製薬会社における新薬開発と、システム対応 吉田 康夫 S42年(1967年)経営工学科卒(松田研) 新薬の開発競争とシステム支援の話をする。 ◆山之内製薬会社勤務時、前の2/3は情報システム担当として、物流・販売オンライン・システム、 生産の伝票入力システムの開発後に、製薬会社の生命線の新薬開発のシステム支援に従事した。 ・1976年安全性研究(毒性)データ解析レポートシステム稼働：後にFDAのGLP査察合格 ・1978年臨床データの解析レポート（英数カナ）：年間２品目の新薬申請に対応 （遠隔処理の印刷機を酷使した） ・1982年日本語出力：申請までの期間を３ヶ月短縮により、年間4品目申請に対応。 ・1983年技術士合格 ◆本社システム部門の技術担当管理職も兼務で、1991年数百人のMR(医薬情報担当者)に、 ノート・パソコン(NEC98ノート)を、各１台持たせる営業支援システムのために、IBMの超大型コン ピューター(約４倍)への増強で、富士通の互換機（アムダール）と競わせて、国際価格(米国価格の 為替換算)で調達した。同時に、電算室の増設(光チャネルで接続)、自動磁気テープ装置 (StorageTek)の増設などを実施。 ◆後の1/3は図書室のおじさん（次長待遇）で、DB、雑誌の国際価格への値下げの努力もしました。 大半を筑波研究所に勤務。 ◆2005年1月末の退職後は、仕事を引き継いた後輩が転職し業務が滞ったため、同年4月に藤沢と 合併したアステラス製薬の子会社で、派遣の人に業務伝授、引き続き図書システムの統合を支援し、 Y出身、F出身の中年社員の気風の違いに気づいた。 また皆様の関心が高い「バイオ医薬品、日本のドラッグ・ラグ」に独自の解説。 2012.4.9 1 グローバル市場における日本企業の売上高と主要製品 ２０１０年 医薬品業界 売上高世界ランキング 順位 会 社 名 1 ファイザー 2 M & A ワーナー・ランバート、 本拠地 ファルマシア・アップジョン、 ワイス 米 ノバルティス チバ・ガイギー＋サンド スイス 3 メルク(MSD) シェリング・プラウ、万有 4 サノフィ・アベンティス 5 グラクソ・スミスクライン 6 ロシュ 7 アストラゼネカ ジョンソン&ジョンソン イーライリリ－ アボット ブリストル・マイヤーズ スクイブ テバ：ジェネリック最大手 アムジェン バイエル 武田薬品工業 アストラ＋ゼネカ ヤンセン 18 19 8 9 10 11 12 13 14 BASF、クノール ブリストル・マイヤーズ ＋スクイブ ラチオファーム(独) 41,994 ディオバン9月×、グリベック グリベック、 米 39,811 シングレア インドメタシン、 仏 37,378 プラビックス×、ランタス 英 英 米 米 米 36,149 アドエア× リツキサン、アバスチン、 35,613 ハーセプチン 32,515 セロクエル×、ネキシウム× 22,396 レミケード 21,051 ジプレキサ× 19,984 ヒュミラ 米 19,484 スイス タガメット(SK)、 ハーセプチン、 インデラル、 遺伝子組換インシュリン、 カプトリル(BM) ナイコメッド(スイス) 米 独 日 独 米 15,480 15,083 エンブレル、プロクリット 14,475 14,455 アクトス×、プロブレス6月× 12,872 12,797 第一三共 三共＋第一、 日 11,119 メバロチン ノボ・ノルディスク アステラス製薬 ノボ＋ノルディスク 山之内＋藤沢 デンマーク 10,818 10,683 ハルナール、プログラフ 15 16 ベーリンガーインゲルハイム 17 バクスター 20 サノフィ・サンテラボ＋ アベンティス グラクソ・ウエルカム＋ スミスクライン・ビーチャム ジェネンテック完全子会社化、 中外 バイオ医薬品 ×米国での特許切れ 世 界 初 主 要 製 品 (百万ドル) (一般名での合計40億ドル以上) (first in class) バイアグラ、 58,523 リピトール(WL)× マクジェン、 売上高 ランバクシー(インド) イスラエル 日 出典：国際医薬品情報2011年4月25日（通巻936号） 2012.4.9 2 