Lipidlerin sindirimi ve metabolizması Dr. Suat Erdoğan 10 Nisan 2014 Lipid Metabolizmasına Genel Bakış Karbonhidratlar ve proteinlerle birlikte organizmanın organik maddelerini oluşturan lipidlerin hücre zarlarında yer almak gibi bazı yapısal fonksiyonları varsa da, asıl görevleri organizmanın karbobhidratlardan sonra en önemli yakıt kaynağı olmalarıdır. Alınan besin maddeleri içerisinde lipidlerin bulunması sadece yağda eriyen vitaminler için ve belirli doymamış yağ asitleri yönünden önemlidir. Bunların dışında besinlerde bulunması şart değildir. 2 Lipidler organizmanın enerji deposunu oluştururlar. Ağırlıkları dikkate alınırsa, aynı ağırlıkdaki karbonhidrat ve proteinlere oranla yaklaşık iki misli kalori verirler. Vücudun karbonhidrat depolama yeteneğinin çok sınırlı olmasına karşılık, yağlar sınırsız denecek kadar çok miktarlarda depo edilebilirler. Ancak buna rağmen vücudun tercih ettiği kalori kaynağı lipidler değil, karbonhidratlardır. Lipidler, karbonhidratlar ve proteinlere kıyasla daha çok karbon, buna karşılık daha az oksijen taşırlar. Bundan dolayıda, karbonhidrat ve proteinlere göre daha az oksitlenmiş halde bulunmalarına karşılık daha çok oksitlenebilirler, başka bir deyişle daha çok enerji verebilirler. 3 Besinsel lipidler Besinler ile alınan lipidlerin % 90’ını trigliseridler oluşturur. Diğer kısım ise kolesterol, kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerdir. Midede lipid hidrolizi Lipidlerin sindirimi midede başlar. Midede bulunan lipazlar: dil kökünde bulunan bezlerden (lingual lipaz) ve mide mukozasından salınanlar (gastrik lipaz). Bu enzimler aside dayanıklı olup optimum pH’ları 4-6’dır. Özellikle kısa ve uzun zincirli yağ asidi bulunduran TG’lerin sindiriminden sorumludurlar. İnce bağırsaklarda sindirim Lipidler duodenuma trigliserdiler, fosfolipidler, kolesterol esterleri, bazı kısa ve uzun zincirli yağ asitleri şeklinde gelir. Duodenuma girişle birlikte endokrin hücrelerden kolesistokinin (CCK) ve sekretin salınımını uyarır. Kolesistokinin (CCK) CCK bağırsaklardan sentezlenen bir çeşit peptit hormondur. Pankreastan pankreatik sıvıların bırakılmasını sağlar. Safra kesesini uyararak safra bırakılmasını uyarır. Safra Emülsifiyer: lipid-su yüzey alanını genişleterek enzimatik hidrolizi kolaylaştırır. Emülsifikasyon kısmen peristaltik hareketlerle de sağlanır. Safranın rolü: emilsüfikasyon 10 Sekretin Duodenumdan salgılanan peptit hormondur. Mideyi uyararak boşalmasını sağlar. Pankreatik sıvıların bırakılmasını uyarır, pankreastan: Bikarbonat salgılatır (bağırsak pH’sını yükseltir) Enzimler, pankreatik lipaz kolipaz esteraz fosfolipaz A2 Trigliseridler üzerin etkili enzimler Pankreatik lipaz Trigliserid yapıda 1. ve 3. pozisyonda yer alan yağ asitlerini gliserolden ayırır. Son ürün: 2-monoasilgliserol ve 2 adet serbest yağ asitidir. Kolipaz Kolipaz, pankreatik lipaz ve lipidlere bağlanır ve yapıyı stabilize (dayanıklı) eder. Pankreatik lipazlar OH OH TAG MAG Bağırsak lipazları Gliserol + Yağ asitleri Esteraz Yağ asitlerini kolesterol esterlerinden ayırır (örn. koleterolün vitamin esterleri). Safra asitlerine ihtiyaç duyar Son ürünler: serbest kolesterol ve serbest vitaminler Fosfolipaz A2 Fosfolipaz A2 yağ asitlerinin fosfolipidlerden serbest bırakılışını katalize eder. Tripsin tarafından aktifleştirilir. Son ürünler: 1-lizofosfolipid + yağ asidi(leri) Misel yapı Lipid ürünlerinin absorbe edilmesine yardımcı olur Absorpsiyon büyük