biohemijski markeri u proceni akutne srčane insuficijencije

BIOHEMIJSKI MARKERI U PROCENI
AKUTNE SRČANE INSUFICIJENCIJE
R. Janković-Tomašević, S. Apostolović, D. Đorđević-Radojković,
S. Ćirić-Zdravković, S. Petrović-Nagorni, D. Stanojević,
V. Atanasković, V. Mitić, M. Damjanović
Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš
Sažetak
Razvoj različitih klasa biomarkera poboljšava razumevanje patogeneze, dijagnoze i
prognoze u srčanoj slabosti. Nekoliko biomarkera, koji su postali klinički korisni odslikavaju razičite mehanizme (kao što su biomehaničko rastezanje, infamacija i miocitna ozleda), koji su uključeni u patofizioogiju u prirodni tok srčane insuficijencije (SI). Ovi markeri individualno i zajednički obezbeđuju važne infoormacije za procenu progresije bolesti, dijagnozu akutne egzacerbacije i određivanje prognoze.
Plazmatska koncentracija nariuretskih peptide (NP) su korisni standardni biomarkeri u dijagnozi i
prognozi pacijenata sa akutnom SI. Mnogi dokazi podržavaju njihovu korist u dijagnozi, stratifikaciji, odlučivanju o prijemu/otpustu i identifikaciji pacijenata na riziku za kliničke događaje.
Kako savetuju preporuke, njihovo merenje je prvenstveno u ambulantama za hitne slučajeve.
Troponin T i TnI su indikatori kardiomiocitne povrede i mogu biti povišeni u SI i u odsustvu
akutnog koronarnog sindroma (ACS) ili čak i značajne koronarne bolesti. U kiničkom poslu
trebao bi ga uzorkovati kod sumnje na SI kada klinička sika sugeriše ACS.
Čini se da će kombinacija ili panel biomarkera dokazati da je najkorsniji način procene
prognoze u SI. Zapravo, dalja perspektiva će biti multimarker strategija, tj. obezbeđivanje profila merenjem reprezentativnih iz razičitih kasa biomarkera.
Ključne reči: akutna srčana insuficijencija, biomarkeri
Pristup dijagnozi akutne srčane insuficijencije (ASI) je kompleksan i izazovan zato što ima heterogene manifestacije i nespecifične znakove i simptome.
Dobro je poznato u praksi, da kliničke manifestacije srčane insuficijnecije (SI), čak i
u kombinaciji sa rentgenom, EKG-om i standardnom laboratorijom, često ne daju
definitivnu dijagnozu. Često kliničari moraju da razmotre druge uzroke dispneje,
kao što je hronična opstruktivna bolest pluća ili pneumonija, što može odlagati neophodni tretman. Iz studije EPIDASE se saznalo da lekari u ambulantama za hitne sučajeve promaše dijagnozu SI čak u oko 40% sučajeva. Netačna dijagnoza
vodi u neodgovarajući tretman u 25% slučajeva i time se povećava stopa mortaiteta (25% vs11%) (1).
21
Tokom poslednje dekade se merenje biomarkera pojavilo kao značajno
sredstvo razlikovanja SI od drugih stanja, posebno kad postoji dvosmislenost u
kliničkoj prezentaciji. Biomarkeri takođe obezbeđuju korisne prognostičke informacije kod pacijenata sa SI, a postoji i veliko interesovanje za određivanje njihove sposobnosti da predvode terapiju kako u akutnim tako i u hroničnim stanjima.
Trenutno se za ove svrhe koristi niz enzima, hormona, koji reflektuju različite
mehanizme koji su uključeni u patofiziologiju i prirodni tok SI. Braunwald je predložio da se biomarkeri SI podele u šest različitih kategorija: a) markeri inflamacije, b) oksidativnog stresa, c) markeri remodelovanja ekstracelularnog matriksa,
d) neurohormoni, e) markeri miocitne povrede, f) miocitnog stresa i sa jednom
dodatnom grupom rezervisanom za biomarkere koji još nisu klasifikovani (2).
Morrow i de Lemos (3) su predložili tri kriterijuma koja se zahtevaju od biomarkera da bi bio klinički koristan. Prvo, assay mora biti precizan, tačan i brzo dostupan kliničaru po relativno niskoj ceni. Drugi, mora da obezbeđuju informacije koje
nisu pretpostavljene iz kliničke procene. Treće. izmerene vrednosti moraju pomoći u donošenju medicinske odluke. Opseg u kome individualni biomarker (ili panel biomarkera) sreće ove kriterijume uslovno određuje njihovu korisnost u proceni pacijenata sa SI.
Trenutno, nekoliko biomarkera mogu da ispune ove zahteve. Ovi markeri
individualno i zajednički obezbeđuju važne informacije za procenu progresije bolesti, dijagnostifikovanje akutne egzacerbacije i utvrđivanja prognoze.
U ovom pregledu biće navedeni samo markeri koji se najviše koriste u kliničkoj praksi evauacije SI.