日本で創製の医薬品の発売状況 2008年売上高5億ドル以上19/202品目の初上市(発売)国と販売提携先 順 日本での 位 16 17 21 26 30 31 35 39 41 49 58 61 105 138 143 153 154 168 190 製 品 名 クレストール アクトス プロブレス アリセプト エビリファイ タケプロン クラビット パリエット ハルナール オルメテック リュープリン プログラフ メロペン クラリス ベシケア メバロチン セボフレン カンプト ガスター 一 般 名 ロスバスタチン ピオグリタゾン カンデサルタン ドネプジル アリビプラゾール ランソプラゾール レボプロキサンシン ラベプラゾール タムスロシン オルメサルタン カンデサルタン タクロリムス メロペネム クラリスマイシン ソリフェナシン プラバスタチン セボフレン イリノテカン ファモチジン 世界初 売上高 日本 発売 初 上 市 企 業 名 海 外 で の 日本 （百万ドル） 順位 国数～1994 国 1995～ 国 販 売 提 携 発売時 現 在 発売 塩野義 4,103 64 2003 英 アストラゼネカ 2005 武田 4,083 61 1999 米 イーライリリー 1999 1997 独 アストラゼネカ/アルミラル 1999 武田 3,769 2 65 エーザイ 3,438 1 62 1997 米 ファイザー 1999 大塚 3,312 62 2002 米 BMS(ブリストル・マイヤー・スクイ 2006 8 武田 3,241 66 1991 仏 1992 第一 第一三共 2,852 62 1993 日 J&J、ヘキスト 同左 同左 エーザイ 2,7XX 56 1997 日 ヤンセン(J&J子会社) ベーリンガーインゲルハイム他 同左 山之内 アステラス 2,6XX 63 1993 日 2002 米 2004 三共 第一三共 2,342 6 49 アストラゼネカ 1992 武田 2,025 10 57 1984 独 藤沢 アステラス 1,958 63 1993 日 同左 住友 大日本住友 1,199 49 1995 インド アストラゼネカ/New Medicon Pharm1995 アイルランド アボット 1991 大正 大正富山 885 66 1990 山之内 アステラス 826 45 2004 EU GSK(グラクソ・スミスクライン) 2006 三共 第一三共 795 61 1989 日 BMS(ブリストル・マイヤー・スクイ 同左 丸石 787 44 1990 日 アボット 同左 ヤクルト 714 57 1994 日 ファイザー 同左 山之内 アステラス 556 65 1984 イタリア メルク 1985 ベスト製品 約600億/年↑ 先行／全体＝ 4/10 8/9 ドラッグ・ラグ(中央値)＝ 2年 米国 特許 × 6月 × × × × × × × × × × × × 一般名で集約した売上高で、導出先の別商品名の売上も、特許切れ以降の後発医薬品の売上も、集計されている。 出所：売上高は、Pharma Future No.227(2009.6.20)をもとに作成。 発売国数は、(C)2011 IMS Health.IMS Lifecycle 2009/07をもとに作成。 2011年11月30日の日本製薬団体連合会会長 庄田 隆氏の講演「国際化の中で日本の臨床開発を見直そう 日本の製薬企業の立場 から」の付表を加工した。日本順位は2011年の先発品のみで10位まで、IMS 医薬品市場統計より。 2012.4.9 3 新薬の開発プロセス ２～３年 低分子化合物 化合物の デザイン ⇓ リード探索 疾患の ⇒ ⇓ 病態解析 標的分子 最 適 化 ⇒ の同定 着 想 バイオ医薬品 ⇒ 例：抗体医薬 抗体開発 ⇓ タンパク質の 調整 ⇓ RNA合成 ３～５年 ライフサイエンスの知見 疫学研究 ⇓ ３～７年 非 臨 床 試 験 Y社の1986年までのシステム対応 １～２年 臨 床 試 験（治 験） 治 ⇒ 特 許 出 願 ⇒ 薬効薬理試験 薬物動態試験 安全性試験 G 安全性薬理試験 一般毒性試験 特殊毒性試験 L ・生殖発生毒性 ・変異原性 ・がん原性 