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NCCN Guidelines Version 2.2012

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NCCN Guidelines Version 2.2012
Colon Cancer
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
(NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン)
結腸癌
2012年
第2版
NCCN.org
2012 年第 2 版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
*Al B. Benson, III, MD/Chair †
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University
J. Pablo Arnoletti, MD ¶
University of Alabama at Birmingham
Comprehensive Cancer Center
Tanios Bekaii-Saab, MD †
The Ohio State University Comprehensive
Cancer Center - James Cancer Hospital and
Solove Research Institute
Emily Chan, MD, PhD †
Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Yi-Jen Chen, MD, PhD §
City of Hope Comprehensive Cancer Center
Michael A. Choti, MD, MBA ¶
The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer
Center at Johns Hopkins
Harry S. Cooper, MD ≠
Fox Chase Cancer Center
Raza A. Dilawari, MD ¶
St. Jude Children's Research
Hospital/University of Tennessee Cancer
Institute
* Paul F. Engstrom, MD †
Fox Chase Cancer Center
Peter C. Enzinger, MD †
Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer
Center
NCCNガイドライン委員会に関する情報開示
James W. Fleshman, Jr., MD ¶
Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish
Hospital and Washington University School
of Medicine
Charles S. Fuchs, MD, MPH †
Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer
Center
Jean L. Grem, MD †
UNMC Eppley Cancer Center at The Nebraska
Medical Center
James A. Knol, MD ¶
University of Michigan Comprehensive
Cancer Center
Lucille A. Leong, MD †
City of Hope Comprehensive Cancer Center
Edward Lin, MD †
Fred Hutchinson Cancer Research
Center/Seattle Cancer Care Alliance
Kilian Salerno May, MD §
Roswell Park Cancer Institute
Mary F. Mulcahy, MD ‡
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University
Kate Murphy, BA ¥
Fight Colorectal Cancer
Eric Rohren, MD, PhD ф
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
David P. Ryan, MD †
Massachusetts General Hospital Cancer
Center
* Leonard Saltz, MD † ‡ Þ
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Sunil Sharma, MD †
Huntsman Cancer Institute at the University
of Utah
David Shibata, MD ¶
H. Lee Moffitt Cancer Center and Research
Institute
John M. Skibber, MD ¶
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
William Small, Jr., MD §
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University
Constantinos T. Sofocleous, MD, PhD ф
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
* Alan P. Venook, MD † ‡
UCSF Helen Diller Family Comprehensive
Cancer Center
Christopher Willett, MD §
Duke Cancer Institute
NCCN
Deborah Freedman-Cass, PhD
Lauren Gallagher, PharmD
Kristina M. Gregory, RN, MSN, OCN
†
§
¶
≠
‡
Þ
¤
ф
¥
*
腫瘍内科学
放射線療法/放射線腫瘍学
外科/腫瘍外科学
病理学
血液学/血液腫瘍学
内科学
消化器病学
放射線診断学/インターベンショナルラジオロジー
患者支援団体
作成委員会メンバー
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
NCCN結腸癌委員会メンバー
ガイドライン更新の要約
臨床像および初回治療:
 浸潤癌を伴う有茎性ポリープ(腺腫[管状、管状絨毛状、または絨毛状])
(COL-1)
 浸潤癌を伴う無茎性ポリープ(腺腫[管状、管状絨毛状、または絨毛状])
(COL-1)
 切除に適した結腸癌(COL-2)
 転移が疑われるか、または確認された大腸腺癌(COL-5)
組織学的進行度、補助療法およびサーベイランス(COL-3)
再発および精査(COL-9)
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者
にとって、最良の管理法は臨床試験に
あると考えている。臨床試験への参加
が特に推奨される。
NCCN加盟施設における臨床試験のオ
ンライン検索はこちら:
nccn.org/clinical_trials/physician.html
NCCNのエビデンスとコンセンサスに
よるカテゴリー:特に指定のない限
り、すべての推奨はカテゴリー2Aであ
る。
NCCNのエビデンスとコンセンサス
によるカテゴリーを参照
病理学的レビューの原則(COL-A)
手術の原則(COL-B)
切除不能進行・転移癌に対する化学療法(COL-C)
Stage IIに対するリスク評価の原則(COL-D)
補助療法の原則(COL-E)
放射線療法の原則(COL-F)
サバイバーシップの原則(COL-G)
進行度分類(ST-1)
NCCNガイドライン®は、エビデンスと現在受け入れられている治療方針に対する見解についての著者らの合意を記述したものである。NCCNガイド
ラインを適用または参照する臨床医には、患者のケアまたは治療法の決定において、個々の臨床状況に応じた独自の医学的判断を行うことが期待さ
れる。National Comprehensive Cancer Network®(NCCN®)は、その内容、使用、または適用に関して、意見陳述ないし保証を行うものではなく、
いかなる場合においても、その適用または使用について一切責任を負わない。NCCNガイドラインの著作権はNational Comprehensive Cancer
Network®にある。無断転載を禁止する。NCCNの明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、い
かなる形態においても禁じられている。©2011
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
結腸癌ガイドライン2012年第1版から2012年第2版への変更の要約は以下の通りである:
COL-C 1 of 7
• 一次治療のFOLFOX±ベバシズマブまたはCapeOx±ベバシズマブからの増悪後のセツキシマブ(KRAS野生型のみ)+イリノテカンの推
奨が、カテゴリー2Bからカテゴリー2Aに変更された。
• 一次治療または二次治療からの増悪後の切除不能進行・転移癌に対するセツキシマブ+イリノテカンの代替治療の選択肢として、パニツムマブ
(KRAS野生型のみ)+イリノテカン(カテゴリー2A)が追加された。
結腸癌ガイドライン2011年第3版から2012年第1版への変更の要約は以下の通りである:
COL-1
• 脚注「a」が修正され、次の文が追加された:腹膜悪性中皮腫
およびその他の胸膜外中皮腫には、MPM-Aに示しているよう
に、NCCN胸膜中皮腫ガイドラインに沿った全身療法を施行
することが可能である。
• 脚注「b」が修正され、リスク評価についての検討が追加さ
れた。(他のページにも適用される)
• 脚注「f」が次のように修正された:有茎性の悪性ポリープと比
較して有害な転帰(病変残存、再発、死亡、血行性転移[ただ
しリンパ節転移は含まない])の頻度が有意に高いことを理解
したうえで、経過観察を考慮してもよい。病理学的レビューの
原則(COL-A) - 内視鏡的に切除された悪性ポリープを参照。
COL-2
• 局所的に切除不能、または医学的に手術不能:緩和的治療が
以前の脚注「i」とともに削除された。
COL-3
• 再発リスクが高いT3、N0、M0、またはT4、N0、M0:カペシ
タビン+オキサリプラチンの併用療法レジメンが補助療法の選
択肢としてカテゴリー2Aの指定で追加された。
•
脚注「j」が明確化され、Grade 3または4に対して「MSI-H
の同じ悪性度の癌を除く」が追加された。
• サーベイランスでの胸部/腹部/骨盤CTの推奨が、再発リスクが
高い患者では3年から3~5年に変更された。
COL-4
• CapeOxのカテゴリー指定がカテゴリー2Aからカテゴリー1に
変更された。
COL-6
• 治療選択肢からFOLFOX+セツキシマブが削除された。
• 結腸切除と同時または分割的な肝または肺切除後の補助療法に関する推奨:
切除不能癌に有効な化学療法レジメン(COL-C)がstage IIIに対する補助療
法(COL-4)に変更された。
COL-7
• 治療選択肢からFOLFOX+セツキシマブが削除された。
COL-10
• 奏効が「増悪なし」に、非奏効が「増悪」に変更された。
• 化学療法歴なしの切除後における補助療法に関する推奨:切除不能癌に有効
な化学療法レジメン(COL-C)がstage IIIに対する補助療法(COL-4)に変
更された。
COL-A 4 of 5
• BRAF検査に関する箇条書きの2番目の項目:次の文が追加された:BRAF
V600Eの突然変異を検出する方法としては、このほかにアレル特異的PCR法
も許容される。
COL-B 1 of 3
• 下位箇条書きの2番目の項目が明確化された:切除範囲外の臨床的に転移が疑
われるリンパ節には、可能であれば生検または切除を行うべきである。
COL-C 1 of 7
• 強力な治療が適した患者:切除不能進行・転移癌に対する一次治療の治療選
択肢からFOLFOX+セツキシマブが削除された。
COL-C 2 of 7
• 強力な治療が適した患者:切除不能進行・転移癌に対する一次治療の治療選
択肢としてカペシタビン±ベバシズマブが追加された。
COL-C 4 of 7からCOL-C 7 of 7
• 化学療法レジメンの用法および参照文献が広範囲にわたって更新された。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
結腸癌ガイドライン2011年第3版から2012年第1版への変更の要約は以下の通りである:
COL-D
• 以下の箇条書きが削除された:「患者に予後に関してどの程度の情
報を知りたいかを尋ねる。」
• 箇条書きの最初の項目の患者と医師の話し合いに予後が追加され
た。
• 補助療法の考慮について記載した2番目の項目の予後不良な特徴
(下位箇条書きの2番目の項目)として神経周囲浸潤が追加され
COL-E
た。 1 of 2
• 箇条書きの1 番目の項目:2文目の「これは利用可能なデータからの
外挿である」が削除された。
•
箇条書きの3 番目の項目:最後の文の「カペシタビン併用レジメ
ンについての十分なデータは未だ利用できない。」が削除され、
「カペシタビン/オキサリプラチンは5-FU急速静注/ロイコボリン
より優れている」と置き換えられ、その裏付けとして次の参考文
献が追加された:Haller DG, et al. J Clin Oncol 2011;29:14651471.
COL-F
• 箇条書きの3 番目の項目が修正された:転移のないT4腫瘍では原体
照射療法をルーチンに施行すべきであり、強度変調放射線療法
(IMRT)は、すでに治療を受けたことがある再発患者への再度の放
射線療法といった特殊な臨床状況でのみ用いるべきである。
• 箇条書きの4 番目の項目が修正された:T4または再発癌の患者に
は、利用可能であれば術中放射線療法(IORT)を追加のブースト照
射として考慮すべきである。これらの患者には切除可能性を高める
ために術前放射線療法と5-フルオロウラシルベースの化学療法の同
時併用が考慮される。IORTが利用できない場合は、限局した領域へ
の10~20 Gyの外照射療法および/または小線源治療の追加を検討で
きる。最後の「補助化学療法の前に」は削除された。
COL-G
癌サーベイランス:以前の箇条書きが削除され、以下の記述が追加され
た:
• COL-3およびCOL-4を参照。
• 長期のサーベイランスは、癌スクリーニング、ルーチンの健康管理お
よび予防的ケアを含む、ルーチンの良好な医学的ケアとモニタリング
による厳重な管理を行うべきである。
• 5年間を超えるルーチンのCEAモニタリングとルーチンのCT検査は推
奨されない。
疾患または治療による晩期後遺症の管理:オキサリプラチン誘発性の神
経障害に対する推奨が削除された。
癌スクリーニングに関する推奨:以前の箇条書きが削除され、以下の記
述が追加された:
以下に示す推奨事項は平均的なリスクを有する患者を対象としたもので
ある。高リスクの患者に対する推奨は、個々の状況に基づいて行うべき
である。
• 乳癌:NCCN Breast Cancer Screening Guidelinesを参照
• 子宮頸癌:NCCN子宮頸癌スクリーニングガイドラインを参照
• 前立腺癌:NCCN前立腺癌早期発見ガイドラインを参照
健康的な生活様式および健康に関するカウンセリング:以前の箇条書きが
削除され、以下の記述が追加された:
• 生涯にわたって健康的な体重を維持する。
• 身体的によく活動する(週のほとんどの日に中等度の身体活動を30分
以上行う)生活様式を取り入れる。身体活動に関する推奨には、治療の
後遺症(オストミーや神経障害)により調節が必要となる場合がある。
• 植物性食材に重点を置いた健康的な食事を摂る。
• 飲酒量を制限する。
• 必要に応じて禁煙カウンセリング
プライマリケア医の診療下で適応がある場合は、追加的な健康モニタリン
グや予防接種を施行すべきである。生存者には、生涯にわたってプライマ
リケア医と治療上の関係を維持することが勧められる。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
UPDATES
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
臨床像a, b
浸潤癌を伴う有茎性ポ
リープ(腺腫[管状、
管状絨毛状、または絨
毛状])
精査
 病理学的レビューc,d
 大腸内視鏡検査
 悪性ポリープ部位のマー
キング(大腸内視鏡検査
時または2週以内)
所見
一括切除標本、
完全切除で良好
な組織学的特徴e
と断端陰性
手術
浸潤癌を伴
う有茎性ポ
リープ
浸潤癌を伴
う無茎性ポ
リープ
分割切除標本、または切
除断端の評価が不可能、
または不良な組織学的特
徴e
経過観察
経過観察 f
または
所属リンパ節の
一括(en bloc)
切除を伴う結腸
切除g
組織学的進行
度、補助療法、
および
サーベイランス
(COL-3)を
参照
所属リンパ節の
一括(en bloc)
切除を伴う結腸
切除g
a
小腸または虫垂の腺癌には、本NCCN結腸癌ガイドラインに準拠した全身化学療法を施行してもよい。腹膜悪性中皮腫およびその他の胸膜
外中皮腫には、MPM-Aに示しているように、NCCN胸膜中皮腫ガイドラインに沿った全身療法を施行してもよい。
b すべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評価について検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌
(HNPCC)、家族性大腸腺腫症(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN大腸癌スクリーニングガイドラインを参照。
c 浸潤癌(pT1)の存在を確認する。pTisは転移能をもたない。
d 分子マーカーが治療の決定(予測マーカー)および予後に有用であるかどうかは確立されていない。College of American Pathologists
Consensus Statement 1999. Prognostic factors in colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med 2000;124:979-994.
e 病理学的レビューの原則(COL-A) - 内視鏡的に切除された悪性ポリープを参照。
f 有茎性の悪性ポリープと比較して有害な転帰(病変残存、再発、死亡、血行性転移[ただしリンパ節転移は含まない])の頻度が有意に高
いことを理解したうえで、経過観察を考慮してもよい。病理学的レビューの原則(COL-A) - 内視鏡的に切除された悪性ポリープを参照。
g 手術の原則(COL-B 1 of 3)を参照。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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COL-1
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
臨床像a, b
精査
所見
手術
切除可能、
非閉塞性
所属リンパ節の一括
(en bloc)切除を伴う
結腸切除 g
 病理学的レビューe
切除に適した
結腸癌(遠隔
転移がない)
 大腸内視鏡検査
 全血球、血小板、
生化学検査、CEA
 胸部/腹部/骨盤CT
 PETはルーチンに
は適応しないh
切除可能、
閉塞性
所属リンパ節の一括
(en bloc)切除を伴う
一期的結腸切除 g
または
ストーマ造設を伴う切除
または
e
所属リンパ節の一括
ステント挿入術
(en bloc)切除を
または
伴う結腸切除 g
ストーマ造設
局所的に切除
不能、または
医学的に手術
不能
転移が疑われるか、または確認
された大腸腺癌
組織学的進行度、
補助療法、および
サーベイランス
(COL-3)を参照
切除不能進行・転移癌に
対する化学療法
(COL-C)を参照
疑われるか、または確認された
転移の管理(COL-5)を参照
a
小腸または虫垂の腺癌には、本NCCN結腸癌ガイドラインに準拠した全身化学療法を施行してもよい。腹膜悪性中皮腫およびその他の胸膜
外中皮腫には、MPM-Aに示しているように、NCCN胸膜中皮腫ガイドラインに沿った全身療法を施行してもよい。
b すべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評価について検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌
(HNPCC)、家族性大腸腺腫症(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN大腸癌スクリーニングガイドラインを参照。
e 病理学的レビューの原則(COL-A) - 切除に適した結腸癌、組織学的進行度、およびリンパ節の評価を参照。
g 手術の原則(COL-B 1 of 3)を参照。
h PET-CTを施行する場合にも造影CTは必要である。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-2
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
組織学的進行度 e
補助療法 m, n
サーベイランスr
Tis;T1、N0、M0;
T2、N0、M0
なし
 現病歴と診察を3~6ヵ月毎に2年間、その後
は6ヵ月毎に計5年間
 T2以上の病変に対して、CEAsを3~6ヵ月
毎に2年間、その後は6ヵ月毎に計5年間
 再発リスクが高い患者に対して胸部/腹部/
骨盤CTを年1回×3~5年間 t
 大腸内視鏡検査bを1年経過時に、ただし閉
塞病変により術前に検査が実施されていな
い場合は3~6ヵ月経過時
 進行性腺腫があれば、1年後に繰り返す
 進行性腺腫 rがなければu、3年後に再検、
その後は5年毎に繰り返すv
 PET-CTはルーチンには推奨されない
 サバイバーシップの原則(COL-G)を参照
T3、N0、M0 j, k, l
(高リスクの特徴を認めない)
全身再発リスクが高い
T3、N0、M0j, k, l
またはT4、N0、M0
リンパ節転移陽性病変は、
COL-4を参照
b
臨床試験
または
経過観察
または
カペシタビンoまたは5-FU/ロイコボリンoを考慮
5-FU/ロイコボリンo, p±オキサリプラチンo, p
(FOLFOXまたはFLOXq)
または
カペシタビン o, p±オキサリプラチンo, p
オキサリプラチンベースのレジメンを使用
した場合はFOLFOXが望ましい
または
臨床試験
または
経過観察
すべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評価に
ついて検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)、家族性大
腸腺腫症(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN大腸癌スク
リーニングガイドラインを参照。
e 病理学的レビューの原則(COL-A) - 組織学的進行度を参照。
j 再発の危険因子:Grade3または4(MSI-Hの同じ悪性度の癌を除く)、脈管侵
襲、腸閉塞、検索リンパ節が12個未満、神経周囲浸潤、限局性の穿孔を伴うま
たは切除断端が腫瘍と近接、不確定または陽性。
k 50歳未満の患者には全例に対してミスマッチ修復(MMR)蛋白の検査を考慮す
べきである。Stage IIのMSI-Hの患者は予後良好となる場合があるが、5-FUによ
る補助療法は有益とならない。Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al.
Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of
fluorouracilbased adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:32193226. Available at:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393
l Stage IIに対するリスク評価の原則(COL-D)を参照。
m 補助療法を決定するための分子マーカーの使用を推奨するデータは不十分であ
る。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
再発した場合
は、精査
(COL-9)を
参照
n Stage
IIまたはStage IIIの患者に対するベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマ
ブまたはイリノテカンによる補助療法は、臨床試験の設定以外では施行すべきで
ない。
o 補助療法の原則(COL-E)を参照。
p 固定している臓器に穿通しているT4病変にはRTを考慮する。放射線療法の原則
(COL-F)を参照。
q 独立した臨床試験間で比較すると、Grade 3/4の下痢の発現率はFOLFOXよりも
FLOXでかなり高い。
r Desch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance:
2005 update of the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J
Clin Oncol 2005;23:8512-8519.
s 患者が更なる治療の潜在的な候補である場合。
t CTは再発リスクが高い患者(例、腫瘍による脈管侵襲、または低分化な腫瘍)に
有用であろう。
u 絨毛状ポリープ、1 cm超のポリープ、または高異型度。
v Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after
cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the
US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology
2006;130:1865-71.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-3
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
組織学的進行度e
T1-3、N1-2、M0
またはT4、N1-2、M0
b
サーベイランスr
補助療法 m, n, w
 現病歴と診察を3~6ヵ月毎に2年間、その
後は6ヵ月毎に計5年間
 CEAsを3~6ヵ月毎に2年間、その後は6ヵ
月毎に計5年間
 胸部/腹部/骨盤CTを年1回×3~5年間
 大腸内視鏡検査bを1年経過時に、ただし閉
塞病変により術前に検査が実施されていな
い場合は3~6ヵ月経過時
 進行性腺腫があれば、1年後に繰り返す
 進行性腺腫 uがなければ、3年後に再検、
その後は5年毎に繰り返すv
 PET-CTはルーチンには推奨されない
 サバイバーシップの原則(COL-G)を参照
FOLFOXo, q(カテゴリー1)望ましい
その他の選択肢:
FLOX(カテゴリー1)o, q, x
または
CapeOx(カテゴリー1)o, x
または
カペシタビン o, x
または
5-FU/ロイコボリンo, x
すべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評価に
ついて検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)、家族性大
腸腺腫症(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN大腸癌スク
リーニングガイドラインを参照。
e 病理学的レビューの原則(COL-A) - 組織学的進行度を参照。
m 補助療法を決定するための分子マーカーの使用を推奨するデータは不十分であ
る。
n Stage IIまたはStage IIIの患者に対するベバシズマブ、セツキシマブ、パニツム
マブまたはイリノテカンによる補助療法は、臨床試験の設定以外では施行すべき
でない。
o 補助療法の原則(COL-E)を参照。
q 独立した臨床試験間で比較すると、Grade 3/4の下痢の発現率はFOLFOXよりも
FLOXでかなり高い。
r Desch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance:
2005 update of the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J
Clin Oncol 2005;23:8512-8519.
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
再発した場合
は、精査
(COL-9)を
参照
s
患者が更なる治療の潜在的な候補である場合。
絨毛状ポリープ、1cm超のポリープ、または高異型度。
v Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after
cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the
US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology
2006;130:1865-71.
w 50歳未満の患者には全例に対してミスマッチ修復(MMR)蛋白の検査を考慮
すべきである。
x 固定している臓器に穿通しているT4病変にはRTを考慮する。放射線療法の原
則(COL-F)を参照。
u
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-4
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
臨床像
同時性転移が疑わ
れるか、または確
認された大腸腺癌
(すべてのT、すべ
てのN、M1)
精査
 大腸内視鏡検査
 胸部/腹部/骨盤 CT y
 全血球、血小板、生化学検査
 CEA
 腫 瘍 の KRAS 遺 伝 子 の 判 定
(KRAS 変異が陰性の場合は BRAF
検査を考慮)e
 臨床的に適応となる場合は、針生検
 PET-CT は 治癒 切除が期待できる
M1 病変が存在する場合にのみ行う
 肝胆道切除および肺転移切除の経験
を積んだ外科医を含む集学的チーム
による評価
所見
切除可能 g
治療および補助
療法(COL-6)
を参照
切除不能(変更
される可能性あり g
またはなし)
治療および補助
療法(COL-7)
を参照
同時性の肝のみ
および/または
肺のみの転移
同時性の
腹部/腹膜転移
初回治療および補
助療法
(COL-8)を参照
e
病理学的レビューの原則(COL-A 4 of 5) - KRASおよびBRAF遺伝子変異検査を参照。
手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
y CTには造影剤を用いるべきである。CTが不適当な場合は造影剤を用いたMRIを考慮する。
g
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-5
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
治療
切除可能 g な同時性の肝のみおよび/または肺のみの転移
結腸切除ccと同時または分割的な肝または肺切除
または
術前補助療法(2~3ヵ月間)
FOLFIRIまたはFOLFOXまたはCapeOX aa±ベバシズマブbb
または
FOLFIRIまたはFOLFOX±パニツムマブまたはFOLFIRI±セ
ツキシマブ(KRAS野生型遺伝子のみ)e, zその後、転移巣
の切除と同時または分割的結腸切除cc
または
結腸切除cc、その後の化学療法(2~3ヵ月)
FOLFIRIまたはFOLFOXまたはCapeOX aa±ベバシズマブbb
またはFOLFIRIまたはFOLFOX±パニツムマブまたは
FOLFIRI±セツキシマブ(KRAS野生型遺伝子のみ)e, z
および転移巣の分割切除
補助療法 w
(切除された転移巣)
(6ヵ月の周術期治療が望ましい)
COL-4のStage IIIに対する
補助療法を参照
経過観察または短期の
化学療法を考慮
経過観察または短期の
化学療法を考慮
bすべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評
価について検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)、家
族性大腸腺腫症(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN
大腸癌スクリーニングガイドラインを参照。
e病理学的レビューの原則(COL-A 4 of 5) - KRASおよびBRAF遺伝子変異検
査を参照。
g手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
u絨毛状ポリープ、1 cm超のポリープ、または高異型度。
v Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after
cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and
the US Multi- Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology
2006;130(6):1865-71.
w 50歳未満の患者には全例に対してミスマッチ修復(MMR)蛋白の検査を考
慮すべきである。
z V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。レトロスペクティ
ブサブセット解析によると、有効な化学療法と併用した初回治療において
は、V600E変異の有無にかかわらず抗EGFRモノクローナル抗体による効果
が得られる可能性が示唆されている。
サーベイランス
Stage IVで無再発の場合:
 現病歴と診察を3~6ヵ月毎に2年間、そ
の後は6ヵ月毎に計5年間
 CEAを3~6ヵ月毎×2年間、その後6ヵ月
毎×3~5年間
 胸部/腹部/骨盤CTを3~6ヵ月毎×2年
間、その後6~12ヵ月毎に最長で計5年間
 大腸内視鏡検査bを1年経過時に、ただし
閉塞病変により術前に検査が実施されて
いない場合は3~6ヵ月経過時
 進行性腺腫があれば、1年後に繰り返す
 進行性腺腫 uがなければ、3年後に再
検、その後は5年毎に繰り返す v
再発した場
合は、精査
(COL-9)
を参照)
aaこのレジメンに対する安全性および有効性のデータの大部分は、カペシタビ
2
ンを開始用量1,000mg/m 1日2回14日間の用量で投与し、21日毎に繰り返す
療法が標準であるヨーロッパで展開されたものである。北米の患者はヨー
ロッパの患者よりもカペシタビン(他のフルオロピリミジンも同様)による
強い毒性を経験する可能性があり、カペシタビンをより低用量とする必要が
あることをエビデンスが示唆している。より低い開始用量のカペシタビンで
のCapeOxの相対的効果は、大規模ランダム化試験で確認されていない。
bb5-FUベースのレジメンとの併用において、術前または術後のベバシズマブ投
与の安全性は十分には評価されていない。ベバシズマブの最終投与と待機的
手術との間隔は少なくとも6週間は空け、術後少なくとも6~8週間経過して
からベバシズマブを再開すべきである。特に65歳以上では、脳卒中をはじめ
とする動脈イベントのリスクが高い。ベバシズマブの使用は創傷治癒を妨げ
る可能性がある。
cc肝動注療法 ± 5-FU/ロイコボリンの全身投与(カテゴリー2B)も、この手技
に関する腫瘍外科および腫瘍内科の両分野に経験を有する施設では、選択肢
の1つである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-6
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
治療
補助療法w(6ヵ月間の
周術期治療が望ましい)
切除不能 gな同時性の肝のみ
および/または肺のみの転移
 全身療法
(FOLFIRIまたはFOLFOXまたは
CapeOX aa±ベバシズマブ bb
またはFOLFIRIまたはFOLFOX±
パニツムマブ
またはFOLFIRI±セツキシマブ
(KRAS野生型遺伝子のみ) e, z
またはFOLFOXIRI[カテゴリー
2B])
 閉塞または著しい出血の切迫した
リスクがある場合にのみ
結腸切除 gを考慮
切除可能へ
の変更が目
的として妥
当であれ
ば、2ヵ月毎
に切除可能g
への変更を
再評価する
切除可能
に変更
結腸癌および
転移巣の同時
または分割切除 g
切除不能
のまま
切除不能進行・転移癌
に対する化学療法
(COL-C)を参照
切除不能癌に対する
有効な化学療法レジ
メン(COL-Cを参
照)cc
(カテゴリー2B)
または
術前補助療法を受けた
患者には、経過観察ま
たは短期の化学療法を
考慮
サーベイランス
Stage IVで無再発の場合
 現病歴と診察を3~6ヵ月毎に2年
間、その後は6ヵ月毎に計5年間
 CEAを3~6ヵ月毎×2年間、その
後6ヵ月毎×3~5年間
 胸部/腹部/骨盤CTを3~6ヵ月毎
×2年間、その後6~12ヵ月毎に
最長で計5年間
 大腸内視鏡検査 bを1年経過時
に、ただし閉塞病変により術前
に検査が実施されていない場合
は3~6ヵ月経過時
 進行性腺腫があれば、1年後に
繰り返す
 進行性腺腫 uがなければ、3年後
に再検、その後は5年毎に繰り
返す v
b
すべての結腸癌患者は家族歴のカウンセリングを受けるとともに、リスク評価につい aaこのレジメンに対する安全性および有効性のデータの大部分は、カペシタビン
2
て検討すべきである。遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)、家族性大腸腺腫症
を開始用量1,000 mg/m 1日2回14日間の用量で投与し、21日毎に繰り返す療法
(FAP)、およびattenuated FAPが疑われる患者は、NCCN大腸癌スクリーニング
が標準であるヨーロッパで展開されたものである。北米の患者はヨーロッパの
ガイドラインを参照。
患者よりもカペシタビン(他のフルオロピリミジンも同様)による強い毒性を
e 病理学的レビューの原則(COL-A 4 of 5) - KRASおよびBRAF遺伝子変異検査を
経験する可能性があり、カペシタビンをより低用量とする必要があることをエ
参照。
ビデンスが示唆している。より低い開始用量のカペシタビンでのCapeOxの相
g 手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
対的効果は、大規模ランダム化試験で確認されていない。
u 絨毛状ポリープ、1 cm超のポリープ、または高異型度。
bb 5-FUベースのレジメンとの併用において、術前または術後のベバシズマブ投
v Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer
与の安全性は十分には評価されていない。ベバシズマブの最終投与と待機的手
resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi術との間隔は少なくとも6週間は空け、術後少なくとも6~8週間経過してから
Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130(6):1865-71.