MARKERI MIOKARDNOG STRESA (ISTEZANJA)
Natriuretski peptidi
Natriuretski peptidi, pogotovu brain natriuretski peptid (BNP) i N-terminal
pro-BNP (NT-proBNP) se približavaju kriterijumima Morrow i de Lemosa i predmeti su ispitivanja (1).
Biologija
Sistem natriuretskih peptida (NP) se sastoji od 5 strukturno sličnih peptida:
atrijalni-ANP, urodilantin (izoforma ANP), B-tip (BNP), C-tip NP (CNP) i dendroaspis NP (DNP).
Tri glavna NP: ANP, B-tip i C-tip – odražavaju efekte opterećenja volumenom ili adrenergičke aktivacije kardiovaskularnog sistema. ANP se sintetiše primarno u atrijumima, skladišti u granulama i pod uticajem minornih okidača kao
što je vežbanje oslobađa u cirkulaciju (4). BNP je originalno izolovan iz svinjskog
mozga, a kasnije identifikovan kao hormon koji se primarno stvara u srčanim komorama. BNP ima minimalne zalihe u granulama i sintetizuje se i sekretuje u impulsima primarno iz ventrikula (4). C-tip NP je produkt endotelnih ćelija i može biti protektivan u remodelovanju posle infarkta miokarda. Posle oslobađanja u cirkulaciju, ANP i BNP se vezuju za različita tkiva i indukuju vazodilataciju, natriurezu i diurezu. Biosinteza, sekrecija i klirens ANP i BNP se razlikuju, sugerišući da
ova 2 NP imaju nevezane fiziološke i patofiziološke uloge.
22
Dok se ANP sekretuje u kratkim ekspozivnim impulsima kao odgovor na
akutne promene u atrijalnom pritisku, aktivacija BNP je regulisana transkripcionalno kao odgovor na hronični porast u atrijalnom ili ventrikularnom pritisku.
Ovo objašnjava kašnjenje između stimulusa kao što je kongestivna srčana insuficijencija (KSI) i detekcije BNP u krvi. ANP ima relativno kratak poluživot od oko 3
min, dok BNP ima plazmatski poluživot od oko 20 min.
Opterećenje LK volumenom ili pritiskom dovodi do miokardnog zidnog
stresa, koji podstiče sintezu prekursora pro B-tipa NP (pre-proBNP). Pre-proBNP
se incijalno cepa do proBNP, a onda do BNP, biološki aktivne forme i inaktivnog
N-terminalnog fragmenta NT-proBNP. Mehanizam akcije NP je posredovan preko NP receptora vezanih za membranu (NPRs). Interakcija NP sa svojim receptorom vodi u veću produkciju cGMP. Klirens NP se ostvaruje preko: a) specifične
degradacije posredovane NPR-C receptorima, b) enzimskom degradacijom, posebno neutralnom endopeptidazom ili c) direktno renalnim klirensom.
Normalni nivoi NP zavise od specifičnih kliničkih stanja. Dve studije su otkrile
da se nivoi BNP kod normalnih odraslih bez kardiovaskularne bolesti povećavaju sa
godinama i obično su viši kod žena. Prema opštim preporukama, 90% mladih, zdravih odraslih imaju BNP nivo manji od 25 pg/mL i nivo NT-proBNP manji od 70pg/ml.
NP u ASI
Natriuretski peptidni sistem služi kao važan kompenzatorni mehanizam
protiv neurohumoralne aktivacije u patogenezi SI, sa efektom na bubrege, srce i
vaskulaturu. Njihovi najvažniji efekti su 1. vazodilatacija, 2. podsticanje natriureze
i diureze, 3. inhibicija simpatičkog nervnog sistema i RAS sistema, endotelina, citokina i vazopresina, 4. inhibicija patofizioških mehanizama odgovornih za ventrikularnu i vaskularnu hipertrofiju i remodelovanje i 5. korisni efekti na endotelnu
disfunkciju i u regulaciji koagulacije i fibrinoize, kao i inhibiciji agregacije trombocita (5). Ovo obezbeđuje snažno obrazloženje za upotrebu egzogenog NP u tretmanu CHF (6).
Nivoi BNP i NT-proBNP su postali snažno dijagnostičko oruđe u ambulantama za hitne slučajeve, posebno u evaluaciji pacijenata koji se prezentuju sa
dispnejom u različitim kliničkim stanjima. U "Breathing Not Properly” multinationalnoj Study, BNP je meren u ambulantama za hitne slučajeve kod 1586 pacijenata sa nedostatkom vazduha. Za dijagnozu prisustva SI je bila tačnija granična
vrednost BNP od 100 pg/mL od procene doktora u hitnoj ambulanti i bila je 90%
senzitivna i 76% specifična za dijagnozu SI kao uzorka dispneje (7). BNP nivo preko 400 pg/ml u ovom slučaju je činio verovatnijom dijagnozu SI. Još važnije, negativna prediktivna vrednost ovog praga od 100 pg/ml je bila posebno visoka
(98%). Podaci su bili slični za NT-proBNP nivoe u "ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department” (PRIDE) studiji, kod 600 pacijenata u kojoj je
nađeno da je medijana nivoa NT-proBNP bila preko 4000 pg/ml kod onih sa SI u
poređenju sa 130 pg/ml u onih bez SI: Nivo NT-proBNP od 300pg/ml je predložen za isključivanje dijagnoze SI.
