risperidone の気分障害に対する有用性 分担研究者：中村 純（産業医科大学精神医学教室） 共同研究者：吉村玲児、後藤牧子、新開浩二、柿原慎吾、山田恭久、加冶恭子、 上田展久（産業医科大学精神医学教室） 抄録 risperidone の気分障害に対する有用性を臨床精神薬理学的観点から検討した。対象 は産業医科大学病院神経精神科の外来および入院患者 33 例である。診断は DSM-IV の 双極性障害躁病エピソード 8 例、双極性障害うつ病エピソード 5 例、精神病症状を伴う 大うつ病性障害（妄想性うつ病）20 例であった。(1)双極性障害躁病エピソードに対し て risperidone が 2.6±0.7mg/day 投与されており、投与１週後より YMRS 得点は有意 な低下を示した。また血中 HVA と MHPG 濃度は risperidone 投与 4 週後に有意に低 下した。(2)双極性障害うつ病エピソードに対して risperidone1.2±0.4mg/day が投与さ れていたが、投与４週後までに Ham-D 得点の有意な低下は認めなかった。(3)妄想性う つ病に対して risperidone が 1.8±0.5mg/day 投与されており、投与４週後までに Ham-D 得点の有意な低下が認められた。反応群（Ham-D 得点が 50%以上改善した症 例）では非反応群（50%未満の改善症例）に比べて risperidone 投与前の血中 HVA 濃 度が有意に高く、Ham-D 得点の改善率と血中 HVA 濃度の変化に関連が認められた。 以上のことから、risperidone のドパミン神経系への作用が双極性障害躁病エピソード と妄想性うつ病への効果と関連している可能性が示唆される。 緒言 体阻害によるドパミン神経への影響が陽 我々はこれまでに、非定型抗精神病薬 性症状の改善をもたらしている可能性を である risperidone の統合失調症に対す 示唆している。(2)risperidone の統合失調 る有効性を臨床精神薬理学的観点から検 症陰性症状に対する効果は血中 討を行ってきた。そして以下のことを明 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MH の PG) 濃 度 の 増 加 と 関 連 し て い た 。 統合失調症陽性症状に対する効果は血中 risperidone のα2 受容体や noradrenaline homovanillic acid (HVA)濃度の低下と関 transporter への阻害によるノルアドレ 連 し て お り 、 risperidone へ の 反 応 群 ナリン神経への影響が陰性症状の改善と (PANSS 陽性症状得点が 50%以上改善)で 関 係 し て い る 可 能 性 が あ る 。 は非反応群と比較して risperidone 投与 (3)risperidone 内用液は統合失調症の興 前の HVA 濃度が高値であった。これらの 奮や攻撃性に対して即効性がある。 ことはすなわち、risperidone の D2 受容 risperidone をはじめとする非定型抗精神 らかにした 1),2),3),4),5),6)。(1)risperidone 病薬はすでに統合失調症治療のファース Olesen と Linnet の方法 9)で、paroxetine トラインの薬物として広く用いられてい の血中濃度は Gupta の方法 る。そしてその適応範囲は統合失調症の HPLC で測定した。採血は午前 7-10 時の 治療にとどまらず、双極性障害を中心と 間に、30 分以上臥床の後、少なくとも最 する気分障害の治療でも積極的に用いら 終服薬 12 時間以上経ってから行った。血 れるようになっている。そして、その有 中濃度はいずれも duplicate で測定し、そ 効性を示唆する報告も蓄積されて来てい の平均を測定値として用いた。本研究は る。今回の研究では、我々は risperidone 産業医科大学倫理委員会の承認を受けて の気分障害に対する有用性を双極性障害 おり、患者には口頭と書面による説明を （躁病エピソード/うつ病エピソード）と 行い文書による同意を得た。 10) に従い 妄想性うつ病に焦点を当て、臨床精神薬 理学的観点から検討を加えた。 結果 risperidone の双極性障害躁病エピソー 対象と方法 ドに対する効果(n=8) 対象は産業医科大学神経精神科の外来 (1) 全例、気分安定薬(リチウム 5 例、バ および入院患者 33 例であり、男性 12 例、 ルプロ酸 3 例)が併用(先行投与)され 女性 21 例、 年齢 22-74 歳(平均 42±19 歳)。 ていた。 DSM-IV 診断は双極性障害躁病エピソー ド 8 例、双極性障害うつ病エピソード 4 (2) risperidone の投与量は 1-5mg/day (平均 2.6±0.7)であった。 