oranda jejenumun üst kısmında gerçekleşir Misel, yapısında çok çeşitli lipidleri bulundurur. Hidrofobik kısmı (CH3) merkezinde bulunurken, hidrofilik (COOH ) kısım yapının dış yüzeyinde yer alır. İnce bağırsakların epitel hücrelerinden pasif difüzyon ile absorbe edilir. Kısa & orta zincir yağ asitlerinin absorbsiyonu < 14 C yağ asitler kana bırakılır, albumine bağlanır ve karaciğere taşınır. Kısa ve uzun zincirli yağ asitleri Enerji ve Diğer lipidlerin sentezinde kullanılır. Uzun zincirli yağ asitlerinin akibeti Lipid sindirim ürünleri tekrar Trigliserid sentezinde kullanılabilir Kolesterole bağlanarak esterlerini oluşturabilir Fosfolipid sentezine katılabilir. Lipidlerin ince bağırsaklara emilimine etki eden faktörler: Serbest yağ asitleri ve monoasilgliseroller bağırsak hücreleri (enterosit) tarafından absorbe edilir. Diyet kolesterolünün %30-50’si absorbe edilir. Kolesterol absorpsiyonu şu faktörlere bağlıdır: Çözünür lif (selüloz) içeriği, Geçiş süresi, Toplam kolesterol miktarı. Bağırsak hücrelerinde lipidler Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid sindirim ürünlerinden burada tekrar TG’ler, koleterol esterleri ve fosfolipidler sentez edilir. Sentez işlemi için sindirim ürünleri endoplazmik retikuluma gelir. Burada açil-KoA sentetaz enzimi aracılığı ile yağ asitlerine KoA bağlanır. Aktifleşen yağ asitleri açil transferazlar aracılığı ile trigliseridler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden sentezlenir. 23 24 Lipidlerin bağırsaklardan transferi Bağırsaklardan absorbe edilen besinsel lipidler enterositlerde lipoprotein ve şilomikronlar şelinde paketlenirler. Şilomikronlar enterositleri terk ederek lenfatik sisteme ve kalp aracılığı ile ulaşacağı dokulara geçerler. Hücreler şilomikronları apolipoprotein apoB-48 aracılığı ile tanırlar. 25 Şilomikron yapı Bağırsak epitel hücrelerinde yeniden sentezlenen lipidlerin etrafı fosfolipidler, serbest kolesterol ve protein (ApoB48) tarafından çevrelenerek paketlenir. Bu yapı şilomikron adını alır. 26 Şilomikronların kanda dolaşımı Şilomikronlar bağırsak epitel hücrelerinden ekzostoz ile lenfatik dolaşıma verilir ve oradan genel dolaşıma katılırlar. Karaciğere gelen şilomikronlar endostoz ile karaciğer hücreleri içine alınır (reseptörler yapıdaki apoE proteinlerini tanır). Şilomikronların organizmadaki taşınımı Yağ dokudaki lipidlerin hidrolizi Depolanmış trigliseridlerin yağ dokusundan mobilizasyonu Yağ hücrelerine enerji ihtiyacını bildiren hormonal uyarı geldiğinde, bu hücrelerde depolanmış olarak bulunan trigliseridler, enerji ihtiyacı bulunan dokularda kullanılmak üzere, yağ asitleri ve gliserole hidroliz edilerek kana verilir. ATGL: adipose triglyceride lipase, cAMP: siklik AMP, HSL: hormon duyarlı lipaz, PKA: protein kinaz A, MGL: monoacylglyceride lipase, 31 Lipoliz etkili hormonlar: epinefrin, büyüme hormonu (GH) glukagon, ACTH, TSH Trigliseridler yapıdaki gliserolün sonu: Dokularda açığa çıkan gliserol karaciğere taşınır ve burada metabolize edilir (glikoza veya glikojene dönüştürülebilir). Yağ asitleri ve gliserol Trigliseridler yağ asitleri ve gliserole parçalanır. Açığa çıkan yağ asitleri kan dolaşımına geçerek serbest yağ asitleri olarak (FFA: free fatty acid) albumine bağlanarak ihtiyacı olan dokulara (kas, kalp, böbrek gibi) götürülür. Burada albuminden ayrılan yağ asitleri, sitoplazmada bulunan özel yağ asidi taşıyıcıları ile hücre içine alınır. Yağ asitlerinin beta-oksidasyonu β-oksidasyon yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında önemli bir ana metabolik yoldur. Oksidasyon enzimlerinin mitokondriyal matrikste bulunması sebebiyle yağ asitlerinin önce mitokondriye taşınması gerekir. 