P ・免疫毒性 等 製 造 法 研 究 製 剤 化 研 究 ⇒験 届 G C P 第一相 第二相 第三相 (Phase (Phase (Phase Ⅰ) Ⅱ) Ⅲ) (臨床 (探索的 (検証的 ⇒ Invest薬理 試験) 試験) New 試験) Drug 米国：FDAとの開発初期から相談 治験薬製造 安定性試験 品質管理規格 紙と 審 査 電子 日 医薬品 申請 本 医療機器 総合機構 承 ⇒ (PMDA)の 承 認 審査 ⇒申 認 請 食品薬品 ⇒ 庁(FDA 電子 米 CDER等) 申請 国 の審査 ４～６年 製造販売後 販 売 薬価 基準 収載 民間 保険 会社 等との 折衝 ⇒ 発 G V P 製造販売後 売 安全管理 ⇒ G P S P 市販後調査 ⇒ (Phase Ⅳ） G M P 製 造 製剤の改良 特許出願から２０年＋特許権延長期間の後 再 再 審 評 査 価 特 ⇒許 切 れ 特許権延長期間(臨床試験開始か特許権設定登録の遅い方から、承認までの期間、最大５年) 先発品の売上低下 薬価切下げ 特許切れ以降の先発品の売上比率は、その国の医療保険制度に因る。 ・ 日本では、組合健保、国民健保などが後発医薬品を推奨するが、先発品は約７割です。 ・ 米国は、民間保険会社が、ジェネリック薬品を指定するので、先発品は1割に下がる。 後発医薬品 ・ 欧州では、財政赤字から、特許切れの低分子医薬品を、可能な限りジェネリック医薬品に （ジェネリック 切り替える施策が強まっている。 薬品)の発売 改良新薬の発売 が出来たら最高－＞ 特許切れへの数年の回避 2012.4.9 4 臨床データ解析のY社の歴史 1971年(S46年) 1978年(S53年) 概 薬効検定システム 臨床データ解析レポート BMD統計プログラム （英数カナ）（CACへ外注） 要 (UCLA)へのリンク 手作り統計ソフト （CACへ外注) →年間2品目の申請達成 IBM3776 IBM8100 印刷機を酷使する 処理 カード入力 カード入力 形態 バッチ処理 遠隔処理 1982年(S57年) 富士通の統計ソフト(ANALYST) に一部追加した臨床データ 解析レポート（日本語出力） →３カ月短縮で、◎社内表彰 年間４品目の申請達成 富士通中型コンピュター(M-160) 高速プリンター 日本語端末も使用 バッチ処理 オンライン優先CPU(IBM370-158 1.5MB)で、 総費用約２億円＜ 処理は12:00～13:00、16:00～3:00 ガスター年間利益 ＊３／１２ 抗潰瘍剤/H2ブロッカーの歴史 発明 一 般 名 製 品 名 順位 経口の1日量 １ シメチジン タガメット 400mg 1976年 上市 ２ ラニチジン ザンタック 150mg ４ ファモチジン ガスター 20-40mg ペプチド ５ ニザチジン アクシド 150mg アシノン 開 発 社 本拠地 日 CDMSの市販システム： Clinical，Oracle Clinical H2ブロッカー=ヒスタミンH2受容体拮抗薬 現 状 ↙(長時間持続) PPI：プロトンポンプ阻害薬の方が売れている。 グラクソ・スミスクライン 日本：大日本住友製薬 SK&F 英 1981年日本上市 (スミスクライン藤沢) グラクソ 英 1988年 1981年 1984年日本 世界売上1位 上市 上市(三共) 1982年申請 ◎社内表彰 山之内製薬 日 1985年日本上市 Best of (メルク) 1985年上市 H2Blocker 1984年イタリア承認 イーライリリー 米 1987年 1990年日本上市 上市 (ゼリア新薬) ３ ロキサチジン アルタット 帝国臓器 150mg 2012.4.9 2010年 臨床データ管理システム （CDMS)と連携した 解析レポート（日本語) 1986年日本上市 グラクソ・スミスクライン 日本も自販 アステラス製薬 メルク イーライリリー 日本：ゼリア新薬 あすか製薬 5 医療費への国民経済的視点 米国は、近年、医療の高度化＝高価なバイオ 医薬品等の普及で、医療費のGDP比率が立ち 上がっている。医療機関、医療保険会社、ファーマ 企業・バイオベンチャーの連合体が、他の分野の 財源から搾取とも見れる。 