例、大うつ病性障害（精神病性の特徴を (3) risperidone 投与前、投与後 1,2,3,4 週 伴うもの）20 例であった。risperidone の YMRS 得点はそれぞれ 24±5, 15 投与前と投与後 1,2,3,4 週に臨床症状と副 ±6, 12±4, 9±5, 4±3 点であり、 作用の評価を行った。臨床症状の評価に risperidone 投与 1 週後より有意に低 は躁病エピソード患者に対しては Young 下していた（図１）。 Mania Rating Scale(YMRS)、うつ病エピ (4) SAS 得点は risperidone 投与前、投与 ソード患者に対しては Hamilton Rating 1,2,3,4 週で 0.8±0.4, 1.3±0.6, 1.2± Scale for Depression (Ham-D)を用いて 0.9, 1.0±0.6, 1.0±0.6 点であり、 行った。副作用の評価は Simpson and risperidone 投与による錐体外路症状 Angus Scale(SAS) を 用 い て 行 っ た 。 の悪化はみられなかった。 risperiodne 投与前と投与 4 週間後に採血 (5) 血中 HVA 濃度は risperidone 投与前、 を行い、血中 MHPG と HVA 濃度測定は 投与４週間後でそれぞれ 11.8±3.9, それぞれ Minegishi と Ishizaki の方法 7) 7.9±3.3ng.mL であり、risperidone および Yeung らの原法 投与により有意に低下していた。 8)を改変した方法 で高速液体クロマトグラフィー(HPLC) (6) 血中 MHPG 濃度は risperidone 投与 を用いて行った。定常状態での 前、投与 4 週間後でそれぞれ 12.4± risperidone と そ の 活 性 代 謝 産 物 の 3.8,9.3±2.4ng/mL であり、 risperidone 9-hydroxyrisperidone の 血 中 濃 度 は 投与により有意に低下していた。 risperidone の双極性障害うつ病エピソ 8ng/mL, 非反応群: 15±7ng/mL)およ ードに対する効果(n=5) び 9-hydroxyrisperidone 濃度（反応 (1) 4 例 は risperidone 単 剤 、 1 例 は 群 : 29 ± 14ng/mL, 非 反 応 群 : 33 ± paroxetine(40mg/day) が 投 与 さ れ て 11ng/mL)に関しては両群間に差はな いた。 かった。 (2) risperidone 投与量は 0.5-2mg/day(平 均 1.2±0.4)であった。 (6) risperidone への反応群では非反応群 と比べて、risperiodne 投与前の血中 (3) risperidone 投与前、投与後 1,2,3,4 週 HVA 濃度が有意に高値であった(反応 の Ham-D 得点はそれぞれ 25±5, 24 群: 9.7±2.4ng/mL, 非反応群: 7.4± ±5, 22±5, 22±4, 21±6 点であり、 2.5ng/mL)（図３）。 risperidone 投与によるうつ状態の改 (7) risperidone 投与前後の血中 HVA 濃 善は少なくとも 4 週後までには認めら 度の変化と Ham-D 得点の改善率との れなかった。 間には相関が認められた（図４）。 (8) risperidone への反応群、非反応群間 risperidone の妄想性うつ病に対する効 で risperidone 投与前の血中 MHPG 果(n=20) 濃度に差は認められず(反応群: 8.1± (1) 併 用 薬 と し て paroxetine(7 例 ) 、 1.9ng/mL,非反応群: 7.0±2.8ng/mL）、 milnacipran(3 例)、fluvoxamine(2 例)、 risperidone 投与前後の血中 MHPG clomipramine(2 例)、lithium(2 例)、 の変化と Ham-D 得点の改善率との間 amitriptyline(1 例)、amoxapine(1 例) には相関は認められなかった。 が併用されており、risperidone 単剤 投与は 1 例のみであった。 (2) risperidone の投与量は 1-4mg/day(平 均 1.8±0.5)であった。 (3) risperidone 投与前、投与２週後、投 与４週後の Ham-D 得点は、それぞれ (9) risperidone と paroxetine が併用され た 8 例に関して、risperidone 投与前 後での血中 paroxetine 濃度に有意は 変化は認められなかった（risperidone 投与前: 161±66ng/mL, risperidone 投 与 2 週後: 163±72ng/mL） 。 