ベバシズマブを再開すべきである。特に65歳以上では、脳卒中をはじめとする
w 50歳未満の患者には全例に対してミスマッチ修復(MMR)蛋白の検査を考慮すべき
動脈イベントのリスクが高い。ベバシズマブの使用は創傷治癒を妨げる可能性
である。
がある。
z V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。レトロスペクティブサブ
cc肝動注療法 ± 5-FU/ロイコボリンの全身投与(カテゴリー2B)も、この手技に
セット解析によると、有効な化学療法と併用した初回治療においては、V600E変異の
関する腫瘍外科および腫瘍内科の両分野に経験を有する施設では、選択肢の1
有無にかかわらず抗EGFRモノクローナル抗体による効果が得られる可能性が示唆さ
つである。
れている。
再発(COL-9 を参照)
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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COL-7
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
所見
初回治療
非閉塞性
同時性の腹部/
腹膜転移 dd
閉塞または
切迫閉塞
g
切除不能進行・転移癌
に 対 す る 化 学 療 法
(COL-C)を参照
結腸切除 g
または
人工肛門造設術
または
切迫閉塞のバイパス術
または
ステント留置術
切除不能進行・転移癌
に 対 す る 化 学 療 法
(COL-C)を参照
手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
dd 積極的な腫瘍減量手術および/または腹腔内化学療法は臨床試験の設定以外では推奨されない。
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COL-8
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
再発
精査
所見なし
連続的な
CEAの上
昇
 診察
 大腸内視鏡検査
 胸部/腹部/骨盤CT
 PET-CTを考慮する
所見なし
 PET-CTを考慮する
 胸部/腹部/骨盤CT
を3ヵ月後に再評価
所見あり
所見あり
下記の確認された異
時性転移に対する治
療を参照
切除可能 f
切除可能 f
CT、MRIおよ
び/または生
検により確認
された異時性
転移 ee,ff
g
下記の確認された異
時性転移に対する治
療を参照
初回治療(COL-10)
を参照
PET-CTを
考慮する
切除不能
切除不能
(変更される
可能性あり f
またはなし)
初回治療(COL-11)
を参照
手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
ee 腫瘍のKRAS遺伝子の判定(KRAS変異が認められない場合はBRAF検査を考慮する)。病理学的レビューの原則(COL-A 4
of 5) - KRASおよびBRAF遺伝子変異検
査を参照。
ff 患者は、潜在的に切除可能な症例に対する外科的評価を含めて集学的チームによる評価を受けるべきである。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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COL-9
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
切除可能な異時性転移
初回治療
切除cc
COL-4のstageIIIに対する補助療法を参照
増悪なし
術前補助療法を繰り返す
または
FOLFOX
増悪
有効な化学療法レジメン
gg
(COL-Cを参照)
または
経過観察
または
化学療法歴
なし
術前補助化学療法
(2~3ヵ月)
(COL-Cを参照)
切除cc
切除cc
有効な化学療法レジメンgg
(COL-Cを参照)
または
経過観察
または
化学療法歴
あり
術前補助化学療法
(2~3ヵ月)
(COL-Cを参照)
増悪なし
術前補助療法を繰り返す
または
FOLFOX
増悪
有効な化学療法レジメンgg
(COL-Cを参照)
または
経過観察
切除cc
cc
肝動注療法±5-FU/ロイコボリンの全身投与(カテゴリー2B)も、この手技に関する腫瘍外科および腫瘍内科の両分野に経験を有する施設では、選
択肢の1つである。
gg 周術期治療の総期間は最長6ヵ月間と考えるべきである。
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COL-10
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
切除不能な異時性転移
• 12ヵ月以内のFOLFOX補助
療法の治療歴
• 12ヵ月より前のFOLFOX
補助療法の治療歴
• 5-FU/LVまたはカペシタビ
ンの治療歴
• 化学療法歴なし
e
f
初回治療
FOLFIRI±ベバシズマブま
たはFOLFIRI±セツキシマ
ブまたはパニツムマブ
(KRAS野生型遺伝子
のみ)e, hh
切除可能
に変更
切除
切除不能
のまま
有効な化学療法レジメン
(COL-Cを参照)
cc
切除可能への変更が
目的として妥当であ
れば、2ヵ月毎に切
除可能 f への変更を
再評価
有効な化学療法レジメン
(COL-Cを参照)
有効な化学療法
レジメンgg
(COL-Cを参照)
または
経過観察
病理学的レビューの原則(COL-A 4 of 5)– KRASおよびBRAF遺伝子変異検査を参照。
手術の原則(COL-B 2 of 3)を参照。
cc
肝動注療法±5-FU/ロイコボリンの全身投与(カテゴリー2B)も、この手技に関する腫瘍外科および腫瘍内科の両分野に経験を有する施設では、
選択肢の1つである。
gg
周術期治療の総期間は最長6ヵ月間と考えるべきである。
hh
V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。初回治療で患者が進行した後に抗EGFRモノクローナル抗体を使用した場合は、V600E変異が存在し
ていると抗腫瘍効果が認められないことを示唆するデータが、限定的ではあるが得られている。
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COL-11
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
病理学的レビューの原則(1 of 5)
内視鏡的に切除された悪性ポリープ
 悪性ポリープは粘膜筋板を貫通して粘膜下層に浸潤した癌を有するポリープ(pT1)として定義される。pTIS は「悪性ポリープ」とはみなされな
い。
 良好な組織学的特徴:Grade 1 または 2、脈管侵襲を認めないことおよび切除断端陰性。切除断端陽性となる条件の定義に関するコンセンサスは
得られていない。断端陽性は、1)腫瘍が切離端から 1mm 未満に存在、2)腫瘍が切離端から 2mm 未満に存在、3)焼灼範囲内の腫瘍細胞の存
在と定義されている 1-4。
 不良な組織学的特徴:Grade3 または 4、または脈管侵襲が陽性、もしくは「断端陽性」。断端陽性の定義については、上記を参照。
 無茎性の悪性大腸ポリープが内視鏡的切除で治療できるかどうかに関しては、見解の一致をみていない。文献的には、内視鏡的に切除された無茎
性の悪性ポリープは、有茎性の悪性ポリープと比較して有害な結果(残存病変、再発、死亡、血行性転移、ただしリンパ節転移は含まない)の頻
度が有意に高いようである。しかしながら、データを綿密に見ると、肉眼形態自体は有害な結果の重要な因子ではなく、Grade I または II、切除
断端陰性で、脈管侵襲を認めない無茎性の悪性ポリープは、内視鏡的切除術により治療が成功しうる 3-7。
切除に適した結腸癌
 原発性の結腸悪性新生物の組織学的確認
組織学的進行度
 以下のパラメーターが報告されるべきである。
 癌の分化度
 深達度(T)
 評価したリンパ節の数および転移陽性のリンパ節数(N)
 口側切離端、肛門側切離端、および外科的剥離面断端の状態 8-9 進行度分類 (ST-1)を参照
脈管侵襲 10,11
神経周囲浸潤 12-14
壁外非連続性癌進展病巣(Extra Nodal tumor deposit)15-18
COL-A 2 of 5の組織学的進行度(つづき)を参照
COL-A 3 of 5のリンパ節の評価を参照
COL-A 4 of 5のKRASおよびBRAF遺伝子変異検査を参照
COL-A 5 of 5の脚注を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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COL-A
1 of 5
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
病理学的レビューの原則(2 of 5)
組織学的進行度(つづき)
 切除断端(外科的剥離面断端)の評価 - 漿膜(腹膜)表面は外科切除断端に含まれない。結腸癌における切除断端(外科的剥離面断端)は、腫瘍が
最も深く到達している部分に最も近い外膜軟部組織を示し、後腹膜面の鈍的または鋭利剥離により外科的に形成される。切除断端は、表面が腹膜に被
覆されていないすべての結腸部分で評価すべきである。外科的剥離面断端は中皮細胞で構成される漿膜層で覆われていない結腸のいずれの面にも対応
し、この内臓を摘出するためには、後腹膜から剥離する必要がある。病理検査において腹膜に被覆された表面と被覆されていない表面の境界を正しく
認識することは困難である。そのため外科医には、表面が腹膜に被覆されていない領域をクリップか縫合糸でマーキングすることが推奨される。腹膜
に完全に被覆された結腸部分では、腸間膜切除断端が唯一重要な剥離端となる10-11。
 神経周囲浸潤(PNI)- PNIの存在は、有意に不良な予後と関連している。多変量解析により、PNIは癌特異的無病生存および全生存の独立した予後因
子であることが示されている。Stage IIの癌では、PNIを有する患者はPNIがない患者と比べ5年無病生存率が29% vs 82%(p = 0.0005)と有意に不
良である12-14。
 壁外非連続性癌進展病巣(Extra nodal tumor deposit)- 腫瘍の先進部から結腸周囲または直腸周囲の脂肪組織にみられ、残存リンパ節組織の痕跡
を示すものではないが、原発腫瘍のリンパドレナージ領域内に存在する不規則で離散的な腫瘍集積は、腫瘍周囲への集積または衛星結節と考えられ、
リンパ節が腫瘍に置き換えられたものとはみなされない。ほとんどの例が脈管侵襲によるもので、極めてまれに神経周囲浸潤によるものがある。これ
らの腫瘍集積は無病生存および全生存の悪化に結び付くため、その数を外科病理報告に記載すべきである。
AJCC Staging Manual第7版において節外性腫瘍集積はpN1cに分類される。Stage IIの結腸癌において節外性腫瘍集積が認められた場合は、5年生存
率が80% vs 50~60%(p < 0.01)と有意に不良である。この転帰不良はStage IIIの癌でも認められている15-18。
COL-A 1 of 5の内視鏡的に切除された悪性ポリープおよび切除に適した結腸癌を参照
COL A 3 of 5のリンパ節の評価を参照
COL A 4 of 5のKRASおよびBRAF遺伝子変異検査を参照
参考文献はCOL A 5 of 5を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-A
2 of 5
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
病理学的レビューの原則(3 of 5)
リンパ節の評価
 AJCC およびアメリカ病理医協会は、StageII の大腸癌であることを正確に診断するために、最低でも 12 個のリンパ節を検査することを推奨して
いる 8,9,19。StageII と正確に同定するために評価すべき最低限のリンパ節の数については、文献学的にも統一した見解はない。最低限のリンパ節
の数は、文献によって、>7 個、>9 個、>13 個、>20 個、>30 個と報告されている 20-28。リンパ節の摘出数は、患者の年齢、性別、腫瘍の分
化度および腫瘍の部位によって異なる可能性がある 21。Stage II(pN0)の結腸癌の場合、12 個未満のリンパ節しか確認されなかった場合、病理
医は再度標本の評価を行い、可能性のあるリンパ節の組織を追加して提出すべきである。それでも 12 個に満たなかった場合、リンパ節同定のた
めの入念な検索がなされたことを報告書に付記すべきである。病理医は、なるべく多くのリンパ節を採取するよう努めるべきである。転移陰性リ
ンパ節の数は、Stage IIIB および Stage IIIC 結腸癌患者の独立した予後因子であることが示されている 29。
センチネルリンパ節および免疫組織化学による微小転移の検出
 センチネルリンパ節の検査により、転移癌の存在を検出するための組織学的および/または免疫組織化学的な入念な調査が可能になる。複数の H &
E 染色切片を用いる方法や免疫組織化学(IHC)を用いてサイトケラチン陽性細胞を検出する方法が報告されている 30-34。IHC 単独による単一細
胞の検出の意義については議論の余地がある。AJCC Cancer Staging Manual 第 7 版 35 では、0.2 mm 未満の「腫瘍クラスター」は遊離腫瘍細
胞(pN0)であり、転移癌とはされない。しかしながら、一部の研究者らは、病巣の大きさは転移癌の診断基準にならないと考えている。彼らの
考えでは、発育の証拠(例、腺分化、洞拡張、または間質反応)を示す腫瘍病巣は大きさに関係なく、リンパ節転移と診断すべきとしている 36。
 一部の研究では、Stage II(N0)結腸癌(H & E 染色により定義される)においてサイトケラチン陽性細胞が IHC によって検出された場合、より
不良な予後となることが示されているが、他の研究では、この生存の差を示すことができていない。これらの研究では、遊離腫瘍細胞は微小転移
とみなされていた 38-42。
 現在のところ、センチネルリンパ節の利用および IHC 単独による癌細胞の検出は試験的なものとみなすべきであり、結果を実臨床での治療選択に
使用する際には注意が必要である 30-34, 38-42。
COL-A 1 of 5の悪性ポリープおよび切除に適した結腸癌を参照
COL-A 1 of 5の組織学的進行度を参照
COL-A 4 of 5のKRASおよびBRAF遺伝子変異検査を参照
COL-A 5 of 5の脚注を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-A
3 of 5
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
病理学的レビューの原則(4 of 5)
KRAS遺伝子変異検査
 KRAS遺伝子のコード領域のエクソン2におけるコドン12および13の突然変異は、epidermal growth factor receptor(EGFR)を標的とした抗体を用
いる治療法への反応の欠如を予測させる43, 44。
 コドン12および13の突然変異の検査は、1988年の臨床検査施設改善法(CLIA-88)に基づき、高度な(分子病理学的)臨床検査を実施する資格を
受けた研究所でのみ実施すべきである。推奨されている特定の方法はない(配列決定、ハイブリダイゼーションなど)。
 この検査は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織で実施できる。KRAS変異は原発性大腸癌とその転移巣のどちらの標本でもタイプが類似している
ことが報告されており、検査は原発巣と転移巣のいずれに対しても実施可能である45。
BRAF遺伝子変異検査
 V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。レトロスペクティブサブセット解析によると、有効な化学療法と併用した初回治療におい
ては、V600E変異の有無にかかわらず抗EGFRモノクローナル抗体による効果が得られる可能性が示唆されている。初回治療で患者が進行した後に抗
EGFRモノクローナル抗体を使用した場合は、V600E変異が存在していると抗腫瘍効果が認められないことを示唆するデータが、限定的ではあるが得
られている46, 47。
 BRAF V600E変異の検査は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織で実施できる。この検査は通常PCR増幅および直接DNA配列解析により実施され
る。この突然変異を検出する方法としては、このほかにアレル特異的PCR法も許容される。BRAF検査は1988年の臨床検査施設改善法(CLIA-88)
に基づき、高度な(分子病理学的)臨床検査を実施する資格を受けた検査所でのみ実施すべきである。
COL-A 1 of 5の内視鏡的に切除された悪性ポリープおよび切除に適した結腸癌を参照
COL A 1 of 5の組織学的進行度を参照
COL A 3 of 5のリンパ節の評価を参照
参考文献はCOL A 5 of 5を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
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31 Saha
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
手術の原則(1 of 3)
結腸切除
 リンパ節郭清
 栄養血管の起始にあるリンパ節を病理学的検査のために同定すべきである。
 切除領域外の疑わしいと考えられる臨床的に転移陽性のリンパ節には、可能であれば生検または切除を行うべきである。
 遺残する転移陽性のリンパ節は不完全切除(R2)を示す。
 N 病期を確定するには、最低 12 個のリンパ節の検索が必要である 1。
 腹腔鏡補助下結腸切除は、以下の基準に基づいて考慮される 2:
 腹腔鏡補助下大腸手術の実施経験を積んだ外科医 3,4。
 直腸に病変を認めず、手術不能となるような腹腔内癒着がない。
 局所進行癌が存在しない。
 癌による急性腸閉塞または穿孔が示されていない。
 徹底的な腹部探索が必要である 5。
 小さな病変の術前のマーキングを考慮する。
 既知の HNPCC キャリアである患者の管理
 結腸癌の強い家族歴を有するか、若年(50 歳未満)の患者には、より広範囲の結腸切除を考慮する。
NCCN 大腸癌スクリーニングガイドラインを参照
 治癒とみなすには、完全切除が必要である。
COL-B 2 of 3の転移巣の切除可能性に関する基準
および外科的な局所療法を参照
COL-B 3 of 3の脚注を参照
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結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
手術の原則(2 of 3)
転移巣の切除可能性に関する基準および外科的な局所療法
肺
肝
 解剖学的位置および病変の広がりに基づいて十分な機能の維持を
 肝切除は、大腸癌の切除可能な肝転移に対して選択すべき治療法
6
伴う完全切除が必要である 16-19。
である 。
 治癒のためには原発巣の切除が必要である(R0)。
解剖学的根拠および病変の広がりに基づいて完全切除が実施可能で
7
 切除可能な肺外転移は、肺切除の適応外基準とならない 20-23。
なければならず、十分な肝機能の維持が必要である 。
 選択された患者では再切除を考慮できる 24。
 治癒のためには原発巣の切除が必要である(R0)。切除不能な
 切除不能であるが完全なアブレーションが可能な場合はアブレー
肝外病変が存在してはならない 8-11。減量切除(R0 が得られない
7
ションを考慮してもよい。
切除)は推奨されない 。

切除可能な同時性転移を有する患者は、同時あるいは分割的方法
 切除可能な転移巣および原発巣を認める患者は、両方の部位を根
により切除できる。
治目的で切除されるべきである。これらの病変は肝切除または結

原体照射療法は、厳選された患者または臨床試験の設定において
腸切除の複雑性、併存疾患、術野、および外科医の技術に応じ
12
考慮してもよいが、外科的に切除できる可能性がある患者では無
て、一期的手術または分割的方法で切除可能である 。
差別に使用すべきではない(カテゴリー3)。
 残存肝容量が不十分となるために最適な肝転移の切除ができない
場合には、術前門脈塞栓術 13 または分割的肝切除 14 を利用する
方法を考慮する。
 アブレーションは単独治療として、または切除との併用を考慮し
てもよい。全病巣が、焼灼または切除可能である必要がある。
 一部の施設では、化学療法に抵抗性/不応性であり、明らかな全
身性の広がりを認めず、主に肝転移を認める厳選された患者に対
して、動脈を標的とした塞栓術を使用している(カテゴリー
3)。
 原体照射療法は、厳選された患者または臨床試験の設定において
考慮してもよいが、外科的に切除できる可能性がある患者では無
差別に使用すべきではない(カテゴリー3)。
 選択された患者では再切除を考慮できる 15。
切除可能な病変への変更についての評価
 当初切除不能と判断された患者において、術前化学療法の 2 ヵ月
後、その後は 2 ヵ月毎に、切除に関する再評価を考慮すべきであ
る 25-28。
 切除可能に変更となる可能性が高い病変は、限られた部位に分布
し、当初より手術適応に変更となることが期待される病変であ
る。
 手術可能への変更を考慮する場合、すべての病変が切除可能にな
る必要がある 29。
 手術可能への変更の可能性が高い患者には、奏効率の高い術前化
学療法レジメンを考慮すべきである 30。
参考文献はCOL-B 3 of 3 を参照
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
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結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
一次治療
FOLFOX 3±ベバシ
ズマブまたは
CapeOX 4±
ベバシズマブ 5, 6
または
FOLFOX 3±パニツム
マブ 6, 7(KRAS野生
型遺伝子のみ)8, 9
または
強力な
治療が
適した
患者2
FOLFIRI 10+
ベバシズマブ 5, 6
または
FOLFIRI 10±セツキ
シマブまたはパニツ
ムマブ 6, 7(KRAS
野生型遺伝子のみ)
8, 9
または
5-FU/ロイコボリン11
またはカペシタビン
±ベバシズマブ5, 6, 13
または
FOLFOXIRI 14
(カテゴリー2B)
治療の流れ - 切除不能進行・転移癌に対する化学療法:1(1 of 7)
2回目の増悪後の治療
初回増悪後の治療
FOLFIRI 5, 10
または
イリノテカン10
または
FOLFIRI+(セツキシマブ
または パニツムマブ)6, 15-18
(KRAS野生型遺伝子のみ)8
または
(セツキシマブまたは パニツムマブ)
6, 15-18(KRAS野生型遺伝子のみ)8
+イリノテカン10
FOLFOX 3, 5またはCapeOX 4, 5
または
(セツキシマブまたは パニツムマブ)
6, 15-18(KRAS野生型遺伝子のみ)8+
イリノテカン10、併用に耐えられない
患者には、単剤の(セツキシマブまた
は パニツムマブ)6, 15-18(KRAS野生
型遺伝子のみ)8を考慮する
FOLFOX 3, 5またはCapeOX 4, 5
または
イリノテカン10±オキサリプラチン
または
FOLFIRI 10
(セツキシマブまたは パニツムマブ)6, 15-18(KRAS野生型遺伝
子のみ)8+イリノテカン10、併用に耐えられない患者には、単剤
の(セツキシマブまたは パニツムマブ)6, 15-18(KRAS野生型遺
伝子のみ)8を考慮する
臨床試験または対症療法(BSC)19
(セツキシマブまたは パニツムマブ)6, 15-18(KRAS野生型遺伝
子のみ)8+イリノテカン10、併用に耐えられない患者には、単剤
の(セツキシマブまたは パニツムマブ)6, 15-18(KRAS野生型遺
伝子のみ)8を考慮する
FOLFOX3またはCapeOX4
イリノテカン10
(セツキシマブまたは パニツムマブ)6, 15-18(KRAS 野生型
遺伝子のみ)+イリノテカン 10、併用に耐えられない患者に
は、単剤の(セツキシマブまたは パニツムマブ) 6, 15-18
(KRAS 野生型遺伝子のみ)8 を考慮する
(セツキシマブまたはパニツムマブ) 6,
15-18(KRAS 野生型遺伝子のみ)8 + イ
リノテカン 10、併用に耐えられない患者
には、単剤の(セツキシマブまたはパニ
ツムマブ)6, 15-18(KRAS 野生型遺伝子
のみ)8 を考慮する
COL-C 2 of 7 の追加の選択肢を参照
COL-C 3 of 7の脚注を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-C
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ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
治療の流れ - 切除不能進行・転移癌に対する化学療法:1(2 of 7)
一次治療
強力な治
療が適さ
ない患者2
5-FU持続静注+ロイコボリン
またはカペシタビン±ベバシ
ズマブ
または
セツシキマブ(KRAS 野生型
遺伝子のみ)8, 9
(カテゴリー2B)
または
パニツムマブ(KRAS 野生型
遺伝子のみ) 8, 9
(カテゴリー2B)
初回増悪後の治療
機能状態の改善あり
一次治療を考慮する、
COL-C 1 of 7を参照 20
機能状態の改善なし
対症療法(BSC)
NCCN Palliative Care Guidelinesを参照
COL-C 3 of 7の脚注を参照
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
切除不能進行・転移癌に対する化学療法(3 of 7)
1 化学療法の参考文献については、化学療法レジメンおよび参考文献(COL-Cの4~7ペー
ジ)を参照。
2 PET-CTを治療経過のモニターに使用してはならない。造影CTまたはMRIが推奨される。
3 治療3~4ヵ月後には(Grade 2以上の重大な神経毒性が発症する場合はより早期に)
FOLFOXまたはCapeOXからのオキサリプラチン休止を強く考慮すべきであり、他の薬
剤(フルオロピリミジン + ベバシズマブ)は腫瘍の進行時まで維持する。病状進行では
なく、神経毒性のためにオキサリプラチンを以前に中止した場合、オキサリプラチンの
再導入は可能である。Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A
randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go
fashion in advanced colorectal cancer - A GERCOR Study. J Clin Oncol
2006;24:394-400. オキサリプラチン関連神経障害の予防にCa/Mg輸注のルーチン使用
を支持するデータは不十分である。
4 このレジメンに対する安全性および有効性のデータの大部分は、1,250mg/m2を開始用量
とし、1日2 回14 日間を21 日毎に繰り返すカペシタビン療法が標準であるヨーロッパで
得られたものである。北米の患者はヨーロッパの患者よりもカペシタビン(他のフルオ
ロピリミジンも同様)による強い毒性を経験する可能性があり、より低用量のカペシタ
ビンが必要である可能性がある。より低い開始用量のカペシタビンでのCapeOxの相対的
効果は、大規模ランダム化試験で確認されていない。全身状態(PS)が良好な患者に
2
は、1,000mg/m 1日2回の用量が推奨される開始用量であり、初回サイクルでの毒性作用
に対する綿密なモニタリングおよび必要に応じた用量調整を行う。
5 ベバシズマブを含む一次治療レジメンを実施中に増悪した場合、その後に、二次治療レ
ジメンとともにベバシズマブを継続することを支持するデータは存在せず、増悪後のベ
バシズマブの継続は推奨されない。一次治療でベバシズマブが使用されていない場合、
治療に対する禁忌がなければ、ベバシヅマブ投与を考慮することが適切であろう。特に
65歳以上では、脳卒中をはじめとする動脈イベントのリスクが高い。ベバシズマブの使
用は創傷治癒を妨げる可能性がある。
6 抗がん剤、抗EGFR、および抗VEGFを含む併用療法は推奨されない。Hecht JR,
Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy,
bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and
bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:67280. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and
cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563-572.
7 セツキシマブまたはパニツムマブを一次治療として使用する場合は、二次治療または
その後の治療にセツキシマブやパニツムマブを使用すべきではない。
8 病理学的レビューの原則(COL-A 4 of 5) - KRASおよびBRAF遺伝子検査を参照。
9 V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。レトロスペクティブサブ
セット解析によると、有効な化学療法と併用した初回治療においては、V600E変異の
有無にかかわらず抗EGFRモノクローナル抗体による効果が得られる可能性が示唆さ
れている。
10 イリノテカンは慎重に使用すべきであり、Gilbert病や血清ビリルビンが上昇している
患者では低用量で使用すべきである。UGT1A1に対する市販の検査法が利用可能であ
る。臨床実践における使用のためのガイドラインは確立されていない。
11 5-FU持続静注が望ましい。
12 クレアチニンクリアランスが低下した患者ではカペシタビンの投与量の変更を考慮す
る。
13 オキサリプラチンにもイリノテカンにも耐えられない患者に対する治療法の選択
肢。
14 FOLFOXIRIに追加する生物学的製剤に関するデータは十分でない。
15 セツキシマブはイリノテカンベースの治療法と併用するか、イリノテカンに耐えられ
ない患者に対しては、単独薬として用いる。
16 EGFR検査は適中率が実証されておらず、そのためルーチンのEGFR検査は推奨され
ない。EGFR検査結果に基づいて患者をセツキシマブやパニツムマブ療法の適応を決
定すべきではない。
17 セツキシマブで臨床的有用性が得られない場合のその後のパニツムマブの使用や、パ
ニツムマブで臨床的有用性が得られない場合のセツキシマブ使用を支持するデータは
存在せず、理論的根拠もない。したがって、これらの薬剤の一方による治療が失敗し
た後、他方を使用することは推奨されない。
18 V600E BRAF変異を有する患者は予後不良と考えられる。初回治療で患者が進行した
後に抗EGFRモノクローナル抗体を使用した場合は、V600E変異が存在していると抗
腫瘍効果が認められないことを示唆するデータが、限定的ではあるが得られている。
19 この設定においてカペシタビン、マイトマイシン、またはゲムシタビンの単剤または
併用療法が有効であることは示されていない。
20 フルオロピリミジンを含むレジメンが奏効しない場合に、それに替わるカペシタビン
単剤治療には効果がないことが示されており、推奨されない。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-C
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考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
切除不能進行・転移癌に対する化学療法 - 化学療法レジメン(4 of 7)
FOLFOX
mFOLFOX 6
オキサリプラチン 85 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
ロイコボリン* 400 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
5-FU 400 mg/m2を急速静注で1日目に、その後、1,200 mg/m2/日
を2日間(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)†持続静注
2週間毎に繰り返す1, 2
CapeOX1, 5
オキサリプラチン 130 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
カペシタビン 850~1,000‡ mg/m2 を 1 日 2 回、14 日間経口投与
3 週間毎に繰り返す
CapeOX+ベバシズマブ1, 5, ¶
オキサリプラチン 130mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
カペシタビン 850~1,000‡ mg/m2 を 1 日 2 回、14 日間経口投与
ベバシズマブ 7.5 mg/kg を 1 日目に静注
3 週間毎に繰り返す
mFOLFOX 6+ベバシズマブ2, 3, ¶
オキサリプラチン 85 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
ロイコボリン* 400 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
5-FU 400 mg/m2を急速静注で1日目に、その後、1,200 mg/m2/日
を2日間(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)†持続静注
ベバシズマブ 5 mg/kgを1日目に静注
2週間毎に繰り返す
mFOLFOX 6+パニツムマブ2, 4
オキサリプラチン 85 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
ロイコボリン* 400 mg/m2を1日目に2時間かけて静注
5-FU 400 mg/m2を急速静注で1日目に、その後、1,200 mg/m2/日
を2日間(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)†持続静注
パニツムマブ 6 mg/kgを1日目に60分かけて静注
2週間毎に繰り返す
2
重要注意事項:ロイコボリン不足に関して
MS-10を参照のこと。
参考文献はCOL-C 7 of 7を参照
2
* ロイコボリン400 mg/m は、レボロイコボリン200 mg/m に相当する。
†
‡
2
2
NCCNは、誤投薬を最小限にするため、化学療法のオーダーを24時間単位(すなわち、2,400 mg/m を48時間かけてではなく、1,200 mg/m /日を推奨)に制限
するように推奨している。
2
このレジメンに対する安全性および有効性のデータの大部分は、1,000mg/m を開始用量とし、1日2回14日間を21日毎に繰り返すカペシタビン療法が標準である
ヨーロッパで得られたものである。北米の患者はヨーロッパの患者よりもカペシタビン(他のフルオロピリミジンも同様)による強い毒性を経験する可能性があ
り、より低用量のカペシタビンが必要である可能性がある。より低い開始用量のカペシタビンでのCapeOxの相対的効果は、大規模ランダム化試験で確認されてい
ない。
¶ ベバシズマブは0.5 mg/kg/分(5 mg/kgでは10分、7.5 mg/kgでは15分)の速度で投与すれば安全と考えられる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-C
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結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
切除不能進行・転移癌に対する化学療法 – 化学療法レジメン(5 of 7)
6
FOLFIRI
イリノテカン 180 mg/m2 を 1 日目に 30~90 分かけて静注
ロイコボリン 400 mg/m2 をイリノテカンの時間に合わせて 1 日目に静注
1日目に、5-FU 400 mg/m2を急速静注、その後、1,200 mg/m2/日を2日間
(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)†持続静注
2 週間毎に繰り返す
FOLFIRI 6+ベバシズマブ 7, ¶
イリノテカン 180 mg/m2 を 1 日目に 30~90 分かけて静注
ロイコボリン 400 mg/m2 をイリノテカンの時間に合わせて 1 日目に静注
1日目に、5-FU 400 mg/m2を急速静注、その後、1,200 mg/m2/日を2日間
(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)† 持続静注
ベバシズマブ 5 mg/kgを1日目に静注
2 週間毎に繰り返す
FOLFIRI 6+セツキシマブ
イリノテカン 180 mg/m2 を 1 日目に 30~90 分かけて静注
ロイコボリン 400 mg/m2 をイリノテカンの時間に合わせて 1 日目に静注
1日目に、5-FU 400 mg/m2を急速静注、その後、1,200 mg/m2/日を2日間
(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)† 持続静注
2 週間毎に繰り返す
セ ツ キ シ マ ブ 400 mg/m 2 を 初 回 は 2 時 間 か け て 静 注 、 そ の 後 、 250
mg/m 2 を毎週 60 分かけて静注 8
またはセツキシマブ 500 mg/m 2 を 1 日目に 2 時間かけて静注、2 週間毎に
繰り返す 9
2
FOLFIRI6+パニツムマブ10
イリノテカン 180 mg/m2 を 1 日目に 30~90 分かけて静注
ロイコボリン 400 mg/m 2 を、イリノテカンの時間に合わせて、1 日目に
静注
1日目に、5-FU 400 mg/m2を急速静注、その後、1,200 mg/m2/日を2日間
(合計2,400 mg/m2を46~48時間かけて)†持続静注
パニツムマブ 6 mg/kgを1日目に60分かけて静注
2 週間毎に繰り返す
重要注意事項:ロイコボリン不足に関して
MS-10を参照のこと。
参考文献はCOL-C 7 of 7を参照
2
* ロイコボリン400 mg/m は、レボロイコボリン200 mg/m に相当する。.