2009年バイオ医薬品の約80％は米国で使用。 近年、加入している医療保険の対象外治療の 高額医療費で破産する家庭が増えている。 皆保険の、カナダ、フランス、英国、ドイツ、 スウェーデンも2009年、バイオ医薬品普及などの 影響で、GDP比率が立ち上がった。 日本は、2007年までの医学部の定員抑制、病院 勤務医師と看護師への過負荷と改善遅れ、薬価の 継続的値下げなどで、GDP比率は抑え込まれたが、 日本10年 病院の現場は疲れ切っている。 8.6%(23.1%) 日本では、,2009年バイオ医薬品の約 ２％は使用している。高齢化の進展も 日本09年 あって、2010年以降GDP比率が上がる。 8.5% 生活保護世帯の医療費無料、70歳 以上の医療費1割負担などは、医療資源のムダ 使い排除で、早期に是正する必要がある。 私の提言 １．バイオ医薬品で、週当たりの薬価が５０万円 以上は薬価基準から外す。 日本は、製造承認と、薬価基準収載が連動して いる状況で、バイオ医薬品のドラッグ・ラグを問題に すると、米国のファーマ企業の仕掛けにはまる。 ２．同時に、混合診療を解禁し、薬価収載のない 薬剤のみ、自己負担とする。 参考資料： 川渕孝一「国民皆保険はまだ救える－崩れ去る 「公助」「共助」から「自衛」の時代へ」 自由工房、2011.11、 1,890円、978-4-901450-12-6。 2012.4.9 6 日本の新薬開発の問題点と、ドラッグ・ラグ（＝申請ラグ＋審査ラグ） １．日本で創製の治験薬でも、米国、EUでの臨床試験が先行する。 米国の市場が大きく（４７％=低分子４３%+バイオ約８０％）、ファーマ企業が薬価を値上げできるので、開発費用を 早く回収可能。 EUの市場が大きく（独仏英のみで１４％、バイオも１４％程度。EU合計約２０％程度）。 日本は市場シェアが８．２％ (低分子９%+バイオ２%)に低下した見込で、役所が設定する薬価は安い。 申請ラグは、１．５年。 ２．医療環境からの、臨床試験の格差 米国は、人口約３億人で、健康保険に入れない人が多く、病気になると治験を希望する人がすぐに見つかる。しかも、 バイオ医薬品の開発ベンチャーが多く活躍している。 EUでは、人口約５億人で、人種も多様で、国際共同臨床試験も多く行われる。 日本は人口約１億人で、患者からの治験への参加希望が少ない。治験の1例当りの費用が、米国の2倍程度。治験 の費用を、欧米では医師の研究費に使用できるのに、備品購入程度しか使用できない。－＞医師が忙しく、治験への 意欲が湧きにくい。 ３．審査の体制の格差 米国では、審査人員は2,200人で、2004年の優先審査は６か月、通常審査は１０．５か月(中央値)。 EUでは、窓口は欧州統一医薬品庁(EMEA)に一元化され、審査を英、仏、独などの加盟国で分担して、比較的審査 も速い。 日本の審査人員は、2011年415人に増員したが、育成に時間が掛かる。 イレッサの反動 手術不能または再発した非小細胞の「肺癌」の、特定の分子を狙い撃ちする分子標的薬（一般名：ゲフィチニブ）で、 アストラゼネカが2002年7月に、世界に先駆けて日本で承認を受け、「イレッサ」錠を、間質性肺障害の副作用を喚起 せずに拡売した。2003年米国の承認などを受けたが、日本などで死亡例が多発して、2005年6月に米国は、新規使用 禁止にした。－＞最近は検査薬で効く患者を選別して投与することになった。新しい分子標的薬は市販後の状況を見 てから、日本は治験・承認したい。 2012.4.9 7 謝 辞 技術士、工学博士 魚井 徹さん（Y社の元臨床統計リーダー） 医薬産業政策研究所、CDS ユートブレイン、IMS Japan KK おすすめボランティア １．ゴミ拾い兼ウォーキング（早朝） ２．リユース推進 ブックオフの105円書架のもったいない本を、知人や会社の後輩、娘・孫などに寄贈 空き瓶（団地から出る、リユース瓶を選んで）を、本格焼酎の安い酒屋（町田のまさるや）へ持込 雑木林の維持管理(萌芽更新、しいたけ栽培、炭焼きなど) 2012.4.9 8
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