Takođe je dokazano da je upotreba NP značajno ekonomski isplativa. U
"BNP for Acute Shortness of breath EvaLuation” (BASEL) studiji, je na 452 paci-
23
jenata pokazano da jedno merenje BNP u poređenju da se ne meri je za 10%
smanjilo stopu prijema i smanjilo za 3 dana dužinu hospitalizacije, što je dovelo
do totalne uštede troškova za 1800 dolara po pacijentu bez porasta u mortalitetu
ili ponovljenih hospitalizacija. Ovi rezultati su takođe bili obezbeđeni i za NTproBNP nivo u "Improved Management of Patients with Congestive Heart Failure
"(IMPROVE-CHF) studiji (8).
Mada je ANP otkriven pre BNP, njegov dijagnostički potencijal u hroničnoj
SI je bio inferiran u odnosu na BNP i eseji se nisu dalje razvijali. Međutim, skoriji
dokazi sugerišu da eseji koji određuju stabilnije regione MR-ANP su tačni isto
kao BNP u dijagnozi SI i da koncentracija MR-ANP predviđa loš ishod. Studija
BACH (Biomarkers in Acute Heart FAliure) na oko 1600 pacijenata je ispitivala
diagnostički potencijal atrijalnog NP- MR-ANP i takođe pokazala da MR-ANP dodaje prognostičku snagu BNP-u u logističkoj regresionoj analizi posebno u "sivoj”
zoni gde B-tip peptidi mogu imati neke probleme, kao što su kod renalne disfunkcije, gojaznih, starijih i onih sa edemom.
U mnogim studijama je do sada potvrđena potencijalna klinička korisnost
eseja za NP za diferencijalnu dijagnozu dispneje i za stratifikaciju pacijenata sa
KSI. Stoga, the Task Force of the European Society of cardiology je preporučila
od 2001 godine da NP assay bude uključen kao standardni marker u prvi korak
algoritma za dijagnozu SI kao EKG i rentgen grudnog koša (9).
ESC preporuke 2008 (9): Prikaz algoritma za dijagnozu SI sa NP
u nelečenih pacijenata sa simptomima sugestivnim na SI.
Dijagnostički testovi u dijagnozi SI (uključujući rentgen, laboratoriju, Tn,
EKG) kod evropskih preporuka je nivo dokaza C. Preporuke iz 2008. godine kažu: BNP ispod 100 pg/ml i NT-proBNP ispod 400 pg/mL znače normalan zidni
stres i zahtevaju reevaluaciju dijagnoze i nije verovatna SI ako nije već lečen.
Ako je BNP preko 400 pg/ml i NT-proBNP preko 2000pg/ml povišen je zidni stres
i verovatna je SI i to je indikacija za ehokardiografiju i razmatranje tretmana.
24
Američke preporuke modifikovane 2009.god. dodale su funkciji merenja
NP u hitnoj ambulanti kod nesigurne dijagnoze SI (koja je bila i 2005. g.) i njihovu
korist za stratifikaciju rizika (Klasa IIA).
U najnovijim preporukama iz maja 2012 god. uloga NP je donekle umanjena, u smislu da se iskljucivo insistira na njihovoj negativnoj, a ne i na pozitivnoj
prediktivnoj vrednosti. Algoritam za dijagnozu SI je takođe donekle izmenjen. To
znači da se kod akutno nastalih simptoma i suspektne SI upotreba BNP i NTproBNP preporučuje samo kao alternativna metoda kad ehokardiografija nije dostupna (nivo dokaza IIaC). Preporučeni nivoi graničnih vrednosti su slični prethodnim preporukama, tj 100pg/ml za BNP i 300 pg/ml za NT-proBNP (10).
Povišeni nivoi NP u drugim kliničkim stanjima
Za optimalnu upotrebu NP, važno je biti svestan drugih kliničkih scenarija
osim ASI koji mogu uzrokovati porast nivoa NP. Pacijenti sa istorijom SI ali bez
akutne egzacerbacije mogu imati intermedijarne nivoe BNP, kao što je pokazano
u Breathing Not Properly trajalu (7). Za ovakve pac sa manje akutnom situacijom
dispneje , nivoi NP nisu dobro ustanovljeni jer postoje ogranične informacije u
medicinskoj literature.
