A Self-controlled Clinical trial

#10022
Poster
Session
NEWS FLASH 第52回米国臨床腫瘍学会
乳がん
June 3-7, 2016 McCormick Place I Chicago,Illinois
乳がん患者におけるパクリタキセル誘発性末梢神経障害に対するフローズングローブと
ソックスの効果： A Self-controlled Clinical trial
The effects of frozen gloves and socks on
paclitaxel-induced peripheral neuropathy among patients with breast cancer: A self-controlled clinical trial.
Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto, Japan Hanai A, Ishiguro H,
et al.
Quick Review
フローズングローブとソックス（FGS）はドセタキセル（DTX）による爪障害と皮膚障害の予防に寄与することが報告されている。
本試験では、パクリタキセル（PTX）12回以上の投与が予定されている乳がん患者40例を対象として、化学療法誘発性末梢神経障
害（CIPN）に対するFGSの予防効果に関して、CIPNを客観的・主観的に評価した。客観的評価において、FGSを装着した手足では
CIPNによる感覚悪化を経験した割合が少なく
（手介入側28％・比較側81％、足介入側25％・比較側64％、p＜0.001）、またFGSを
装着した手足では防御知覚の脱失は見られなかった。主観的評価において、12サイクル時点で、重症の末梢神経障害発症は、FGS
を装着した手足で比較側の手足に比べ有意に少なく
（手介入側8％・比較側58％、足介入側19％・比較側67％、p＜0.001）、中等度
から重度のうずき、痛み、
しびれを感じるまでの時間は有意に延長された（ハザード比：0.59、p＜0.01）。またFGSを装着した手で手
指巧緻性（遂行スピード）の悪化が、装着していない手に比べて有意に予防された（介入側−2.5秒、比較側＋3.6秒、p＜0.01）。本試
験は盲検化されていないため、プラセボ効果が否定できないが、FGSはCIPNの予防に有用であることが示唆された。
Figure 1
Figure 2
Introduction
Methods
Study design
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy（CIPN）with paclitaxel
─High prevalence: 76.8%（NCI-CTC, any grade）
Informed consent
・BMS Healthcare Package insert（2016）
─Prolonged : Numbness* persisted in 67-80% of the patients for 1
year after chemotherapy.
Baseline assessment
*Assessed based on patient-reported symptoms and sensory testing
・Hershman. et al. Breast cancer research and treatment 125.3（2011）.767-774.
First cycle chemotherapy
─Dose limiting: Dose limiting** CIPN occurred in 12 of 49 patients.
CIPN assessment
**Dose delay, dose reduction , or treatment discontinuation of because of CIPN
・Speck. Rebecca M, et al. Journal of Oncology Practice 9.5（2013）: e234-e240.
─No proven effective treatment or prevention
（before every chemotherapy）
Intervention with every chemotherapy
（second-final）
・Hershman. Dawn L, et al. Journal of Clinical Oncology（2014）: JCO・2013
Cryotherapy
Intervention
■Oral cryotherapy(placing ice chips in the mouth) reduced
fluorouracil-induced mucositis.
(Physician-judged mucositis grade[0∼4]=0.9 vs 1.9[control]; p=0.0002)
・Mahood, et al. Journal of Clinical Oncology 9.3(1991):449-452.
■Scalp cooling(applying s cooling cap) reduced the risk of alopecia
(hair loss).
(relative risk[RR]=0.38, 95%CI=0.32-0.45)
・Shin.H, et al. International Journal of Cancer 136.5(2015);E442-E454.
(total ocular toxicity score=19.5[intervention] vs 26.5 [control]; p=0.056)
Loprinzi CL, et al. Cancer. 74（3）: 945-948.
■Frozen gloves and socks(FGS) reduced docetaxel-induced nail and
skin toxicity.
Frozen glove
Nail toxicity: grade(G)0=89% vs 49%(control); G1-2=11% vs 51%(control)
Skin toxicity was G0=73% vs 41%(control); G1-2=27% vs 59%(control)
Frozen sock
Nail toxicity: G0=100% vs 79%(control); G1-2=0% vs 21%(control)
Skin toxicity was G0=98% vs 94%(control); G1-2=2% vs 6%(control)
・Scotté, et al. Cancer 112.7(2008): 1625-1631.