† NCCNは、誤投薬を最小限にするため、化学療法のオーダーを24時間単位(すなわち、2,400 mg/m 2を48時間かけてではなく、1,200 mg/m 2/日を推奨)に制
限するように推奨している。
2
‡
このレジメンに対する安全性および有効性のデータの大部分は、1,000mg/m を開始用量とし、1日2回14日間を21日毎に繰り返すカペシタビン療法が標準である
ヨーロッパで得られたものである。北米の患者はヨーロッパの患者よりもカペシタビン(他のフルオロピリミジンも同様)による強い毒性を経験する可能性があ
り、より低用量のカペシタビンが必要である可能性がある。より低い開始用量のカペシタビンでのCapeOxの相対的効果は、大規模ランダム化試験で確認されて
いない。
¶ ベバシズマブは0.5 mg/kg/分(5 mg/kgでは10分、7.5 mg/kgでは15分)の速度で投与すれば安全と考えられる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
切除不能進行・転移癌に対する化学療法 – 化学療法レジメン(6 of 7)
11
カペシタビン
850~1250 mg/m2を1日2 回、1~14日目に経口投与
3週間毎に繰り返す
FOLFOXIRI16
イリノテカン静注 165 mg/m 2、オキサリプラチン 85 mg/m 2、ロイコボリ
ン 400*mg/m 2 をそれぞれ 1 日目に投与し、フルオロウラシル 3,200
mg/m 2 の投与は 1 日目に開始し、48 時間かけて持続点滴
カペシタビン 11+ベバシズマブ ¶
850~1250 mg/m2を1日2 回、1~14日目に経口投与
3週間毎に繰り返す
ベバシズマブ 5 mg/kgを毎週1日目に静注
2 週間毎に繰り返す
イリノテカン
イリノテカン 125 mg/m 2 を 1 日目、8 日目に 30~90 分かけて静注
5-FU急速静注または持続静注/ロイコボリン
Roswell-Parkレジメン12
ロイコボリン 500 mg/m2を1日目、8日目、15日目、22日目、29日目
および36日目に2時間かけて静注
1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、36日目に、ロイコボリン
の投与開始1時間後に、5-FU 500 mg/m2を急速静注
8週間毎に繰り返す
簡略化した隔週の 5-FU 持続静注/LV(sLV5FU2)6
ロイコボリン 400 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注、
次いで、5-FU 400 mg/m2 を急速静注、その後、1,200 mg/m2/日を 2
日間(合計 2,400 mg/m2 を 46~48 時間かけて)†持続静注
2 週間毎に繰り返す
週1回
ロイコボリン 20mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注、ロイコボリン
点滴開始から 1 時間後に 5-FU 500 mg/m2 を急速静注
毎週繰り返す 13
5-FU 2,600mg/m2 を 24 時間持続注入+ロイコボリン 500mg/m2
毎週繰り返す 14
IROX 15
オキサリプラチン 85 mg/m2 を 2 時間かけて静注後、イリノテカン
200 mg/m 2 を 30~90 分かけて投与、3 週間毎に繰り返す
2
3 週間毎に繰り返す 17, 18
イリノテカン 300~350 mg/m 2 を 1 日目に 30~90 分かけて静注
3 週間毎に繰り返す
セツキシマブ(KRAS 野生型遺伝子のみ)±イリノテカン 9, 19
セツキシマブ 400 mg/m 2 を初回投与、その後、250 mg/m2 を毎週静注
またはセツキシマブ 500 mg/m 2 を 2 週間毎に静注 9
±
イリノテカン 300~350 mg/m 2 を 3 週間毎に静注
またはイリノテカン 180 mg/m 2 を 2 週間毎に静注
またはイリノテカン 125 mg/m 2 を 1 日目、8 日目に投与、
3 週間毎に繰り返す
セツキシマブ(KRAS 野生型遺伝子のみ)
セツキシマブ 400 mg/m 2 を初回投与、その後、250 mg/m 2 を毎週静注 19
またはセツキシマブ 500 mg/m 2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
2 週間毎に繰り返す 9
パニツムマブ 20(KRAS 野生型遺伝子のみ)
パニツムマブ 6 mg/kg を 2 週間毎に 60 分かけて静注
2
重要注意事項:ロイコボリン不足に関して
MS-10を参照のこと。
参考文献はCOL-C 7 of 7を参照
* ロイコボリン400 mg/m は、レボロイコボリン200 mg/m に相当する。.
† NCCNは、誤投薬を最小限にするため、化学療法のオーダーを24時間単位(すなわち、2,400 mg/m 2を48時間かけてではなく、1,200 mg/m 2/日を推奨)
に制限するように推奨している。
¶ ベバシズマブは0.5 mg/kg/分(5 mg/kgでは10分、7.5 mg/kgでは15分)の速度で投与すれば安全と考えられる。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
切除不能進行・転移癌に対する化学療法 – 参考文献(7 of 7)
1 Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine
plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line
therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006-12.
2 Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A 'modified de Gramont' regimen of
fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer
2002;87:393-399. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177775
3 Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, et al. Front-line bevacizumab in
combination with oxaliplatin, leucovorin and 5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with
metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II study. BMC Cancer 2007;7:91.
4 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab
with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4
alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic
colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.
5 European studies showing equivalent efficacy for CapeOX used at a higher dose;
however, European patients consistently tolerate capecitabine with less toxicity than
American patients.
6 Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to 16
bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil
(FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer
1999;35(9):1343-7.
7 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan
plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic
colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25:4779-4786.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17947725
8 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2004;351:337-345.
9 Martín-Martorell P, Roselló S, Rodríguez-Braun E, et al. Biweekly cetuximab and
irinotecan in advanced colorectal cancer patients progressing after at least one
previous line of chemotherapy: results of a phase II single institution trial. Br J
Cancer 2008;99:455-458.
10 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of
panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with
FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2010;28:4706-4713. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921462.
11 VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with
intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer:
results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097-4106.
12 Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated
fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol C-03. J Clin Oncol
1993;11:1879-1887.
13 Jäger E, Heike M, Bernhard H, et al. Weekly high-dose leucovorin versus lowdose
leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a
randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996;14:2274-2279.
14 Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil
compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal
cancer:a multicentre randomised trial. The Lancet 2000;355:1041-47.
15 Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO, et al. Oxaliplatin plus irinotecan compared
with irinotecan alone as second-line treatment after single agent fluoropyrimidine
therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:4544-4550.
16 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,
leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic
colorectal cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol
2007;25(13):1670-1676.
17 Cunningham D, Pyrhonen S, James R, et al. Randomised trial of irinotecan plus
supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients
with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998;352:1413-1418.
18 Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III comparison of two irinotecan
dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2003;21:807-814.
19 Van Custem E, Humblet H, Gelderblom J, et al. Cetuximab dose-escalation in
patients with metastatic colorectal cancer with no or slight skin reactions on
cetuximab standard dose treatment (EVEREST): Pharmacokinetic and efficacy data
of a randomized study. 2007 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 237.
20 Van Custem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab
plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with
chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:16581664.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-C
7 of 7
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
Stage IIに対するリスク評価の原則 1,2,3
 潜在的な利益と比較した治療リスクに関する患者と医師の話し合い(予後を含める)。これには、治療を支持するエビデンス、間接的なエビデンス
から推定される利益、治療の合併症、高リスクの予後を示す特徴、患者の好みなどについての話し合いを含めるべきである。
 補助療法をすべきかどうかを決定する際には、以下を考慮すべきである:
 手術後に検索されたリンパ節の数
 予後不良な特徴(例、T4 病変、穿孔、腫瘍周囲への脈管侵襲、低分化な組織型、神経周囲浸潤)
 他の併存疾患および予想される余命の評価。
 補助化学療法の利益である生存率の改善は 5%を超えない。
 フルオロピリミジン療法のみを考慮している場合は、MMR を考慮すべきである。大腸癌スクリーニングガイドラインを参照。Stage II の MSI-H
の患者は、予後良好となる場合があるが、5-FU による補助療法は有益とならない。Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective
mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol
2010;28:3219-3226. 以下のサイトで入手可能:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393
1
Benson III AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon
cancer. J Clin Oncol 2004;16:3408-3419.
2 Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the cancer care ontario program in
evidence- based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;16:3395-3407.
3 Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how
much? J Clin Oncol 2004;22:1797-1806.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
2012年第 2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
COL-D
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
補助療法の原則(1 of 2)
 Stage III においてカペシタビンは 5-FU 急速静注/ロイコボリン投与と同等のようである 1。
 Stage III に対しては FOLFOX がフルオロピリミジン療法単独より優れている 2, 3。FOLFOX は高リスクまたは中リスクの Stage II に対して妥当で
あり、予後良好または平均リスクの Stage II には適応されない。FLOX は FOLFOX の代替法である 4。
 5-FU 急速静注/ロイコボリン/イリノテカンは補助療法では使用すべきではなく 5、5-FU 持続静注/ロイコボリン/イリノテカン(FOLFIRI)が 5FU/LV より優れているとは示されていない 6, 7。カペシタビン/オキサリプラチンは 5-FU 急速静注/ロイコボリンより優れている 8。
 Stage II または Stage III に対するベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブまたはイリノテカンによる補助療法は、臨床試験の設定以外では施行
すべきでない。
COL-E 2 of 2における追加の補助療法の原則 –
化学療法レジメンと参考文献を参照
1 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26):2696-704.
2 Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
3 Andre
T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trail. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. Epub 2009 May 18.
4 Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III
colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.
5 Saltz LB, Niedzwieecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for atge (FL in
stage III colon cancer: results of CALGB C89803. J Clin Oncol 2007;25:3546-61.
6 Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant
treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009;27:3117-3125. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451425
7 Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III randomized trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC
Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009;20:674-80. Epub 2009 Jan 29.
8 Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin
Oncol 2011;29:1465-1471.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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COL-E
1 of 2
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
補助療法の原則 – 化学療法レジメンと参考文献(2 of 2)
mFOLFOX 6
オキサリプラチン 85 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
ロイコボリン* 400 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
5-FU 400 mg/m2 を急速静注で 1 日目に、その後、1,200 mg/m2/日を
2 日間(合計 2,400 mg/m2 を 46~48 時間かけて)†持続静注
2 週間毎に繰り返す 1
FLOX2
5-FU 500mg/m2 急速静注を週 1 回×6+ロイコボリン 500mg/m2 静注を
週 1 回×6、それぞれの 8 週間のサイクル×3 とその 1、3、5 週目に投
与するオキサリプラチン 85mg/m2 静注の併用
カペシタビン 3
カペシタビン 1,250mg/m21 日 2 回、3 週間毎の 1~14 日目×24 週間
2
*
CapeOX 4
オキサリプラチン 130 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注
カペシタビン 1,000 mg/m2 を 1 日 2 回、3 週間毎の 1~14 日目×24 週間
5-FU/ロイコボリン
 ロイコボリン 500 mg/m2 を 2 時間の持続静注として投与および週 1 回×6
で繰り返す。ロイコボリンの投与開始から 1 時間後に 5-FU 500 mg/m2 を
急速静注および週 1 回×6 で切り返す。8 週間毎、4 サイクル 5
 簡略化した隔週の 5-FU 持続静注/LV(sLV5FU2)6
ロイコボリン 400 mg/m2 を 1 日目に 2 時間かけて静注。次いで、5-FU
400 mg/m2 を急速静注。その後 1,200 mg/m2/日を 2 日間(合計 2,400
mg/m2 を 46 ~48 時間かけて)†持続静注。
2 週間毎に繰り返す
2
ロイコボリン 400 mg/m は、レボロイコボリン 200 mg/m に相当する。
** NCCN では、誤投薬を最小限にするため、化学療法のオーダーを 24 時間単位(すなわち、48 時間かけて 2,400 mg/m2/日ではなく 1,200 mg/m 2/日)に制限
するよう推奨している。
重要注意事項:ロイコボリン不足に関して
MS-10を参照のこと。
1 Cassidy
J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line
therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006-12.
2 Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III
colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.
3 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.
4 Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in
1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-109. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As
Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-1471. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21383294
5 Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin and levamisole in high risk stage II and III colon cancer: final report of
Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005:23:8671-8678.
6 Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI)
for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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COL-E
2 of 2
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
放射線療法の原則
 放射線療法の照射野には、術前の X 線画像および/または外科用クリップで定められる腫瘍床を含めるべきである。
 放射線量は以下のようにすべきである:
 25~28 回分割で 45~50Gy。
 切除断端が近接している、または切除断端陽性例にはブースト照射を検討する。
 小腸の被爆線量は 45Gy に制限すべきである。
 5-フルオロウラシルベースの化学療法を放射線と同時に実施すべきである。
 転移のない T4 腫瘍では原体照射療法をルーチンに施行すべきであり、強度変調放射線療法(IMRT)は、すでに治療を受けたことがある再発患者
への再度の放射線療法といった特殊な臨床状況でのみ用いるべきである。
 T4 または再発癌の患者には、利用可能であれば術中放射線療法(IORT)を追加のブースト照射として考慮すべきである。これらの患者には切除
可能性を高めるために術前放射線療法と 5-フルオロウラシルベースの化学療法の同時併用を考慮する。IORT が利用できない場合は、限局した領
域への 10~20 Gy の外照射療法および/または小線源治療の追加を考慮できる。
 一部の施設では、化学療法に抵抗性/不応性であり、明らかな全身性の広がりを認めず、主に肝転移を認める選択された患者に対して、イットリウ
ム 90 マイクロスフィアを用いた肝動脈塞栓術を使用している(カテゴリー3)
。
 肝または肺への転移巣の数が少ない厳選された症例もしくは臨床試験の設定では、放射線療法を考慮することも可能である。ただし、放射線療法
を外科的切除の代わりとして用いてはならない。放射線の照射には原体性の高い手法を用いるべきである。選択できる方法としては、三次元原体
照射法、IMRT、定位手術的照射法(SBRT)などが挙げられる(カテゴリー3)。
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
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COL-F
NCCN Guidelines Version 2.2012
結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
サバイバーシップの原則 - 大腸の長期フォローアップケア
大腸癌サーベイランス:
• COL-3およびCOL-4を参照
• 長期のサーベイランスは、癌スクリーニング、ルーチンの健康管理およ
び予防的ケアを含む、ルーチンの良好な医学的ケアとモニタリングによ
る厳重な管理を行うべきである。
• 5 年間を超えるルーチンの CEA モニタリングとルーチンの CT 検査は
推奨されない。
疾患または治療による晩期後遺症の管理:1-5
• 慢性的な下痢または失禁
 止瀉薬、膨張性下剤、食事療法、および保護用下着の着用を考慮す
る。
サバイバーシップのための取り組みおよびプライマリケア医への引き継
ぎ:6
(主治医が癌サーベイランスの責務を担っている場合)
• 患者が受けたすべての手術、放射線療法、および化学療法を含めた治療
の全体的な概要を含める
• 急性毒性が消失するまでの予想期間、治療の長期的な効果、および考
えられる治療の晩期後遺症など、考えられる臨床経過を記述する
• サーベイランスの推奨事項を含める
• プライマリケア医と腫瘍医の具体的な責任とともに、ケアの移行の適
切なタイミングを詳細に示す
1
Schneider EC, Malin JL, Kahn KL, et al. Surviving colorectal cancer. Cancer 2007;110: 20752082.
2 Sprangers MAG, Taal BG, Aaronson NK, et al. Quality of life in colorectal cancer: stoma vs.
nonstoma patients. Dis Colon Rectum 1995;38:361-369.
3 Gami B, Harrington K, Blake P, et al. How patients manage gastrointestinal symptoms after
pelvic radiotherapy. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2003;18:987-994.
4 DeSnoo L, Faithfull S. A qualitative study of anterior resection syndrome: the experiences of
cancer survivors who have undergone resection surgery. European Journal of Cancer Care
2006;15:244-251.
癌スクリーニングの推奨事項:
以下に示す推奨事項は平均的なリスクを有する患者を対象としたもので
ある。高リスクの患者に対する推奨は、個々の状況に基づいて行うべき
である。
• 乳癌:NCCN Breast Cancer Screening Guidelines を参照
• 子宮頸癌:NCCN 子宮頸癌スクリーニングガイドラインを参照
• 前立腺癌:NCCN 前立腺癌早期発見ガイドラインを参照
健康的な生活様式および健康に関するカウンセリング:7
• 生涯にわたって健康的な体重を維持する。
• 身体的によく活動する(週のほとんどの日に中等度の身体活動を30
分以上行う)生活様式を取り入れる。身体活動に関する推奨には、
治療の後遺症(オストミーや神経障害)により調節が必要となる場
合がある。
• 植物性食材に重点を置いた健康的な食事を摂る。
• 飲酒量を制限する。
• 必要に応じて禁煙カウンセリング
プライマリケア医の診療下で適応がある場合は、追加的な健康モニタリ
ングや予防接種を施行すべきである。生存者には、生涯にわたってプラ
イマリケア医と治療上の関係を維持することが勧められる。
5
McGough C, Baldwin C, Frost C, Andreyev HJN. Role of nutritional intervention in
patients treated with radiotherapy for pelvic malignancy. British Journal of Cancer
2004;90:2278-2287.
6 Hewitt M, Greenfield S, Stovall E. From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in
ransition. Washington, D.C.:The National Academies Press;2006.
7 Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al and The American Cancer Society 2006 Nutrition and
Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines
on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer
With Healthy Food Choices and Physical Activity CA Cancer J Clin 2006;56:254-281.
注意:特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。
臨床試験:NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。
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COL-G
NCCN Guidelines Version 2.2012 進行度分類
結腸癌
表 1.TNM の定義
原発巣(T)
TX 原発巣の評価が不可能
T0 原発巣を認めない
Tis 上皮内(粘膜)癌:上皮内または粘膜固有層に浸潤a
T1 腫瘍が粘膜下層に浸潤している
T2 腫瘍が固有筋層に浸潤している
T3 腫瘍が固有筋層を越えて漿膜下層内に浸潤している
T4a 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通しているb
T4b 腫瘍が他の臓器または組織に直接浸潤または癒着しているb,c
所属リンパ節(N)
NX 所属リンパ節の評価が不可能
N0 所属リンパ節に転移なし
N1 1~3個の所属リンパ節転移あり
N1a 1個の所属リンパ節転移あり