Akutni koronarni sindrom je takode udružen sa povišenim nivoima NP:
akutna ishemija uzrokuje tranzitornu dijastolnu disfunkciju, koja rezultira u povišenom end dijastolni pritisak leve komore, porastu zidnog stresa i povećanoj sintezi BNP. Uloga BNP je možda najkorisnija u razlikovanju između kardijalnih i
pulmonalnih uzroka nedostatka vazduha. Mada vrednosti NP mogu biti povišeni
do intermedijarnih nivoa u pacijenata sa bolestima pluća u osnovi, ipak imaju tendenciju da ostanu značajno niži nego u pacijenata koji su prezentuju sa kongestivnom SI "The Breathing Not Properly trial” je pokazala da su nivoi NP bili korisni u dijagnozi SI, koja se prezentovala u 87 pacijenata od 417 koji su imali istoriju HOBP ili astme (BNP nivoi 587pg/ml vs 109pg/ml, p< 0.001) (7). Dodatno,
disfunkcija desne komore zbog hemodinamski značajne plućne embolije, ozbiljne plućne bolesti i plućne hipertenzije mogu voditi u povišene nive NP. Stoga,
kada su nivoi NP intermedijarni u akutno dispnoičnih pacijenata, važno je razmotriti i druge uzroke dispneje opasne po život.
Hiperdinamska stanja sepse, ciroze, i hipertireoidizma mogu takođe biti
udruženi sa povišenim niovima NP (1). Ovi novoi su takođe povećani u stanju
atrijalne fibrilacije (AF). "The Breathing Not Properly trial" je pokazala da BNP još
uvek dobro funkcioniše i u pacijenata sa AF: AUC je bio 0.84 u poredeđu sa 0.91
za ceo uzorak. Povećanje granične vrednosti do 200 pg/ml za ove pacijente poboljšava specifičnost i pozitivnu prediktivnu vrednost za dijagnozu SI.
Slabosti
Osim zidnog stresa mIokarda i drugi faktori su udruženi sa povišenim nivoima NP. Starenje je udruženo sa povišenim nivoima NP, nezavisno od stepena
dijastolne disfunkcije (11). Mogući mehanizmi mogu uključivati izmenjenu renalnu funkciju, promene u biosintezi i obradi NP na celularnom nivou ili redukciju u
klirensu receptora NPR-C. Ray i saradnici su pokazali da ma sa kolikom verovat25
noćom da su pretpostavili doktori u hitnoj dijagnozu SI (od otsutne do vrlo verovatne), povišen nivo BNP veći od 250 pg/ml je bio tačan prediktor KSI kod starijih
osoba. U studijama sa NT-proBNP su obično koristili granične vrednosti od 450,
900 i 1800 pg/ml za starosne grupe: mlađe od 50, 50-75 i više od 75 god sa 90%
senzitivnosti i 84% specifičnosti. (4), dok drugi autori nisu našli jasan uticaj starosti na nivoe NP za razlikovanje SI od drugih nekardijalnih uzroka dispneje.
Žene imaju više nivoe NP od muškaraca istih godina (1) (otprilike za 1/3
više u starosti ispod 50 g) (6). Mada je razlog za ove polne razlike nepoznat, neki
autori su pretpostavili da razlike u estrogenu ili testosteronu mogu biti odgovorne.
Udruženost između nivoa NP i renalne funkcije je kompleksna. U stanjima
renalne disfunkcije, povišene koncentracije NP mogu poticati od povećanog atrijalnog pritsika, sistemskog pritiska ili mase ventrikula. Mnogi bolesnici sa renalnom bolešću imaju hipertenziju koja daje značajnu ventrikularnu hipertrofiju, kao i
česta komorbidna kardijalna stanja. Ovo međuveza između srca i bubrega u
pacijenata sa redukovanom renalnom funkcijom je delimično odgovorna za povišenje nivoa NP, reflektujući povišene stvarne fiziološke nivoe NP. "The Breathing Not
Properly study” je otkrila slabu, ali značajnu korelaciju između GFR i nivoa BNP i
istraživači su sugerisali višu graničnu vrednost za pacijente sa GFR manju od
60ml/min/1.7m2 (12).
Interpretacija NT-proBNP je još izazovnija u stanju renalne disfunkcije, jer
njegov klirens nije posredovan preko receptora NPR-C ili neutralnih endopeptidaza i mnogo je zavisniji od renalne funkcije. GFR ima jaču korelaciju sa NTproBNP nego sa BNP, mada diskrepanca može biti nešto manje izražena kod
pacijenata sa ASI. Analiza iz PRIDE studije je pokazala da je nivo NT-proBNP u
pacijenata sa GFR manjom od 60ml/min/1.7m2 još uvek najjači prediktor ishoda i
istraživači su predlagali višu graničnu vrednost od 1200 pg/ml za dijagnozu SI.
Suprotno, nema značajnog odnosa između NT-proBNP i GFR u relativno zdravih
pacijenata sa blagom renalnom insuficijencijom. Dakle, uprkos odnosu između
nivoa NP i GFR, nivoi oba BNP i NT-proBNP još uvek obezbeđuju važne dijagnostičke i prognostičke informacije kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom.