26±6, 21±8, 14±10 点であり、投与 ４週後に有意な Ham-D 得点の低下が 考察 認められた（図２）。 risperidone の双極性障害躁病エピソー (4) Ham-D 得点が 50%以上改善した症例 ドに対する有効性 を反応群、改善が 50%未満であった症 risperidone はリチウムやバルプロ酸の 例 を 非 反 応 群 と 定 義 す る と 気分安定薬との併用により YMRS 得点を risperidone 投与４週後までに 11 例 1 週目から有意に改善させ、４週後までの (55%)が反応群となった。 改 善 率 は 79.1% で あ っ た 。 ま た 、 (5) risperidone の投与量（反応群: 1.5± risperidone 投与による錐体外路症状の悪 0.5mg/day,非反応群: 1.8±0.8mg/day）、 化は認められなかった。我々は、先行予 血中 risperidone 濃度(反応群: 13± 備研究 3)で risperidone による錐体外路症 状は１日投与量が 4mg 以下では出現しに 用、あるいは risperidone 単剤投与が躁病 くいこと、4mg を超えた場合には錐体外 エピソードに対して有効である可能性が 路 (SAS 得 点 ) は １ 日 投 与 量 お よ び ある。また、リチウムやバルプロ酸は risperidone とその活性代謝産物である risperidone の血中薬物動態に影響を与え 9-hydroxyrisperidone の血中濃度の総和 ず、特に 4mg/day 以下の risperidone 投 に関連することを報告した。今回、対象 与では錐体外路系の副作用出現も少ない ８症例への平均投与量は 2.6±0.7mg/day といった利点がある。血中カテコールア であり 4mg 以下であったことが錐体外路 ミン代謝産物への影響に関しては、 系副作用の出現が少なかったことに関連 risperidone 投与により血中 HVA および していたと思われる。また、リチウムや MHPG の低下が認められた。これらのこ バ ル プ ロ 酸 の 併 用 は risperidone や とは、躁状態では血中 HVA および MHPG 9-hydroxyrisperidone の血中濃度に影響 が高値を示し、抗精神病薬治療により低 11)がある。 Bowden 下するという過去の報告 15), 16)と一致して を及ぼさないとの報告 ら 12)は、気分安定薬(リチウムかバルプロ いた。 酸 ) に risperidone( 平 均 投 与 量 3.8 ± 0.3mg/day)かプラセボを投与した 3 週間 risperidone の双極性障害うつ病エピソ の double-blind study を行い、その後 ードに対する有効性 risperidone 投与群を 10 週後まで追跡し risperidone 単剤および risperidone と た open-label study を行った。 その結果、 paroxetine 併用によるうつ病エピソード 3 週後の時点で risperidone 投与群はプラ の改善は明らかではなかった。最近 セボ投与群と比較して有意に YMRS 得点 Mclntyre ら 17)は気分安定薬（リチウムか が低下しており、risperidone 投与群での バ ル プ ロ 酸 ） に risperidone ま た は 10 週後までの寛解率は 79%であったと報 olanzapine を 併 用 す る こ と に よ り 、 13)は、気分安定 risperidone 群では 6 か月後の Ham-D 得 薬（リチウムかバルプロ酸）と risperidone 点が 17 点から 5 点、olanzapine 群では の併用で１週後より YMRS の有意な低下 18 点から 7 点に低下したと報告している。 が認められ、12 週での寛解率がリチウム Mclntyre らの研究での risperidon の平均 との併用群で 80%、バルプロ酸との併用 投与量は 2.88±1.6mg/day であった。今 群で 88%であったと報告している。今回 回我々の研究では、平均投与量は 1.2± の我々の結果も、Bowden らや Yatham 0.4mg/day、観察期間は４週間で、しかも らの結果を支持するものであった。また、 症例数はわずか５例であったため、より 最近 Hirschfeld ら 14)は risperidone 単剤 多数例を対象として高用量、長期間での での抗躁効果を検討しており、その結果 3 検討を行う必要がある。我々は、５例中２例 週後での YMRS 得点が risperidone 投与 に関して血中 brain-derived neurotrophic 群ではプラセボ投与群と比較して有意に factor (BDNF) の 測 定 を 行 っ た が 、 低下していたと報告している。