N1b 2~3個の所属リンパ節転移あり
N1c 所属リンパ節への転移を認めず、漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆
われていない結腸周囲または直腸周囲組織内に腫瘍集積を認める
N2 4個以上の所属リンパ節の転移あり
N2a 4~6個の所属リンパ節転移あり
N2b 7個以上の所属リンパ節転移あり
遠隔転移(M)
M0 遠隔転移なし
M1 遠隔転移あり
M1a 1つの臓器または部位に限局する転移
(例、肝、肺、卵巣、所属リンパ節以外のリンパ節)
M1b 2つ以上の臓器/部位または腹膜への転移
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
表2.解剖学的病期/予後グループ
Dukes分類 *
Stage
T
N
M
0
Tis
N0
M0
T1
N0
M0
A
I
T2
N0
M0
A
IIA
T3
N0
M0
B
T4a
N0
M0
IIB
B
IIC
T4b
N0
M0
B
IIIA
T1-T2
N1/N1c M0
C
T1
N2a
M0
C
IIIB
T3-T4a
N1/N1c M0
C
T2-T3
M0
C
N2a
T1-T2
M0
N2b
C
IIIC
T4a
N2a
M0
C
T3-T4a
M0
N2b
C
N1-N2
T4b
M0
C
IVA
M1a
Any T
Any N
IVB
Any T
Any N
M1b
MAC *分類 *
A
B1
B2
B2
B3
C1
C1
C2
C1/C2
C1
C2
C2
C3
-
注意:cTNMは臨床的分類であり、pTNMは病理学的分類である。接頭辞
yは、術前補助療法後に分類される癌に使用される(例、ypTNM)。病
理的完全奏効が得られた患者はypT0N0cM0であり、0期またはI期のグ
ループに類似している。接頭辞rは、無病期間後に再発した癌に使用さ
れる(rTNM)。
*Dukes Bは、Dukes C(すべてのT N1 M0およびすべてのT N2 M0)と
同様に、比較的予後良好なグループ(T3 N0 M0)と比較的予後不良な
グループ(T4 N0 M0)とが混在している。MACは、Astler-Coller分類
が改変されたものである。
a Tisには癌細胞が腺基底膜内(上皮内)
、または粘膜固有層(粘膜内)に限局し、粘膜筋板を貫通して粘膜下層には至っていない癌を含む。
b T4の直接浸潤には、漿膜を貫通した直接的な進展の結果として他の臓器または大腸の他の部位に及ぶことが顕微鏡検査で確認された浸潤(例えば、盲腸癌
のS状結腸への浸潤)
、あるいは、後腹膜または腹膜下の部位にある癌では、固有筋層を超える浸潤の結果として他の臓器または構造物への直接浸潤(すな
わち、下行結腸の後方壁にある腫瘍の左腎または腹壁外への浸潤;あるいは、中央ないし肛門側にある直腸癌の前立腺、精嚢、子宮頸部、または膣への浸
潤)などを含む。
c 肉眼的に他の臓器または構造物に癒着する腫瘍は、cT4bと分類される。しかしながら、癒着部に顕微鏡的に腫瘍が認められない場合は、分類は解剖学的な
壁浸潤深さに応じてpT1-4aとすべきである。VおよびL分類は、脈管侵襲の有無を同定するために使用すべきであるが、神経周囲ではPN部位特異的因子を
使用すべきである。
*イリノイ州シカゴの米国がん合同委員会(AJCC:American Joint Committee on Cancer )の許可を得て使用。この情報の原本および一次資料は、
Springer Science and Business Media LLC(SBM)社発行のAJCC Cancer Staging Manual 第 7版( 2010 年) である。(進行度分類表を裏付ける全情報お
よびデータについては www.springer.com を参照。)本資料の引用についてはすべて、出典としてAJCCを表記しなければならない。ここに本情報を掲
載することは、AJCCの代理人であるSpringer SBM社の書面での許可無くして、再利用および再頒布を行うことを是認するものではない。
2012 年第 2 版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
ST-1
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
考察
NCCN のコンセンサスのカテゴリー
カテゴリー1:高レベルのエビデンス(例、ランダム化比較試験)に基づ
く推奨で、NCCN の統一したコンセンサスが存在する。
カテゴリー2A:比較的低レベルのエビデンスに基づく推奨で、NCCN の
統一したコンセンサスが存在する。
カテゴリー2B:比較的低レベルのエビデンスに基づく推奨で、NCCN の
統一したコンセンサスは存在しない(ただし大きな意見の不一致もな
い)
。
カテゴリー3:いずれかのレベルのエビデンスに基づく推奨ではあるが、
大きな意見の不一致がある。
特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2A である。
概要
大腸癌は米国で 4 番目に多く診断される癌であり、癌死因の第 2 位で
ある。2011 年には結腸癌では 101,340 人、直腸癌では 39,870 人の新
患者が発生すると推定されている。同年中に、49,380 人が結腸癌およ
び直腸癌で死亡すると推定されている 1。こうした統計にもかかわら
ず、直腸癌および結腸癌の 100,000 人当たりの発生率は、1976 年の
60.5 から 2005 年では 46.4 まで減少している 2。さらに、大腸癌によ
る死亡は、1990 年から 2007 年まで約 35%を超える減少を示しており
1
、これはおそらくスクリーニングによる早期診断と、治療法の改善に
よると考えられる。
本稿では、結腸癌管理のための NCCN 臨床診療ガイドラインを要約す
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
る。本ガイドラインは、はじめにプライマリケア医または消化器専門
医を受診した患者の臨床像について解説し、診断、組織学的進行度分
類、外科的管理、補助療法、再発と転移の管理、サーベイランス、お
よびサバイバーシップを扱う。臨床医は本ガイドラインをレビューす
る際にいくつかの事柄に留意すべきである。第一に、このガイドライ
ンは TNM(腫瘍/リンパ節転移/遠隔転移)進行度分類(本ガイドライ
ンの表 1)3 に準拠している。また、本文中またはアルゴリズムにおい
て特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2A に分類される
(上記の「NCCN のコンセンサスのカテゴリー」を参照)。本ガイド
ラインは最適な治療戦略を示していると考えられるが、当委員会は、
適切であれば、患者が標準治療または受け入れられている治療法より
も臨床試験への参加が優先されるべきであると考えている。
リスク評価
結 腸 癌 の 約 2 0% は 家族 内 集 積性 を 伴っ て おり 4 , 5 、 新 た に 大 腸
腺 腫 6 ま た は 浸 潤 性大腸 癌 7 と 診 断 さ れ た患者 の 第 一度 近 親者
の 大 腸 癌リ ス クは 高 い。 遺 伝 学的 要 因に よ り大 腸 癌 に対 す る感
受 性 が 高く な る病 態 には 、 リ ンチ 症 候群 ( 遺伝 性 非 ポリ ポ ーシ
ス 大 腸 がん [ H N P C C ] と し ても 知 られ て いる ) 8 , 9 や 家 族 性 大
腸 腺 腫 症( FA P ) 1 0 な ど の 十 分に 明 らか に なっ て い る遺 伝 性症
候 群 が 含ま れ てい る 。し た が って 、 結腸 癌 患者 に は もれ な く家
族 歴 に 関す る 問診 を 行い 、 N C C N 大 腸 癌 スク リ ー ニン グ の 臨 床
診 療 ガ イド ラ イン で 詳述 さ れ てい る リス ク 評価 に つ いて 検 討す
る こ と が推 奨 され る 。
リンチ症候群は遺伝学的に規定される結腸癌素因の中で最も多く
みられる病型で、全大腸癌症例の 2~4%を占める 8 , 9 , 11 , 1 2 。この
遺伝性症候群は DNA ミスマッチ修復(MMR)遺伝子(MLH1、
MSH2、MSH6 および PMS2)における生殖細胞系突然変異に起
因している。リンチ症候群の診断としては 塩基配列決定法による
MMR 遺伝子の生殖細胞系突然変異の同定が最も確実であるが、
2012年第2版 11/01/11 著作権 © 2011 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。
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結腸癌
塩基配列決定法が施行されるまでに患者は通常 2 回の選別を受け
ることになる。すなわち、1 回目は家族歴に基づく選別であり、2
回目は腫瘍組織を用いた最初の検査による選別である。リンチ症
候群と考えられる患者を同定するためには、大腸癌標本に対して
2 種類の検査が最初に実施される。すなわち、突然変異により減
少することが多い MMR 蛋白の発現量を調べる免疫組織化学
(IHC)検査と、MMR の欠失に起因して繰り返し単位の挿入ま
たは欠失によって生じる繰り返し DNA 配列の長さが腫瘍組織で
は異なることによって検出されるマイクロサテライト不安定性
(MSI)の解析である 1 3 。IHC 解析で腫瘍における MLH1 の発現
量が異常と判定された場合は、BRAF 遺伝子の突然変異検査が適
応となる。BRAF 遺伝子の突然変異が存在することは、生殖細胞
系の突然変異ではなく、体細胞において同遺伝子のプロモーター
領域にメチル化が生じることにより MLH1 の発現がダウンレギュ
レーションされていることを意味する 1 3 。
当委員会は、50 歳未満の結腸癌患者ではリンチ症候群の可能性が
高いことに基づき 1 4 、これに該当する患者には必ず MMR 蛋白の
検査を十分に考慮することを推奨する。しかしながら、一部の施
設では、リンチ症候群の遺伝子検査を施行すべき患者を特定する
ために、すべての大腸腫瘍を対象に IHC(および場合により
MSI)検査が施行されている。「reflec testing」と呼ばれるこの
ようなアプローチは、大腸癌における費用対効果の高さが確認さ
れており、米国疾病対策予防センター( CDC)の Evaluation of
Genomic Applications in Prevention and Practice(EGAPP)
のワーキンググループにより支持されている 1 5 。詳細な考察につ
いては、NCCN 大腸癌スクリーニングの臨床診療ガイドラインを
参照のこと。
進行度分類
米 国 が ん合 同 委員 会 ( A J C C : A m e r i c a n J oi n t C o m m i t t e e o n
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
C a n c e r ) の C a n c e r St ag i ng Ma n u a l 第 7 版 で は 、結 腸 癌の
T N M 進 行 度 分 類シ ステ ム に つい て 多く の 修正 が 加 えら れ てい る
3, 16, 17
。 こ の T N M 分 類 に は 直腸 癌 と結 腸 癌で 生 存 転帰 が 極め
て 類 似 して い るこ と が反 映 さ れて い る。 そ のた め 、 これ ら 2 種
類 の 癌 には 同 一の 進 行度 分 類 シス テ ムが 共 用さ れ て い る 1 8 。
結 腸 癌 に関 す る旧 版 (第 6 版 ) の A J C C 進行 度 分 類シ ス テム で
は 、 腸 壁全 層 への 腫 瘍浸 潤 と リン パ 節転 移 のど ち ら も認 め られ
な い ( すな わ ち N 0 )こ と を 特徴 と す る St ag e I I は、 原 発腫 瘍
が T 3 ま た は T 4 のどち ら で ある か によ っ て、 St ag e I I A と
St ag e I I B に 細分 さ れて い た 。一 方 で現 行の St ag e I I は、
St ag e I I A ( 腫瘍 が 固有 筋 層 を越 え て大 腸 周囲 組 織 に浸 潤 して
い る [T 3 ])、 St ag e I I B ( 腫 瘍が 臓 側腹 膜 の表 面 ま で直 接 貫通
し て い る[ T 4 a ]) およ び St ag e I I C ( 腫瘍が 他 の 臓器 ま たは 組
織 に 直 接 浸 潤 ま た は 癒 着 し て い る [ T 4 b ]) に 細 分 さ れ て い る 3 。
こ れ ら の変 更 は、 S u r ve i l l a n c e E p i d e m i o l o g y a n d E n d
R e s u l t s ( S E E R ) の 1 9 9 2 ~ 2 0 0 4 年 の結 腸癌 デ ー タベ ー スに
含 ま れ る 1 0 9 , 9 5 3 例の 浸 潤 性結 腸 癌患 者 を対 象 と した 解 析に よ
り 裏 付 けら れ てい る 1 9 。 腫 瘍 が 臓側 腹 膜 を穿 通 し てい る T 4 で
リ ン パ 節転 移 陰性 の 患者 に お け る 5 年 相対生 存 率 (す な わち 、
年 齢 別 罹病 率 によ り 調整 し た 5 年生 存 率)は 、 腫 瘍が 他 の臓 器
に 浸 潤 また は 癒着 し てい る 患 者( 5 8 . 4% )と 比 べ てか な り高
か っ た ( 7 9. 6 %) 1 9 。
N 1 と N 2 の 差 に ついて も 、 転移 陽 性の 所 属リ ン パ 節の 数 が予 後
に 与 え る影 響 を反 映 させ た 改 定が 加 えら れ てい る 。 例え ば 、 N 1
( 転 移 陽性 所 属リ ン パ節 が 1 ~ 3 個) は 、 N 1a ( 転 移 陽性 所 属
リ ン パ 節 が 1 個 ) と N 1 b ( 転 移 陽 性所 属 リン パ 節 が 2 ~3 個 )
に 細 分 され 、 N 2 ( 転移 陽 性 所属 リ ンパ 節が 4 個 以 上) は 、 N 2 a
( 転 移 陽性 所 属リ ン パ節 が 4 ~ 6 個) と N 2 b ( 転 移 陽性 所 属リ
ン パ 節 が 7 個 以 上)に 細 分 され た 。さ ら に、 所 属 リン パ 節転 移
を 認 め ず、 漿 膜下 組 織、 腸 間 膜組 織 また は (腹 膜 に 覆わ れ てい
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結腸癌
な い ) 結腸 周 囲ま た は直 腸 周 囲組 織 に形 成 され た 腫 瘍集 積 (す
な わ ち 衛星 結 節) は N 1 c に 分 類さ れ る 3 。 腫瘍 集 積 に関 す る考
察 に つ いて は 、以 下 の「 病 理 学」 の 節を 参 照の こ と 。
以 前 の St ag e I I I は Sta g e I I I A (T 1~T 2 、N 1 、 M0 )、 St a g e
I I I B (T 3 ~T 4 、 N 1、M0 ) お よ び St ag e I I I C ( す べ て の T 、 N 2、
M0 ) に 細 分 さ れ て いた が 、 前述 の 解析 結果 1 9 に 基 づ き 、 現 在
の St ag e I I I は 腫 瘍の浸 潤 範 囲と 転 移リ ン パ節 の 数 との 間 にみ
ら れ る 複雑 な 生物 学 的関 係 を より 正 確に 反 映さ せ る ため の 改定
が 加 え られ て いる 。 例え ば 、 リン パ 節転 移 が広 範 囲 に及 ぶ もの
の 腫 瘍 が固 有 筋層 を 越え て 穿 通し て いな い 患者 で は 比較 的 高い
生 存 率 が認 め られ る ため 、 現 在で は T 1 ~ 2、 N 2 の 病 変は 、
St ag e I I I A (T 1、 N 2a ) ま た は St ag e I I I B( T 2、 N 2 a 、 また は
T 1 ~T 2、 N 2 b ) のどち ら か に分 類 され て いる 。 さ らに 、 以前 は
St ag e I I I B で あっ た T 4 b 、 N 1 の腫 瘍 は、患 者 の 転帰 が T 3~ 4、
N 2 の 場 合 と同 程 度であ る こ とが 明 らか に され た こ とか ら 、 現
在 で は St ag e I I I C に含 め ら れて い る 1 9 。
St ag e I V は 1 つ 以上の 遠 隔 転移 が 存在 す るも の で 、 M1 と 記 載
さ れ る 1 6 。 現 在 の M1 は 、 転 移 が 1 つ の臓器 ま た は部 位 に限 局
し て い るか 、 複数 の 臓器 ま た は部 位 に存 在 する か に よっ て M1 a
と M1 b の 2 つ に 分 け ら れ て い る 3 。
病理学
大 腸 癌 は通 常 、腹 部 の術 中 精 査と 手 術標 本 の病 理 検 査の 後 に進
行 度 が 分類 さ れる 。 病理 学 的 評価 の 報告 に 含め る べ き基 準 には
以 下 の もの が ある : 癌の 悪 性 度; 深 達度 お よび 隣 接 臓器 へ の進
展 (T ); 評価 さ れた所 属 リ ンパ 節 の数 ; 転移 陽 性 所属 リ ンパ 節
の 数 ( N );他 の 臓器・ 腹 部 臓器 の 腹膜 、 所属 リ ン パ節 以 外の リ
ン パ 節 への 遠 隔転 移 ( M) の 存 在 の 評 価 1 6 , 2 0 ; 口 側 切 離端 、 肛
門 側 切 離端 お よび 外 科的 剥 離 面の 状 態 1 6 , 2 1 ; 脈 管 侵 襲 3 , 2 2 ,
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結腸癌 目次
考察
23
; 神 経 周 囲 浸 潤 2 4 - 2 6 ; 節 外 性腫 瘍 集 積 2 7 , 2 8 。 T N M 進 行 度 分
類 で 使 用さ れ る接 頭 文字 の 「 p 」お よ び「 yp 」 は 、 それ ぞ れ、
組 織 学 的進 行 度分 類 およ び 術 前補 助 療法 後 の組 織 学 的進 行 度分
類 を 意 味す る 3 。
当 委 員 会 は 2 0 11 年 の結 腸 癌 ガイ ド ライ ン に切 除 断 端の 評 価に
関 す る 考察 を 追加 し た。 結 腸 癌に お ける 切 除断 端 ( すな わ ち外
科 的 剥 離面 [ C R M]) は 、 腫 瘍が 最 も深 く 到達 し て いる 部 分に
最 も 近 い外 膜 軟部 組 織を 示 す 。こ の 切除 断 端は 、 後 腹膜 面 の鈍
的 ま た は鋭 的 剥離 に より 外 科 的に 形 成さ れ るも の で 、中 皮 細胞
で 構 成 され る 漿膜 層 で覆 わ れ てい な い結 腸 のい ず れ の面 に も対
応 す る 2 3 。 こ の 内 臓を 摘 出 する た めに は 、後 腹 膜 から 剥 離す る
必要がある。漿膜(腹膜)の表面は外科切除断端に含まれない。
切 除 断 端は 表 面が 腹 膜に 被 覆 され て いな い すべ て の 結腸 部 分で
評 価 す べき で ある 。 横行 結 腸 のよ う に腹 膜 に完 全 に 被覆 さ れた
部 分 で は、 腸 間膜 切 除断 端 が 唯一 重 要な 剥 離端 と な る 2 3 。 病 理
検 査 に おい て 腹膜 に 被覆 さ れ た表 面 と被 覆 され て い ない 表 面の
境界を正しく認識することは困難である。そのため外科医には、
表 面 が 腹膜 に 被覆 さ れて い な い領 域 をク リ ップ か 縫 合糸 で マー
キ ン グ する こ とが 推 奨さ れ る 3 。 直 腸 癌患 者 6 0 8 例 を 対象 と し
た 研 究 で、 C R M 陽 性 が 局 所 再発 お よび 全 生存 ( O S) の ど ちら
で 評 価 した 場 合に も 予後 不 良 因子 で ある こ とが 示 さ れ た 2 9 。
C R M 陽 性 の 患 者 で は局 所 再 発率 が 3 8 . 2 %で あ っ たの に 対し 、
C R M 陰 性 の 患 者 で は 1 0 . 0 % であ っ た 2 9 。 A J C C 進 行 度 分類 第
7 版 で は、 す べて の 切除 断 端 が 陰 性 とな っ た 腫 瘍 の 完全 切 除を
R 0 、 切 除 断 端に 顕 微鏡 的 浸 潤 が 認 めら れ た 腫 瘍 の 不完 全 切除 を
R 1 、 肉 眼 的 な腫 瘍 の残 存 が 認め ら れた 不 完全 切 除 を R 2 と して、
切 除 の 完全 性 をス コ ア化 す べ きで あ ると 明 記さ れ て い る 3 。
壁 外 非 連続 性 腫瘍 進 展病 巣 は 、腫 瘍 周辺 集 積や 衛 星 結節 と も呼
ば れ る 結腸 周 囲ま た は直 腸 周 囲の 脂 肪組 織 にみ ら れ る不 規 則で
離 散 的 な腫 瘍 集積 で 、残 存 リ ンパ 節 組織 の 痕跡 を 示 すも の では
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結腸癌
な い が 、原 発 腫瘍 の リン パ ド レナ ー ジ領 域 内に 存 在 する 。 これ
ら は リ ンパ 節 が腫 瘍 に置 き 換 えら れ たも の とは み な され な い。
こ れ ら の腫 瘍 集積 の ほと ん ど が脈 管 侵襲 に よる も の か、 時 には
神 経 周 囲浸 潤 によ る もの と 考 えら れ る 3 0 , 3 1 。 節 外 性腫 瘍 集積 の
数 は 、 無病 生 存お よ び全 生 存 の悪 化 に結 び 付く こ と が明 ら かに
な っ て いる た め、 病 理報 告 に 記載 す べき で ある 2 7 , 2 8 , 3 2 。 生 存
の 多 変 量解 析 を行 っ た研 究 が 1 件あ り 、衛星 結 節 を認 め ない
p N 0 の 患 者 では 、 5 年生 存 率 が 9 1 . 5 % で あっ た の に対 し て、 衛
星 結 節 が認 め られ た pN 0 の 患 者 で は 3 7. 0 %で あ っ たこ と が示
さ れ た ( P < 0. 0 0 0 1 ) 2 8 。
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考察
患 者 で も、 検 索さ れ たリ ン パ 節 が 12 個 未満の 場 合 は、 進 行度
分 類 が 最適 で なく 、 高リ ス ク とみ な すべ き であ る 。
結 腸 癌 に対 す るセ ン チネ ル リ ンパ 節 評価 の 利点 は 主 とし て 、セ
ン チ ネ ルリ ン パ節 に おけ る 微 小転 移 病変 の 検出 に よ って 、 より
正 確 な 組織 学 的な リ ンパ 節 の 進行 度 分類 が 可能 に な るこ と と関
連 し て い る 3 8 。 腫 瘍細 胞 の 小さ な 病巣 を 同定 す る ため に ヘマ ト
キ シ リ ン- エ オジ ン ( H & E ) 染 色 を 用 いてセ ン チ ネル リ ンパ 節
の 微 小 転移 病 変の 有 無を 評 価 した 研 究と 免 疫組 織 化 学( I H C )
分 析 に よる 特 定の 腫 瘍抗 原 の 同定 を 評価 し た研 究 の 結果 が 報告
さ れ て い る 3 8 - 4 4 。 こ れ ら の 研究 の いく つ かの 結 果 は有 望 の よ う
評 価 し た リ ン パ 節 の 数 を 病 理 報 告 に 記 録 す る こ と が 重 要 で あ る 。 で あ る が 、「 真 に」 臨床 的 に 関連 の ある 転 移癌 の 定 義に お ける
I n t er g r o u p に よ る I N T- 0 0 8 9 試験 に 登録 され た 患 者の 副 次解 析
統 一 性 はな い 。 A J C C C a n c e r St ag i n g Ma n u a l 第 7 版 で は、
で は 、 検 索 さ れ た リ ン パ 節 数 の 増 加 は 、 リ ン パ 節 転 移 の 陰 性 例 、 0 . 2 m m 未 満の 「 腫瘍ク ラ ス ター 」 を真 の 転移 で は なく 、 遊離
陽 性 例 とも に 生存 の 延長 と 関 連す る こと も 明ら か に され た 3 3 。
腫 瘍 細 胞で あ ると し てい る が 3 、 一 部 の研 究で は 、 I H C に よ る
ま た 、 地域 人 口集 団 に基 づ く 研究 か ら、 生 存の 改 善 と 1 2 個 以
単 一 細 胞の 存 在を 微 小転 移 と みな し てい る 4 5 。 St ag e I I ( H & E
34
上 の リ ンパ 節 の検 索 との 関 連 が示 さ れて いる 。 手 術 標 本 か ら
に よ る N 0 ) の 結腸 癌の 予 後 予測 に おけ る I H C 陽 性 細 胞の 診 断
回 収 さ れる 所 属リ ン パ節 の 数 は、 患 者の 年 齢、 性 別 、お よ び腫
的 価 値 につ い ては 、 依然 と し て議 論 があ る 4 0 , 4 6 , 4 7 。 現 在 、 セ
33-35
瘍 の 悪 性度 ま たは 部 位に よ り 異な る
。 外 科 切 除の 範 囲と 質
ン チ ネ ルリ ン パ節 の 使用 お よ び I H C 単 独 での 癌 細 胞の 検 出は 試
お よ び 標本 の 病理 検 査も リ ン パ節 の 採取 に 影響 し う る 3 6 。 当 委
験 的 な もの と みな す べき で あ り、 臨 床管 理 上の 決 定 にお い てこ
員 会 は 、 St ag e I I の 大腸 癌 を 正確 に 同定 す るた め 、 最 低 12 個
れ ら の 結果 は 慎重 に 用い る べ きで あ る。
の リ ン パ節 を 評価 す るよ う に 推奨 し てい る 。こ の 推 奨は 、 過去
の C A P に よ る 提 言 2 3 に よ り 支持 さ れ、 同 様に A J C C の
神 経 周 囲浸 潤 ( P N I )が 認 め られ る と予 後 が有 意 に 不良 な こと
C a n c e r St ag i ng Ma n u a l 第 7 版 3 に 記 載 され て い るリ ン パ節
が 数 件 の研 究 で実 証 され て い る 2 4 - 2 6 。 例 え ば 、 単 一施 設 で大 腸
の 病 理 検査 を 最 低 1 0~ 1 4 個 以上 と 規定 した 推 奨 によ っ ても 支
腫 瘍 を 切除 し た順 次 登録 患 者 2 6 9 人を 対 象と し た レト ロ スペ ク
持 さ れ てい る 。注 目 すべ き こ とに 、 新た に 明ら か に なっ た エビ
テ ィ ブ 解析 が 1 件あり 、 P N I が認 め られ ない 患 者 では 、 神経 構
デ ン ス から 、 特 に T 4 の 場 合 には 、 腫瘍 進 行度 の 適 切な 評 価を
造 の 近 くま で 腫瘍 が 浸潤 し た 患者 と 比べ て 5 年 生 存率 が 4 倍 高
得 る た めに 、 状況 に よっ て は より 多 くの リ ンパ 節 の 検査 が 必要
い こ と が報 告 され て いる 2 5 。 St a g e I I の 直腸 癌 患 者を 対 象と し
に な る 場合 が ある こ とが 示 唆 され て い る 2 3 , 3 7 。 St ag e I I
た 多 変 量解 析 によ る と、 P N I を 認め る 患者 では 、 5 年無 病 生存
( p N 0 ) の 結 腸癌 で は、 1 2 個 未満 の リン パ節 し か 確認 さ れな
率 が P N I を 認め な い患 者 と 比べ て 有意 に 不良 な こ とが 示 され た
か っ た 場合 、 病理 医 は再 度 標 本の 評 価を 行 い、 可 能 性の あ るリ
( 2 9 % vs 8 2 %; P = 0 . 0 0 0 5 ) 2 6 。
ン パ 節 の組 織 を追 加 して 提 出 すべ き であ る 。 N 0 と 考 え られ る
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結腸癌
同 様 の 結果 が St ag e I I I の 患 者で も 認め ら れて い る 2 4 。 こ の た
め 、 神 経周 囲 浸潤 は 全身 再 発 の危 険 因子 の 一つ と さ れて い る。
大腸癌におけるビタミン D の役割
プ ロ ス ペク テ ィブ 研 究 に よ り 、ビ タ ミ ン D の 欠 乏 が大 腸 癌 の 発
生 に 関 わっ て いて 、 ビタ ミ ン D の 補充 に よ っ て 大 腸癌 の リス ク
が 低 下 する 可 能性 の ある こ と が示 唆 され て いる 4 8 , 4 9 。 ま た 、 2
件 の プ ロス ペ クテ ィ ブ研 究 に より 、 ビタ ミン D の 血 中 濃度 の 低
値 と 大 腸癌 患 者に お ける 死 亡 率の 上 昇と の 間に 関 連 性が 指 摘さ
れ て お り 、 こ の関 連 は 特 に St ag e I I I お よ び St ag e I V の 患 者で
顕 著 に 認め ら れ る 5 0 。 さ ら に、 St ag e I V の 大 腸 癌患 者 5 1 5 人
を 対 象 と し た 研究 で は、 8 2 % の 患者 が ビタミ ン D 不 足 ( 3 0
n g / m L 未 満) で 、 5 0% が ビ タミ ン D 欠 乏症 ( 2 0 ng / m L 未 満)
で あ る こと が 明ら か に さ れ た 5 1 。 し か し なが ら 、 ビタ ミ ン D の
補 充 に よ っ て 患者 の 転帰 が 改 善す る かど う かを 評 価 した 研 究は
ま だ 実 施さ れ てい な い。 最 近 の報 告 にお いて I n s t i t ut e of
Me d i c i n e は 、 ビ タ ミン D の 役 割 を 裏 づ ける デ ー タか ら は骨 の
健 全 性 に 関 す る役 割 につ い て しか 結 論は 得 られ ず 、 癌や そ の他
の 疾 患 に つ い ては 決 定的 な 情 報な い と結 論 して い る 5 2 。 こ の 報
告 と レ ベ ル 1 の エビデ ン ス が存 在 し な い こと を 考 慮し て 、当 委
員 会 は 、 大 腸 癌患 者 に対 す る ビタ ミ ン D 欠乏 症 の ルー チ ン な ス
ク リ ー ニン グ およ び ビタ ミ ン D 補 充に つ いて は 現 時点 で は推 奨
し て い ない 。
遠隔転移のない結腸癌の臨床像と治療
悪性ポリープの精査と管理
悪性ポリープは粘膜筋板を貫通して粘膜下層に浸潤した癌を
有するポリープ(pT1)として定義される。これとは逆に、
上皮内(粘膜)癌(pTis)に分類されるポリープは粘膜下
層に浸潤しておらず、そのため所属リンパ節への転移能はな
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結腸癌 目次
考察
いと考えられる 16。当委員会は、癌が疑われる場合は大腸内
視鏡検査時に、病理が分かっている場合はポリープ切除術の
2 週間以内にポリープの部位をマークするように推奨してい
る。
内視鏡的に切除された腺腫性ポリープまたは腺腫に対する外
科切除について決定を下す前に、医師は病理検査結果を検討
し、患者と話し合うべきである 53。浸潤癌および腺腫(管状、
管状絨毛状または絨毛状)を有する患者では、そのポリープ
が完全切除され、組織学的特徴が良好な場合は追加の手術は
必要とされない 54。良好な組織学的特徴としては、Grade
1 または 2、脈管侵襲を認めないこと、および切除断端陰性
が挙げられる。しかしながら、当委員会は、一括で完全切除
された組織学的特徴が良好な無茎性ポリープ対しては、経過
観察に加えて、結腸切除を選択肢に含めている。この選択肢
を含めた理由は、文献によると無茎性ポリープでは、再発、
死亡および血行性転移を含む有害な転帰の発生率が有茎性ポ
リープより有意に高くなると考えられるためであり、これは
内視鏡的切除では切除断端が陽性となる可能性が比較的高い
ことによるものと考えられる 55-57。
ポリープが分割切除標本である場合、切除断端の評価が不可
能な場合、または予後不良の病理組織学的所見が認められる
場合には、リンパ節の一括(en bloc)切除を伴う結腸切除
が推奨される 53, 58, 59。腹腔鏡手術は選択肢の一つである
60
。悪性ポリープの不良な組織病理学的特徴は Grade 3 ま
たは 4、脈管侵襲、切除断端陽性である。現在のところ、切
除断端陽性の条件の定義に関してコンセンサスが得られてい
ないことは注意を要する。切除断端陽性は、切離端から 1~
2mm 以内の腫瘍の存在および切離端の熱凝固範囲内の腫瘍
細胞の存在と定義されている 53, 61-63。
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結腸癌
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結腸癌 目次
考察
ポリープを切除した患者はすべて、他の同時性ポリープがな
いことを確認するための全大腸内視鏡検査と適切なフォロー
アップサーベイランスのための内視鏡検査を受けるべきであ
る 6 4 。 補 助 化 学 療 法 は 、 St a g e I に は 推 奨 さ れ な い 。
腹腔鏡下結腸切除は、結腸癌の外科的管理法の選択肢の一つ
となっている。ヨーロッパの小規模なランダム化試験
(Barcelona 試験)では、腹腔鏡的アプローチの方が生存
率がわずかに高く、回復が有意に早く、入院期間が短縮され
る可能性が示唆されている 69。最近実施された類似の大規模
遠隔転移のない浸潤性結腸癌の精査と管理
研究である結腸癌患者 1,248 例の研究(COLOR 試験)で
は、従来の開腹法と腹腔鏡補助下手術による根治手術がラン
切除が適切な浸潤性結腸癌の患者には、病理組織レビュー、
ダムに割り付けられた患者において、開腹結腸切除の 3 年
全大腸内視鏡検査、全血球、生化学検査、癌胎児性抗原
DFS が有意差ではないものの絶対差で 2.0%勝っていた 70。
(CEA)測定、ベースラインの胸部/腹部/骨盤 CT(コン
この差は統計学的に有意ではなかったが、腹腔鏡的アプロー
ピュータ断層撮影)など、進行度分類のための完全な精査が
チの非劣性は研究の限界により確立できなかった 70。大腸癌
必要である 65。当委員会のコンセンサスでは、PET(ポジ
患者 794 人を対象とした CLASSICC 研究では、これら 2