Nekoliko studija je pokazalo inverzan odnos između BMI i BNP nivoa (1,6).
Razlog za ovo nije potpuno razjašnjen, mada su neki autori pretpostavili teoriju
povećanog klirensa posredovanog kroz povišen nivo NPR-C i adipocita. Podaci o
ovome su konfliktni. Studije o pacijentima koji su podvrgnuti bariatričnoj hirurgiji
su pokazali porast nivoa oba i BNP i NT-proBNP posle operacije, što sugeriše da
za niže nivoe NP kod gojazne populacije, može pre biti odgovorna nishodna regulacija u produkciji NP, nego povećanje klirensa. Uprkos nižim cirkulišućim nivoima, vrednosti NP čuvaju svoju dijagnostički kapacitet kod gojaznih, mada na nižim
graničnim vrednostima. U kliničkoj perspektivi je predloženo da se rezultati NTproBNP merenja pomnože sa 1.6-1.8 kod gojaznih pre interpretacije rezultata (6).
Brzo nastao edem pluća, KSI bez uzroka uzvodno od LK (npr. akutna
mitralna regurgitacija i mitralna stenoza) i perikardne bolesti ne vode u posledični
porast NP (12). Kod brzo nastalog EP zbog male količine NP koji se nalazi u sekretornim granulama i zbog kašnjenja između zidnog stresa i ushodne regulacije
genske ekspresije, nivo NP je disproporcionalno nizak u poređenju sa simptomima. Pacijenti sa konstriktivnom perikardnom bolešću se mogu prezentovati sa
26
simptomima desnostrane srčane insuficijencije: međutim, zato što čvrst perikard
limitira mikardno rastezanje, nivoi NP su obično normalni ili minimalno povišeni.
BNP i NT-proBNP imaju tendenciju da budu veći kod pacijenata sa sistolnom disfuncijom nego u pac sa SI i sa očuvanom EF, ipak samo njihove vrednosti ih ne mogu razlikovati u dispnoičnih pacijenata. Tako da NP ne mogu zameniti ehokardiografjiju u analizi etiologije SI. Ehokardiografija ostaje glavni pregled tokom hospitalizacije za akutnu KSI za identifikovanje uzročnog mehanizma
SI i prilagođavanje tretmana (10).
Prognoza
Postoji ogroman porast podataka koji demonstriraju prognostičku snagu
NP u različitim kliničkim stanjima. Nekoliko istraživača je iznelo da su nivoi NP u
pacijenata koji se u ambulanti za hitne slučajeve prezentuju srčanom slabošću
prediktivni za buduće KV događaje. Svaki porast od 100 pg/ml je udružen sa porastom rizika smrti u SI za 35% u SI (13). Prospektivna, multicentrična, "Rapid
ED Heaert Failure Outpatient Trial (REDHOT)” koja je uključivala 464 pacijenata
sa SI koji dolaze u ambulantu za hitne slučajeve, pokazala je da je BNP nivo bio
prediktivan za buduće događaje povezane sa SI i mortalitetom i bila superioran
nad procenom ambulantnog doktora o ozbiljnosti bolesti. Znacaj NP u prognozi
pacijenata sa SI je zadržan i u najnovijim preporukama za srčanu insuficijenciju
2012 god. (10).
Monitorning terapije
U pacijenata sa dekompenzovanom SI sa volumenskim opterećenjem,
pad u PCWP, posle primenjene terapije, obično je vodio u rapidno smanjenje u
nivoima BNP (35-50 pg/ml/h), pogotovu u prvih 24 sata terapije, ako je obezbeđena adekvatna diureza (14).
U tretmanu hospitalizovanih pacijenata sa SI, verovatno nije neophodno
dnevno merenje nivoa NP. Umesto toga, merenje na prijemu i pre otpusta može
biti korisno u prilagođavanju intenziteta terapije, a i pokazalo se da ima snažnu
prognostičku implikaciju. Treće merenje NP u prvih 24 do 48 sati posle prijema
često povećava uspeh plana terapije. U studiji sa 114 pacijeta primljenih zbog
KSI, stopa mortaliteta i rehospitalizacije za 6 meseci je bio 15 puta viši među
pacijnetima sa BNP nivoom pred otpust većim od 700 pg/ml, nego među pacijentima sa nivoom ispod 350pg/ml na otpustu.