以上のこ risperidone 投与前と投与４週後の間で大き とから、risperidone は気分安定薬との併 な変化は認められなかった。 告している。Yatham ら risperidone の妄想性うつ病に対する有 つ薬との併用による効果より劣る可能性 効性 を示唆している。risperidone 投与前の血 妄想性うつ病に対して先行投与されて 中 HVA 濃度は反応群で非反応群と比べ いる抗うつ薬や気分安定薬に risperidone て有意に高値であった。 一方、血中 MHPG を併用することにより、４週後までに有 濃度に関しては両群間に差は認められな 意な抑うつ症状の改善が認められた。 かった。また、risperidone 投与前後での Ham-D 得点の改善率が 50%以上となっ 血中 HVA 濃度の変化と Ham-D 改善率に たものを反応群と定義すると、 は有意な関連が認められたが、血中 risperidone 投与４週後までに 20 例中 11 MHPG 濃度に関しては Ham-D 改善率と 例(55%)が反応群となった。11 例中 10 例 の間に関連は認められなかった。これら で併用薬が用いられておりその内訳は、 の結果は、妄想性うつ病患者では paroxetine 5 例 、 lithium 2 例 、 risperidone 投与前の血中 HVA 濃度の高 clomipramine 1 例、amitriptyline 1 例、 値群が risperidone への反応が良好であ amoxapine 1 例であった。risperidone 単 り、risperidone による臨床症状の改善に 剤投与は 1 例のみであった。双極性障害 は、risperidone のドパミン神経系への影 うつ病エピソードでの risperidone 単剤 響が関連することを示唆している。我々 での改善率の低さと合わせて考えると、 は 88 例の統合失調症患者を対象にした研 本研究では risperidone のうつ状態に対 究 で 、 risperidone 治 療 へ の 反 応 性 が する有効性は躁状態ほど顕著ではない可 risperidone 投与前の血中 HVA 高値群 18) (7.0ng/mL 以上)で良好であり、血中 HVA の double-blind study での多施設共同研 濃度が risperidone 治療への反応性の指 究 で は 、 risperidone 単 剤 群 、 標となることを報告した。今回の妄想性 amitriptyline と haloperidol 併用群との うつ病を対象とした結果は上記の統合失 比較を行っている。その結果、６週後の 調症を対象とした我々の先行研究の結果 Ham-D 得点の改善は amitoriptyline と と同様であった。すなわち、risperidone haloperidol 併用群の方が大きかった。ま 投与前も血中 HVA 濃度は統合失調症な た 28 例を対象に olanzapine と fluoxetine らびに妄想性うつ病に対する risperidone 併用群、olanzapine とプラセボ群、プラ 治療への反応性の指標となる可能性があ セボ群の３群に割り付けて、double-blind る。また今回の結果は、妄想性うつ病で で 8 週間経過を観察した Shelton ら 19)の は脳脊髄液や血中での HVA やドパミン 報告では、olanzapine と fluoxetine 併用 濃度の上昇が認められること、血中ドパ 群は olanzapine とプラセボ群と比較して ミンβ水酸化酵素活性の低下が認められ 有意に Ham-D 得点の改善が大きかった。 ることなどの報告 20),21),22)と矛盾しない。 一方、olanzapine とプラセボ群とプラセ 以上のことから、妄想性うつ病はドパミ ボ群との間には有意差は認められていな ン神経系の障害が優位であるうつ病の一 い。以上の結果は、非定型抗精神病薬の 亜型であり、抗うつ薬に非定型抗精神病 みでの妄想性うつ病に対する効果は抗う 薬を併用する治療ストラテジーが有効で 能性がある。Müller-Siecheneder ら ある可能性が示唆される。今回の研究で ており、risperidone はその D2 受容体阻 は 8 症例で risperidone と paroxetine が 害作用によりドパミン神経の過活動を抑 併 用 さ れ て い た 。 paroxetine は 主 に 制することでこれらの病態を改善してい cytochromeP450(cyp)2D6 で代謝され、 る可能性がある。今後はさらに症例数を 一部 3A4 もその代謝に関与している。ま 増やし、risperidone 以外の非定型抗精神 た 、 paroxetine は そ れ 自 身 が 強 力 な 病薬に関しても同様の検討を行いたいと cyp2D6 阻 害 作 用 を 有 す る 。 