トロン放射断層撮影)/CT は、ベースライン時にルーチンに
つの外科的アプローチを比較したところ、3 年全生存率、
は適応とされておらず、一般的なサーベイランスとしても実
DFS および局所再発の統計的有意差はなかった 71。また、
施 す べ きで は ない とし て い る。 さ らに 、 P E T- CT を施 行 する
治癒可能な結腸癌に対して開腹結腸切除と腹腔鏡補助下結腸
場合にも造影 CT は必要である。CT または MRI で疑わしい
切除にランダムに割り付けた結腸癌患者 872 人を対象とし
と考えられるものの転移とは断定できない異常が認められた
た別の試験(COST 研究)の結果も報告されている 72, 73。
場合は、その異常の詳細な画像を得ることで管理方法が変更
中央値 7 年の追跡で、2 群において同様の 5 年再発率と 5 年
される見込みが高ければ、PET/CT を検討してもよい。1
cm 未満の病変は通常、PET/CT の検出レベルを下回るので、 全生存率がみられた。加えて、最近の数件のメタアナリシス
では、2 つの外科的アプローチによる結腸癌の局所再発と生
PET/CT による評価の適応ではない。
存に関してほぼ同じ長期成績が得られるという結論が得られ
ている 74-76。
遠隔転移のない切除可能な結腸癌に対して選択すべき外科的
手技は、所属リンパ節の一括(en bloc)切除を伴う結腸切
短期治療成績(例、開腹結腸切除への変更率、採取リンパ節
除である 66, 67。結腸切除の範囲は腫瘍の占居部位に基づく
数、合併症数)を症例数に基づいて評価した COLOR 試験
べきであり、所属リンパ節を含む腸管と動脈のアーケードを
術の治療成績
切除する。腫瘍の栄養血管の根部にあるリンパ節(すなわち、 のサブ解析では、症例数が多い病院の腹腔鏡手
77
が
統
計
的
に
有
意
に
良
好
で
あ
る
こ
と
が
示
さ
れ
た
。結腸癌に対
apical リンパ節)のほか、切除範囲外の転移が疑われるリ
する開腹結腸切除と腹腔鏡補助下手術を比較した複数のラン
ンパ節なども生検するか、可能であれば切除すべきである。
ダム化研究から導き出された結論を混乱させうる他の因子も
切除を治癒的とみなすには完全切除である必要があり、転移
報告されている 78, 79。
陽性リンパ節が遺残する場合は不完全(R2)切除となる 3,
68
。
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結腸癌
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結腸癌 目次
考察
はないと考えている。
当委員会は、腹腔鏡補助下結腸切除は、本術式の経験を積ん
だ外科医によってのみ考慮されるべきことを推奨している。
徹底的な腹部探索がこの手技に必要である。現時点で、腹腔
鏡補助下切除のルーチンの施行は、中~下部直腸の腫瘍、急
性の腸閉塞または腸穿孔、周辺組織浸潤が明らかな腫瘍(す
なわち、T4)には推奨されない。高度な腹腔内癒着のリス
クが高い患者には腹腔鏡補助下法を行うべきではなく、腹腔
鏡による探索で高度な癒着が明らかとなった場合は開腹に変
更すべきである 60, 80, 81。
閉塞を起こしている切除可能な結腸癌に対しては、ストーマ
造設を伴う腫瘍切除、ステント挿入術とその後の結腸切除、
ストーマ造設とその後の結腸切除が選択肢となる。癌が局所
的に切除不能であるか、身体的に手術不能な場合には、病変
を切除可能な状態にするための化学療法が推奨される。
切除可能結腸癌の補助化学療法
結腸癌切除例に対する補助療法への関心はかなり高い 82。遠
隔転移のない結腸癌切除例に対する補助療法の選択は、以下
のように進行度に応じて異なる:

St a g e I の 患 者 に は 補 助 療 法 は 不 要 で あ る 。

低 リ ス ク の St a g e I I の 患 者 で は 、 臨 床 試 験 に 参 加 さ せ
るか、補助療法は行わずに経過観察を続けるか、カペシ
タ ビ ン ま た は 5 - F U / LV を 考 慮 す る こ と が で き る 。
MOSAIC 試験の結果 83-86 のほか、オキサリプラチン
ベースの化学療法で考えられる長期的な後遺症に基づい
て 、 当 委 員 会 は 高 リ ス ク の 特 徴 を 認 め な い St a g e I I 症
例に対する補助療法の選択肢として FOLFOX は適切で

T 4 ( S t a g e I I B / I I C )、 不 良 な 組 織 学 的 分 化 度 ( M S I が
高 度 な 癌 を 除 く G r a d e 3 ま た は 4 の 病 変 )、 脈 管 侵 襲 、
神経周囲浸潤、腸閉塞、限局性の穿孔を伴う病変、切除
断端が腫瘍と近接、不確定または陽性の病変、採取リン
パ節数が不十分(12 個未満)など、予後不良な特徴を
有 す る 場 合 と 定 義 さ れ る 高 リ ス ク の St a g e I I の 患 者 に
は 、 以 下 で 詳 述 す る St a g e I I I の 場 合 と 同 様 の 補 助 化 学
療法を考慮すべきである 21,87。

St a g e I I I の 患 者 に つ い て は 、 当 委 員 会 は 初 回 の 外 科 治
療後に 6 ヵ月間の補助化学療法を施行することを推奨し
ている 88。治療法の選択肢は次のとおりである:標準治
療 と し て 5 - F U / LV / オ キ サ リ プ ラ チ ン ( m F O L F O X 6 、
カ テ ゴ リ ー 1 ) 8 3 - 8 6 , 8 9 ; 5 - F U 急 速 静 注 / LV / オ キ サ リ
プラチン(FLOX、カテゴリー1)90;カペシタビン/オ
キサリプラチン(CapeOx、カテゴリー1)91, 92;ある
いはオキサリプラチン療法の適応がないと考えられる患
者 に は カ ペ シ タ ビ ン 単 剤 9 3 ま た は 5 - F U / LV 9 4 - 9 7 。
当委員会は、遠隔転移のない結腸癌に対する補助療法として
ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブまたはイリノテ
カンを臨床試験以外では使用しないように推奨している。小
腸または虫垂の腺癌については、専用の NCCN ガイドライ
ンは作成されてないが、本 NCCN 結腸癌ガイドラインに準
拠した全身化学療法を施行することが可能である。腹膜悪性
中皮腫およびその他の胸膜外中皮腫では、NCCN 胸膜中皮
腫ガイドラインに沿った全身療法を施行することができる。
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結腸癌
補助化学療法の臨床試験で使用されるエンドポイント
Adjuvant Colon Cancer Endpoints (ACCENT)共同研
究グループは、結腸癌を対象とした補助化学療法に対する
様々なエンドポイントの妥当性を評価している。ACCENT
グループが実施した結腸癌補助療法のランダム化試験 18 件
に参加した 20,898 例のデータを個別に解析した結果による
と、結腸癌に対する補助療法として 5-FU ベースの化学療法
を施行する臨床試験では 2 年および 3 年間の追跡後の DFS
が適切なエンドポイントであることが示唆された 98, 99。こ
の解析は更新され、再発のほとんどが術後 2 年以内に起こり、
5 年後の再発率は 1.5%/年未満、8 年後は 0.5%/年未満で
あることが示された 100。しかし、つい最近得られた最新
データでは、再発後の生存期間が現代的な併用療法でみられ
る現在の再発後の生存期間(2 年)に一致するまで延長する
と仮定すると、2 年または 3 年 DFS と 5 年生存率の間の関
連性は弱まること、および全生存率で補助療法の効果を評価
するには現時点では 5 年を超える追跡が必要と考えられるこ
とが示唆された 101。この結果については、6 件の試験で併
用療法を受けた患者 12,676 例のデータを用いた ACCENT
グループによる新たな解析でも確認された 102。この研究に
よ る と 、 St a g e I I I の 患 者 で は 2 年 お よ び 3 年 D F S と 5 年
お よ び 6 年 O S と の 間 に 相 関 性 が 認 め ら れ た が 、 St ag e I I
の患者では認められなかったことが示された。すべての患者
を併せた場合、DSF と OS との相関性は 6 年時点で最大と
なったことから、結腸癌に対する現代的な補助療法の試験に
おいて十分な OS の評価を行うためには、少なくとも 6 年以
上の追跡が必要であると示唆される 102。
Stage II における補助化学療法
St a g e I I へ の 補 助 療 法 の 使 用 に 関 す る 意 思 決 定 に は 、 患 者
による選択を中心として、患者毎に個別化された患者/医師
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結腸癌 目次
考察
の話し合いを組み入れ、患者個々の病態の特徴とその予後、
治療の有効性と随伴しうる毒性に関するエビデンスの説明を
含めるべきである 87, 103。経過観察と臨床試験への参加も検
討可能な選択肢である。
St a g e I I 結 腸 癌 に 対 す る 補 助 化 学 療 法 の 影 響 が 、 数 件 の 臨
床 試 験 お よ び 実 臨 床 に 基 づ く 研 究 で 扱 わ れ て い る 。 St a g e I I
ま た は St a g e I I I の 結 腸 癌 患 者 が 手 術 単 独 か 手 術 + 術 後 5 F U / LV 補 助 療 法 に ラ ン ダ ム に 割 り 付 け ら れ た 5 件 の 試 験 の
メ タ ア ナ リ シ ス か ら 、 ほ と ん ど の 補 助 療 法 の 利 益 は St a g e
III 患者にあったことが示された 94, 104。同様に、7 件のラ
ンダム化試験の統合データの解析から、結腸癌の切除と 5FU ベースの補助療法を受けた患者の全生存率は、化学療法
を受けなかった患者と比較した場合、化学療法の追加により
St a g e I I I の サ ブ セ ッ ト で は 統 計 的 に 有 意 に 増 加 し た が 、
St a g e I I の サ ブ セ ッ ト で は 増 加 し な か っ た 1 0 5 。 こ れ ら の 結
果から、補助療法の利益はリンパ節の状態から高リスクであ
る患者で大きくなることが示唆された 105。これらの臨床試
験の結果は、地域の集団から得られたデータから裏付けられ
ている。SEER のデータベースを用いて、補助化学療法の有
無 で St a g e I I の 治 療 成 績 を 解 析 し た 結 果 、 2 群 間 で の 5 年
全生存率(それぞれ 78% vs 75%)には統計的有意差はな
く、補助療法を受けた患者を非治療患者と比較した場合の生
存のハザード比は 0.91(95%CI、0.77-1.09)であった
106
。
同様の結果が MOSAIC 試験 85 でも確認されている。
M O S A I C 試 験 の サ ブ セ ッ ト 解 析 か ら 、 St a g e I I の 6 年 間 の
追 跡 で 、 D F S に 関 し て 5 - F U / LV を 上 回 る F O L F O X の 有 意
な利益は示されなかった(ハザード比 = 0.84;95%CI、
0 . 6 2 - 1 . 1 4 ; P = 0 . 2 5 8 )。 に も か か わ ら ず 、 F O L F O X を 受
け た 高 リ ス ク の St a g e I I 患 者 ( す な わ ち 、 次 の 特 徴 を 1 つ
以上認める:T4;腫瘍穿孔;腸閉塞;低分化腫瘍;脈管侵
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結腸癌
襲;検索リンパ節が 10 個未満)において、5-FU 持続静注
/ LV と 比 較 し て D F S の 改 善 傾 向 が 示 さ れ ( ハ ザ ー ド 比 =
0 . 7 2 、 9 5 % C I 、 0 . 5 0 - 1 . 0 2 )、 こ の 集 団 で は F O L F O X に よ
り利益が得られうることが示唆されている 85。他の試験のほ
と ん ど の 結 果 と は 対 照 的 に 、 Q U A S A R 試 験 で は 、 5 - F U / LV
で 治 療 さ れ た St a g e I I の 患 者 に わ ず か で は あ る が 統 計 的 に
有意な生存の利益が示されている(2 年時点での再発の相対
リスク:0.71;95%CI、0.54-0.92;P = 0.01)107。
注目すべきことに、SEER Medicare データベースから抽
出 さ れ た 2 4 , 0 0 0 人 以 上 の St a g e I I 結 腸 癌 患 者 を 対 象 と し
た 最 近 の 解 析 で は 、 予 後 不 良 因 子 を 1 つ 以 上 有 す る St a g e
II の患者では、補助化学療法を施行しても経過観察と比べて
5 年生存率は改善されないことが実証された(HR、1.03;
95% CI、0.94-1.13)108。この研究では 65 歳以上の患者
だけに対象が限定されており、オキサリプラチンベースの治
療 を 施 行 す る ま で あ る 程 度 の 期 間 が あ っ た が 1 0 9 、 St a g e I I
の患者における補助化学療法の施行に関する意思決定の過程
で検討するデータとしては、やはり重要である。
マイクロサテライト不安定性
St a g e I I の 患 者 へ の 補 助 化 学 療 法 の 施 行 に 関 す る 意 思 決 定
の過程で検討すべき重要な情報としては、上記の他にもマイ
ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定 性 が あ る 。 St a g e I I の 患 者 に お い て
マイクロサテライト不安定性の存在は、転帰良好のマーカー
であるとともに、フルオロピリミジン系単独での補助化学療
法で得られる利益を低下させる(有害な影響となりうる)
マ ー カ ー で あ る と い う エ ビ デ ン ス が 得 ら れ て い る 11 0 , 111 。
DNA ミスマッチ修復(MMR)遺伝子の突然変異、またはこ
れらの遺伝子の修飾(例えばメチル化)により、 MMR 蛋白
の欠乏やマイクロサテライト不安定性につながる可能性があ
る ( 前 述 の 「 リ ス ク 評 価 」 を 参 照 の こ と ) 11 2 。
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結腸癌 目次
考察
MMR 遺伝子の MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 における生
殖細胞系突然変異がリンチ症候群の個人に確認されており、
2 ~ 4 % の 結 腸 癌 症 例 の 原 因 と な っ て い る 8 , 9 , 11 , 1 2 。 体 細 胞
における MMR の欠損は大腸癌の約 19%に発生することが
報 告 さ れ て お り 11 3 、 他 に も M L H 1 遺 伝 子 の 不 活 化 に 関 連 す
る MLH1 遺伝子プロモーターの体細胞レベルの高メチル化
が 5 2 % も の 多 く の 結 腸 腫 瘍 で 報 告 さ れ て い る 11 4 。 マ イ ク ロ
サテライト不安定性を示す腫瘍は、検査マーカーの不安定性
の程度よって高 MSI(MSI-H)または低 MSI(MSI-L)に
分類されるが、この特徴がみられない腫瘍はマイクロサテラ
イ ト 安 定 ( MS S ) に 分 類 さ れ る 11 5 。 M M R 欠 損 状 態
(dMMR)と判定された患者は MSI-H 状態の患者集団と生
物学的に同等である。
P E TA C C - 3 試 験 か ら 得 ら れ た デ ー タ で は 、 M S I - H と 判 定 さ
れ る 腫 瘍 標 本 は St a g e I I I よ り St a g e I I で 多 く み ら れ る こ
と が 明 ら か に さ れ た ( 2 2 % v s 1 2 % ; P < 0. 0 0 0 1 ) 11 6 。
別 の 大 規 模 研 究 で は 、 St a g e I V で MS I - H と 判 定 さ れ た 腫
瘍 の 割 合 は わ ず か 3 . 5 % で あ っ た 11 7 。 以 上 の 結 果 か ら 、
MSI-H(すなわち MMR 欠損)の腫瘍は転移を起こす可能性
が 低 い こ と が 示 唆 さ れ る 。 実 際 に St a g e I I の 患 者 で は 、
MMR 蛋白の発現低下と MSI-H 状態が比較的良好な転帰を
示す予後マーカーであるという実質的なエビデンスが得られ
て い る 11 0 , 111 , 11 8 。
しかしながら、上記の研究の一部では、MMR 蛋白の発現欠
乏 ま た は M S I - H 状 態 が St a g e I I の 患 者 に お け る フ ル オ ロ ピ
リミジン系単独による補助療法の有益性の低下(有害な影響
となりうる)を予測するマーカーとなる場合があることも示
さ れ て い る 11 0 , 111 。 腫 瘍 の MS I の 状 態 に 従 っ て 評 価 し た
St a g e I I お よ び St a g e I I I の 患 者 を 長 期 間 追 跡 し た レ ト ロ ス
ペクティブ研究では、マイクロサテライト不安定性が軽度ま
たは認められない患者では 5-FU 補助療法によって転帰が改
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結腸癌
善されたことが実証された。しかしながら、 MSI-H の腫瘍
を有する患者では、5-FU を用いた術後療法から統計的に有
意な利益が得られず、逆に手術のみを受けた患者と比べて 5
年 生 存 率 が 低 い こ と が 示 さ れ た 11 0 。 同 様 に 、 複 数 の 補 助 療
法試験で得られた統合データを用いた Sargent らによる別
のレトロスペクティブ研究の結果によると、 MMR 欠損の腫
瘍 に 対 す る 5 - F U に よ る 補 助 化 学 療 法 は St a g e I I の 患 者 に
は 有 害 で あ る が 、 St a g e I I I の 患 者 で は そ う で は な い よ う で
あ る 111 。
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結腸癌 目次
考察
ことが示され、補助療法は患者が医学的に適格になり次第実
施すべきことが示唆される。これら結果は他の同様な解析と
一致している。
ロ イ コ ボ リ ンの 不 足
現 在 、 米国 で はロ イ コボ リ ン ( LV )が 不 足し て い る。 こ のよ う
な 状 況 下で 管 理指 針 とな る 特 定の デ ータ は なく 、 提 案さ れ てい
る 戦 略 はす べ て経 験 的な も の であ る 。 当 委 員会 は 、 この ロ イコ
ボ リ ン 不足 に 伴う 問 題の 軽 減 に役 立 つ可 能 性が あ る 選択 肢 をい
く つ か 提案 し てい る 。ひ と つ は、 欧 州で 一 般に 使 用 され て いる
しかしながら、Sargent らの研究結果とは対照的に、
レ ボ ロ イコ ボ リン の 使用 で あ る。 レ ボロ イ コボ リ ン 用 量 2 0 0
Q U A S A R 研 究 に よ る St a g e I I の 大 腸 癌 患 者 1 , 9 1 3 人 ( 半
m g / m 2 が 標 準 的な ロイ コ ボ リン 用 量 4 0 0 m g / m 2 に 相 当 する 。
数が補助化学療法を受けた)を対象とした最近の研究では、
別 の 選 択肢 と して は 、医 院 ま たは 病 院が 全 患者 に 対 して す べて
MMR 欠損は予後因子(MMR が欠損した腫瘍での再発率が
低 用 量 ロイ コ ボリ ン を使 用 す ると い うも の で、 諸 研 究を 基 にす
11 % で あ る の に 対 し 、 M M R が 正 常 な 腫 瘍 で は 2 6 % ) と な
れ ば 、 低用 量 でも 有 効性 は 高 用量 と 変わ ら ない 可 能 性が あ ると
るが、化学療法による利益または有害な影響を予測する因子
11 9
当 委 員 会は 考 えて い る。 Q U A S A R 研 究 による と 、 大腸 癌 の R 0
ではないことが示された
。 St a g e I I に 限 定 す れ ば 、 予 後
切 除 後 の患 者 に対 す る補 助 療 法と し て 5 - F U の 急 速 静注 と 併用
予測における MMR の状態の価値は明白と考えられるが、全
し た 場 合、 1 7 5 m g のロ イ コ ボリ ン は、 2 5 m g のロ イ コボ リ ン
体で見た場合にはかなりの論争がある 120, 121。
と 生 存 率お よ び 3 年再 発 率 が同 程 度で あ った こ と が明 ら かに
な っ た 1 2 3 。 別 の 研 究で は 、 切除 不 能 大 腸 癌患 者 に 対し て 高用
当 委 員 会 は 、 St a g e I I の 患 者 で は M M R 検 査 を 考 慮 し て フ
量 ( 5 0 0 m g / m 2 ) また は 低 用量 ( 2 0 m g / m 2 ) の ロイ コ ボ リン
ルオロピリミジン系単独による補助療法を計画するよう推奨
し て い る 。 な お M S I - H の 腫 瘍 を 有 す る S t a g e I I の 患 者 で は 、 を 5 - F U の 急 速静 注 と併 用 し た場 合 、奏 効 率ま た は 生存 率 に差
は 認 め られ な かっ た 1 2 4 。 ま た 、 Ma yo C l i n i c お よ び N o r t h
Grade 3 または 4(低分化型)を高リスクの特徴とはみな
C e n t r a l C a n c er Tr e at m e nt G r o u p ( N C T T G ) でも 、 進行 大
されない。
腸 癌 の 治療 で 5 - F U の急 速 静 注と 併 用し て 高用 量 ( 2 0 0
m g / m 2 ) ま たは 低 用量( 2 0 m g / m 2 ) の ロイコ ボ リ ンを 使 用し
た 場 合 、両 群 間 で 5- FU の 用 量 に違 い があ った も の の、 い ずれ
補助療法の施行時期
で も 治 療上 の 差は な いと 判 定 され た 1 2 5 。 最 後 に 、 前述 の 選択
15,000 人を超える患者を含む 10 件の研究を対象とした最
肢 が い ずれ も 利用 で きな い 場 合は 、 ロイ コ ボリ ン を 用い な い治
近の系統的レビューおよびメタアナリシスでは、術後補助療
療 も 妥 当な 選 択で あ る。 5 - F U の治 療 に対 して G r a d e I I 以上 の
法の実施時期の影響を検討した 122。この解析の結果から、
毒 性 を 認め ず に認 容 性を 示 す 患者 で は、 5 - FU を 少 量 増量
化学療法を 4 週間遅らせる毎に、全生存率が 14%低下する
( 1 0 % の 範囲 内 )する こ と も考 慮 して も よい 。
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結腸癌
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結腸癌 目次
考察
静注/ LV/ オキサリプラチン)と FULV(5- F U 急速静注/ LV)の
DFS 延長における有効性が比較された 9 0 。4 年 DFS は、FLO X
FOLFOX と 5-FU 持続静注/LV
が 73. 2%、FULV が 6 7. 0 %で、年齢およびリンパ節数で調整し
ヨーロッパの MOSAI C 試験では、Stage II と Stage III 結腸癌
た場合のハザード比は 0. 81(95%CI 、0. 69- 0. 94 ;P =
の完全切除 2,246 人を対象とした補助療法としての FOLFOX
0. 005 )であり、相対リスクで 19%の低下が示された 9 0 。同研
( 5- フ ル オ ロ ウ ラ シ ル [ 5-FU ] 持 続 静 注 、 ロ イ コ ボ リ ン [ LV ]、 究の最新の報告では、追跡期間中央値 7 年の時点でも DFS で見
オキサリプラチン)の有効性が 5-FU/LV との比較で評価されて
た FLO X の有益性が維持されていることが示された( P =
いる。この最初の試験は FOLFOX4 で実施されたが、大腸癌に
0. 0017 ) 1 2 6 。しかしながら、 2 群間で比較した場合には、全生
対する補助療法に関する最近のすべての試験と National
存率(HR、0. 88;95% CI 、0. 76- 1. 03;P = 0. 1173 )と結腸
Cancer Institute (NCI)による最新の試験では mFOLFOX6 が
癌特異的死亡率(HR、 0. 88;95% CI 、0.74- 1. 05 ;P =
対照群とされており、当委員会は mFOLFOX6 を補助療法およ
0. 1428 )に統計的有意差は認められなかった。さらに、再発後
び転移後の治療の両方で選択すべき FOLFOX レジメンであると
の生存期間はオキサリプラチン群が有意に短かった( HR、
考えている。追跡期間中央値 3 年 8 3 、4 年 8 4 、および 6 年 8 5 , 8 6
1. 20;95% CI 、1. 00 - 1. 43;P = 0. 0497 ) 1 2 6 。
における研究結果が報告されている。Stage III の 5 年無病生存
(DFS)は、5-FU/ LV 群で 58. 9%、FOLFOX 群で 66.4%(P
G r ade 3 の神経毒性、下痢および脱水は 5- FU/ LV よりも FLO X
= 0.005)であり、FO LFOX を受けた Stage III の 6 年追跡時の
で高く 1 2 6 、独立した臨床試験間で比較したところ、 G r ade 3/ 4
全生存は、5-FU/LV と比較して統計的に有意に高かった
の下痢の発現率は FOLFO X よりも FLOX でかなり高いようで
(72.9% vs 68.7%;ハザード比 = 0.80;95% CI、0.65ある。例えば、MO SA I C 試験では Gr ade 3/4 の下痢の割合は
0.97;P = 0.023) 8 5 。Grade 3 の末梢性感覚神経障害の発現率
FO LFOX が 10. 8%、5- FU 持続静注/ LV が 6. 6%(P < 0. 001 )
は FOLFOX で 12.4%、5-FU/LV 群でわずか 0.2%であったが、
であったが 8 3 、SAB P C - 07 試験における Gr ade 3/ 4 の下痢の
長期安全性に関する結果から、これらのほとんどが次第に回復
割合は、FLOX が 38%、 5- FU 急速静注/ LV が 32%(P =
したことが示された。しかしながら、4 年経過時にこの集団の
0. 003 )であった 9 0 。
15.4%で神経障害(ほとんどが Grade 1)が認められたことか
ら、オキサリプラチン誘発性の神経障害は一部の患者では完全
カペシタビンと CapeOx
には可逆的でない可能性が示唆された 8 5 。MOSAIC 試験におい
St ag e I I I 結 腸 癌に 対す る 補 助療 法 とし て の経 口 カ ペシ タ ビン 単
て FOLFOX 群の DFS および OS が高かったことに基づき、
剤 に つ いて は 、 D F S お よ び 全生 存 に関 し てカ ペ シ タビ ン 群を
Stage III 結腸癌に対する治療としては FOLFOX(mFOLFOX6
5 - F U / LV 群 と比 較 した 場 合 のハ ザ ード 比 がそ れ ぞ れ 0 . 8 7
が望ましい)が推奨される(カテゴリー1)。
( 9 5 % C I 、 0. 7 5 - 1. 0 0 、 P < 0. 0 0 1 )お よ び 0 . 8 4 ( 9 5 % CI 、
0 . 6 9 - 1. 0 1 、 P = 0. 0 7 ) で あ り、 少 なく とも 5 - F U 急 速 静注
FLOX
/ LV ( Ma yo C l i n i c レ ジ メ ン ) と 同 等 で あ る こ と が 示 さ れ た 9 3 。
第 I I I 相ランダム化試験( NSAB P Pr ot ocol C - 07)で、Stag e
St ag e I I I 結 腸 癌に 対す る 補 助療 法 とし て のカ ペ シ タビ ン はオ キ
I I と Stag e I II 結腸癌患者 2, 407 人における FLO X (5- FU 急速
サ リ プ ラチ ン との 併 用( C a p e O x ) で も 評価さ れ て おり 、 5 -
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結腸癌
F U / LV と 比 較し て 3 年 D F S の 改 善 が 報告さ れ て いる ( 6 6. 5 %
vs 7 0 . 9 % ) 9 1 , 9 2 。 C a p e O x に は AVA N T 試 験 で F O L FO X と同
程 度 の 有効 性 が示 さ れて い る が、 毒 性が よ り強 く な る 1 2 7 。 こ
の 新 し いデ ー タに 基 づき 、 現 時点 で 本ガ イ ドラ イ ン では 、
C a p e O x を St ag e I I I の 補 助 療法 と して カ テゴ リ ー 1 に 指 定し
ている。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
バ シ ズ マ ブ を 評 価 し た 第 I I I 相 試 験 ( AVA N T 試 験 ) の 結 果 で
も 、 St a g e I I / I I I の 大 腸 癌 に 対 す る 補 助 療 法 に お け る ベ バ シ ズ
マブの有益性は示されず、実際にはベバシズマブの追加によ
り有害作用が増加する傾向が認められた。したがって、
St a g e I I / I I I の 結 腸 癌 に 対 す る 補 助 療 法 に お い て ベ バ シ ズ マ ブ
を使用する意義はない 127。
推奨されないレジメン
NCCTG Intergroup による第 III 相試験(N0147 試験)では、
St a g e I I I の 結 腸 癌 に 対 す る 補 助 療 法 に お け る F O L F O X へ の
進行度が低い結腸癌の治療として検討された他の補助療法レ
セツキシマブの追加が評価された。 KRAS 遺伝子が野生型の
ジメンとしては、イリノテカンを組み入れた 5-FU ベースの
患者では、セツキシマブによる上乗せ効果は認められず、
治療法がある。Cancer and Leukemia Group B による
Grade 3/4 の有害事象の増加との関連が認められた 134。この
C A L G B C 8 9 8 0 3 試 験 で は 、 St a g e I I I 結 腸 癌 に お け る イ リ ノ
試験においてセツキシマブによる治療を受けた変異型 KRAS
テ カ ン + 5 - F U 急 速 静 注 / LV ( I F L レ ジ メ ン ) と 5 - F U / LV 単
128
独が比較された
。 I F L 投 与 群 で は 、 5 - F U / LV 群 と 比 較 し て 、 の 患 者 で は 、 F O L F O X 単 独 で の 治 療 を 受 け た 変 異 型 K R A S
の患者と比べて DFS が劣っており、Grade 3/4 の有害事象
全生存(P = 0.74)と DFS(P = 0.84)のいずれも改善さ
の増加も示された 135。したがって、結腸癌に対する補助療法
れなかった。しかしながら、IFL はより重度の好中球減少、
においてセツキシマブを使用する意義はない。
好中球減少性発熱、および死亡と関連した 128, 129。同様の結
果 が 、 St a g e I I / I I I 結 腸 癌 を 対 象 と し て 5 - F U 急 速 静 注 / LV と
補助化学放射線療法
IFL レジメンを比較した最近の第 III 相ランダム化試験でも認
130
められている
。 ま た 、 F O L F I R I ( 5 - F U / LV / イ リ ノ テ カ
5-FU ベースの化学療法を同時併用する放射線療法は、固定され
ン ) は 補 助 療 法 と し て 5 - F U / LV よ り も 優 れ て い る こ と は 示 さ
た構造物に穿通した T4 腫瘍を認める厳選された患者と局所再発
れ て い な い 1 3 1 , 1 3 2 。 こ の よ う に 、 St a g e I I ま た は St a g e I I I
を来した患者に考慮されることがある。放射線の照射野には、
結腸癌の治療においてイリノテカンを含むレジメンの使用を
術前の X 線画像および/または手術用クリップで範囲指定された
支持するデータはない。
腫瘍床を含めるべきである。これらの患者には、利用可能であ
N S A B P C - 0 8 試 験 で は 、 St a g e I I ま た は St a g e I I I の 結 腸 癌
患者を対象として 6 ヵ月の mFOLFOX6 を施行する群と 6 ヵ
月の mFOLFOX6+ベバシズマブに 6 ヵ月のベバシズマブ単
剤投与を追加する群が比較され、 FOLFOX にベバシズマブを
追加しても 3 年 DFS で統計的に有意な改善は得られないこと
が実証された(ハザード比 = 0.89;95% CI、0.76-1.04;P
= 0.15)133。同様のプロトコールによる補助療法の設定でベ
れば術中放射線療法(IORT)を追加のブースト照射として考慮
すべきである 1 3 6 。IO RT が利用できない場合は、限局した領域
への 10~20 G y の外照射療法および/または小線源治療の追加を
考慮できる。これらの患者には切除可能性を高めるために術前
放射線療法と 5-FU ベースの化学療法の同時併用も考慮される。
転移を伴わない T4 腫瘍では原体照射療法をルーチンに施行すべ
きである。コンピュータ画像処理を用いて放射線を腫瘍部位に
集中させ、正常組織への毒性作用を潜在的に減少させる強度変
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結腸癌
調放射線療法(I MRT ) 1 3 7 は、すでに治療を受けたことがある再