MARKERI MIOKARDNE ĆELIJSKE SMRTI
Troponin
Biologija
Smrt miocita postoji u SI i može reflektovati čest finalni put ka refraktarnoj
slabosti. Mada su nivoi kardijalnih Tn dobro dokumentovani markeri miocitne povrede tokom IM, patofiziološki mehanizmi u osnovi porasta Tn u SI su verovatno
različiti od onih koji su u osnovi ACS (15). Zapravo, blagi porast troponina T i tro27
ponina i je često viđen u ozbiljnoj SI ili tokom epizode dekompenzacije SI i to u
odsustvu akutnog koronarnog sindroma ili čak značajne koronarne bolesti. Troponin osobođen u cirkulaciju verovatno ukazuje na miokardnu ozledu na bazi
ishemije zbog imbalansa između miokadnih zahteva i dotoka kiseonika. Takođe
za to mogu biti odgorni multipli mehanizmi, uključujući inflamaciju, intersticijalnu
fibrozu, gubitak integriteta ćelijske membrane, oksidativni stres, ekstenzivnu tenziju zida koja vodi u subendokardnu ishemiju, apoptozu ili neku kombinaciju (16).
Preveniranje miocitne ozlede može postati značajan cilj za dalji tretman.
Tn i AHF
Postoje jasni dokazi da čak i niski nivoi merljivih Tn u pacijenata sa SI
imaju značajnu prognostičku impikaciju u odnosu sa mortalitet i morbiditet. Ovi
podaci važe i za pacijente sa akutnom dekompenzacijom i hroničnom SI i u odsustvu AKS. U studijama najviši porast cTnI je bio udružen sa nižom EF LK. Kod
pacijenata koji su ispoljili kliničko poboljšanje posle prijema, nivo cTnI je postajao
nemerljiv posle nekoliko dana (17). Međutim, kod pacijenata sa refraktarnom SI
koji su umrli u bolnici detektabilni nivoi cTnI su perzistirali kroz opservacioni period (17). U većoj kasnijoj studiji uloga cTn-na u predviđanju neželjnih ishoda je
ispitivano na 238 pacijenata sa uznapredovalom SI koji su bili predloženi za kardijalnu transplantaciju. Pacijenti sa detektabilnim nivoima cTNI od 0.04ng/ml ili više imali su viši nivo BNP, oštećenu hemodinamiku (određenu nižim kardijalnim
indeksom ili višim CPWP), progresijom LV disfunkcije i porastom mortaliteta (RR
2.05; 95%CI, 1.22 do 3.43).
Istraživači iz "Acute Decompensated Heart Failure National Registry”
(ADHERE) ispitivali su udruženost između nivoa kardijalnih Tn i neželjenih događaja u 84 872 pac sa akutnom dekompenzovanom SI (17). Pacijenti sa pozitivnim nivoima Tn (6.2%) imali su niži KP na prijemu, nižu EF i višu stopu intrahospitalnog mortaliteta (8%vs 2.7%; p<0.001) od onih sa nedetaktibinim nivoima Tn
(OR za smrt 2.55;95%CI, 2.24 to 2.89;P<0.001).Studija je potvrdila snažnu prognostičku korist povišenih nivoa Tn u predviđanju mortaliteta u pacijenata hospitalizovanih sa dekompenzovanom SI (18).
Po aktuelnim evropskim preporukama za SI, TnI ili TnT trebalo bi uzeti u
sumnjivoj SI kada klinička slika sugeriše ACS (9). Porast kardijalnih Tn ukazivao
bi na miocitnu nekrozu i ako je indikovano trebalo bi odraditi adekvatni dijagnostički postupak i razmotriti potencijal za revaskularizaciju.
Kombinacija povišenih Tn i NP nagoveštavaju posebno lošu prognozu.
MARKERI INFLAMACIJE
Abnormalni inflamatorni odgovor kod pacijenata sa SI je mehanizam za
progresiju bolesti i pogoršanje. Ishemijski ili drugi biološki inzulti srca okidaju urođeni odgovor koji vodi u ushodnu regulaciju proinflamatornih citokina. Mnoge karakteristike SI, uključujući hemodinamske promene i vaskularne abnormalnosti,
mogu se objasniti kroz efekte proinflamatornih citokina, uključujući C-reaktivni
protein (CRP), TNF, IL-6 i IL-18.
28
CRP
CRP je možda najznačajniji marker inflamacije i analizira se rutinski u kliničkoj praksi. CRP se sintetizuje u hepatocitima kao odgovor na IL-6. CRP je reaktant akutne faze, njegov nivo postaje značajno povišen kratko posle početka
inflamatornog procesa. To je međutim nespecifični marker. Njegovi nivoi su često
povećani u stanjima infekcije, inflamatorne bolesti, ACS, pušenja, neoplastičnog
procesa.(19).CRP smanjuje oslobađanje azot monoksida i povećava ekspresiju
endotelina-1 i endotelijalnih adhezionih molekula. Ove karakteristike sugerišu o
mehanizmu pomoću kojeg CRP igra značajnu ulogu u vaskularnim bolestima.