一 方 、 考えている。 risperidone も主に cyp2D6 で活性代謝産 物である 9-hydroxyrisperidone に代謝さ れ る 。 し た が っ て 、 paroxetine と risperidone を 併 用 し た 場 合 に は paroxetine が risperidone の血中濃度を 上昇させて錐体外路症状を悪化させる可 能 性 が あ る 。 今 回 risperidone と paroxetine を併用した 8 症例に関しては、 risperidone の平均投与量が 2mg/day と 少量であったため錐体外路症状の悪化は 認められなかった。しかし、両薬剤を併 用する場合には risperidone は少量から 開始することが好ましく、錐体外路症状 の出現には十分に注意を払う必要がある。 さ ら に 、 risperidone 併 用 が 血 中 paroxetine 濃度に及ぼす影響に関しても 検討を行ったが、risperidone 併用の前後 で血中 paroxetine 濃度に有意な変化は認 められなかった。このことは risperidone の cyp2D6 阻害作用が強力ではないこと を示唆している。 結語 今回の研究の結果から、双極性障害躁 病エピソードと妄想性うつ病に対する risperidone の有効性が示された。一方、 双極性障害うつ病エピソードに対する risperidone の効果は明らかではなかった。 双極性障害躁病エピソードおよび妄想性 うつ病の病態にはドパミン神経が関与し Psychiatry 161: 1057-1065. 15) Mazure CM et al. (1998). J. Affect. Disord. 48: 83-86. 16) Fortunari F et al. (2002). J. Affect. Disord. 68: 331-334. 17) Mclntyre RS et al. (2005). Can. J. Pharmacol. 11: 218-226. 18) Müller-Siecheneder F et al. (1998). J.Clin.Psychopharmacol.18:111-120. 19) Shelton RC et al. (2001). Am. J. 文献 1) Yoshimura R et al. (2000). Int. Clin. Psychopharmacol. 15: 175-180. 2) Yoshimura R et al. (2000). Psychopharmacol. 149: 17-23. 3) Yoshimura R et al. (2001). Neuropsychobiol. 44: 129-133. 4) Yoshimura R et al. (2003). Int. Clin. Psychopharmacol. 18: 107-111. 5) Kakihara S et al. (2005). Int. Clin. Psychopharmacol. in press. 6) Yoshimura R et al. (2005). Pharmacopsychiat. in press. 7) Minegishi A et al. (1984). J. Chromatogr. 311: 51-57. 8) Yeung PFK et al. (1996). J. Pharm. Sci. 85: 451-453. 9) Olesen OV et al. (1997). J. Chromatogr. 698: 209-216. 10) Gupta RN (1994). J. Chromatogr. 661: 362-365. 11) Ravindran A et al. (2004). Clin. Pharmacokinet. 43: 733-740. 12) Bowden CL et al. (2004). J. Clin. Psychiatry 65: 707-714. 13) Yatham LN et al. (2004). Int. Clin.Psychopharmacol. 19: 103-109. 14) Hirschfeld RM et al. (2004). Am. J. Psychiatry 158: 155-161. 20) Mood L et al. (1986). Psychiatry Res. 19: 331-333. 21) Rothschild AJ et al. (1987). Psychiatry Res. 20: 143-153. 22) Sweeneys D et al. (1978). Lancet 2: 100-101.
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