発患者への再度の放射線療法といった特殊な臨床状況でのみ用
いるべきである。
転移巣の管理の原則
大腸癌と診断された患者の約 50%~60%が転移を起こし
138-140
、そのうちの 80%~90%は切除不能な肝転移巣であ
139, 141-143
る
。転移巣は、限局性から所属リンパ節転移陽
性の大腸癌の治療後に異時性に発生することが最も多く、最
も頻度の高い転移部位は肝臓である 144。一方、大腸癌患者
の約 20%~34%が同時性の肝転移を呈する 143, 145。大腸
癌の同時性肝転移は、異時性の大腸癌肝転移よりも全身転移
を伴うことが多く、予後不良であることを示すエビデンスが
ある。大腸癌の肝転移に対して肝切除を受けた患者 155 人
を対象としたレトロスペクティブ研究において、同時性肝転
移を有する患者は異時性肝転移と診断された患者よりも、肝
で の 転 移 部 位 が 多 く ( P = 0 . 0 0 8 )、 両 葉 性 の 転 移 が 多 か っ
た(P = 0.016)146。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
にすべきであることが示されている 139, 154。最近の複数の
報告により、肝転移切除後に約 20%の 5 年無病生存率が示
されている 150, 153。そのため、患者の適合性または潜在的
適合性に関係する決定と、それに続く遠隔転移巣を有する
大腸癌に対する手術の選択が、大腸癌肝転移の管理では極
めて重要な分岐点となるため 155、これについては以下で詳
細 に 考 察 し て い る (「 切 除 可 能 性 の 判 定 」 を 参 照 )。 切 除 不
能な転移巣と急性閉塞を引き起こしていない無処置の原発
巣を有する患者に対して、原発巣の緩和的切除が適応とな
ることはまれであり、好ましい初回治療は全身化学療法で
ある 156。
遠隔転移巣を有する大腸癌患者において肝外転移巣の切除
を支持するエビデンスは極めて限られている。肝病変と肝
外病変の同時完全切除を受けた患者を対象とした最近のレ
トロスペクティブ解析では、肝外病変の切除を受けた患者
における 5 年生存率は肝外病変がない患者と比べて低く、
肝外病変の切除を受けた患者のほぼ全員に再発が認められ
た 157, 158。しかしながら、肝転移のある大腸癌患者 1,629
人を対象とした最近の国際解析では、肝外病変と肝病変の
大腸癌で死亡する患者の半数以上が剖検時に肝転移を認め、
同時切除を受けた患者 171 人(10.4%)のうち 16%が追
これらの患者の大多数は肝転移が死因と推定される 147。大
跡期間中央値 26 ヵ月の時点で無病生存を維持していた 159。
腸癌で死亡した患者の剖検報告をレビューした結果、患者の
この結果から、十分に厳選された患者(転移巣の総数が少
1/3 で肝が唯一の転移部位であったことが明らかにされた
ない患者)では同時切除がかなり有益となる可能性が示唆
142
。さらに、肝転移の手術を受けない患者の 5 年生存率は、 される。
多くの研究で非常に低いことが示されている 139, 148。肝外
最近のデータによると、肝のみ限定された再発肝病変に対
転移の存在、3 ヵ所を超える転移巣の存在、12 ヵ月未満の
する外科的アプローチが安全に施行可能であることが示唆
無病期間など、特定の臨床病理学的因子は大腸癌患者の不良
145, 149-153
されている。しかしながら、あるレトロスペクティブ解析
な予後と関連している
。
では、その後の治癒目的の手術で 5 年生存率が低くなるこ
一方で、大腸癌肝転移の切除術を受けた選択された患者に
とが示され、手術時点での肝外病変の存在は独立して予後
関する複数の研究において、この集団では治癒の可能性が
不良に関連していた 160。当委員会では、慎重に選択された
あり、大腸癌の肝転移を有する患者の多くでは治癒を目標
患者には肝または肺転移の再切除を考慮してもよいという
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結腸癌
見解でコンセンサスを得ている
161
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結腸癌 目次
考察
。
長できることが実証された(2.1 ヵ月 vs 4.5 ヵ月;P =
0.03)170。主要エンドポイントとされた肝増悪までの時間
肝切除のための外科手術において、同時に肝動脈ポートま
に対する効果は、さらに顕著であった(2.1 ヵ月 vs 5.5 ヵ
たは埋め込み型のポンプの留置、それに続く肝動脈からの
月 ; P = 0 . 0 0 3 )。 た だ し 、 厳 選 さ れ た 患 者 を 対 象 と し た 放
化学療法剤の 肝転移巣への直接投 与(すなわち、 HAI )は、 射線塞栓療法などの動脈を標的とした治療法は、現時点で
現 在 も 選 択 肢 の ま ま で あ る ( カ テ ゴ リ ー 2 B )。 肝 切 除 を 受
エビデンスが比較的限られていること 171、および施設毎に
けた患者を対象にしたランダム化研究において、HAI によ
実施方法が異なっていることに基づき、カテゴリー3 の推
る フ ロ ク ス ウ リ ジ ン + デ キ サ メ タ ゾ ン お よ び LV 併 用 ま た
奨としている。
は非併用での 5-FU 静注は、肝病変のない状態での 2 年生
存率で全身化学療法単独よりも優れていることが示された
肝または肺への転移巣の数が限られている厳選された症例
142, 162
。この研究では長期生存の検出力がなかったが、そ
(カテゴリー3 の推奨)または臨床試験の設定では、放射
の後の追跡期間では HAI を受けた群に良好な長期転帰がみ
線療法も検討可能な選択肢となる。放射線は高度な原体的
られる傾向(有意ではない)にあった 142, 163。その他の数
手法で照射すべきであり、外科的切除の代わりとして用い
件の臨床試験では、HAI 療法を全身化学療法と比較した場
てはならない。可能性のある方法には、三次元原体照射法
合、奏効または肝の無増悪期間で有意な改善が示されてい
および定位手術的照射法( SBRT)の他、コンピュータ処
るが、ほとんどの試験が HAI 療法の生存における利益を示
理画像を用いて RT を腫瘍部位に集中させ、正常組織への
142
していない
。術前化学療法のための患者選択に関するい
毒性を抑えることが可能な強度変調放射線療法( IMRT )な
くつかの不確定要素は、HAI の適用にも関連している 154。
どがある 137, 172-175。
HAI 療法に対する制限として、胆管毒性の可能性 142 およ
切除可能な転移巣の局所治療としては、切除が標準的な治
び特別な技術的専門性が要求されることが挙げられる。
療法であるが、併存疾患、転移巣の位置、または切除後の
HAI 療法は患者をよく選択した上で本手技に関して腫瘍外
不十分な残肝容積の推定により切除を受けられない場合は、
科と腫瘍内科両面の幅広い経験を有する施設においてのみ
腫瘍焼灼療法の候補となりうる 176。多くのレトロスペク
考慮すべきであるという見解で当委員会はコンセンサスを
ティブ研究で、肝転移の治療におけるラジオ波焼灼術
得ている。
( R FA ) と 肝 切 除 が 比 較 さ れ て い る 1 7 7 - 1 8 0 。 こ れ ら の 研 究
肝転移巣を標的とした摘出によらない治療法がいくつか考
の ほ と ん ど で 、 R FA は 局 所 再 発 率 と 5 年 全 生 存 率 に お い て
案されているが、大腸癌転移巣の治療における意義にはい
切除より劣ることが示されている 177, 181。肝転移を有する
まだ論争がある。そうした治療法としては、イットリウム
患 者 に 対 す る R FA 対 切 除 単 独 治 療 に み ら れ た 治 療 成 績 の 差
90 マイクロスフィアを用いた肝動脈放射線塞栓療法 164が 、 患 者 の 選 択 バ イ ア ス に よ る の か 、 R FA の 技 術 的 限 界 で
168
169
と原体照射療法
がある。44 人の患者を対象とした
あるのか、またはこれら 2 つの因子によるものなのかは、
最近の第 III 相ランダム化試験では、一次治療の後に増悪し
現在のところ不明である 178。最近の American Society
て転移巣が肝のみに限定されている大腸癌患者において、
of Clinical Oncology(ASCO)による臨床エビデンスの
放射線塞栓療法と化学療法の併用により、無増悪期間を延
レ ビ ュ ー で は 、 R FA に つ い て 大 腸 癌 肝 転 移 と い う 設 定 で は
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十分に研究されておらず、ランダム化比較試験の報告はな
いと判定されている 182。ASCO の委員会は、この領域に
は更なる研究を進めるべき切迫したニーズがあると結論し
ている。
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結腸癌 目次
考察
切除可能な状態への移行
遠隔転移巣を有する大腸癌患者の大多数は切除不能病変を
有する。しかしながら、重要構造物への浸潤のために縮小
を実現しない限り切除できない病変が肝に限定されている
厳選された症例には、大腸癌の転移病変を縮小させ、これ
当 NCCN 委員会は焼灼療法を完全切除が可能な疾患を有す
らの病変を切除可能な状態に変更させることを目的とした
る患者における切除の代用とみなしていない。加えて、切
化学療法の利用が増加している。肝または肺の転移部位が
除または焼灼療法(単独または切除との併用)は、局所療
多い患者については、化学療法単独で転移巣を根絶できる
法を完全に受け入れられる患者にのみ行うべきである。目
標が既知のすべての病巣の完全な切除/焼灼とならない手術、 可能性が低いため、化学療法に対する反応が良好であった
としても R0 切除を達成できる見込みは少ない。したがっ
焼灼療法あるいは両者の併用は推奨されない。
て、このような患者では変更療法が不可能な切除不能病変
が存在するものと考えるべきである。
切除可能性の判定
潜在的に切除可能な遠隔転移巣を有する大腸癌と診断され
た患者は、切除可能性を評価するための外科コンサルト
(すなわち、肝転移例における経験を積んだ肝臓外科医と
のコンサルト)を含む集学的チームによる先行評価を受け
るべきであるという当委員会のコンセンサスが得られてい
る。転移巣の切除に適した患者を決定するための基準は、
十分な肝臓予備力を維持して外科切除断端陰性となるよう
に、すべての明らかな病変の完全切除を達成する可能性で
ある 183-186。腫瘍の大きさだけで腫瘍切除が禁忌となるこ
とはまれであることに注意すべきである。切除の可能性は、
緩和の尺度に重点を置くエンドポイントとは基本的に異な
る。代わりに、切除可能性のエンドポイントでは、癌の治
癒という手術の有効性に焦点が当てられている 187。これま
でに不完全切除や腫瘍減量手術が有益であることは示され
ていないため、既知のすべての腫瘍の完全摘出(R0 切除)
が現実的に可能でない限り、切除を実施すべきではない 140,
183
。
十分に厳選された一部の症例では、変更化学療法に対する
有意な反応により、切除不能な状態から切除可能な状態に
移行させることが可能である 181。切除可能な状態に潜在的
に変更可能と考えられる切除不能な病変を有する患者に対
して一次化学療法を計画する場合、当委員会は、化学療法
開始後約 2 ヵ月経過時に外科的再評価を計画すべきこと、
引き続き化学療法を受ける患者はその後 2 ヵ月毎に外科的
再評価を受けることを推奨している 188-191。
切除不能な患者を切除可能な状態に移行させるための治療
については、この治療目標が微小転移の根絶ではなく、む
しろ肉眼的転移巣の十分な縮小の実現であることから、有
効とされる転移例向け化学療法レジメンのいずれも使用可
能である。ただし、イリノテカンおよびオキサリプラチン
をベースとした化学療法レジメンは、それぞれ脂肪肝およ
び肝類洞障害を引き起こす可能性があるという点に留意す
べきである 191-195。したがって、肝毒性の発生を抑えるた
め、切除可能な状態となったら可能な限り早期に手術をす
ることが推奨されている。様々な変更療法レジメンが検討
されている一部の試験について、以下で考察している。
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結腸癌
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考察
能 性 が 3 2 % か ら 6 0 % に 増 加 し た ( P < 0 . 0 0 0 1 )。
P o z z o ら の 研 究 に お い て 、 5 - F U / LV に イ リ ノ テ カ ン を 併
用した化学療法により、最初は切除不能だった肝転移を有
する患者のうち有意な割合(32.5%)で肝切除を受けられ
るようになったことが報告された 185。無増悪期間中央値は
14.3 ヵ月であり、これらの患者の全員が追跡期間中央値
19 ヵ月の時点で生存していた。North Central Cancer
Treatment Group(NCCTG)により実施された第 II 相
研究 141 において、切除不能な肝転移を有する患者 42 人が
FOLFOX で治療された。25 人の患者(60%)で腫瘍の縮
小が認められ、17 人の患者(40%;奏効した患者の
68%)は中央値で 6 ヵ月間の化学療法後に切除を受けるこ
とができた。別の研究では、大腸癌の肝転移病変を有し、
最初に切除不能であった患者 1,104 人が、ほとんどの場合
オ キ サ リ プ ラ チ ン を 含 む 化 学 療 法 で 治 療 さ れ 、「 奏 効 が 良 好
な患者」に分類された 138 人(12.5%)が二次的肝切除を
受けた 149。この 138 人の患者の 5 年無病生存率は 22%で
あった。さらに、主にオキサリプラチンを含む化学療法レ
ジメンの有効性を評価した第 III 相ランダム化試験、
Intergroup N9741 に登録された未治療の切除不能大腸癌
患者 795 人のレトロスペクティブ解析の結果から、24 人
の患者(3.3%;24 人中 2 人が肺転移)が治療後に治癒的
肝切除を受けられことが示された 196。この集団における全
生存期間中央値は、42.4 ヵ月であった。
抗 EGFR 阻害剤の併用により切除不能病変を切除可能にす
る変更療法として、術前の FOLFIRI または FOLFOX を評
価し、良好な成績を示したランダム化臨床試験の結果が最
近報告された 197, 198。例えば、CELIM 第 II 相試験では、
患者を FOLFOX6 または FOLFIRI のいずれかとセツキシ
マブを併用する群にランダムに割り付けた 197。レトロスペ
クティブ解析では、両治療群を合わせて、野生型 KRAS の
患者では、セツキシマブの追加により化学療法後に切除可
さらに、切除不能な患者を対象とした 2 件のランダム化臨
床 試 験 に お い て 、 F O L F O X I R I ( 5 - F U 持 続 静 注 、 LV 、 オ
キサリプラチン、イリノテカン)が FOLFIRI と比較され
ている 199, 200。両試験とも、FOLFOXIRI 群における二次
的な R0 切除率が高く、Gruppo Oncologico Nord
O v e s t ( G O N O ) 試 験 1 9 9 で は 6 % v s 1 5 % ( P = 0 . 0 3 3 )、
Gastrointestinal Committee of the Hellenic
Oncology Research Group(HORG)試験 200 では 4%
vs 10%(P = 0.08)であった。GONO 試験の追跡研究
201
では、5 年生存率は FOLFOXIRI 群で高く(15% vs
8 % )、 全 生 存 期 間 の 中 央 値 は 2 3 . 4 v s 1 6 . 7 ヵ 月 ( P =
0.026)であった。
腫瘍の縮小により切除可能な状態に変更可能と考えられる
切除不能患者におけるベバシズマブの役割についても検討
がなされている。そのデータは、ベバシズマブによりイリ
ノテカンをベースとしたレジメンの奏効率がわずかに改善
することを示唆していると考えられるため 202, 203、切除不
能病変を切除可能な状態に移行させる目的でイリノテカン
ベースのレジメンを選択する場合には、ベバシズマブの使
用が適切な選択肢であると考えられる。一方、1,400 人の
患者を対象としてベバシズマブ併用または非併用での
CapeOX または FOLFOX を検討した二重盲検プラセボ対
照ランダム化試験では、試験責任医師および独立審査委員
会の両者が判定した奏効率または腫瘍縮小効果について、
ベバシズマブの追加による絶対的な有益性は認められな
かった 204。したがって、この「切除可能への変更」という
状況でオキサリプラチンベースのレジメンとベバシズマブ
の併用を強く推奨することはできない。しかしながら、切
除可能かどうかを前もって知ることが不可能であることか
ら、この状況でのオキサリプラチンベースのレジメンとベ
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MS-16
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
バシズマブの併用は許容可能な選択肢である。
切除可能な転移癌に対する術前補助療法と術後補助療法
特に化学療法未治療の患者では、肝切除と合わせて化学療
法が推奨される。しかし、化学療法の至適順序は依然とし
て明らかではない。病巣が切除可能な患者では、最初に肝
を切除した後に術後補助化学療法を施行しても、あるいは、
周術期(術前+術後)化学療法を施行することもできる 205。
これらの評価は、現在実施中の NCI が治験依頼者となった
共 同 試 験 ( N S A B P C - 11 ) の 研 究 で 行 っ て い る 2 0 6 。
術前化学療法の潜在的な利点は以下の通りである:微小転
移病変のより早期の治療、化学療法に対する奏効性の決定
( 予 後 を 示 し 、 術 後 療 法 の 計 画 立 案 に 有 用 な 場 合 が あ る )、
および早期に増悪する患者に対する局所療法の回避。潜在
的な欠点は以下の通りである:化学療法誘発性肝障害;病
状進行の可能性があり切除の「適応期間(window of
o p p o r t u n i t y )」 を 逃 す こ と ; お よ び 完 全 奏 効 ( C R ) 達 成
により切除範囲の同定が困難となること 142, 207, 208。実際、
術前化学療法を受けた大腸癌患者を対象とした最近の研究
から、転移部位を病理学的に検査したところ、CT では完全
奏効(CR)が達成されていると評価されているにもかかわ
らず、これらの部位のほとんどで依然として viable な癌が
存在したことが示されている 208, 209。そのため、術前化学
療法による治療中は頻繁に評価を実施することと、術前化
学療法レジメンの投与期間を最適化し、適切なタイミング
での外科的介入を容易にする治療戦略を立てられるように
腫瘍内科医、放射線科医、外科医および患者の間で緊密な
コミュニケーションを維持することが不可欠である 192。
術前化学療法のその他のアプローチと関連して報告されて
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
いるリスクとしては、イリノテカンおよびオキサリプラチ
ンベースの化学療法レジメンを実施する場合に、それぞれ
脂肪肝および肝類洞障害が発生する可能性が挙げられる
191-195
。こうした肝毒性の発生を抑えるため、術前補助療
の実施期間は通常 2~3 ヵ月までに限定し、集学的チームに
よる厳重なモニタリングを行うべきである。
当委員会は、肝または肺切除を受けたほとんどの患者に対
して、転移巣における顕微鏡的病変の根絶達成の可能性を
高めるべく、合計で約 6 ヵ月にわたる周術期治療として転
移巣に有効なレジメンによる全身化学療法を考慮するよう
推奨している。術前および術後の設定における化学療法レ
ジメンの選択は、そのレジメンが有する奏効率および安全
性/毒性の問題など、多くの因子に依存している。術後補助
療法と術前補助療法で推奨されるレジメンは同じである
(以下の「切除不能進行・転移癌に対する化学療法」を参
照 )。
切除不能進行・転移癌に対する化学療法
全身性の結腸転移癌の現在の管理では、以下の様々な有効
な 薬 物 を 併 用 ま た は 単 剤 で 使 用 す る : 5 - F U / LV 、 カ ペ シ タ
ビン;イリノテカン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、
セツキシマブ、およびパニツムマブ 95, 124, 199, 200, 210-244。
これら薬物の推定される作用機序は様々で、DNA 複製阻害、
血管内皮増殖因子(VEGF)および上皮成長因子(EGF)
受容体活性の阻害が含まれる 245-248。治療法は、治療の目
的、前治療の種類と時期、および個々の薬剤の異なる毒性
プロファイルを考慮して選択する。ガイドラインに掲載さ
れる特定の化学療法レジメンは、それらが一次治療、初回
増悪後の治療、または 2 回目の増悪後の治療のいずれに該
当するかに応じて示されるが、これらの推奨は連続した治
療を表していること、および治療の各ラインははっきりと
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MS-17
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
区別されているわけではなくむしろ不明瞭であることを、
明確にしておくことが重要である 226。例えば、神経毒性増
強のため、一次治療レジメンの一部として投与されている
オキサリプラチンを 12 週以内に中止して他の薬剤を継続す
る場合、その継続治療はやはり一次治療と考える。治療開
始時に考慮すべき原則としては、特定の毒性を経験した患
者に対する治療法の調整の計画を含めて、腫瘍縮小効果を
認めた患者や病勢が安定または進行となった患者に対する
治療法を変更するためのあらかじめ計画された戦略がある。
例えば、初回増悪後の治療法選択に関する決定は、ある程
度、患者が受けた前治療に基づくべきである(すなわち、
患 者 を 多 様 な 抗 が ん 剤 に 暴 露 さ せ る )。 さ ら に 、 個 々 の 患 者
に対するこれらのレジメンの有効性および安全性の評価に
は、個々の薬剤だけでなく、薬剤の投与量、投与スケ
ジュール、投与方法のほか、外科的治癒の可能性や患者の
全身状態(PS)も考慮する必要がある。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
イリノテカンまたはオキサリプラチンとの併用は不適切と
いう委員会のコンセンサスが得られている。そのため当委
員会は、もはや連続した治療のいずれの時点においても
I F L ( イ リ ノ テ カ ン 、 5 - F U 急 速 静 注 / LV ) レ ジ メ ン
(BICC-C 試験 202, 252 において FOLFIRI よりも死亡の増
加および有効性の低下と関連したこと、および Intergroup
試験 253 において FOLFOX よりも劣っていることが明らか
にされた)の使用を推奨していない。イリノテカンまたは
オキサリプラチンと併用する 5-FU は持続静注の隔週レジ
メンで投与すべきであり 95、あるいはカペシタビンとオキ
サリプラチンの併用が選択可能である 243。
Dutch CAIRO 試験では、切除不能大腸癌の一次治療にお
けるカペシタビン/イリノテカン(CapeIRI)の使用につ
いて有望な結果が示された 254。しかしながら、American
BICC-C 試験では、CapeIRI の方が 5-FU 持続静注/ロイ
コボリン/イリノテカン(FOLFIRI)より PFS(5.8 vs
強化療法(intensive therapy)の適応となる患者(すな
7.6 ヵ月;P = 0.015)が短いことに加え、かなり毒性が
わち、このような治療法への耐容性が良好で、高い奏効率
強く、重度の嘔吐、下痢、脱水の発生率が高かったことが
が有益と思われる患者)の転移に対する一次治療として、
実証された 202。この試験では、CapeIRI 群は中止された。
当委員会は次の 5 つの化学療法レジメンを推奨している:
EORT C 40015 試験でも FOLFIRI と CapeIRI が比較さ
233, 249
95
FOLFOX(mFOLFOX6)
、FOLFIRI 、
れたが、7 例の死亡(CapeIRI 群で 5 例)が治療に関連す
C a p e O X 2 1 3 , 2 5 0 , 2 5 1 、 5 - F U 持 続 静 注 / LV ま た は カ ペ シ タ
ると判定されたため、わずか 85 人が登録された時点で中止
95, 124, 235, 244
199, 200
ビン
、FOLFOXIRI
。一次治療とし
された 255。欧州では、転移例に対する一次治療における
ての FOLFOXIRI の使用はカテゴリー2B の推奨であるが、 CapeIRI とベバシズマブの併用(CapeIRI/Bev)の安全
当委員会は残りのレジメン(すなわち、FOLFOX、
性と有効性を評価する研究がいくつか実施されている。ス
C a p e O X 、 F O L F I R I 、 5 - F U / LV ま た は カ ペ シ タ ビ ン ) の
ペインの小規模研究では、46 人の患者に CapeIRI/Bev が
いずれかが他のレジメンよりも好ましいとは考えていない。 施行され、良好な忍容性とともに有望な結果が示された 256。
一次治療で使用される生物学的製剤には、ベバシズマブ、
フランスで実施された第 II 相ランダム化研究で 2009 年に
セツキシマブ、パニツムマブがある。
公表された予備的な結果では、この状況で CapeIRI/Bev
5-FU 持続静注レジメンは急速静注レジメンよりも毒性が軽
の毒性プロファイルが管理可能であることが示されている
いようであることと、5-FU のいかなる急速静注レジメンも、 257。最後に第 III 相ランダム化試験(HeCOG 試験)では、
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MS-18
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
転移例に対する一次治療で CapeIRI/Bev と
FOLFIRI/Bev が比較されたが、両レジメン間で有効性の
有意差は認められなかった 258。報告された毒性プロファイ
ルは異なっていたが、それらの毒性は両群とも妥当な範囲
内であると考えられた。欧州の患者と米国の患者とでは事
情が異なる可能性はあるにしても、カペシタビン/イリノテ
カンの併用には毒性に関する懸念があるため、当委員会は
切除不能大腸癌の一次治療として CapeIRI または
CapeIRI/Bev は推奨していない。
切除不能大腸癌の一次治療における全身状態(PS)に応じ
た強化療法に伴う利益とリスクを評価した 9 件の試験の被
験者 6,286 人を対象とした研究で、全身状態(PS)が 2
の患者では、特定の消化管毒性のリスクが有意に高かった
が、全身状態(PS)が 2 または 1 以下の患者は、対照群と
比べてほぼ同じ治療の有効性が示された 259。
ロイコボリンの不足
現在、米国ではロイコボリンが不足している。詳細な考察
については、前述の「切除可能結腸癌の補助化学療法」の
節を参照のこと。
FOLFOX
最近の European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORT C)の第 III 相研究では、
切除可能な肝転移を有する患者に対する周術期の FOLFOX
(手術前 6 サイクルおよび手術後 6 サイクル)の使用が評
価され、手術と併用する化学療法を手術単独と比較した場
合、すべての適格患者およびすべての切除患者の 3 年無増
悪生存率(PFS)でそれぞれ 8.1%(P = 0.041)および
9.2%(P = 0.025)の明らかな改善が示された 260。術前
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
FOLFOX 後の部分奏効(PR)率は 40%で、手術死亡率は
両治療群で 1%未満であった。
オキサリプラチンの投与は、末梢性感覚神経障害の発現率
増加と関連している 261。OPTIMOX1 研究の結果により、
転移巣に対する一次治療として FOLFOX を受けている患
者において、オキサリプラチンを含まない期間を設ける投
与法「stop-and-go」により神経毒性の減少がもたらされ
たが、全生存期間には影響しないことが実証された 262。そ
のため、当委員会は、この有害作用を抑える手段として、
同薬物の投与スケジュールと時期を調整することを推奨し
ている。FOLFOX または CapeOX のオキサリプラチンの
中止は、治療 3 ヵ月後、または容認できない神経毒性が認
められた場合はより早期に、強く考慮されるべきであるが、
これらのレジメンの他の薬物は計 6 ヵ月間または腫瘍の増
悪時まで継続投与する。オキサリプラチンによる神経毒性
を経験している患者は、神経毒性がほぼ完全に消失するま
でオキサリプラチンの治療を受けるべきではないが、神経
毒性の発生を防止するための中止であればオキサリプラチ
ンを再導入してもよい。オキサリプラチンによる神経毒性
を抑えるためにカルシウム/マグネシウムの静注をルーチン
に施行することを支持するデータは十分ではない 263-268。
第 I I 相 試 験 の O P T I M O X 2 で は 患 者 を 、( 1 ) O P T I M O X 1
群(6 サイクルの FOLFOX の後、神経毒性を防止または低
減 さ せ る た め に オ キ サ リ プ ラ チ ン を 中 止 す る が 、 5 - F U / LV
は継続し、その後病状進行の場合にはオキサリプラチンを
再導入する)または(2)FOLFOX 導入レジメン(6 サイ
クル)に続き、腫瘍増悪がベースラインに達するまですべ
ての化学療法を中止し、その後 FOLFOX で再導入を行う
群にランダム化した 269。この研究の結果は、OPTIMOX1
を受けた患者では、早期にあらかじめ計画された化学療法
中止期間を設けた治療を受けた患者と比較して、全生存期
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NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
間に差がないこと(全生存期間中央値、23.8 ヵ月 vs
19.5 ヵ月;P = 0.42)を示した。しかし、この研究で主
要エンドポイントとされた病勢制御期間の中央値では統計
的有意差が認められ、維持療法を受けた患者群では
13.1 ヵ月、化学療法中止期間を設けた患者群では 9.2 ヵ月
であった(P = 0.046)269。
一次治療で FOLFOX を選択する場合には、ベバシズマブ
の追加が選択肢の一つとなり 204, 270、KRAS 遺伝子が野生
型の患者であればパニツムマブの追加も同様である(後述
の 「 ベ バ シ ズ マ ブ 」、「 セ ツ キ シ マ ブ と パ ニ ツ ム マ ブ 」、 お よ
び「KRAS および BRAF の役割」を参照)222, 271。ベバ
シズマブを含むレジメンまたは他の生物学的製剤を含まな
い化学療法による転移治療に関する当委員会のコンセンサ
スは、FOLFOX と CapeOX は区別なく使用できるという
ものである。
CapeOX
CapeOX または XELOX として知られるカペシタビンとオキサ
リプラチンの併用療法は、切除不能大腸癌の有効な一次治療と
して研究されている 2 1 3 , 2 5 0 , 2 5 1 。2,034 人の患者を対象に
CapeOX と FOLFOX を比較した第 III 相ランダム化試験では、
両レジメンは無増悪生存期間中央値が同程度(それぞれ 8.0 ヵ
月および 8.5 ヵ月)となり、切除不能大腸癌の一次治療として
の CapeOX に FOLFOX に対する非劣性が実証された 2 1 3 。
オキサリプラチンの投与は、末梢性感覚神経障害の発現率増加
と関連している 2 6 1 (前述の「FOLFOX 」を参照)。FOLFOX ま
たは CapeOX のオキサリプラチンの中止は、治療( OPTIMOX1
アプローチ 2 6 2 )の 3 ヵ月後、または容認できない神経毒性が認
められた場合はより早期に、強く考慮されるべきであるが、こ
れらのレジメンの他の薬物は腫瘍の増悪時まで継続投与する。
オキサリプラチンによる神経毒性を経験している患者は、神経
毒性がほぼ完全に消失するまでオキサリプラチンの治療を受け
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
るべきではないが、神経毒性の発生を防止するための中止であ
ればオキサリプラチンを再導入してもよい。オキサリプラチン
による神経毒性を抑えるためにカルシウム/マグネシウムの静注
をルーチンに施行することを支持するデータは十分ではない 2 6 3 268
。
当委員会は、カペシタビンの使用に伴う毒性に関して、(1)ク
レアチニンクリアランスが低下している患者では薬物が蓄積さ
れるため用量調節が必要なこと 2 7 2 、(2)5-FU/LV の急速静注ま
たは持続静注レジメンを受けている患者よりもカペシタビンを
含むレジメンを受けている患者の方が、手足症候群の発現率が
高かったこと 2 7 0 , 2 7 2 、および(3)一定用量のカペシタビンに対
して、北米の患者の方が他の国の患者よりも有害事象発生率が
高いこと 2 7 3 を示した。こうした毒性の特性により、カペシタビ
ンの用量は調整する必要があると考えられ 2 7 0 , 2 7 2 , 2 7 4 、カペシタ
ビン投与中の患者は手足症候群など特定の副作用に関して、ご
く初期の徴候がみられた時点で、用量の調整が行えるよう綿密
にモニターされるべきである。
一次治療で CapeOX を選択する場合には、ベバシズマブの追加
が選択肢の一つとなる 2 0 4 , 2 7 0 。ベバシズマブを含むレジメンま
たは他の生物学的製剤を含まない化学療法による転移治療に関
する当委員会のコンセンサスは、FOLFOX と CapeOX は区別な
く使用できるというものである。
FOLFILI
FOLFOX と FOLFIRI の有効性が同等であることを示すエビ
デンスがクロスオーバー研究から得られている。この研究で
は一次治療として FOLFOX または FOLFIRI のいずれかが施
行され、病状進行時にもう一方のレジメンに 切り替えられた
249
。これら 2 つのレジメンを一次治療として用いた場合に、