Do sada je dokazan u predviđanju razvoja SI u populacijama na niskom i
visokom riziku. U 4 velike populaciona istraživanja na 15282 pac starijih asimptomatskih pacijenata sa praćenjem do 6.2 god, nađena je značajna udruženost između povišenih nivoa hsCRP i razvoja SI (1). Deo pacijenata sa najvišim nivoima CRP su imali dvostruki rizik od razvoja SI. Mada je Roterdamska studija pokazala da je udruženost između hsCRP i SI bila slabija kod žena i nije perzistirarala posle prilagođavanja za tradicionalne faktore rizika.
hsCRP i prognoza u Si
Prognostička implikacija hsCRP kod pacijenata sa hroničnom SI je ispitivana u multiplim studijama na 6600 pacijenata (19). Postoji značajna udruženost između povišenih niova hsCRP i lošijeg KV ishoda, uključujući mortalitet, lošiju sistolnu funkciju, veću prevalence simptoma NYHA III i IV i lošiji kvalitet života.
Ova udruženost se odnosi i na ishemijske i neishemijske uzroke SI. Suprotno,
postoji mala količina podataka o prognostičkom značaju hsCRP u ASI.
Alonso-Martínez i saradnici (20) prospektivno su pratili ulogu hs CRP kod
76 pacijenata primljenih sa ASI. Pokazalo se da su povišeni nivoi hsCRP bili
udruženi sa povišenom stopom rehospitalizacije za 18 meseci. Drugi autori su
pokazali da kod pacijenata sa ASI, oni sa najvišim nivoima CRP su imali značajno višu stopi intrahospitalnog i kasnog mortaliteta (bez obzira na uzrok) za 24
meseca. Mada bi uloga CRP kao prognostičkog markera u pacijenata hospitalizovanih zbog SI trebalo još da bude čvrsto potvrđena, ograničeni podaci sugerišu da to može dopunjavati druge biomarkere u predviđanju mortaliteta kod ovih
kliničkih stanja.
LABORATORIJSKI TESTOVI
Ovde bi trebalo podsetiti da se hematološke i biohemisjke analize rutinski
rade kao deo inicijalne evauacije SI. Rezultati obezbeđuju informacije koje su
osnovne za odabir strategije kao i za detekciju komorbiditeta koji mogu da komplikuju evaluaciju i tretman. I po američkim i evropskim preporukama između
ostalog serumske elektrolite i renalna funkciju bi trebalo rutinski pratiti u pacijenata sa SI.
Nivoi elektroita u krvi se određuju intermitentno, zavisno od kliničke situacije.
29
Oko 25% bolesnika primljenih sa SI imaju blagu, obično dilucionu ili hipervolemičnu hiponatrijemiju, definisanu kao koncentracija natrijuma <135 mmol/l, nezavisno od njihove EF. Mada je hiponatrijemija udružena sa značajno višim intrahospitalnim i kasnijim mortaitetom i dužim ostankom u bolnici, strategije da se koriguju serumski nivoi natrijuma još nisu pokazali poboljanje kliničkog toka (1). Hiponatremija je međutim udružena sa poremećajem kognitivne i neuromuskularne funkcije, što je naročito bitno kod starijih bolesnika sa SI.
Podaci iz registra kažu da među hospitalizovanim zbog dekompenzovane
SI, 60-70% pacijenata imaju redukovanu GFR i 20%-30% ima porast serumskog
kreatinina za više od 0.3 mg/dl tokom hospitalizacije. Po preporukama renalnu
funkciju bi trebalo meriti kao deo inicijalne evaluacije i periodično tokom praćenja
(9). Oštećena renalna funkcija (procenjena ureom, kreatininom i GFR) na početku ili pogoršavanje tokom hospitalizacije su važni prediktori loše prognoze u
pacijenata sa ASI. Međutim, nesigurno je da li je renalno oštećenje samo marker
pogoršanja SI ili renalno pogoršanje može biti uzročno povezano sa pogoršanjem SI.
DRUGI BIOMARKERI
Do sada se identifikovani i brojni drugi obećavajući biomarkeri za detekciju
SI ili procenu rizika (2). Ovo uključuje npr.midregional fragment proadrenomodulina i ST2, koji se povećavaju rastezanjem miokarda i povećani su u stanjima dekompenzacije. Galectin 3 za koji se veruje da ima važnu ulogu u potpomaganju
kardijane fibroze, takođe je sposoban za predviđanje neželjenih ishoda u bolesnika sa SI. GDF-15, novi kardioprotektivni citokin koji obezbeđuje kardiprotektivne efekte inhibirajuči apoptozu, hipertrofiju i neželjeno remodeovanje, ali i njegova povišena koncentraciji ukazuje na lošiji ishod bolsnika. Za sve njih potrebno je
još dosta vremena i ulaganja da bi se potvrdio i klinički značaj i uveli u rutinsku
praksu.
MULTIMARKER PRISTUP I BUDUĆI PRAVAC
Multimarkerski pristup obezbeđuje značajne pronostičke informacije i kod
dekompenzovane i kompenzovane SI. Kombinacija dva biomarkera (npr. BNP i Tn
ili CRP i BNP) je pokazala bolju stratifikaciju rizika od one koja se postiže samo sa
jednim biomarkerom (2) i možda i mogućnost prilagođavanja terapije, tj upotrebu
agresivnije terapije za one sa višim prediktivnim rizikom. Zbog kompleksne patoloških uslova koji su rasprostranjeni ogični sledeći korak bi bio uvođenje u upotrebu
profila (panela) merenja reprezentativnih biomarkera iz različitih klasa.