35 Stage 3 36 Yağ asitlerinin oksidasyonu Kandan sitozole giren yağ asitleri, mitokondriyal membranları doğrudan geçemezler; ancak bir seri enzimatik reaksiyona uğradıktan sonra oksidasyon için mitokondri matriksine alınırlar. Bunun için önce yağ asidi, dış mitokondriyal membranda bulunan yağ açil-CoA sentetaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda aktiflenir; yağ açil-CoA oluşur. 37 CAPILLARY Lipoproteins (Chylomicrons L [2] P or VLDL) L FA FA albumin FA [1] from fat cell FA FABP FA MITOCHONDRION acetyl-CoA TCA [7] cycle A [3] [4] C -oxidation [6] S FA acyl-CoA acyl-CoA FABP FABP [5] carnitine CYTOPLASM transporte r cell membrane FA = fatty acid LPL = lipoprotein lipase FABP = fatty acid binding protein ACS = acyl CoA synthetase 38 Yağ asitlerinin oksidasyonu • Dış mitokondriyal membranda oluşan uzun zincirli yağ açil-CoA bileşikleri, iç mitokondriyal membrandan geçemezler; bunların mitokondriyal matrikse alınmaları karnitin gerekir. • 4-12 Karbonlu yağ asitlerinin mitokondri matriksine taşınımları için karnitine ihtiyaç yoktur. 39 Yağ asitlerini kullanamayan dokular: Eritrositler ve beyin dokusu enerji ihtiyaçları için yağ asitlerini kullanamazlar. Bunun sebepleri: kan beyin bariyeri (KBB) sebebiyle yağ asitlerinin sinir hücrelerine yavaş geçişi, yağ asitlerinin oksidasyonu için yüksek miktarlarda oksijen gereksinimi, oksijenin nöronlara hipoksik etkisi, oksidasyon esnasında serbest radikallerin açığa çıkması 41 Yağ asitlerinin oksidasyonu 42 42 Yağ asitlerinin oksidasyonu • Yağ açil-CoA mitokondriyal matrikse alındıktan sonra -oksidasyon denen yolda yağ asitlerinden, karboksilli uçtan başlayarak asetil-CoA şeklinde 2 karbonlu üniteler art arda çıkarılır. • Karnitin biyosentezinden veya böbreklerden geri emiliminden kaynaklanan karnitin yetersizliği, kas krampları, halsizlik ve ölüme kadar değişen klinik belirtiler ortaya çıkarır. Kaslarda patolojik miktarda trigliserid depolanır. Tedavi karnitin+ orta zincirli yağ asitleri diyeti uygulamaktır. 43 Yağ asitlerinin oksidasyonu Doymuş yağ asitlerinin oksidasyonunda, dört temel basamak vardır: -İlk oksidasyon ile trans-2-enoil-CoA oluşur -Hidrasyon ile L-3-hidroksiaçil-CoA oluşur -İkinci oksidasyon ile -ketoaçil-CoA oluşur -Tiyolaz ile orijinal yağ asidinin karboksil ucundaki 2 karbon parçası, asetil-CoA olarak ayrılır ve geriye karbon sayısı orijinal yağ asidinden iki eksik yağ açil-CoA kalır. 44 Yağ asitlerinin oksidasyonu 45 Yağ asitlerinin oksidasyonu 46 Yağ asitlerinin oksidasyonu 47 Yağ asitlerinin oksidasyonu 48 Yağ asitlerinin oksidasyonunun açıklanan bu dört reaksiyonunun tekrarlanmasıyla yağ asidi tamamen asetilCoA’lara yıkılmış olur. 49 49 50 Palmitik asidin oksidasyonu ile ATP üretimi Palmitik asit (C16) - 2 ATP Palmitoil-CoA 7 x -oksidasyon 7 NADH 7 FADH2 17.5 ATP 10.5 ATP 8 Asetil-CoA NOT: mitokondride: NADH = 2.5 ATP FADH2 = 1.5 ATP TCA TCA’nın her döngüsünde= 10 ATP 24 NADH 8 FADH2 8 GTP Go’ = 9,800 kJ/mole 60 ATP 12 ATP 8 ATP 108 ATP -2 ATP 106 ATP Yağ asitlerinin oksidasyonu ile oluşan asetil-CoA’lar; 1) Başka yağ asitlerinin sentezinde kullanılır. 2) Keton cisimlerinin yapımında kullanılır. 3) Kolesterol sentezinde kullanılır. 4) Steroidlerin ön maddesi olarak kullanılır. 