■FGS may modify the risk of docetaxel-induced CIPN
※only retrospective trial
Neuropathy: G0-1=44% vs 45%(control); G2-4=35% vs 57%(control)
・Eckhoff.L, et al. Breast cancer research and treatment 142.1(2013): 109-118.
PTXによるCIPNは発症率が高く、遷延する例も多い。
またCIPNはPTX
の減量や投与中断要因にもなる。一方で効果的な治療や予防策は明ら
かにされていない。
冷却療法について、口腔内冷却がフロオロウラシル（5-FU）
による口内
炎、アイスパックによる目の冷却が5-FUによる眼障害を予防し、頭皮
冷却が脱毛のリスクを下げることが報告されている。また、FGSは
DTXによる爪障害と皮膚障害の予防に寄与することも知られている。
企画・提供：
FGS
15min
Pre medication
45min
Change the FGS
■Ocular ice packs(placing cold packs over the eyes) reduced
5-FU-induced ocular toxicity.
・Scotté, et al. Journal of clinical oncology 23.19(2005): 4424-4429.
Infusion
FGS
on dominant
hand and foot
45min
15min
Paclitaxel
60min
Post medication
■ Key criteria
Inclusion: Candidate for weekly paclitaxel（80mg/m2 for 1h）for at least 12cycles
Exclusion: CIPN or edema＞Grade2
Primary endpoint
Incidence of CIPN（any grade）
ーTactile changes using the Semmes-Weinstein monofilament test
Secondary endpoints
ーSubjective symptoms assessed by using the patient neurotoxicity
questionnaire（PNQ）
ーThermal threshold determind by using a thermal stimulator
ーManipulative dexterity assesse by using the grooved pegboard test
ーTolerability of FGS
本試験の適格基準はPTX12回以上の投与が予定されている乳がん患
者であり、除外基準はPTX投与前にGrade 2を超えるCIPNまたは浮腫
が発現している患者である。
主要評価項目は、全グレードのCIPNの発現（Semmes-Weinstein
Monofilament Testを用いた触覚閾値の悪化）、副次評価項目は
CIPNの自覚症状、温冷感覚、手指巧緻性の悪化、FGSへの忍容性とし
た。FGSは、利き手側手足にPTX投与15分前から投与15分後まで合計
90分間装着した。
この資材は学会の最新情報を掲載しています。
記載されている薬剤の使用にあたっては、各薬剤の添付文書を参照してください。
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乳がん患者におけるパクリタキセル誘発性末梢神経障害に対するフローズングローブとソックスの効果：
A Self-controlled Clinical trial
Table 1
Figure 3
Patient characteristics
Tactile deterioration at 12th cycle
Participants（n＝40）
55.7
（13.9）
■ Both
Weight, kg Mean（SD）
54.8
（9.6）
■ Only in intervention
（SD）
BMI, kg/m Mean
22.4
（4.3）
2
■ Only in control
17%
■ No CIPN
AUC（㎍・h/ml）Mean
（SD）
7.5
（1.4）
Smoker n
（%）
3 （7.5%）
Left-handed n（%）
3 （7.5%）
18 （45.0%）
Right
22 （55.0%）
Left and right
3 （7.5%）
Palliative chemotherapy n
（%）
7 （17.5%）
25%
3%
0%
HAND
Intervention side
40%
60%
P＜0.001
McNemar s test
80%
100%
B
12
B
Control side
試験対象となった40例の年齢は55.7歳、体重は54.8kg、BMIは
22.4kg/㎡、PTXのAUCは7.5㎍・h/mlの（各平均値）、喫煙者は3例、
左利きは3例、乳がん部位は右房が22例、左房が18例、両乳房が3例
であった。
また、緩和的化学療法は7例で実施されていた。
0%
39%
P＜0.001
McNemar s test
20%
25%
36%
55%
Breast cancer n
（%）
Left
FOOT
HAND
Age, years Mean
（SD）
12
Foot
Intervention side
B
12
B
Control side
12
■ Normal light touch threshold ■ Diminished light touch
■ Diminished protective sensation ■ Loss of protective sensation
B：Baseline 12：12th cycle assessment
12サイクルの時点で触覚閾値について、両手、両足悪化した患者がどち
らも25%、FGSを装着した利き手側手足のみ悪化した患者がそれぞれ
3%、0%に対して、FGSを装着しなかった対側の手足のみ悪化した患者
が55%、39%であった
（p＜0.001、McNemar’
s test）。
また、FGSを装
着した手足では防御知覚の脱失は出現しなかったが、対側の手足では
防御知覚の脱失が出現した。
Figure 4
Patient Neurotoxicity Questionnaire（Subjective）
Patient Neurotoxicity Questionnaire（subjective）
A
I have no numbness,
pain, or tingling in my
hands or feet.