同程度の奏効率および無増悪生存期間が得られた。この結論
は、切除不能大腸癌の化学療法未治療患者において FOLFOX
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
および FOLFIRI レジメンの有効性および毒性を比較した第
の減少が必要となるため、そのような患者に対する UGT1A1
215
III 相試験の結果から更なる支持を得ている
。両治療群で
検査は推奨されない。
奏効率、無増悪生存期間、および全生存期間の差はなかった。
一次治療としてベバシズマブと FOLFIRI の併用療法を受けた切
イリノテカンと関連する毒性としては、早発性と遅発性の下
除不能大腸癌患者 209 人を対象とした最近の第 IV 相試験の結果
275, 276
痢、脱水、および重度の好中球減少が挙げられる
。イ
では、この併用療法が他の 5-FU ベースのレジメンとベバシズマ
リノテカンは、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェ
ブとの併用と同程度に有効であり、忍容性も良好であったこと
ラーゼ 1A1(UGT1A1)という酵素により不活化されるが、
が実証された 2 8 0 。したがって、FOLFIRI へのベバシズマブの追
この酵素は、特定のグリコシル基との抱合を介して、ビリル
加は一次治療における選択肢として推奨される。あるいは、こ
ビンなどの基質をより可溶性の高い形態へと転換させる。
のレジメンにセツキシマブまたはパニツムマブ(KRAS が野生
UGT1A1 の欠乏は、特定の遺伝子多型に起因している可能性
型の腫瘍のみ)を追加してもよい 2 2 2 , 2 3 2 , 2 3 4 , 2 4 1 , 2 8 1 。
があり、クリグラー-ナジャー(Crigler-Najjar)症候群 I 型
5-FU 持続静注/LV とカペシタビン
および II 型およびジルベール(Gilbert)症候群などの、非抱
合型ビリルビンの蓄積と関連する病態を引き起こしうる。そ
強力な一次治療への耐容性が低い患者について、当ガイドライ
のため、イリノテカンは慎重に使用すべきであり、ジルベー
ンは、選択肢としてベバシズマブ併用または非併用の 5-FU 持続
ル(Gilbert)病または血清ビリルビンの上昇を認める患者で
静注/ロイコボリンまたはカペシタビンを推奨している 9 5 , 2 2 9 ,
230, 240, 243, 270
は低用量で使用すべきである。同様に、UGT1A1 をコードす
。このような強力ではない一次治療の施行後に機
る遺伝子における特定の遺伝子多型は、イリノテカンの活性
能状態の改善がみられない切除不能結腸癌患者は対症療法
代謝物のグルクロン酸抱合体生成量を低下させ、結果的に同
( BSC ) を 受 け る べ き で あ る 。 機 能 状 態 の 改 善 を 示 し た 患 者 は 、
薬物の蓄積を招く可能性があるが 276-278、これらの多型を有
進行癌または転移癌に対する一次治療の項で明記した選択肢の
するすべての患者がイリノテカンに関係する重度の毒性を経
いずれかで治療されるべきである。カペシタビンの使用に伴う
験するわけではない 278。遺伝子発現の低下と、それによって
毒性に関する考察は前述の通りである(「CapeOx」参照)。
起こる UGT1A1 発現の減少に関連する UGT1A1*28 アレル
を検出するための市販検査法が利用可能であり 277, 279、
肝または肺転移巣が潜在的に治癒切除可能な患者を 5-FU/LV の
UGT1A1*28 がホモ接合であることが明らかになった患者に
術後全身化学療法群または術後経過観察群にランダムに割り付
おいては、この薬物の開始用量を減らして使用すべきである
けた 2 件のランダム化臨床試験の結果の統合解析では、無増悪
ことを指示する警告が Camptosar のラベルに追加されてい
生存期間中央値は化学療法群で 27.9 ヵ月、手術単独群で
る 275。イリノテカン投与中の患者について UGT1A1*28 ア
18.8 ヵ月であり(ハザード比 = 1.32;95%CI、1.00-1.76;P
レル検査法を使用するための実用的な方法が提示されている
= 0.058)、全生存期間に有意差は認められなかった 2 8 2 。
278
が
、実地臨床においてこの検査を使用するためのガイドラ
FOLFOXIRI
インは確立されていない。さらに、イリノテカンの毒性を経
験している患者では、UGT1A1 検査の結果に関係なく投与量
FOLFOXIRI も切除不能患者の一次治療における選択肢の一つと
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結腸癌
している(カテゴリー2B) 1 9 9 , 2 0 0 。FOLFO XIRI を使用する場
合は、生物学的製剤の追加なしでの投与を当委員会は推奨して
いるが、それはそのような併用の有効性および安全性に関する
データがまだ出そろっていないためである。
2 件の第 III 相ランダム化試験において、転移巣に対する一次治
療として、FOLFOXIRI 療法と FOLFI RI 療法が比較検討されて
いる 1 9 9 , 2 0 0 。一方の研究では、FOLFOXIRI 群で無増悪生存期
間(9.8 ヵ月 vs 6.9 ヵ月;ハザード比 = 0.63;P = 0.0006)お
よび全生存期間中央値(22.6 ヵ月 vs 16.7 ヵ月;ハザード比 =
0.70;P = 0.032)の統計的に有意な改善が認められたが 1 9 9 、
もう一方の研究では両治療群の間で全生存期間の差は認められ
なかった(全生存期間中央値:FOLFIRI 群および FOLFOXIRI
群、それぞれ 19.5 ヵ月および 21.5 ヵ月;P = 0.337) 2 0 0 。両
研究の FOLFOXIRI 群においてある程度の毒性(例、神経毒性
および好中球減少 1 9 9 、下痢、脱毛および神経毒性における有意
な増加 2 0 0 )の増強が示されたが、どちらの研究でも毒性による
死亡率の差は報告されなかった。
ベバシズマブ
ベバシズマブは血管内皮増殖因子(VEGF)の活性を阻害
するヒト化モノクローナル抗体であり、VEGF は腫瘍の血
管新生に重要な役割を果たす。数件の第 II 相ランダム化研
究 の 統 合 結 果 は 、 一 次 治 療 の 5 - F U / LV レ ジ メ ン へ の ベ バ シ
ズマブの併用が、ベバシズマブの非併用と比べて、切除不
能大腸癌の全生存率を改善することを示している 203, 283,
284
。 こ れ ら 数 件 の 試 験 結 果 の 統 合 解 析 か ら 、 5 - F U / LV レ
ジメンとベバシズマブの併用療法では生存期間中央値が
17.9 ヵ月であったのに対し、ベバシズマブ非併用の 5F U / LV ま た は 5 - F U / LV + イ リ ノ テ カ ン で は 1 4 . 6 ヵ 月 で
あったことが示された(P = 0.008)230。ベバシズマブ併
用でイリノテカン-5-FU 化学療法(IFL)を受けている化
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
学療法未治療患者を対象とした研究でも、一次治療にベバ
シズマブの併用が支持された 203。この重要な試験では、ベ
バシズマブの使用による生存期間の延長がみられた:
20.3 ヵ月 vs 15.6 ヵ月(ハザード比 = 0.66;P <
0 . 0 0 1 )。
切除不能な転移巣を有する患者を対象として、ベバシズマ
ブまたはプラセボと併用した CapeOX(カペシタビン用量
1,000mg/m2、1 日 2 回、14 日間)とベバシズマブまたは
プラセボと併用した FOLFOX を直接比較した最近の第 III
相ランダム化二重盲検プラセボ対照研究(NO16966)の結
果が報告された 204。1,400 人の患者を対象としたこの大規
模試験において、オキサリプラチンベースのレジメンへの
ベバシズマブの併用は、ベバシズマブの非併用レジメンと
比較して、無増悪生存期間では 1.4 ヵ月というわずかな延
長しか示さず(ハザード比 = 0.83;97.5%CI、0.720 . 9 5 ; P = 0 . 0 0 2 3 )、 全 生 存 期 間 の 差 も わ ず か 1 . 4 ヵ 月 で
統計的に有意でなかった(ハザード比 = 0.89;97.5%CI、
0.76-1.03;P = 0.077)204。NO16966 と他の複数の試
験との比較においてみられた差は、試験間の中止割合や治
療期間の差に関係しうることを示唆するが、このような仮
説は憶測にすぎない 238。しかしながら、この 1,400 人の
患者を対象としたランダム化研究では、ベバシズマブの併
用 ま た は 非 併 用 で 奏 効 率 に 全 く 差 が み ら れ ず ( 下 記 参 照 )、
治療中止は奏効が得られた後になされていることから、こ
の知見は早期の治療中止の影響ではないと考えられる。
FOLFOX または CapeOX のいずれかにベバシズマブを併
用し、それらの利益を評価したサブセット解析の結果から、
ベバシズマブは FOLFOX ではなく、CapeOX に併用され
た際に無増悪生存の改善と関連した 204。現在、肝転移患者
の補助療法としてカペシタビン+ベバシズマブとカペシタ
ビ ン 単 剤 を 比 較 す る 第 I I I 相 ラ ン ダ ム 化 試 験 ( H E P AT I C A
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MS-22
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
試験)において被験者が募集されている
(clinicaltrials.gov NCT00394992)285。
切除不能な転移癌に対する周術期治療における化学療法と
ベバシズマブの併用という課題に直接取り組んだデータは
得 ら れ て い な い 。 St a g e I I お よ び St a g e I I I の 結 腸 癌 に 対
する補助療法でベバシズマブに効果がみられないことを示
した最近のデータ 127, 133 により、一部の研究者の間で切除
可能な大腸癌転移巣の補助療法におけるベバシズマブの役
割を再検討する動きが促進されている。当委員会は、ベバ
シズマブによる効果が術前補助療法の設定で確認されない
限 り 、 切 除 後 の St a g e I V 症 例 に 対 す る 補 助 療 法 と し て ベ
バシズマブの使用を推奨しない。
ベバシズマブの投与を受けている高齢者では、脳卒中をは
じめとする動脈イベントのリスクが高い 286。加えて、消化
管穿孔はまれではあるが、大腸癌患者におけるベバシズマ
ブ療法の重大な副作用である 270, 287。腹膜剥離術などの広
範な腹腔内手術は消化管穿孔を起こしやすくする。進行卵
巣癌患者の小規模コホートでは、ベバシズマブで治療され
た場合、消化管穿孔発生割合が容認できないほど高く 288、
このことは、腹膜転移の減量手術が消化管穿孔の危険因子
となりうることを示す一方で、非切除の原発巣の存在は消
化管穿孔のリスクを増加させるものではないと思われる。
ランダム化比較試験を対象とした最近のメタアナリシスに
よって、化学療法にベバシズマブを追加すると、化学療法
単独の場合と比べて治療関連死亡の発生頻度が高くなり
( R R = 1 . 3 3 、 9 5 % C I 、 1 . 0 2 - 1 . 7 3 ; P = 0 . 0 4 )、 そ の 死
因 と し て は 、 出 血 ( 2 3 . 5 % )、 好 中 球 減 少 症 ( 1 2 . 2 % )、 消
化管穿孔(7.1%)が最も多くみられることが明らかにされ
た 289。一方で、ベバシズマブの投与と化学療法を受けた患
者では、化学療法単独と比べて静脈血栓塞栓症の増加はみ
られなかった 290。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
ベバシズマブの使用は創傷治癒を妨げる可能性がある 270,
286, 287
。大腸癌に対する初回治療としてベバシズマブを併
用または非併用の化学療法を受けた患者 1,132 人を対象と
した 2 件のランダム化試験のデータをレトロスペクティブ
に評価したところ、創傷治癒の合併症発現率は、ベバシズ
マブを含むレジメンを受ける間に大手術を受けた群の方が、
化学療法単独を受けた群よりも高かったことが示された
(それぞれ、13% vs 3.4%;P = 0.28)287。しかしなが
ら、手術前に化学療法+ベバシズマブまたは化学療法単独
を実施した場合、ベバシズマブ投与と手術の間隔を 6 週間
以上遅らせると、創傷治癒の合併症発現率がいずれの患者
集 団 で も 低 く な っ た ( 1 . 3 % v s 0 . 5 % ; P = 0 . 6 3 )。 同 様
に、単一施設の第 II 相非ランダム化試験の結果では、潜在
的に切除可能な肝転移を有する患者を対象として、
CapeOX+ベバシズマブ療法のうちベバシズマブの投与は
手術前 5 週間で中止した(すなわち、治療 6 サイクル目か
らベバシズマブを除外した)が、出血または創傷合併症の
増加は示されなかった 291。加えて、オキサリプラチンまた
はイリノテカンを含むレジメンを受けている患者に対する
大腸癌の肝転移切除前の 8 週以内と 8 週間を超える時点で
術前ベバシズマブを中止した場合の影響を評価した 1 件の
レトロスペクティブ試験では、出血、創傷、または肝の合
併症において有意差はみられなかった 292。当委員会は、ベ
バシズマブの最終投与と待機的手術との間隔は少なくとも
6 週間(この薬物の 2 半減期に相当する 286)空けるように
推奨している。
前臨床研究から、抗 VEGF 療法を中止することにより、再
発が加速され、再発時の進行が速くなり、死亡率が増加す
る可能性が示唆された。転移を伴う大腸癌、乳癌、腎癌ま
たは膵癌の患者 4,205 人を含む 5 件の第 III 相プラセボ対
照ランダム化試験を対象とした最近のメタアナリシスでは、
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
ベバシズマブの中止とプラセボの中止との間で無増悪期間
および死亡率に差は認められなかったことが明らかにされ
た 293。このメタアナリシスには批判も寄せられているが
294, 295
、最近実施された NSABP Protocol C-08 試験で
も 同 様 の 結 果 が 報 告 さ れ て い る 1 3 3 。 こ の 試 験 に は St a g e
I I お よ び St a g e I I I の 大 腸 癌 患 者 が 含 ま れ て お り 、 ベ バ シ
ズマブ投与群と対照群で再発率、死亡率ならびに再発後の
2 年生存率に差は認められなかった。これらの結果から、
ベバシズマブの使用に関連した「リバウンド効果」はない
ことが示唆される。
究されている。最近の多くの文献で、KRAS 遺伝子のコドン 12
またはコドン 13 に変異を有する腫瘍は、セツキシマブまたはパ
ニツムマブなどの EGFR 阻害剤に対して本質的に感受性が低い
ことが示されている 2 1 0 , 2 4 1 , 2 7 1 , 3 0 0 - 3 0 5 (詳細については後述の
「KRAS および BRAF の役割」を参照)。そのため、当委員会は、
すべての切除不能大腸癌における腫瘍組織(原発巣または転移
巣のいずれか)の KRAS 遺伝子型の検査を強く推奨している。
コドン 12 または 13 KRAS 変異を有することが分かっている患
者は、セツキシマブまたはパニツムマブによる治療を単独でも
他の抗がん剤との併用でも受けるべきではないが、これは実質
的に利益が得られる可能性がなく、毒性への暴露と費用が正当
2 件の第 III 相ランダム化試験の結果から、1 種類以上の生
化できないからである。ガイドライン全体を通して、セツキシ
物 学 的 製 剤 と の 併 用 療 法 で 転 帰 が 改 善 す る こ と は な い 一 方 、 マブまたはパニツムマブに関する NCCN の推奨は、野生型
毒 性 を 増 加 さ せ る こ と が 実 証 さ れ て い る 2 9 6 , 2 9 7 。 PA C C E
KRAS 遺伝子を有する患者に対してのみ適応されていることに
試験において、オキサリプラチンまたはイリノテカンベー
留意すべきである。腫瘍の KRAS 遺伝子が野生型である患者に
スの化学療法+ベバシズマブを含むレジメンへのパニツム
は BRAF のジェノタイピングを考慮してもよいが、このような
マブの追加は、野生型 KRAS 群および KRAS 変異群の両
検査は現時点では任意の選択肢であり、抗 EGFR 剤の使用に関
群において、有意に短い無増悪生存期間および有意に強い
する意思決定に必ずしも必要というわけではない(後述の
毒性と関連した 296。カペシタビン、オキサリプラチン、お
KRAS および BRAF 検査に関する考察を参照)。
よびベバシズマブを含むレジメンにセツキシマブを追加し
た CAIRO2 試験でも同様の結果がみられた 297。そのため
セツキシマブまたはパニツムマブの投与は、アナフィラキシー
当委員会は、抗 EGFR 剤(セツキシマブまたはパニツムマ
など、重篤な輸注反応と関連しており、投与患者のそれぞれ 3%
ブ)と抗 VEGF 剤(ベバシズマブ)の同時併用を含む治療
および 1%で起こる 2 9 8 , 2 9 9 。症例報告および小規模試験による
法は使用しないように強く推奨している。
と、セツキシマブで重篤な輸注反応を経験している患者に対す
るパニツムマブの投与は可能なようである 3 0 6 - 3 0 8 。皮膚毒性は
これら両薬物の副作用であり、輸注反応の一部とは考えられて
セツキシマブおよびパニツムマブ
いない。セツキシマブおよびパニツムマブの皮膚反応の発生率
セツキシマブおよびパニツムマブは、EGFR を標的としたモノ
と重症度は非常によく似ているようである。さらに、これらの
クローナル抗体で、下流の信号経路を阻害する。パニツムマブ
薬物のいずれか一方を投与された患者における発疹の発生およ
は完全ヒトモノクローナル抗体であるが、セツキシマブはキメ
び重症度は、腫瘍の縮小および生存期間の延長を予測すること
ラモノクローナル抗体である 2 9 8 , 2 9 9 。最近では、セツキシマブ
が示されている 2 4 1 , 3 0 4 , 3 0 9 , 3 1 0 。最近 NCCN 作業部会は、EGFR
およびパニツムマブは切除不能大腸癌に対する一次治療の選択
阻害剤の使用に伴う皮膚毒性およびその他の毒性の管理につい
肢として、FOLFIRI 2 3 2 , 2 4 1 および FOLFOX 2 2 2 , 2 7 1 との併用が研
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MS-24
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
て検討を行っている
3 11
。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
CRYSTAL 試験において、切除不能癌に対する一次治療でのセツ
キシマブが検討され、患者は FOLFIRI にセツキシマブ併用群と
非併用群にランダムに割り付けられた 2 4 1 。腫瘍の KRAS 変異が
既知の患者のサブセットを対象としたレトロスペクティブ解析
により、野生型 KRAS 遺伝子を有する群ではセツキシマブの追
加によって無増悪生存期間中央値が統計的に有意に改善した
(9.9 ヵ月 vs 8.7 ヵ月;ハザード比 = 0.68;95%CI、0.500.94;P = 0.02) 2 4 1 。最近公表された CRYSTAL 試験の最新の
データ解析結果により、セツキシマブの投与を受けた野生型
KRAS 腫瘍患者において統計的に有意な無増悪生存期間の延長
が確認された 3 1 2 。この最近の研究では、野生型 KRAS 集団にお
ける全生存期間のレトロスペクティブ解析も実施されており、
セツキシマブの追加による改善が明らかにされた(23.5 vs
20.0 ヵ月、P = 0.0093)。
プラチンを含むレジメンへのセツキシマブの追加による有効性
を検討した最近の試験では、有益性が示されなかった。Nordic
Colorectal Cancer Biomodulation Group による北欧の第 III
相ランダム化試験(NORDIC VII 研究)では、FLOX レジメン
へのセツキシマブの追加によっても、この患者集団の全生存期
間または無増悪生存期間に改善は示されなかった 3 1 4 。さらに、
最近の Medical Research Council (MRC)による第 III 相ラン
ダム化試験(COIN 試験)では、KRAS 遺伝子が野生型の切除不
能進行または遠隔転移巣を有する大腸癌患者の一次治療におい
て FOLFOX または CapeO x にセツキシマブを追加しても、全
生存期間(17.9 vs 17.0 ヵ月;P = 0.067)または無増悪生存期
間(両群とも 8.6 ヵ月;P = 0.60)に改善は認められなかった
315
。このように有益性が認められなかったこと、およびこの試
験で Grade 3 の有害事象が多かったことから、当委員会は切除
不能進行癌または転移癌の患者に対する一次治療の推奨から
FOLFOX とセツキシマブの併用を削除した。
第 II 相ランダム化試験である OPUS 試験に登録され、腫瘍の
KRAS 変異が既知の患者のサブセットを対象としたレトロスペ
クティブ解析では、野生型 KRAS 腫瘍のサブセットにおいて、
FOLFOX へのセツキシマブの追加により、FOLFOX 単独よりも
奏効率が増加し(61% vs 37%;オッズ比 = 2.54;P = 0.011)、
病状進行リスクがごくわずかに改善した(7.7 ヵ月 vs 7.2 ヵ月
[15 日の差];ハザード比 = 0.57;95%CI 、0.358-0.907;P
= 0.0163) 2 7 1 。KRAS 遺伝子が野生型の患者における奏効率お
よび無増悪生存期間で見た統計的に有意な利益を裏づけたデー
タは、この研究の最新の解析結果 3 1 3 でも維持されたが、化学療
法へのセツキシマブの追加による全生存期間中央値の延長は認
められなかった(セツキシマブ群 22.8 ヵ月 vs 化学療法単独群
18.5 ヵ月、ハザード比 = 0.85;P = 0.39 ) 3 1 3 。
パニツムマブと FOLFOX 2 2 2 , 3 1 6 または FOLFIRI 2 3 2 との併用が
遠隔転移巣を有する大腸癌患者の一次治療として研究されてい
る。KRAS 遺伝子が野生型の切除不能進行大腸癌患者を対象と
してパニツムマブ+FOLFOX と FOLFOX 単独を比較した大規
模なオープンラベルのランダム化試験(PRI ME 試験)では、パ
ニツムマブの追加により無増悪期間に統計的に有意な改善(ハ
ザード比 = 0.80;95% CI、0.67-0.95;P = 0.009)が示され
たものの、2 群間の全生存期間の差は有意ではなかった 3 1 6 。こ
のため、FOLFOX とパニツムマブの併用療法は、切除不能進行
癌または転移癌の患者に対する一次治療としては依然として任
意の選択肢に留まっている。PRI ME 試験の結果については、
KRAS 遺伝子が変異型の患者においてパニツムマブの追加によ
り無増悪生存期間が短くなった点にも留意する必要がある 3 1 6 。
注目すべきことに、KRAS 遺伝子が野生型の切除不能進行また
は遠隔転移巣を有する大腸癌患者の一次治療においてオキサリ
PACCE 試験および CAIRO 2 試験の結果に基づき、当委員会は、
ベバシズマブとセツキシマブまたはパニツムマブとの同時併用
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MS-25
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結腸癌
は使用しないように強く勧告する
ブ」の考察を参照
296, 297
(前述の「ベバシズマ
KRAS および BRAF の役割
セツキシマブおよびパニツムマブは、 EGFR を標的としたモ
ノクローナル抗体で、下流の信号経路を阻害するが、IHC に
より測定した EGFR の発現状態で治療の有効性を予測するこ
とはできない 216, 317。EGFR の下流には RAS/RAF/MAPK
経路がある;これらの治療薬に対する反応を予測するマー
カーを見出そうとして、この経路因子における変異が研究さ
れている。
KRAS 遺伝子のコード領域エクソン 2 のコドン 12 および 13
に突然変異が認められる大腸癌は、全体の約 40%を占める
11 6 , 2 1 0
。多くの文献により、これらの KRAS 変異を認めた場
合にはセツキシマブまたはパニツムマブによる治療の無効が
予測されることが実証されており 210, 241, 271, 300-305, 318、
FDA が承認したセツキシマブおよびパニツムマブのラベルに
は、これらの変異が認められる大腸癌の治療にはこれらの薬
剤は推奨されないことが明記されている 298, 299。予後予測に
おける KRAS 変異の価値については、相反する研究結果が得
られており、予後判定を目的とした検査は推奨されない。 興
味深いことに、de Roock らが最近実施したレトロスペク
ティブ研究 319 により、コドン 13 の変異(G13D)があって
も必ずしも無効が予測されるわけではない可能性が浮上して
きた。最近の別のレトロスペクティブ研究 320 でも同様の結果
が得られた。しかしながら、de Roock らの論文にも記載さ
れているように、これらの知見は単に仮説から得られたもの
で、KRAS 変異 G13D を有する患者において実際に抗 EGFR
療法が有益となるかどうかを確認するには、前向きの研究を
実施する必要がある。現時点では、G13D 陽性の患者に対す
る抗 EGFR 剤の使用は研究的な治療であり、ルーチンの使用
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
は勧められない。
当 委 員 会 は 、 St a g e I V の 診 断 時 、 切 除 不 能 大 腸 癌 の す べ て の
患者に癌組織(原発巣と転移巣のいずれか)のジェノタイピ
ングを強く推奨している。現時点で KRAS 検査の推奨は、一
次治療の設定におけるレジメン選択のために意図されている
のではなく、むしろ KRAS 状態を早期に確認することは連続
性のある治療を計画することにおいて適切と考えられており、
これにより時間の影響を受けずに情報が入手でき、 KRAS 変
異が認められる場合、他の治療法の選択肢がまだ存在するう
ちに患者と医療従事者がその意味を話し合うことが可能とな
る 。 St a g e I 、 I I 、 I I I 症 例 の 管 理 に 抗 E G F R 剤 は 有 効 と な ら
ないことから、こうした比較的早期の大腸癌では KRAS の
ジェノタイピングは推奨されないことに注意する必要がある。
KRAS 変異は大腸癌発生の早期のイベントであり、原発巣と
転移巣における変異の状態は密接な相関がある 321-323。この
ため、KRAS ジェノタイピングは、原発巣と転移巣のいずれ
か一方の保存標本で実施すればよい。原発巣または転移巣の
保存標本が利用できる場合は、KRAS ジェノタイピングのた
めだけに新鮮な生検標本を採取すべきでない。当委員会は、
KRAS 遺伝子検査は、1988 年の臨床検査施設改善法(CLIA88)に基づき、高度に複雑な分子病理学的検査を実施する資
格を受けた検査所でのみ実施すべきとしている 324。推奨され
る特定の検査方法は存在しない 325。
特定の KRAS 変異の存在は EGFR 阻害剤が無効となることを
意味するが、KRAS が野生型であっても EGFR 阻害剤が無効
となる患者は多い。そのため、セツキシマブまたはパニツム
マブへの反応を予測する別のバイオマーカーとして KRAS の
下流因子を検討した研究が行われている。約 5~9%の大腸癌
に特定の BRAF 遺伝子変異(V600E)が認められる 281, 326。
ただし BRAF 変異を検討する対象は、どのような目的であれ、
KRAS のエクソン 2 に変異を認めない腫瘍だけに限定される
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MS-26
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
326
。変異のない BRAF 遺伝子の蛋白産物は EGFR 経路の活
性化 k-ras 蛋白の下流で活性化されるが、変異した BRAF の
蛋白産物は恒常的に活性化していると考えられ 327-329、した
がって、この変異蛋白はセツキシマブやパニツムマブによる
EGFR 阻害を回避すると推測される。
実際、転移癌に対する二次治療以降の状況では、BRAF 変異
が抗 EGFR 療法に対する抵抗性を予測するマーカーであるこ
とを示したレトロスペクティブなエビデンスが得られている
330-332
。化学療法抵抗性の患者から得た 773 例の原発腫瘍標
本を用いたレトロスペクティブ研究によると、セツキシマブ
による奏効率は変異 BRAF(24 例中 2 例;8.3%)の方が野
生型 BRAF 腫瘍(326 例中 124 例;38.0%、P = 0.0012)
よりも有意に低かった 333。しかしながら、一次治療を受けた
切除不能大腸癌患者を対象とした予定外の後ろ向きのサブ
セット解析によるデータでは、BRAF 変異 V600E は治療法に
関係なく予後不良の因子となるが、この変異が認められる患
者では一次治療にセツキシマブを追加することがある程度有
益となる可能性が示唆されている 312, 334。全体的に見ると、
一次治療以外の状況においては、BRAF 変異 V600E は抗
EGFR 療法に対する抵抗性を与えるということがデータから
強く示唆されているが、転移例に対する一次治療においては、
BRAF 変異 V600E を認める患者では FOLFOX または
FOLFIRI に抗 EGFR 剤を追加することがある程度有益とな
る可能性がある 281。
P E TA C C - 3 試 験 に 登 録 さ れ た St a g e I I お よ び St a g e I I I の 結
腸癌患者から採取された組織を用いた最近のプロスペクティ
ブ解析において、腫瘍のマイクロサテライト不安定性が軽度
の患者とマイクロサテライト不安定性が認められない患者で
は、BRAF 変異が全生存期間の予測因子となることが実証さ
れた(ハザード比、2.2;95% CI、1.4-3.4;P = 0.0003)
11 6
。 さ ら に 、 C R Y S TA L 試 験 の 最 新 の 解 析 に よ っ て 、 B R A F
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
変異を認める遠隔転移巣を有する大腸癌患者では野生型の患
者より予後が悪いことが実証された 312。また AGITG 試験で
は、BRAF 変異の状態が生存期間の予測因子となった(ハ
ザード比、0.49;CI、0.33~0.73;P = 0.001)335。腫瘍
の KRAS が野生型である場合については、当委員会は KRAS
野 生 型 の St a g e I V と 診 断 さ れ た 時 点 で の 腫 瘍 組 織 ( 原 発 巣 と
転移巣のいずれか 336)の BRAF ジェノタイピングを選択肢
に含めている。BRAF 遺伝子検査の技術面に関しては、腫瘍
組織の採取に関する具体的な推奨事項を KRAS 遺伝子検査の
適応に関する項に記載している。ただし、推奨される特定の
検査方法は存在しない。
大腸癌細胞の EGFR 検査は、セツキシマブまたはパニツムマ
ブに対する効果予測の適中率が実証されていない。 BOND 研
究からのデータにより、大腸癌細胞の免疫組織化学染色の強
度は、セツキシマブに対する奏効率と相関しないことが示さ
れた 216。パニツムマブに関しても同様の結論が導き出された
337
。そのため、ルーチンの EGFR 検査は推奨されず、EGFR
検査の結果に基づいてセツキシマブまたはパニツムマブ療法
を考慮したり、またはこの療法を除外したりすべきではない。
増悪後の治療法
増悪後の転移癌に対する治療法の決定は、それまでに受け
た治療の内容によって異なってくる。当委員会は、標準療
法での治療後に病状進行を示す患者における救済療法とし
て、カペシタビン、マイトマイシン、インターフェロン-ア
ルファ、タキサン類、メトトレキサート、ペメトレキセド、
スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、またはゲムシ
タビンを単剤でも併用でも使用しないよう推奨している。
これらの薬物はこの設定での有効性が示されていない。さ
らに、5-FU に抵抗性の大腸癌患者を対象とした第 II 相研
究において、カペシタビン単剤投与による奏効例はみられ
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結腸癌
なかった
338
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
。
一次治療としての FOLFIRI および FOLFOX6 レジメンの有効性を評価
5 - F U / LV ベ ー ス ま た は カ ペ シ タ ビ ン ベ ー ス の 前 治 療 を 受 け
し、さらに初回増悪後の代替レジメンの逐次療法の効果を比較したラ
た 患 者 に 対 し て 初 回 増 悪 後 に 推 奨 さ れ る 治 療 法 の 選 択 肢 は 、 ンダム化研究の結果では、どちらの順序も無増悪生存期間および全生
以下のように一次治療のレジメンに依存する:
存期間中央値に関して同等であることが示された 249。切除不能大腸癌
における最近の第 III 相臨床試験 7 件のデータの統合解析により、一連
 一次治療で FOLFOX または CapeOx ベースのレジメンによる治療
の治療における、ある時点での抗がん剤 3 種すべての投与と(すなわ
ち、5-FU/LV、オキサリプラチン、およびイリノテカン)と生存期間
を受けた患者では、FOLFIRI 単独もしくは FOLFIRI とセツキシマ
中央値の延長との相関が示された 340。さらに、全生存期間はこれらの
ブまたはパニツムマブ(KRAS が野生型の場合のみ)の併用 234、
薬物が投与される順序とは関連していないことが明らかにされた。初
イリノテカン単独もしくはイリノテカンとセツキシマブまたはパ
回増悪後に投与される単剤のイリノテカンは、対症療法(BSC)217 ま
たは 5-FU 持続静注/LV341 と比較して全生存を有意に改善することが明
ニツムマブ(KRAS が野生型の場合のみ)の併用が推奨される選
らかにされている。Rougier らの研究 341 において、全生存期間中央値
択肢である 216, 223。