30
Literatura
1. Greenberg B, Kahn AM. Clinical Assessment of Heart Failure. In: Braunwald`s Heart Disease: A
Textbook of cardiovascular medicine, Ninth edition. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2012; 167995.
2. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Eng J Med 2008;358:2148-59.
3. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers.
Circulation 2007;115: 949-52.
4. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of secretion of B-type
natriuretic peptide in comparison with those A-type natriuretic peptide in normal subjects and
patients with heart failure. Circulation 1994; 90: 195–203.
5. Januzzi JL Jr, CamargoAnwaruddin CAS, et al. The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea
in the Emergency Department (PRIDE) study. Am J Cardiol 2005; 95: 948–954.
6. Ray P, Delmere S, Jourdain P et al. Differential diagnosis of acute dyspnea: the value of B
natriuretic peptides in the emergency department. QJM 2008; 101:831-843.
7. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in
the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161–167.
8. Moe GW, Howlett J, Januzzi JL, et al. N-terminal pro–B-type natriuretic peptide testing improves
the management of patients with suspected acute heart failure: primary results of the Canadian
prospective randomized multicenter IMPROVECHF study. Circulation 2007:115, 3103–3110.
9. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of
acute and chronic heart failure 2008. The task force for the diagnosis and treatment of acute and
chronic hesrt failure 2008 of the European Society of cardiology. Eur Heart J 2008;29:2388-2442.
10. Murray JV, Adamopoulos S, Anker S, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of
acute and chronic Heart failure 2012. The Task Gorce for the diagnosis and treatment of acute and
chornic Heart failure 2012 of the European Society of Cardiology. EHJ
doi:10.1093/euroheartj/ehs104.
11. Ray P, Arthaud M, Birolleau S, Isnard R, Lefort Y, Boddaert J,et al. Comparison of brain natriuretic
peptide and probrain natriuretic peptide in the diagnosis of cardiogenic pulmonary edema in
patients aged 65 and older. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 643–8.
12. McCullough PA, Duc P, Omland T, et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the
diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J
Kidney Dis 2003; 41: 571–579.
13. Doust JA, Pietrzak E, Dobson A, et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and
cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005; 330: 625.
14. Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with
falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card
Fail 2001; 7: 21–29.
15. Horwich TB, Patel J, MacLellan WC, et al. Cardiac troponin I is associated with impaired
hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced
heart failure. Circulation 2003; 108: 833–838.
16. Logeart D, Beyne P, Cusson C, et al. Evidence of cardiac myolysis in severe nonischemic heart
failure and the potential role of increased wall strain. Am Heart J 2001; 141: 247–253.
17. La Vecchia LL, Mezzena G, Zanolla L, et al. Cardiac troponin I as a diagnostic and prognostic
marker in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 644–652.
18. Peacock WF, 4th, De Marco T, Fonarow GC, et al. Cardiac troponin and utcome in acute heart
failure. N Engl J Med 2008; 358: 2117–2126.
19. Araújo JP, Lourenço P, Azevedo A, et al. Prognostic value of high-sensitivity C-reactive protein in
heart failure: a systematic review. J Card Fail 2009; 15: 256–266.
20. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, et al. C-reactive protein as a predictor
of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 331–336.
31
Summary
The growth and development of various classes of biomarkers are improving the understanding of the pathogenesis, diagnosis, and prognosis in heart failure.
Few biomarkers, which are clinicaly useful reflect the different mechanisms (such as
biomechanical stretch, inflammation, and myocyte injury) that are involved in the pathophysiology and natural history of heart failure. These markers individually and jointly
provide important information for assessing the progression of disease, diagnosing
acute exacerbations, and establishing prognosis.
Plasma concentrations of natriuretic peptides are useful biomarkers in the diagnosis and
prognosis of patients with AHF. Evidence exists supporting their use for diagnosing,
staging, making hospitalization/discharge decisions, and identifying patients at risk for
clinical events. As recommended by guidelines, their measurement should be strongly
promoted in ED. The clinical value of measuring hormones other than NPs has yet to be
determined.
Troponin T and troponin I are indicators of cardiomyocyte injury and may be elevated in
heart failure patients in the absence of an acute coronary syndrome or even significant
coronary artery disease. In clinical work they should be sampled in suspected HF when
the clinical picture suggests an acute coronary syndrome.
It seems likely that a combination or panel of biomarkers will prove to be the most useful
way of assessing prognosis in heart failure. In fact, future directions would be multimarker stategy, which wil obtain a profile by measuring representatives of distinct
classes of biomarkers.
Key words: acute cardiac failure, biomarkers
32

Download Report