NCI-CTC
0
B
I have mild tingling,
pain or numbness in
my hands or feet.
This dose not
interfere with my
activities of daily
living.
1
C
I have moderate
tingling, pain or
numbness in my
hands or feet.
This dose not
interfere with my
activities of daily
living.
2
D
E
I have moderate to
severe tingling, pain
or numbness in my
hands or feet.
This interferes with
my activities of daily
living.
have severe tingling,
pain or numbness in
my hands or feet.
It completely
prevents me from
doing most activities
of daily living.
3
Shimozuma. kojiro, et al. Supportive care in cancer 17.12
（2009）
: 1483-1491.
0%
50%
100%
Intervention side
■A
Control side
■C
Hand
■B
■D
■E
Intervention side
Foot
Control side
Severe
P＜0.001
企画・提供：
PNQ*を用いた自覚症状の評価において、
NCI-CTCAE Grade 2-3相当の重症度
のCIPN（PNQ＝C-D）がFGSを装着した
利き手側手足は少なく
（手8％足19％）、対
側の手足では半分以上を占めた（手58％
足67％）。
*PNQ：patient neurotoxicity questionnaire
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Figure 5
Figure 6
Time to subjective CIPN
*PNQ＞C; moderate to severe tingling pain or numbness
Manipulative dexterity（performance speed, objective）
Sec
90
（％）
100
＋3.6
Control side
85
Intervention side
80
80
Control side
*p＜0.01
（t test）
75
-2.5
Intervention side
70
60
Delay
65
40
60
20
0
10
20
30
12th cycle
Grooved Pegboard Testを用いた手指巧緻性検査において、12サ
イクルの時点での動作遂行スピードはFGSを装着した手ではベース
ラインから−2.5秒と短縮したのに対し、対側の手では+3.6秒遅延し、
統計学的にも有意差が認められた。
（p＜0.01、t-test）。
＋ Censored
＊ p＜0.01
（log rank test）
0
Baseline
40
（Cycle）
Hand
Figure 7
Conclusion and Limitation
● FGS is useful in mitigating CIPN
（％）
100
ー The objective symptoms: tactile, thermal(warm)
ー Subjective symptoms: patient reported outcome
ー Dysfunction: manipulative dexterity
80
● High tolerability
Intervention side
● Limitation
ー No blinding(control=non-dominant side)
60
ー No randomization
ー No long term follow up after chemotherapy
40
This easy and safe strategy will be clinically applicable and improve the quality of life
of cancer patients undergoing chemotherapy.
Dose intensity, but not AUC could be associated with the time to the onset of CIPN
symptom.
Control side
20
＋ Censored
＊ p＜0.01
（log rank test）
本試験は、盲検化がなされておらず、化学療法後のフォローアップ期間
が短いという制限はあるが、FGSが客観的にも主観的にもCIPNの予
防に有用であることが示唆された。
0
0
10
20
30
40
（Cycle）
Foot
中等度から重度のうずき、痛み、
しびれを自覚するまでの時間は、対側
の手足に比べ、FGSを装着した手足で有意に延長された（ハザード比
手0.59（95%CI; 0.37 to 0.93）、足 0.59（95%CI; 0.37 to
0.93）、p＜0.01、p＜0.01、Log-rank test）。
企画・提供：
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