はイリノテカンで 4.2 ヵ月、 5-FU で 2.9 ヵ月であった(P = 0.030)
一方、Cunningham ら 217 は、イリノテカン群の 1 年生存率 36.2%に対
 一次治療で FOLFIRI ベースのレジメンによる治療を受けた患者で
して 支持療法群は 13.8%(P-0.0001)であることを報告した。さらに、
は、FOLFOX または CapeOx 単独 339、セツキシマブまたはパニツ
Intergroup N9841 試験 342 では、切除不能大腸癌の初回増悪後の
FOLFOX とイリノテカン単独療法が比較されたが、全生存期間におけ
ムマブとイリノテカンとの併用、もしくは(イリノテカンとの併
る有意差はなかった。
用が適切ではない患者では)セツキシマブまたはパニツムマブ単
独が推奨される選択肢である。

一次治療で(オキサリプラチンまたはイリノテカンを併用しな
い)5-FU/LV またはカペシタビンによる治療を受けた患者では、
FOLFOX、CapeOx、FOLFIRI、イリノテカン単剤、イリノテカン
+オキサリプラチン(IROX)が初回増悪後の選択肢となる。

一次治療で FOLFOXIRI による治療を受けた野生型 KRAS 患者で
は、セツキシマブまたはパニツムマブとイリノテカンとの併用、
もしくはセツキシマブまたはパニツムマブ単独が推奨される選択
肢である。
一次治療以外の状況におけるベバシズマブ
切除不能大腸癌に対する一連の治療に関して、前治療でベバシズマブ
を含むレジメンに臨床的に不応性である場合に、ベバシズマブ併用レ
ジメンを投与することを支持するプロスペクティブなデータはなく、
病状進行後のベバシズマブの継続(bevacizumab beyond progression:
BBP)は推奨されない。
ベバシズマブが一次治療で使用されていない場合、転移巣の増悪後、
化学療法にベバシズマブの併用療法を考慮することは適切であろう 224。
Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)により実施された第
III 相ランダム化研究(E3200)では、ベバシズマブを含まない一次治
療レジメンで増悪した患者に対する二次治療として FOLFOX にベバシ
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MS-28
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
ズマブを追加すると、これらの患者の生存をわずかに改善することが
実証された 224。全生存期間中央値は、FOLFOX+ベバシズマブ併用療
法で 12.9 ヵ月であったのに対し、FOLFOX 単独療法では 10.8 ヵ月で
あった(P = 0.0011)224。ベバシズマブ単剤の使用は、FOLFOX 単独
または FOLFOX+ベバシズマブ治療群と比較して有効性が劣っている
ことが示されたため、推奨されない 224。
一次治療以外の状況におけるセツキシマブとパニツムマブ
EGFR 阻害剤を含まない治療を受けて増悪を来した野生型 KRAS の患
者では、セツキシマブまたはパニツムマブ+イリノテカン、セツキシ
マブまたはパニツムマブ+FOLFIRI か、セツキシマブまたはパニツム
マブの単剤療法 302 が推奨される。一方、EGFR 阻害剤を含む治療を受
けて増悪を来した野生型 KRAS の患者では、その後の治療で EGFR 阻
害剤を投与することは推奨されない。セツキシマブとパニツムマブを
直接比較する研究は実施されていないが、各薬剤を増悪後の単独療法
として検討した研究では、同程度の奏効率が示されている。セツキシ
マブまたはパニツムマブの片方に効果がみられなくなった後で、もう
一方の薬に切り替えることを支持するデータはなく、当委員会はこの
方針を推奨しない。オキサリプラチン、イリノテカンおよび EGFR 阻
害剤で効果がみられなくなった患者については、当委員会は対症療法
(BSC)または臨床試験への参加を推奨する。
オキサリプラチン/イリノテカンをベースにした化学療法で病状進行を
認めた患者に対しては、切除不能大腸癌の設定においてパニツムマブ
単剤が研究されている 242。この試験で、腫瘍の KRAS 変異が既知の患
者のサブセットを対象としたレトロスペクティブ解析において、野生
型 KRAS 腫瘍の患者では対症療法(BSC)よりもパニツムマブの利益が
高いことが示された 210。無増悪生存期間は 12.3 週 対 7.3 週でパニツ
ムマブ群が良好であった。パニツムマブの奏効率は、野生型群および
変異型群で、それぞれ 17%対 0%であった 210。
切除不能大腸癌におけるパニツムマブを含む多剤併用療法も研究され
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
ている。切除不能大腸癌の二次治療として FOLFIRI 単独 vs FOLFIRI
+パニツムマブを比較した大規模試験に登録された野生型 KRAS の患
者では、パニツムマブの追加により無増悪生存期間の中央値が改善し
たが(5.9 ヵ月 vs 3.9 ヵ月;ハザード比 = 0.73;95% CI、0.59-0.90;
P = 0.004)、全生存期間では 2 群間に統計的有意差は認められなかっ
た 234。
セツキシマブは、切除不能癌に対するセツキシマブまたはパニツムマ
ブを含まない一次治療で病状進行を認めた患者に対して、単剤 216, 302,
310, 317
およびイリノテカンとの併用 216, 343 の両方で研究されている。イ
リノテカンの単独療法とセツキシマブとの併用療法を比較した大規模
第 III 相試験の結果からは、治療群間に全生存期間の差はみられなかっ
たが、イリノテカンとセツキシマブの併用をイリノテカン単独と比較
した場合、奏効率と無増悪生存期間中央値に有意な改善がみられた 344。
ただし、この研究では KRAS の状態が判定されなかったことと、セツ
キシマブを含むレジメンで毒性(発疹、下痢、電解質平衡異常)が強
かったことに留意する必要がある 344。
腫瘍の KRAS 変異が既知であり二次治療でセツキシマブの単剤療法を
受けた患者のサブセットを対象としたレトロスペクティブ解析 310 にお
いて、野生型 KRAS 腫瘍の患者では対症療法(BSC)よりもセツキシマ
ブの利益が高いことが示された 302。これらの患者において、無増悪生
存期間中央値は 3.7 ヵ月対 1.9 ヵ月(ハザード比 = 0.40;95%CI、
0.30-0.54;P < 0.001)および全生存期間中央値は 9.5 ヵ月対 4.8 ヵ月
(ハザード比 = 0.55;95%CI、0.41-0.74;P < 0.001)であり、セツ
キシマブ群が良好であった 302。
同時性転移の精査と管理
大腸癌からの同時性転移(例、大腸癌肝転移)が疑われる
患者の精査には、全大腸内視鏡検査、全血球、生化学検査、
癌胎児性抗原(CEA)測定、必要であれば針生検、ならび
に静注造影剤を用いた胸部/腹部/骨盤 CT を含めるべきで
ある 65。CT が不適当な場合は静注造影剤を用いた MRI を
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NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
考慮すべきである。KRAS が野生型の切除不能結腸癌の患
者については、当委員会は転移診断時に腫瘍の KRAS 遺伝
子検査および BRAF のジェノタイピングを考慮するように
推奨している(前述の「KRAS および BRAF の役割」の詳
細 な 考 察 を 参 照 )。
当委員会は、進行度分類、ベースラインの画像検査、また
は定期的フォローアップのための PET/CT のルーチン使用
には強く反対しており、ベースラインの術前 PET/CT を考
慮すべきは、解剖学的画像検査で治癒切除可能と思われる
M1 病変の存在が示唆される場合に限る。この PET/CT の
目的は外科的管理の可能性が排除される未確認の転移巣が
ないかを評価することである。明らかに切除不能な転移巣
を有する患者はベースライン PET/CT を受けるべきではな
い。当委員会は、化学療法に対する反応を評価するために
PET/CT を使用すべきではないことも指摘しており、これ
は、PET/CT では化学療法後一時的に陰性となる可能性が
あるためである(例、壊死病変が存在する場合)345。
PET/CT の偽陽性は、手術または感染後、組織の炎症が存
在する場合に起こりうる 345。外科切除が可能と思われる
M1 肝転移を有する患者の術前評価の一環として静注造影剤
を用いた MRI は考慮してよい。例えば、造影剤を用いた
MRI は、肝病変の範囲が PET と CT の結果が一致していな
い場合に有用となりうる。
外科的治癒が見込まれるという基準には、当初は切除不能
であっても術前化学療法後に外科的治癒が可能になりうる
転移巣が含まれる。大多数の症例における肝外病変は、治
癒を目的とする切除の可能性がないことに注意すべきであ
る ;「 切 除 可 能 性 へ の 変 更 」 は 主 と し て 、 重 要 構 造 物 へ の 浸
潤のために化学療法で退縮が達成されなければ切除不能で
ある肝に限局した病変を有する患者に対して当てはまる
( 前 述 の 「 切 除 可 能 な 状 態 へ の 移 行 」 を 参 照 )。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
肝胆道転移および肺転移の切除経験を積んだ外科医による
先行評価を含めて、集学的治療チームのメンバー間での緊
密なコミュニケーションが推奨される。
切除可能な同時性肝転移または肺転移
大腸癌と同時性肝転移巣を有する患者では、原発腫瘍と肝
の切除が同時または分割切除法で実施可能である 346-348。
断層画像診断による容積測定にて残存肝の大きさが不十分
な場合は、術後の残肝容積を増加させるために転移肝の術
前門脈塞栓術が実施可能である 349。上述のように、大腸癌
の転移巣は肺にも発生しうる 138。大腸癌の肝転移について
考察した治療推奨事項の大部分は、大腸癌の肺転移の治療
にも適用される 350。選択された症例では、切除可能な肺と
肝転移の合併切除が実施されている 159, 351, 352。
切除可能な肝または肺転移を有する患者が手術に適格であ
れ ば 、 当 委 員 会 は 次 の 選 択 肢 を 推 奨 し て い る :( 1 ) 結 腸 切
除および同時またはその後の肝(または肺)切除 144, 152 と
そ の 後 の 補 助 化 学 療 法 ( St a g e I I I に 対 す る 補 助 療 法 の 選 択
肢 に 従 う ; F O L F O X が 望 ま し い 2 6 0 )、( 2 ) 2 ~ 3 ヵ 月 間 の
術前補助化学療法(すなわち FOLFIRI、FOLFOX143 また
は CapeOX の単独またはベバシズマブとの併用;
FOLFIRI または FOLFOX レジメンとパニツムマブの併
用;もしくは FOLFIRI とセツキシマブの併用)とその後
の 肝 ま た は 肺 切 除 と 同 時 ま た は 分 割 的 結 腸 切 除 、( 3 ) 結 腸
切除とその後の補助化学療法(前述の術前補助療法の選択
肢を参照)および転移巣の分割的切除。全体として、術前
および術後補助療法を併用した場合、治療期間は 6 ヵ月を
超えるべきではない。
肝 転 移 の み の 症 例 に お け る 全 身 5 - F U / LV ( カ テ ゴ リ ー
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MS-30
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
2B)併用または非併用の HAI 療法は、この治療に関して腫
瘍外科と腫瘍内科の経験を有する施設における選択肢の 1
つとなっている。
切除不能な同時性の肝転移または肺転移
潜在的に切除可能に変更可能と考えられる転移巣を有する
患 者(前 述の「 切除可 能な状 態への 移行」 を参照 ) 2 11 には
奏効率が高い化学療法レジメンが考慮されるべきであり、
術前化学療法の 2 ヵ月後、およびその後はそのような治療
法を受けながら 2 ヵ月毎に切除について再評価されるべき
である。変更療法の構成要素としてベバシズマブが含まれ
る場合、ベバシズマブの最終投与と手術との間隔を少なく
とも 6 週空け、術後ベバシズマブを再開する前に 6~8 週
の術前期間を設けるべきである。病変が切除可能となった
患者は、術前および術後化学療法(周術期全体で 6 ヵ月間
が望ましい)による治療を含めて、結腸癌および転移巣の
同時または分割切除を受けるべきである。このような患者
に対する補助療法の推奨される選択肢としては、切除不能
進行・転移癌に対する有効な化学療法レジメン(カテゴ
リー2B)があり、術前化学療法を完了した患者には、経過
観察または短期の化学療法を考慮することも可能である。
肝 転 移 の み の 症 例 に お け る 全 身 5 - F U / LV ( カ テ ゴ リ ー
2B)併用または非併用の HAI 療法は、この治療に関して腫
瘍外科と腫瘍内科の経験を有する施設における選択肢の 1
つとなっている。
治療に反応しない転移巣が切除可能に変更可能と判定され
た患者は、切除不能進行・転移癌に対する化学療法を受け
るべきであり、治療の選択は、部分的には患者が強化療法
の適切な候補であるかどうかに基づく。根治が目的でない
減量手術または焼灼療法は推奨されない。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
切除不能と考えられる病変が肝または肺のみの患者(前述
の「切除可能性の判定」を参照)については、当委員会は、
転移巣に対して初回治療に相当する化学療法(例、
FOLFIRI、FOLFOX または CapeOX 化学療法の単独また
はベバシズマブとの併用;FOLFIRI または FOLFOX とパ
ニツムマブの併用;FOLFIRI とセツキシマブの併用;また
は F O L F O X I R I 単 独 [ カ テ ゴ リ ー 2 B ]) を 推 奨 し て い る 。
切除不能な同時性の肝または肺転移例に対する初回治療と
しての緩和的切除は、患者に閉塞や急性の大量出血など明
確で差し迫ったリスクがある場合にのみ考慮すべきである
156
。原発巣の症状改善は、最初の 1~2 週以内であっても
全身化学療法でしばしば認められることに留意すべきであ
り、同時性原発病変の緩和的切除をルーチンに行うことは、
顕性な閉塞が認められなければ実施すべきでない。こうし
た状況において原発病変が原因となる合併症はまれであり、
原発巣切除は全身化学療法の開始を遅らせる。無処置の原
発病変があることはベバシズマブ使用の禁忌ではない。ベ
バシズマブを用いることによる消化管穿孔のリスクは原発
巣の切除によって減少しない。なぜなら、一般的には大腸
穿孔、特に原発病変の穿孔はまれである。
転移巣の焼灼療法単独または切除との併用も、測定可能な
すべての転移巣が治療可能な場合に考慮することができる
( 上 述 の 「 転 移 巣 の 管 理 の 原 則 」 を 参 照 )。 肝 動 脈 放 射 線 塞
栓療法および原体照射療法などの肝転移巣を標的とした治
療法に関しては、委員会のコンセンサスは得られなかった
( 前 述 の 「 転 移 巣 の 管 理 の 原 則 」 を 参 照 )。
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結腸癌
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
同時性の腹部/腹膜転移
腹膜転移による腸閉塞または腸閉塞を起こす差し迫ったリ
スクがある患者を対象とした緩和的手術の選択肢には、結
腸切除、人工肛門造設術、腸閉塞が切迫した患者ではバイ
パスまたはステント留置などが挙げられ、それに続いて切
除不能進行・転移癌に対する化学療法を施行する。
腸閉塞がない転移例の初回治療は化学療法である。現在、
当委員会は腫瘍減量手術(すなわち、腹膜剥離手術)およ
び術中腹腔内温熱化学療法 353-355 を用いる腹膜播種
(carcinomatosis)の治療は研究段階ととらえており、
このような治療は臨床試験以外では支持しない。しかしな
がら、委員会では、こうした方法それぞれに伴うリスクと
利益を評価するランダム化臨床試験の必要性を認識してい
る。
異時性転移の精査と管理
癌の再発をモニターするための PET/CT のルーチンの施行
は 推 奨 さ れ な い 。「 P E T / C T 」 の C T は 単 純 C T で あ り 、 し
たがってルーチンのサーベイランスとしては理想的な質で
はないことに注意すべきである。潜在的に切除可能な異時
性転移が専用の造影 CT または MRI で証明された場合は、
PET/CT によって病変の広がりを描出することを考慮すべ
きである。PET/CT は、転移巣の広がりを迅速に描出し、
手術適応とならなくなる可能性のある肝外病変の可能性の
ある部位を同定するために用いられる 356, 357。Joyce ら
は具体的に、術前に PET を行った場合、患者の 25%で治
癒目的の肝切除が変更または中止されたことを報告してい
る 356。
St a g e I V と 診 断 さ れ る 他 の 病 態 と 同 様 に 、 抗 E G F R 剤 を
この患者に対する可能な選択肢の 1 つとして組み入れるか
どうかを決定するため、KRAS 遺伝子型について(転移巣
または最初の原発巣の)腫瘍解析を実施すべきである。腫
瘍の KRAS 遺伝子が野生型である患者には BRAF のジェ
ノタイピングを考慮してもよいが、このような検査は現時
点では任意の選択肢であり、抗 EGFR 剤の使用に関する意
思 決 定 に 必 ず し も 必 要 と い う わ け で は な い (「 K R A S お よ び
B R A F の 役 割 」 の 考 察 を 参 照 )。 肝 胆 道 転 移 お よ び 肺 転 移 の
切除経験を積んだ外科医による先行評価を含めて、集学的
治療チームのメンバー間での緊密なコミュニケーションが
推奨される。
異時性転移巣の管理は、化学療法歴の評価も含めること、
および結腸切除がないことにおいて、同時性転移の管理と
は区別される。切除可能な病変を有する患者は、化学療法
の治療歴があるかどうかで区別される。切除可能な転移巣
を有する患者に対する初回治療の選択肢としては、初回切
除と(術後または術前と術後を合わせて)6 ヵ月の周術期
化学療法の併用がある。
横断画像により、切除不能な病変(潜在的に変更可能と考
えられる病変を含む)を有すると判定された患者は、前述
の「増悪後の治療法」で記載したように、以前の化学療法
歴に基づいた有効な化学療法レジメンを受けるべきである。
肝 転 移 の み の 症 例 に お け る 全 身 5 - F U / LV ( カ テ ゴ リ ー
2B)併用または非併用の HAI 療法は、この治療に関して腫
瘍外科と腫瘍内科の経験を有する施設における選択肢の 1
つである。緩和的化学療法を受けている患者は、約 2~3 ヵ
月毎に CT または MRI でモニターされるべきである。
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MS-32
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
治療後のサーベイランス
治癒目的の手術の後に、あるいは補助化学療法が実施され
た場合はその後に、大腸癌患者の治療後のサーベイランス
は、起こりうる治療の合併症を評価する、治癒目的の切除
の可能性がある再発を発見する、および新たな異時性新生
物 を 浸 潤 の 前 段 階 で 同 定 す る た め に 実 施 さ れ る 。 St a g e I I
お よ び / ま た は St a g e I I I 患 者 の よ り 密 度 の 高 い フ ォ ロ ー
アップの有効性が、数件の研究 358-360 でプロスペクティブ
に示され、かつ密度の低いサーベイランスプログラムと密
度の高いサーベイランスプログラムを比較するようデザイ
ンされたランダム化比較試験を含む最近の 3 件のメタアナ
リシスでも示されている 361-364。その他、 大腸癌治療後の
サーベイランスの問題に影響する最近の研究としては、18
件の大規模な結腸癌補助療法に関するランダム化試験に登
録された患者 20,898 人のデータの解析があり、そこでは
再発の 80%が、原発巣の外科切除から最初の 3 年以内に認
められたことが示された 100。密度の高い術後サーベイラン
ス に つ い て は 、 St a g e I お よ び St a g e I I A の 患 者 で も 有 益
となることが明らかにされている 365。さらに、つい最近の
集団ベース研究の報告では、大腸癌の局所再発および遠隔
転移に対する治療を受けた患者において切除率と生存率の
増加が示され 366、それらの知見はこういった患者において
治療後により高密度のフォローアップを行うことを支持す
るものである。しかしながら、治癒が期待できる大腸癌手
術後の患者をフォローアップするための最適な戦略の選択
については、依然として見解が分かれている 367, 368。
治療後のサーベイランスに対する委員会の以下の推奨事項
は、治療が成功した(すなわち、既知の癌残存を認めな
い ) St a g e I ~ St a g e I I I の 患 者 に 関 す る も の で あ る 。 3 ~
6 ヵ月毎の現病歴と診察を 2 年間、その後は 6 ヵ月毎に計
5 年間実施すべきである。癌胎児性抗原(CEA)検査を
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
ベースライン時および 3~6 ヵ月毎に 2 年間 369、その後は
患者が積極的な根治手術の潜在的候補であると臨床医が判
断 し た 場 合 、 St a g e I I I の 患 者 お よ び T 2 以 上 の 病 変 を 有 す
る St a g e I / I I の 患 者 に は 計 5 年 間 は 6 ヵ 月 毎 に 実 施 す る こ
とが推奨される 361, 369。大腸内視鏡検査は、切除後約 1 年
経過時(または閉塞性病変により術前に実施されていない
場合は、切除後約 3~6 ヵ月経過時)に推奨される。大腸内
視鏡検査の再検査は通常、3 年後に実施することが推奨さ
れ、その後は、フォローアップの大腸内視鏡検査で進行性
腺腫(絨毛状ポリープ、1 cm 超のポリープまたは高異型
度)が認められなければ、5 年毎の実施が推奨されるが、
進行性腺腫が認められる場合は、大腸内視鏡検査は 1 年後
に繰り返すべきである 370。50 歳以前に結腸癌を発症した
患者はより頻繁な大腸内視鏡検査の適応となる。胸部、腹
部 お よ び 骨 盤 C T は 、 St a g e I I I お よ び 再 発 リ ス ク が 高 い
St a g e I I の 患 者 で は 最 初 の 3 ~ 5 年 間 は 年 に 1 回 実 施 す る
ことが推奨される 361, 368。5 年を超えるルーチンの CEA
モニタリングおよび CT は推奨されない。ルーチンの
PET/CT は推奨されず、ルーチンの術前のベースライン検
査としても、ルーチンのサーベイランスとしても実施すべ
きではない。
St a g e I I I と 診 断 さ れ た 患 者 に は 、 現 病 歴 と 診 察 の た め の 初
期の 3 ヵ月毎のフォローアップの来院は有用であるが、
St a g e I と 診 断 さ れ た 患 者 は 頻 繁 な 診 察 を 必 要 と し な い
( す な わ ち 、 6 ヵ 月 に 1 回 の 診 察 で よ い 可 能 性 が あ る )。 こ
の原則は、主に原疾患の再発をモニターするために用いら
れる CEA 検査にも適用されるが(後述の「癌胎児性抗原
( C E A ) 値 の 上 昇 時 の 管 理 」 の 節 を 参 照 )、 治 療 後 の C E A
検査は患者が更なる治療を受ける可能性がある場合のみに
推奨される 361, 369。大腸癌の既往歴を有する患者では特に
切除後最初の 2 年間で第二癌が発生するリスクが高いこと
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MS-33
NCCN Guidelines™ Version 2.2012
結腸癌
をデータが示しているため 370, 371、サーベイランスのため
の大腸内視鏡検査は主として異時性ポリープの同定および
切除を目的にしている 370。さらに、治療後のサーベイラン
スにおける大腸内視鏡検査の使用は、原発大腸癌の再発の
早期発見による生存期間の改善を示していない 370。
HNPCC の患者では、治療後のサーベイランスのための大
腸内視鏡検査の推奨される頻度がより高い(すなわち、毎
年)370。主に肺および肝の潜在的に切除可能な転移病変が
ないかをモニターするには CT が推奨される 361。それゆえ、
CT は治癒が期待できる肝または肺転移切除の候補でない無
症候性の患者には、ルーチンに推奨されない 361, 368。治療
後の PET/CT は、進行度が低い大腸癌を切除した患者の
サーベイランスにおいてルーチンに推奨されない 368。さら
に、転移巣を発見するための PET/CT も、他に転移を示す
所見が存在しない場合に、ルーチンに行うことは推奨され
ない。
治癒目的の手術と補助療法を受けた無再発(NED:no
e v i d e n c e o f d i s e a s e ) の St a g e I V 患 者 に 対 す る サ ー ベ
イランスについての委員会の推奨事項は、より進行度が低
い患者に対する推奨事項一覧とほぼ同じであるが、1 つの
例外は特定の評価をより頻繁に実施するということである。
特に当委員会は、これらの患者は胸部、腹部、および骨盤
の造影 CT を補助療法後の最初の 2 年間は 3~6 ヵ月毎、続
いて 6~12 ヵ月毎を最大で計 5 年受けるように推奨し、
CEA 検査については最初の 2 年は 3~6 ヵ月毎、続いて
(より進行度の低い患者と同様に)6 ヵ月毎で計 5 年間の
実施を推奨している。ここでも、サーベイランスのための
PET/CT のルーチンの施行は推奨されない。
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
慮することを含めるべきである。CEA 値の上昇にもかかわ
らず、画像検査の結果が正常である場合は 3 ヵ月毎に、ま
たは癌が同定されるか、CEA 値が安定するか低下するまで
CT を繰り返し行うことが推奨される。CEA 値が上昇し、
良質な CT の結果が陰性である状況での PET/CT の有用性
に関して、委員会の意見は分かれた(すなわち、一部の委
員会メンバーはこの状況での PET/CT の使用を支持したが、
他のメンバーは良質な CT の結果が陰性である場合、
PET/CT が外科的に治癒可能な病巣を同定する可能性はき
わ め て 小 さ い と 指 摘 し た )。 こ の 状 況 で の P E T / C T の 使 用
はこうしたガイドラインの範囲内で許容される。委員会で
は、CEA 値の上昇に対する精査が陰性の患者に対して、い
わゆる「盲目的」または「CEA に誘導された(CEAd i r e c t e d )」 開 腹 術 や 腹 腔 鏡 検 査 を 推 奨 し て お ら ず 3 7 2 、 ま
た放射性同位元素標識抗 CEA シンチグラフィーの使用も推
奨していない。
サバイバーシップ
すべての患者を対象とした治療後サーベイランスには、予
防接種のような疾患の予防対策、二次癌(例、乳癌、子宮
頸癌、前立腺癌)に対する定期的スクリーニングによる癌
の早期発見、およびルーチンの良好な医学的ケアやモニタ
リングなどのサバイバーシップのケア計画が含まれる。そ
の他の推奨としては、慢性の下痢または失禁(例、人工肛
門を有する患者)のような結腸癌または結腸癌治療の晩期
後遺症に対するモニタリングが含まれる 373-377。これらの
副作用とその他の副作用を扱うための特異的な管理介入に
ついては、最近のレビューに記載されている 378。大腸癌患
者に対するサバイバーシップのケア計画が最近公表されて
癌胎児性抗原(CEA)値の上昇時の管理
いる 379。プライマリケア医の診療下で適応がある場合は、
切除後 CEA 値が上昇した患者の管理には、大腸内視鏡検査、 追加的な健康モニタリングや予防接種を施行すべきである。
胸部、腹部、および骨盤 CT、診察、および PET/CT を考
生存者には、生涯にわたってプライマリケア医と治療上の
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結腸癌
関係を維持することが勧められる。
禁煙、健康的な肥満度指数(BMI)の維持、定期的な運動
の実践、および特定の食事の選択など、特定の生活様式の
特質が結腸癌治療後のアウトカムの改善と関連しているこ
とを示すエビデンスもある。例えば、1989 年から 1994 年
ま で に N S A B P 試 験 に 登 録 さ れ た St a g e I I と St a g e I I I 結
腸癌患者を対象にしたレトロスペクティブ研究により、
BMI が 35 kg/m 以上の患者では再発と死亡のリスクが高
いことが明らかにされた 380。CALGB 89803 補助化学療
法 試 験 に 登 録 さ れ た St a g e I I I 結 腸 癌 患 者 を 対 象 に し た プ
ロスペクティブ観察研究において、無病生存期間は患者の
運動量に直接左右されることが明らかにされた 381。さらに、
全粒粉が多く、精製粉および濃縮された砂糖甘味が少ない
食事と同様に、果物、野菜、とり肉および魚が豊富で、赤
身肉が少ない食事が再発または死亡のアウトカムの改善と
関 連 す る こ と が 明 ら か に さ れ た 3 8 2 。 ま た 、 St a g e I ~
St a g e I I I の 大 腸 癌 に 対 す る 治 療 を 受 け た 大 規 模 な 男 性 コ
ホートを用いた最近の研究では、身体的活動の増加と大腸
癌特異的死亡率および全死亡率の低下が関連していること
が実証された 383。さらに、American Cancer
Society384 が推奨しているように、大腸癌再発リスクの低
下と関連しうる生活様式の特徴を話し合うことは、全般的
な健康を促進するための「教育の時間」と健康的な生活様
式に適合するための選択と変化を患者に奨励する機会を提
供する。
当委員会は、プライマリケア医が新たに癌サーベイランス
の責務を担うことになった際には、サバイバーシップのた
めの取り組みとプライマリケア医へのケアの引き継ぎを文
書化することを推奨する 385。この引き継ぎ文書には、その
患者が受けたすべての手術、放射線療法および化学療法を
含めて、治療の全体的な概要を記載すべきである。また、
ガイドライン索引
結腸癌 目次
考察
急性毒性が消失するまでの予想期間、治療の長期的な効果、
考えられる治療の晩期後遺症などを含めて、考えられる臨
床経過を記載すべきである。サーベイランスに関する推奨
も含めるべきで、プライマリケア医および腫瘍医の具体的
な責任とともに、適切なケアの移行のタイミングを詳細に
示すべきである。
要約
NCCN 結腸/直腸/肛門癌ガイドライン委員会は、大腸癌の
管理には集学的方法が必要であると考えている。当委員会
は、患者を臨床試験で治療することが標準または受け入れ
られている治療法よりも優先されるという概念を支持して
いる。
切除可能な結腸癌に対して推奨される外科手技は、一括
(en bloc)切除および適切なリンパ節郭清である。切除
されたリンパ節の十分な病理学的評価が重要で、少なくと
も 12 個のリンパ節の評価が目標となる。当委員会は、
F O L F O X ( カ テ ゴ リ ー 1 、 望 ま し い )、 F L O X ( カ テ ゴ リ ー
1 )、 C a p e O x ( カ テ ゴ リ ー 1 )、 5 - F U / LV ( カ テ ゴ リ ー
2A)またはカペシタビン(カテゴリー2A)による補助療法
を 、 St a g e Ⅲ の 患 者 に 対 し て 推 奨 し て い る 。 ま た 高 リ ス ク
の St a g e I I 患 者 に 対 す る 補 助 療 法 に も 、 当 委 員 会 は 1 つ の
選択肢として、オキサリプラチン併用または非併用の 5F U / LV ( F O L F O X ま た は F L O X ) と オ キ サ リ プ ラ チ ン 併 用
または非併用のカペシタビン(すべての治療法選択肢につ
いてカテゴリー2A)を推奨している。肝または肺に転移巣
を有する患者には、患者が手術の候補で、すべての病巣の
切除(R0)および/または焼灼療法が実施可能な場合に外
科切除を考慮すべきである。切除可能な転移巣を有する患
者における初回治療として術前化学療法を考慮してもよい。
化学療法に反応して切除不能な状態から切除可能な状態に
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結腸癌
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結腸癌 目次
考察
変化する可能性がある場合にも、同様の術前化学療法(す
なわち変更療法)を開始するべきである。肝転移または肺
転移の切除後には補助化学療法を考慮すべきである。結腸
癌に対して推奨される治療後のサーベイランスプログラム
には、CEA 値の連続的な測定、定期的な胸部、腹部および
骨盤 CT、および大腸内視鏡検査による評価のほか、治療の
長期的な副作用を管理し、疾患の予防を容易にし、健康的
な生活様式を促進するためのサバイバーシップの計画が含
まれる。未治療の播種性の転移巣を有する患者に対する推
奨は、治療の境界がはっきり区別されているというよりも
むしろ不鮮明な連続した治療である。治療開始時に考慮す
べき原則としては、特定の毒性を経験した患者に対する治
療法の調整の計画を含めて、病状の進行がある場合とない
場合の両方において治療法を変更するためのあらかじめ計
画された戦略がある。切除不能進行・転移癌に対して推奨
される一次治療の選択肢は、患者が強化療法に適している
かどうかに左右される。強化一次治療の選択肢としては、
FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、および FOLFOXIRI
(カテゴリー2B)が挙げられる。生物学的製剤(例、ベバ
シズマブ、セツキシマブまたは、パニツムマブ)の追加は、
発表されたデータに応じて、これらのレジメンとの併用で
推奨されるか、または選択肢の 1 つとして一覧に記載され
ている。病勢進行(PD)となった患者に対する化学療法の
選択肢は、一次治療の選択に依存する。
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