭｰｷﾉﾛﾝ耐性緑膿菌*
PBP
PC耐性肺炎球菌（PRSP)
薬剤排出ポンプ亢進緑膿菌*
ポリン機構低下
緑膿菌*
遺伝子の β-ﾗｸﾀﾏｰｾﾞ（A+C* ESBL産生大腸菌など
水平伝達型)
*C→D訂正
ｲｲﾐﾍﾟﾈﾑ耐性大腸菌、緑膿菌*
β-ﾗｸﾀﾏｰｾﾞ（B型）
AMK耐性緑膿菌*
アミカシン修飾
ﾒﾁｼﾘﾝ耐性PBP
ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝ耐性PBP
MRSA
VRE
*MDPR（多剤耐性緑膿菌）
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図13 ポリン、ポンプ変異による緑膿菌の多剤耐性
ポリン機能低下
排出ポンプ亢進
ポリン
排出ポンプ
IMP
AMK
CPFX
外膜
IMP
TolC
OprM
MexA
MexB
内膜
AMK
CPFX ATP ADP
６．まとめと今後の課題
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・細菌感染症は全臨床科で必ず出会う疾患である。
・耐性菌に注意し適切な抗菌薬を用いる。
・不適切な抗菌剤の使用で高度耐性菌が出ること
に注意する。耐性菌を出さない。拡散させない。
・世界的規模での取組みが必要である。
薬剤耐性クライシス
世界のAMRによる死者数：70万人/2013年、1000万人/2050年
2015.5 WHO AMR（antimicrobial resistance）Action
2016.4 厚生労働省 AMR対策アクションプラン
2016.9 G7保健大臣会合(神戸） AMR対策アクションプラン

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