5) N-asetilglukozamin gibi maddelerin oluşumu için bazı maddelerin asetillendirilmesinde kullanılır. 6) Sitrik asit döngüsünde yıkılarak organizmaya gerekli olan enerjinin sağlanmasında kullanılır. 52 Niçin lipidler daha yüksek enerji verir? Yağlar enerji/kütle üretimi açısından karbonhidratlardan yaklaşık 6 kez daha güçlüdür. Anhidr (susuz) halde depolanırlar. Karbon atomları düşük okside haldedir. Keton cisimcikleri ve oluşumu 55 Keton cisimciği metabolizması Keton cisimleri asetoasetat, β-hidroksi butirat ve asetondur. Kanda keton cisimcikleri seviyesinin artması, kan pH’sını düşürür ve asidozis denen duruma neden olur. Keton cisimleri karaciğerde sentezlenir, fakat karaciğer dışı dokularda yakıt olarak kullanılır. Keton cisimlerinin sentezi gereğinden fazla olursa (sentez hızı karaciğer dışı dokularda kullanım hızını aşarsa) kanda birikir. Tedavi edilmemiş diyabetlilerin kanında ve idrarında keton cisimlerinin fazla yükselmesi, ketozis ve ketonüri olarak tanımlanır. Asidozis ve ketozisin birlikte olması ketoasidozis olarak tanımlanır. Keton cisimciklerinin sentezi Keton cisimleri Keton cisimleri, bazı metabolizma bozukluklarında kanda artar ve idrarda saptanırlar. Ketonemi: Kanda keton cismi artışı Ketonüri: İdrarda keton cismi saptanması Ketosis-ketoasidosis: Kanda keton cisimciği artışı ve idrarda keton cismi saptanması 59 • Tedavi edilmemiş diyabette insülin yetersizliği nedeniyle ekstrahepatik dokular glikozu kandan yeterince alamazlar. • Enerji gereksinimini karşılamak için yağ asidi oksidasyonu artar ve bunun sonucunda fazla miktarda oluşan asetil-CoA’nın bir kısmı keton cismi biyosentezine sapar. 60 Yağ asidi Biyosentezi Sentez enzimleri hücrenin stoplazmasında yer alır. Asetil CoA C birimlerinin kaynağıdır Enerji gücü ATP’dir. NADPH lar pentoz-p döngüsünden ve malat şantından gelir. Sentez olayı oksidasyonun tersi bir olay değildir. Yağ asidi sentaz dimeri yağ asidi sentezinde yer alır ve bir multienzim (6 enzimli) kompleksidir. TAG’lar yağ akil-CoA ve gliserol-3-p veya dihidroksi aseton-p’tan sentez lenir ve yağ dokusunda birikirler. Kolesterol Biyosentezi Endojen kolesterolün %80’i karaciğerde yapılır. Senteze iştirak eden enzimler kısmen endoplazmik retikulumda ve kısmen de sitoplazmada yer alır. Asetil-CoA bir prekürsördür (ön madde). HMG-CoA, mevalonat, izopentenil pirofosfat, squalen kolesterol sentezi sırasında oluşan bazı önemli metabolitlerdir. Kolesterol lipoprotein komplekslerinde taşınır. Kanda lipidlerin yükselmesi arteriyel damar duvarlarında kolesterol birikimine ve bu yolla da ateroskleroza yol açar. 63 Özet 64 Lipid emilim bozuklukları Safra salgısı yetersizliği karaciğer ve safra kesesi hastalıkları Safra yolları tıkanıklığı Pankreas sıvısı yetersizliği Intestinal mukozanın yapısal bozukluğu Sonuçta, fazla lipidler emilemez ise dışkı ile atılır. buna steatore (yağlı dışkı) denir. Ayrıca yağda erir vitaminlerin (A, D, E, K) ve esansiyel yağ asitlerinin eksikliği gelişebilir. 65 Besinsel lipidemi Lipid emiliminden önce lenf sıvısı berraktır ve emilimden hemen sonra beyaz süt manzarasında olur. Benzer olarak, tokluktan hemen sonra alınan kanın plazması da şilomekronlar sebebiyle süt bulanıklığındadır. Buna besinsel lipidemi denir. Açlık plazma lipid bileşimi % / mg Total lipid 500-800 Total kolesterol 150-200 Serbest kolesterol 55-100 Fosfolipidler 140-280 Trigliseridler 50-220 Serbest yağ asitleri 8-20 67
© Copyright 2024 Paperzz
